ES2334708T3 - (3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-ariloxi-etil)-aminas que tienen una actividad sobre el receptor 5-ht. - Google Patents
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-ariloxi-etil)-aminas que tienen una actividad sobre el receptor 5-ht. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2334708T3 ES2334708T3 ES06754806T ES06754806T ES2334708T3 ES 2334708 T3 ES2334708 T3 ES 2334708T3 ES 06754806 T ES06754806 T ES 06754806T ES 06754806 T ES06754806 T ES 06754806T ES 2334708 T3 ES2334708 T3 ES 2334708T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- quinazolin
- dihydro
- ethyl
- amine
- phenoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno; R es hidrógeno o halógeno; o R1 y R son junto con el átomo de carbono al cual se enlazan -CH=CH-CH=CH-; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo substituido opcionalmente por halógeno, o es hetarilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, alquenilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi, S-alquilo inferior, halógeno, CN, alquilo inferior substituido por halógeno o O-alquilo inferior substituido por halógeno; R4 es hidrógeno o alquilo inferior, arilo es fenilo o naftilo; n es 1, 2 ó 3; m es 1 ó 2; donde alquilo inferior significa un grupo de cadena saturada recta o ramificada que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono; alcoxi inferior significa un grupo en donde los residuos alquilo son como se definió anteriormente, y el cual se enlaza por medio de un átomo de oxígeno; alquenilo inferior significa residuos de alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono y en donde al menos un enlace de carbono es un enlace doble; hetarilo significa un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo; y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables y tautómeros de los mismos.
Description
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-ariloxi-etil)-aminas
que tienen una actividad sobre el receptor 5-HT.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno;
R es hidrógeno o halógeno; o
R^{1} y R son junto con el átomo de carbono al
cual se enlazan -CH=CH-CH=CH-;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo
substituido opcionalmente por halógeno, o es hetarilo, substituido
opcionalmente por alquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo,
bencilo, alquenilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi,
S-alquilo inferior, halógeno, CN, alquilo inferior
substituido por halógeno u O-alquilo inferior
substituido por halógeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior,
arilo es fenilo o naftilo;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1 ó 2;
y sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables y formas tautoméricas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
algunos átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, la presente
invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los
compuestos de la fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros
individuales y mezclas de los mismos.
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I tienen una buena actividad en el receptor
5-HT_{5A}. Por lo tanto, la invención proporciona
el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de depresión (cuyo término incluye depresión bipolar,
depresión unipolar, episodios depresivos mayores recurrentes o
sencillos con o sin características psicóticas, características
catatónicas, características melancólicas, características atípicas
o inicio del postparto, trastornos afectivos estacionales y
distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición
medica general que incluye, pero no se limita a, infarto al
miocardio, diabetes, aborto o aborto accidental), trastornos de
ansiedad, (los cuales incluyen ansiedad generalizada y trastorno de
ansiedad social, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia,
fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés
post-traumático, dolor (particularmente dolor
neuropático), trastornos de la memoria (incluyendo demencia,
trastornos de amnesia y deterioro de la memoria asociado por la
edad), trastornos de comportamientos alimenticios (incluyendo
nerviosa y bulimia nerviosa), disfunción sexual, trastornos del
sueño (incluyendo alteraciones del ritmo cardiaco, disomnia,
insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de
drogas (tal como cocaína, etanol, nicotína, benzodiazepinas,
alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos tipo fenciclidina,
opiáceos tal como canabis, heroína, morfina, hipnóticos sedantes,
anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina), trastornos
motores tal como enfermedad de Parkinson, demencia en enfermedad de
Parkinson, Parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias
tardías, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos
gastrointestinales tal como síndrome de intestino irritable (WO
2004/096771).
La 5-hidroxitriptamina
neurotransmisora (5-HT, serotonina) modula un amplio
rango de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso
central y periférico, incluyendo ansiedad, regulación del sueño,
agresión, alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol.
Rev. 46, 157-204, 1994). Tanto la caracterización
farmacológica como la clonación molecular de diversos genes del
receptor 5-HT han revelado que 5-HT
media sus diversas acciones fisiológicas a través de una
multiplicidad de subtipos de receptor. Estos receptores pertenecen
al menos a dos diferentes superfamilias de proteína: receptor del
canal de ion con compuerta de ligando (5-HT_{3}) y
los receptores de transmembrana 7 acoplados a proteína G (trece
distintos receptores clonados hasta la fecha). Además, dentro de los
receptores acoplados a la proteína G, la serotonina ejerce su
acción a través de una multiplicidad de mecanismos de transducción
de señal.
La clonación y caracterización del receptor de
serotonina 5-HT_{5A} humano se han descrito en
FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). La secuencia no
está cercanamente relacionada con la de cualquier receptor de
serotonina previamente conocido, con la mejor homología siendo 35%
al receptor 5-HT_{1B} humano. Codifica una
proteína de 357 aminoácidos pronosticada, con siete dominios de
transmembrana putativa, consistente con el de un receptor acoplado
a la proteína G. La secuencia se caracteriza por contener un intrón
entre los dominios de transmembrana V y VI. Más recientemente, se
han propuesto el acoplamiento a mecanismos Gi/o \alpha se ha
demostrado con la inhibición de cAMP estimulada por forscolina y
también evidencia para mecanismos de acoplamiento mediados por la
proteína G más complicados (Francken et al. Eur. J.
Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al, J.
Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en la WO
2004/096771 se describe el uso de compuestos, que se activan en el
receptor de serotonina 5-HT_{5A} para el
tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia,
trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo
compulsivo, trastornos de tensión post-traumático,
dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de
comportamientos alimenticios, disfunción sexual, trastornos del
sueño, síndrome de abstinencia de drogas, trastornos motores tal
como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales. El Journal of Psychiatric Research, 38,
371-376 (2004) describe evidencia para un papel
potencial importante del gen 5-HT_{5A} en
esquizofrenia y más específicamente en pacientes que comienzan a
envejecer.
La WO 2004/087680 describe derivados de
quinazolina útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con
el SNC. Los compuestos abarcados por la fórmula general I del
presente invento difieren en el sustituyente en posición 2 del
anillo de quinazolina.
La WO 02/18348 describe derivados de quinazolina
como antagonistas alfa-1 adrenérgicos que están
indicados en el tratamiento de dolor y trastornos relacionados con
el SNC. La diferencia entre los compuestos descritos en WO 02/18348
y los compuestos de la presente solicitud radica en el sustituyente
en las posiciones 2 y 4 del anillo de quinazolina.
Además, las quinazolinas descritas en WO
2004/087680 y WO 02/18348 están totalmente insauradas mientras que
los compuestos reivindicados en la presente solicitud son derivados
de 3,4-dihidroquinazolina.
Las indicaciones preferidas con respecto a la
presente invención son el tratamiento de ansiedad, depresión,
trastornos del sueño y esquizofrenia.
Como se usa en la presente, el término
"alquilo inferior" significa un grupo de cadena saturada recta
o ramificada que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares. Los
grupos alquilo preferidos son grupos con 1-4 átomos
de carbono.
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo en donde los residuos alquilo son como se definió
anteriormente, y el cual se enlaza por medio de un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor y bromo.
El término "alquilo inferior substituido por
halógeno" significa un grupo alquilo inferior como se define
anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se pueden
remplazar por (a) átomos de halógeno, por ejemplo CH_{2}F,
CHF_{2}, CF_{3} o similares.
El término "O-alquilo inferior
substituido por halógeno" significa un grupo alquilo inferior
como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de
hidrógeno se pueden remplazar por (a) átomos de halógeno, y los
cuales se enlazan por medio de un átomo de oxígeno por ejemplo
OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3} o similares.
El término "alquenilo inferior" significa
residuos de alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono y en
donde al menos un enlace de carbono es un enlace doble.
El término "hetarilo" significa un anillo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo
N, O, o S, por ejemplo tiofenilo o isoxazolilo.
El término "sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos, en donde R^{2} es hidrógeno y arilo es fenilo no
substituido (R^{3} es hidrógeno), por ejemplo los siguientes
compuestos:
(6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5-cloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5,6-dicloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina
o
(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos, en donde R^{2} es metilo y arilo es fenilo no
substituido (R^{3} es hidrógeno), por ejemplo el siguiente
compuesto:
(4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina.
Son preferidos adicionalmente los compuestos en
donde R^{2} es hidrógeno y arilo es fenilo, substituidos por
alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, benciloxi,
S-alquilo inferior, halógeno, CN, u
O-alquilo inferior substituido por halógeno, por
ejemplo los siguientes compuestos:
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-m-toliloxi-etil)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-propenil-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metilsulfanil-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-bromo-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
2-[2-(3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-etoxi]-benzonitrilo,
[2-(2-benciloxi-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-5-metil-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-bromo-5-fluoro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina
o
(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo por los procesos descritos
abajo, cuyos procesos comprenden hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, n y arilo son como se describió anteriormente, y R' es
alquilo, tal como
metilo,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Una
2-alquilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
de la fórmula VIII se calienta con un
2-ariloxietilamina (substituido) en un solvente
adecuado, tal como acetonitrilo.
(3,4-Dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina
de la fórmula II se puede luego aislar a partir de la mezcla de
reacción por purificación convencional.
En los ejemplos 1-68 y en el
siguiente esquemas de reacción 1 la preparación de compuestos de la
fórmula I se describe en más detalle. Los materiales de partida son
compuestos conocidos o se pueden preparar de conformidad con los
métodos conocidos en la técnica.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una
3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
VII se hace reaccionar con un agente de alquilación
R-X, tal como yoduro de metilo, en un solvente
adecuado, tal como acetona, para dar una
2-alquilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
VIII, que se puede aislar a partir de la mezcla de reacción por
métodos convencionales, por ejemplo filtración. La VIII se calienta
luego con una 2-fenoxietilamina (substituido) en un
solvente adecuado, tal como acetonitrilo. La
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina
I se puede luego aislar a partir de la mezcla de reacción por
purificación convencional.
Las
3,4-Dihidro-1H-quinazolin-2-tionas
VII se pueden preparar por diversos métodos. En un método, una
2-amino-benzamida V se hace
reaccionar con un reactivo de transferencia de hidruro, tal como
LiAlH_{4}, en un solvente adecuado, tal como THF. La temperatura
elevada podría ser necesaria para llevar a cabo la reacción. Después
de la hidrólisis de exceso de reactivo, la
2-aminometil-fenilamina VI se aísla
de la mezcla mediante elaboración y purificación convencional. La
VI puede luego hacerse reaccionar con tiofosgeno, o un equivalente
de tiofosgeno, en un solvente adecuado, tal como éter de dietilo.
Una base, tal como trietilamina, podría agregarse a la mezcla de
reacción para neutralizar los sub-productos ácidos.
Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se puede
usar usualmente sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
Otro método para obtener
3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tionas
VII es como sigue: Un ácido II antranílico se activa adecuadamente,
por ejemplo con un reactivo de acoplamiento tal como HBTU, y se
convierte con N,O-dimetilhidroxilamina en un
solvente adecuado, tal como DMF, y opcionalmente en la presencia de
una base, tal como NMM, a una amida Weinreb de la fórmula III.
Después del aislado y purificación por medios convencionales, III se
convierte luego con un reactivo metal orgánico
R^{2}-M, tal como alquillitio, en un solvente
adecuado, tal como THF, por ejemplo permitiendo que la mezcla de
reacción se caliente desde baja temperatura, por ejemplo, -78ºC,
hasta temperatura ambiente. La elaboración convencional y la
purificación luego dan un fenilalcanona, que se puede convertir a
el fenilalcanol IV correspondiente. Alternativamente el fenilalcanol
IV se puede preparar a partir de la
2-bromo-anilina correspondiente o su
derivado protegido por mono-boc, el cual se puede
preparar por protección mono-boc directa o por
medio de protección bis-boc y mono desprotección
selectiva, por intercambio de metal-halógeno con,
por ejemplo, butil litio, eventualmente antes de la desprotonación
con una base, por ejemplo cloruro de fenil magnesio, y apagado con
un aldehído a temperatura baja hasta ambiente. El fenilalcanol IV
se puede convertir a
3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
VII con HSCN, que puede ser generado in situ a partir de la
sal de tiocianato, por ejemplo, KSCN, y un ácido, por ejemplo, HCl.
La temperatura elevada es usualmente necesaria para llevar a cabo
la reacción. VII puede luego obtenerse mediante elaboración y
purificación convencional de la mezcla de reacción. Las dos últimas
etapas para la
3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
VII se pueden también realizar en una etapa sin aislado de los
intermediarios.
Se han utilizado las siguientes
abreviaturas:
- HBTU
- = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- DMF
- = N,N-dimetilformamida
- NMM
- = N-metilmorfolina
- THF
- = tetrahidrofurano
Como se mencionó previamente, los compuestos de
la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables
poseen características farmacéuticas valiosas. Se ha encontrado que
los compuestos de la presente invención son activos en el receptor
5-HT_{5A} y por lo tanto adecuados para el
tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia,
trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo
compulsivo, trastornos de estrés post-traumático,
dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de
comportamientos alimenticios, disfunción sexual, trastornos del
sueño, síndrome de abstinencia de drogas, trastornos motores tal
como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales.
Un ensayo de enlace de radioligando
[^{3}H]LSD se usó para determinar la afinidad de los
compuestos para el receptor 5-HT5A humano
recombinante, en membranas de receptores 5-HT_{5A}
que se expresan (cADN) transitoriamente en células
(HEK-EBNA) EBNA de Riñón Embriónicas Humanas. La
solución amortiguadora de ensayo consiste de solución amortiguadora
Tris (50 mM) que contiene 1 mM EGTA, 10 mM MgCl_{2} (pH 7.4) y 10
\muM pargilina. El ensayo de enlace se llevó a cabo en placas de
96 pozos en la presencia de [^{3}H]LSD (aproximadamente 1
nM), aproximadamente 2 \mug/pozo de proteína de membrana, y 0.5 mg
de perlas
Ysi-poly-1-lisina
SPA en un volumen final de 200 \mul de solución amortiguadora. El
enlace no especifico se definió usando metiotepina 2 \muM. Los
compuestos se probaron en 10 concentraciones. Todos los ensayos se
condujeron en duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las
placas de ensayo se incubaron durante 120 min a temperatura ambiente
antes de la centrifugación. El ligando de enlace se determinó
usando un contador de escintilación Packard Topcount. Los valores
IC_{50} se calcularon usando un programa de ajuste de curva no
lineal y los valores Ki se calcularon usando la ecuación
Cheng-Prussoff.
\newpage
La actividad de los presentes compuestos
preferidos (\leq 100 nM) se describe en la tabla que sigue:
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se
puede usar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden administrar oralmente, por ejemplo, en la forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La
administración puede, sin embargo, también efectuarse rectalmente,
por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente, por
ejemplo, en la forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
procesar con portadores inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente
inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa,
almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o
sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, como tales
portadores por comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de
gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos y similares.
Dependiendo de la naturaleza de la substancia activa no se
requieren portadores, sin embargo, usualmente en el caso de
cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores
adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o
líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservadores, solubilizantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras,
agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener
otras substancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen el compuesto de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
portador terapéuticamente inerte son también un objeto de la
presente invención, como es un proceso para su producción, el cual
comprende producir uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptable y, si se desea, uno o más
de otras substancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración medicinal junto con uno o más portadores
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas de conformidad
con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento de ansiedad,
depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia.
La dosis puede variar dentro de amplios limites
y, por supuesto, tienen que ser ajustadas a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En el caso de administración
oral la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0.01 mg
hasta alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula
general I o de la cantidad correspondiente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria se puede
administrar como dosis sencilla o en dosis divididas y, además, el
limite superior se puede también exceder cuando se encuentra que es
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de Tableta
(Granulación
húmeda)
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular
con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50ºC.
3. Pasar los gránulos a través de equipo de
molido adecuado.
4. Agregar el producto 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir en una prensa adecuada.
\newpage
Formulación de
Cápsulas
1. Mezclar los productos 1, 2 y 3 en una mezcla
adecuada durante 30 minutos.
2. Agregar los productos 4 y 5 y mezclar durante
3 minutos.
3. Llenar en una cápsula adecuada.
Los compuestos de la fórmula I se puede preparar
como se muestra en la siguiente descripción:
Bajo una atmósfera de nitrógeno, éster de
tert-butilo del ácido
(2-hidroxi-etil)-carbámico
(584 mg, 3.62 mmol) y trifenilfosfina (951 mg, 3.63 mmol) se
agregaron a una solución de orto-metoxifenol (500
mg, 4.03 mmol) en THF (8 ml). Posteriormente, azodicarboxilato de
dietilo (772 mg, 4.44 mmol) se agregó a 0ºC y la mezcla de reacción
se agitó luego durante 3 h a temperatura ambiente. El solvente se
evaporó bajo presión reducida, el residuo se tomó en acetato de
etilo, lavó (H_{2}O), y secó (Na_{2}SO_{4}). La purificación
cromatográfica dio el compuesto del titulo (320 mg, 30%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 1.45 (9H, s), 3.53 (2H, t), 3.87 (3H,
s), 4.08 (2H, t), 5.23 (1H, bs), 6.89-6.96 (4H,
m).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, 3N HCl (3 ml)
se agregó a una solución de éster de tert-butilo del
ácido
[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-carbámico
(320 mg, 1.20 mmol) en dioxano (3 ml). La mezcla se calentó hasta
reflujo (2 h). Durante el enfriamiento, la mezcla de reacción se
tomó en acetato de etilo, y se extrajo varias veces con H_{2}O.
Los extractos de H2O combinados se hicieron alcalinos por la adición
de NaOH 2N, y se extrajeron con acetato de etilo. El extracto de
acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}), y el solvente se
evaporó. El producto obtenido (180 mg, 90%) se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1.65 (2H, bs), 3.11 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, t),
6.88-6.94 (4H, m).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de
tiofosgeno en éter de dietilo se agregó lentamente a -78ºC a una
mezcla de 2-aminobencilamina, trietilamina y éter de
dietilo. Después de mantener a -78º durante 15 minutos adicionales,
la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
El precipitado se filtró, lavó con éter de dietilo, y disolvió en
MeOH. A esta solución, KOH se agregó, el KCl precipitado se separó
por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El
producto obtenido (7.55 g, 70%) se usó para la siguiente etapa sin
purificación adicional. El yoduro de metilo (11.5 ml, 184 mmol) se
agregó a una solución de
3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(7.55 g, 46 mmol) en etanol (150 ml), y la mezcla se calentó hasta
reflujo (3.5 h). La mayoría del solvente se evaporó luego bajo
presión reducida, y el precipitado se recogió por filtración y se
lavó con una pequeña cantidad de etanol frío. El compuesto del
título de esta manera obtenido (9.60 g, 68%) se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 2.74 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.24 (2H, m),
7.35 (1H, m).
La
2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamina
(42 mg, 0.25 mmol) se agregó a una solución de yodohidrato de
2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(70 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (1 ml), y la mezcla se calentó
durante la noche (80ºC) en un vial de tapa de rosca. El compuesto
del titulo (42 mg, 62%) se aisló luego de la mezcla de reacción por
CLAR de fase inversa, preparativa (columna YMC CombiPrep C18 50x20
mm, gradiente de solvente 5-95% CH_{3}CN en 0.1%
TFA(ac) durante 6.0 min, \lambda = 230 nm, relación de
flujo 40 ml/min). EM: m/e = 298.2 [M+H+].
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.71 (3H, s),
3.91 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.57 (2H, s), 6.85-7.01
(8H, m), 7.80 (1H, bs), 8.63 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 286.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-fenoxi-etilamina y
2-aminometil-4-fluoro-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 302.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo a partir de
2-clorofenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.80 (2H, t),
4.24 (2H, t), 4.61 (2H, s), 6.92-7.16 (4H, m),
7.23-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, m), 8.69 (1H, s), 10.40
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón, una solución de
2-amino-5-metilbenzamida
(1.2 g, 80 mmol) en THF (25 ml) se agregó a una suspensión de
LiAlH_{4} (1.54 g, 40 mmol) en THF (25 ml) durante 20 min. La
suspensión se calentó hasta reflujo (4 h). Para la elaboración, la
mezcla se enfrió hasta 0ºC, y 1.5 ml de H_{2}O, 3 ml 4n de NaOH,
y 3 ml de H_{2}O se agregaron posteriormente. La suspensión se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron bajo presión reducida. El
compuesto del título (700 mg, 63%) se aisló del residuo por la
purificación cromatográfica (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(2M NH_{3}) = 9:1). EM: m/e = 136 [M^{+}].
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2.23 (3H, s),
3.86 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.88 (2H, m).
El compuesto del título (EM: m/e = 282.4
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-fenoxietilamina y
2-aminometil-4-metil-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La 2-fenoxietilamina (21 mg,
0.16 mmol) se agregó a una solución de yodohidrato de
2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(50 mg, 0.16 mmol, preparada como en el ejemplo 1[c]) en
acetonitrilo (1 ml), y la mezcla se calentó durante la noche (80ºC)
en un vial de tapa de rosca. El solvente se evaporó luego y la
mezcla se suspendió en éter de dietilo. El compuesto del titulo (41
mg, 95%) se obtuvo de esta mezcla por filtración. EM: m/e = 268.3
[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 286.0 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-fluorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 286.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 5 a partir de
2-aminometil-3-fluoro-fenilamina.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 3.69 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.54 (2H, s),
6.88-7.00 (5H, m), 7.28-7.36 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 311.9 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-etoxifenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.44 (m, 3H),
3.72 (2H, t), 4.16 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.87-7.03
(4H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 8.73 (1H, s), 11.20
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 302.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 5 a partir de
2-fenoxietilamina y
2-aminometil-3-cloro-fenilamina.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 3.70 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.54 (2H, s),
6.94-7.05 (5H, m), 7.20-7.36 (3H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 282.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 5 a partir de
2-fenoxietilamina y
2-aminometil-3-metil-fenilamina.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 3.70 (2H, t), 4.14 (2H, t), 4.48 (2H, s),
6.87-6.99 (5H, m), 7.14-7.34 (3H,
m), 7.88 (1H, bs), 8.42 (1H, bs), 10.13 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
A una temperatura de 65ºC, el borohidruro de
sodio (281 mg, 4.4 mmol) se agregó a una solución de
2-aminoacetofenona (1.00 g, 7.4 mmol) en etanol (6
ml). La mezcla se agitó durante la noche (65ºC). A temperatura
ambiente, el H_{2}O (1.5 ml), una solución de tiocianato de
potasio (800 mg en 1.5 ml H_{2}O, 8.2 mmol) y HCl (1.5 ml HCl
conc. en 2 ml H_{2}O) se agregaron posteriormente. La mezcla se
agitó luego durante 3h a 65ºC. El solvente se evaporó bajo presión
reducida, el residuo se tomó en acetato de etilo y se lava con
agua. Después del secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación del
solvente, el residuo se recristalizó a partir de isopropanol para
dar el compuesto del título (410 mg, 31%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.32 (3H, d), 4.55 (1H, q), 6.93-7.00 (2H,
m), 7.12-7.19 (2H, m), 8.71 (1H, bs), 10.43 (1H,
bs).
El yoduro de metilo (0.43 ml, 6.94 mmol) se
agregó a una solución de
4-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(410 mg, 2.30 mmol) en acetona (5 ml). La mezcla se agitó durante
15 min (temperatura ambiente), y el compuesto del título (500 mg,
67%) se aisló de la mezcla de reacción por filtración.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.46 (3H, d), 2.76 (3H, s), 5.02 (1H, q), 7.11 (1H, d),
7.27-7.39 (3H, m), 10.25 (1H, bs), 12.03 (1H,
bs).
La 2-fenoxietilamina (26 mg,
0.19 mmol) se agregó a una solución de yodohidrato de
4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(50 mg, 0.16 mmol) en acetonitrilo (1 ml), y la mezcla se calentó
durante la noche (80ºC) en un vial de tapa de rosca. El solvente se
evaporó luego y la mezcla se suspendió en éter de dietilo. El
compuesto del título (52 mg, 62%) se obtuvo de esta mezcla por
filtración.
EM: m/e = 282.1 [M+H^{+}].
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.40 (3H, d),
3.72 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.80 (2H, q), 6.94-7.07
(3H, m), 7.11-7.16 (2H, m),
7.26-7.34 (4H, m), 7.89 (1H, bs), 8.56 (1H, bs),
10.25 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 282.1
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
3-metilfenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2.33 (3H, s),
3.71 (2H, t), 4.17 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.67 (1H, d), 6.69 (1H,
s), 6.85 (1H, d), 7.05-7.09 (3H, m), 7.19 (1H, dd),
7.25 (1H, m), 8.66 (1H, s), 10.80 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 352.1
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-trifluorometoxi-fenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.76 (2H, t),
4.23 (2H, t), 4.58 (2H, s), 6.99-7.14 (4H, m),
7.21-7.31 (4H, m), 8.70 (1H, s), 10.80 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 336.3
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 5 a partir de
2-fenoxietilamina y
2-aminometil-3,4-dicloro-fenilamina.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 3.69 (2H, t), 4.14 (2H, t), 4.57 (2H, s),
6.94-7.08 (4H, m), 7.29-7.36 (2H,
m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.15 (3H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 298.5
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-fenoxietilamina y
2-aminometil-4-metoxi-fenilamina.
La
6-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
se puede preparar por el método de Manetsch, Roman; Zheng, Lei;
Reymond, Martine T.; Woggon, Wolf-Dietrich; Reymond,
Jean-Louis Chemistry - A European Journal 2004,
10(10), 2487-2506.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 298.2
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
3-metoxifenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.74 (2H, t),
3.78 (3H, s), 4.16 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.46 (1H,
d), 6.58 (1H, d), 7.06-7.10 (3H, m), 7.20 (1H, dd),
7.22 (1H, m), 8.66 (1H, s), 10.00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 286.0
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
3-fluorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 302.2
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
3-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 282.1
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-metilfenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 286.2
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
4-fluorofenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3.68 (2H, m),
4.14 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.86-7.31
(9H, m), 7.99 (1H, bs), 8.50 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 302.1
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-fenoxietilamina y
2-aminometil-5-cloro-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 318.2
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
naftalen-2-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 302.2
[M+H^{+}]) se preparó en analogía al ejemplo 5 a partir de
4-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 282.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
4-metilfenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2.28 (3H, s),
3.72 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.77 (2H, d),
7.04-7.11 (5H, m), 7.23-7.26 (1H,
m), 8.70 (1H, s), 10.30 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A -78ºC bajo nitrógeno, solución de cloruro de
fenil magnesio 1.8 M en THF (3.06 ml, 5.5 mmol) se agregaron gota a
gota a
2,6-dibromo-4-cloroanilina
(1.426 g, 5.0 mmol) en THF (25 ml). La solución límpida se calentó
hasta -20ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. La
solución amarilla transparente se enfrió hasta -78ºC y solución de
n-butillitio 1.6 M en hexano (6.25 ml, 10 mmol) se
agregó gota a gota. La reacción se calentó hasta -10ºC y nuevamente
se enfrió hasta -78ºC a cuya temperatura el acetaldehído (440 mg, 10
mmol) disuelto en THF (5 ml) se agregó. Después de agitar durante
10 minutos a -78ºC, una solución de cloruro de hidrógeno acuosa 1N
se agregó y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
La reacción se extrajo dos veces con éter de dietilo, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó para
proporcionar el producto como una mezcla de la amina, imina y
aminal correspondiente. El producto crudo se usó directamente en la
siguiente etapa.
La mezcla cruda de la etapa previa se suspendió
en una mezcla de etanol (4 ml), agua (6 ml) y solución de cloruro
de hidrógeno concentrada acuosa (1.5 ml). El tiocianato de potasio
(496 mg, 5.1 mmol) se agregó y la reacción se calentó hasta reflujo
durante 3 horas. El producto se precipita de la reacción y se filtró
completamente después de enfriar, se lavó con etanol, agua y etanol
y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (810 mg,
56%) como un sólido beige.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.32 (3H, d), 4.61 (1H, q), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, s),
8.55 (1H, bs), 9.33 (1H, bs).
El yoduro de metilo (0.51 ml, 8.23 mmol) se
agregó a una suspensión de
8-bromo-6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(800 mg, 2.74 mmol) en acetona (8 ml). La mezcla se agitó durante 3
horas (temperatura ambiente), y el compuesto del titulo (690 mg,
58%) se aisló de la mezcla de reacción por filtración.
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.40 (3H, d), 2.68 (3H, s), 4.99 (1H, q), 7.44 (1H, s),
7.74 (1H, s), 10.0 (1H, bs), 11.0 (1H, bs).
El yodohidrato de
8-bromo-6-cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(141 mg, 0.33 mmol) y 2-fenoxietil amina (53.5 mg,
0.39 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1 ml) y calentaron hasta
200ºC en un tubo sellado en un horno de microondas durante 30
minutos. Después de enfriar la reacción se trató con solución de
hidróxido de sodio acuosa 1N, cloruro de metileno y de 5 a 7 gotas
de solución de peróxido de hidrógeno acuosa al 30%. Después de la
que la reacción se detuvo las capas se separaron y la fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, filtraron, el solvente se evaporó y
el residuo se purificó por cromatografía de columna
(CH_{2}Cl_{2}MeOH:NH3 acuoso concentrado= 9:1:0.1) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco opaco (60
mg, 47%). (EM: m/e = 394.0, 396.0, 398.1 [M+H^{+}]).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.22 (3H, d);
3.64 (2H, q), 4.12 (2H, t), 4.47 (2H. q), 6.25 (t, 1H), 6.50 (1H,
s) 6.89-7.03 (4H, m), 7.25-7.31 (2H,
m), 7.35 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A -78ºC bajo nitrógeno, la solución de
butillitio en hexano (4.89 ml, 7.8 mmol) se agregaron gota a gota al
éster de tert-butilo del ácido
[2-bromo-4-cloro-fenil]-carbámico
(1.09 g, 3.56 mmol) en THF (20 ml). La reacción se agitó durante 15
minutos a -78ºC y acetaldehído (235 mg, 5.33 mmol) se agregó gota a
gota. Después de agitar durante 15 minutos a -78ºC solución de
cloruro de amonio acuosa saturada se agregó y la reacción se
permitió que se entibiara a temperatura ambiente. La reacción se
diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter de dietilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de
sodio acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y el solvente se evaporó para proporcionar el producto
crudo el cual se purificó por cromatografía de columna
(heptano:acetato de etilo=4:l). El producto se aisló como un aceite
viscoso incoloro (525 mg, 54%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.81 (9H, s), 1.58 (3H, d), 2.15 (1H, d), 4.90 (1H, m),
7.13 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.93 (1H, bs).
El éster de tert-butilo del
ácido
[4-cloro-2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-carbámico
(525 mg, 1.93 mmol) se suspendió en una mezcla de etanol (1.5 ml),
agua (2.3 ml) y solución de cloruro de hidrógeno concentrada acuosa
(0.6 ml). El tiocianato de potasio (206 mg, 2.1 mmol) se agregó y
la reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. El producto
se precipita de la reacción y se filtró completamente después de
enfriar, se lavó con agua y etanol y se secó in vacuo para
dar el compuesto del titulo (347 mg, 84%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
\delta 1.32 (3H, d), 4.56 (1H, q), 6.94 (1H, d), 7.22 (1H, d),
7.25 (1H, s), 8.80 (1H, bs), 10.56 (1H, bs).
El yoduro de metilo (0.30 ml, 4.86 mmol) se
agregó a una suspensión de
6-cloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(345 mg, 1.62 mmol) en acetona (4.8 ml). La mezcla se agitó durante
2 horas (temperatura ambiente), se diluye con éter de dietilo y el
compuesto del titulo (538 mg, 94%) se aisló de la mezcla de reacción
por filtración.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
\delta 1.47 (3H, d), 2.74 (3H, s), 4.99 (1H, q), 7.12 (1H, d),
7.42 (1H, d), 7.47 (1H, s), 10.3 (1H, bs), 12.8 (1H, bs).
El yodohidrato de
6-cloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(106 mg, 0.30 mmol) y 2-fenoxietil amina (168 mg,
1.2 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (0.9 ml) y calentaron hasta
170ºC en un tubo sellado en un horno de microondas durante 30
minutos. Después de enfriar la reacción se trató con solución de
hidróxido de sodio acuosa 1N, cloruro de metileno y 5 hasta 7 gotas
de solución de peróxido de hidrógeno acuosa al 30%. Después de la
que la reacción se detuvo las capas se separaron y la fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, el solvente se evaporó
y el residuo se purificó por cromatografía de columna
(CH_{2}Cl_{2}MeOH:NH3 acuoso concentrado= 9:1:0.1) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (88 mg,
93%). (EM: m/e = 316.0, 318.0 [M+H^{+}]).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.23 (3H, d),
3.56 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.47 (1H, q), 5.95 (1H, bs), 6.27 (1H,
bs), 6.69 (1H, d), 6.90-7.01 (4H, m), 7.29 (2H,
t).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo se preparó en analogía
al ejemplo 26 a partir de éster de tert-butilo del
ácido
[2-bromo-5-cloro-fenil]-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.42 (3H, d),
3.72 (2H, t), 4.11 (2H, t), 4.60 (1H, q), 6.84 (s, 2H),
6.89-7.00 (1H, m) 7.21-7.32 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El clorohidrato de
N,O-dimetilhidroxil amina (3.28 g, 33 mmol) y ácido
2-amino-3,6-diclorobenzoico
(4.76 g, 22 mmol) se disolvieron en DMF (110 ml). La
N-metilmorfolina (9.99 g, 99 mmol) y HBTU (12.5 g,
33 mmol) se agregaron y la reacción se agitó durante la noche
(t.a.). La reacción se virtió en agua, se extrajo dos veces con
dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se
cristalizó con heptano y un pedazo pequeño de dietil éter. El
filtrado se purificó por cromatografía de columna (heptano:acetato
de etilo=1:1) para proporcionar el producto como un sólido blanco
opaco (5.52 g, 100%).
^{1}H RMN (d6-DMSO): \delta
3.29 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.26 (1H,
d).
La
2-Amino-3,6-dicloro-N-metoxi-N-metil-benzamida
(2491 mg, 10 mmol) se disolvieron en THF (100 ml). A -78ºC bajo
nitrógeno solución de metillitio 1.6 M en dietiléter (25.0 ml, 40
mmol) se agregaron gota a gota y la reacción se permitió llegar
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción
se enfrió en un baño de hielo y solución de cloruro de hidrógeno
acuoso 2N (30 ml) se agregaron y la reacción se agitó durante 30
min (t.a.). La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces
con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar el producto como un aceite anaranjado (565 mg,
28%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2.65 (3H, s),
5.32 (2H, bs), 6.69 (1H, d), 7.21 (1H, d).
La
1-(2-Amino-3,6-dicloro-fenil)-etanona
(1160 mg, 57 mmol) se disolvió en etanol (12 ml). A 65ºC bajo
borohidruro de nitrógeno de sodio (129 mg, 34 mmol) se agregó y la
reacción se calentó durante la noche a 65ºC. Agua (6 ml) tiocianato
de potasio (608 mg, 63 mmol) en agua (3.6 ml) y solución de cloruro
de hidrógeno acuosa concentrada (3.6 ml diluido con 4.8 ml agua) se
agregaron. Un precipitado oleoso y la reacción se calentó a 95ºC
durante 3 horas. Después de enfriarse el producto se filtró
completamente, se lavó con agua y etanol para proporcionar un
sólido amarillo ligero (963 mg, 69%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.28 (3H, d), 4.61 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.44 (1H, d),
9.32 (1H, s), 9.41 (1H, s).
La
5,8-Dicloro-4-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(963 mg, 3.9 mmol) se suspendió en acetona (12 ml). Yoduro de
metilo (0.73 ml, 11.7 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante
la noche (t.a.). La reacción se diluyó con dietil éter, el producto
se filtró y se secó in vacuo para proporcionar un sólido
blanco (1307 mg, 86%).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.29 (3H, d), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, q), 7.26 (1H, d),
7.46 (1H, d).
El yodohidrato de
5,8-Dicloro-4-metil-2-metilsulfanil-3,4-dihidro-quinazolina
(116 mg, 0.30 mmol) y 2-fenoxietil amina (126 mg,
0.9 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (0.9 ml) y se calentaron a
170ºC en un tubo sellado en un horno de microondas durante 30
minutos. Después de enfriarse la reacción se trató con solución de
hidróxido de sodio acuosa 1N (0.9 ml) y 5 hasta 7 gotas de 30%
solución de peróxido de hidrógeno acuosa. La reacción se diluyó con
agua y el producto se precipitó como un sólido blanco, el cual se
filtró completamente, se lavó con agua y se secó in vacuo
para proporcionar el compuesto del titulo (98 mg, 93%). (EM: m/e =
350.2, 352.2 [M+H^{+}]).
^{1}H RMN (d^{6}-DMSO):
\delta 1.07 (3H, d), 3.57 (2H, q), 4.05 (2H, t), 4.55 (1H, q),
6.39 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.72 (1H, d), 6.86 (1H, t), 6.92 (2H,
d), 7.11 (1H, d), 7.22 (2H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 316.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-4-fluoro-fenilamina.
^{1}H RMN (CDCL_{3}): \delta 3.64 (2H, t),
3.87 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.79-6.97
(6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 282.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
(S)-2-(boc-amino)-1-propanol
y fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 282.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
(R)-2-(boc-amino)-1-propanol
y fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 360.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-fenoxi-fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 326.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-isopropoxifenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 308.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-propenilfenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 314.0 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
(2-hidroxi)tioanisol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 332.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
1-(1-amino-naftalen-2-il)-etanona.
La
1-(1-Amino-naftalen-2-il)-etanona
puede obtenerse por el método de Katsuhara, Yutaka; Maruyama,
Hirokazu; Shigemitsu, Yasuo; Odaira, Yoshinobu: Tetrahedron Lett.
1973, 16, 1323-6.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 348.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-bromofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 293.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-hidroxibenzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 374.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-hidroxibenzonitrilo
2-(2-benciloxifenoxi)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 296.5 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-etilfenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 328.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2,6-dimetoxifenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 328.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2,3-dimetoxifenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 323.5 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-hidroxi-3-metoxi-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 312.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-metoxi-5-metilfenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 316.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-fluoro-6-metoxifenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 364.0 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-bromo-5-fluorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 336.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2,6-diclorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 310.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-isopropilfenol.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 358.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-bencilfenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 412.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
(2-amino-fenil)-(2,5-dicloro-fenil)-metanona.
La
(2-Amino-fenil)-(2,5-dicloro-fenil)-metanona
puede obtenerse por el método de Kamal, Ahmed; Arifuddin, M.; Rao,
N. Venugopal: Synthetic Communications 1998, 25(21),
3927-3931.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 412.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
(2-Amino-5-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 338.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-cloro-3,5-difluorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 338.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-cloro-3,6-difluorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 350.5 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
(2-amino-fenil)-tiofen-3-il-metanona.
La
(2-Amino-fenil)-tiofen-3-il-metanona
puede obtenerse por el método de Hunziker, Fritz; Fischer, Rudolf;
Kipfer, Peter; Schmutz, Jean; Buerki, Hans R.; Eichenberger, Erwin;
White, Trevor G.: Europ. J. Med. Chem. 1981, 16(5),
391-8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 363.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
(2-amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona.
La
(2-Amino-fenil)-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-metanona
puede obtenerse por el método de Kalish, Robert; Broger, R; Field,
George R; Anton, T.; Steppe, Thomas V.; Sternbach, Leo H.: J.
Heterocyclic Chem. 1975, 12(1), 49-57.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 332.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-4-metoxi-fenilamina
y 2-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 336.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-5-cloro-fenilamina
y 2-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 316.0 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-4-metil-fenilamina
y 2-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 320.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-3-fluoro-fenilamina
y 2-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 412.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
(2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona
y 2-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 378.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
(2-amino-fenil)-fenil-metanona
y 2-clorofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 328.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-4-metoxi-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 332.3 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-5-cloro-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 312.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-4-metil-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 408.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 11 a partir de
(2-amino-5-cloro-fenil)-fenil-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del titulo (EM: m/e = 374.4 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
(2-amino-fenil)-fenil-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (EM: m/e = 316.1 [M+H+])
se preparó en analogía al ejemplo 1 a partir de
2-aminometil-3-fluoro-fenilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-Amino-4-bromobenzotrifluoruro
(4.90 g, 20 mmol) y DMAP (244 mg, 2 mmol) se disolvieron en THF (140
ml). A temperatura ambiente bajo nitrógeno una solución de
di-tert-butil-bicarbonato
(9.60 g, 44 mmol) se disolvió en THF (60 ml) se agregó y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
solvente se separó in vacuo. El residuo se disolvió en dietil éter
y se extrajo una vez con solución HCl acuoso 1N enfriada en hielo y
una vez con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
solvente se separó para proporcionar el producto (8.49 g, 96%) como
un aceite viscoso amarillo suficientemente puro para usarse sin
purificación adicional en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.41 (18H,
s), 7.14 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.77 (1H, d).
La
N,N'-bis(tert-butiloxicarbonil)-2-bromo-5-trifluorometilanilina
(8.49 g, 19.5 mmol) se disolvió en metanol (195 ml). El carbonato
de potasio (8.09 g, 58.5 mmol) se agregó y la reacción se calentó
durante 2 horas a reflujo. Después de enfriarse a temperatura
ambiente la reacción se filtró, el sólido se lavó con metanol y el
solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en
dietil éter y se extrajo una vez con solución HCl acuoso 1N
enfriada en hielo y una vez con solución de cloruro de sodio acuoso
saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el solvente se separó para proporcionar el producto (6.78
g, 97%) como un aceite viscoso amarillo suficientemente puro para
usarse sin purificación adicional en la siguiente etapa.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.55 (9H, s),
7.13 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.62 (1H, d), 8.51 (1H, br s).
A -78ºC bajo nitrógeno una solución 1.6 M
butillitio en hexano (13.8 ml, 20 mmol) se agregaron gota a gota a
éster de tert-butilo del ácido
(2-Bromo-5-trifluorometil-fenil)-carbámico
(3.4 g, 10 mmol) en THF (60 ml). La reacción se agitó durante 15
minutos a -78ºC y acetaldehído (881 mg, 20 mmol) se agregó gota a
gota. Después de agitación durante 15 minutos a -78ºC solución de
cloruro de amonio acuoso saturado se agregó y la reacción se
permitió calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con
agua y se extrajo dos veces con dietil éter. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el
solvente se evaporó para proporcionar el producto crudo el cual se
purificó por cromatografía de columna (heptano:acetato de
etilo=7:3). El producto se aisló como un aceite viscoso
amarillo
(1.78 g, 58%).
(1.78 g, 58%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.53 (9H, s),
1.60 (3H, d), 2.19 (1H, d), 5.03 (1H, m), 7.23 (2H, s), 8.24 (1H,
br s), 8.37 (1H, s).
El éster de tert-butilo del
ácido
2-(1-Hidroxi-etil)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico
(153 mg, 0.5 mmol) se suspendió en una mezcla de etanol (0.4 ml),
agua (0.6 ml) y solución de cloruro de hidrógeno concentrado acuoso
(0.15 ml). El tiocianato de potasio (53 mg, 0.55 mmol) se agregó y
la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El producto se
precipitó de la reacción y se filtró completamente después de
enfriarse, se lavó con agua y etanol y se secó in vacuo para
dar el compuesto del título (90 mg, 73%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d^{6}-DM SO):
\delta 1.35 (3H, d), 4.65 (1H, q), 7.32 (1H, d), 7.38 (1H, d),
8.95 (1H, bs), 10.68 (1H, bs).
\newpage
El yoduro de metilo (0.94 ml, 15.1 mmol) se
agregó a una suspensión de
4-metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-tiona
(1.24 g, 5.04 mmol) en acetona (15 ml). La mezcla se agitó durante
3 horas (t.a.), se diluyó con dietil éter y el compuesto del titulo
(1.66 g, 85%) se aisló a partir de la mezcla de reacción por
filtración como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d6-DMSO): \delta
1.49 (3H, d), 2.76 (3H, s), 5.10 (1H, q), 7.56 (1H, d), 7.64 (1H,
d), 10.5 (1H, bs), 12.5 (1H, bs).
El yodohidrato de
4-Metil-2-metilsulfanil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-quinazolina
(116 mg, 0.30 mmol) y 2-fenoxietil amina (126 mg,
0.9 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (0.9 ml) y se calentó a
170ºC en un tubo sellado en un horno de microondas durante 30
minutos. Después de enfriarse la reacción se trató con Solución de
hidróxido de sodio acuoso 1N, cloruro de metileno y 5 hasta 7 gotas
de 30% solución de peróxido de hidrógeno acuoso. Después de que la
reacción se terminó la reacción se diluyó con un poco de agua y el
producto precipitado se filtró completamente, se lavó con agua, se
secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como
un sólido blanco (104 mg, 94%). (EM: m/e = 350.2, 351. 1
[M+H+]).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1.25 (3H, d),
3.58 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.55 (1H, q), 6.08 (1H, bt), 6.37 (1H,
s), 6.91-7.01 (5H, m), 7.11 (1H, d), 7.29 (2H,
t).
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizados
porque
R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno;
R es hidrógeno o halógeno; o
R^{1} y R son junto con el átomo de carbono al
cual se enlazan -CH=CH-CH=CH-;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo
substituido opcionalmente por halógeno, o es hetarilo, substituido
opcionalmente por alquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo,
bencilo, alquenilo inferior, alcoxi inferior, feniloxi, benciloxi,
S-alquilo inferior, halógeno, CN, alquilo inferior
substituido por halógeno o O-alquilo inferior
substituido por halógeno;
R^{4} es hidrógeno o alquilo inferior, arilo
es fenilo o naftilo;
n es 1, 2 ó 3;
m es 1 ó 2;
donde
"alquilo inferior" significa un grupo de
cadena saturada recta o ramificada que contiene desde 1 hasta 7
átomos de carbono;
"alcoxi inferior" significa un grupo en
donde los residuos alquilo son como se definió anteriormente, y el
cual se enlaza por medio de un átomo de oxígeno;
"alquenilo inferior" significa residuos de
alquilo que contienen hasta 7 átomos de carbono y en donde al menos
un enlace de carbono es un enlace doble;
"hetarilo" significa un anillo heteroarilo
de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo;
y sales de adición ácidas farmacéuticamente
aceptables y tautómeros de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es hidrógeno y arilo es un fenilo
substituido.
3. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, en donde son
(6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5-cloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina,
(5,6-dicloro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina
o
(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es metilo y arilo es un fenilo
substituido.
5. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 4, en donde el compuesto es
(4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-fenoxi-etil)-amina.
6. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es hidrógeno y arilo es fenilo,
substituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi
inferior, benciloxi, S-alquilo inferior, halógeno,
CN, o O-alquilo inferior substituido por
halógeno.
7. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 6, que son
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-m-toliloxi-etil)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(3-fluoro-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(6-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-propenil-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metilsulfanil-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-bromo-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
2-[2-(3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-etoxi]-benzonitrilo,
[2-(2-benciloxi-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-5-metil-fenoxi)-etil]-amina,
(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-bromo-5-fluoro-fenoxi)-etil]-(3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
[2-(2-cloro-fenoxi)-etil]-(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,
(6-metoxi-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina,
[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-(6-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina
o
(5-fluoro-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un proceso para preparar un compuesto de la
fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, cuyo proceso
comprende
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para dar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, n y arilo son como se describen en la reivindicación 1 y R'
es alquilo inferior, y si se desea, convertir los compuestos
obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
9. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y
excipientes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de
depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de
pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo,
trastornos de estrés post-traumático, dolor,
trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos
alimenticios, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de
abstinencia de drogas, trastornos motores tal como Enfermedad de
Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables,
para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad,
esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social,
trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés
post-traumático, dolor, trastornos de la memoria,
demencia, trastornos de comportamientos alimenticios, disfunción
sexual, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia de drogas,
trastornos motores tal como Enfermedad de Parkinson, trastornos
psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
11. El uso de los compuestos de la fórmula I
para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de
depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de
pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo,
trastornos de estrés post-traumático, dolor,
trastornos de la memoria, demencia, trastornos de comportamientos
alimenticios, disfunción sexual, trastornos del sueño, síndrome de
abstinencia de drogas, trastornos motores tal como Enfermedad de
Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos
gastrointestinales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05103744 | 2005-05-04 | ||
| EP05103744 | 2005-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2334708T3 true ES2334708T3 (es) | 2010-03-15 |
Family
ID=36609531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06754806T Active ES2334708T3 (es) | 2005-05-04 | 2006-04-24 | (3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-ariloxi-etil)-aminas que tienen una actividad sobre el receptor 5-ht. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7781441B2 (es) |
| EP (1) | EP1888538B1 (es) |
| JP (1) | JP4796624B2 (es) |
| KR (1) | KR100932623B1 (es) |
| CN (1) | CN101171238B (es) |
| AT (1) | ATE449082T1 (es) |
| AU (1) | AU2006243244A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0611537A2 (es) |
| CA (1) | CA2607227A1 (es) |
| DE (1) | DE602006010540D1 (es) |
| ES (1) | ES2334708T3 (es) |
| IL (1) | IL186777A0 (es) |
| MX (1) | MX2007013606A (es) |
| WO (1) | WO2006117305A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006263924A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chloro-substituted guanidines |
| WO2008069518A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Amorepacific Corporation | Pharmaceutical composition for controlling the function of spihngosylphosphorylcholine |
| KR101192952B1 (ko) | 2007-09-27 | 2012-10-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ｈｔ5ａ 수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체 |
| BRPI0918068A2 (pt) * | 2008-09-08 | 2015-12-01 | Hoffmann La Roche | benzoxazinas 6-substituídas |
| EP2358686B1 (en) * | 2008-11-20 | 2012-09-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
| EP2812324B1 (en) | 2012-02-08 | 2021-09-01 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| EP3490607A4 (en) | 2016-07-29 | 2020-04-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF |
| CN116514761A (zh) | 2016-07-29 | 2023-08-01 | 赛诺维信制药公司 | 化合物、组合物及其用途 |
| SG11202000669VA (en) | 2017-08-02 | 2020-02-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Isochroman compounds and uses thereof |
| CN111566117A (zh) | 2017-12-29 | 2020-08-21 | 糖模拟物有限公司 | E-选择蛋白和半乳凝素-3的异双功能抑制剂 |
| US11845771B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-12-19 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3 |
| KR20210139376A (ko) | 2019-03-14 | 2021-11-22 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물 |
| JP2022550393A (ja) * | 2019-09-30 | 2022-12-01 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置及び予防のための置換３，４－ジヒドロキナゾリン |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3496179A (en) * | 1967-10-11 | 1970-02-17 | Pfizer & Co C | 2-amino-3,4-dihydroquinazolines |
| EP0804434A1 (en) * | 1994-08-02 | 1997-11-05 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
| CN1308324C (zh) * | 2000-08-31 | 2007-04-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为α－1肾上腺素能拮抗剂的喹唑啉衍生物 |
| DK1503759T3 (da) * | 2002-05-14 | 2009-04-14 | Univ California | Substituerede quinoloncarboxylsyrer, deres derivater, virkningssted og anvendelser heraf |
| EP1611109A4 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-24 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | NOVEL QUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| GB0309781D0 (en) | 2003-04-29 | 2003-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20080009478A1 (en) * | 2003-10-22 | 2008-01-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases |
| TW200530235A (en) * | 2003-12-24 | 2005-09-16 | Renovis Inc | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
| AU2005269974A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-02-09 | Angion Biomedica Corporation | Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-Met activity for the treatment of cancer |
-
2006
- 2006-04-24 KR KR1020077025286A patent/KR100932623B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-24 ES ES06754806T patent/ES2334708T3/es active Active
- 2006-04-24 DE DE602006010540T patent/DE602006010540D1/de active Active
- 2006-04-24 EP EP06754806A patent/EP1888538B1/en not_active Not-in-force
- 2006-04-24 CA CA002607227A patent/CA2607227A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-24 MX MX2007013606A patent/MX2007013606A/es active IP Right Grant
- 2006-04-24 WO PCT/EP2006/061779 patent/WO2006117305A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-04-24 AT AT06754806T patent/ATE449082T1/de active
- 2006-04-24 BR BRPI0611537-3A patent/BRPI0611537A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-24 AU AU2006243244A patent/AU2006243244A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-24 CN CN2006800149236A patent/CN101171238B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-24 JP JP2008509413A patent/JP4796624B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-27 US US11/412,432 patent/US7781441B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-18 IL IL186777A patent/IL186777A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE449082T1 (de) | 2009-12-15 |
| JP4796624B2 (ja) | 2011-10-19 |
| CN101171238A (zh) | 2008-04-30 |
| KR20070116965A (ko) | 2007-12-11 |
| MX2007013606A (es) | 2007-12-10 |
| JP2008540369A (ja) | 2008-11-20 |
| AU2006243244A1 (en) | 2006-11-09 |
| KR100932623B1 (ko) | 2009-12-17 |
| IL186777A0 (en) | 2008-02-09 |
| WO2006117305A1 (en) | 2006-11-09 |
| CN101171238B (zh) | 2010-12-15 |
| DE602006010540D1 (de) | 2009-12-31 |
| US7781441B2 (en) | 2010-08-24 |
| EP1888538A1 (en) | 2008-02-20 |
| CA2607227A1 (en) | 2006-11-09 |
| BRPI0611537A2 (pt) | 2010-09-21 |
| EP1888538B1 (en) | 2009-11-18 |
| US20060252779A1 (en) | 2006-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2334708T3 (es) | (3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-ariloxi-etil)-aminas que tienen una actividad sobre el receptor 5-ht. | |
| ES2262087T3 (es) | Compuestos heteroaromiticos biciclicos como inhibidores de proteina tirosina cinasa. | |
| EP1415987B1 (en) | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents | |
| CA2702647C (en) | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof | |
| JP6427506B2 (ja) | 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 | |
| EP2096109A1 (en) | Carboxylic acid derivative | |
| JPH05208911A (ja) | 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法 | |
| AU2009237938A1 (en) | Quinoline derivatives as AXL kinase inhibitors | |
| PL195632B1 (pl) | Pochodne acylopiperazynylopirymidyny, sposoby ichwytwarzania, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie jako leków | |
| CN104684899A (zh) | 取代的磺酰胺化合物 | |
| MX2007015678A (es) | Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a. | |
| CN101445469B (zh) | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 | |
| US7368454B2 (en) | (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-aryl-amines | |
| ES2345724T3 (es) | 8-alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il aminas y su utilizacion como ligandos del receptor 5-ht5a. | |
| US7348332B2 (en) | (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-indan-1-yl-amines | |
| CN101321738A (zh) | 螺环衍生物 | |
| MX2008007362A (es) | Derivados de quinazolinona trisustituidos como antagonistas vaniloides |