PL195632B1 - Pochodne acylopiperazynylopirymidyny, sposoby ichwytwarzania, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie jako leków - Google Patents

Pochodne acylopiperazynylopirymidyny, sposoby ichwytwarzania, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie jako leków

Info

Publication number
PL195632B1
PL195632B1 PL98338143A PL33814398A PL195632B1 PL 195632 B1 PL195632 B1 PL 195632B1 PL 98338143 A PL98338143 A PL 98338143A PL 33814398 A PL33814398 A PL 33814398A PL 195632 B1 PL195632 B1 PL 195632B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperazinyl
methoxypyrimidine
pyrimidine
methoxy
hydrochloride
Prior art date
Application number
PL98338143A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338143A1 (en
Inventor
Arjona Jordi Corbera
Domenech David Vano
Constansa Jordi Frigola
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of PL338143A1 publication Critical patent/PL338143A1/xx
Publication of PL195632B1 publication Critical patent/PL195632B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna acylopiperazynylopirymidyny o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza atom tlenu lub siarki; R 1 oznacza C 1-4 alkoksyl lub trifluorometyl; R 2 oznacza metyl; nasycony C 3-6 cykloalkil; heterocykloalkil stanowiacy tetrahydrofuranyl; fenyl ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wy- branym sposród fluoru, chloru, grupy aminowej, metylu, trifluorometylu i metoksylu; heteroaryl wybrany z grupy obejmujacej 2-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-metylo-2-tienyl, 5-metylo-2-tienyl, 3-metoksy-2-tienyl, 3-chloro-2-tienyl, 3-fluoro-2-tienyl, 5-chloro-2-tienyl, 2-pirolil, 2-tiazolil, 1-imidazolil, pirydyl, taki jak na przyklad pirydyn-2-yl, 2-indolil, 3-indolil, 2-benzo[b]tienyl oraz 3-chloro-2-benzo[b]tienyl; lub heteroarylo- alkil wybrany z grupy obejmujacej (4-chloropirazolilo)propyl, 2-tienylometyl i 3-benzo[b]tienylometyl oraz jej fizjologicznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne acylopiperazynylopirymidyny o ogólnym wzorze (I) oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie jako leków w terapii ludzi i/lub jako leków weterynaryjnych.
Nowe związki będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane w przemyśle farmaceutycznym jako związki pośrednie oraz do wytwarzania leków.
W naszych patentach EP 382637 i EP 497659 opisaliśmy różne pochodne alkilopiperazynylopirymidyn o wzorze ogólnym (II), o właściwościach anksjolitycznych i/lub uspokajających.
Europejski patent EP-0115713 dotyczy (1-piperazynyio)-2-pirymidyn mających działanie psychotropowe na drodze mechanizmu dopaminergicznego, podstawionych w pozycji 4 piperazyny grupą alkilokarbonylową, grupą alkilokarbonylową podstawioną grupą aminową lub podstawioną grupą aminową, grupą alkilokarboksylową lub alkilokarboksylanową albo podstawioną grupą karbonyloalkilową.
Publikacja zgłoszenia PCT nr WO94/14779 dotyczy (1-piperazynylo)-4-pirymidyn, podstawionych w pozycji 4 piperazyny podstawnikami wybranymi z liniowych lub rozgałęzionych łańcuchów alkilowych, mających do 4 atomów węgla, ewentualnie zakończonych grupami fenylowymi, które mogą być podstawione, mających aktywność antagonistyczną w stosunku do receptora 5-HT1, które mogą być stosowane w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom związanym z nadmiernym rozszerzeniem naczyń.
Opis patentowy US-4547505 dotyczy nowych związków farmakologicznie czynnych posiadających aktywność przeciwbólową, których ogólny wzór zawiera ugrupowanie piperazyny, w którym jeden z atomów azotu jest podstawiony grupami, mianowicie pirymidyną lub innymi, a drugi atom azotu jest podstawiony podstawioną grupą acylową.
Obecnie stwierdziliśmy, że dodanie podstawnika w pozycji 4 pirymidyny oraz zastąpienie rodnika alkilowego rodnikiem acylowym prowadzi do wytworzenia nowych związków o wzorze ogólnym (I). Te nowe związki wykazują użyteczne właściwości biologiczne, co czyni je szczególnie przydatnymi do stosowania w terapii ludzi i w weterynarii. Związki według wynalazku są użyteczne jako środki działające na ośrodkowy układ nerwowy u ssaków, w tym ludzi. W szczególności nowe związki są użyteczne jako środki uspokajające, przeciwdrgawkowe, nasenne i ogólnie znieczulające.
Figura 1 przedstawia wyniki aktywności uspokajającej niektórych związków według wynalazku, określonej poprzez zmniejszenie aktywności ruchowej.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowych związków, zdolnych przy podawaniu odpowiednią metodą w odpowiedniej dawce, do spowodowania uspokojenia przy zachowanej przytomności, działania jako środki nasenne, przeciwdrgawkowe, przeciwbólowe, rozluźniające mięśnie, przeciwkaszlowe, przeciwlękowe, antypsychotyczne, antydepresyjne, przeciwko niedokrwieniu mózgowemu, przeciwmigrenowe, środki użyteczne w zaburzeniach snu, chorobach neurodegeneracyjnych, zaburzeniach poznawczych i chorobie Alzheimera, środki zdolne do wywoływania lub utrzymywania znieczulenia ogólnego.
PL 195 632 B1
Pochodne acylopiperazynylopirymidyny według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym (I):
w którym:
X oznacza atom tlenu lub siarki;
R1 oznacza C1-4 alkoksyl lub trifluorometyl;
R2 oznacza metyl; nasycony C3-6 cykloalkil; heterocykloalkil stanowiący tetrahydrofuranyl; fenyl ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym spośród fluoru, chloru, grupy aminowej, metylu, trifluorometylu i metoksylu; heteroaryl wybrany z grupy obejmującej 2-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-metylo-2-tienyl, 5-metylo-2-tienyl, 3-metoksy-2-tienyl, 3-chloro-2-tienyl, 3-fluoro-2-tienyl, 5-chloro-2-tienyl, 2-pirolil, 2-tiazolil, 1-imidazolil, pirydyl, taki jak na przykład pirydyn-2-yl, 2-indolil, 3-indolil, 2-benzo-[b]tienyl oraz 3-chloro-2-benzo[b]tienyl; lub heteroaryloalkil wybrany z grupy obejmującej (4-chloropirazolilo)propyl, 2-tienylometyl i 3-benzo[b]tienylometyl lub stanowią fizjologicznie dopuszczalne sole powyższych związków.
Korzystne są związki, w których R1 oznacza metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, sec-butoksyl lub tert-butoksyl.
Korzystne są związki, w których R2 oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Ponadto, korzystne są związki, w których R2 oznacza
2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2-(trifluorometylo)fenyl,
3-(trifluorometylo)fenyl, 4-(trifluorometylo)fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl.
W szczególności związki według wynalazku stanowią następujące związki:
2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-(4-acetylo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
2-(4-[4-(4-chloropirazolilo)butanoilo]-1-piperazynylo} 4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-{4-[4-(4-chloropirazolilo)butanoilo]-1-piperazynylo}-4-metoksypirymidyny,
2-(4-benzoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
2-(4-cyklopropylokarbonylo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-(trifluorometylo)pirymidyna,
2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-(trifluorometylo)pirymidyna,
4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(5-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowdorek 2-[4-(5-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(3-metoksy-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(3-metoksy-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(2-indolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(3-chloro-2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-tienyloacetylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-tienyloacetylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
PL 195 632 B1
2-[4-(3-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(3-indolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(3-benzo[b]tienyloacetylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(5-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(5-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, 4-metoksy-2-[4-(4-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(4-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny, 2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(4-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(4-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(3-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(3-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(3-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(3-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(2-(fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-(fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(2-(chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-(chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-tetrahydrofurylokarbonylo)-1-piperazynylo] pirymidyna,
4-metoksy-2-(4-tiobenzoilo-1-piperazynylo)pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-tetrahydrofurylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny, chlorowodorek 4-metoksy-2-(4-tiobenzoilo-1-piperazynylo)pirymidyny, 2-(4-benzoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
4-metoksy-2-{4-[4-(trifluorometylo)benzoilo]-1-piperazynylo}pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-{4-[4-(trifluorometylo)-benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-metoksy-2-{4-[3-(trifluorometylo)benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-{4-[3-(trifluorometylo)-benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-metoksy-2-{4-[2-(trifluorometylo)benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-{4 -[2-(trifluorometylo)-benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-metoksy-2-(4-nikotynoilo-1-piperazynylo)pirymidyna, dichlorowodorek 4-metoksy-2-(4-nikotynoilo-1-piperazynylo)pirymidyny,
2-(4-izonikotynoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna, dichlorowodorek 2-(4-izonikotynoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(1-imidazolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(1-imidazolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyny,
2-(4-nikotynoilo-l-piperazynylo)-4-(trifluorometylo)-pirymidyna, chlorowodorek 2-(4-nikotynoilo-1-piperazynylo)-4-(trifluorometylo)pirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, dichlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo)pirymidyny,
4-etoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-etoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-etoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-etoksypirymidyny,
4-etoksy-2-{4-[2-(trifluorometylo)benzoilo]-1-piperazynylo}pirymidyna, chlorowodorek 4-etoksy-2-(4-[2-(trifluorometylo)-benzoilo]-1-piperazynylo}pirymidyny,
2-[4-(2-metylobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-metylobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyna,
PL 195 632 B1 chlorowodorek 2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyny,
4-izopropoksy-2-(4-[2-(trifluorometylo)benzoilo-1-piperazynylo)pirymidyna, chlorowodorek 4-izopropoksy-2-{4-[2-(trifluorometylo)-benzoilo]-1-piperazynylo}pirymidyny,
2-[4-(3-chloro-2-tienokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-tienokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyny,
2-[4-(cykloheksylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(cykloheksylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-etoksy-2-[4-(4-fluorobenzoilo]-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-etoksy-2-[4-(4-fluorobenzoilo]-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(2-tiazolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(2-aminobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, dichlorowodorek 2-[4-(2-aminobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(3-fluoro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-fluoro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, kwas 2-[4-(4-metoksy-2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-benzoesowy,
2-[4-(2-acetoksybenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(2-hydroksybenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(4-metoksy-2-pirymidynylo)-1-piperazynylokarbonylo]benzoesan sodu, chlorowodorek 2-[4-(2-hydroksybenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny azotan 4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny, azotan 4-metoksy-2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo)pirymidyny,
4-etoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo]-1-piperazynylo]pirymidyna.
Jak wskazano powyżej w zakres wynalazku wchodzą także dopuszczalne fizjologicznie sole związków o wzorze ogólnym (I), zwłaszcza sole addycyjne z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i sole addycyjne z kwasami organicznymi, takimi jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej, w którym X oznacza atom tlenu, polega na tym, że:
• poddaje się reakcji pochodną chloropirymidyny o wzorze (III)
w którym R1 ma znaczenie podane powyżej, z pochodną piperazyny o wzorze (IV)
w którym R2 ma znaczenie podane powyżej, a X oznacza atom tlenu, albo • poddaje się reakcji aminę o wzorze (V)
PL 195 632 B1
w którym R1 ma znaczenie podane powyżej, z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym R2COOH (VI) lub z solą tego kwasu, w którym R2 ma znaczenie podane powyżej, albo też • poddaje się reakcji aminę o wzorze (V) określonym powyżej, w którym R1ma znaczenie podane powyżej, z pochodną o wzorze R2COY (VII), w którym R2 ma znaczenie podane powyżej, a Y oznacza atom fluorowca, grupę azydkową, grupę 1-imidazolilową, grupę O-CO-R4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy mający 1do 6 atomów węgla lub rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca, lub grupę OR5, w której R5 oznacza jedno- lub dwupierścieniową grupę aromatyczną, podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluorowca lub rodnikami nitrowymi lub N-sukcynoimid.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I), określonym powyżej, w którym X oznacza atom siarki, polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, z odczynnikiem Lawesson'a, (2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disiarczkiem).
Dopuszczalne fizjologicznie sole związków o wzorze ogólnym (I), określonym powyżej, można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze ogólnym (I)z kwasem mineralnym lub kwasem organicznym w odpowiednim rozpuszczalniku.
W zakres wynalazku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i nośnik, która jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej lub jedną z jego dopuszczalnych fizjologicznie soli.
Ponadto, zakresem niniejszego wynalazku objęte jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej lub jego dopuszczalnych fizjologicznie soli do wytwarzania leku o aktywności w ośrodkowym układzie nerwowym do leczenia u ssaków, łącznie z ludźmi, zaburzeń snu, chorób neurodegeneracyjnych, zaburzeń funkcji poznawczych, choroby Alzheimera oraz do wytwarzania środków nasennych i znieczulających, jak również do wytwarzania leku o działaniu uspokajającym, przeciwdrgawkowym, przeciwbólowym, rozluźniającym mięśnie, przeciwkaszlowym, przeciwlękowym, przeciwpsychotycznym, przeciwdepresyjnym, przeciwko niedokrwieniu mózgu, hipnotycznym oraz przeciwmigrenowym.
W niniejszym zgłoszeniu termin „C1-4-alkoksyl oznacza rodnik OR3, w którym R3 oznacza nasycony liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1do 4 atomów węgla, taki jak na przykład metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, sec-butoksyl lub tert-butoksyl.
Termin „nasycony rodnik cykloalkilowy C3-6” oznacza nasycony pierścień mający 3 do 6 atomów węgla, taki jak na przykład cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
Nowe związki o wzorze ogólnym (I) mogą zawierać asymetryczny atom węgla i mogą zatem być wytwarzane jako izomery optyczne lub racematy. Racematy związków o wzorze (I) można rozdzielić na ich izomery optyczne stosując zwykłe metody, takie jak separacja za pomocą chromatografii chiralnej lub krystalizacja frakcjonowana na przykład z ich soli diastereoizomerycznych. Można je także wytwarzać na drodze syntezy asymetrycznej z prekursorów chiralnych.
Nowe pochodne o wzorze ogólnym (I), w którym X oznacza atom tlenu a R1i R2 mają znaczenia podane powyżej, można wytworzyć opisanymi poniżej sposobami A i B.
Sposób A
Związki o wzorze ogólnym (I) można wytworzyć przez reakcję pochodnej chloropirymidyny (III), w której R1ma znaczenie podane powyżej, z pochodną piperazyny o wzorze ogólnym (lV), w którym X i R2mają znaczenie podane powyżej.
PL 195 632 B1
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład w chlorowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan lub chloroform, liniowy lub cykliczny eter, taki jak 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub dioksan, aprotonowy rozpuszczalnik polarny, taki jak pirydyna, sulfotlenek dimetylu lub dimetyloformamid, lub dowolny inny rodzaj rozpuszczalnika, odpowiedniego do prowadzenia reakcji aromatycznego podstawienia nukleofilowego. Reakcję można prowadzić w obecności zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak amina alifatyczna, korzystnie trietyloamina lub N-metylomorfolina, przez mieszanie w temperaturze w przedziale od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przez okres od dziesięciu minut do dwudziestu czterech godzin, korzystnie w okresie od trzydziestu minut do pięciu godzin.
Sposób B
Przez reakcję aminy o wzorze (V):
w którym R1 ma znaczenie określone powyżej, z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym R2COOH (VI), w którym R2 ma znaczenie określone powyżej, lub z solą tego kwasu lub reagentem owzorze R2COY (VII) będącym pochodną tego kwasu.
Do przykładowych soli należą sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i sole potasowe, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i sole magnezowe, sole amoniowe i sole z zasadami organicznymi, takimi jak trietyloamina, trimetyloamina, pirydyna i pikolina.
Przykładowymi reagentami stanowiącymi pochodne kwasu o wzorze ogólnym R2COY (VII) są te, w których Y oznacza atom fluorowca, korzystnie atom chloru lub atom bromu, grupę azydkową (-N3), grupę 1-imidazolilową, grupę O-CO-R4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy mający 1 do 6 atomów węgla, lub arylowy, korzystnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca, lub grupę OR5, wktórej R5 oznacza jedno- lub dwu- pierścieniową grupę aromatyczną, podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluorowca lub rodnikami nitrowymi, korzystnie 4-nitrofenyl, 2,4-din itrofenyl, pentachlorofenyl, pentafluorofenyl, 1-benzotriazolil lub N-sukcynoimid. Podobnie, zamiast stosowania wyżej wskazanych reagentów stanowiących pochodne kwasu, związki o wzorze ogólnym (I) można wytworzyć bezpośrednio przez reakcję aminy (V) z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze (VI). W tym przypadku korzystnie reakcję prowadzi się w obecności reagentów aktywujących grupę karbonylową, ta8
PL 195 632 B1 kich jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, diizopropylokarbodiimid lub 3-(3-dimetyloamino)-propylo-1-etylokarbodiimid. Reakcję tę można także prowadzić stosując wymienione karbodiimidy w obecności 1-benzotriazolu lub N-hydroksysukcynoimidu. Kwasy o wzorze ogólnym (VI) i amina o wzorze (V) reagują bezpośrednio także w obecności N,N'-karbonylodiimidazolu lub bezwodnika kwasu propanofosfonowego.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, na przykład w chlorowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan lub chloroform, liniowym lub cyklicznym eterze takim jak 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub dioksan, aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak pirydyna, sulfotlenek dimetylu lub dimetyloformamid lub dowolnym innym typie rozpuszczalnika odpowiedniego do prowadzenia reakcji aromatycznego podstawienia nukleofilowego. Reakcję można prowadzić w obecności zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak amina alifatyczna, korzystnie trietyloamina lub N-metylomorfolina, z mieszaniem w temperaturze w przedziale od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez okres od dziesięciu minut do dwudziestu czterech godzin, korzystnie od trzydziestu minut do pięciu godzin.
Sposób C
Nowe pochodne o wzorze ogólnym (I), w którym X oznacza atom siarki a R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, można wytworzyć sposobem opisanym poniżej.
Działając na związek o wzorze ogólnym (I), w którym R1 iR2 mają znaczenia podane powyżej, aX oznacza atom tlenu, odczynnikiem Lawesson'a (2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disiarczek) lub pentasiarczkiem fosforu, otrzymuje się odpowiadające tioamidy, w których X oznacza atom siarki:
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, benzen, heptan, pirydyna lub tetrahydrofuran. Mieszaninę wytrząsa się w sposób ciągły w temperaturze w przedziale od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez okres od jednej godziny do dwudziestu czterech godzin, korzystnie, prowadząc reakcję w 80°C przez okres od jednej godziny do szesnastu godzin.
Sposób D
Sole związków o wzorze ogólnym (I) można wytworzyć przez reakcję z kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub z kwasem organicznym, takim jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, eter etylowy, octan etylu, acetonitryl lub aceton, stosując normalne techniki strącania lub krystalizacji odpowiadających soli.
W poniższych przykładach opisano wytwarzanie związków według wynalazku. Opisano także pewne typowe formy stosowania w różnych dziedzinach, jak również receptury medyczne mające zastosowanie do związków według wynalazku.
Sposób A
Przykład 1. Wytwarzanie 2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny
Roztwór 1,0 g (6,92 mmola) 2-chloro-4-metoksypirymidyny, 1,49 g (8,30 mmola) 1-(2-furylokarbonylo)piperazyny i 1,39 g (13,84 mmola) trietyloaminy w 20 ml n-butanolu utrzymywano przez noc w łagodnym wrzeniu. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość rozcieńczono w chloroformie i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/eter naftowy 70:30, uzyskując olej, który po pozostawieniu zestalił się. Osad zawieszono w eterze naftowym, otrzymując 1,4 g (4,86 mmola) 2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, tt. 85-86°C.
PL 195 632 B1
Sposób B
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo] pirymidyny
Roztwór 1,0 g (5,15 mmola) 4-metoksy-2-(1-piperazynylo)-pirymidyny i 1 ml (7,18 mmola) trietyloaminy w 30 ml CH2Cl2 oziębiono do 0°C i dodano powoli 0,76 g (5,18 mmola) chlorku 2-tienylokarbonylu. Roztwór utrzymywano w 0°C przez jedną godzinę i następnie pozostawiono do podwyższenia się temperatury do temperatury pokojowej. Fazę organiczną przemyto H2O, wysuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, z którego wykrystalizowano 1,0 g (3,28 mmola) 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyny, t. t. 71-73°C.
P r z y k ł a d 12. Wytwarzanie 4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo] pirymidyny
Do roztworu 1,0 g (7,81 mmola) kwasu 3-tienylo-karboksylowego i 1 ml (7,86 mmola) trietyloaminy w 30 ml CH2Cl2, oziębionego do 0°C, dodano 0,84 g (7,81 mmola) chloromrówczanu etylu. Mieszaninę utrzymywano w 0°C przez 20 minut i następnie do roztworu dodano 1,5 g (7,81 mmola) 4-metoksy-2-(1-piperazynylo) pirymidyny rozpuszczonej w 10 ml CH2Cl2. Pozostawiono do podwyższenia się temperatury do temperatury pokojowej, następnie roztwór mieszano jeszcze przez 2 godziny, po czym fazę organiczną przemyto H2O, wysuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanego oleju dodano eteru etylowego, otrzymując osad, który rekrystalizowano z układu etanol/H2O, uzyskując 0,8 g (2,63 mmola) 4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny. t.t. 90-92°C.
P r z y k ł a d 20. Wytwarzanie 2-[4-(2-indolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny
Do roztworu 0,83 g (5,15 mmola) kwasu indolo-2-karboksylowego w 15 ml suchego THF dodano 0,83 g (5,15 mmola) N,N'-karbonylodiimidazolu. Po 30 minutach do roztworu dodano 1,0 g (5,15 mmola) 4-metoksy-2-(1-piperazynylo)pirymidyny i pozostawiono na noc, ciągle mieszając. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano H2O. Utworzył się osad, który odsączono i wysuszono, otrzymując 1,7 g (5,04 mmola) 2-[4-(2-indolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, t.t. 202-203°C.
Sposób C
P r z y k ł a d 54. Wytwarzanie 4-metoksy-2-(4-tiobenzoilo-1-piperazynylo)pirymidyny
0,56 g (1,9 mmola) 2-(4-benzoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyny rozpuszczono w 25 ml suchego toluenu i dodano 0,46 g (1,14 mmola) odczynnika Lawesson'a (2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disiarczek). Mieszaninę ogrzewano do 80-90°C przez 16 godzin. Dodano eter etylowy, pozostałość przemyto zasadową wodą, a ekstrakt organiczny wysuszono nad Na2SO4 i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową pozostałość krystalizowano z układu eter etylowy-eter naftowy, otrzymując 160 mg (0,5 mmola) 2-(4-tiobenzoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyny, t.t. 125-129°C.
Sposób D
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny
Do roztworu 1,0 g (3,47 mmola) 2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny w octanie etylu dodano kilka kropli roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym, otrzymując osad, który odsączono i wysuszono. Uzyskano 1,07 g (3,29 mmola) chlorowodorku 2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny. t.t. 162-164°C.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie chlorowodorku 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny
Do roztworu 1,0 g (3,29 mmola) 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo] pirymidyny w acetonie dodano kilka kropli roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym, otrzymując osad, który odsączono i wysuszono. Uzyskano 1,05 g (3,08 mmola) chlorowodorku 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny. t.t. 143-145°C.
P r z y k ł a d 13. Wytwarzanie chlorowodorku 4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny
Do 0,8 g (2,63 mmola) 4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny w etanolu dodano kilka kropli roztworu kwasu chlorowodorowego w etanolu, otrzymując osad, który odsączono i wysuszono. Uzyskano 0,6 g (1,76 mmola) chlorowodorku 4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny. t.t. 154-156°C.
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
Cs rt· oo *+ <a -*t ** ** «Α f c M 00 ~ Λ \O £ a cm - «Μ « ί <o ę 1 CM “ ♦ c ? c h r a r “ c c 3 0 y
» o ~ ΓΊ Γ- * S© w* *A —» — rq o' tM Ϊ 2S S i \o J n <a ( Am n <* M - 2G «Α o
»* K *A CQ s© <a \£ «a m ] i- o< oo ć 2 £ Ξ i 2» -e —: 4* o ** i 5 ~ “ ci f 2$ 5 £ o 00 Q Ν θ' 2 ςΛ tA U* S-^
£ i? . oCX ε * - «-> M £} II s A S c* . W> & W u X - —> M .-rf E “ \B '-'SA O 30 OO N , o A Ω z—. m ~ - » . O A n Ω m □y.o^. χ ł i śS O DO N o r~ o c - <© O N J7J r* p~ - ·**· 2 oo t. H A * 5? O -ί Ό - II *£*’”’* f\f *—* H 2 S <4 ίβ ®°. X X ό ii — O z-ζ —» kC f £ ν-χ 3 N-x ° co £ Ά r- ΰ -· A X u £ x £1 N s© <-4 Z 2. O x-A Ś> tn f-- Λ © <*> * «o .» X 32 N f*s χ χ R x” x «Α ν —' O —> <n o Ά — oo II II ζ-ς •^s * «τί » E S £ N o r* ^4 Μ» t© i -,·* °°. . T3 N £^ 2« A A u ~r t“ Ω || 4 A . u A i. . r- Ό X _ Ό , Ό — N'~^N'~' r « (Μ X 00 N ta oo -r X ic f' b M Ϊ£ΛΞα u 2- ϊ> ^3.2 s b ΰ PA z-* O ά X 8 A . ^, n n „ . a· ό O * X 'O r* xi . ε A i £ M fl J “ z-t A O χ 3 « π « O _ς r~ ‘n Ω W » U - X X >—χ a\ _ —. Z-^ 00 . S A H * £ δ u A £O o oo O ł**> z*< gx ΑΪ e ε M ca S-S Λ · ΙΛ A u ~£ s ri + . . d o CS X oo 5 - rA 5? ό A „ - X £? óbśc O A c So Ό « A \D o x d « O ΓΑ N *Λ s, M ' X fM fA ~f ς3 o \© —· r-‘ oo © -ς S?S -
00 <γ S© m rM r* m x© m C4 S\ © O s© <A *r ♦A
m < 03 co Ω
4 i i i 1 •s Λ 8 ϋ X
o o o o O
/ X b b Ci /=< w
ó X CJ LU U LU Q ó X u ó X u
cd. tabeli 1 9 o - rM m
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
§ σ' g 3 OO Γ d ΓΜ — Ό » — ςρ. m _ę m £ υ ci O co w σ' γη £2 W ’Ί’ -r oo oo m •n c-> o <p <2 «*» sg ~ ci O |SB = s g ΰ KO Cł ν π 2 « , ** z—. (J * £; *> o I s 5 m o* O n •n -r <K c< <*Ί VI \o ~r £ ci rł aa 00 ·* ΪΖ *n r~> §28 R £ £i 1 0 O «Γ sg-< £ 5 2~ 0 e< \c> ω S Μ Ό ^5 ” Ί- d
r 11 O rn t—» te o: r ” £? = T od r- £ X£ w O ·* Stfoo o a 00 w £śg y. os « S?££ S H **» *“* W Π »T p 2 io ’ c[ O . -es *E s s^s G f 03 'Λ ó 4^ 3 7 Sc 7 A 3 rt jn σ sS“ c< ^;Λ g 8<S 3A5 y >. „ £ Q tfl - X u nd M j X» Se ±J — CT. VO 5 a “h <c Σ SŚ.M9 „ g 5 i. 2Ϊ3 &£·*· ti X w‘ o X x cp. od X s>5 ts- ” 55. ϋ* _,g oo -*. 03« s —Ά x . ;Sg χ 5 « M S “ ·5 ±i 0 Ό Λ O 00 ςη σ\ G ri O m2 r u — _ ś-;£ S X „7 - X g 4^ I ΙΓ) - \O U 2? - S , s E “Ig r sS ? -t X «0.1 ' z>,O ~ o Λ S Q 2S feto “T so «- N fC δ Η -Ε xŁ e<J <C 0 , , i 0 af H G S G 5&.Χ ł*l X J M «5 - ΰβ ci ·~1 3=5 3x5 Ο· 1 j? 11 G Q 7 « Q -o —, <J » ·—* ΓΜ Z-.G £ N CC £ O θ' rn © CS -T G -t r--’
oo Ό «0 <3 00 w P~ śo ł 00 v> r- 0 0 O '•n m »n
Q CQ o CO □
□ ii’ 1 0 X 1 □ Γ
o o O o 0
ύ 0 ui uó j5 jÓ
ó ł*> X u ά X CJ ó X u ó X u 0 X u
cd. tabeli 1 40 xr d * !—l tP V
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1 cd. tabeli 1
PL 195 632 B1
η <h Ά *“* ό' »Λ « CM V* 3 **τ — rt 2 οΖcg <ο 8 2 «2 . Ιο 3 ~2κ ΓΜ • — £ §5 sUS 5 ΜΊ r*v 3 ri — «*> r*i is ©2 S = 3 S £ 2 S . S?-· \C <-ł — «*» C1 ti o *r CQ » ό g ™ T rM f-* —“ oo -r «Λ f*l -ί S0 32« PM S* * CQ o —· *n m § 2 £ κ3« 8 ” sS 8Μ=
Γ Ό Μ—> ri « η *ο ·* Ο »η . <α e< ό ΐ?£Ϊ « ,» £^£ ft Μ» Μϊί ·ο ο t — 2 m S Ο ο **» Π * ^ΟΟ S Ο «0 *> X fi £, · § <&,-2χ ο££Μ s | ΣΙ. ϊΕ·® —. Ν Γ·« = Μ r~ 3$7 8 2 ΣΤ £3 t* ~χ ~ *Π rt rt ,Η οο □ 5§ θΜ 1ϊ3η X — οό > r-j u ο tś9 ?£ Mf A jjf ó r- X a m « 5 ćf x M M5 Λ 3. 5 5? ·» » JJ- □ 00 X Q *> Ź U r-ι - i s “ s 4k <3 42- r-’ « £ :-· &£ sć7 x £ o o m . ę- o - x ip f - 4 *n . -£ η Μη X 131 n q o 7: Q ii α Λ ~ -z n eo X PM _£ 2 x 8^- X O U5 PI X tri r-’ r M » Λ » <A Cl 3 p «5 ν? £ ^x e . « » — X £ 3 *? i o “ 2 * <- S O 3 af4 Λ i 0 r- g· . . a . s β ή <J ό Ό Μ X <C π Ό. 3 Ν’ Η « ί « _ς _ς -ι Γ^! X X X S ί» J Ν Μ ο « χ χ χ X r- £ , ~ Λ ~χ ο · Β Sosi &« -7 (Λ —J * Μ* γ* ±ί οο w ο X ο 7 7 η ω 'S — , X ΰ χ’ . Ω <* ś£ <-* ο Γ-, ΡΜ . fÓ rł f< Μ -t- 1, X η » *—» s ;-£s §^7-3 C- <-; X r~
123-126 r*ł Ό· ό 2 o O* r r* r- Γ* ο\ η σ* » un A Ό
CQ α ' CQ Ω ω Ω
1 ' ΰ X 1 G X 1 U X
ο ο o o ο o
φ ι*Γ* φ 3 j5 /5 75
<2 33 U ο X υ f o X u ó X o Ο X <J Ó X o
Η > =5 00 3 5 j ...... - α* Ά o O o ί-Μ Γ»Ί
PL 195 632 B1 cd. tabeli 1
os oo rT £ CA r*> rr A SO NJ VS g g a § A 00 1=·* nł 3 — <M f x-i Z£ S? u r*> 2 j§ CA 00 *Zi OO ί-ΐ . m m 0 2 W *- ° 2 8 a 2 c »-f - ” m Ό Ό — . -. » «η I Ό fc ΓΊ “ £ j3 00 r-~ 00 ,§ ao « 2 sf £2 «Ο T Cs S 2Σ* 00 Os ±? Qq ws -r g,2 2 s s a £ A Ό o5 m’ *f <S £> — -s . ’Τ r-K ·-» Ό U » Λ; 0 m <Q N — £.12
4SSs Λ s—J «—· o S ±f S * o> Or~ 'β ± „ . m A Ó ££35 Π Ό ? 6 i?? ·— O 3- „ <3· 00 · II i! oo n Λ ώ <*i SC - 2 Łr. s SS - <·* 2 C*> o? JL oo Ξ i££ j ^x ii Λ f*1 *#· t- *p «Γ» * £A A 3.55? Va££ §3^ 2 Μ X X 0 «-» — j3J A? * sQ 3 O rń 3- 0» vs Φ II <A «Μ 00 CS n- oo oó 4 B ej 00 H OS f» , 5 ££ S“ έ s 2 ef 10 « 5ji £ «*> . ** 3 0 r0 Ό W< Q H U Ύ oo ·σ <? oo ·*-* X A £ 2&S § af 3? Ο» OS ΓΝ 3 ££ P m “*· - w> *Q 2 s© Ό M 1 Λ Oł 2 t £ X » *A <6 . S «£=? 7 <Λ CM X W St ±f κΓ S r11 0 7 •n»-, (O .rt £~A a Si . . 5 § u'» £ 33r^« 0 *rt łsf S 32 2 r> » «£ζ- ££*S $ * 00 M OO t—· u,*- so ĆS- ”3- δ s~ fM O {< g r4 ,<x §.£ X X ££ -ś <·> ΓΜ 3· “f S — O\ *<* . *·££ £££ 6 0 so » S II <ń “* 3. 33£ OS « S^Sc Θ· £ w- 0 rr -r ~ δε®. .*£ '—* oo o «ο ^-ζ §,£ Ξ5
sn 0 t rS O *n O© <· Oł «» Cs *0 SO Ł r- •n m A fM m sO Ó SO
CO Q ĆD Q 03 Q
1 0 X rM ΊΙ O X <M 1 □ X
0 0 0 O 0 0
ό ó ό ó I z 0 ό
o X 0 ó X u ó X Q o X (j 1 0 X (J ó -i? X u
L> i 3 3 j —— wy Ό Ό SC r- O 00 M? Ό
PL 195 632 B1
r-Γ —* S ΙΛ 00* */? η §4 ci οα“
Ρ*ί ΓΗ γη «Λ ci «ή *τ o τ
1 § .s
- - 5δ * *Α ™ Μ* νΓ 00 o fi
γί - ΓΗ Π - S RT νθ ΓΗ >ώ M? VI w 2 Sil,'
— Μ*Ί —1 00 1—·
Γ5 ~ T “ **
2S ΓΗ Π~ flq Ο «Ί ί5 ·φ <*· Η ΓΗ Γ* «η ί*ί 00 \ο ±i u un 3 8 s A§
¢. Υ! 2 & - — — — eć - *»—' —
-σ' ν ν ^Χ X Μ 4 0— 'ώ ΛΠ 4-1 Ο Η3 Ο £ |4 d' 3χ — 5 ρ 3 £££ . -1 -Λ “ 5? A A Xi 2J r- . X X ” 3 -t <i
45 * <“·* ςί. ί. %-£ Μ S σχ 3Ρ Η Ώ fi Α ?<ϊ ν ο 00 £ ϊ 00 -φ Λ γί e?2 « « 3“ Λ α *-* >—· Φ m _ οβ 0° ^Β4χ Ο ϊ □0 ci S? ΓΗ ί S—/ <Λ 'ώ ci £ » « £*£ Ss κΓ ag® t~ f,· Γ-; *i * <*ί A £ A 3w3 PoS M » Ϊ5 U si . U’.“L5£ 00 ·α X « hj' - -> g x 4 «Lrλ * **i XX? II θ'0 E “ £ Λ X£ w - A Ό S °° Y B * ĆĄ Ό ™ Ό < ~ ε’« fc — Ό £5 ” f <** \ci Ą *“* £f£xY hi °4: o oo A Z -j i- ό Ξ r. A = N-•sM
33“· U r *. Α χι υ,χ - £·£ S ϋ 1 5 χ σ, „00 <= § -i .» rn II - »Λ οο S? hi X 00 7 £ (Λ 2 a § Γ*Ί 0θ ο 'Ą «* ο I S 3- Ο. Μ> m οθ °. η X £ J2- 3 σ< £ J*-* rt ΰ § 8 οϊ?χ52 S. X w 2 - x a x’ <= p cx t so 1 u-A ώ · <p , 2 S Γ-γο o r- o S s X ~ _S p r- -t y -f· p ,, O . r~ A uę . . ^80 X 23 r - rS θ . -t 2 « 23 t~~ X o r-| ,—L g P P X X
ο S —> ΓΗ ηγ —» —· R-
ΓΗ »ο *— O O\
1 βν oó r~ Λ
ΓΗ Hf 2 •n Ch
03 Q (0 O ffl
1 1 ϋ 1
8 X 8 ΓΗ 9
Ο Ο ο O o
Λ Γ Α Λ
& 1 Μ <2
1 k ó ό 1 o
U. ο Ll. ο s X u X u
ο ΓΗ r*i -t
Γ* γ* Γ-» r*
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1 cd. tabeli 1
PL 195 632 B1
PL 195 632 B1
(300 MHz) (DMSO-da) 3.61 ( szer., 4H), 3.94 (s, (KBr) 3700-2200
7H). 6.37 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.10 (i, J= 7.5 Hz, ( szer.), 1614, 1493,
PL 195 632 B1
r*1 o 2 o -ΖΊ V <7 o · £ ss —j m 00 30 <n «Ψ · w £J M3 ΓΟ 00 3 g2 P o> © V — O — _ Ά _ Μ Cł N „ Jl **ł §2» N JO θ’**** ° ~. u *7 MS § £ = g 1g v> 00 O ’Τ o—o tn , »n fS MS gSg S.x2 03 oo O F - S “ *7 — § - p ”3Ξ- *Λ . Ili 00 rr~ r-ι c-> rs ** K <2 * — Ζί S* r* 0 CQ z, 0 Μ «η ΰ
6 β©Ε <* s S T Ό r-' X ±f N* F 5 x X « -r h.- 4 E <n «j , —' ti -o B2S3 »5 2» rn . o <> ° £ - M £ fi B u £ γλ Σ β χ r-' © ~ §, j5 A ~ £ <? oo © -i H mś X m . «Ν es Μ-ν Ό Ss O £ ^ ^ £ . r*i N o „-g 1? Q r- — i^5§ Ϊ £ rf “ S 9 {-> g n co N C_ * s X 00 °. ms 12 7 I *>. - Ol m „ ul — . N — _ £> X r N X N 3* Η X Κ - ό — Π 3k .-o r»1 <o O —' ,»> m m CZ3 m -ς £? £ X X r\ m — . O II , ff —. 60 N “ r u1 n □ X M ΖΣ r- r»‘ O JA -i O U. , Tm -£ ~ o T . i g £> Ż ν£λ X x N~ -a -* oo χ <=> <d ΊΓ ” £ Z* 740 8 S“lo . 5 m *7 u . i *F x £ Ίλ *- * ** •4? >- ΓΝ U £ t-. U «η Q S h- i Łi 7 ~ n 2X 4 x x 3 3 X c r·' Ή Z **· o n oo o ,F o *7, fś o S ? S ϊ , 73 a ό r- o A m γί . M) *3 X ί=ϊ^ J » 3 3 £ * 7 — 'Ą « N2 2 <A “ T >n π 3°. a i 1 *N - » X O N . Ś xś x X § ~ «' C -r A X u -σ « 55 £Λ MS fS . 3£'„ fi ~x X - -f °. X lis «? A 33 (*ϊ r*i q£Z □ £ Vł —· 2 “ nj £ 0 X Σ f 0 0 in §- ? A gg hi hi* xi 3 X X ~ _ © CT\ 0 X » μ’ΛΛ£ · x -S F S 0 fn qs 4^ F- en Ł N r2 «η X A - v - 00 jg£.i -* 0 —· —’ 2, « li £ 4 Zi ftj ''f Λ ·*-· VC θ' 0 F? 2? «*< F U „ [i w 0 A A 00 v f X ? rt. o N N X Z X μ: 0 O fC fi v-ł g £ X X Ą
30 00 Ά 00 i CK •n oo n m 'Π Ό CK — m CK C4 2 'T Γ- ΟΟ
GQ Q Q Q o Q □3
•9 M * 0 X O X X O z X O Z 1 s
o O o O o O 0
σ' λΛ W ά' ό •Λ F •Q ό
ó X o ó X u ó X u ó X u ó X (J ó X u ó X υ X o
2? a-· o o fM r<% o -P 0 »A O
Aktywność nasenna u myszy
Aktywność nasenną związków według wynalazku badano, oceniając ich zdolność do zwiększania czasu snu wywołanego barbitalem, zgodnie z modyfikacją metody opisaną przez Davida Sudgena (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227, 3).
Piętnaście minut po podaniu barbitalu (150 mg/kg. i.v.), myszom podano testowany związek w początkowej dawce 100 mg/kg (i.p.). Dla związków najbardziej aktywnych oznaczano dawkę skuteczną ED50. Wyniki dla niektórych związków według wynalazku podano w tabeli 2, stosując meprobamat jako produkt odniesienia.
PL 195 632 B1
Tabel a 2. Zdolność do zwiększania czasu snu wywołanego barbitalem
Przykład % aktywności (sen) Dawka 100 mg/kg DE50 (mg/kg)
2 93 14,4
4 100 8,7
5 73 35
8 97 9,7
9 67 28,1
10 74 11,6
11 89 10,5
13 77 41,3
15 86 8,2
17 56 84,2
18 82 27,3
22 57 75
24 69 41,5
26 60 74,1
30 75 37,2
32 73 56,5
34 98 7
55 70 31
57 100 1,6
59 101 14
61 102 4,5
63 103 4
65 100 7,7
67 96 15
69 97 10
73 98 9,5
81 99 8,3
83 100 5,3
87 101 10
89 102 8
91 81 10
92 98 8
94 84 5,2
96 97 3
Meprobamat 54 84,5
PL 195 632 B1
Ogólna aktywność znieczulająca
Ogólną aktywność znieczulającą badano na myszach, wstrzykując badany związek do żyły ogonowej. Zapisywano początek i czas trwania snu. Wyniki dla niektórych ze związków według wynalazku podano w tabeli 3. Jest widoczne, że wykazują one wyraźną aktywność znieczulającą w stosunku do związku odniesienia (propofol).
Tabela 3. Aktywność znieczulająca u myszy po podaniu dożylnym (i.v.)
Przykład Dawka (mg/kg) Początek (s) Czas trwania (min)
2 80 Natychmiast 5,3
40 12 0,6
4 80 Natychmiast 7,4
40 15 1,3
15 80 20 1,9
40 15 1,4
30 80 30 7,9
40 30 1,8
34 80 Natychmiast 1,5
40 Brak 0
57 80 Natychmiast 11
59 80 20 3,4
61 80 10 1,6
65 80 20 8,6
63 80 Natychmiast 14,8
71 80 60 5,6
73 80 Natychmiast 9
77 80 Natychmiast 10
79 80 Natychmiast 19
81 80 Natychmiast 10
85 80 Natychmiast 8,4
87 80 Natychmiast 10
89 80 Natychmiast 4
91 80 Natychmiast 7
92 80 Natychmiast 5
96 80 Natychmiast 6
101 80 Natychmiast 2
106 30 6,2
Propofol 120 20 3,9
80 Brak 0
Aktywność uspokajająca
Badano aktywność uspokajającą niektórych związków według wynalazku na aktywność ruchową myszy w różnych dawkach. Postępowano zgodnie z techniką opisaną przez T.G. Heffneren w J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 105-112. Pomiar aktywności ruchowej prowadzono dzieląc szczury na grupy po cztery i obserwując ruchy myszy automatycznie przy użyciu instalacji video i programu SMART (Letica S.A.) do analizy obrazu. Pomiar aktywności rozpoczynano 5 minut po
PL 195 632 B1 podaniu związku drogą dootrzewnową i kontynuowano przez dwadzieścia minut. Wyniki (figura 1) przedstawiają efekt uspokajający testowanych związków.
Aktywność rozluźniająca mięśnie
Aktywność rozluźniającą mięśnie związków według wynalazku badano oceniając ich wpływ na napięcie ciała i brzucha, postępując według metody opisanej przez S. Irwinga (Gordon Res. Conf. On
Medicinal Chem., 1959, str. 133).
Myszy otrzymywały badane związki w dawce 80 mg/kg drogą dootrzewnową i po różnych czasach od podania (1/2, 1, 2, 3, 4 i 5 godzin) oceniano napięcie ciała i brzucha na podstawie naprężenia mięśni w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi.
Wyniki przedstawione w tabeli 4 wykazują, że wiele ze związków wykazuje znaczną aktywność jako środki rozluźniające mięśnie. Efekt ten trwa dłużej niż w przypadku propofolu lub zolpidemu, użytych jako związki odniesienia.
Tabela 4. Aktywność rozluźniająca mięśnie w teście Irwingana myszach (dawka = 80 mg/kg, dootrzewnowo)
Przykład % rozluźnienia mięśni w czasie:
1/2h 1h 2h 3h 4h 5h
4 100 90 10 0 0 0
34 60 70 80 85 40 40
57 100 100 100 80 55 0
63 100 100 90 75 20 0
71 100 100 100 40 10 0
73 100 100 100 0 0 0
75 100 100 100 80 80 60
77 100 100 100 60 0 0
79 100 100 100 65 0 0
83 90 90 90 70 50 0
92 100 100 100 0 0 0
propofol 100 100 70 0 0 0
Aktywność przeciwbólowa
Aktywność przeciwbólową związków według wynalazku badano oceniając ich działanie w teście skrętów wywołanych fenylobenzochinonem u myszy, postępując zgodnie z metodą opisaną przez Siegmunda i współpr. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729-731).
Myszy otrzymywały związki badane w różnych dawkach, a w jedną godzinę później dootrzewnową iniekcję 5 mg/kg fenylobenzochinonu. Skręty u myszy rejestrowano po piętnastu minutach i porównywano ze skrętami w grupie kontrolnej. Przedstawiono ED50 (dawkę skuteczną w 50%) dla związku z przykładu 4.
Związek ten wykazywał lepszą aktywność przeciwbólową niż aspiryna, zarówno po podaniu podskórnym jak i doustnym.
Tabela 5. Aktywność przeciwbólowa. Ochrona przed skrętami wywoływanymi fenylobenzochinonem umyszy
Przykład ED50 (mg/kg, s. c.) ED50 (mg/kg, s.c.)
Aspiryna 84 120
4 48 72
PL 195 632 B1
Preparaty farmaceutyczne
1. Do iniekcji (im/iv):
Związek z przykładu 4 Chlorek sodu 0,1N HCllub NaOH Woda do iniekcji c.s.p.
2. Kapsułki
Związek z przykładu 4 Koloidalny ditlenek krzemu Stearynian magnezu Laktoza c.s.p.
3. Tabletki mg
c.s.
c.s.
ml
0,5do 4,0 mg 0,5mg
1,0mg
100mg
Związek z przykładu 4 Koloidalny ditlenek krzemu Stearynian magnezu Sól sodowa kroskarmelozy Laktoza c.s.p.
0,5do 4,0 mg 0,5mg
1,0mg
60mg
100mg
Receptura B (granulacja namokro)
Związek z przykładu 4 Koloidalny ditlenek krzemu Stearynian magnezu Povidone K-30 Sól sodowa kroskarmelozy Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza c.s.p.
0,5do 4,0mg 0,5mg
1,0mg
5,0 mg 5,0mg mg 100mg

Claims (12)

1. Pochodna acylopiperazynylopirymidyny o ogólnym wzorze (I) w którym
X oznacza atom tlenu lub siarki;
R1 oznacza C1-4 alkoksyl lub trifluorometyl;
R2 oznacza metyl; nasycony C3-6 cykloalkil;
heterocykloalkil stanowiący tetrahydrofuranyl; fenyl ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym spośród fluoru, chloru, grupy aminowej, metylu, trifluorometylu i metoksylu; heteroaryl wybrany z grupy obejmującej 2-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-metylo-2-tienyl, 5-metylo-2-tienyl, 3-metoksy-2-tienyl, 3-chloro-2-tienyl, 3-fluoro-2-tienyl, 5-chloro-2-tienyl, 2-pirolil, 2-tiazolil, 1-imidazolil, pirydyl, taki jak na przykład pirydyn-2-yl, 2-indolil, 3-indolil, 2-benzo[b]tienyl oraz 3-chloro-2-benzo[b]tienyl; lub
PL 195 632 B1 heteroaryloalkil wybrany z grupy obejmującej (4-chloropirazolilo)propyl, 2-tienylometyl i 3-benzo[b]tienylometyl oraz jej fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, sec-butoksyl lub tert-butoksyl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza 2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-metylofenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2-(trifluorometylo)fenyl, 3-(trifluorometylo)fenyl, 4-(trifluorometylo)fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl.
5. Związek według zastrz. 1, wybrany z następującej grupy związków:
2-[4-(2-furylokarbonylo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-(4-acetylo-1 -piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
2-{4-[4-(4-chloropirazolilo)butanoilo]-1-piperazynylo}4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-{4- [4-(4-chloropirazolilo)butanoilo]-1-piperazynylo}-4-metoksypirymidyny, 2-(4-benzoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
2-(4-cyklopropylokarbonylo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-(trifluorometylo)pirymidyna,
2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-(trifluorometylo)pirymidyna,
4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(3-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(5-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(5-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(3-metoksy-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(3-metoksy-2-tienylo-karbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(2-indolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(3-chloro-2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-benzo[b]tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-tienyloacetylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-tienyloacetylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(3-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-metylo-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, 2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(3-indolilokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(3-benzo[b]tienyloacetylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(5-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(5-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, 4-metoksy-2-[4-(4-metoksybenzoilo)-1 -piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(4-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, 2-[4-(4-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(4-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(3-metoksybenzoilo)-1 -piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(3-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny, 2-[4-(3-fluorobenzoilo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(3-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
PL 195 632 B1 chlorowodorek 2-[4-(3-chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoilo)-1 -piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny, 2-[4-(2-(fluorobenzoilo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-(fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, 2-[4-(2-(chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-(chlorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, 4-metoksy-2-[4-(2-tetrahydrofurylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyna, 4-metoksy-2-(4-tiobenzoilo-1-piperazynylo)pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-tetrahydrofurylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny, chlorowodorek 4-metoksy-2-(4-tiobenzoilo-1-piperazynylo) pirymidyny, 2-(4-benzoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna,
4-metoksy-2-{4-[4-(trifluorometylo)benzoilo]-1-piperazynylo}pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-(4-[4-(trifluorometylo)-benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny, 4-metoksy-2-{4-[3-(trifluorometylo)benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-{4-[3-(trifluorometylo)-benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny, 4-metoksy-2-(4-[2-(trifluorometylo)benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyna, chlorowodorek 4-metoksy-2-(4-[2-(trifluorometylo)-benzoilo)-1-piperazynylo]pirymidyny, 4-metoksy-2-(4-nikotynoilo-1-piperazynylo)pirymidyna, dichlorowodorek 4-metoksy-2-(4-nikotynoilo-1-piperazynylo)pirymidyny,
2-(4-izonikotynoilo-1 -piperazynylo)-4-metoksypirymidyna, dichlorowodorek 2-(4-izonikotynoilo-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(1-imidazolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(1-imidazolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-4-metoksypirymidyny,
2-(4-nikotynoilo-1-piperazynylo)-4-(trifluorometylo)-pirymidyna, chlorowodorek 2-(4-nikotynoilo-1-piperazynylo)-4-(trifluorometylo)pirymidyny,
4-metoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo]-pirymidyna, dichlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
4-etoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1 -piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-etoksy-2-[4-(2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-etoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-etoksypirymidyny,
4-etoksy-2-{4-[2-(trifluorometylo)benzoilo]-1-piperazynylo}pirymidyna, chlorowodorek 4-etoksy-2-{4-[2-(trifluorometylo)-benzoilo]-1 -piperazynylo}pirymidyny,
2-[4-(2-metylobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(2-metylobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1 -piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyny,
4-izopropoksy-2-(4-[2-(trifluorometylo)benzoilo-1-piperazynylo]pirymidyna, chlorowodorek 4-izopropoksy-2-{4-[2-(trifluorometylo)-benzoilo]-1-piperazynylo}pirymidyny,
2-[4-(3-chloro-2-tienokarbonylo)-1 -piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-chloro-2-tienokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-izopropoksypirymidyny,
2-[4-(cykloheksylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(cykloheksylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
4-etoksy-2-[4-(4-fluorobenzoilo]-1 -piperazynylo]-pirymidyna, chlorowodorek 4-etoksy-2-[4-(4-fluorobenzoilo]-1-piperazynylo]pirymidyny,
2-[4-(2-tiazolilokarbonylo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(2-aminobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, dichlorowodorek 2-[4-(2-aminobenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
2-[4-(3-fluoro-2-tienylokarbonylo)-1 -piperazynylo]-4-metoksypirymidyna, chlorowodorek 2-[4-(3-fluoro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny, kwas 2-[4-(4-metoksy-2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-benzoesowy,
2-[4-(2-acetoksybenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(2-hydroksybenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyna,
2-[4-(4-metoksy-2-pirymidynylo)-1-piperazynylo-karbonylo]benzoesan sodu, chlorowodorek 2-[4-(2-hydroksybenzoilo)-1-piperazynylo]-4-metoksypirymidyny,
PL 195 632 B1 chlorowodorek 4-metoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo]pirymidyny, azotan 4-metoksy-2-[4-(2-metoksybenzoilo)-1-piperazynylo] pirymidyny, azotan 4-metoksy-2-[4-(3-chloro-2-tienylokarbonylo)-1-piperazynylo)pirymidyny, 4-etoksy-2-[4-(2-pirydylokarbonylo]-1 -piperazynylo] pirymidyna.
6. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrz. 1, w którym X oznacza atom tlenu, znamienny tym, że obejmuje reakcjępochodnej chloropirymidyny o wzorze (III) w którym R1 maznaczenie podane w zastrz. 1, z pochodną piperazyny o wzorze (IV) w którym R2 maznaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza atom tlenu.
7. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrz. 1, w którym X oznacza atom tlenu, znamienny tym, że obejmuje reakcję aminy o wzorze (V) w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze R2COOH (VI) lub z solą tego kwasu, w którym R2 maznaczenie podane w zastrz. 1.
8. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrz. 1, w którym X oznacza atom tlenu, znamienny tym, że obejmuje reakcję aminy o wzorze (V) w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, z pochodną reagenta o wzorze R2COY (VII), wktórym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Y oznacza atom fluorowca, grupę azydkową, grupę 1-imidazolilową, grupę O-CO-R4, w której R4 oznacza rodnik alkilowy o 1 do 6 atomach węgla lub rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma atomami fluorowca, albo grupę OR5, w któPL 195 632 B1 rej R5 oznacza grupę aromatyczną o jednym lub dwóch pierścieniach podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluorowca lub rodnikami nitrowymi, albo grupę N-sukcynimidową.
9. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I), określonym w zastrz. 1, w którym X oznacza atom siarki, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (I), w którym X oznacza atom tlenu, z odczynnikiem Lawesson'a.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
11. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonym w zastrz. 1lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku o aktywności w ośrodkowym układzie nerwowym do leczenia u ssaków, łącznie z ludźmi, zaburzeń snu, chorób neurodegeneracyjnych, zaburzeń funkcji poznawczych, choroby Alzheimera oraz do wytwarzania środków nasennych i znieczulających.
12. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonym w zastrz. 1lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku o działaniu uspokajającym, przeciwdrgawkowym, przeciwbólowym, rozluźniającym mięśnie, przeciwkaszlowym, przeciwlękowym, przeciwpsychotycznym, przeciwdepresyjnym, przeciwko niedokrwieniu mózgu, hipnotycznym oraz przeciwmigrenowym.
PL98338143A 1997-07-21 1998-07-21 Pochodne acylopiperazynylopirymidyny, sposoby ichwytwarzania, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie jako leków PL195632B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701627A ES2125206B1 (es) 1997-07-21 1997-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
PCT/ES1998/000212 WO1999005121A1 (es) 1997-07-21 1998-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338143A1 PL338143A1 (en) 2000-09-25
PL195632B1 true PL195632B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=8300152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338143A PL195632B1 (pl) 1997-07-21 1998-07-21 Pochodne acylopiperazynylopirymidyny, sposoby ichwytwarzania, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie jako leków

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6372746B1 (pl)
EP (1) EP1006110B8 (pl)
JP (1) JP2001510831A (pl)
KR (1) KR100514148B1 (pl)
CN (1) CN1202087C (pl)
AR (1) AR017254A1 (pl)
AT (1) ATE259357T1 (pl)
AU (1) AU744633B2 (pl)
BG (1) BG64849B1 (pl)
BR (1) BR9810772A (pl)
CA (1) CA2297417C (pl)
CO (1) CO5011090A1 (pl)
DE (1) DE69821623T2 (pl)
DK (1) DK1006110T3 (pl)
EE (1) EE04151B1 (pl)
ES (2) ES2125206B1 (pl)
GE (1) GEP20033090B (pl)
HU (1) HUP0002517A3 (pl)
IN (1) IN183820B (pl)
IS (1) IS2076B (pl)
LT (1) LT4728B (pl)
LV (1) LV12457B (pl)
NO (1) NO314996B1 (pl)
NZ (1) NZ502400A (pl)
PL (1) PL195632B1 (pl)
PT (1) PT1006110E (pl)
RU (1) RU2205827C2 (pl)
SI (1) SI20269B (pl)
SK (1) SK284675B6 (pl)
TW (1) TW530056B (pl)
UA (1) UA59403C2 (pl)
WO (1) WO1999005121A1 (pl)
ZA (1) ZA986437B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6803362B2 (en) 2001-03-09 2004-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Heterocyclic compounds
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) * 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2488202C (en) * 2002-06-12 2011-03-08 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
EP1517898A1 (de) * 2002-06-29 2005-03-30 Zentaris GmbH Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und b sartiger tumorerkrankungen
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
TW200626138A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
MX2007003327A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
BRPI0515482A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
MX2007003329A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y biciclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa (scd).
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958787B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US8541457B2 (en) * 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN102295636A (zh) * 2005-07-29 2011-12-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9238643B2 (en) 2010-09-06 2016-01-19 Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Amide compounds
JP2016513112A (ja) * 2013-02-18 2016-05-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 治療的潜在能力を有するバソプレッシン受容体のモジュレーター
JP2018012645A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
MX2024001155A (es) * 2021-07-30 2024-07-01 Confo Therapeutics N V Compuestos para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y/u otras enfermedades o trastornos que se asocian con at2r y/o se?alizacion mediada por at2r.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
WO1987004928A1 (fr) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents therapeutiques de la neuropathie
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9226610D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE259357T1 (de) 2004-02-15
TW530056B (en) 2003-05-01
CN1202087C (zh) 2005-05-18
DE69821623T2 (de) 2005-01-05
HK1032958A1 (en) 2001-08-10
ES2125206A1 (es) 1999-02-16
BG64849B1 (bg) 2006-06-30
LT2000004A (en) 2000-07-25
LT4728B (lt) 2000-11-27
EP1006110B8 (en) 2005-01-05
CA2297417A1 (en) 1999-02-04
HUP0002517A2 (hu) 2001-06-28
SK722000A3 (en) 2000-08-14
NO314996B1 (no) 2003-06-23
AR017254A1 (es) 2001-09-05
EP1006110B1 (en) 2004-02-11
SI20269A (sl) 2000-12-31
SK284675B6 (sk) 2005-09-08
RU2205827C2 (ru) 2003-06-10
EP1006110A1 (en) 2000-06-07
LV12457B (en) 2000-07-20
HUP0002517A3 (en) 2002-06-28
NO20000294D0 (no) 2000-01-20
JP2001510831A (ja) 2001-08-07
CA2297417C (en) 2008-01-29
US6372746B1 (en) 2002-04-16
DK1006110T3 (da) 2004-04-26
EE04151B1 (et) 2003-10-15
WO1999005121A1 (es) 1999-02-04
BR9810772A (pt) 2000-08-15
LV12457A (lv) 2000-04-20
IS2076B (is) 2006-02-15
IS5353A (is) 2000-01-19
CN1268124A (zh) 2000-09-27
NO20000294L (no) 2000-03-17
KR100514148B1 (ko) 2005-09-13
AU744633B2 (en) 2002-02-28
AU8340398A (en) 1999-02-16
SI20269B (sl) 2005-04-30
NZ502400A (en) 2001-06-29
ZA986437B (en) 1999-04-07
CO5011090A1 (es) 2001-02-28
UA59403C2 (uk) 2003-09-15
ES2216297T3 (es) 2004-10-16
PL338143A1 (en) 2000-09-25
BG104100A (en) 2001-05-31
IN183820B (pl) 2000-04-29
GEP20033090B (en) 2003-10-27
ES2125206B1 (es) 1999-11-16
KR20010015567A (ko) 2001-02-26
EE200000037A (et) 2000-10-16
DE69821623D1 (de) 2004-03-18
PT1006110E (pt) 2004-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195632B1 (pl) Pochodne acylopiperazynylopirymidyny, sposoby ichwytwarzania, kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie jako leków
JP6600388B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
KR102092147B1 (ko) P2x4 수용체 길항제
CN1329389C (zh) 化合物和它们的用途
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
KR100686757B1 (ko) 2,4-치환된 인돌 및 그의 5-ｈｔ6 조절제로서 용도
JP2006519812A (ja) フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用
ES2334708T3 (es) (3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2-ariloxi-etil)-aminas que tienen una actividad sobre el receptor 5-ht.
TW200530222A (en) Quinazolinone and benzoxazinone derivatives and uses thereof
HUP0104238A2 (en) Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient and their use
Keshari et al. Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation
JPS60248680A (ja) １，２，４−チアジアジン
HU199467B (en) Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient
CN101228130A (zh) 芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途
US7300937B2 (en) Derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication
JP2003277263A (ja) 医薬組成物
JP2008533085A (ja) ５ｈｔ５ａレセプターアンタゴニストとしての２−アニリノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリンの使用
TW200836742A (en) Benzoquinazoline derivatives
CZ2000143A3 (cs) Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice na jejich bázi
MXPA00000835A (en) Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments
JP2000063277A (ja) Ｃｒｆ受容体拮抗薬
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
HK1084941B (en) Compounds and their use