SK284675B6 - Derivát acylpiperazinylpyrimidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia na jeho báze - Google Patents

Derivát acylpiperazinylpyrimidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia na jeho báze Download PDF

Info

Publication number
SK284675B6
SK284675B6 SK72-2000A SK722000A SK284675B6 SK 284675 B6 SK284675 B6 SK 284675B6 SK 722000 A SK722000 A SK 722000A SK 284675 B6 SK284675 B6 SK 284675B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazinyl
methoxy
pyrimidine
methoxypyrimidine
hydrochloride
Prior art date
Application number
SK72-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK722000A3 (en
Inventor
Arjona Jordi Corbera
Domenech David Va�O
Constansa Jordi Frigola
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Publication of SK722000A3 publication Critical patent/SK722000A3/sk
Publication of SK284675B6 publication Critical patent/SK284675B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty acylpiperazinylpyrimidínov všeobecného vzorca (I), kde X znamená O alebo S, R1 znamená C1-4alkoxylovú alebo trifluórmetylovú skupinu, R2 znamená C1-6alkyl, C3-6cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl, arylalkyl, heteroaryl alebo heteroarylalkyl, ktoré sú vhodné na liečbu porúch centrálneho nervového systému. Opísaný je spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých acylpiperazinylpyrimidínov, spôsobov ich prípravy a ich použitia ako liečiv v humánnej terapii a/alebo ich použitia ako veterinárnych liečiv a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť vo farmaceutickom priemysle ako medziprodukty a na prípravu liečiv.
Doterajší stav techniky
V patentoch autorov vynálezu EP 382 637 a EP 497 659 sú opísané rôzne deriváty alkylpiperazinylpyrimidínov všeobecného vzorca (II), ktoré majú vlastnosti anxiolytik alebo trankvilizérov.
(II)
Európsky patent EP-0 115 713 uvádza (piperazinyl-1)-2-pyrimidíny, majúce substituenty v polohe 4-piperazínu, ktoré zahŕňajú alkylkarbonylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu substituovanú aminoskupinou alebo substituovanú aminoskupinou, alkylkarboxylovú skupinu alebo alkylkarboxylátovú skupinu, alebo substituovanú karbonylalkylovú skupinu, ktoré majú psychotropné účinky vyvolané na základe dopamínergného mechanizmu.
PCT prihláška WO 94/14779 uvádza (piperazinyl)-4-pyrimidíny, majúce substituenty v polohe 4-piperazínu, ktoré zahŕňajú len alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce až 4 atómy uhlíka, prípadne ukončené fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná, ktoré majú antagonistickú aktivitu na receptor 5-HT1, a ktoré sa dajú použiť pri liečbe alebo prevencii stavov súvisiacich s nadmernou vazodilatáciou.
US patent 4 547 505 sa týka nových farmakologicky aktívnych zlúčenín, ktorých všeobecný vzorec zahŕňa piperazín, a v ktorých jeden atóm dusíka je substituovaný skupinami zahŕňajúcimi najmä pyrimidín, a druhý atóm dusíka je nahradený substituovanou acylovou skupinou, kde tieto zlúčeniny majú analgetickú účinnosť.
Podstata vynálezu
Autori vynálezu zistili, že ďalšou substitúciou v polohe 4-pyrimidínu a náhradou alkylového radikálu acylovým radikálom sa získajú nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Uvedené zlúčeniny majú prospešné biologické vlastnosti, ktoré umožňujú ich použitie v humánnej a veterinárnej terapii. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné ako prostriedky pôsobiace na centrálny nervový systém cicavcov vrátane ľudí. Osobitne sú tieto nové zlúčeniny vhodné ako sedatíva, antikonvulzíva, prostriedky navádzajúce spánok a celkové anestetiká.
Predmetom vynálezu je derivát acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I)
(D, kde
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 znamená Cj^alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej Ci.6alkyl; nasýtený C3.6cykloalkyl; heterocykloalkyl obsahujúci kruh s 3 až 6 atómami, kde heteroatóm je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry alebo dusíka, kde atóm dusíka môže byť prípadne substituovaný C|.6alkylovou skupinou; fenyl prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; arylalkyl obsahujúci C jalkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou prípadne substituovanou 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; heteroaryl obsahujúci 5- alebo 6-členný heterocyklický, prípadne substituovaný kruh, alebo kondenzované heteroaromatické pripadne substituované systémy s 9 alebo 10 atómami zahŕňajúcich 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené substitučné skupiny sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; a heteroarylalkyl obsahujúci alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú heteroarylovou skupinou tvorenou 5- alebo 6členným heteroaromatickým kruhom, ktorý je prípadne substituovaný, alebo kondenzované 9- až 10-členné heteroaromatické systémy, prípadne substituované, obsahujúce 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené substitučné skupiny sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; a ich fyziologicky prijateľné soli.
Vynález poskytuje nové zlúčeniny, ktoré pri podaní vhodným spôsobom a vo vhodnej dávke môžu vyvolať sedatívny účinok v bdelom stave, je možné ich použiť ako prostriedky navádzajúce spánok, antikonvulzíva, analgetiká, myorelaxancia, antitusika, anxiolytiká, antipsychotiká, antidepresíva, prostriedky proti cerebrálnej ischémii, antimigreniká, prostriedky používané pri poruchách spánku, prostriedky na liečbu neurodegeneratívnych chorôb, kognitívnych chorôb a Alzheimerovej choroby, a prostriedky na navodenie alebo zachovanie celkovej anestézy.
Výraz Cl 4 „alkoxy“ použitý v tomto texte, znamená radikál OR3, kde R3 znamená priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka, a zahŕňa skupiny ako je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek.-butoxy alebo terc.-butoxy.
Výraz „alkyl“ znamená radikál odvodený od nasýteného uhľovovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Výraz C 1_6alkyl znamená alkylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl.
Výraz C3.6 nasýtený „cykloalkyl“ znamená nasýtený kruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, alebo cyklohexyl.
Výraz „heterocykloalkyl“ znamená kruh obsahujúci 3 až 6 atómov zahŕňajúcich heteroatóm ako je atóm kyslíka alebo atóm síry, a znamená potom napríklad skupinu ako je
SK 284675 Β6
2-aziridmyl, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydrotienyl, 3-tetrahydrotienyl alebo atóm dusíka, ktorý môže alebo nemusí byť substituovaný, a znamená skupinu ako je napríklad 2-azetidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl alebo 4-piperidinyl.
Výraz „aryl“ znamená nesubstituovaný alebo substituovaný fenylový radikál obsahujúci 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rôzne substituenty, zvolené sú fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl alebo metoxy, ako sú napríklad skupiny zahŕňajúce 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl,
4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2-brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-acetamidofenyl, 3-acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-metylfenyi, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-(trifluórmetyl)fenyl, 3-(trifluórmetyl)fenyl, 4-(trifluórmetyljfenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2,3-difluórfenyl, 3,4-difluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,3-dibrómfenyl, 3,4-dibrómfenyl, 2,4-dibrómfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl.
Výraz „arylalkyl“ znamená priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný arylovým radikálom definovaným ako „aryl“, a ktorý zahŕňa substituenty ako je fenylmetyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 3-fenyletyl, 3-fenylpropyl a rovnako ďalšie radikály, v ktorých aromatický kruh je substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl alebo metoxy.
Výraz „heteroaryl“ znamená substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh s 5 až 6 členmi alebo nesubstituovaný, alebo substituovaný kondenzovaný heteroaromatický systém s 9 alebo 10 členmi, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík alebo síru, kde substituenty sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl alebo metoxy, a zahŕňa skupiny ako je napríklad 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-metyltienyl, 5-metyltienyl, 3-metoxytienyl, 3-chlór-2-tienyl, 5-chlór-2-tienyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzo-[b]tienyl, 3-benzo[b]tienyl, 3-chlór-2-benzo[b]tienyl, pirazolyl, imidazolyl, pyrimidínyl, piridazinil, pirazinyl, benz-imidazolyl, chinolinyl, oxazolyl a tiazolyl.
Výraz „heteroarylalkyl“ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná heteroarylovým radikálom opísaným ako „heteroaryl“, a ktorá zahŕňa substituenty ako je 2-tienylmetyl, 2-benzo[b]tienylmetyl a 3-(4-chlórpyrazol yl jpropyl.
Uvedené nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať asymetrický atóm uhlíka a môžu preto byť pripravené buď ako optické izoméry, alebo v racemickej forme. Racemáty zlúčenín (I) je možné štiepiť na ich optické izoméry obvyklými spôsobmi, napríklad ako separáciou chirálnou chromatografiou alebo fŕakčnou kryštalizáciou ich diastereomémych soli. Obdobne je možné získať tieto zlúčeniny asymetrickými syntézami z chirálnych prekurzorov.
Vynález sa rovnako týka fyziologicky prijateľných solí zlúčenín vzorca (f), najmä adičných solí s minerálnymi kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, a adičných solí s organickými kyselinami ako je kyselina p-toluénsulfónová a kyselina metánsulfónová.
Uvedené nové deriváty všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka a R1 a R2 majú uvedený význam, je možné pripraviť spôsobom A alebo B opísanými ďalej.
Spôsob A
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť reakciou derivátu chlórpyrimidínu všeobecného vzorca (III), kde R1 má uvedený význam s derivátom piperazínu všeobecného (IV), kde X a R2 majú uvedený význam.
r' r'
(III) (IV) (I)
Reakcia sa uskutoční v organickom rozpúšťadle, napríklad v roztoku chlórovaného uhľovodíka ako je dichlórmetán alebo chloroform, v éteri s priamym alebo s cyklickým reťazcom, ako je 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo dioxán, v aprotickom polárnom rozpúšťadle ako je pyridín, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, alebo v inom rozpúšťadle vhodnom na vykonanie aromatickej nukleofilnej substitučnej reakcie. Reakciu je možné vykonať v prítomnosti minerálnej alebo organickej bázy ako je alifatický amin, výhodne v prítomnosti trietylamínu alebo N-metylmorfolínu, miešaním pri teplote v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého rozpúšťadla, v rozmedzí od desiatich minút do dvadsať štyroch hodín, pričom výhodný čas reakcie je tridsať minút až päť hodín.
Spôsob B
Reakciou amínu vzorca (V):
(V)
R1
(V)
RlCOOH o FČCOY
(I) kde R1 má uvedený význam, s karboxylovou kyselinou R2COOH (VI), kde R2 uvedený význam alebo so soľou uvedenej kyseliny alebo s derivačným prostriedkom R2COY (VII).
Príklady soli zahŕňajú soli alkalických kovov ako sú sodné soli a draselné soli, soli kovov alkalických zemín ako sú vápenaté a horečnaté soli, amónne soli a soli organických báz, ako je trietylamín, trimetylamín, pyridín a pikolín.
Príklady derivačných prostriedkov všeobecného vzorca R2COY (VII), v ktorých Y znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu, azidovoú skupinu (-N3), 1-imidazolylovú skupinu a O-CO-R4, kde R4 môže znamenať alkylový alebo arylový radikál s 1 až 6 atómami, výhodne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo skupinu OR5, kde R5 znamená aromatickú skupinu tvorenú jedným alebo dvoma kruhmi, substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo nitroskupinami, pričom výhodné skupiny zahŕňajú 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, pentachlórfenyl, pentafluórfenyl, 1-benzo triazolyl alebo N-sukcínimid. Obdobne, miesto spôsobu s použitím uvedených derivačných prostriedkov, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť priamo reakciou amínu (V) s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI). V tomto prípade je výhodné, aby sa reakcia vykonala v prítomnosti prostriedkov aktivujúcich karbonylové skupiny ako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, diizopropylkarbodimid alebo 3-(3-dimetylamino)propyl-l-etylkarbodiimid. Túto reakciu je možné rovnako vykonať pri použití uvedených karbodiimidov v prítomnosti 1-benzotriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu. Kyseliny všeobecného vzorca (VI) a amín vzorca (V) reagujú priamo takisto v prítomnosti Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu alebo anhydridu kyseliny propánfosfónovej.
Reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku ako je dichlórmetán alebo chloroform, v éteri s priamym alebo s cyklickým reťazcom ako je 1,2-dimetoxyetán, tetrahydrofurán alebo dioxán, v aprotickom polárnom rozpúšťadle ako je pyridín, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, alebo v inom druhu rozpúšťadla, ktoré je vhodné na vykonanie nukleofilnej substitučnej reakcie. Reakciu je možné vykonať v prítomnosti minerálnej alebo organickej bázy ako je alifatický amín, výhodne trietylamín alebo N-metylmorfín, za miešania pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu rozpúšťadla počas v rozmedzí 10 minút až 24 hodín, za výhodných podmienok sa reakcia vykoná počas 30 minút až 5 hodín.
Spôsob C
Nové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých X znamená atóm síry a R1 a R2 majú uvedený význam sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 majú uvedený význam a kde X znamená atóm kyslíka, s Lawessonovým činidlom (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3,2,4-ditiadifosfaetán-2,4-disulfid) alebo s pentasulfidom fosforečným sa pripravia zodpovedajúce tioamidy, v ktorých X znamená atóm síry:
R*
Reakcia sa uskutoční v organickom rozpúšťadle ako je toluén, benzén, heptán, pyridín alebo tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa neustále, v priebehu reakcie medzi jednou hodinou a 24 hodinami, pretrepáva pri teplote ležiacej medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla, výhodne sa reakcia vykoná v rozmedzí od jednej hodiny do 16 hodín pri reakčnej teplote 80 °C.
Spôsob D
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť reakciou s minerálnou kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo reakciou s organickou kyselinou ako je kyselina ptoluénsulfónová alebo kyselina metán-sulfónová, vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etyléter, etylacetát, acetonitril alebo acetón, použitím obvyklých spôsobov zrážania alebo kryštalizácie zodpovedajúcich solí.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce popri farmaceutický prijateľnej prísady najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jednu túto zlúčeninu vo forme jej farmaceutický prijateľnej soli. Vy nález sa rovnako vzťahuje na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľnej soli pri príprave liečiva s účinkami na centrálny nervový systém cicavcov vrátane účinkov na centrálny nervový systém človeka, najmä pri príprave liečiva so sedativnymi, antikonvulzívnymi, spánok indukujúcimi a celkovo anestetickými účinkami.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 sú znázornené výsledky stanovenia sedativneho účinku zlúčenín podľa vynálezu zisťovaného znížením pohybovej aktivity.
Nasledujúce príklady opisujú spôsoby prípravy uvedených nových zlúčenín podľa vynálezu. Rovnako sú opísané niektoré typické formy použitia na rôzne aplikačné oblasti a formulácie liečivých prípravkov aplikovateľné na zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spôsob A Príklad 1
Príprava 2-[4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidínu
Roztok 1,0 g (6,92 nunol) 2-chlór-4-metoxypyrimidínu, 1,49 g (8,30 mmol) 1 -(2-furylkarbonyl)piperazínu a 1,39 g (13,84 mmol) trietylaminu v 20 ml butanolu sa udržuje cez noc za podmienok mierneho refluxovania. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a surový zvyšok sa zriedi chloroformom a premyje sa vodou. Organická fáza sa vysuší NaSO4 a odparením do sucha sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu/petroléteru v pomere 70 : 30 a získa sa tak olej ktorý státím tuhne. Pevný produkt sa potom suspenduje do petroléteru a získa sa tak 1,4 g (4,86 mmol) 2- [4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidínu. T. t = 85 - 86°C.
Spôsob B Príklad 3
Príprava 4-metoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-pyrimidínu
Roztok 1,0 g (5,15 mmol) 4-metoxy-2-(l-piperazinyl)-pyrimidínu a 1 ml (7,18 mmol) trietylaminu v 30 ml CH2C12 sa ochladí na 0 °C a pomaly sa pridá 0,76 g (5,18 mmol) 2-tienylkarbonylchloridu. Tento roztok sa udržuje jednu hodinu pri teplote 0 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Organická fáza sa premyje H2O, vysuší sa NaSO4 a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa rozpustí v etyléteri a kryštalizáciou sa získa 1,0 g (3,28 mmol) 4-metoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidínu. T. t. = 71 - 73 °C.
Príklad 12
Príprava 4-metoxy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l -piperazinyl] -pyrimidínu
K roztoku 1,0 g (7,81 mmol) kyseliny 3-tienylkarboxylovej a 1 ml (7,86 mmol) trietylaminu v 30 ml CH2C12 ochladenému na 0 °C sa pridá 0,84 g (7,81 mmol) etylchíórformiátu. Táto zmes sa udržuje 20 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 1,5 g (7,81 mmol) 4-metoxy-2-(l-piperazinyljpyrimidínu rozpusteného v 10 ml CH2C12. Roztok sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa 2 hodiny, organická fáza sa premyje H2O, vysuší sa NaSO4 a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Vzniknutý olej sa spracuje s etyléterom a získa sa pevná hmota, ktorá rekryštalizáciou z etanolu/H2O poskytne 0,8 g (2,63 mmol) 4-metoxy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyljpyrimidínu. T. t. = 90 - 92 °C.
Príklad 20
Príprava 2-[4-(2-indolylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidínu
K roztoku 0,83 g (5,15 nunol) kyseliny indol-2-karboxylovej v 15 ml suchého THF sa pridá 0,83 g (5,15 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Po 30 minútach sa k tomuto roztoku pridá 30 g (5,15 mmol) 4-metoxy-2-(l-piperazinyljpyrimidínu a reakčná zmes sa ponechá cez noc za stáleho miešania. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a pridá sa H2O. Prídavkom sa vytvorí zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysušením sa získa 1,7 g (5,04 mmol) 2-[4-(2-indolylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidinu. T. t. = 202 - 203 °C.
Spôsob C Príklad 54
Príprava 4-metoxy-2-(4-tiobenzoyl-1 -piperazinyljpyrimidinu
0,56 g (1,9 mmol) 2-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-4-metoxypyrimidínu sa rozpustí v 25 ml suchého toluénu a pridá sa 0,46 g (1,14 mmol) Lawessonoho činidla (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3,2,4-ditiadifosfoetán-2,4-disulfid). Táto zmes sa zahrieva 16 hodín pri 80 - 90 °C. Potom sa pridá etyléter, zvyšok sa premyje alkalickou vodou a organický extrakt sa vysuší NaSO4 a potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Získaný surový zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etyléter-petroléter a získa sa tak 160 mg (0,5 mmol) 2-(4-tiobenzoyl-1 -piperazinyl)-4-metoxypyrimidín. T. t. = 125 - 129°C.
Spôsob D
Príklad 2
Príprava 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l -piperazinyl]-4-metoxy-pyrimidínhydrochloridu
K 1,0 g (3,47 mmol) 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidínu v etylacetáte sa pridá niekoľko kvapiek etyl-éteru/kyseliny chlorovodíkovej čím vznikne zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysušením sa získa 1,07 g (3,29 mmol) 2-[4-(2-furylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidínhydrochloridu. T. t. = 162 - 164°C.
Príklad 4
Príprava 4-metoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-pyrimidínhydrochloridu
1,0 g (3,29 mmol) 4-metoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyljpyrimidínu sa rozpustí v acetóne a pridá sa niekoľko kvapiek etyléteru/kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysušením sa získa 1,05 g (3,08 mmol) 4-metoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-pyrimidinhydrochloridu. T. t. = 143 - 145 °C.
Príklad 13
Príprava 4-metoxy-2- [4-(3-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -pyrimidínhydrochloridu
0,8 g (2,63 mmol) 4-metoxy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-1-piperazinyljpyrimidínu sa rozpusti v etanole a pridá sa niekoľko kvapiek etyléteru/kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysušením sa získa 0,6 g (1,76 mmol) 4-metoxy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l -piperazinyl]-pyrimidínhydrochloridu. T. t. = 154 - 156°C.
Tábulka 1
R4
Príklad ~T~ R1 x Báza alebo soľ 1.1. (°C) Ή RMN (MHz) (rozpúštadlo) δ ÍR, cm’1
í □ 1,0- O {j 0 báza Λ 85-8Ó (300 MHz) (CDCI,) Í90 (broa<Fsinglef, 1!II), 6,0<I (d. >5,5 llz, III), 6,51 (dd. J- 3,5 Hz. J'“ lf711z, 111),7,05 (d. > 3,5 Hz, 111). 7,51 (broad singlcí, Hl), 8,07 (d. >5,5 Hz, IH). (KBr) 1623, 1598. 1583, 1561. 1502, 1439,1264. 1025.
2 CIljO- ťr 0 HCI O 162-16·? (300 MHz) (DMSO-d() 3,.83 (m. 411), 3,91 (in, 411). 3,95 (s. 3H). 6,36 (d. > 6,3 llz. Hl). (^66 (m. Hl). 7,07 [in, IH). 7f88 fm. Hl). 8,16 (d, > 6f3 Hz. III). (KBr) 2800-2200 (hrond). 1642. 1605. 1483.1262.
3 CII,O- O o báza Π 71-72 (300 Mllz) (CDCIj) 3^3 (m, 4IIJ, 3^9 (a.c., 711,(δ- 3,89. s)). 6,04 (d, J“ 5,7 Hz, 1H), 7,07 (tlel. J- 5,1 Hz. r- 3,9 llz. Hl). 7,33 (d, J- V Hz. 111), 7,43 (d. J“ 5,1 Hz. IH). 8,07 (d, J« 5,7 llz. IH). (KDt) 1598. 1561. 1432.1257.989.
^broad = široký
4 01,0- s ÍJ 0 HCI D 143-145 (300MI1Z) (DMSO-tJ,) 3,80 (m, 411). 3,91 (m. 411). 3,95 (s, 311). í,37 (d, J“ 6,5 Hz, IH), 7,15 J“ 4,9 llz. J·- 3,6 Hz. Hl), 7,49 (dd. J= 3,6 Hz, J'“ 1,2 Hz. 111), 7,80 (dd, 7« 4,9 Hz, J’- 1,2 llz, 111). 8,15 (d, J* 6,5 Hz, III). (KBr) 2800-2200 (broad), 1637, 1614. 1597. 1484, 1437. 1409, 1210.
5 CH,O- CH; 0 báza A 119-120 (300 MHz) (CDCI,) 2,15 (s, 3H), 3,52 (m. 211), 3,68 (m, 211), 3,83 (m, 4tl). 3,89 (s, 3H), 6,02 (d, J»5,7 Hz, 1H). 8,06 (d, 3=5,7 Hz, IH). (KBr) 1654. 1595, 1561, 1423, 1345. 1249,988.
6 αι,ο- Y· 0 báza B acehe (300 MHz) (CDCI,) 2,21 (m, 2H), 2,32 (m, 211), 3,45 (m, 211), 3,68 (m, 211). 3,80 (m, 4H), 3,89 (s, 311), 4,20 (1, J®= 6,5 Hz, 211), !ý03 (d, J=> 5,7 Hz, III), 7,40 (s, IH), 7,42 (s. IH), 8,05 (d, J« 5,7 Hz, 111). (nim) 1651, 1644. 1588, 1470,1339.
7 αι,ο- Nw 0 IICI D 148-149 (300 Mllz) (DMSO-dJ 1,98 (q. J“ V Hz, 2H), 2,33 (t, 1« 7,0 Hz, 2H), 3,57 (m. 4H), 3,82 (m, 411), 3,95 (s, 311), 4,10 (1, J- 6,9 Hz, 2H). 6,36 (d, J-6,6 llz, 111), 7,50 (s, 111), 7,98 (s, 111), 8,14 (d, J-6,6 Hz, IH). (KBr) 2800-2200 (broad), 1641, 1610, 1484, 1437, 1353, 1270, 1216.
8 CltjO- ‘CŽ^~ 0 báza n 09-102 (300 Mllz) (CDCI,) 3,52 (m. 2H), 3,73-4,00 (a.c., 911. (6- 3,88, s)), 6,03 (d. 1« 5,5 Itz, IH). 7,44 (s, 511). 8,06 (d. J« 5,5 Hz. 111). (KBr) 1625, 1606. 1597. 1558, 1461, 1428, 1266,988.
9 CHA 0 báza B 76-73 (300 Mllz) (CDCI,) 0,80 (m. 211), 1,02 (m, 211). 1,78 (m. 1)1); 3,68-3,92 (a.c.. 1111. (6- 3,89. s)). 6,02 (d. > 5,7 llz. III), 8,06 (d. > 5^7 llz. 111). (KBr) 1638. 1589. 1567. 1470. M44, 1335. 1235.1225.
10 CF,- O {j 0 báza Λ 112-113 (100 Mllz) (CDCM 3,84-4,00 (a.c., 811), 6.51 (dd, J- 3,5 112, J’- 1,7 llz. IH), 6,82 (d, J- 4,8 Hz, 111), 7,06 (dd. J- 3,5 Hz. J'- 1,0 Hz, IM). 7,51 (dd. h 1,7 Hz. J'» 1,0 Hz, í H). 8,51 (d, >4,8 Hz, IH). (KBr) 1620, 1592, 1509. 1332. 1268. 1138.
11 CF,- (r 0 báza B 136-137 (300 MHz) (CDCI,) 3,86 (a.c.. 4H). 3,96 (a.c., 4H), 6,82 (d. > 4,8 Hz. Hl). 7,08 (dd. > 5,0 Hz. J*’ 3.7 Hz. IH), 7,34 (dd. >3,7 Hz. J’” 1,1 Hz. III), 7,48 (dd, > 5,0 Hz.)'= 1,1 Hz, IH). 8.52 (d, > 4.8 llz, 111), (KB.) 15«. 1521. 1430. 1336. 1262. 1151.
12 CHjO- A 0 báza B 90-92 (300 MHz) (CDCI,) 3,72 (m. 4H). 3,80-3.96 (a.c., 7H. (5- 3,89, s)). 5,03 (d, > 5,6 Hz, IH). 7,22 (d, > 5r0 Hz, 111), 7,36 (m, 111), 7,56 (broad singlct, IH). 8,06 (d, >5,61lz. IH). (KBr) 1623, 1595, 1582,1561.
13 CI1.O- q 0 IICI I) 154-1$6 (300 Mllz) (DMSO-dJ 3,66 (m. 4H). 3,87 (m. 411).3,92 (s. JU). 6,32 (d. )=5.1 Hz. IH). 7,24 (m. 111). 7,63 (broad singlei. 111). 7,85 (broad síngld. IH).8,14 (d,>6.1 Hz, líl). (KBr) 2800-2200 (broad). 1642, 1617, 1598,
14 CHtO- 0 báza B 90-92 (300 MHz) (CDCIjl 2,51 (s. 311), 3,79-3,93 (a.c., J1H, (Ô· 3,89, $)), 6,03 (d. > 5,6 Hz. 1H). ^72 (m. IH), 7,15 (d. > 3,5 Hz. Hl), 8(06 (d. > 5,6 llz. IH). (KBr) 1625. 1590, 1562. 1510. 1471. 1414.1261.
15 σι,ο- 0 MCI D 115-119 (300 Mhz) (CDCI,) 2,46 (s, 3H). 3,79 (m, 411). 3,91 (m.4Π),3,95 (s,3H),6,37 (d.>6/4 Hz, IH), 6,84 (m, J 3,6 Hz, IH), 7,29 (d, > 3,6 Hz. 111). 8,14 (d. >6,4 Hz, IH). (KBr) 2800-2200 (broad), 1641, 1615, 1602, 1488, 1412, '1260.
16 CH)O- O-CH; 0 ' báza B 99-101 (300 Mllz) (CDClj) 3,69 (a.c., 4H). 3,85-3,93 (a.c., 1011, (8= 3.90,dvOSle!»)), 6,02 (d, > 5,7 ífz. IH), 6,80 (d, > 5/6 HZ, IH). 7/37 (d. J* 6t6 llz. Hl). 8,07 (d.>5,7 Hz. 1 H). (KBr) 1623, 1594, 1656.
17 CHA ťr O—CH, 0 IICI D 162-165 (300 Mllz) (DMSO-dJ 3,60 (a.c., 4H). 3,82-3,90 (a.c.. 711, (δ- 3,88. s)). 3,94 (s, 311), 6,33 (d. J6,3 Hz. III). 7,04 (d. > 5,6 Hz. Hl). 7,69 (d, > S/ιΜζ. Hl). 8,14 (d. >6,3 llz, III). (KBr) 2800-2200 (broad). 1640. 1610. 1479, 1442, 1406
18 CHA OY 0 báza B 173-174 (300 Mllz) (CDCI,) 3,S6 (m. 411). 3/90 (s. 311), 3,92 (m, 411). 6,05 (d. > 5,7 Hz, IH). 7,42 (a,c„ 2H). 7,S3 (s. IH). 7,85 (a.c., 2H). 8,07 (d. J- 5,7 Hz. III). (KBr) 1604. 1589. 1559. 1459. 1259. 991.
19 αι,ο- (Xr 0 HCI D 155-156 (300 MHz) (DMSO-dJ 3/4 (m, 41í). 3,89-3,97 (a.c.. 711. (δ· 3,93, s)). 6,32 (d. J» 6,3 Hz,111), 7,45 (a.c., 21í). 7,81 (s. 111). 7,94 (m, IH). 8,02 (m, 111).8,15 (d, J* 6/llz, Hl). (KBr) 2800-2200 (broad). 1644, 1611, 1487.
20 CIÍ,O- 0 báza D 202-203 (300 MHz) (CDCIj) 3,92 (s. 311), 3,93-4.10 (a.c., 8H), 6,05 (d, J- 5,6 Hz, IH). 6,83 (d. J- 1,4 Hz, 111), 7,15 (l. J- 7,3 lh. 111). 7,30 (t. J- 7,3 lh. Hl). 7,45 (d. I 8,3 Hz, III), 7,67 (d, J- 8.3 Hz. Hl), 8,09 (d. J“ 5,6 Hz. H ľ), 9,42 (broad singlet, HJ). (KBr) 3260. 1605. .1578. 1571. 1438. •1336,1251.
21 cri.o- 0 . báza D 175-176 (300 Mih) (CDCIj) 3,59 (m. 211), 3,88 (s. 311), 3,92 (m, 611), 6,04 (d. J- 5,6 Hz, 1H). 750 (a.c., 2H). 7,86 (a.c., 2H) 8,06 (d. > 5,6 Hz. Hl). (KBr) 1638, 1588, 1564. 1263.
22 αι,ο- ϊΡΥί^ IJ^J---s 0 HCI D 164-165 (3OO MHz) (DMSO-dJ 3,45-4,00 (a.c.. 1111, (5- 3,91, $)). 6,31 (d. J- 6,4 Hz. IH), 7,60 (a.c...2lI). 7,88 (m, III), 8,12-8,18 (a,c., 211, (8’8,15, d. J6,4 llz)). (KBr) 2800-2200 (broad). 1640. 1629. 1625. 1609. 1418, 1219.
23 αι,ο- V 0 báza B 142-143 (300 MHz) (CDCIJ 3,90 {s. 311), 3,92 (a.c.. 811). 6,03 (d. J* 5,6 llz. III), 6,26 (m. 111). 6,56 (m, 111). 6,94 (m. IH). 8,07 (d. J« 5,6 IÍ2. IH). 9,87 (m. IH). (KBr) 3258, 1586'. 1566.1467,1433.
24 CH,O- o H 0 HCI D 180-182 (dec) (300 Mllz) (DMSO-dJ 3,86 (a.c., 4H), 3,94 (m, 411), 3,97 (s. 3Π). 6,13 (m. Hl). 6,41 (d, J-6,7 Hz. III), 6,56 (m, III), 6,90 (m, 111). S,15 (d, J- 6,7 llz. 111). 11,52 (m, lil). (KBr) 3162, 28002200 ( broad), 1630. 1605.1487,1428.
25 □1,0- rv 'S/'-CH,- 0 báza B 69-71 (300 Mih) (□>□,) 3,57 (m. 211). 3,72 (m. 411), 3,80 (m, 2H). 3,88 (s. 311). 3,97 (s, 211). 6,02 (d. J5,7 Hz, IH), ¢95 (m. 211). 7,71 (m. IH). 8,05 (d. > 5,7 llz. 111). (KBr) 1634, 1561. 1440.1337.1236.
26 □ 1,0- ΓΚ 0 MCI D 172-175 (300 MHz) (DMSO-dJ 3,63 (ro. 211), 3,70 (m, 2H). 3,83 (m. 4H), 3,96 (s. 3Π). 4,03 (s, 2Π), ¢.38 (d. J- 6,6 líz. IH). 6,96 (m. 2H). 7,39 (dd. J- 4,8 llz, J'- 1,7 Hz. 1II). 8,15 (d. J“ 6,6 Hz, IH). (KBr) 2800-2200 (broad), 1667, 1636. 1606, 1411. 1216. 1208.
27 □ 1,0- Q CH, 0 bá2a B 87-89 (300 MHz) (CDCIj) 2..29 (s, 3H). 3..68 (m, 411). 3.86 (m, 411), 3,88 (s. 3H). 6,03 (d. J“ 5,6 Hz. 111), 6.86 (d. J» 5,0 Hz, 111), 7,30 (d, J“ 5,0 Hz, IH) 8,06 (d, J“ 5,7 Hz. 111). (KBr) 1634, 1586, 1567, 1468, 1453, 1260.
28 □ 1,0- q- ch3 0 HCI D 144-146 (300 Mllz) (DMSO-dJ 3,62 (m. 411). 3,89 (m, 411), 3,94 (s, 311), 6,37 (d, J» ¢6 Hz, IH), 6,95 (d, > 4,9 Hz. 111). 7,60 (d, J- 4,9 Hz, 1 TI), 8,14 (d. J6,6 Hz. III). (KBr) 2800-2200 (broad), 1617, 1604, 1486. 1427. 1411 1258.
29 CHjO- Cl 0 báza B 86-88 (300 Mllz) (Cl)Clj) 3,55-3/5 (a.c.. 411), 3/9 (s. 31í), 3,91 (m. 4H). 6,04 (d, > 5,7 lh. Hl). í*24 (d. J- 5/1 Hz. IH). 7/0 (d. J« 5/1 llz, 111). 8/07 (d. J’ 5/7 llz. III). (KBr) 1622, 1587, 1561. 1509.
30 CH.O- ťr Cl 0 11CI D 144-147 (300 Mih) (DMSO-dJ 3,50-3,70 (a.c., 4íl). 3/87 (m, 411),3/91 ($, 311). 6,31 (d. J» 6,2 Hz, 111),7,14 (d. J» 5/ Hz. IH), 7,85 (d. J- 5/ Hz, Hl), 8,14 (d, Ja 6,2 llz, Hl). (KBr) 2800-2200 (broad), 1636, 1608. •1481.1443, 1407.
31 crijO- oS· 0 báza 13 229-231 (300 Mllz) (CDCy 3,80 (m. 411), 3,84-3,33 (a.c.. 7H, (δ- 3,88. s)). 6/13 (d. > 5,7 llz. IH). W Íra. 211), 7,38 (m, IH), 7/16 (d, > 2.8 Hx, III), 7,73 (n>. III). 8,07 (d, !· 5,7 Hz, Hl), 8,96 (broad ringlet, 111). (KBr) 3181. 1610, 1590. 1559. 1467. 1339.998.
32 CII,O- CH.· CÓ 0 báza n 135-137 (300 Mih) (CDCIj) 3.53 {m, 211). 3/6 (m. 2H), 3,7g (a.c., 411). 3,86 (s. 3Π). 3,98 (s. 2Π). 6,01 (d, J- 5/ lh. 1111. 7,26 (s. Hl), 7/0 (m. 211). 7,85 (iu.211), S/.Hd. J“ 5/ lh, Hl]. (KBr) 1619. 1590, 1561. 1553, 1454. 990.
33 □ 1,0- 0 báza D 99-100 (300 Mllz) [CDCIj) 3/1 (m. 4U). 3/9 (m, 4lí). 3/0 (s. 3Π). 6/04 (d. J- 5,7 llz. Hl). 6,89 (d. > 4,0 lh. IH), 7,13 (d. J“ 4/ llz. IH). 8,07 (d. 3» 5,711?.. III). (KBr) 1610, 1594. 1584, 1561. 1442 1258.
34 ClljO- “dr 0 líci D 159-162 (300 MHz) (DMSO-d.) 3,80 (m, 41í). 3,91 (m. 411). 3,94 (s. 311). 6,35 (d, > 6,3 Hz, 111). 7,13 (d. J-4,0112. 111),7,40 (d, j-4,0 !k, 11 í) 8,1 (d. J· 6,3 llz, Hl). (KBr) 2800-2200 (broad). 1639. 1613, 1502.1436.
15 CH,O- “•e-Q~ 0 báza B 127-129 (300 MHz) (CDCI,) 3,58-3/6 (a.c.. ΜΗ, (δ» 3,84, s. y 5- 3,87, s)). 6/2 (d. J- 5,7 Hz. 1 H). 6,92 (m, J“ 8,8 llz. 211), 7,41 (m. J- 8,8 Hz, 2H). 8,05 (d. >5,7Hz, Hl). (KBr) 1624, 1587, 1562.1433,1252.
56 Cl-1,0- 0 HCI D 162-164 (300 MHz) (CDCI,) 3,76-3/8 (a.c., 711, (δ- 3,85. s)), 3,9)-4/6 (a.c„ 7Π. (5- 4,07. s)). 6,29 (d. ¢8 Hz. 1 H), 6,93 (d. >8/ Hz, 211), 7,40 (d, >8,6 Hz,2H), 8^0((1. J-6,8 Hz. IH). (KBr) 2800-2200 (broad). 1631. 1615. 1484, 1428, 1413. 1260,1244.
17 □ι,ο- -O- 0 báza B 123-126 (300 Mllx) (CDClj 3,37-4,03 (a.c., 1 Hl. (S-3,89, s)). 6,04 (d. > 5,7 Hz, 111). 7,12 (m. > 8,8 Hz. 2H). 7,46 (m, > 8,8 Hz. ľ* 5,4 Hz. 211). 8,06 (d. > S;7 llz, 111). (KBr) 1631, 1584, 1565. 1428, 1140. 1249.
38 C1I,C- 0 ÍICI D 152-156 (300 Mllz) (CDClj) 3,80 (m, 411). 3,98-4,28 (a.c., 7Π, (δ- 4,07. $)). 6,31 (d. J- 6,8 Hz, IH). 7,13 (t, > 8,6 llz. 211). 7,44 (dd, > 8.6 Hz. Γ- 5,3 Hz, 211),8,11 (d,>6,8 Hz. 111). (KBr) 2800-2200 (broad), 1630 (banda hlensa). 148$. (439. 1415. 1355. 1266, 1005.
3Í> αι,ο- °-O- 0 báza n 143-144 (300 MHz) |CDCI|) 3,50 (m. 211). 3,66-4,01 (a.c.. 911. (8« 3/9, í)), 6,04 (d. J- 5,6 llz, IH). 7/0 (systcm ΛΙ1, > 8.7 llz, 411). 8,06 (d. J- 5,6 llz. IH). (KBr) 1630. 1580, 1558. 1470. 1439. 1262.
40 ciijO- 0 liet D 166-168 (300 MHz) (CDCI.) 3,80 'm. 411), 3,97-4,38 (a.c., 7H, (6- 4,09, s)), 5,32 (d, J* 6/ Hz, IH), 7/7 a < 7/3 (systŕDi AD. J- 8,6 llz, 4||), 8,1 J (d, J- 6,9 llz, IH). (KBr) 2800-2200 (broad). 1631, 1609. 1492, '431. 1420.1359, 1262.
41 □1,0- CH, / (djd 0 báza B 78-81 (300 Mllz) (CDClj 3,50 (m, 2H). 3,66-4.02 (a.c., 1211.(5* 3,83. s y 5= 3,88. s)), 6,03 (c. > 5,6 Hz. III), 6,99 (a.c., 311), 7,33 (t, > 8,0 Hz, IH), 8,06 (d,>5,6 llz, 111). (KBr) 1630. 1584, 1562. 1430. 1338. 1236.
42 CIItO- CH. í 0 b- 0 HCI D 158-161 (300 MHz) (CDCI,) 3,61-4,38 (a.c.. I4H, (6- 3,83. s n 5= 4,08. $)), 5.30 (d. > 6,9 Hz, IH). 6,96 (a.c.. 311). 7,34 (i. > 8,1 Hz. Hl), 8,10 (d, J’ ¢,9 Hz, III). (KBr) 2800-2200 (broad). 1536. 1605, 1490, 1418, 1270,
43 CHjO- f t)·“ 0 báza n 106-197 (300 MHz) (CDCI,) 3,49 (m. 21í). 3,56-4/2 (a.c., 911. (δ« 3,89, s)). 6,04 (d, J“ 5,6 Hz. Hl). 7/9 (s.r., 311}, 7,41 IH). 3/6(d,>5,6 Hz, IH). ÍKBí) 1639. 1593, 1532, 1459, 1439, IM2.
44 CI1.O- t/* 0 1 ICl D 153-156 (300 Mllz) (CDCI,) 3,56-4,43 (a.c.. J!H, (5^4,09. s)). 6.32 (d, M ^.9 Hz, IH), 7,18 (a.c., 3H), 7,43 (m. Hl). 8/1 (d.>6,0 Hz. IH). (KBr) 2800-2200 (broad), 1639, 1610, 1489. 1415, 1288; 1266.
45 □ 1,0- Q t}- O báza D 94-96 (300 MHz) (CDCI,) 3/19 (m. 2H), 3,70-4,00 (a.c., 911, (δ- 3.89; s)), 6.04 (d, > 5,7 Hz, H t). 7,297,45 (a.c.. 411). 8,07 (d. > 5,7 llz, Hl). (KBr) 1645, 1593, 1561. 1433, 1256.
46 CHjO- CI w- 0 HCI D 166-170 (300 MHz) (CDClj) 3.60-3,97 (a.c., 411), 3,98-4 £7 (a.c.. 711, (δ3 4,08. $)), 6,31 (d, > 7,0 Hz. IH). 7,29 (m, IH). 7/2 (a.c., 311), 8,11 (d, > 7/0 llz. IH). (KBr) 2800-2200 (broad). 1632, 1611. •1597, 1488, 1414, Ί286.
47 □ 1,0- M,C ď 0 báza B 113-115 (300 MHz) (CDCI,) 3,33 (m, 2H). 3,72-3/9 (a.c.. Ι2Π, (5- 3/4, s y δ» 3.88, í)), ύβ2 (d, 1» S,5 lla, IH). 6,93 (d, J“ 8/ Hz, IH). 7,02 (m, 1Π), 7,28 (m. Hl). 7/8 (m. Hl). 8/5 (d. >5/Hz. 111). (KBr) 1619. 1584, 1562. 1241.
48 □ 1,0- H,C ’ \ O ó- 0 HCI D 163-164 (300 MHz) (CDClj) 3,51 (m. 211), 3,75-4,33 (a.c., 12 11, (5- 3,85. s a 5« 4,09. s)), 6/28 (d, J- 7/ Hz. IH). 6/5 (d. J* 8/3 Hz, IH), 7/2 (m. IH), 7,25 fm, III), 7/0 (m. IH), 8,10 (d. > 8*1 Hz, IH). (KBr) 2800-2200 (broad), 1644. 1628, 1611,1490, 1261.
49 CH,O- f 0 báza 11 102-103 (300 Mllz) (CDClj) 3/0 (broad, 211). 3,77-3,98 (a.c., 911. (6- 3,89. s)), 6/3 (d. J- 5/ llz. III), 7,12 (m, III), 7,23 («η, 1II), 7/2 (m. 211). 8/6 (d. > 5/1 k. III). (KBr) 1641. 1595, 1561. 1466.
50 □ 1,0- d- 0 IIC1 D 148.152 (300 Mllz) (CDCI,) 3,58 (broad. 211), 3,82-4/9 (a.c., 911, (5*· 4/8, s)), 6/1 (d, > 6/ llz, Hl). 7,1 J (m. IH), 7/5 (m. Hl), 7/4 (m, 214). 8/1 (d, >6/llz. IH). (KBr) 2800-2200 (broad), 1643, 1612. 1490. 1430. 1418. I2S7, 1260.
SI CHA d- 0 báza B 112.115 (300 Mllz) (CDClj 3,32 (m, 211), 3,71-4/0 (ax.. 9Π. (δ- 3,88; s)). 6,03 (A, J- 5,6 Hz, III), 7/07,46 (a.c.. 411). 8,06 (<l, > 5,6 Hz. 110. (KBr) 1640, IS93. 1561,
52 ClIjO- ď 0 HCI D 152*154 (300 Mllz) (CDClj 3,49 (m, 2H); 3,73-4,40 (a.c., 9Π, (δ- 4/8, s)), 6,30 (d, J- 6,7 TU. 1H). 7/57/8 (ax„ 4H). 8,10 (d. J- 6,7 Hz. Hl). (KBí) 2800-2200 (broad), 1643. 1609, .1492, 1431, 1415, •1288.1258.
53 CH,O- Cr 0 báza B $0-91 (300 MHz) (CDClj 1,82-2,13 (ax., 311). 2 31 k Hl). 3,58 (in, 2H). 3,67-3,82 (a.c., 4Π), 3,82-3,98 (ax„ 711. (δ- 3/7. s)), 4,63 (dd. J- 7,4 Hz. J’- 5,3 Hz, Hl). 6,00 (rf. J- 5 6 Hz, 111), 8,03 (d. J· 5,6 Hz. IH) ' [KBr) 1653, 1596. 1586, 1564, 1505, 1239, 987.
54 CIÍ.O- o s báza C 125-129 (300 Mhz) (CDClj 3/8 (m, 211). 3,82 (m, 2H), 3.88 (sJH). 4,07 (m. 211). 4,48 (m, 210. 6/6 (tl. J- 5,7 Hz. ΠΙ). 729-7/1 (ax.. 5H), 808 («1, > 5,7 Hz. 111). (KBr) 1589, 1561, 1470. 1233.
55 CUjO- Cr 0 1ICI D 149-151 (300 Mllz) (CDClj 1,84-2,14 (a.c., 211), 2,30 (m, Hl) . 3/1-4,53 (ax.. I3K. (5=4,06. s)). 4/7 (t. >6,3 Hz. 111). 6/9 (d. J-6,9 Hz, IH). 8,12 (d. >6,9 Ilz, 111), (KBr) 2800-2200 (broad) , 1614, 1609. 1491, 1241.1217.
56 a ho- o~ s HCI D 151-154 (300 Mllz) (CDClj 3/7 (broad, 2H). 4/9 (s,3H), 4/2 (broad, 411), 4.53 (broad. 2H). 6,33 (d, 3-6.2 Hz, IH), 7,27-7,44 (ax.. 5Η). 8,12 (tl. >6/ Hz. IH), (KBr) 2800-2200 (broad) 1637, 1604. 1494.1212.
57 a ι,ο- 0 na D 136-138 (300 Mla) (CDClj 3/1-4-37 (a.c., 1III, (6*4,08. s)). 6/30(d. J- 7,2 Hz. IH), 7,43 (m. 5Π), 8J0 (d. >72 Ilz, III). (KBr) 2800-2200 (broad). 1643. 1637, 1629. 161 1, 1488. 1265.
58 CH.O- ’-.'-θ- 0 báza B 123-126 (300 MHz) (CDClj 3,45 /m. 211). 3,74-3/9 (a.c., 9H. (5-3/8. s)). 6,04 (d. J-5/ Hz. IH). 7/6 a 7/1 (systém AD, 3-8.0 Hz, 411). 8/6 (d. >£6 Ilz, III). (KDr) 1645, 1593. 1561.1433. 1256.
59 CH/)- -O- 0 IIC1 D 140-143 (300 MHz) [CDClj 3/7-4,29 (ax.. 1III, (0=4/8, s)), 7,31 (d, J- 6,7 Hz. 1 H). 7,55 and 7,73 (systém AD. >8/ Ilz,411),¾.]] (d. >6/Hz. IH). (KBr) 2300-2200 (broad), 1640. 1611, 1491,1327, 1264.
60 cn,o- b- 0 .báza Q olfi (300 MHz) (CDClj) 3/9 (m, 211). 3/3- 4,00 (a.c., 911. (8-3/8. s)). 6,04 (d. >5/ Hz. Ul). 7/3-7,78 (ax., 4H). 8/6 (d. >5/Hz, IH). (film) 1643, 1587, 1567. 1332,
61 CII.O- b- 0 HCI D 177-179 (300 Mllz) (CDClj 3/5-4/0 (ax 1 IH. (5-4.08. $)),6.32 (d. >7/ Ih, III). 7,60 (m, 211), 7,72 (in. 211),8/1 (<l,>7rl Hz. 111). (KBr) 2800-2200 (broad). 1637. 1611, 1490. 1333. 1322, 126-1.
62 CH,O- r· ’ 'O~ 0 báza B 93-97 (300 Mllz) (CDClj 3/4 (m. 211), 3/5 (m, 211), 3,82-3/6 (a.c,, 711, [6-3.87. s)), 6/3 (d. J» 5.6 Hz. 111). 7,36 (d. >7.3 Ilz. 111).7/4 (i. >7/ Hz, IH). 7/2 (r. > 7/ Hz. 111), 7,73 M. J-7/ Hz. 111),8/5 (d.>5/Ilz. IH). (KDr) 1641, 1587. 1569. 1436, 13-11. 1314,1251
63 ClIjO- Cr 0 HCI D 155-158 (300 MHz) (CDClj 3/2 (broad stnglel, 2H). 3,704/3 (ax.. 911, (5-4.07. s)). 6/0 (d. J- 7/ Hz. Hl). 7/3 (d. > 7/ Ilz. Hl). 7/0 (m, 211). 7/4 fil.J-7,2 Ilz, 111), 8/8 (d. >7 1 Hz. Hl). (KBr) 2800-2200 (banda uncha), 1645, 1604, 1486, 1317. 1126.
64 CHjO- 0 báza 0 Ι02Ί05 (300 Mih.) (CDCI,) 3/í (m, 211). 3,69-4/)0 (a.c.. 9». (-338.SH. 6(04 (d. J- 5.6 llz. III). 7,39 (dd, > 7ŕ7Hz.J’-5.OHz, 111), 7,79 (d, >7,7 Ih. II J). 8,06 (ti. >5,6 Hz. 1 H). R.70 (m, 21-1). (KBr) 1623. 1589. 1566.I-U9.
65 CI1,O- 0 2 UC! D 148-151 (300 Milí) (DMSO-dJ 3,66-4,42 (a.c., IIH, (8-3,92. s)), 6,32 (d. J- 6,3 Hz. 1H), 7,78 (dd. 1» 7,9 Hz, F« 5,4 Ih. Hl). 8,14 (J. J- 6,3 Hz. III). 8/2 (d, J» 7/ Hz, Hl). 8,81 (d. > 5,4 11z. Hl), 8/85 (s. IH). (KUr) 2800-2200 -(broad). 164 1, 1609. 1403.1442, 1263
66 CUjO· O- 0 báza n 149-153 (300 Mih) (CDCI,) 3,43 (m. 211), 3,75-3,98 (a.c., 911. (6-3/88.$)), 6/5 (d, > 5,7 llz, III), 7,32 (m. 211). 8,06 (d. J- 5.7 Πζ. 111). 8,71 (tn. 2H). (KUr) 1638. 15*0, 1561, 1340.
67 C1!,O· nO~ 0 2! ICI D J57-I6J (300 Mllz) (l>MSO-de) 3/12 (m. 211). 3,73-4,05 (a.c., 911. (6-3,94, $)). 6/7 (d, J- 6,5 Πζ, Hl), 7/8 (d. > 5,5 Hz. 2Π), 8,14 (d. b 6,5 Ih, IH). 8,96((1 IH). (KUr) 2800-2200 (bfMd), 1634, 1610. HS8, |4I5. 1356, 1287, 1’65.
68 Clt,O- i/<\ 0 báza D 127-m (300 Mih) (CDCI,) 3,68 (m. 4|l), 3,89 (s. 3H), 3,92 (m.4IH, 6,06(d. J- 5/7 Hz, IH). 7,12 (s. IH), 7,24 (s. 111).7/1(5. III). 8/7 (d. J* 5,7 Ih. III). (KUr) 169). 1599. 1556. 1430. Híld, 12-H.9SS
69 ch,o- 0 no D 160-153 (300 Mllz) (DMSO-dJ 3,68 (m, 4H). 3,95 (s, 311), 3,98 (m.411), 6,3S(d. > 6/Hz, III), 7,82 (s. III), 8/05 [s, 111), X, 17 (d, > ¢0 Hz. III), 9,54 |s. Hl). (KUr) 2800-2200 (broad). 1733. 1639. 1612, M90, 1416
70 CFľ CY 0 báza D 125-126 (300 Mih) (CDCI,) 3/1-4,15 (s.c., 811). 6/4 (d. >4,8 Hz. III), 7/0 (ddd. 1-7/ Hz, F- 4,8 Hz. F‘-0/1h, Hl), 7/0(ddd. J-7,9Hz. J’- 2/ Hz, Γ·- 1/ Ih. IH). 8,53((1,3-4,8 Ih. 111),8/1 (m, 2IB. (KBr) 1631. · 1593. 1502. 14)4. 1331. 1257.1158.
71 CF,· 0 HCI D 149-154 (300 Mih) [DMSOA TFA) l/ó (m, 2H), 3/74,03 (a.c., 611). 7/3 (d. J- 4/ Hz. IH), 8/5 (dd, J- 8,0 llz. F 5/ Hz. Hl). 8/6 (d. J“ 8/ Ih, IH). 8/8 (d. J- 4/ Ih. 111). 8/5 (d. J- |6 llz. 111),9/4 K1II). (Or) 2800-2200 (broad), 1634. 1595, Ί524, 1435. 1338, 1273. 1186,9SI.
72 CH,O- o 0 báza n 108-111 (300 Mllz) (CDCI,) 3/9 (m. 211). 3/1-4.02 (a.c„ 9H, (5- 3/8. $)). 6/2 (d. > 5/ Ih, IH). 7/7 (m, IH). 7/0 (d. J- 8/ Hz, III), 7/2 (di. J· 8/ llz. F- 1/ Hz, J H). 8/6 (d. J- 5/ Hz. IH), ¢61 (d. >5,1 llz. Hl). (KUr) 1623. 1595. 1585. 1565. 1473. 1263.
73 01,0- Q~ 0 ’IÍCI n 157-161 (300 Mllz) (DMSO-d», ΤΙ-Λ) 3.67 (broad). 3-.794/7 (a.c.. 911. (5-3,99. s)). 6/8 (d, 1· ¢5 Ih. IH), 7/3 (m, IH], 7,78 (m, 111). 8/9 (m, IH), 8,19 (d. P 6,5 Ih, Hl). 8,68 (tí. J-4,6 Ih. IH). (KUr) 2800-2200 (broad). 1650. 1606, 1495. 1444, 1265
74 CjlljO- <r 0 báza 0 97-99 (300 Mih) (CDCI,) 1.37(1,1» 7/ Ht, 314),3,773.93 (a.c.. 811). 4/3 (<[. J 7,1 Ih. 211), ¢01 (d. Ιδ/Hz, 111),7/7 (m. III). 7,33 (rf, J-3/ Hz, IH), 7/7 (d. J- «1,9 Ih. IIt), 8/6 (d, >5,6 Hz, IH). (KBr) 1605. 1533. 1550, 1449. 1438. 1258, 1237.
75 CjH,O- (r 0 HCI D 118-139 (300 Mllž) (CDCI,) l/S (t, >7,1 Hz. 3H). 3,804/0 (a.c.. (H). 4,50 (q,> 7,1 Hx, 2fl), 6/7 (d, > 6/ Hz. 111). 7/8 (dd. > 4/ Hz. Γ- 3/ Ih. Hl), 7/3 (d, 1- 3/ Hz, Hl). 7/0 (d, > 4/ Hz, Hl). 8fIO(d,J-6,9Hz, IH). (KUr) 2800-2200 (hroed). 1609. 1434, 1257. 994
76 Ο,ΙΙ,Ο- m' Cl 0 báta Π 91-94 (300 Mllz) (CDC1,) 1/6 (i, > 7,1 Hz, 3H). ¢453/7 (a.c.. 811)//2 (q. > 7,1 Hz. 2H). 6/1 (d. > 5/ llt. III), 6/3 (d. > 5/1 Iz, 1 H). 7,40 (d. >5/ Ih, III).8/6(d.>5ζ6Ηζ. IH). (KBr) 1625. 1558, 1436.1255
77 Cjl!$O- .s. Cl 0 HCI D 167-169 (300 MHt) (CDCIj) 1/6 (í, > 7/ Hz. 311). 3/1 (broad, 411). 3/3-4/2 (a.c., 411). 4/1 (q. J- 7.0 Ih. 2H), 6/8 (d. >6/ Ih 111). 6/5 (d. >5/ Hz. 111), 7/4 (d. > 5,3 Hz. III), 8 10 (d. > 6.9 Hz, 111). (KUr) 2800-2200 (broad) 1639. 1617, 1604, 1460. 1440. 1292, 1260.1203.
78 0,11,0- ď 0 báza □ 99-101 (300 Mllz) (CDCI,) 1,36 ((, > 7 1 Hz, 311), 3/3 (m. 211). 3/3 (m. 211). 3/8 (a.c.. 4H). 4/1 (q, > 7/ Hz. 2Π). 6,00 (d, J- 5/ Hz. III), 7/6 (d. > 7,2 Hz. Hl). 7/4 (m. Hl). 7/2 (m, IH). 7/3 (m. IIIJ,8/5(d.>5/!h, Hl). (KDr) 1624. 1582. 1437. ΙΖ5Ϊ
79 Ο,ΙΙ,Ο- ď 0 HCI D Ι46Η48 (300 MHz) (CDOj) 1,45 (t, J- 7,1 llt. 3H). 3,42 (broad, 21 B. ^1 (a.c.. ÓH), 4/0 (m, 2H). 6,27 (d. b 6,7 Hz. IH). 7,33 (d. 3-7,1 Hz, IH), 7,61 (m. 211). 7,74 (d, J- 7,9 Hz. Hl), 8,07 (d. 3-6,7 lh. 111). (KBr) 2800-2200 (broad). 1640. 1602. 1437.1320.1259
80 CH,O- ď 0 báza B 70-73 (300 MHz) (CDCI,) 2,33 (s, 3H). 3,30 (broad, 211), 3,74 (broad. 211), 3,83-3,98 (a.c., 7H, (6-3,.87, s)), 6,03 (d. J- 5,5 Hz, IH), 7,15-7,34 (m. 4H). 8,05 (d, J-5,5 112. IH). (KBr) 1621, 1598, 5559.1430.1263
81 Cll(O- 0 HCI D 151-153 (300 MHz) (CDCI,) VO U 3H). 3,48 (broad. 2H). 3,90-4,35 (a.c., 9H. (-4,08. j)), 6,29 (d, J- 6.0 Hz, 111).7,13-7/2 (»-C-4ll), 8^10 (d. b 6,0 Hz. Hl). (KBr) 2800-2200 (broad). 1643, 1630. 1610. 1491. 1415. 1263
SI (CHJ..CI1O r_O- 0 báza B 112415 (300 Ml la) (CDCIJ 1.31 (d. J- 6,0 Hz. 611). 3,404,00 {a.c.. 811). 5,24 (h. J- ^01lz, III), 5,96 {d, b 5,7 Hz. IH). 7,13 (t. J- 7,8 Hz. 2H). 7,46 (m. I8,3 í!t. J·“ 5,4 Hz, 211), 8,W (d, >5,7 Hz. 111). (KBr) 1632. 1583. 1557,1450. 1236
8] (CI1,),CIIO r~O~ 0 HCI D 163-166 (300 Mllz) (CDCIj) 1,41 (d. J-6jO lh, 611), 3,654,40 (a.c.. 811). 5,39 (m, !H), ¢.22 (Á J- 6J Hz, IH). 7,13 (m. 211). 7,43 {m, 211). 8,07 («I. J-6,9 Hz, IH) (KBr) 2800-2200 (broad) 1636. 16(18, 1458.1432,1259
84 (CltjhCHO ď 0 báza B ... (300 MHz) (CDCI,) 1,29 (d. b 6,0 Hz. 611). 3,24 (m, 2Π). 3,72 (m. 2Π), 3,89 (m, 4Π). 544 (h. J6,0Hz. 111). 5,97 (d. >5,7 Hz, Hl). 7.36(d. J- 7,2 Hz. IH), 748 (m. 211), 7,73 (d, J- 7,8 Hz, IH), 8,04 (d, J- 5,7 Hz, IH). (KBr) J651. 1581. 1563,1317
85 (CHjJjCHO ď 0 HCI D 159-161 (300 Mih) (CDCIj) 1/12 (d. >5,6 Hz, 6H). 3,43 (broad. 21i), 3,67-4,44 [a.c.. 6H), 5/10 (m, ΠΤ), 6,22 (d, J- 6.8 Hz. IH), 7,33 (d, b 6,9 lh, IH), 7,61 (m. 2IÍ), 7,75 (d. J- 7,5 Hz. Hl). 8,05 (d, > 6,91 h. Hl). (KBr) 2800-2200 '(broad), 1640, 1604. 1473.1317.1122
86 ίαω,αιο ct a 0 báza B 63-70 (300 MHz) (CDCIJ 1,33 (d. J- 6,1 Hz, ÓH). 3,404,07 (a.c., 811), 5/6(h. J- 6J lh, IH). 5/7 (d.J5,7 lh. 111). 6/3 (d. b 5/Hz. IH), 7,39 (d. b 53 Hz. IJD. 8,05 (d. J-5.7 lh. 111). (KBr) 1631, 1583. 1557, 1445
87 (CIMjCHO r θ' a 0 HCI D 148-150 (300 MHz) (CDCIJ 1,42 (d, J- 6,1 Jk. 611), 3,664/14 (a.c.. 8Π). 5,39 (li. J- 6,1 Hz, IH), 6,23 (d. j5,7 Hz, IH). 6,95 (.1, J» 5,3 lh. Hl). 7,44 (d, b 5,3 Hz. IH). 8,08(d. J-5,7 Hz. III). (KBr) 2800-2200 (broad) 1644. 1612. 1462, 1446. 1313. 1282.1250
88 cri,o- o- 0 báza B 109-111 (300 Mllz) (CDCIJ 1,28 (m. 3Π), 1,46-1,89 (a.c, 711). 2,50 (íl, b 11.2 lh,Γ- 3,3 Hz, III), 3/6(m, 211), 3/9 (m, 211). 3,81 (m, 4H), 3/9 (s, 311). 6,02 (d. >54 lh. 1Π). 8,06 (d.J-54lh. Hl). (KBr) 1629. 1591. 1556. 1339. 1239,992 í
89 CH,O- 0 O HCI D 121-124 (300 MHz) (CDCIJ 1,27 (m. 311), 1,53 (m. 2H). 1,75 (a.c., 511). 2,47 (m. IH), 3,75 (broad singlel, 4! i). 3,92 (m, 2H), Afil (s. 311), 4,29 (m. 211). 6/30 (d. J- 7,0 Hz, Hl), 8,11 (d. J-7,0 (h, IH). (KBr) 2800-2200 (broad). 1632. 1604, 1487, 1411, 1212
90 0,11,0- f^O~ O báza B 136-138 (300 Mih) (CDCI,) 1,37 (t. J- 7,0 Hz, 3H). 3,384,00 (a.c., 811), 4,32 (q. J-7,0 Hz. 211). 6,01 (d. J5,7 JI2. IH). 7,12 (t. J- 8,5 Hx»2H). 7,45 (m. 2H). 8,06 (d. J-5.7 H2, Uf). (KBr) 1616. 1590, 1557. 1432
91 c,11,0· 0 HCI D 155-157 (300 MHz) (CDCI,) 1,46 (l. J- 7,0 Hz. 3H). 3,674,38 (a.c., 811), 4/1 (q. J- 7,0 Hz, 2H). 6,28 (d, b 6,8 IÍ2. IH), 7,14 (t, > 8,8 lh. 211). 7,45 (m. 211),8,11 (d. b 6,8 Hz, IH). (KBr) 2800-2200 (broad), 1636, 1606, 1458,1436,1258
92 C1I,O- cr O báza □ I0Ó-I08 (300 M1lz) (CDCI,) 3,85-3,99 (a.c., 9H. (6-3.90. s)). 4.50 (m. 2H), 6,03 (d, b 5,7 Hz, IH). 7 56 (d. b 3,2 1 Iz. Hl).74i (d. b 3,2 lh. Hl). 8,07 (d. J5,7 Hz. 111) (KBr) 1596. 1565. 1496, 1442, 1257. 1004
93 CI1.O- 0 báza B 145-147 (300 Mih) (CDCIj) 370 (bmad. 411), 3/3-3,90 (a.c„ 711, (5-3/8, «)). 4/5 (a, 211). 6,03 (d. > V lh. Hl). 6,74 (m. 211). 7,11 (m. IH). 8,06 (d. 15,6 Hz, 111). (KBr) 3444. 3323, 16 f7. 1586, 1566. 1498.1467. 1260
94 αι,ο- 9: 0 2 IICI D 155-157 (300 MHz) (DMSO-dj) 3,61 (broad. 4H), 3,94 [í, 711). 6,37 (d, J- 6,5 Hz. IR). 7,10 (t. J- 7/ Hz, 111). 7/0 (d, J- 7,5 Hz. 111). 7/2 (d. J- 7/ Hz, 111). 7,38 (t. j- 7,5 llz. IH). 8,14 (d. J- ¢5 Πζ. III). (KBr) 3700-2200 (broad), 16H, 1493, 1439, 1257.
95 C! Ι,Ο- 0 báza B olej (300 MHz) (CDCI,) 3,73 (broad, 4H). M^/9 (a.c., 7H, (6-3,89,5)). 6.03 (d. J- 5,7 Hz, IH). 6,78 (d, J- 5,4 1 Iz, 1 U). 737 (dd. J- 5.4 I Iz, Γ- 3,7 Hz, 111). 8,06 (d, 3-5,7112, Hl). (KBr) 1626. 1586, Ί469,1443
96 CTIjO- 0 IICI D 156-157 (300 MHz) (CDCI,) 3.86 (broad singlet. 4H), 4/1« (s. 511). 4,23-4/5 (m. 2H). 6/1 (d. J- 6,9 Hz, 1Π), 6,80 (d. 3-5/ Hz, IH), 7/1 (dd, J* 5/ Hz, ľ- 3/ Hz. 111). 8,l2(d,>6/Ilz, IH). (KBr) 2800-2200 (brnatl), 1618. 1482, 1413, 1262, 995
97 CH,O- 0 ... B 186-138 (300 MHz) (CDCI,) 3,25 (m, 211), 3/5-3,99 (a.c., 911. (8~3.86.i)). 6,02 (d. J- 5,8 Hz. III). 7,3(1 (d. J* 7,6 Hz, 111). 7,45 (t. J- 7/ Hz, 111-, 7,57 (1. J7/Hz, lll),8/6(m, 2H). (KBr) 3600-2500 (broad). 1711. I5R>, 1444.1342.1266
98 CH,O- Q-. Y-/ CH, O báza B 139-142 (300 Mliz) (CDCI,) 2,27 (s. 3H), 3,38 (m, 211). 3,74-3,94 (a.*. 9H. (-3,87, s)), ¢03 (d, J* 5/ Hz, 111), 7,18 (d. J- 8/ llz. IH), 7,32 (m. 211). 7,44 (m, líl), S 05 (d, J- 5,7 llz, III) (KBr) 1764. 1637. 1566, 1429. 1338. 1259,1194
99 αι,ο- OH O báza D 186-188 (300 MHz) (CDCI,) 3,80 (m. 411), 3,86-3,95 (3.c.. 711), (5-3,89)). 6,04 (d. 1*5,7 llz. III). 6,87(1, >7,5 Hz, III). 7,03 (d. J-8,1 Hz. 111),7,28 (m. IH],735(r»t, 1 H). 8,06 {d, >5,7 Hr., Hl). KBr (3500-2500 (broad). 1566. 1443. 1335, 1229.
100 αι,ο- V-D Na a O ... D ... (300 MHz) (DMSO-dj 3,06 (m, 211). 338-3,72 (a.c.. 411). 3/9 (s, 3H), 3/2 (m. 211). ¢04 (d. >5/1 llz, 111), 7,02 (in, Hl), 7,27 (m, 211). 7,79 (m, 111),8/6 (d,J-5,4 Hz, 1H). (KDR) 1624.1588, '1563,1382,
101 αι,ο- Q- OH O IICI D 158-159 (300 MHz) (DMSO-d.) 3,34 (m, 2H), 3,62-4,01 (a.c., 911, (8-3,93)). 6,36 (d, >6,3 Hz, 1 H). 6,84 (t. >74 Jh. III), 6/! (d, J-8,1 Hz, 1 H), 7,15 (m. Π1). 7,23 (m. III), 8,13 (d, >6,3 Hz. IH). (KBr) 3500-2500 (broad), 1622,1493, 1361,1289.1211.
102 αι,ο- O IICI D 151-153 (300 MHz) (CDCI,) 3(93 (broad s. 4H), 4/0-4,40 (a.c., 711. (8-4,07. s)). ¢29 (d. J-6»8 Hz, IH), 7/0 (na, 111),7,72 (broad d. >7,2 Hz, 111),7/4 (dl, >7,6 Hz. Γ-1/ Hz, lfí),8Jí (d, >6/Hz, í H), 8/5 (d. >5/llz, IH). (KBr) 3500-2500 (broad), 1516.1486. 1-113. 1311,1212.
103 αι,ο- O NOjH D 137-139 (300 MHz) (CDCI*) 3,31 -3,64 (a.c., 2H), 3,70-4/4 (a.c, HH, (Ä-3,85, s)(5“4/8, s)), 6/0 (d, >6/ Hz, III), 6/5 (8,2 Hz, III), 8,23(d. >6/ Hz, III). (KBr) 3500-2500 (broad), 1646,1485, 1281,1000,750.
104 Cll/3- Cl O NO,11 D 129-131 (300 Mhz) (CDCI,) 3.81 (broad, 4H). 4.02 (broad, 4H), 4/8 (s, 3H), 6,33 (d, J- 7/ Hz, IH), 6/5 (d, > 5/ llz. IH), 8/5 (d, >7,0 llz. 111) (KBr) 3500-2500 (broad), 1643. 1486. 1411,1258.077
105 CHjCHjO- o— '—N O báza B 87-900 (300 Mhz) (CDCI,) 1/6 (i, > 7,0 Hz. 3H), 3/8 (m. 2H), 3/8-3/9 (a.c., 6H), 4/3 (q, J- 7/ llz, 2H). 6/0 (d, > 5,6 Hz, IH), 7/9 (d, J- 7,9 llz, 111), 7,82 (dt, > 7/ Hz, J'- 1,.5 Ih, IH), 8/5 (d, >5/Jh, IH), 8/0(d. J-44 Hz. IR). (KBr) 1634, 1578, 1557, 1447. 1237. '1000
Účinnosť pri navádzaní spánku pri myšiach
Účinnosť produktov podľa vynálezu na vyvolanie spánku bola hodnotená stanovením ich kapacity zvýšiť čas spánku indukovaný barbitalom modifikovaným spôsobom opísaným v práci Davida Sudgena (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983,227,3).
Pätnásť minút po podaní barbitalu (150 mg/kg, i.v.) sa myšiam aplikuje skúmaný produkt v počiatočnej dávke 100 mg/kg (i.p). Pri najúčinnejšom produkte sa stanoví dávková účinnosť 50 (DEj-q)* V tabuľke 2 sú uvedené výsledky stanovené pre niektoré produkty podľa vynálezu s použitím meprobamatu ako referenčného prostriedku.
Tabuľka 2 Kapacita predĺženia času spánku indukovaného barbitalom
Príklad % aktivity (spánok) dávka 100 mg/kg DB5o (mg/kg)
2 93 14,4
4 100 8,7
8 97 9,7
9 67 28,1
10 74 11,6
11 89 10,5
13 77 41,3
15 86 8,2
17 56 84,2
18 82 27,3
22 57 75
24 69 41,5
26 60 74,1
30 75 37,2
32 73 56,5
34 98 7
55 70 31
57 1OO 1,6
59 101 14
61 102 4,5
63 103 4
65 100 7,7
67 96 15
69 97 10
73 98 9,5
81 99 8,3
83 100 5,3
87 101 10
89 102 8
91 81 10
92 98 8
94 84 5,2
96 97 3
meprobamat 54 84,5
Účinnosť v celkovej anestéze
Účinnosť v celkovej anestéze bola zisťovaná v štúdii vykonanej na myšiach po injekčnom podaní produktu podľa vynálezu do kaudálnej žily. Bol zaznamenávaný začiatok a čas trvania spánku. Výsledky dosiahnuté s niektorými produktmi podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 3 a je zrejmé, že v porovnaní s referenčnou zlúčeninou (Propofol) aplikovanou na zotavených zvieratách neskoršie majú zreteľnú anestetickú účinnosť.
Tabuľka 3 Anestetická účinnosť na myšiach po i. v. podaní
príklad dávka (mg/kgI počiatok (s) dĺžka účinku (min)
2 80 ihneď 5,3
40 12 0,6
4 80 ihneď 7 ,4
40 15 1,3
15 80 20 1,9
40 15 1,4
30 80 30 7,9
40 30 1,8
34 80 ihneď 1,5
40 nie je 0
57 80 ihneď 11
59 80 20 3,4
61 80 10 1,5
65 80 20 8,6
63 80 ihneď 14,8
71 80 60 5,6
73 80 ihneď 9
77 BO ihneď 10
79 80 ihneď 19
81 80 ihneď 10
85 80 ihned 8,4
89 80 ihneď 4
91 80 ihneď 7
92 80 ihneď 5
96 80 ihneď 6
101 80 ihneď 2
Propofol 106 30 6,2
120 20 3,9
80 nie je 0
Sedatívne účinky
Sedatívne účinky niektorých produktov podľa vynálezu boli zisťované na pohybovej aktivite myši po podaní rôznych dávok. Použitý spôsob je opísaný v práci T. G. Heffnerena, J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 105-112. Stanovenie pohybovej aktivity sa uskutočňuje po rozdelení potkanov do skupín po štyroch sledovaním ich pohybov automatickým spôsobom pri použití video-zariadenia a programu SMART (Letica S.A) na analýzu záznamu. Meranie aktivity sa vykonáva 5 minút po i.p. podaní produktu a pokračuje počas 20 minút. Z výsledkov (pozri obrázok 1) vyplýva sedatívny účinok testovaných zlúčenín.
Myorelaxačná účinnosť
Myorelaxačná účinnosť produktov podľa vynálezu bola hodnotená stanovením ich účinkov na abdominálny tonus myší spôsobom opísaným v práci S. Irwinga (Gordon Res. Conf. On Medicinal Chem., 1959, str. 133).
Myšiam zaradeným do pokusu sa podá i.p. spôsobom dávka 80 mg/kg a v rôznych časových intervaloch po podaní (1/2, 1, 2, 3, 4 a 5 hodín) sa hodnotí telesný tonus a abdominálny tonus sledovaním svalovej tenzie v porovnaní s kontrolnými zvieratami.
Z výsledkov uvedených v tabuľke 4 vyplýva, že viac hodnotených produktov má pozoruhodné myorelaxačná účinky. Uvedené účinky trvajú dlhšie ako účinky vyvolané propofolom a zolpidemom, ktoré boli použité ako referenčné prostriedky.
Tabuľka 4
Myorelaxačný účinok v Irvingovom teste na myšiach (dávka = 80 mg/kg, i.p.)
Farmaceutické formulácie
1. Na injekčné podanie (i.m./i.v.): zlúčenina podľa príkladu 4 chlorid sodný
HCI 0,1 N alebo NaOH voda pre injekciu c.s.p.
mg
C.S.
c.s.
ml
2. Tobolky:
zlúčenina podľa príkladu 4 koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý laktóza c.s.p.
3. Tablety:
zlúčenina podľa príkladu 4 koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý sodná soľ kroskarmelózy laktóza c.s.p.
príklad 1 svalovej relaxácie v čase:
1/2 h 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h
4 100 90 10 0 0 0
34 60 70 80 85 40 40
57 100 100 100 80 55 0
63 100 100 90 75 20 0
71 100 100 100 40 10 0
73 100 100 100 0 0 0
75 100 100 100 80 80 60
77 100 100 100 60 0 0
79 100 100 100 65 0 0
83 90 90 90 70 50 0
92 100 100 100 0 0 0
propofol 100 100 70 0 0 0
formulácia B (vlhká granulácia) zlúčenina podľa príkladu 4 koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý Povidon K-30 sodná soľ kaTboxymetylškrobu mikrokryštalická celulóza laktóza c.s.p.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát acylpíperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca
    Analgetická účinnosť
    Analgetická účinnosť produktov podľa vynálezu bola študovaná sledovaním jej účinkov v kontorznom teste indukovanom fenylbenzochinónom na myšiach, spôsobom opísaným Siegmundom E. a spolupracovníkmi (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957,95: 729-731).
    Myšiam boli podané produkty hodnotené v štúdii v rôznych dávkach a za jednu hodinu po tomto podaní im bol aplikovaný i.p. injekciou fenylbenzochinón v dávke 5 mg/kg. Nasledujúcich pätnásť minút bolo zisťované vyvolanie kontorzie a porovnávané s kontorziami vyvolanými pri kontrolnej skupine. Hodnota DE50 (účinnosť dávky 50) pri zlúčenine podľa príkladu 4 je uvedená ďalej. Táto zlúčenina má lepšiu analgetická účinnosť ako aspirín, a to tak pri subkutánnom podaní ako pri orálnom podaní.
    Tabuľka 5
    Analgetická aktivita. Ochrana pred kontorziami vyvolanými fenylbenzochinónom pri myšiach.
    Príklad de50 S.c. j DE50 (mg/kg orálne) aspirín 84 120 4 48 72
    (1), kde
    X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
    R1 znamená G.4alkoxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
    R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej C^alkyl; nasýtený C3.6cykloalkyl; heterocykloalkyl obsahujúci kruh s 3 až 6 atómami, kde heteroatóm je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, síry alebo dusíka, kde atóm dusíka môže byť prípadne substituovaný C^alkylovou skupinou; fenyl prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; arylalkyl obsahujúci C^alkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou prípadne substituovanou 1, 2 alebo 3 rovnakými alebo rôznymi skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; heteroaryl obsahujúci
    5- alebo 6-členný heterocyklický, prípadne substituovaný kruh, alebo kondenzované heteroaromatické prípadne substituované systémy s 9 alebo 10 atómami zahŕňajúcich 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené substitučné skupiny sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; a heteroarylalkyl obsahujúci alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituo vanú heteroarylovou skupinou tvorenou 5- alebo 6-členným hetero-aromatickým kruhom, ktorý je prípadne substituovaný, alebo kondenzované 9- až 10-členné heteroaromatické systémy, prípadne substituované, obsahujúce 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, kde uvedené substitučné skupiny sú zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, amino, acetamido, nitro, metyl, trifluórmetyl a metoxy; a ich fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená skupiny zahŕňajúce metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek-butoxy alebo terc-butoxy.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl alebo hexyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej 2-azyridinyl, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydrotienyl, 3-tetrahydrotienyl, 2-azetidinyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl alebo 4-piperidinyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej 2-fluórfcnyl, 3-fluórfcnyl, 4-fluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2-brómfenyl, 3-brómfenyl, 4-brómfenyl, 2-aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-acetamidofenyl, 3-acetamidofenyl, 4-acetamidofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-(trifluórmetyljfenyl, 3-(trifluórmetyl)fenyl, 4-(trifluórmetyl)fenyl,
    2- metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 2,3-difluórfenyl, 3,4-difluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,3-dibrómfenyl, 3,4-dibrómfenyl, 2,4-dibrómfenyl, 2,3-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej fenylmetyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl,
    3- fenylpropyl, ktorá je prípadne substituovaná na aromatickom kruhu.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl,
    3- metyl-2-tienyl, 5-metyl-2-tienyl, 3-metoxy-2-tienyl, 3-chlór-2-tienyl, 5-chlór-2-tienyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-bcnzojbjindolyl, 3-bcnzo[b]ticnyl, 3-chlór-2-bcnzo[b]-tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, chinolyl, oxazolyl alebo tiazolyl.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej 2-tienylmetyl, 2-benzo[b]tiénmetyl alebo 3-(4-chlórpirazolyl)propyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej: 2-[4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín, 2-[4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    4- metoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyljpyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1 -pi perazinyl]pyr irrúdi n-hydrochlorid,
    2-(4-acetyl-l-piperazinyl)-4-metoxypyrimidín,
    2- {4-[4-(4-chlórpyrazolyl)butanoylj-1 -piperazinyl} -4-metoxypyrimidín,
    2- {4-[4-(4-chlórpyrazolyl)butanoyl]-l -piperazinyl} -4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-(4-benzoyl-1 -piperazinyl)-4-metoxypyrimidin,
    2-(4-cyklopropylkarbonyl-l-piperazinyl)-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(2-furylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-(trifluórmetyl)-pyrimidín,
    2-[4-(2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-(trifluórmetyl)-pyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]pyrimidín, 4-metoxy-2-[4-(3-tienylkarbonyl)-l-pipcrazinyl]pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(5-metyl-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(5-metyl-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(3-metoxy-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-pyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(3-metoxy-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(2-benzo[b]tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(2-benzo[b]tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidin-hydrochlorid,
    2-[4-(2-indolylkarbonyl)-1 -pioperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(3-chlór-2-benzo[b]tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(3-chlór-2-benzo[b]tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidin-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(2-pyrolylkarbonyl)-1 -piperazinylj-pyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(2-pyrolylkarbonyl)-1 -piperazinylj-pyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(2-tienylacetylj-1 -piperazinyljpyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(2-tienylacetyl)-1 -piperazinyl]pyrimidm-hydrochlorid,
    2-[4-(3-metyl-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2 - [4-(3 -metyl-2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(3-chlór-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(3-chlór-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(3-indolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxy-pyrimidín,
    2-[4 - (3 -benzo[b] tienylacetyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(5-chlór-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(5-chlór-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(4-chlórbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(4-chlórbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(4-fluórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(4-fluórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(4-chlórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(4-chlórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(3-metoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-pyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(3-metoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(3-fluórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(3-fluórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidin-hydrochlorid,
    2-[4-(3-chlórbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-(4-(3-chlórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(2-metoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-pyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(2-metoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(2-(fluórbenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(2-(fluórbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(2-(chlórbenzoyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(2-(chlórbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidin-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-l-piperazinyllpyritnidín,
    4-metoxy-2-[4-tiobenzoyl-l-piperazinyl)pynmidín,
    4-metoxy-2-[4-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-1 -piperazinyljpyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-(4-tiobenzoyl-l-piperazinyl)pyrimidín-hydrochlorid,
    2-(4-benzoyl-l-piperazinyl)-4-metoxypyrimidín,
    4-metoxy-2- {4-[4-(trifluórmetyl)benzoyl] -1 -piperazinyl} pyrimidín,
    4-metoxy-2- {4-[4-(trifluórmetyl)benzoyl]-1 -piperazinyl} pyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2- {4-[3-(trifluórmetyl)benzoyl] -1 -piperazinyl} pyrimidín,
    4-metoxy-2- {4-[3-(trif1uórmetyl)benzoyl]-1 -piperazinyl} pyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2- {4-[2-(trifluórmetyl)benzoylJ-1 -piperazinyl} pyrimidín,
    4-metoxy-2-{4-[2-(trifluórmetyl)benzoyl]-l-piperazinyl}pyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-(4-nikotinoyl-1 -piperazinyl)pyrimidín,
    4-metoxy-2-(4-nikotinoyl-1 -piperazinyljpyrimidín-dihydrochlorid,
    2-(4-izonikotinoyl-1 -piperazinyl)-4-metoxypyrimidín,
    2-(4-izonikotinoyl-1 -piperazinyl)-4-metoxypyrimidín-dihydrochlorid,
    2-(4-( 1 -imidazolylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín,
    2-(4-( 1 -imidazolylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-(4-nikotinoyl-1 -piperazinyl)-4-(trifluórmetyl)-pyrimidín,
    2-(4-nikotinoyl-1 -piperazinyl)-4-(trifluórmetyl)-pyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(2-pyridylkarbonyl)-1 -piperazinyl] -pyrimidín,
    4-metoxy-2-[4-(2-pyridylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-pyrimidín-dihydrochlorid,
    4-etoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinylj-pyrimidm,
    4-etoxy-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1 -piperazinylj-pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(3-chlór-2-tienylkarbonyl)-1 -pipcrazinyl]-4-etoxypyrimidín,
    2-[4-(3-chlór-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-etoxypyrimidín-hydrochlorid,
    4-etoxy-2- {4-[2-(trifluórmetyl)benzoyl]-1 -piperazinyl} pyrimidín,
    4-etoxy-2- {4-[2-(trifluórmetyl)benzoyl]-1 -piperazinyl} pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(2-metylbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-(4-(2 -metylbenzoyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-izopropoxypyrimidín,
    2-[4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperazinyl]-4-izopropoxy-pyrimidín-hydrochlorid,
    4-izopropoxy-2- {4-(2-( trifluórmetyl)benzoyl]-l -piperazinyl} pyrimidín,
    4-izopropoxy-2-{4-[2-(trifluórmetyl)benzoyl]-l-piperazinyl} pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(3-chlór-2-tienkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-izopropoxypyrimidín,
    2-[4-(3-chlór-2-tienkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-izopropoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(cyklohexylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxy-pyrimidín,
    2-[4-(cyklohexylkarbonyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxy-pyrimidín-hydrochlorid,
    4-etoxy-2-[4-(4-fluórbenzoyl)-1 -piperazinyljpyrimidin, 4-etoxy-2-[4-(4-fluórbenzoyl)-1 -piperazinyl]pyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(2-tiazolylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(2-aminobenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(2-aminobenzoyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(3-fluór-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(3-fluór-2-tienylkarbonyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín-hydrochlorid,
    2-[4-(4-metoxy-2-pyrimidínyl)-1 -piperazinylkarbonyl] benzoová kyselina,
    2-[4-(2-acetoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(2-hydroxybenzoyl)-l-piperazinyl]-4-metoxypyrimidín,
    2-[4-(4-metoxy-2-pyrimidínyl)-l-piperazinylkarbonyl]benzoát sodný,
    2-[4-(2-hydroxybenzoyl)-1 -piperazinyl] -4-metoxy-pyrimidín-hydrochlorid,
    4-metoxy-2-[4-(2-metoxybenzoyl)-1 -pipcrazinyl]-4-metoxypyrimidín a
    4-etoxy-2-[4-(2-pyridylkarbonyl)-l-piperazinyl]-pyrimidín.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde X znamená atóm kyslíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu derivátu chlórpyrimidínu všeobecného vzorca (III)
    R(
    N (III), kde R1 má význam uvedený v nároku 1, s derivátom piperazínu všeobecného vzorca (IV) kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a X znamená atóm kyslíka.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde X znamená atóm kyslíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu amínu všeobecného vzorca (V) kde R1 má význam uvedený v nároku 1, s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca R2COOH (VI) alebo soľou tejto kyseliny, kde R2 má význam uvedený v nároku 1.
  13. 13. Spôsob prípravy derivátu acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka, podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že zahŕňa reakciu amínu všeobecného vzorca (V)
    NH
    N (V), kde R1 má význam uvedený v nároku 1, s derivatizačným činidlom R2COY (VII), kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená atóm halogénu, azidovú skupinu, 1-imidazolylovú skupinu, O-CO-R4, kde R4 znamená alkylový radikál s 1 aá 6 atómami uhlíka alebo fenylový radikál, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo skupinu OR5, kde R5 znamená aromatickú skupinu s jedným alebo dvoma kruhmi pripadne substituovanými jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo nitro-radikály, alebo N-sukcínimid.
  14. 14. Spôsob prípravy derivátu acylpiperazmylpyrimidínu všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm síry, podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu derivátu acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka, s Lawessonovým činidlom (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3,2,4-ditiadisfosfaetano-2,4-disulfid) alebo s pentasulfidom fosforečným.
  15. 15. Spôsob prípravy fyziologicky prijateľných soli derivátu acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu derivátu acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I) s minerálnou kyselinou alebo s organickou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že okrem farmaceutický prijateľnej prísady obsahuje najmenej jeden derivát acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 1 až 10.
  17. 17. Použitie derivátu acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiva majúceho aktivitu v centrálnom nervovom systéme cicavcov vrátane človeka.
  18. 18. Použitie derivátu acylpiperazinylpyrimidínu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu liečiv majúcich sedativne, antikonvulzívne, analgetické, myorelaxačné účinky a liečiv užívaných ako antitusiká, anxiolytiká, anti-psychotiká, antidepresiva, liečiv užívaných proti cerebrálnej ischémii, užívaných ako antimigreniká a pri príprave liečiv na liečbu porúch spánku, neurodegeneratívnych chorôb, kognitívnych chorôb a Alzheimerovej choroby, a používaných na vyvolanie spánku v celkovej anestéze, u cicavcov vrátane človeka.
SK72-2000A 1997-07-21 1998-07-21 Derivát acylpiperazinylpyrimidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia na jeho báze SK284675B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701627A ES2125206B1 (es) 1997-07-21 1997-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
PCT/ES1998/000212 WO1999005121A1 (es) 1997-07-21 1998-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK722000A3 SK722000A3 (en) 2000-08-14
SK284675B6 true SK284675B6 (sk) 2005-09-08

Family

ID=8300152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK72-2000A SK284675B6 (sk) 1997-07-21 1998-07-21 Derivát acylpiperazinylpyrimidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia na jeho báze

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6372746B1 (sk)
EP (1) EP1006110B8 (sk)
JP (1) JP2001510831A (sk)
KR (1) KR100514148B1 (sk)
CN (1) CN1202087C (sk)
AR (1) AR017254A1 (sk)
AT (1) ATE259357T1 (sk)
AU (1) AU744633B2 (sk)
BG (1) BG64849B1 (sk)
BR (1) BR9810772A (sk)
CA (1) CA2297417C (sk)
CO (1) CO5011090A1 (sk)
DE (1) DE69821623T2 (sk)
DK (1) DK1006110T3 (sk)
EE (1) EE04151B1 (sk)
ES (2) ES2125206B1 (sk)
GE (1) GEP20033090B (sk)
HK (1) HK1032958A1 (sk)
HU (1) HUP0002517A3 (sk)
IN (1) IN183820B (sk)
IS (1) IS2076B (sk)
LT (1) LT4728B (sk)
LV (1) LV12457B (sk)
NO (1) NO314996B1 (sk)
NZ (1) NZ502400A (sk)
PL (1) PL195632B1 (sk)
PT (1) PT1006110E (sk)
RU (1) RU2205827C2 (sk)
SI (1) SI20269B (sk)
SK (1) SK284675B6 (sk)
TW (1) TW530056B (sk)
UA (1) UA59403C2 (sk)
WO (1) WO1999005121A1 (sk)
ZA (1) ZA986437B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10035908A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
WO2002072548A2 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) * 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
DE60328690D1 (de) 2002-06-12 2009-09-17 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
WO2004002965A1 (de) * 2002-06-29 2004-01-08 Zentaris Gmbh Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
WO2005084667A1 (en) 2004-03-03 2005-09-15 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
BRPI0515499A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana
AR051090A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
CN101084207A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
CN101083993A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
AR051294A1 (es) * 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7829712B2 (en) * 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
CN101084212A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
US8541457B2 (en) * 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AU2006274884B2 (en) * 2005-07-29 2012-04-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2012031383A1 (zh) * 2010-09-06 2012-03-15 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酰胺类化合物
EP2956441A4 (en) * 2013-02-18 2016-11-02 Scripps Research Inst MODULATORS OF VASOPRESSIN RECEPTORS WITH THERAPEUTIC POTENTIAL
JP2018012645A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
WO2023006893A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9226610D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999005121A1 (es) 1999-02-04
AU8340398A (en) 1999-02-16
SI20269A (sl) 2000-12-31
ATE259357T1 (de) 2004-02-15
ES2125206A1 (es) 1999-02-16
NO20000294D0 (no) 2000-01-20
RU2205827C2 (ru) 2003-06-10
IS5353A (is) 2000-01-19
PL195632B1 (pl) 2007-10-31
GEP20033090B (en) 2003-10-27
TW530056B (en) 2003-05-01
LV12457A (lv) 2000-04-20
EP1006110B8 (en) 2005-01-05
LT4728B (lt) 2000-11-27
HUP0002517A2 (hu) 2001-06-28
ZA986437B (en) 1999-04-07
BG64849B1 (bg) 2006-06-30
SK722000A3 (en) 2000-08-14
IN183820B (sk) 2000-04-29
DE69821623D1 (de) 2004-03-18
CO5011090A1 (es) 2001-02-28
NO314996B1 (no) 2003-06-23
HUP0002517A3 (en) 2002-06-28
EP1006110B1 (en) 2004-02-11
SI20269B (sl) 2005-04-30
PL338143A1 (en) 2000-09-25
LT2000004A (en) 2000-07-25
EE04151B1 (et) 2003-10-15
LV12457B (en) 2000-07-20
KR100514148B1 (ko) 2005-09-13
US6372746B1 (en) 2002-04-16
AR017254A1 (es) 2001-09-05
IS2076B (is) 2006-02-15
CN1268124A (zh) 2000-09-27
AU744633B2 (en) 2002-02-28
BG104100A (en) 2001-05-31
KR20010015567A (ko) 2001-02-26
CN1202087C (zh) 2005-05-18
ES2216297T3 (es) 2004-10-16
DK1006110T3 (da) 2004-04-26
HK1032958A1 (en) 2001-08-10
BR9810772A (pt) 2000-08-15
DE69821623T2 (de) 2005-01-05
EE200000037A (et) 2000-10-16
UA59403C2 (uk) 2003-09-15
JP2001510831A (ja) 2001-08-07
NZ502400A (en) 2001-06-29
CA2297417C (en) 2008-01-29
CA2297417A1 (en) 1999-02-04
ES2125206B1 (es) 1999-11-16
NO20000294L (no) 2000-03-17
PT1006110E (pt) 2004-05-31
EP1006110A1 (en) 2000-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284675B6 (sk) Derivát acylpiperazinylpyrimidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia na jeho báze
KR101153335B1 (ko) 히스톤 데아세틸라제의 억제제
JP5765753B2 (ja) トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
KR100757282B1 (ko) 아미드 유도체
KR101941048B1 (ko) 아미노 알킬 치환 n-티에닐벤즈아미드 유도체
US20010011090A1 (en) Pyrazole derivative
CN102083822A (zh) Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
KR20100090772A (ko) 단백질 키나제 억제제
CN101072755A (zh) Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
BG107959A (bg) Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори
JP2006508997A (ja) Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
CN105452248A (zh) 作为wnt通路调节剂的嘌呤二酮
JP2001510831A5 (sk)
RU2005128833A (ru) Замещенные сульфамидами производные ксантина для применения в качестве ингибиторов фосфоенолпируваткарбоксикиназы (рерск)
RU2000104007A (ru) Производные ацилпиперазинилпиримидинов, их получение и применение в качестве лекарственных средств
KR20060071812A (ko) 신규한 3-(2-아미노-6-피리디닐)-4-히드록시페닐 아민유도체
CZ2000143A3 (cs) Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice na jejich bázi
KR101220328B1 (ko) 벤조사이오펜 화합물
TW202102474A (zh) 吡咯化合物
MXPA00000835A (en) Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments
TWI643847B (zh) Novel benzoazepine derivatives and their medical uses
JP6569678B2 (ja) ２−アミノチアゾール誘導体またはその塩