KR100514148B1 - 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 및약물로써의 용도 - Google Patents

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요르디 코르베라아르조나
데이비드 바노도메네치
요르디 프리고라콘스탄사
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라보라토리오스 델 닥터 에스테베 에스. 에이.
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Abstract

화학식 1의 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체는 중추 신경계에 활성을 나타내는데, 이때 X는 O 또는 S이고, R1은 알콕시 또는 트리플로로메틸이고; R2는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 화학식 1(이때 X는 O이고)의 화합물은 피리미딘 유도체를 피페라진 유도체와 반응시키거나 이페라지닐-피리미딘과 카르복실산 또는 이의 염 또는 유도체와 반응시키면 수득할 수 있다. 화학식 1(이때 X는 S이고)의 화합물은 화학식 1(이때 X는 O)의 화합물은 Lawesson 시약 또는 펜타설파이드 인산과 반응시키면 수득할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 진정 활성, 항-경련, 수면-유도 또는 전신 마취 활성을 나타내고, 사람 또는 수의학 약물에 이용할 수 있다.

Description

아실-피페라지닐-피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 및 약물로써의 용도{Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments}
본 발명은 화학식 1의 신규한 아실-피페라지닐-피리미딘, 이의 생리학적 수용 가능한 염, 이를 만드는 방법, 사람 및 수의학 약물로써 이를 이용하는 것과 이와 같은 화합물을 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다.
본 발명의 신규한 화합물은 제약학적 산업에서 중간생성물로 이용되거나 약물을 만드는데 이용된다.
EP 특허 382,637 및 EP 특허 497,659에서는 진정제 성질을 가지는 화학식 2의 알킬-피페라지닐-피리미딘의 다른 유도체에 대해 설명하였다.
유럽 특허 EP-0 115 713에서는 피페라진 4번 위치에 치환체를 가지는 (피페라지닐-1)-2-피리미딘에 대해 설명하는데, 이는 알킬카르보닐 기, 아미노 또는 치환된 아미노 기에 의해 치환된 아킬카르보닐기 또는 알킬카르복실 또는 알킬카르복실레이트 기 또는 치환된 카르보닐알킬기로 구성되는데, 도파민 기작에 의해 신경 활성을 가진다.PCT 출원 WO94/14779에서는 피페라진 4번 위치에 치환체를 가지는 (피페라지닐-1)-4-피리미딘에 관한 것으로, 이는 최고 4개 찬소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 쇄로 구성되고, 선택적으로 5-HT1 수용체의 길항 활성을 가지는 치환된 페닐기로 끝나고, 이는 과도한 기관지 확장과 연관된 혼란 상태의 치료 또는 예방에 이용된다.미국 특허 4,547,505 특허는 신규한 약리학적으로 활성을 가지는 화합물에 관한 것으로 이의 일반적인 조제물에는 피페라진을 포함하는데, 질소 원자중 하나는 피리미딘 또는 다른 것으로 치환되고, 나머지 질소 원자는 치환된 아실기로 대체되고, 이는 무통 활성을 가진다.피리미딘의 4번 위치에 치환체를 첨가하고, 알킬 라디칼을 아실 라디칼로 치환하면 화학식 1의 신규한 화합물이 생성된다는 것을 발견하였다. 이와 같은 화합물은 사람 및 동물의 치료에 치료제로 특히 유용한 생물학적 성질을 가진다. 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유류에 중추 신경계에 작용하는 유용한 물질이다. 특히, 신규한 화합물은 진정제, 경련억제제, 수면-유도제 및 일반적인 마취에로써 유용하다.
도 1은 본 발명의 일부 화합물의 진정 활성을 운동 활성의 감소정도로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 적절한 약량 수준에서 적절한 방법으로 투여하였을 때, 의식 진정을 유도할 수 있는 신규한 화합물, 수면-유도제, 항-경련제, 무통제, 근육 이완제, 항-tuigenics, ansiolytics, 항-정신제, 항-억제제, 항-뇌 허혈제, 항-편두통제로 작용할 수 있는 신규한 화합물, 수면 질환제에 유용한 물질, 신경퇴행성 질환에 유용한 물질, 인식 질환용 물질, 알즈마이어 질환에 대한 물질, 전신 마취를 유도하고 유지시킬 수 있는 물질등을 제공한다.
본 발명의 화합물은 화학식 1에서
X는 산소 또는 황 원자이고;
R1은 C1-4 알콕시 또는 트리플루오르메틸 라디컬이며;
R2는 C1-6 알킬 라디컬; C3-6 포화된 사이클로알킬; 3 내지 6개 원자의 고리로 구성된 헤테로사이클로알킬, 이때 헤테로원자는 산소원자, 황 원자, 질소원자에서 선택되고, 선별적으로 C1-C6 알킬로 N-치환된다; 1, 2, 또는 3개의 동일한 또는 상이한 치환체로 선택적으로 치환된 페닐, 이때 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세트아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다; 1, 2 또는 3개의 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐 라디컬에 의해 치환된 C1-3알킬기, 이때 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세토아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다; 선택적으로 치환되고 5 내지 6개 헤테로원자 고리로 구성된 헤테로아릴, 또는 한 두 개의 헤테로원자로 이루어진 9 내지 10개 원자의 선택적으로 치환된 융합 헤테로방향계로 구성된 헤테로아릴, 이때 헤테로원자는 산소, 황, 질소에서 선택되고 전술한 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세토아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다; 선택적으로 치환되고 5 내지 6개 멤버의 헤테로방향성 고리로 이루어진 헤테로아릴 라디컬로 치환된 1내지 3개의 탄소원자 알킬기로 구성된 헤터로아릴알킬 또는 한 두 개의 헤테로원자로 선택적으로 치환되고 융합된 9 내지 10개 멤버의 헤테로방향계로 구성된 헤테로아릴알킬, 이때 헤테로원자는 산소, 황, 질소에서 선택되고 전술한 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세토아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다.
본 발명에서 C1-4 "알콕시"는 라디컬 OR3을 나타내는데, 여기서 R3은 1내지 4개 원자를 보유한 포화된 선형 또는 분지쇄 탄소 사슬로써, 메톡시, 에톡시, 프로팍시, 이소프로팍시, 부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시등이 있다.
"알킬"은 포화된 선형 또는 분지쇄 탄화수소이다. C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 보유한 선형 또는 분지쇄 사슬 알킬 라디컬을 나타낸다.
C3-6포화된 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 3 내지 6개 원자의 포화된 고리를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"은 산소 또는 황원자와 같은 헤테로원자가 존재하는 3 내지 6개 원자의 고리를 나타내는데, 예를 들면 2-아지리디닐, 2-테트라하이드로퓨릴, 3-테트라하이드로퓨릴, 2-테트라하이드로티에닐, 3-테트라하이드로티에닐이 있고 또는, 치환되거나 치환되지 않은 질소원자와 같은 헤테로원자가 있는 3 내지 6개 원자의 고리를 나타내는데, 예를 들면 2-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐등이 있다.
"아릴"은 치환안된 페닐라디칼 또는 동일한 또는 상이한 1, 2, 3개의 치환체로 치환된 페닐라디칼을 말하는데, 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세토아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시등이 된다. 이런 치환된 페닐 라디컬에는 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아세트아미도페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-(트리플루오르메틸)페닐, 3-(트리플루오르메틸)페닐, 4-(트리플루오르메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디플루오르페닐, 2,3-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐과 같은 것이 있다.
"아릴알킬"은 아릴라디칼로 치환된 1 내지 3개 탄소원자의 선형, 또는 분지쇄 사슬을 나타내는데, 이때 "아릴"은 전술한 정의에 준하고, 아릴라디컬 치환체로는 페닐에틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐에틸, 3-페닐프로필과 같은 것이 포함하며, 또한 방향족 고리가 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세트아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시로 치환된 다른 라디컬도 포함한다.
"헤테로아릴"은 치환안된 5개 내지 6개 원소의 헤테로방향계 또는 치환안된 9개 내지 10개의 원소로된 융합 헤테로방향계를 말하거나 또는 산소, 질소, 황과 같은 1 또는 2개 헤테로원자가 치환된 헤테로방향계 또는 융합 헤테로방향계를 나타내는데, 이때 치환기는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세트아미도, 니크로, 메틸, 트리플루오르메틸 또는 메톡시와 같은 기가 되며, 이때 헤테로아릴에는 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 3-메톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-인도릴, 3-인도릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 3-클로로-2-벤조[b]티에닐, 피라조릴, 이미다조릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤지미다조릴, 퀴놀릴, 옥사졸릴, 티아졸릴이 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴라디칼로 치환된 1 내지 3개 탄소원자의 알킬기를 의미하는데, 여기서 "헤테로아릴"의 전술한 정의에 준하고, 헤테로아릴 라디컬 치환체에는 2-티에닐메틸, 2-벤조[b]티에닐메틸, 3-(4-클로로피라졸릴)프로필과 같은 것을 포함한다.
화학식 1의 신규한 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있어, 광학적 이성질체나 라셈체으로 만들 수 있다. 화합물(1)의 라셈체는 통상적인 방법을 이용하여 이들 광학적 이성질체로 분해할 수 있는데, 예를 들면 편광 크로마토그래피에 의한 분리 또는 이들 부분입체이성질체로부터 분취 결정화 방법 등이 있다. 유사한 방법으로는, 이들은 편광전구물질을 이용한 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 화합물(1)의 생리학적으로 수용가능한 염에 관계하는데, 특히 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산의 추가염 그리고 p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산과 같은 유기산의 추가염에 관계한다.
화학식 1의 신규한 유도체(이때 X가 산소원자이고, R1과 R2는 상기 정의에 준함)는 다음 방법 A와 B에 따라 제조할 수 있다.
방법 A:
화학식 1의 화합물은 클로로피리딘(화학식 3, 이때 R1은 상기 정의에 준함)을 화학식 4의 피페라진 유도체(이때, X와 R2는 위에서 상기 정의에 준함)과 반응시켜 얻을 수 있다.
반응은 유기용매, 예를 들면, 디클로로메탄이나 클로로포름과 같은 염화된 탄화수소, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 선형 또는 고리형 에테르, 피리딘, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아마이드와 같은 비양자성 극성 용매, 또는 방향족 핵친화성 치환반응을 실행하는데 적당한 임의 다른 종류의 용매에서 시행한다. 반응은 지방족 아민, 적절하게는, 트리에틸아민 또는 M-메틸몰핀과 같은 무기나 유기 염기의 존재하에서 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 교반하여 시행할 수 있는데, 30분 내지 5시간이 바람직하다.
방법 B:
화학식 5의 아민(이때 R1은 상기 정의에 준함)과 R2COOH(6, 이때 R2는 상기 정의에 준함)의 카르복실산으로 처리하거나 카르복실산염 또는 유도성 시약 R2COY(7)으로 처리하여, 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
염의 예에는 나트륨염과 칼륨염과 같은 알카리 금속염, 칼슘염과 마그네슘염과 같은 알카리 토류염, 암모니움염, 그리고 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘과 피콜린과 같은 유기염기염이 있다.
R2COY(VII)의 유도성 시약의 예에서 Y는 할로겐원자(가급적 클로린 원자나 브로민 원자), 아지드기(-N3), 1-이미다조릴, O-CO-R4(이때, R4는 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 1 내지 6개 탄소원자의 아릴 라디컬이고), OR5기 이고(이때 R5는 하나이상의 할로겐 원자나 니트로 라디컬로 치환된 한 두개의 고리의 방향성기)를 나타내는데, 적절한 것으로는 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오르페닐, 1-벤조트리아조릴 또는 N-숙시니미드이다. 유사하게, 전술한 유도성 시약을 사용하는 대신에, 화학식 1의 화합물은 아민(화학식 5)과 카르복실산이나 화학식 4를 반응시켜 직접 만들 수 있다. 이 경우에, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르본디이미드 또는 3-(3-디메틸아미노)프로필-1-에티카르보디이미드와 같은 카르보닐기를 활성화시키는 시약 존재 하에서 반응이 진행되는 것이 바람직하다. 이 반응은 또한 상기 카르보디이미드를 사용해 1-벤조트리아졸이나 N-하이드록시숙시니미드의 존재하에서 시행할 수 있다. 화학식 4의 산과 화학식 5의 아민은 또한 N,N'-카르보닐디이미다졸이나 프로파노포스폰산 무수물의 존재하에서 직접 반응한다.
반응은 유기용매, 가령, 디클로로메탄이나 클로로포름과 같은 염화된 탄화수소, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란이나 디옥산과 같은 선형이나 고리형 에테르, 피리딘, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아마이드와 같은 비양자성 극성 용매, 또는 방향성 핵친화 치환반응을 실행하는데 적당한 임의 다른 종류의 용매에서 시행한다. 이 반응은 지방족 아민, 가급적 트리에틸아민이나 M-메틸몰핀과 같은 무기나 유기 염기의 존재하에서 실온과 용매의 끓는점사이의 온도로 10분 내지 24시간동안 교반하여 시행하는데, 30분 내지 5시간이 바람직하다.
방법 C
화학식 1의 신규한 유도체(X가 황 원자이고, R1과 R2는 상기 정의에 준함)는 다음의 방법에 따라 만들 수 있다.
화학식 1의 화합물(이때 R1과 R2는 상기 정의에 준하고, X는 산소이고)을 라웨손(Lawesson) 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스파에타노-2,4-디설퓨로) 또는 3가인 펜타설피드로 처리하면, 이에 상응하는 티오아미드(이때 X는 황워자가 됨)가 수득된다.
반응은 톨루엔, 벤젠, 헵탄, 피리딘 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매에서 시행한다. 반응은 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 지속적으로 교반하여 시행하는데, 1시간 내지 16시간 동안 80℃에서 반응을 실행하는 것이 바람직하다.
방법 D:
화학식 1의 화합물의 염은 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 적당한 용매에서 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산 또는 p-톨루엔설폰산이나 메탄술폰산과 같은 유기산과 반응시켜 만들 수 있는데, 정상적인 침전기술이나 해당 염의 결정화를 통해 수득한다.
본 발명은 제약학적 수용가능 부형제를 비롯해, 화학식 1의 화합물이나 이들의 생리학적 수용가능 염을 하나이상 보유한 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 및 이들의 생리학적 수용가능 염을 포유동물의 중추신경계에서의 활성, 특히 사람 중추신경계에서 활성을 갖는 약물의 합성, 진정, 항경련, 수면-유도 그리고 전신 마취 활성을 가진 약물의 제조에 사용하는 것과 관계한다.
본 발명에 따른 신규한 화합물의 제조법에 따른 예를 간단히 언급한다. 본 발명의 화합물에 응용할 수 있는 제약 조성물을 비롯해, 상이한 분야의 실용에 대한 몇 가지 전형적인 예를 또한 설명하였다.
방법 A:
실시예 1. 2-[4-2-푸릴카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시-피리미딘의 제조
1.0g(6.92 mmol) 2-클로로-4-메톡시피리미딘, 1.49g(8.30 mmol) 1-(2-퓨릴카르보닐)피페라진, 1.39g(13.84 mmol) 트리에틸아민 20mL n-부탄올 용액은 하룻밤동안 완만한 환류 조건하에서 유지한다. 용매는 감압하에서 증발시켜 날려보내고 정제되지 않은 잔기는 클로로포름에서 희석하고 물에서 세척한다. 유기상은 NaSO4에서 건조하고, 마를 때까지 증발시켜 정제안된 생성물을 얻고, 실리카-겔 크로마토그래피에서 에틸아세테이트/원유에테르 70:30으로 용출하면 정제되 오일이 수득되는데, 이를 방치하면 고형화된다. 고체를 석유에테르에서 현탁하여 1.4g(4.86 mmol)의 2-[4-(2-퓨릴카르보닐)-1-피페라진]-4-메톡시피리미딘(m.p.=85-86℃)을 만든다.
방법 B
실시예 3. 4-메톡시-2-'4-(2-티에닐카르보닐)-피페라지닐]-피리미딘
1.0g(5.15 mmol) 4-메톡시-2-(1-피페라지닐)피리미딘과 1mL(7.18 mmol) 트리에틸아민 30mL CH2Cl2 용액은 0℃로 냉각하고 0.76g(5.18 mmol) 2-티에닐카르보닐 클로라이드를 천천히 첨가한다. 용액은 1시간동안 0℃로 유지하고 이후 온도를 실온까지 상승시킨다. 유기상은 H2O로 세척하고, NaSO4에서 건조하고 용매는 감압하에서 제거한다. 비정제된 잔기는 에틸에테르에서 분해하여 1.0g(3.28 mmol)의 4-메톡시-2-[4-(2-티엔카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘(m.p.=71-73℃)을 결정화한다.
실시예 12. 4-메톡시-2[4-(3-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-피리미딘
1.0g(7.81 mmol) 3-티에닐카르복실산과 1mL(7.86 mmol) 트리에틸아민 30mL CH2Cl2 용액은 0℃로 냉각하고 0.84g(7.81 mmol) 에틸클로로포르미에이트를 첨가한다. 혼합물은 20분동안 0℃로 유지하고 이후 30mL CH2Cl2에 용해된 1.5g(7.81 mmol) 4-메톡시-2-(1-피페라지닐)피리미딘을 용액에 첨가한다. 온도를 실온까지 상승시키고, 용액은 2시간동안 지속적으로 교반하고, 유기상은 H2O로 세척하여, NaSO4에서 건조하고 용매는 감압하에서 증발시켜 날려보낸다. 생성된 오일은 에틸에테르로 처리하면 고체가 생성되는데, 이를 에탄올/H2O로부터 재결정화하여 0.8g(2.63 mmol)의 4-메톡시-2-[4-(3-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘(m.p.=90-92℃)을 만든다.
실시예 20. 2-[4-(2-인도릴카르보닐)-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘
0.83g(5.15 mmol) N,N'-카르보닐디이미다졸을 15mL 건조 THF내 0.83g(5.15 mmol) 인돌-2-카르복실산 용액에 첨가한다. 30분 후, 1.0g(5.15 mmol) 4-메톡시-2-(1-피페라지닐)피리미딘을 용액에 첨가하고 하룻밤동안 지속적으로 교반한다. 용매는 감압하에서 제거하고 H2O를 첨가한다. 이런 과정에서 침점물이 생성되는데, 이 침전물을 여과하고 건조시키면, 1.7g(5.04 mmol) 2-[4-(2-인도릴카르보닐)1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘(m.p. = 202-203℃)이 만들어진다.
방법 C
실시예 54. 4-메톡시-2-(4-티오벤조일-1-피페라지닐)피리미딘의 제조
0.56g(1.9 mmol) 2-(4-벤조일-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘은 25mL의 건조 톨루엔에 분해하고, 0.46g(1.14 mmol) 라웨손(Lawesson) 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스파에타노-2,4-디설피드)을 첨가한다. 혼합물은 16시간 동안 80-90℃까지 가열한다. 에틸에테르를 첨가하고, 염기성 물을 이용하여 잔기를 세척하고, 유기추출물은 NaSO4로 건조시키고, 용매는 감압하에서 증발시켜 날려보낸다. 생성된 비정제 잔기를 에틸 에테르-석유에테르로 결정화하여 160mg(0.5 mmol) 2-(4-티오벤조일-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘(m.p. = 125-129℃)을 만든다.
방법 D:
실시예 2. 2-[4-(2-퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트의 제조
1.0g(3.47 mmol) 2-[4-(2-퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘을 에틸 아세테이트에서 분해하고 에틸 에테르/염산 용액 몇 방울을 첨가하여 침전물을 얻는데, 이 침전물을 여과하고 건조시키면, 1.07g(3.29 mmol) 2-[4-(2-퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트(m.p. = 162-164℃)가 만들어진다.
실시예 4. 4-메톡시-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트의 제조
1.0g(3.29 mmol) 4-메톡시-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘을 아세톤에서 분해하고, 에틸 에테르/염산 용액 몇 방울을 첨가하여 침전물을 얻는데, 이 침전물을 여과하고 건조시키면, 1.05g(3.08 mmol) 4-메톡시-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트(m.p. = 143-145℃)가 만들어진다.
실시예 13. 4-메톡시-2-[4-(3-티에닐카르보닐)-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트의 제조
0.8g(2.63 mmol) 4-메톡시-2-[4-(3-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘을 에탄올에서 분해하고 에탄올/염산 용액 몇 방울을 첨가하여 침전물을 얻는데, 이 침전물을 여과하고 건조시키면, 0.6g(1.76 mmol) 4-메톡시-2-[4-(3-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트(m.p. = 154-156℃)가 만들어진다.
생쥐에서 수면-유도 활성
본 발명의 생성물의 수면-유도 활성에 대해 연구하였는데, David Sudgen에서 설명하는 방법(J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227, 3)을 변형하여, 바르비탈에 의해 유도되는 수면 시간을 증가시킬 수 있는 능력을 평가하였다.
바르비탈(150㎎/㎏ i.v.)을 투여한 후 15분 뒤에, 본 발명의 생성물로 초기 약량 100㎎/㎏(i.p)으로 생쥐를 처리하였다. 가장 활성이 큰 생성물에서 약량 효과 50(DE50)를 결정하였다. 본 발명의 일부 생성물의 결과를 표 2에 나타내었는데, 기준 생성물로는 메프로바메이트를 이용하였다.
전신 마취 활성
생쥐의 꼬리 정맥에 생성물을 주사하여, 전신 마취 활성에 대해 연구하였다. 수면 시작 시간 및 지속 시간을 기록하였다. 본 발명의 일부 생성물의 결과를 표 3에 나타내었고, 이들은 기준 화합물(프로포폴)에 대해 명백한 마취 활성을 가지는 것을 볼 수 있다.
진정 활성
상이한 약량에서 생쥐의 운동 활성에 본 발명의 일부 생성물에 의한 진정 활성에 대해 연구하였다. T.G. Heffneren I. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 105-112에서 설명하는 기술을 이용하였다. 운동 활성 측정은 쥐를 4마리 집단으로 나누어 비디오 장비를 이용한 자동 방식으로 동물의 움직임을 측정하고, 영상 분석을 위한 SMART 프로그램(Letica S.A)을 이용하여 결정한다. 생성물을 i.p.로 투여한 후 5분뒤에 활동을 측정하고, 이 측정은 20분간 지속한다. 결과(도 1)에서는 테스트된 화합물의 진정 효과를 나타낸다.
근육 이완 활성
본 발명에 따른 생성물의 근육 이완 활성은 S. IRWING(Gordon Res. Conf. On Medicinal Chem., 1959, 0.133)에서 설명하는 방법에 따라 생쥐의 복부 긴장에 이 생성물의 효과를 평가하여 이루어진다.
i.p로 80㎎/㎏ 약량의 생성물을 생쥐에 제공하고, 투여 후 상이한 시간대(가령, 1/2, 1, 2, 3, 4, 5시간)에서 기준 동물과 비교하였을 때 신체 긴장 및 복부 긴장을 평가한다.
표 4에 나타난 결과에는 많은 생성물이 근육 이완에 눈에 띄는 활성이 있는 것으로 나타났다. 이들 효과는 기준 물질로 이용된 프로포폴 또는 쫄피뎀보다 더 오래 시속되는 것으로 나타났다.
무통 활성
본 발명의 무통 활성은 Siegmund E.,(Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95:729-731)에 따라 생쥐에서 페닐벤조퀴논에 의해 유도되는 찡그림 테스트에서 이들의 효과를 평가하여 연구하였다.
생쥐에 상이한 약량으로 본 발명의 생성물을 제공하였고, 한 시간 후에, 5㎎/㎏ 페닐벤조퀴논을 i.p.로 주사하였다. 생쥐의 찡그림을 15분간 기록하고, 기준 집단과 비교하였다. 실시예 4 화합물의 DE50(약량 효과 50)를 나타내었다. 이 화합물은 피하 및 구강으로 투여하였을 경우 모두에서 아스피린보다 더 우수한 무통 활성을 나타내었다.
제약학적 조성물
1. 주사용(im/iv)
실시예 4의 화합물 5㎎
염화나트륨 c.s.
HCl 0.1N 또는 NaOH c.s.
주사용 c.s.p 물 3㎖
2. 캡슐
실시예 4의 화합물 0.5 내지 4.0㎎
콜로이드성 이산화 실리콘 0.5㎎
스테아레이트 마그네슘 1.0㎎
락토즈 c.s.p. 100㎎
3. 정제
실시예 4의 화합물 0.5 내지 4.0㎎
콜로이드성 이산화 실리콘 0.5㎎
스테아레이트 마그네슘 1.0㎎
크로스카르멜로즈 나트륨 60㎎
락토즈 c.s.p. 100㎎
조성물 B(습식 입자)
실시예 4의 화합물 0.5 내지 4.0㎎
콜로이드성 이산화 실리콘 0.5㎎
스테아레이트마그네슘 1.0㎎
포비돈 K-30 5.0㎎
카르복시메틸전분 나트륨 5.0㎎
미소결정 셀룰로오즈 20㎎
락토즈 c.s.p. 100㎎

Claims (18)

  1. 화학식 1의 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염.
    [화학식 1]
    X는 산소 또는 황 원자이고;
    R1은 C1-4 알콕시 또는 트리플루오르메틸 라디컬이며;
    R2는 C1-6 알킬 라디컬; C3-6 포화된 사이클로알킬; 3 내지 6개 원자의 고리로 구성된 헤테로사이클로알킬, 이때 헤테로원자는 산소원자, 황 원자, 질소원자에서 선택되고, 선별적으로 C1-C6 알킬로 N-치환된다; 1, 2, 또는 3개의 동일한 또는 상이한 치환체로 선택적으로 치환된 페닐, 이때 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세트아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다; 1, 2 또는 3개의 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐 라디컬에 의해 치환된 C1-3알킬기, 이때 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세토아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다; 선택적으로 치환되고 5 내지 6개 헤테로원자 고리로 구성된 헤테로아릴, 또는 한 두 개의 헤테로원자로 이루어진 9 내지 10개 원자의 선택적으로 치환된 융합 헤테로방향계로 구성된 헤테로아릴, 이때 헤테로원자는 산소, 황, 질소에서 선택되고 전술한 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세토아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다; 선택적으로 치환되고 5 내지 6개 멤버의 헤테로방향성 고리로 이루어진 헤테로아릴 라디컬로 치환된 1내지 3개의 탄소원자 알킬기로 구성된 헤터로아릴알킬 또는 한 두 개의 헤테로원자로 선택적으로 치환되고 융합된 9 내지 10개 멤버의 헤테로방향계로 구성된 헤테로아릴알킬, 이때 헤테로원자는 산소, 황, 질소에서 선택되고 전술한 치환체는 플로린, 클로린, 브로민, 아미노, 아세토아미도, 니트로, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 메톡시, 에톡시, 프로팍시, 이소프로팍시, 부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서, R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  5. 제 1 항에 있어서, R2는 2-아지리디닐, 2-테트라하이드로퓨릴, 3-테트라하이드로퓨릴, 2-테트라하이드로티에닐, 3-테트라하이드로티에닐, 2-아제티디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  6. 제 1 항에 있어서, R2는 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아세트아미도페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-(트리플루오르메틸)페닐, 3-(트리플루오르메틸)페닐, 4-(트리플루오르메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디플루오르페닐, 2,3-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 또는 2,4-디메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  7. 제 1 항에 있어서, R2는 방향족 고리에서 선택적으로 치환된 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐에틸 또는 3-페닐프로필인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  8. 제 1 항에 있어서, R2는 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 3-메톡시-2-티에닐, 3-클로로-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-인도릴, 3-인도릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 3-클로로-2-벤조[b]티에닐, 피라조릴, 이미다조릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤지미다조릴, 퀴놀릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  9. 제 1 항에 있어서, R2는 2-티에닐메틸, 2-벤조[b]티에닐메틸 또는 3-(4-클로로피라졸릴)프로필인 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  10. 제 1 항에 있어서, 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체는
    2-[4-(2-퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드로레이트,
    4-메톡시-2[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드로레이트,
    2-(4-아세틸-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘,
    2-{4-[4-(4-클로로피라졸릴)부타노일]-1-피페라지닐}-4-메톡시피리미딘,
    2-{4-[4-(4-클로로피라졸릴)부타노일]-1-피페라지닐}-4-메톡시피리미딘 클로로하이드로레이트,
    2-(4-벤조일-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘,
    2-(4-사이클로프로필카르보닐-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]-4-(트리플로로메틸)피리미딘,
    2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-(트리플로로메틸)피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(3-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(3-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드로레이트,
    2-[4-(5-메틸-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(5-메틸-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(3-메톡시-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(3-메톡시-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(2-벤조[b]티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-벤조[b]티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(2-인도일카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-클로로-2-벤조[b]티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-클로로-2-벤조[b]티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(2-피롤일카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(2-피롤일카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(2-티에닐아세틸)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(2-티에닐아세틸)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-메틸-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-메틸-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-클로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-클로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-인도일카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-벤조[b]티에닐아세틸)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(5-클로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(5-클로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(4-플로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(4-플로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(3-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(3-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-플로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-플로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(2-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(2-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(2-플로로벤질)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-플로로벤질)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-클로로벤질)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(테트라하이드로퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-(4-티오벤조일-1-피페라지닐)피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(2-테트라하이드로퓨릴카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-(4-티오벤조일-1-피페라지닐)피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-(4-벤조일-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘,
    4-메톡시-2-{4-[4-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘,
    4-메톡시-2-{4-[4-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-{4-[3-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘,
    4-메톡시-2-{4-[3-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-{4-[2-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘,
    4-메톡시-2-{4-[2-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-(4-니코티닐-1-피페라지닐)피리미딘,
    4-메톡시-2-(4-니코티닐-1-피페라지닐)피리미딘 디클로로하이드레이트,
    2-(4-이소니코티노일-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘,
    2-(4-이소니코티노일-1-피페라지닐)-4-메톡시피리미딘 디클로로하이드레이트,
    2-[4-(1-이미다조일카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(1-이미다조일카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-(4-니코티노일-1-피페라지닐)-4-트리플로로메틸)피리미딘,
    2-(4-니코티노일-1-피페라지닐)-4-트리플로로메틸)피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-메톡시-2-[4-(2-피리딜카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-메톡시-2-[4-(2-피리딜카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 디클로로하이드레이트,
    4-에톡시-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-에톡시-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-클로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-에톡시피리미딘,
    2-[4-(3-클로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-에톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-에톡시-2-{4-[2-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘,
    4-에톡시-2-{4-[2-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(2-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(4-플로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-이소프로폭시피리미딘,
    2-[4-(4-플로로벤조일)-1-피페라지닐]-4-이소프로폭시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-이소프로폭시-2-{4-[2-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘,
    4-이소프로폭시-2-{4-[2-(트리플로로메틸)벤조일]-1-피페라지닐}피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-클로로-2-티엔카르보닐)-1-피페라지닐]-4-이소프로폭시피리미딘,
    2-[4-(3-클로로-2-티엔카르보닐)-1-피페라지닐]-4-이소프로폭시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(사이클로헥실카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(사이클로헥실카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    4-에톡시-2[4-(4-플로로벤조일)-1-피페라지닐]피리미딘,
    4-에톡시-2[4-(4-플로로벤조일)-1-피페라지닐]피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(2-티아졸일카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-아미노벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-아미노벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(3-플로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(3-플로로-2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 클로로하이드레이트,
    2-[4-(4-메톡시-2-피리미딜)-1-피페라지닐카르보닐]벤조익산,
    2-[4-(2-아세톡시벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(2-하이드록시벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    2-[4-(4-메톡시-2-피리미딜)-1-피페라지닐카르보닐]벤조에이트 나트륨,
    2-[4-(2-하이드록시벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘 하이드로클로레이트,
    4-메톡시-2-[4-(2-메톡시벤조일)-1-피페라지닐]-4-메톡시피리미딘,
    4-에톡시-2[4-(2-피리딜카르보닐)-1-피페라지닐]피리미딘에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아실-피페라지닐-피리미딘 유도체.
  11. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물(이때 X는 산소원자이고)을 만드는 방법에 있어서,
    화학식 3의 클로로피리미딘 유도체(이때 R1은 제1항의 정의에 준하고)와 화학식 4의 피페라진 유도체(이때 R2는 제1항의 정의에 준하고, X는 산소 원자이고)를 반응시키는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 3]
    [화학식 4]
  12. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물(이때 X는 산소가 되고)을 만드는 방법에 있어서,
    화학식 5의 아민(이때 R1은 제1항의 정의에 준하고)을 화학식 4의 R2COOH 카르복실산 또는 이 산의 염(이때 R2는 제1항의 정의에 준하고)과 반응시키는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 5]
  13. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물(이때 X는 산소가 되고)을 만드는 방법에 있어서,
    화학식 5의 아민(이때 R1은 제1항에 따른 정의에 준함)과 유도체 R2COY를 반응 시키는데, 이때 R2는 제1항에 따른 정의에 준하고, Y는 할로겐원소, 아지드기, 1-이미다조릴, O-CO-R4(이때 R4는 하나이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 1 내지 6개 탄소원자의 알킬 라디컬 또는 아릴 라디컬이고), OR5기(이때 R5는 하나이상의 할로겐 원자나 니트로 라디컬로 치환된 한 두개의 고리의 방향성기), 또는 N-숙시니미드를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 5]
  14. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물(X는 황 원자가 되고)을 만드는 방법에 있어서,
    화학식 1의 화합물(X는 산소원자를 나타내고)을 라웨손(Lawesson) 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스파에타노-2,4-디설퓨로) 또는 펜타설피드 인산과 반응시키는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 1]
  15. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 생리학적 수용 가능한 염을 만드는 방법에 있어서,
    화학식 1의 화합물을 적절한 용매하에서 미네랄 산 또는 유기산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 삭제
  17. 활성 성분으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염을 포함하고, 사람을 포함하는 포유류의 중추 신경계 치료에 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 약물은 수면 질환, 신경퇴행성 질환, 인식 질환, 알즈하이머 질환을 치료하거나 수면-유도 또는 전신 마취를 유도하기 위한 진정제, 항경련제, 무통제, 근육 이완제, 안티튜이게닉스(anti-tuigenics), 혈관용균소생성제, 항신경제, 항억제제, 항-뇌 허혈제, 항-편두통제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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