WO1999005121A1 - Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos - Google Patents

Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos Download PDF

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pyrimidine
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Jordi Corbera Arjona
David VAÑO DOMENECH
Jordi Frigola Constansa
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Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to new acyl-piperazinyl-pyrimidines, of general formula (1), as well as their physiologically acceptable salts, to the processes for their preparation, to their application as medicaments in human and / or veterinary therapeutics and to the compositions Pharmaceuticals that contain them.
  • the new compounds object of the present invention can be used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicaments.
  • Figure 1 shows the results of the sedative activity of compounds of this invention, determined by a decrease in locomotive activity.
  • the present invention provides new compounds capable of causing conscious sedation, of acting as hypnotic, anticonvulsant, analgesic, muscle relaxant, antitussive, anxiolytic, antipsychotic, antidepressant, cerebral antiischemic, antimiginous agents, agents useful for sleep disorders, disease agents neurodegenerative, for cognitive disorders and Alzheimer's disease, and agents capable of inducing or maintaining general anesthesia, attending to the dose and route of administration.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • Rl is a C ⁇ -C alkoxy or trifluoromethyl radical
  • R2 is a Ci-C ⁇ alkyl radical; cycloalkyl
  • heterocycloalkyl consisting of a ring of 3 to 6 atoms comprising a heteroatom selected from an oxygen, sulfur and nitrogen atom, optionally N-substituted; phenyl optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl and methoxy; arylalkyl consisting of a Ci-C 3 alkyl group substituted by a phenyl radical optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl and methoxy; heteroaryl consisting of an optionally substituted heteroaromatic ring, of 5 or 6 members or of fused, optionally substituted heteroaromatic systems of 9 to 10 members consisting of 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said substituents being
  • SUBSTITUTE SHEET by a heteroaryl radical consisting of an optionally substituted heteroaromatic ring, of 5 or 6 members or of fused heteroaromatic systems, optionally substituted, of 9 to 10 members consisting of 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said substituents being selected from fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl and methoxy; and its physiologically acceptable salts.
  • alkoxy Ci -
  • C represents an OR 3 radical in which R 3 is a linear or branched saturated carbon chain of 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.
  • alkyl represents a radical derived from a saturated straight or branched chain hydrocarbon.
  • Ci-Ce alkyl represents a straight or branched chain alkyl radical that includes 1 to 6 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tere-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl.
  • saturated C 3 -C 6 cycloalkyl represents a ring of 3 to 6 saturated carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • heterocycloalkyl represents a ring of 3 to 6 atoms including a heteroatom such as an oxygen atom or a sulfur atom, such as for example a 2-aziridinyl, 2-tetrahydrofuryl, 3- tetrahydrofuryl radical, ' 2-tetrahydrothienyl, 3-tetrahydrothienyl, or an N-substituted or unsubstituted nitrogen atom, such as for example 2-azetidinyl, 2-pyrrolidinyl,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl or 4-piperidinyl.
  • aryl represents a phenyl radical unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 same or different substituents such as fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy, such as 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-nitrophenyl, 3- nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-acetamidophenyl, 3-acetamidophenyl, 4-acetamidophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-acetamidophenyl, 3-acetamidophenyl, 4-ace
  • arylalkyl represents a straight or branched chain of 1 to 3 carbon atoms and is substituted by an aryl radical, defined above as the term “aryl”, and which include substituents such as phenylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl , 3-phenylpropyl, as well as other radicals in which the aromatic ring is substituted by groups such as fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy.
  • heteroaryl represents a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaromatic ring or substituted fused heteroaromatic systems.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) or unsubstituted from 9 to 10 members consisting of 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur, the substituents being groups such as fluorine, chlorine, bromine, amino, acetamido, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy, such as for example 2 -furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 3-methyl-2-thienyl, 5-methyl-2-thienyl, 3-methoxy-2-thienyl, 3-chloro-2-thienyl, 5-chloro -2-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 3 -chloro-2-benzo [b] thienyl,
  • heteroarylalkyl represents an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms and is substituted by a heteroaryl radical, defined above as the term “heteroaryl”, and which include substituents such as 2-thienylmethyl, 2-benzo [b] thienylmethyl and 3- (4-chloropyrazolyl) propyl.
  • the new compounds of the general formula (1) can have an asymmetric carbon atom and therefore can be prepared as optical isomers or racemates.
  • the racemates of the compounds (1) can be resolved in their optical isomers by conventional methods, such as separation by chiral chromatography or by fractional crystallization of their diastereoisomeric salts. Likewise, they can also be obtained by asymmetric synthesis using chiral precursors.
  • the present invention also relates to physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (1), in particular the addition salts of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric and acidic acids.
  • SUBSTITUTE SHEET organic such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • METHOD A The compounds of the general formula (1) can be prepared by reacting the chloropyrimidine derivative (3), where R. has the meaning indicated above, with a piperazine derivative of the general formula (4)
  • the reaction is carried out in an organic solvent, such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethylsulfoxide or dimethylformamide or any other suitable solvent to effect an aromatic nucleophilic substitution reaction.
  • organic solvent such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethylsulfoxide or dimethylformamide or any other suitable solvent to effect an aromatic nucleophilic substitution reaction.
  • a mineral or organic base such as an aliphatic amine, preferably triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature comprised
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) between the ambient temperature and the boiling point of the solvent for a period between ten minutes and twenty four hours, the period between thirty minutes and five hours being the preferred conditions.
  • Rl has the meaning indicated above with a carboxylic acid of the general formula R 2 COOH (6), in which R2 has the meaning indicated above, either with a salt of this same acid or also with a reactive derivative R 2 COY (7).
  • salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, and salts of organic bases such as triethylamine, trimethylamine, pyridine and picoline.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Examples of reactive derivatives of the general formula R2COY (7) in which Y is a halogen atom preferably a chlorine atom or a bromine atom, an azido group (-N 3 ), a 1-imidazolyl group, a group 0- C0-R 4 , where R 4 can be an alkyl radical of 1 to 6 carbon or aryl atoms, preferably substituted by one or more halogen atoms, or an OR5 group where R 5 represents an aromatic group of one or two rings substituted by one or more halogen atoms or nitro radicals, with 4-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, 1-benzotriazolyl or N-succinimide groups being preferred.
  • Y is a halogen atom preferably a chlorine atom or a bromine atom, an azido group (-N 3 ), a
  • the compounds of the general formula (1) can be prepared directly by reacting the amine (5) with the carboxylic acid of the general formula R 2 COOH (7), preferring in this case that the reaction proceed in the presence of carbonyl group activation reagents such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or 3- (3-dimethylamino) propyl-l-ethylcarbodiimide.
  • This reaction can also be carried out using the carbodiimides mentioned in the presence of 1-benzotriazole or N-hydroxysuccinimide.
  • the acids of the general formula (7) and the amine of the formula (5) also react directly in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole or of the propanophosphonic acid anhydride.
  • the reaction is carried out in an organic solvent, such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aprotic polar solvent such as pyridine, dimethylsulfoxide 'or dimethylformamide or any other suitable solvent.
  • organic solvent such as a chlorinated organic hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform
  • a linear or cyclic ether such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane
  • an aprotic polar solvent such as pyridine
  • dimethylsulfoxide 'or dimethylformamide any other suitable solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of a mineral or organic base such as an amine
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) aliphatic, preferably triethylamine or N-methylmorpholine and stirred at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent for a period between ten minutes and twenty four hours, the period between thirty minutes and five hours preferred conditions.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as toluene, benzene, heptane, pyridine or tetrahydroforan.
  • the reaction is kept under stirring at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent for a period between one hour and twenty four hours, it being preferable to carry out the reaction at 80se and for a period
  • the salts of the compounds of the general formula (1) are prepared by reaction with a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acid or with an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid within an appropriate solvent such as methanol, ethanol, ethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile or acetone obtaining the corresponding salts with the usual precipitation or crystallization techniques.
  • a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, nitric acid
  • organic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid
  • an appropriate solvent such as methanol, ethanol, ethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile or acetone obtaining the corresponding salts with the usual precipitation or crystallization techniques.
  • the invention provides pharmaceutical compositions comprising, in addition to a pharmaceutically acceptable excipient, at least one compound of general formula (1) or one of its physiologically acceptable salts.
  • the invention also relates to the use of a compound of general formula (1) and its physiologically acceptable salts in the preparation of a medicament with activity on the central nervous system in mammals, including man, particularly, in the preparation of a medicament with sedative, anticonvulsant, hypnotic and general anesthetic activity.
  • Example 54 Preparation of 4-methoxy-2- (4-thiobenzoyl-1- piperazinyl) pyrimidine.
  • the hypnotic activity of the products object of the invention has been studied by determining their capacity to enhance the sleep time induced by barbital, according to a modification of the method described by
  • mice After fifteen minutes of administration of barbital (150 mg / kg, i.v.), the mice were treated with the product under study at an initial dose of 100 mg / kg (i.p.). From the most active products, the effective dose 50 (ED50) was determined. Table 2 shows the results of some of the products object of this invention taking meprobamate as a reference standard.
  • mice The general anesthetic activity was studied in mice, injecting the product under study into the caudal vein. The onset and duration of sleep time was determined. The results for some of the products object of this patent are reflected in Table 3 and it is shown that they have a clear anesthetic activity in relation to the reference standard (Propofol), with subsequent recovery of the animals.
  • the relaxing muscle activity of the products object of the invention has been studied by assessing their effect on the body tone and abdominal tone of the rats, following the method described by S. IRWING (Gordon
  • Propofol 100 100 70 0 0 0 0
  • the analgesic activity of the products object of the invention has been studied by assessing their effect in the test of contortions induced by phenylbenzoquinone in mice, following the method described by Siegmund, E., and cois. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729-731).
  • mice received the products under study, at different dose levels, and 1 hour later they received an i.p. of 5 mg / kg of phenyl-benzoquinone.
  • the contortions of the mice were recorded during the next 15 minutes and compared with the contortions of the control group.
  • Table 5 shows the DE-50 (dose
  • Example DE-50 (mg / kg. S.c.) DE-50 (mg / kg, p.o.)

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Abstract

Los derivados de acil-piperazinil-pirimidinas de formula general (1), donde X es O o S; R1 es alcoxi o trifluorometilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, tienen actividad sobre el sistema nervioso central. Los compuestos (1) en los que X es O pueden obtenerse por reacción de un derivado de pirimidina con un derivado de piperazina o por reacción de un derivado de piperazinil-pirimidina con un ácido carboxílico o una sal o derivado del mismo. Los compuestos (1) en los que X es S pueden obtenerse por reacción de (1) en los que X es O con el reactivo de Lawesson o con pentasulfuro de fósforo. Los compuestos (1) tienen actividad sedante, anticonvulsivante, hipnótica o anestésica general y tiene aplicación en Medicina humano y/o veterinaria.

Description

DERIVADOS DE ACIL-PIPERAZINIL-PIRIMIDINAS , SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas acil-piperazinil-pirimidinas , de formula general (1), asi como a sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Figure imgf000003_0001
Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En nuestras patentes EP 382 637 y EP 497 659 hemos descrito diversos derivados de alquil-piperazinil-pirimidinas , de fórmula general (2) con propiedades ansiolíticas y/o tranquilizantes.
Figure imgf000003_0002
(2)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Nosotros hemos descubierto ahora que la introducción de un substituyente en la posición 4 de la pirimidina y la sustitución de un radical alquilo por un radical acilo, da lugar a los nuevos compuestos de fórmula general ( 1 ) , que presentan unas interesantes propiedades biológicas y que los hacen especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o veterinaria. Los compuestos objeto de esta invención son útiles como agentes con actividad en el sistema nervioso central en los mamíferos incluido el hombre. En particular, los nuevos compuestos son útiles como sedantes, anticonvulsivantes, hipnóticos y anestésicos generales .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra los resultados de la actividad sedante de unos compuestos de esta invención, determinada por una disminución de la actividad locomotora.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos capaces de provocar sedación consciente, de actuar como agentes hipnóticos, anticonvulsivantes, analgésicos, relajantes musculares, antitusigenos, ansioliticos, antipsicóticos, antidepresivos, antiisquémicos cerebrales, antimigrañosos , agentes útiles para los desórdenes del sueño, agentes para las enfermedades neurodegenerativas, para los desórdenes cognitivos y enfermedad de Alzheimer, y agentes capaces de inducir o mantener anestesia general, atendiendo a la dosis y la vía de administración.
Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (1)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000005_0001
( 1)
donde
X es un átomo de oxigeno o de azufre;
Rl es un radical alcoxi Cι-C o trifluorometilo;
R2 es un radical alquilo Ci - Cε; cicloalquilo
C3- Ce saturado; heterocicloalquilo constituido por un anillo de 3 a 6 átomos que comprende un heteroátomo seleccionado entre un átomo de oxigeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente N-substituido; fenilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; arilalquilo constituido por un grupo alquilo Ci - C3 substituido por un radical fenilo opcionalmente substituido por 1 , 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; heteroarilo constituido por un anillo heteroaromático, opcionalmente substituido, de 5 ó 6 miembros o por sistemas heteroaromáticos fusionados, opcionalmente substituidos, de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos substituyentes entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; y heteroarilalquilo constituido por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) por un radical heteroarilo constituido por un anillo heteroaromático, opcionalmente substituido, de 5 o 6 miembros o por sistemas heteroaromáticos fusionados, opcionalmente substituidos, de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos substituyentes entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; y sus sales fisiológicamente aceptables . En la presente invención, el término "alcoxi" Ci -
C representa un radical OR3 en el que R3 es una cadena carbonada saturada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
El término "alquilo" representa un radical derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo" Ci - Ce representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
El término "cicloalquilo" C3- C6 saturado representa un anillo de 3 a 6 átomos de carbono saturado, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" representa un anillo de 3 a 6 átomos entre los que figura un heteroátomo tal como un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, tal como por ejemplo un radical 2-aziridinilo, 2-tetrahidrofurilo, 3- tetrahidrofurilo, ' 2-tetrahidrotienilo, 3-tetrahidrotienilo, o un átomo de nitrógeno N-substituido o no substituido, tal como por ejemplo 2-azetidinilo, 2-pirrolidinilo,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo.
El término "arilo" representa un radical fenilo no substituido o substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes tales como flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi, como por ejemplo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2- (trifluorometil) fenilo, 3-(trifluorometil) fenilo, 4- (trifluorometil) fenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2 ,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo o 2 ,4-dimetoxifenilo.
El término "arilalquilo" representa una cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono y que está substituido por un radical arilo, definido anteriormente como término "arilo", y que incluyen substituyentes tales como fenilmetilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, así como otros radicales en los que el anillo aromático está substituido por grupos tales como flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi.
El término "heteroarilo" representa un anillo heteroaromático substituido o no substituido de 5 ó 6 miembros o sistemas heteroaromáticos fusionados substituidos
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) o no substituidos de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno o azufre, siendo los substituyentes grupos tales como flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo o metoxi, como por ejemplo 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-metil-2-tienilo , 5-metil-2-tienilo , 3-metoxi-2-tienilo , 3-cloro-2-tienilo , 5-cloro-2-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 3-cloro-2-benzo[b]tienilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, quinolilo, oxazolilo y tiazolilo.
El término "heteroarilalquilo" representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y que está substituido por un radical heteroarilo, definido anteriormente como término "heteroarilo", y que incluyen substituyentes tales como 2-tienilmetilo, 2-benzo[b] tienilmetilo y 3- ( 4-cloropirazolil )propilo .
Los nuevos compuestos de fórmula general ( 1 ) pueden poseer un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden ser preparados como isómeros ópticos o racematos . Los racematos de los compuestos ( 1 ) pueden ser resueltos en sus isómeros ópticos por métodos convencionales, como por ejemplo separación mediante cromatografía quiral o por cristalización fraccionada de sus sales diastereoisómeras . Asimismo, también pueden obtenerse por síntesis asimétrica utilizando precursores quirales.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general ( 1 ) , en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) orgánicos tales como el ácido p-toluensulfónico o metansulfónico.
Los nuevos derivados de fórmula general ( 1 ) , en la cual X es un átomo de oxigeno y Ri y R2 tienen el significado indicado anteriormente, pueden ser preparados según los métodos A o B que se indican a continuación:
MÉTODO A: Los compuestos de fórmula general (1) se pueden preparar por reacción del derivado de cloropirimidina (3), donde R. tiene el significado indicado anteriormente, con un derivado de piperazina de fórmula general (4)
Figure imgf000009_0001
(3) (4) (1)
fórmula en la cual X y R2 tienen el significado indicado anteriormente .
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como el diclorometano o el cloroformo, un éter lineal o cíclico tal como el 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente polar aprótico tal como la piridina, dimetilsulfóxido o dimetilformamida o cualquier otro disolvente adecuado para efectuar una reacción de substitución nucleofílica aromática. La reacción se puede efectuar en presencia de una base mineral u orgánica tal como una amina alifática, preferentemente la trietilamina o la N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un periodo comprendido entre diez minutos y veinticuatro horas, siendo el periodo comprendido entre los treinta minutos y las cinco horas las condiciones preferidas .
MÉTODO B:
Por reacción de la amina de fórmula (5):
Figure imgf000010_0001
(5)
en la que Rl tiene el significado indicado anteriormente con un ácido carboxílico de fórmula general R2COOH (6), en la cual R2 tiene el significado indicado anteriormente, o bien con una sal de este mismo ácido o también con un derivado reactivo R2COY ( 7 ) .
Figure imgf000010_0002
(5) (1)
Ejemplos de sales incluyen sales de metales alcalinos como la sal sódica y la sal potásica, sales alcalinotérreas como la sal calcica y la sal magnésica, la sal amónica, y sales de bases orgánicas como trietilamina, trimetilamina, piridina y picolina.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplos de derivados reactivos de fórmula general R2COY ( 7 ) en la que Y es un átomo de halógeno preferentemente un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo azido (-N3), un grupo 1-imidazolilo, un grupo 0-C0-R4, pudiendo R4 ser un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo, preferentemente substituidos por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo OR5 donde R5 representa un grupo aromático de uno o dos anillos substituidos por uno o varios átomos de halógeno o radicales nitro, siendo preferentes los grupos 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, 1-benzotriazolilo o N-succinimida. Asimismo, en lugar de utilizar los derivados reactivos mencionados citados anteriormente, los compuestos de fórmula general (1) pueden prepararse directamente por reacción de la amina (5) con el ácido carboxílico de fórmula general R2COOH ( 7 ) , prefiriendo en este caso que la reacción proceda en presencia de reactivos de activación de grupos carbonilo tales como N,N' -diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida o la 3-(3-dimetilamino)propil-l-etilcarbodiimida. También puede efectuarse esta reacción utilizando las carbodiimidas citadas en presencia de 1-benzotriazol o N-hidroxisuccinimida. Los ácidos de fórmula general (7) y la amina de fórmula (5) también reaccionan directamente en presencia de N,N' -carbonildiimidazol o del anhídrido del ácido propanofosfónico.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, como por ejemplo un hidrocarburo orgánico clorado tal como el diclorometano o el cloroformo, un éter lineal o cíclico como el 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o dioxano, un disolvente polar aprótico tal como la piridina, dimetilsulfóxido ' o dimetilformamida o cualquier otro disolvente adecuado. La reacción se puede efectuar en presencia de una base mineral u orgánica tal como una amina
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) alifática, preferentemente la trietilamina o la N-metilmorfolina y se agita a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un periodo comprendido entre diez minutos y veinticuatro horas, siendo el periodo comprendido entre los treinta minutos y las cinco horas las condiciones preferidas .
MÉTODO C:
Los nuevos derivados de fórmula general ( 1 ) , en la cual X es un átomo de azufre y Ri y R2 tienen el significado indicado anteriormente, pueden ser preparados según el método siguiente:
Por tratamiento de un compuesto de fórmula general (1), en la que Ri y R2 tienen el significado indicado anteriormente y en la que X es un átomo de oxigeno, con el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenol) -l,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfuro) o con pentasulfuro de fósforo, se obtienen las tioamidas correspondientes en la que X es un átomo de azufre:
Figure imgf000012_0001
La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tolueno, benceno, heptano, piridina o tetrahidrof rano. La reacción se mantiene en agitación a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente durante un perido comprendido entre una hora y veinticuatro horas, siendo preferible efectuar la reacción a 80se y durante un periodo
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) comprendido entre una hora y dieciséis horas.
MÉTODO D:
Las sales de los compuestos de fórmula general (1) se preparan por reacción con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con un ácido orgánico tal como el ácido p-toluensulfónico o metansulfónico en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización las sales correspondientes.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables . La invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula general (1) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento con actividad sobre el sistema nervioso central en mamíferos, incluido el hombre, particularmente, en la elaboración de un medicamento con actividad sedante, anticonvulsivante, hipnótica y anestésica general.
En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también algunas formas de empleo típicas para los diferentes campos de aplicación, así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención.
Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple titulo de ilustración, no deben de ningún modo
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) limitar la extensión de la invención.
MÉTODO A:
Ejemplo 1. Preparación de 2-[4-( 2-furilcarbonil)-l- piperazinil ] -4-metoxi-pirimidina.
Una solución de 1,0 g (6,92 mmol) de 2-cloro-4-metoxipirimidina, 1,49 g (8,30 mmol) de l-(2-furilcarbonil)piperazina y 1,39 g (13,84 mmol) de trietilamina en 20 mL de n-butanol se mantiene a reflujo suave durante una noche. Se evapora el disolvente a presión educida y el crudo resultante se diluye en cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica se seca con S0Na2 y se evapora a sequedad obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 70:30 rindiendo un aceite que solidifica en reposo. El sólido se suspende en éter de petróleo obteniéndose 1,4 g (4,86 mmol) de 2- [ 4- ( 2-furilcarbonil ) -1-piperazinil ] -4-metoxipirimidina. p.f.= 85-86SC.
MÉTODO B:
Ejemplo 3. Preparación de 4-metoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil) -1-piperazin pirimidina
Una solución de 1,0 g (5,15 mmol) de 4-metoxi-2-( 1-piperazinil)pirimidina y 1 mL (7,18 mmol) de trietilamina en 30 mL de CH2C12 se enfría a 02 c y se le adicionan lentamente 0,76 g (5,18 mmol) de cloruro de 2-tienilcarbonilo. La solución se mantiene a OS c durante una hora y se deja subir a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava con H20, se seca con S0Na2 y se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) disuelve en éter etílico cristalizando 1,0 g (3,28 mmol) de 4-metoxi-2-[ 4- ( 2-tienilcarbonil ) -1-piperazinil]pirimidina. p.f.= 71-73SC
Ejemplo 12. Preparación de 4-metoxi-2-[4-( 3-tienilcarbonil) -1-piperazinnil]pirimidina.
A una solución de 1,0 g (7,81 mmol) del ácido 3-tienilcarboxílico y 1 mL (7,86 mmol) de trietilamina en 30 mL de CH2C12 enfriada a Os c se le adiciona 0,84 g (7,81 mmol) de cloroformiato de etilo. La mezcla se mantiene a 0o C durante 20 minutos y se le adiciona 1,5 g (7,81 mmol) de 4-metoxi-2-( 1-piperazinil) pirimidina disueltos en 10 mL de CH2CI2. Se deja subir a temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante 2 horas y la fase orgánica se lava con H20, se seca con S04Na2 y se evapora el disolvente a presión reducida. El aceite resultante se trata con éter etílico rindiendo un sólido que se recristaliza de etanol/H20 obteniéndose 0,8 g (2,63 mmol) de 4-metoxi-2- [4-(3-tienilcarbonil) 1-piperazinil]pirimidina. p.f.= 90-92SC.
Ejemplo 20. Preparación de 2-[4-( 2-indolilcarbonil) -l-pinerazinill-4-metoxipirimidina.
A una solución de 0,83 g (5,15 mmol) del ácido indol-2-carboxílico en 15 mL de THF seco se le añaden 0,83 g (5,15 mmol) de N,N" -carbonildiimidazol. Después de 30 minutos se le añade una solución de 1,0 g (5,15 mmol) de 4-metoxi-2-( 1-piperazinil )pirimidina y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se elimina a presión reducida y se le adiciona H20, formándose un precipitado qué se filtra y seca, rindiendo 1,7 g (5,04 mmol) de 2-[4-(2-indolilcarbonil)-l-piperazinil ] 4- metoxipirimidina. p.f.= 202-203Q C.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) MÉTODO C :
Ejemplo 54. Preparación de 4—metoxi—2- (4—tiobenzoil—1- piperazinil) pirimidina.
Se disuelven 0,56 g (1,9 mmol) de 2-(4-benzoil-l-piperazinil)-4-metoxipirimidina en 25 mL de tolueno seco, se le adicionan 0,46 g (1,14 mmol) del reactivo de Lawesson (2,4-bis (4-metoxifenil) -1,3,2,4— ditiadifosfaetano -2,4-disulfuro) y la mezcla se calienta a 80-90SC durante 16 horas. Se adiciona éter etílico, se lava con H20 básica y el extracto orgánico se seca con S04Na2 y se evapora a presión reducida. El crudo resultante se cristaliza con éter etílico-éter de petróleo obteniéndose 160 mg (0,5 mmol) de 2-(4-tiobenzoil-l-piperazinil)- 4-metoxipirimidina. p.f.= 125-129ec.
MÉTODO D:
Ejemplo 2_. Preparación del clorhidrato de
2- [ 4- ( 2-furilcarbonil ) -1-piperazinil ] -4-metoxipirimidina.
Se disuelve 1,0 g (3,47 mmol) de 2- [ 4- ( 2-furilcarbonil) -1-piperazinil ] -4-metoxipirimidina en acetato de etilo y se le adicionan unas gotas de solución de éter etílico/ácido clorhídrico obteniéndose un precipitado que se filtra y seca, rindiendo 1,07 9 (3,29 mmol) del clorhidrato de 2- [4- (2-furilcarbonil) —1-piperazinil] -4-metoxipirimidina. p.f.= 162-164se.
Ejemplo 4. Preparación del clorhidrato de 4-metoxi-2- [ 4- ( 2-tienilcarbonil ) -1-piperazinil ] pirimidina .
Se disuelve 1,0 g (3,29 mmol) de 4-metoxi-2- [4-(2-tienilcarbonil)-l-piperazinil] pirimidina en acetona y
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) se le adicionan unas gotas de solución de etanol/ácido clorhídrico, obteniéndose un precipitado que se filtra y seca, rindiendo 1,05 g (3,08 mmol) del clorhidrato de 4-metoxi-2- [ 4- ( 2-tienilcarbonil ) -1-piperazinil ] pirimidina. p.f.= 143-145SC.
Ejemplo 13. Preparación del clorhidrato de 4-metoxi-2- [ 4- ( 3-tienilcarbonil ) -1-piperazinil ]pirimidina.
Se disuelven 0,8 g (2,63 mmol) de 4-metoxi-2-
[ 4- (3-tienilcarbonil)-l-piperazinil]pirimidina en etanol, se le adiciona unas gotas de etanol/HCl y éter etílico formándose un precipitado que se filtra y seca, obteniéndose 0,6 g (1,76 mmol) del clorhidrato de 4-metoxi-2- [4-(3-tienilcarbonil) -1-piperazinil] pirimidina. p.f.= 154-156QC.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) TABLA 1
I
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000020_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000021_0001
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) e o <_-. ϊ σ m <_o oo cz I o m c>. r
O-
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X o c_ > D m
V) c LΠ
O)
H
H
C O δ
30 m
-
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) .o
00
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000034_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000035_0001
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Figure imgf000037_0001
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X o c
> α m α> c 00
CO 00 •H
H C O
O z
30 m Ω ιo n
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o c_ 3=*
Cϊ m co cr
GO
o o o
3. m π>.
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£-
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) X c o_ > σ m c Vi
Vi
H
H
C O
O
33 m
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) X
O c_
> O m
O) c
Vi H
H C O
O z m
4-. -J
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000051_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000052_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000053_0001
LΠ
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0002
Actividad hipnótica en ratón
Se ha estudiado la actividad hipnótica de los productos objeto de la invención determinando su capacidad de potenciación del tiempo de sueño inducido por barbital, de acuerdo con una modificación del método descrito por
David Sudgen (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1983, 227, 3).
Después de quince minutos de la administración de barbital (150 mg/Kg, i.v.), los ratones se trataron con el producto en estudio a una dosis inicial de 100 mg/Kg (i.p.). De los productos más activos se determinó la dosis eficaz 50 (DE50). En la Tabla 2 se muestran los resultados de algunos de los productos objeto de esta invención tomando el meprobamato como patrón de referencia.
Tabla 2.- Potenciación de la hipnosis inducida por barbital
% Actividad Ejemplo (hipnosis) DE50 (mg /kg)
Dosis 100 mg/kg
2 93 14.4
4 100 8.7 8 97 9.7
9 67 28.1
10 74 11.6
11 89 10.5 13 77 41.3 15 86 8.2
17 56 84.2
18 82 27.3 22 57 75 24 69 41.5 26 60 74.1
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) 30 75 37.2
32 73 56.5
34 98 7
55 70 31 57 100 1,6
59 101 14
61 102 4,5
63 103 4
65 100 7,7 67 96 15
69 97 10
73 98 9,5
81 99 8,3
83 100 5,3 87 101 10
89 102 8
91 81 10
92 98 8 94 84 5,2 96 97 3
Meprobamato 54 84,5
Actividad anestésica general
La actividad anestésica general se estudió en ratón, inyectando el producto en estudio en la vena caudal. Se determinó el inicio y la duración del tiempo de sueño. Los resultados para algunos de los productos objeto de esta patente se reflejan en la Tabla 3 y se demuestra que presentan una clara actividad anestésica en relación con el patrón de referencia (Propofol), con posterior recuperación de los animales .
Tabla 3 - Actividad anestésica en ratón. Administración i.v.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000056_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Actividad sedante
La actividad sedante se ha estudiado por el efecto de algunos productos sobre la actividad locomotora en ratones a diferentes dosis. Se ha seguido la técnica descrita por T.G.Heffneren J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 105-112. La medición de la actividad locomotora se realizó colocando los ratones en grupos de cuatro y determinando de forma automatizada el movimiento de los animales por medio de una instalación de video y el programa SMART (Letica S.A.) de análisis de imágenes. La medición de la actividad se inició 5 minutos después de la administración del producto por vía i.p. y se llevó a cabo durante 20 minutos. Los resultados (Figura 1) demuestran el efecto sedante de los compuestos ensayados.
Actividad relajante muscular
Se ha estudiado la actividad relajante muscular de los productos objeto de la invención por valoración de su efecto sobre el tono corporal y el tono abdominal de las ratas, siguiendo el método descrito por S. IRWING (Gordon
Res. Conf. on Medicinal Chem. , 1959, p. 133).
Las ratas recibieron los productos en estudio a la dosis de 80 g/kg, vía i.p., y a diferentes tiempos después de la administración (1/2, 1, 2, 3, 4 y 5 horas) se evaluó el tono corporal y el tono abdominal valorando la tensión muscular en comparación con los animales control.
Los resultados reseñados en la Tabla 4 demuestran que muchos de los productos tienen una notable actividad relajante muscular', siendo este efecto de mayor duración que la de propofol o zolpidem, tomados como productos de referencia.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Tabla 4.- Actividad miorrelajante en el test de Irwing en rata.
[Dosis = 80 mg/kg, i.p.]
Ejemplo % de relajación muscular a un tiempo de
1/2H. 1H. 2H. 3H. 4H. 5H.
4 100 90 10 0 0 0
34 60 70 80 85 40 40
57 100 100 100 80 55 0
63 100 100 90 75 20 0
71 100 100 100 40 10 0
73 100 100 100 0 0 0
75 100 100 100 80 80 60
77 100 100 100 60 0 0
79 100 100 100 65 0 0
83 90 90 90 70 50 0
92 100 100 100 0 0 0
Propofol 100 100 70 0 0 0
Actividad analgésica
Se ha estudiado la actividad analgésica de los productos objeto de la invención por valoración de su efecto en el test de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona en ratón, siguiendo el método descrito por Siegmund, E., y cois. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95:729-731) .
Los ratones recibieron los productos en estudio, a diferentes niveles de dosis, y 1 hora más tarde recibieron una inyección i.p. de 5 mg/kg de fenil-benzoquinona. Se registraron las contorsiones de los ratones durante los siguientes 15 minutos y se compararon con las contorsiones del grupo control. En la Tabla 5 se indica la DE-50 (dosis
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) eficaz 50) del compuesto del Ejemplo 4, que demostró una actividad analgésica mayor que la aspirina, tanto al administrarse por vía subcutánea como por vía oral.
Tabla 5.- Actividad analgésica. Protección de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona en ratón.
Ejemplo DE-50 (mg/kg. s.c.) DE-50 (mg/kg, p.o.)
Aspirina 84 120 4 48 72
Formulaciones farmacéuticas
1. Vía inyectable (im/iv):
Compuesto del Ejemplo 4 5 mg
Cloruro sódico es.
HCl 0,1 N 6 NaOH 0,1 N c.s.
Agua para inyección c.s.p. 3 mi
2. Cápsulas
Compuesto del Ejemplo 4 0,5 a 4,0 mg Dióxido de silicio coloidal 0,5 mg
Estearato magnésico 1,0 mg
Lactosa c.s.p. 100 mg
3. Comprimidos
Fórmula A (compresión directa)
Compuesto del Ejemplo 4 0,5 a 4,0 mg
Dióxido de silicio coloidal 0,5 mg
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Estearato magnésico 1,0 mg
Croscarmelosa sódica 3,0 mg
Celulosa microcristalina 60 mg
Lactosa c.s.p. 100 mg
Fórmula B (granulación húmeda)
Compuesto del Ejemplo 4 0,5 a 4,0 mg
Dióxido de silicio coloidal 0,5 mg Estearato magnésico 1,0 mq
Povidona K-30 5,0 mg
Carboximetilalmidón sódico 5 , 0 mg
Celulosa microcristalina 20 mg
Lactosa c.s.p. 100 mg
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de acil-piperazinil-pirimidina de fórmula general (1)
Figure imgf000061_0001
(1)
donde
X es un átomo de oxigeno o de azufre;
Ri es un radical alcoxi Ci - C 0 trifluorometilo;
R2 es un radical alquilo Ci - Ce; cicloalquilo C3- Cβ saturado; heterocicloalquilo constituido por un anillo de 3 a 6 átomos que comprende un heteroáto o seleccionado entre un átomo de oxigeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente N-substituido; fenilo opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; arilalquilo constituido por un grupo alquilo Ci - C3 substituido por un radical fenilo opcionalmente substituido por 1 , 2 ó 3 substituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; heteroarilo constituido por un anillo heteroaromático, opcionalmente substituido, de 5 ó 6 miembros o por sistemas heteroaromáticos fusionados, opcionalmente substituidos, de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos substituyentes entre
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) flúor, cloro, bromo, amino, acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; y heteroarilalquilo constituido por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido por un radical heteroarilo constituido por un anillo heteroaromático, opcionalmente substituido, de 5 ó 6 miembros o por sistemas heteroaromáticos fusionados, opcionalmente substituidos, de 9 a 10 miembros constituidos por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrógeno, seleccionándose dichos substituyentes entre flúor, cloro, bromo, amino. acetamido, nitro, metilo, trifluorometilo y metoxi; y sus sales fisiológicamente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que Ri es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es 2-aziridinilo, 2-tetrahidrofurilo, 3-tetrahidrofurilo, 2-tetrahidrotienflo, 3-tetrahidrotienilo, 2-azetidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acotamidofenilo, 2- nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-metilfenio, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-(trifluorometil) fenilo, 3- (trifluorometil ) fenilo, 4- (trifluorometil ) fenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2 ,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo o 2 ,4-dimetoxifenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es fenilmetilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, opcionalmente substituido en el anillo aromático.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo,
3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 3-metoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 3-cloro-2benzo[b]tienilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, quinolilo, oxazolilo o tiazolilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es 2-tienilmetilo, 2-benzo[b]tienilmetilo o
3- ( 4-cloropirazolil)propilo.
10. Un' compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo:
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *2-[4-( 2-furilcarbonil) -1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2- [4- (2-furilcarbonil )-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*4-metoxi-2-[ 4-( 2-tienilcarbonil) -1-piperazinil ]pirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil) -l-piperazinil]pirimidina,
*2- ( 4-acetil-l-piperazinil) -4-metoxipirimidina,
*2-{4-[4-(4-cloropirazolil )butanoil ] -1-piperazinil}4-metoxip irimidina,
*clorhidrato de 2-{4-[ 4-(4-cloropirazolil)butanoil] -l-piperazinil}-4-metoxi-pirimidina,
*2-(4-benzoil-l-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*2-(4-ciclopropilcarbonil-l-piperazinil ) -4-metoxipirimidina,
*2-[ 4-( 2-furilcarbonil ) -1-piperazinil ] -4- (trifluorometil ) ir imidina,
*2-[ 4- ( 2-tienilcarbonil) -1-piperazinil] -4-(trifluorometil )pi rimidina,
*4-metoxi-2-[ 4-(3-tienilcarbonil)-l-piperazinil]pirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(3-tienilcarbonil) -1-piperazinil ] irimidina,
*2-[4-(5-metil-2-tienilcarbonil) -1-piperazinil]-4-metoxipiri midina.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *clorhidrato de 2-[4-(5-metil-2-tienilcarbonil) -1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*4-metoxi-2-[4-( 3-metoxi-2-tienilcarbonil) -1-piperazinil]pir imidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(3-metoxi-2-tienilcarbonil) -1-piperazinil] irimidina,
*2-[4-(2-benzo[b]tienilcarbonil) -1-piperazinil]-4-metoxipiri idina,
*clorhidrato de 2-[4-(2-benzo[b]tienilcarbonil) -1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*2-[4- (2-indolilcarbonil)-1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2-[ 4- ( 3-cloro-2-benzo[b]tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-me toxipirimidina,
*clorhidrato de 2-[4- (3-cloro-2-benzo[b]tienilcarbonil) -l-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*4 - metoxi - 2 - [4 - (2 - pirrolilcarbonil) - 1 - piperazinil] pirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(2-pirrolilcarbonil) -1-piperazinil]pirimidina,
*4-metoxi-2-[4-(2-tienilacetil) -1-piperazinil]pirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(2-tienilacetil)-l -piperazinil] pirimidina,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *2-[ 4-( 3-metil-2-tienilcarbonil) -1-piperazinil) -4-metoxipiri midina,
*clorhidrato de 2-[4-( 3-metil-2-tienilcarbonil) -l-piperazinil)-4-metoxipirimidina,
*2-[ 4- ( 3-cloro-2-tienilcarbonil) -1-piperazinil ] -4-metoxipiri midina,
*clorhidrato de 2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil) -l-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*2-f4- ( 3-indolilcarbonil)-1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2-[4-( 3-benzo[b]tienilacetil) -1-piperazinil] -4-metoxipirimi dina,
*2-[4- (5-cloro-2-tienilcarbonil)-1-piperazinil]-4-metoxipiri midina,
*clorhidrato de 2-[4-( 5-cloro-2-tienilcarbonil) -l-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*4-metoxi-2-[ 4-( 4-metoxibenzoil ) -1-piperazinil ]pirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(4-metoxibenzoil) -l-piperazinil]pirimidina,
*2-[ 4-( 4-fluorobenzoil) -1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2- [4- (4-fluorobenzoil )-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2~ [ 4-( 4-clorobenzoil) -1-piperazinil ] -4-metoxipirimidina,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *clorhidrato de 2-[4-(4-clorobenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*4-metoxi-2-[ 4-( 3-metoxibenzoil ) -1-piperazinil] irimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(3-metoxibenzoil) -1-piperazinil]pirimidina,
*2-[ 4- ( 3-fluorobenzoil) -1-piperazinil ] -4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2- [4- (3-fluorobenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2-[4-(3-clorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2-[4-(3-clorobenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*4-metoxi-2-[4-( 2-metoxibenzoil ) -1-piperazinil]pirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(2-metoxibenzoil) -1-piperazinil]pirimidina,
*2-[ 4-( 2-fluorobenzoil) -1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2-[4- (2-fluorobenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2-[4-( 2-clorobenzoil ) -1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2-[ 4-(2-clorobenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*4-metoxi-2-[ 4-( 2-tetrehidrofurilcarbonil ) -1-piperazinil] pirimidina,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *4-metoxi-2-(4-tiobenzoil-l-piperazinil)pirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-[ 4- (2-tetrahidrofurilcarbonil) -1-piperazinil ]pirimidin ,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-(4-tiobenzoil-l-piperazinil) pirimidina,
*clorhidrato de 2-(4-benzoil-l-piperazinil) -4-metoxipirimidina,
*4-metoxi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil] -1-piperazinil}pir imidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil] -1-piperazinil}pirimidina,
*4-metoxi-2-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pir imidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-{4-[ 3- (trifluorometil)benzoil] -l-piperazinil}pirimidina,
*4-metoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pir imidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-{4- [2- (trifluorometil )benzoil] -1-piperazinil}pirimidina,
*4-metoxi-2-(4-nicotinoil-l-piperazinil)pirimidina,
*diclorhidrato de 4-metoxi-2-(4-nicotinoil-l-piperazinil) pirimidina,
*2-( 4-isonicotinoil-l-piperazinil ) -4-metoxipirimidina,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *diclorhidrato de 2-(4-isonicotinoil-l-piperazinil) -4-metoxipirimidina,
*2-[4-( 1-imidazolilcarbonil) -1-piperazinil ] -4-metoxipirimidi na,
*clorhidrato de 2-[4-( l-imidazolilcarbonil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidin ,
*2 - (4 — nicotinoil — 1 - piperazinil) - 4 - (trifluorometil) pirimidina,
*clorhidrato de 2-(4-nicotinoil-l-piperazinil)-4- (trifluorometil)pirimidina,
*4-metoxi-2-[ 4-( 2-piridilcarbonil ) -1-piperazinil ]pirimidina,
*diclorhidrato de 4-metoxi-2-[4-(2-piridilcarbonil) -l-piperazinil]pirimidina,
*4-etoxi-2-[ 4- ( 2-tienilcarbonil ) -1-piperazinil]pirimidina,
*clorhidrato de 4-etoxi-2-[4-(2-tienilcarbonil) -1-piperazinil]pirimidina,
*2-[4-( 3-cloro-2-tienficarbonil) -1-piperazinil] -4-etoxipirimidina,
*clorhidrato de 2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-l- piperazinil] -4-etoxipirimidina,
*4-etoxi-2-{4- [ 2- (trifluorometil )benzoil] -l-piperazinil}piri midina,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *clorhidrato de 4-etoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil] -l-piperazinil}pirimidina,
*2-[ 4-( 2-metilbenzoil ) -1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2-[4-(2-metilbenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2- [4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-isopropoxipirimidin a,
*clorhidrato de 2-[4-(4-fluorobenzoil)-l-piperazinil] -4-isopropoxipirimidina,
*4-isopropoxi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil] -1-piperazinil ]pirimidina,
*clorhidrato de 4-isopropoxi-2-{4-[2-(trifluorometil) benzoil]-l-piperazinil] pirimidina,
*2-[ 4-( 3-cloro-2-tienilcarbonil ) -1-piperazinil] -4-isopropoxi pirimidina,
*clorhidrato de 2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-l- piperazinil]-4-isopropoxipirimidina,
*2 - [4 - (ciclohexilcarbonil) — 1 - piperazinil] — 4 - metoxipirimidina,
*clorhidrato de 2-[4-(ciclohexilcarbonil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*4-etoxi-2-[ 4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]pirimidina,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) *clorhidrato de 4-etoxi-2-[4-(4-fluorobenzoil)- 1-piperazinil ]pirimidina,
*2 _ [4 _ (2 - tiazolilcarbonil) - 1 - piperazinil] - 4 - metoxipirimidina,
*2-[ 4-( 2-aminobenzoil) -1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*diclorhidrato de 2-[4-(2-aminobenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2-[ 4-( 3-fluoro-2-tienilcarbonil ) -1-piperazinil] -4-metoxipir imidina,
*clorhidrato de 2-[4-(3-fluoro-2-tienilcarbonil)-l -piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*Ácido 2-[ 4-( 4-metoxi-2-pirimidinil ) -1-piperazinilcarbonil] benzoico,
*2-[ 4-( 2-acetoxibenzoil) -1-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*2-[ 4-( 2-hidroxibenzoil) -1-piperazinil]-4-metoxipirimidina,
*2-[4-(4-metoxi-2-piridimidinil)-l-piperazinilcarbonil]benzo ato sódico,
*clorhidrato de 2-[4-( 2-hidroxibenzoil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina,
*clorhidrato de 4-metoxi-2-f 4-(2-piridilcarbonil)-l -piperazinil ] irimidina,
*nitrato de 4-metoxi-2-[4-( 2-metoxibenzoil)- 1-piperazinil]pirimidina,
HOJA DESUSTITUCIÓN (REGLA 26) *nitrato de 2-[4-(3-cloro-2-tienilcarbonil)-l-piperazinil] -4-metoxipirimidina, y
*4-etoxi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-l -piperazinil]pirimidina,
11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general ( 1 ) , en la que X representa un átomo de oxigeno, según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar un derivado de cloropirimidina de fórmula
(III)
Figure imgf000072_0001
(3) donde Ri tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado de piperazina de fórmula general (IV)
Figure imgf000072_0002
(4) donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y X representa un átomo de oxigeno.
12. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general ( 1 ) en la cual X representa un átomo de oxigeno, según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula (V)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000073_0001
(5) donde Ri tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un ácido carboxílico de fórmula R2COOH ( 6 ) o bien con una sal de este mismo ácido, en la que R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1.
13. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general ( 1 ) en la cual X representa un átomo de oxigeno, según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula (5)
Figure imgf000073_0002
donde Ri tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un derivado reactivo R.COY (7), en el que R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 e Y representa un átomo de halógeno, un grupo azido, un grupo 1-imidazolilo, un grupo 0-CO-R, donde R4 representa un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo, opcionalmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, o un grupo OR5 donde R5 representa un grupo aromático de uno o dos anillos substituidos por uno o varios átomos de halógeno o radicales nitro, o N-succinimida.
14. Procedimiento para la preparación de un
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) compuesto de fórmula general ( 1 ) en la cual X representa un átomo de azufre, según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general ( 1 ) en la cual X representa un átomo de oxigeno, con el reactivo de Lawesson, ( 2 , 4bis ( 4-metoxifenil) -1 , 3 ,2 ,4-ditiadifosfaetano-2 , 4-disulfuro) , o con pentasulfuro de fósforo.
15. Procedimiento para la preparación de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (1), según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general ( 1 ) con un ácido mineral o con un ácido orgánico en el seno de un disolvente apropiado.
16. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 a 10.
17. Empleo de un compuesto de formula general (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la elaboración de un medicamento con actividad sobre el sistema nervioso central en mamíferos, incluido el hombre.
18. Empleo de un compuesto de formula general (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la elaboración de un medicamento con actividad sedante, anticonvulsivante, analgésica, relajante muscular, antitusígena, ansiolítica, antipsicótica, antidepresiva, antiisquémica cerebral, antimigrañosa, en los desórdenes del sueño, en las enfermedades neurodegenerativas, en los desórdenes cognitivos y en la enfermedad de Alzheimer, hipnótica o
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) anestésica general, en mamíferos, incluido el hombre,
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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