SI20269A - Derivati acil-piperazinil-pirimidinov, njihova priprava in uporaba kot zdravila - Google Patents

Derivati acil-piperazinil-pirimidinov, njihova priprava in uporaba kot zdravila Download PDF

Info

Publication number
SI20269A
SI20269A SI9820053A SI9820053A SI20269A SI 20269 A SI20269 A SI 20269A SI 9820053 A SI9820053 A SI 9820053A SI 9820053 A SI9820053 A SI 9820053A SI 20269 A SI20269 A SI 20269A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
piperazinyl
methoxypyrimidine
methoxy
chlorohydrate
pyrimidine
Prior art date
Application number
SI9820053A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20269B (sl
Inventor
Arjona Jordi Corbera
Domenech David Vano
Constansa Jordi Frigola
Original Assignee
Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. filed Critical Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Publication of SI20269A publication Critical patent/SI20269A/sl
Publication of SI20269B publication Critical patent/SI20269B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Derivati acil-piperazinil-pirimidinov, ki imajo splošno formulo (1), v kateri je X O ali S, R1 je alkoksi ali trifluorometil, R2 je alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, arilalkil, heteroaril ali heteroarilalkil, so koristni za zdravljenje centralnega živčnega sistema. Spojine (1), v katerih je X O dobimo z reakcijo derivata pirimidina z derivatom piperazina ali z reakcijo derivata piperazin-pirimidina s karboksilno kislino ali s soljo njenega derivata. Spojine (1), v katerih je X S, lahko dobimo z reakcijo (1), v kateri je X O, z reagentom Lawesson ali s fosfornim pentasulfidom. Spojine (1) imajo sedativno, antikonvulzivno, hipnotično ali splošno anestetično delovanje in se lahko uporabljajo v medicini oz. veterini.ŕ

Description

DERIVATI ACIL-PIPERAZINIL-PIRIMIDINOV, NJIHOVA PRIPRAVA IN
UPORABA KOT ZDRAVILA
Ta izum se nanaša na nove acil-piperazinil-pirimidine s splošno formulo (I), na njihove fiziološko sprejemljive soli, na postopke za njihovo pripravo, na njihovo uporabo kot zdravila v terapiji za ljudi in/ali kot veterinarska zdravila in na farmacevtske sestavine, ki vsebujejo omenjene spojine.
(I)
Nove spojine, ki so namen tega izuma, se lahko uporabijo v 20 farmacevtski industriji kot intermediati in za pripravo zdravil.
V naših patentih EP 382 637 in EP 497 659 smo opisali različne derivate alkil-piperazinil-pirimidinov s splošno formulo (II) z anksiolitičnimi in sedativnimi lastnostmi.
(II)
Evropski patent EP-0 115 713 se nanaša na (piperazinil-1 )-2pirimidine, z nadomestki na mestu 4 na piperazinu, in sestoji iz alkilkarbonilne skupine, alkilkarbonilne skupine, ki je zamenjana z amino ali nadomeščeno amino skupino, alkilkarboksilno ali alkilkarboksilatno io skupino ali nadomeščeno karbonilalkilno skupino, ki ima psihotropno aktivnost s pomočjo dopaminergičnega mehanizma.;
PCT prijava WO 94/14779 se nanaša na (piperazinil-1 )-4pirimidine z nadomestki na mestu 4 na piperazinu, ki sestoji samo iz linearnih ali razvejanih alkilnih verig iz do štirih atomov ogljika, ki se po is možnosti končujejo s fenilno skupino, ki je lahko zamenjana, ima antagonistično aktivnos na 5-HT1 receptorju in se lahko uporablja pri zdravljenju ali preprečevanju slabosti, ki so povezane s prekomerno vazodilatacijo;
Patent US-4.547.505 se nanaša na nove farmakološko aktivne spojine, m pri katerih splošna formula vključuje piperazin, kjer je eden izmed dušikovih atomov zamenjan s skupinami, kot so pirimidin ali druge, drugi dušikov atom pa je zamenjan s substituirano acilno skupino in ima analgetično delovanje.
I
Zdaj smo odkrili, da dodatek nadomestka na mesto 4 na pirimidinu in zamenjava alkilnega radikala z acilnim radikalom povzroči nastanek novih spojin s splošno formulo (I). Omenjene spojine kažejo koristne biološke lastnosti, zaradi katerih so uporabne zlasti v terapiji na ljudeh in v veterinarski terapiji. Spojine tega izuma so uporabne kot sredstva, ki delujejo na centralni živčni sistem sesalcev, vključno z ljudmi. Nove spojine so zlasti uporabne kot pomirjevala, antikonvulzanti, uspavalna sredstva in splošni anestetiki.
Slika 1 prikazuje rezultate sedativnega delovanja nekaterih spojin tega izuma, ki ga določa zmanjšanje gibanja.
Ta izum omogoča nove spojine, ki so sposobne povzročiti zavestno pomiritev, delujejo kot uspavalna sredstva, antikonvulzanti, analgetiki, mišični relaksanti, antitusiki, anksiolitiki, antipsihotiki, antidepresivi, sredstva proti možganski ishemiji, sredstva proti migreni, sredstva, ki so uporabna za motnje spanja, sredstva za nevrodegenerativne bolezni, sredstva za kognitivne okvare in Alzheimerjevo bolezen, sredstva, ki so sposobna povzročiti ali vzdrževati splošno anastezijo, kadar se vnesejo na primeren način v primerni dozi.
Spojine tega izuma predstavlja splošna formula (I) \
/
N
X (I) kjer je
X atom kisika ali žvepla;
Ri alkoksi C1.4 ali trifluorometilni radikal;
R2 alkilni radikal Ci-6; nasičeni cikloalkil C3.6; heterocikloalkil vsebuje obroč s 3 do 6 atomi, v katerem je heteroatom izbran izmed atoma kisika, žvepla ali dušika, po možnosti je N zamenjan z alkilom C1C6; fenil, ki je po možnosti zamenjan z 1, 2 ali 3 identičnimi ali različnimi nadomestki, izbranimi izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, metila, trifluorometila in metoksi; arilalkil, ki obsega alkilno skupino C1-3, ki je zamenjana s fenilnim radikalom, ki je po možnosti zamenjan z 1, 2 ali 3 identičnimi ali različnimi nadomestki, izbranimi izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, metila, trifluorometila in metoksi; heteroaril vsebuje obroč s 5 ali 6 heteroatomi, ki so po možnosti zamenjani, ali spojene heteroaromatske sisteme, ki so po možnosti zamenjani, 9 ali 10 atomov, ki vsebujejo 1 ali 2 heteroatoma, ki sta izbrana izmed kisika, žvepla in dušika, prej omenjeni nadomestki so izbrani izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, metila, trifluorometila in metoksi; in heteroalkil, ki vsebuje alkilno skupino iz 1 do 3 ogljikovih atomov, ki so zamenjani s heteroarilnim radikalom, ki obsega 5 ali 6 členski heteroaromatski obroč, ki je po možnosti zamenjan, ali spojeni 9 do 10 členski heteroaromatski sistemi, ki so po možnosti zamenjani z 1 ali 2 heteroatomom, ki sta izbrana izmed kisika, žvepla in dušika, prej omenjeni nadomestki so izbrani izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, metila, trifluorometila in metoksi; in njihove fiziološko sprejemljive soli.
V tem izumu izraz alkoksi C1.4 predstavlja radikal OR3, v katerem je R3 nasičena linearna ali razvejana veriga iz ogljikovih atomov, ki vsebuje 1 do 4 atome, kot so na primer metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sec-butoksi in tert-butoksi.
Izraz alkil predstavlja radikal, ki izhaja iz nasičenega linearnega ali razvejanega ogljikovodika. Izraz alkil C1.6 predstavlja linearno ali razvejano verigo alkilnega radikala, ki vsebuje 1 do 6 atomov ogljika, kot so na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izopentil, neopentil in heksil.
Izraz nasičeni cikloalkil C3.6 predstavlja nasičeni obroč iz 3 do 6 atomov ogljika, kot so na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil.
Izraz heterocikloalkil predstavlja obroč iz 3 do 6 atomov, med katerimi je heteroatom, kot sta kisikov ali žveplov atom, kot so na primer 2aziridinil, 2-tetrahidrofuril, 3-tetrahidrofuril, 2-tetrahidrotienil, 3tetrahidrotienil, ali dušikov atom, ki je lahko zamenjan, kot so na primer 2azetidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil ali 4-piperidinil.
Izraz aril predstavlja nezamenjan ali zamenjan fenilni radikal z 1, 2 ali 3 identičnimi ali različnimi nadomestki, kot so fluor, klor, brom, amino, acetamido, nitro, metil, triflourometil ali metoksi, kot so na primer 2fluorofenii, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-klorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil,
2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 2-aminofenil, 3-aminofenil, 4aminofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitofenil, 2-acetamidofenil, 3acetamidofenil, 4-acetamidofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-(trifluorometil)fenil, 3s (trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometil)fenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4metoksifenil, 2,3-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,3dibromofenil, 3,4-dibromofenil, 2,4-dibromofenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2,3-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 2,4dimetoksifenil.
m Izraz arilalkil predstavlja linearno ali razvejano verigo iz 1 do 3 atomov ogljika, ki je zamenjan z arilnim radikalom, glede na zgoraj navedeno definicijo arila, in ki zajema nadomestke kot so fenilmetil, Ifeniletil, 2-feniletil, 3-feniletil, 3-fenilpropil, kot tudi druge radikale, v katerih je aromatski obroč zamenjan s skupinami, kot so fluor, klor, brom, is amino, acetamido, nitro, metil, trifluorometil ali metoksi.
Izraz heteroaril predstavlja zamenjan ali nezamenjan heteraromatski obroč iz 5 ali 6 členov ali nezamenjane ali zamenjane spojene heteroaromatske sisteme iz 9 ali 10 členov, ki vsebujejo 1 ali 2 heteroatoma, kot so dušik, kisik ali žveplo, z nadomestnimi skupinami, kot so na primer fluor, klor, brom, amino, acetamido, nitro, metil, trifluorometil ali metoksi, kot so 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 3-metil-2-tienil, 5-metil-2tienil, 3-metoksi-2-tienil, 3-kloro-2-tienil, 5-kloro-2-tienil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-indolil, 3-indolil, 2-benzo[b]tienil, 37 benzo[b]tienil, 3-kloro-2-benzo[b]tienil, pirazolil, imidazolil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, benzimidazolil, kinolil, oksazolil in tiazolil.
Izraz heteroarilalkil predstavlja alkilno skupino iz 1 do 3 atomov ogljika, ki je zamenjan s heteroarilnim radikalom, glede na zgoraj s navedeno definicijo heteroarila in obsega nadomestke, kot so 2tienilmetil, 2-benzo[b]tienilmetil in 3-(4-kloropirazolil)propil.
Nove spojine s splošno formulo (I) lahko vsebujejo asimetrični ogljikov atom in se lahko tako pripravijo kot optične izomere ali racemati. Racemati iz spojin (I) se lahko pretvorijo v njihove optične izomere z io običajnimi metodami, kot sta na primer ločevanje s kiralno kromatografijo ali frakcionirana kristalizacija iz njihovih diasteroizomernih soli. Podobno jih lahko dobimo iz asimetrične sinteze z uporabo kiralnih predhodnikov.
Ta izum se nanaša tudi na fiziološko sprejemljive soli spojin s splošno formulo (I), zlasti na dodatne soli mineralnih kislin, kot so klorovodikova is kislina, bromovodikova kislina, fosforna kislina, žveplena kislina, dušikova kislina in dodatne soli organskih kislin, kot so p-toluensulfonska kislina ali metansulfonska kislina.
Novi derivati s splošno formulo (I), v kateri je X atom kisika in imata Ri in R2 zgoraj definiran pomen, se lahko pripravijo po metodah A ali B, ki sta
2o opisani spodaj.
METODA A:
Spojine s splošno formulo (I) se lahko pripravijo z reagiranjem derivata kloropirimidina (lil), kjer ima Rt zgoraj definiran pomen, z derivatom s piperazina s splošno formulo (IV), v kateri imata X in R2 zgoraj definiran
/“λ
CI + HN\_/N (IV)
Reakcija poteče v organskem topilu, na primer v kloriranem ogljikovodiku kot sta diklorometan ali kloroform, v linearnem ali cikličnem etru kot so 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran ali dioksan, v aprotičnem polarnem topilu kot so piridin, dimetilsulfoksid ali dimetilformamid ali kateri is koli drug tip topila, ki je primeren za izvajanje aromatske nukleofilne substitucijske reakcije. Reakcija lahko poteka v prisotnosti mineralne ali organske baze, kot je alifatski amin, po možnosti trietilamin ali Mmetilmorfin z mešanjem, ki poteka pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem topila in traja med deset minut in štiriindvajset ur, po možnosti med trideset minut in pet ur.
METODA B:
Z reakcijo amina s formulo (V):
(V)
v kateri ima Ri zgoraj definiran pomen s karboksilno kislino s splošno formulo R2COOH (VI), v kateri ima R2 zgoraj definiran pomen ali s soljo omenjene kisline ali tudi z derivatnim reagentom R2COY (VII),
(V) (I)
Primeri soli obsegajo soli alkalnih kovin kot so natrijeve soli in kalijeve soli, alkalne zemeljske soli kot so kalcijeve soli in magnezijeve soli, is amonijeve soli in soli organskih baz kot so trietilamin, trimetilamin, piridin in pikolin.
Primeri derivatnih reagentov s splošno formulo R2COY (VII) v kateri je Y halogeni atom, po možnosti atom klora ali atom broma, azidna skupina (-N3), 1-imidazolil, O-CO-R4, v katerem je R4 lahko alkilni ali arilni radikal iz 1 do 6 ogljikovih atomov, po možnosti zamenjan z enim ali večimi halogenimi atomi, ali skupina OR5, kjer R5 predstavlja aromatsko skupino z enim ali dvema obročema, ki sta zamenjana z enim ali večimi halogenimi atomi ali nitro radikali, po možnosti skupine 4-nitrofenil, 2,410 dinitrofenil, pentaklorofenil, pentafluorofenil, 1-benzotriazolil o Nsukcinimid. Podobno se namesto uporabe prej omenjenih derivatnih reagentov spojine s splošno formulo (I) lahko pripravijo direktno z reakcijo amina (V) s karboksilno kislino ali s splošno formulo (VI). V tem primeru je bolje, da reakcija poteka v prisotnosti reagentov, ki aktivirajo karbonilne skupine, kot so Ν.Ν'-dicikloheksilkarbondiimid, diizopropilkarbondiimid ali 3-(3-dimetilamino)propil-1-etikarbondiimid.
Ta reakcija poteče v organskem topilu, na primer v kloriranem ogljikovodiku kot sta diklorometan ali kloroform, v linearnem ali cikličnem etru kot so 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran ali dioksan, v aprotičnem polarnem topilu kot so piridin, dimetilsulfoksid ali dimetilformamid ali kateri koli drug tip topila, ki je primeren za izvajanje aromatske nukleofilne substitucijske reakcije. Reakcija lahko poteka v prisotnosti mineralne ali organske baze, kot je alifatski amin, po možnosti trietilamin ali M15 metilmorfin z mešanjem, ki poteka pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem topila in v časovnem obdobju od desetih minut do štiriindvajsetih ur, po možnosti od tridesetih minut do petih ur.
METODA C:
2o Novi derivati s splošno formulo (I), v kateri je X atom žvepla in imata Ri in R2 zgoraj definiran pomen, se lahko pripravijo po naslednji metodi.
Z obdelavo spojine s splošno formulo (I), v kateri imata Ri in R2 zgoraj definiran pomen in v kateri je X atom kisika, z Lawessonovim reagentom (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfuro) ali s fosfornim pentasulfidom, dobimo ustrezne tioamide, v katerih je X atom
Reakcija poteče v organskem topilu, kot so toluen, benzen, heptan, piridin ali tetrahidrofuran. Reakcija poteka z mešanjem pri temperaturi med sobno temperaturo in vreliščem topila v časovnem obdobju od ene ure do štiriindvajsetih ur, po možnosti poteče reakcija pri 80°C v časovnem obdobju od ene ure do šestnajstih ur.
METODA D:
is Soli spojin s splošno formulo (I) se lahko pripravijo z reakcijo z mineralno kislino, kot so klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, fosforna kislina, žveplena kislina, dušikova kislina ali z organskimi kislinami, kot sta p-toluensulfonska kislina ali metansulfonska kislina v ustreznem topilu, kot so metanol, etanol, etil eter, etil acetat, acetonitril ali
2o aceton, ki jih dobimo z normalnimi precipitacijskimi tehnikami ali s kristalizacijo pripadajočih soli.
Izum omogoča farmacevtske zmesi, ki vsebujejo, kot tudi farmacevtsko sprejemljivo mazilo, vsaj eno spojino s splošno formulo (I) ali eno izmed njihovih fiziološko sprejemljivih soli. Izum se navezuje tudi na uporabo spojine s splošno formulo (I) in njihove fiziološko sprejemljive soli v izdelavi zdravila, ki deluje na centralni živčni sistem sesalcev, vključno z delovanjem na centralni živčni sistem človeka, v izdelavi zdravila s s sedativnim, antikonvulzivnim, uspavalnim in splošno anestetičnim delovanjem.
V primerih, ki sledijo, je prikazana priprava novih spojin po izumu.
Opisane so tudi nekatere tipične oblike uporabe za različna področja, kot tudi medicinske formule, ki so primerne za spojine tega izuma.
METODA A:
Primer 1. Priprava 2-f4-(2-furilkarbonil)-1-piperazinin-4-metoksipirimidin.
Raztopina 1.0 g (6.92 mmol) 2-kloro-4-metoksipirimidina, 1.49 g (8,30 is mmol) l-(2-furilkarbonil)piperazina in 1.39 g (13.84 mmol) trietilamina v mL n-butanola se čez noč vzdržuje v blagem povratnem toku. Topilo izhlapi pod zmanjšanim pritiskom in neobdelan ostanek se razredči v kloroformu in spere z vodo. Organska faza se osuši z NaS04 in izhlapi do suhega, da nastane surov produkt, ki se očisti z uporabo
2o kromatografije s silikatnim gelom, razredči z etil acetat/petrolej etrom v razmerju 70:30, da nastane olje, ki se v mirovanju strdi. Trdna snov se potopi v petrolej eter, da nastane 1.4 g (4.86 mmol) 2-[4-(2furilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidina. m.p. = 85-86°C.
METODA B:
Primer_SL_Priprava_4-metoksi-2-(4-(2-tienilkarbonil(-lpiperaziniHpirimidina
Raztopina 1.0 g (5.15 mmol) 4-metoksi-2-(l-piperazinil)pirimidina in 1 s mL (7.18 mmol) trietilamina v 30 mL CH2CI2 se ohladi do 0°C, nato pa se počasi doda 0.76 g (5.18 mmol) 2-tienilkarbonil klorida. Raztopina se vzdržuje pri 0°C eno uro in potem temperatura sme zrasti do sobne temperature. Organska faza se spere z vodo, osuši z NaS04 in topilo se odstrani pod zmanjšanim pritiskom. Neobdelan ostanek se raztopi v etil io etru in kristalizira 1.0 g (3.28 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienkarbonil)-lpiperaziniljpirimidina. m.p. = 71-73°C
Primer 12._Priprava 4-metoksi-2-f4-(3-tienilkarbonil)-lpiperazinillpirimidina.
is Raztopina 1.0 g (7.81 mmol) 3-tienilkarboksilne kisline in 1 mL (7.86 mmol) trietilamina v 30 mL CH2CI2 se ohladi do 0°C, doda se 0.84 g (7.81 mmol) etil kloroformiata. Mešanica se vzdržuje pri 0°C 20 minut in potem se raztopini doda 1.5 g (7.81 mmol) 4-metoksi-2-(lpiperazinil)pirimidina, ki je raztopljen v 10 mL CH2CI2. Temperatura
2o sme zrasti do sobne temperature in raztopina se neprekinjeno meša 2 uri in organska faza se spere z vodo, osuši z NaSO4 in topilo izhlapi pod zmanjšanim pritiskom. Nastalo olje se obdela z etilnim etrom, da nastane trdna snov, ki rekristalizira iz etanola/vode, da nastane 0.8 g (2.63mmol) 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-l-piperazinil]pirimidina.m.p. = 90-92°C.
Primer 20. Priprava 2-f4-(2-inolilkarbonil)-1-piperazinilH-metoksi pirimidina.
Raztopini 0.83 g (5.15 mmol) indol-2-carboksilne kisline v 15 mL suhega THF se doda 0.83 g (5.15 mmol) Ν,Ν'-karbonildiimidazola. Po 30 minutah se raztopini doda 1.0 g (5.15 mmol) 4-metoksi-2-(lpiperazinil) pirimidina in se jo čez noč neprekinjeno meša. Topilo se io odstrani pod zmanjšanim pritiskom in doda se voda. Tako nastane precipitat, ki se filtrira in posuši, da nastane 1.7 g (5.04 mmol) 2-[4-(2indolilkarbonil)-I-piperazinil]-4-metoksipirimidina. m.p. = 202-203°C.
METODA C:
is Primer 54. Priprava 4-metoksi-2-(4“tiobenzoil-l-piperazinil)pirimidina.
0.56 g (1.9 mmol) 2-(4-benzoil-l-piperazinil)-4-metoksipirimidina se raztopi v 25 mL suhega toluena, doda se 0.46 g (1.14 mmol) Lavvessonovega reagenta (2.4-bis(4-metoksifenil)-l,32,4ditiadifosfaetano-2,4-disulfid). Mešanica se segreva do 80-90°C 16 ur.
so Doda se etil eter, osnovna voda se uporabi za spiranje ostanka, organski izvleček se osuši z NaS04 in topilo izhlapi pod zmanjšanim pritiskom. Nastali neobdelai ostanek se kristalizira z etil eter - petrolej etrom, da nastane 160 mg (0.5 mmol) 2-(4-tiobenzoil-l-piperazinil)-4metoksipirimidina. m.p. = 125-129’C.
METODA D:
Primer 2. Priprava 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperaziniH-4-metoksipirimidin klorohidrata.
1.0 g. (3.47 mmol) 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4metoksipirimidinu v etil acetatu se doda nekaj kapljic raztopine etil etra/klorovodikove kisline, tako nastane precipitat, ki se filtrira in osuši, da dobimo 1.07 g (3.29 mmol) 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4metoksipirimidin klorohidrata. m.p. = 162-164°C.
Primer 4. Priprava 4-metoksi-2-f4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinin pirimidin klorohidrata.
1.0 g (3.29 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-l-piperazinil] pirimidin se raztopi v acetonu, doda se nekaj kapljic raztopine etil etra/klorovodikove kisline, tako nastane precipitat, ki se filterira in osuši, da dobimo 1.05 g (3.08 mmol) 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-lpiperazinil] pirimidine klorohidrata. m.p. = 143-145’C.
Primer 13. Priprava 4-metoksi-2-i4-(3-tienilkarbonilM-piperaziniH pirimidin klorohidrata.
0.8 g (2.63 mmol) 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-l-piperazinil] pirimidina se raztopi v etanolu in doda se nekaj kapljic raztopine s etanola/klorovodikove kisline, tako nastane precipitat, ki se filtrira in osuši, da dobimo 0.6 g (1.76 mmol) 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-lpiperazinil] pirimidin klorohidrata. m.p. = 154-156°C.
CM C\ c ι/Ί m ** *“* M-»
CM . . O m — — CM s© ~
S £ S
CM ±? m es X ©0 ci vi tjII TI * C3 — —· o — . fc* — N 43
M-l U-l “>ri i< w II -<
- X rf •o
M Ό g TJ β- * X «n >n o
c\ 'O m
U £
Q S r··»
TABELA 1
~ r* — o o _ w*i f* od _ wS ,—ζ
II χ 2 S S
S ” s ° 'hsd
- 5 > .s *-< vi &u ε ζg cu o
tt o
CL
T3 m
CM
C4 o
ω t_
O ;>
O Φ I
S 5 ό
Š s ™ 5
Z, CM M2 - CM vn e Ό tl £ so —i
C* V©
X N •m* w-. • Γ*Ί V© rS O ε
'«M' « \C »
O m X O mo X 00 .
S X E Q rh . rv> O c*' f*S X N ·— c·” m • ? £ o’
o
I υ
V©
ΙΛ
O „ 00 00
C\ m (*— <Z\ CM α* Ί Γ*Ί i4 -r t O\ >
M A cn vi « f- „ H
O\ X oo tt * wS ε „ * Ό ** *-* m £ rt A f-' 03 »M
X 3*
M* N
N M ' X x :S
X X U w <—* c\ N « X cd Σ ,1 o —
X oo -e
N N
X k*· M·
C*
I
Γ**
o *»
X o
Cs ττ 50 T vn «e (M 00 e\ © <ΖΊ CM — CM CM © vn cm oo o* m Γ*» Ό rf >ΖΊ
CM
CM
O CM cm m Ό m
TT \O O\ m vn m cn
CM © — — © vn §£
?)2 ©
© 00 ΓΜ CM ’Τ © $4 Μη rn _ e\ oo 23 O rn Mn —
X in vn
5Z <n ·— Λ cn <a S ~ .o £
CM „ * σ' X c oo —
N
S ” P« £ x Λ
CM — . .* *° e υ. ί n O © 30
OO CM .
e» «** — 00 . O vo n O m X U χ tχ vn ~ — n *- χ s ε •Ό 60 CM r~ e , — <3 :§! n £ £ * S “ — 00 .00 ή tt C 'S· vo - — ii ll “-1 — 7. N' ·®
Τ3 X ' a oo — «o w« | X g i 5
- ja n . ~ x m ·£ n <=? rn — o - Λ i
Q J1 O N — -ι T3 X
- - '•'ίΣ ja ja ό n
Ό f' · O r-i χ . O — Ό
- II — «O
II ©
vo vn * ji 7 s ό
Ν' n . Λ« X o r- χ?Λ JI — . —t — Ό , »ON ’ N '-' Š X -ΟΠΟ °° t-J «X
- II ' II χ ->
u 2- ja i<N g> (N .£ © X o * vr° n
i-' 53 *ί X © f< M-i II ©
vn
s 3 v
00
r* 00 CM c ω
rn r* T3
a
\ X o
Mri «—ri -S
*T
IM vn
£ X 00
—-· r-
© © ,**>>
© II —·
rn
(N T3 X “ c r-ι X —» © © — \o rn \O
CJ χ t*· vn ll (J . X 0\ rn It
TJ CM N
O 2 ·£ = c/3 Ό «λ t 2 c-s fiSSi
CM
Γ-; © rn oo oo
* T3 >—„ cn -O *□
N **
N X ™
M °.
O 00 m oo
M*i »—c O χ
X X <o
S
u.
υ
u.
<0 c
o e —
o Γ-Ί sO
00 Ό un
CM ·” 00 \O
» rs cn
X* TT rs
CM T —
sO Q m «
U t** Ό r*
f*S X3 00 m
-T Γ*Ί
·—·
x«M, X—s Λ
U a O O •ZS a C
ΓΝ Ό •*r
S«ri rs
N* r* II
Ό Ό η *ςι 2!
ό ο rJ*
Γ*
ΓΜ 'g — Ό — — Τ’
Ό „ .
so οο ο ο χ Ο CS
Ό ΓΊ 00 »/Ί «1 Τ οο πΊ s© Ο Τ’
Γ* Ο Ca \ο \ο >Λ Ν <*τ — Γ* Ό CS — τ· χ-Κ “□ „ .
2? 2 ό οο CG Ρ οο νΊ —
C. “ Ό τ» Γ- II C\ \Q
Α II 3 ή- νη ? ,Χ η . ~
Ό X _οο — Ρ £ Α 3 τ *s vs . ρ S Ci οό *—»ρ ΓΜ X* ζ-: * r-S 2C „ . (N Ρ ο
£ω η £ Ι/Γ <ν η Ο τ·
-ο Sr?
s χ s©
S©
Ο Ο . Ο •Ρ m ο «ο
Μ . 2 Ω C X
Σ rri
Ο
Ο ~ m -r
S.* T
X—1 Mri *! χ <Ν r-Ί β
C ®g ο S0 ς<
%κΖ .—. « Uri = Ε. ν' 2 δ, ν'~ ο ο *·
Ο οο Γ* „ m · ·
U3- m *-» π χ \© rn ω* s—' * s© τρ σ> Ο Α 00
X
Ω
-ί
Ν i m X οο λ
Ο χ-ί 1 ο — os:
e
Ο'Ο £ p ~ί X? » Χ-ζ *Γ*
X X *“ Γ s© — <> Η <N oo -— — U ι υ O XI OO -— c\
1©
Γ4
Γ2X <0
X υ
c «n
C o, c
so fS ** ac η·
Mri Mri _—
Τ — c 23 £X X οο Ά o -Ο in in » 1
ΓΊ . Ο ο
S« Η °ί X Ω << =
ΙΛ
Ν
A *
- - X II ±1 * Λ χ s 3 €
Ο Ό so s© Ο 00 00 Ο Cl· pS so od
o t
o
C TJ c s_xΌ Ό OS OS °® s© Τ’ m „ ~ . £? oo ώ = «ν'®®}
Ά Λ V M -- II TJ M,
T5 p*» T3
O \λ o co Ό so s o a X p «U ri·
V? — X N „ — = £ £ = 2 ή ? n' o — ° ~ 7 Ό c;!©
ΙΟ
X
<0
X u
Ό ι/Ί ~ CM ΜΊ — SO Π α sc ύ
rt s»/ c·»
Ο © χ
U. STj X ™ II Z Α c „ γ~,
S-” «Μ ο 2 sO r* ; °. : od
Μ ± :ι 2 to β „ »/Ί £ χ ηrtč!-
<0
C c Ζ 2 - ό ο 00 ΓΜ ΓΜ <*1 ΟΟ Ό 0Ο — '’Τ
t. ra Γ~· Ό C2 Ο ο, οο ϊ2 Λ 2 ” £ ΓΠ ·*·
Ο S Α η
Ό 00
C*· _ η X rn so Ο . r <1 U rA « η, 3 s? <^ t ι Ο ττ τ· t+
II ζ-ί «5 τ· r- c g υ rC
Ο\ <Ί X Ci Ci t- — o
rΌ <3
sO υη ,Os ι/>
S© Η— ττ CM ±r cm £3 \© s> V)
ΓΊ Α 3
ΓΜ Ο SO r* Α
VI -Α m oo rc rc „ 5 ‘O □
G M U rr‘ ·— 00 7? H X II 2 S
O «A* s
ws a © m °° *
Ό S 00 ~ .11 E
H rc ff\ C <j X
X“S
X E ca
. sO ’ζΤ CM ?;·
Os „ 'T so — s© *Τ
S °® s 5 Ξ ό
Ο -Ζ 00 ΓΗ *
CM ττ Ο so η - ττ C — SO α CM ·σ „
U « β c i rc · -TJ
S»r «Λ oo r- <n rc M9
X « (N . . C\ e S >-s C -JT rt U 09 α iZ u.S
A £ *° ^A o . A 3 C ©
Uh ·— — oo rf ·· Uh m ~ oo c o
’Τ
S X' so X £ n •2 °° s
X ri <N £
Sh/ ·—' Uh C* ·—
N CM
o_ *u u
oo χ ο sn
Ό A Α « e r2 Os oo ττ (N
X T3 r> — \Λ
A - © c* £2 od eri —
X *— V> CM · s. Λ B g 3 £ u· Afc_'
Λ h
O
O MO X
A — eri X: a “ 5
C S s a?% tp χ χ N X X —' N 2 c\ E ” s-χ >O — CM Z
Os
- » X aa \© (N ™ II g' g -o 5
Λ rj oo so jr
V> A —
Cl £ » «Λ C
Q ® £
U „ ^X «5 C* X N X X —* N os e
Os J* ri \O
A A oo τ-
C\ V-» O — rs Ξ
Ό LT) c\ O
CS o S4 oo 'Φ >o m - * oo — ν' . ni
-> Έ - ~ ±« g (N 00 cs 2 θ' 00
Λ 2 £ rs f*1 tt ΜΊ \o Ό un — r* 30 C\ ~ o C< Ca oo rc νη rs
O\ oo m m «M rr\ rs 6 S 3 A o -C o c* ’Φ Ξ r- ^2 <*i X \q S »n ~ ,i E~ „ »Λ m 2- 2ξ n m m c * <> Ό υ «2 š NJ ΓΛ “ U ra u ν' « 2 —< ro >-:
K Ύ cO ·
Γ* N cs k a X r-> ”. S « n «N .. = j· A <. c „ \O Ό h o\ — Λ * O « m 2 -5'β O ΰ Q oo χ P S?
E- oo m Ό _ P vi vi — T ii n M m ri N 2 s c 2 S m ~ •'r t- oo
J A ~ 2-T3 Ξ .-. _ tl .
— <N N*» m ΓΊ Ό ** ' 2 w-i ll £ 3g 2
E S5 oo — o rs C od 00 M “ £ .< S in
S 00 J T· 2 ' 00 «N · _ oo r;
O . C O — 'T m X s ii -i S Λ M.
O .00 O X ’Τ θ' r~’
I OO Ό rs ·
P II S
-2,5 00 - . ι/Ί *2 m Γ s :
2* M n *“ ra »p· oo χ v P S rW g
E m _r < Dr-.
Ci P C O τ £ ν'a £ Ξ £* m X *· 2 ’ Γ. vi o
o\ ca
o *» •M υ
0,
C o, »v* u
<0
-r υ
rs v>
Ο 00 O p/ C CM
m ν> CM CM ·«· T 00 .
PM ’Τ VS so rp vs
ΓΊ 0 rp O
Ο O »
00 es ·» 00 Os o CM rp
ΡΜ o VS CM m o CM
Ό ΓΜ so sO . «. Ό —.- 00
Ό V) rp O
rp ·>·· VS sO vs
. c\ CM PM PM
C\ m hm HM
•o . Hk Ό MM
«Μ ca s P χ SO m a ra O T o PM e\ Br 37
Λ Γ'» ''T Ui X SO PM iC 'T
'M·' —· ·. 'u • ’ • >mZ —
Η), 3.80-1 Λ — X 1 VS rp II *-| CM VS 00 H n O JM _N m n PM ·—► II c
d ~ ~2S ΡΜ *— £ ΓΠ X •e o II *» 3 *» d rn vs II O so c-o A ·*Μ*· ^»h«' X X Ό m ·*! m P^ p^
m \6 οο c\ m >d o *-i ~ rp p* z“\
Ν X rp Ν •’Τ f/ N vs •d Η-Γ hi a HM P-
I X II Lu J- vs A_X * X X
... ΡΜ £η PM O es O — e
• hf *u r* MM SO P* r
N Ν X X Ό Ο Γ** It *-» X N X II *-» rp od 11 ra .N X PM sO
'Η·' —· 0s Γ* d ν> f< p*·’ t, CM N* >M* u hi — oe 00 9 vš P^ X
rp Λ 11 L *-> £ SO m Vi MM SO hi £ <*> m II X
«m σ* * cr SO CM es MM Z^·* N*
Z-* ΰ G υ •μ- f -ο ο 3 2 00 9 ζ*κ Ρ* X hi X 00 rn Um hi η· Ο S0 /—> c Q U SZ w PM (*S rp zA 00 •o s»z m es SO VS II >—» 3 so C G (J «—s d 1 m es rn >A so d 00 CM rn vš II x Λ <N U B O 3 ΰ-ΓΊ r- •n o o sd Z—«. E, vs r/ sO vš H -d
N . — :ι N Λ , od N HM sO N rn H« HM
•η· υ — υ F- X rp rp P“ A **· MM PM HM vs o
S o 3 £ c 3 Γ*Ί Ό Ο Σ o Λ a rf r *T 1(300 M •Ό ra O X CM S (300 M (m, 2H N X od
o ο\ m ΜΜ o es so N u N X PM X
ΤΓ sd P* 00 s»* m V> H. HM P-’ P*
ο es
m ^p Ό o
*γ es
οο hm P* es es
m es sO
Q X G X
i i
υ Λ u Λ
*“* M.
O o O O
\ v V ZO u 1
-η / / > X %
tn m tn 1
w & d 5^ d >
ο ό o O
X M X R·
ό' u' ϋ1 0'
m sO P* 00
r* r* P* P*
r- oo Γ*> Γ*Ί Ό rh 'T Os Ό CM f* TT T — — Os sO Os α so in M
Cε ”T r<
oo _ rh
CM
E ; o X SO rh
CM ch
CM
CM
II — N
N s TT Σ r^· vS <h II 00 »->
il *□ —1 >»*· s θ « °°· (< Ξ
CM
Tf
Cs rh
°γ§
I o, *r
U oo
Cs
g£ </> Ξ
CM g
s s s ί oo »ΖΊ
T.
u _ ca o _ .5 oo r· r*- γ*ί un cm rr c-. rc tt <o tt ±j r* o ca m o «n O c £ χ C»
KO
CM
°.
X
X* N X _· o g f Ξ
P II Τ'. C*·
H —i rC Ό m *-* i*> s 00
J3 *>
oo
U
S t = —' t/1 — ν'
Σ ” N N 2,
T U>
. O 0\ o
Cf' «i
S II II —i >-> C— jS σ ”o — ό o £ O m — H 22 ~ N
TT f«»» lA *r« ** 00
J1
-> II n”. ΞΧ Ό 'MO' <* o c- Ό n oo *-* X X '-'SO — s J4S
00 o £
v O
•zi
I II
TT —»
ra 'P.
— ΜΊ
O n A O oo r^ 3
V o
-c οχ VO
CM
CM N » X r- so u—c u4 • CM —
O
O
C\ ca
<□
C o, k««
Um υ
«*\
I u
Uspavalno delovanje pri miših
Preučevali smo uspavalno delovanje produktov tega izuma, ovrednotili njihovo sposobnost podaljšanja časa spanja, ki ga sproži barbital po modifikaciji metode, ki jo je opisal David Sudgen (J. Pharmacol. Exp.
5 Ther.;1983,227,3).
Petnajst minut po vnosu barbitala (150 mg/kg, i.v.) so miši zdravili z izdelkom raziskave pri začetni dozi 100 mg/kg (i.p.). Določene so bile efektivne doze 50 (EDso) za večino aktivnih izdelkov. Rezultati za nekatere izdelke tega izuma so prikazani v tabeli 2, referenčni izdelek je io meprobamat.
Tabela 2
Kapaciteta za povečanje časa spanja, ki ga sproži barbital
5 Primer % aktivnost(spanje) doza100mg/kg EDm (mg/kg)
2 93 14,4
4 100 8,7
8 97 9,7
10 9 67 28,1
10 77 11,6
11 89 10,5
13 77 41,3
15 86 8,2
15 17 56 84,2
18 82 27,3
22 57 75
24 69 41,5
26 60 74,1
20 30 75 37,2
32 73 56,5
34 98 7
55 70 31
57 100 1,6
25 59 101 14
61 102 4,5
63 103 4
65 100 7,7
67 96 15
30 69 97 10
73 98 9,5
81 99 8,3
83 110 5,3
87 101 10
35 89 102 8
91 81 10
92 98 8
94 84 5,2
96 97 3
40 Meprobamat 54 84,5
Splošno anestetično delovanje
Splošno anestetično delovanje smo preučevali na miših, izdelek raziskave je bil vbrizgan v kavdalno veno. Zabeležili smo začetek in čas trajanja spanja. Rezultati za nekatere izdelke tega patenta so prikazani v 5 tabeli 3 in lahko vidimo, da prikazujejo očitno anestetično delovanje glede na izhodiščno spojino (Propofol).
Tabela 3 Anestetično delovanje v miših, intravenski vnos
Primer Doza (mg/kg) Začetek (s) Trajanje (min)
2 80 40 Takojšen 12 5,3 0,6
4 80 40 Takojšen 15 7,4 1,3
15 80 40 20 15 1,9 1,4
30 80 40 30 30 7,9 1,8
34 80 40 Takojšen Ne 1,5 0
57 80 Takojšen 11
59 80 20 3,4
61 80 10 1,6
65 80 20 8,6
63 80 Takojšen 14,8
71 80 60 5,6
73 80 Takojšen 9
77 80 Takojšen 10
79 80 Takojšen 19
81 80 Takojšen 10
85 80 Takojšen 8,4
87 80 Takojšen 10
89 80 Takojšen 4
91 80 Takojšen 7
92 80 Takojšen 5
96 80 Takojšen 6
101 80 Takojšen 2
Propofol 106 30 6,2
120 20 3,9
80 Ne 0
Sedativno delovanje
Preučevali smo sedativno delovanje nekaterih izdelkov na gibalno aktivnost miši pri različnih dozah po tehniki, ki jo je opisal T.G. Heffneren
J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 105-112. Merjenje gibalne aktivnosti smo izvedli tako, da smo podgane ločili v skupine po štiri in določili njihovo gibanje na avtomatiziran način z uporabo video instalacije in programa SMART (Letica S.A.) za analizo slik. Merjenje aktivnosti se je začelo pet minut po intraperitonealnem vnosu izdelka in se nadaljevalo dvajset io minut. Rezultati (slika 1) kažejo sedativni učinek testiranih spojin.
Mišično relaksacijsko delovanje
Mišično relaksacijsko delovanje smo preučevali na izdelkih tega izuma z ocenjevanjem njihovih učinkov na trebušni telesni tonus pri miših po metodi, ki jo je opisal S. IRVVING (Gordon Res. Conf. On Medicinal Chem., 1959, str. 133).
Miši so prejele preučevane izdelke v dozah po 80 mg/kg, intraperitonealno. V različnih časih po vnosu (1/2, 1, 2, 3, 4 in 5 ur) smo 5 ocenili telesni tonus in trebušni tonus z opazovanjem mišičnega tonusa v primerjavi s kontrolnimi živalmi.
Rezultati, ki so navedeni v tabeli 4, prikazujejo, da mnogi izmed izdelkov očitno delujejo kot mišični relaksanti. Ta učinek traja dlje kot pri propofolu ali zolpidemu, ki sta bila uporabljena kot izhodiščna izdelka.
Tabela 4 Miorelaksantno delovanje v lrwingovem testu na miših, [doza = 80 mg/kg, intraperitonealno]
Primer % mišične relaksacije v času:
1/2 H IH 2H 3H 4H 5H
4 100 90 10 0 0 0
34 60 70 80 85 40 40
57 100 100 100 80 55 0
63 100 100 90 75 20 0
71 100 100 100 40 10 0
73 100 100 100 0 0 0
75 100 100 100 80 80 60
77 100 100 100 60 0 0
79 100 100 100 65 0 0
83 90 90 90 70 50 0
92 100 100 100 0 0 0
propofol 100 100 70 0 0 0
Analgetično delovanje
Analgetično delovanje izdelkov tega izuma smo preučevali z ocenjevanjem njihovega učinka v testu krčev, ki jih v miših sproži fenilbenzokinon po metodi, ki so jo opisali Siegmund E. in sodelavci 5 (Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729-731).
Miši so prejele izdelke te raziskave v različnih dozah in eno uro kasneje so prejele intraperitonealne injekcije 5 mg/kg fenilbenzokinona. Krče na miših smo registrirali v naslednjih petnajstih minutah in jih primerjali s krči v kontrolni skupini. Prikazana je EDso (efektivna doza 50) spojine v io primeru 4. Ta spojina kaže boljše analgetično delovanje kot aspirin po subkutanem ali oralnem vnosu.
Tabela 5. Analgetično delovanje. Zaščita pred krči, ki jih v miših sproži fenilbenzokinon.
Primer DES0 (mg/kg, s.cT)
Aspirin 84
4 48
DE;0 (mg/kg, o.a.)**
120
s.c.= subkutan ‘ o.a. = oralno dajanje
Primer št. Spojina
1. 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
2. 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
3. 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]pirimidin, s 4. 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidin klorohidrat,
5. 2-(4-acetil-l-piperazinil)-4-metoksipirimidin,
6. 2-{4-[4-(4-kloropirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidin
7. 2-{4-[4-(4-kloropirazolil)butanoil]-1 -piperazinil}-4-metoksipirimidin klorohidrat, io 8. 2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidin,
9. 2-(4-ciklopropilkarbonil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidin,
10. 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4-(trifluorometil)pirimidin,
11. 2-[4-(2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-(trifluorometil)pirimidin,
12. 4-metoksi-2-[4-(3-tieni I karbon i I )-1 -piperazi n i l]pi ri mid i n, is 13. 4-metoksi-2-[4-(3-tieni Ikarboni l)-l-piperazini l]pirimidinklorohidrat,
14. 2-[4-(5-meti l-2-tien i I karbon i I )-1 -pi perazi n i l]-4-metoksi pi ri m id i n,
15. 2-[4-(5-meti l-2-tienilkarboni l)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
16. 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1 -pi perazi n i l]pi ri m id i n,
2o 17. 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1 -piperazini IJpirimidin klorohidrat,
18. 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
19. 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
20. 2-[4-(2-i ndol i Ikarbon i I )-1 -pi perazi n i l]-4-metoksipi rim id i n,
21. 2-[4-(3-kloro-2-benzo[b]tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin
22. 2-[4-(3-kloro-2-benzo[b]tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin s klorohidrat,
23. 4-metoksi-2-[4-(2-pirolilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidin,
24. 4-metoksi-2-[4-(2-piroliIkarboniI)-1 -piperaziniIjpirimidin klorohidrat,
25. 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1 -piperaziniljpirimidin,
26. 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1 -piperaziniljpirimidin klorohidrat, io 27. 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
28. 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-l-piperazinilj-4-metoksipirimidin klorohidrat,
29. 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
30. 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin is klorohidrat,
31. 2-[4-(3-indolilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
32. 2-[4-(3-benzo[b]tienilacetil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
33. 2-[4-(5-kloro-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinilj-4-metoksipirimidin,
34. 2-[4-(5-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin
2o klorohidrat,
35. 4-metoksi-2-[4-(4-metoksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
36. 4-metoksi-2-[4-(4-metoksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
37. 2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin,
38. 2-[4-(4-fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
39. 2-[4-(4-klorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipiri m idi n,
40. 2-[4-(4-klorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, s 41. 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-l-piperazinil]pirimidin,
42. 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1 -piperazinil]pirimidin klorohidrat
43. 2-[4-(3-fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
44. 2-[4-(l-fluorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
45. 2-[4-(3-klorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, io 46. 2-[4-(3-klorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
47. 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1 -piperazini IJpirimid in,
48. 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1 -piperazinil]pirimidin klorohidrat
49. 2-[4-(2-(fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
50. 2-[4-(2-(fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, is 51. 2-[4-(2-(klorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
52. 2-[4-(2-(klorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
53. 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidin,
54. 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazini I )pirimidin,
55. 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidin klorohidrat,
56. 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazini l)pirimidin klorohidrat,
57. 2-(4-benzoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidin klorohidrat,
58. 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin,
59. 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin klorohidrat,
60. 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin,
61. 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]-1 -piperazini IJpirimidin 5 klorohidrat,
62. 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin,
63. 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin klorohidrat,
64. 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1 -piperazin i I )pi rimidi n, io 65. 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1-piperazinil)pirimidin diklorohidrat,
66. 2-(4-izoni kotinoi 1-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidin,
67. 2-(4-izonikotinoi 1-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidin diklorohidrat,
68. 2-[4-(1 -im idazol i I karbon i I )-1 -pi perazin i l]-4-metoksipiri m id i n,
69. 2-[4-( 1 -imidazol i Ikarboni l)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat is 70. 2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)-4-(trifluorometil)pirimidin,
71. 2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)-4-(trifluorometil)pirimidin klorohidrat,
72. 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-l-piperazinil]pirimidin,
73. 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidin diklorohidrat,
74. 4-etoksi-2-[4-(2-tieni Ikarbon i I )-1 -piperazi n i l]pi ri midi n,
75. 4-etoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidin klorohidrat,
76. 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-etoksipirimidin,
77. 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-etoksipirimidin klorohidrat,
78. 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin,
79. 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin klorohidrat,
80. 2-[4-(2-metilbenzoil)-1 -piperazini l]-4-metoksi pirimidin, s 81. 2-[4-(2-metilbenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
82. 2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperazinil]-4-izopropoksipirimidin,
83. 2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -pi perazi n i l]-4-izopropoksi pi ri m id i n klorohidrat
84. 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1 -piperazinil]pirimidin,
85. 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil]pirimidin io klorohidrat,
86. 2-[4-(3-kloro-2-tienkarbonil)-l-piperazinil]-4-izopropoksipirimidin,
87. 2-[4-(3-kloro-2-tienkarbonil)-l-piperazinil]-4-izopropoksipirimidin klorohidrat,
88. 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin, is 89. 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
90. 4-etoksi-2[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperazini l]pirimidin,
91. 4-etoksi-2[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperazinil]pirimidin klorohidrat,
92. 2-[4-(2-tiazolilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
93. 2-[4-(2-aminobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
94. 2-[4-(2-aminobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
95. 2-[4-(3-fluoro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
96. 2-[4-(3-fluoro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
97. 2-[4-(4-metoksi-2-pirim idin i I)-1 -piperazinilkarboniljbenzoična kislina
98. 2-[4-(2-acetoksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
99. 2-[4-(2-hidroksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin,
100. natrijev 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-l-piperazinilkarbonil]benzoat, s 101. 2-[4-(2-hidroksibenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin hidroklorat,
102. 4-metoksi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1-piperazinil]pirimidin hidroklorat
103. 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1 -piperazi n i l]pi rim idi n nitrat
104. 2-[4-(3-cloro-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksi-pirimidin nitrat
105. 4-etoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1 -piperazini Ijpirimidin
Farmacevtske formulacije
1. Za injekcije (intramuskulame/intravenske):
spojina iz primera 4 5 mg natrijev klorid c.s.*
HCI 0,1 N ali NaOH c.s.* voda za injekcijo c.s.p.** 3 ml
2. Kapsule io spojina iz primera 4 koloidni silikonski dioksid magnezijev stearat laktoza c.s.p.**
0,5 do 4,0 mg 0,5 mg 1,0 mg
100 mg
3. Tablete spojina iz primera 4 koloidni silikonski dioksid magnezijev stearat natrijeva kroskarmeloza laktoza c.s.p.**
Formula B (vlažna granulacija) spojina iz primera 4 koloidni silikonski dioksid magnezijev stearat povidon K-30 natrijev karboksimetilškrob mikrokristalna celuloza laktoza c.s.p.** * c.s.= zadostna količina ** c.s.p = zadostna količina za
0,5 do 4,0 mg 0,5 mg 1,0 mg 60 mg
100 mg
0,5 do 4,0 mg 0,5 mg 1,0 mg 5,0 mg 5,0 mg 20 mg
100 mg
Za:
LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A.

Claims (18)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Derivat acil-piperazinil-pirimidina s splošno formulo (I) (I)
    10 kjer je
    X atom kisika ali žvepla;
    R1 alkoksi ali trifluorometilni radikal;
    R2 alkilni radikal Ci^; nasičeni cikloalkil C^; heterocikloalkil vsebuje obroč s 3 do 6 atomi, v katerem je heteroatom izbran izmed is atoma kisika, žvepla ali dušika, po možnosti je N zamenjan z alkilom Ci C6; fenil, ki je po možnosti zamenjan z 1, 2 ali 3 identičnimi ali različnimi nadomestki, izbranimi izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, metila, trifluorometila in metoksi; arilalkil, ki obsega alkilno skupino Ci.3, ki je zamenjana s fenilnim radikalom, ki je po možnosti zamenjan z 1, 2 ali 3 ao identičnimi ali različnimi nadomestki, izbranimi izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, metila, trifluorometila in metoksi; heteroaril vsebuje obroč s 5 ali 6 heteroatomi, ki so po možnosti zamenjani, ali spojene heteroaromatske sisteme, ki so po možnosti zamenjani, 9 ali 10 atomov, ki vsebujejo 1 ali 2 heteroatoma, ki sta izbrana izmed kisika, žvepla in dušika, prej omenjeni nadomestki so izbrani izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, metila, trifluorometila in metoksi; in heteroalkil, ki vsebuje alkilno skupino iz 1 do 3 ogljikovih atomov, ki so s zamenjani s heteroarilnim radikalom, ki obsega 5 ali 6 členski heteroaromatski obroč, ki je po možnosti zamenjan, ali spojeni 9 do 10 členski heteroaromatski sistemi, ki so po možnosti zamenjani z 1 ali 2 heteroatomom, ki sta izbrana izmed kisika, žvepla in dušika, prej omenjeni nadomestki so izbrani izmed fluora, klora, broma, amino, acetamido, nitro, io metila, trifluorometila in metoksi; in njihove fiziološko sprejemljive soli.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, v katerem je Ri metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sec-butoksi ali fezf-butoksi.
    is
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, v katerem je R2 metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izopentil, neopentil ali heksil.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1, v katerem je R2 ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ali cikloheksil.
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, v katerem je R2 2-aziridinil, 2-tetrahidrofuril, 3-tetrahidrofuril, 2-tetrahidrotienil, 3-tetrahidrotienil, 2-azetidinil, 2pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil ali 4-piperidinil.
  6. 6. Spojina po zahtevku 1, v katerem je R2 2-fluorofenil, 3fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-klorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 2bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 2-aminofenil, 3-aminofenil, 4s aminofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil. 2-acetamidofenil, 3acetamidofenil, 4-acetamidofenil, 2-nitrofenil. 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-(trifluorometil)fenil, 3(trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometil)fenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2,3-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,βίο dibromofenil, 3,4-dibromofenil, 2,4-dibromofenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2,3-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 2,4dimetoksifenil.
  7. 7. Spojina po zahtevku 1, v katerem je R2 fenilmetil, l-feniletil, is 2-feniletil, 3-fenilpropil, po možnosti zamenjan na aromatskem obroču.
  8. 8. Spojina po zahtevku 1, v katerem je R2 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3tienil, 3-metil-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 3-metoksi-2-tienil, 3-kloro-2tienil, 5-kloro-2-tienil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 220 indolil, 3-indolil, 2-benzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil, 3-kloro-2-benzo[b]tienil, pirazolil, imidazolil, pirimidmil, piridazinil, pirazinil, benzimidazolil, kinolil, oksazolil ali tiazolil.
  9. 9. Spojina po zahtevku 1, v katerem je R2 2-tienilmetil, 2 benzo[b]tienmetil ali 3-(4-kloropirazolil)propil.
  10. 10. Spojina po zahtevku 1, ki je izbrana iz naslednje skupine:
    • 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]pirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidin klorohidrat, io · 2-(4-acetil-l-piperazinil)-4-metoksipirimidin, • 2-{4-[4-(4-kloropirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidin, • 2-{4-[4-(4-kloropirazolil)butanoil]-1-piperazinil}-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 2-(4-benzoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidin, is · 2-(4-ciklopropi lkarbonil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-furilkarbonil)-l-piperazinil]-4-(trifluorometil)pirimidin, • 2-[4-(2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-(trifluorometil)pirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(3-tienilkarbonil)-l-piperazinil]pirimidinklorohidrat,
    20 · 2-[4-(5-metil-2-tieni lkarbonil)-1 -piperazini l]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(5-metil-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1 -piperaziniljpirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(3-metoksi-2-tienilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidin klorohidrat, • 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-benzo[b]tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin
    5 klorohidrat, • 2-[4-(2-indol i Ikarboni I )-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(3-kloro-2-benzo[b]tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(3-kloro-2-benzo[b]tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
    10 · 4-metoksi-2-[4-(2-pirolilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(2-pirol i Ikarbon i I )-1 -pi perazin i l]pirim id i n klorohidrat, • 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1 -piperazini l]pirimidi n, • 4-metoksi-2-[4-(2-tienilacetil)-1 -piperazinil]pirimidin klorohidrat, • 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, is · 2-[4-(3-metil-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
    20 · 2-[4-(3-indolilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(3-benzo[b]tienilacetil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(5-kloro-2-tienilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(5-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-[4-(4-metoksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(4-metoksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
    5 · 2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperazi ni l]-4-metoksipi ri m idi n, • 2-[4-(4-fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 2-[4-(4-klorobenzoil)-1 -piperazini l]-4-metoksipi rimidi n, • 2-[4-(4-klorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-l-piperazinil]pirimidin,
    10 · 4-metoksi-2-[4-(3-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidin klorohidrat • 2-[4-(3-fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(l-fluorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 2-[4-(3-klorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(3-klorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, is · 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1-piperazinil]pirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1 -piperaziniIJpirimidin klorohidrat • 2-[4-(2-(fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-(fluorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 2-[4-(2-(klorobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, so · 2-[4-(2-(klorobenzoil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidin, • 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazinil)pirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(2-tetrahidrofurilkarbonil)-1 -piperazinil]pirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-(4-tiobenzoil-1 -piperazinil)pirimidin klorohidrat, • 2-(4-benzoil-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin,
    5 · 4-metoksi-2-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]-l·piperazinil}pirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin, • 4-metoksi-2-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]-1-piperazinil}pirimidin klorohidrat,
    10 · 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin, • 4-metoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1 -piperazini I )pirimidin, • 4-metoksi-2-(4-nikotinoil-1 -piperazinil)pirimidin diklorohidrat, is · 2-(4-izonikotinoil-1-piperazinil)-4-metoksipirimidin, • 2-(4-izonikotinoi 1-1 -piperazinil)-4-metoksipirimidin diklorohidrat, • 2-[4-( 1 -imidazol i lkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-(4-(1 -imidazoliIkarboniI)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat • 2-(4-nikotinoi I-1 -piperazini I )-4-(trifluorometi I )piri midin,
    20 · 2-(4-nikotinoil-1-piperazinil)-4-(trifluorometil)pirimidin klorohidrat, • 4-metoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-l-piperazinil]pirimidin, • 4-metoksi-2-[4-(2-pi rid ί I karboni I)-1 -piperazin i l]piri m id in diklorohidrat, • 4-etoksi-2-[4-(2-tien i I karbon i I )-1 -piperazini l]piri midi n, • 4-etoksi-2-[4-(2-tieniIkarboniI)-1 -piperaziniljpirimidin klorohidrat, • 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-etoksipirimidin, • 2-[4-(3-kloro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-etoksipirimidin klorohidrat, s · 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin, • 4-etoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-l-piperazinil}pirimidin klorohidrat, • 2-[4-(2-meti lbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-metilbenzoil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, io · 2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-izopropoksipirimidin, • 2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperazinil]-4-izopropoksipirimidin klorohidrat • 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoil]-1-piperaziniljpirimidin, • 4-izopropoksi-2-{4-[2-(trifluorometil)benzoilj-1-piperaziniljpirimidin klorohidrat, is · 2-[4-(3-kloro-2-tienkarbonil)-l-piperazinilj-4-izopropoksipirimidin, • 2-[4-(3-kloro-2-tienkarbonil)-l-piperazinilj-4-izopropoksipirimidin klorohidrat, • 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(cikloheksilkarbonil)-1 -piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat
    20 · 4-etoksi-2[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperaziniljpirimidin, • 4-etoksi-2[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperaziniljpirimidin klorohidrat, • 2-[4-(2-tiazolilkarboniI)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-aminobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-aminobenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat, • 2-[4-(3-fluoro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(3-fluoro-2-tienilkarbonil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin klorohidrat,
    5 · 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-1-piperazinilkarbonil]benzoična kislina • 2-[4-(2-acetoksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • 2-[4-(2-hidroksibenzoil)-l-piperazinil]-4-metoksipirimidin, • natrijev 2-[4-(4-metoksi-2-pirimidinil)-l-piperazinilkarbonil]benzoat, • 2-[4-(2-hidroksibenzoi I )-1 -piperazi ni l]-4-metoksipiri m id i n h idroklorat,
    10 · 4-metoksi-2-[4-(2-piridilcarbonil)-1 -piperaziniljpirimidin hidroklorat • 4-metoksi-2-[4-(2-metoksibenzoil)-1 -piperaziniljpirimidin nitrat • 2-[4-(3-cloro-2-tieni I karbon i l)-1 -piperazini l]-4-metoksi-p irim id i n nitrat • 4-etoksi-2-[4-(2-piridilkarbonil)-1-piperazinil]pirimidin
  11. 11. Postopek za pripravo spojine s splošno formulo (I), v kateri X predstavlja atom kisika po zahtevku 1, ki obsega reakcijo derivata kloropirimidina s formulo (lil) kjer ima R-ι pomen, ki je definiran v zahtevku 1 z derivatom piperazina s splošno formulo (IV) (iv) kjer ima R2 pomen, ki je definiran v zahtevku 1 in X predstavlja atom kisika.
  12. 12. Postopek za pripravo spojine s splošno formulo (I), v kateri X predstavlja atom kisika po zahtevku 1, ki obsega reakcijo amina s formulo (V)
    NH kjer ima Ri pomen, ki je definiran v zahtevku 1, s karboksilno kislino s formulo R2COOH (VI) ali s soljo omenjene kisline, v kateri ima R2 pomen, ki je definiran v zahtevku 1.
    is
  13. 13. Postopek za pripravo spojine s splošno formulo (I), v kateri X predstavlja atom kisika po zahtevku 1, ki obsega reakcijo amina s formulo (V) kjer ima Ri pomen, ki je definiran v zahtevku 1 z derivatnim reagentom R2COY (VII), v katerem ima R2 pomen, ki je definiran v zahtevku 1 in Y predstavlja halogeni atom, azidno skupino, 1 imidazolilno skupino, skupino O-CO-R4, kjer R4 predstavlja alkilni radikal iz 1 do 6 atomov ogljika ali arilnega radikala, ki je po možnosti zamenjan z
    5 enim ali večimi halogenimi atomi, ali skupino OR5, kjer R5 predstavlja aromatsko skupino ali en ali dva obroča, zamenjana z enim ali večimi halogenimi atomi ali nitro radikali, ali N-sukcinimid.
  14. 14. Postopek za pripravo spojine s splošno formulo (I), v kateri X
    10 predstavlja atom žvepla po zahtevku 1, ki obsega reakcijo spojine s splošno formulo (I), v kateri X predstavlja atom kisika, z Lawessonovim reagentom,(2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfaetano-2,4-disulfurid), ali z fosfor pentasulfidom.
  15. 15 15. Postopek za pripravo fiziološko sprejemljivih soli spojin s splošno formulo (I) po zahtevku 1, ki obsega reakcijo spojine s splošno formulo (I) z mineralno kislino ali organsko kislino v ustreznem topilu.
  16. 16. Farmacevtska zmes, ki je označena s tem, da vsebuje poleg
    20 farmacevtsko sprejemljivega nosilca zdravila vsaj eno spojino s splošno formulo (I) ali eno od njenih fiziološko sprejemljivih soli po zahtevkih 1 do 10.
  17. 17. Uporaba spojine s splošno formulo (I) ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 10 v izdelavi zdravila z delovanjem na centralni živčni sistem sesalcev, vključno s človekom.
  18. 18. Uporaba spojine s splošno formulo (I) ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 10 v izdelavi zdravila s sedativnim, antikonvulzantnim, analgetičnim, mišično relaksantnim, antitusigenim, anksiolitičnim, antipsihotičnim, antidepresivnim, antimigrenskim in antiishemičnim (v možganih) delovanjem, v izdelavi zdravila za zdravljenje motenj spanja, nevrodegenerativnih bolezni, motenj prepoznavanja in Alzheimerjeve bolezni, uspavalnih sredstev aii sredstev za splošno anestezijo za sesalce, vključno s človekom.
SI9820053A 1997-07-21 1998-07-21 Derivati acil-piperazinil-pirimidinov, njihova priprava in uporaba kot zdravila SI20269B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701627A ES2125206B1 (es) 1997-07-21 1997-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
PCT/ES1998/000212 WO1999005121A1 (es) 1997-07-21 1998-07-21 Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20269A true SI20269A (sl) 2000-12-31
SI20269B SI20269B (sl) 2005-04-30

Family

ID=8300152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820053A SI20269B (sl) 1997-07-21 1998-07-21 Derivati acil-piperazinil-pirimidinov, njihova priprava in uporaba kot zdravila

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6372746B1 (sl)
EP (1) EP1006110B8 (sl)
JP (1) JP2001510831A (sl)
KR (1) KR100514148B1 (sl)
CN (1) CN1202087C (sl)
AR (1) AR017254A1 (sl)
AT (1) ATE259357T1 (sl)
AU (1) AU744633B2 (sl)
BG (1) BG64849B1 (sl)
BR (1) BR9810772A (sl)
CA (1) CA2297417C (sl)
CO (1) CO5011090A1 (sl)
DE (1) DE69821623T2 (sl)
DK (1) DK1006110T3 (sl)
EE (1) EE04151B1 (sl)
ES (2) ES2125206B1 (sl)
GE (1) GEP20033090B (sl)
HU (1) HUP0002517A3 (sl)
IN (1) IN183820B (sl)
IS (1) IS2076B (sl)
LT (1) LT4728B (sl)
LV (1) LV12457B (sl)
NO (1) NO314996B1 (sl)
NZ (1) NZ502400A (sl)
PL (1) PL195632B1 (sl)
PT (1) PT1006110E (sl)
RU (1) RU2205827C2 (sl)
SI (1) SI20269B (sl)
SK (1) SK284675B6 (sl)
TW (1) TW530056B (sl)
UA (1) UA59403C2 (sl)
WO (1) WO1999005121A1 (sl)
ZA (1) ZA986437B (sl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6803362B2 (en) 2001-03-09 2004-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Heterocyclic compounds
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) * 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CA2488202C (en) * 2002-06-12 2011-03-08 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
EP1517898A1 (de) * 2002-06-29 2005-03-30 Zentaris GmbH Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und b sartiger tumorerkrankungen
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
TW200626138A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
MX2007003327A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
BRPI0515482A (pt) * 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
MX2007003329A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y biciclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa (scd).
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP4958787B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US8541457B2 (en) * 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN102295636A (zh) * 2005-07-29 2011-12-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9238643B2 (en) 2010-09-06 2016-01-19 Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences Amide compounds
JP2016513112A (ja) * 2013-02-18 2016-05-12 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 治療的潜在能力を有するバソプレッシン受容体のモジュレーター
JP2018012645A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 持田製薬株式会社 新規ジアザビシクロ誘導体
MX2024001155A (es) * 2021-07-30 2024-07-01 Confo Therapeutics N V Compuestos para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y/u otras enfermedades o trastornos que se asocian con at2r y/o se?alizacion mediada por at2r.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
WO1987004928A1 (fr) * 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents therapeutiques de la neuropathie
FR2642759B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Laboratorios Esteve Sa Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9226610D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE259357T1 (de) 2004-02-15
TW530056B (en) 2003-05-01
CN1202087C (zh) 2005-05-18
DE69821623T2 (de) 2005-01-05
HK1032958A1 (en) 2001-08-10
ES2125206A1 (es) 1999-02-16
BG64849B1 (bg) 2006-06-30
LT2000004A (en) 2000-07-25
LT4728B (lt) 2000-11-27
EP1006110B8 (en) 2005-01-05
CA2297417A1 (en) 1999-02-04
HUP0002517A2 (hu) 2001-06-28
SK722000A3 (en) 2000-08-14
NO314996B1 (no) 2003-06-23
AR017254A1 (es) 2001-09-05
EP1006110B1 (en) 2004-02-11
PL195632B1 (pl) 2007-10-31
SK284675B6 (sk) 2005-09-08
RU2205827C2 (ru) 2003-06-10
EP1006110A1 (en) 2000-06-07
LV12457B (en) 2000-07-20
HUP0002517A3 (en) 2002-06-28
NO20000294D0 (no) 2000-01-20
JP2001510831A (ja) 2001-08-07
CA2297417C (en) 2008-01-29
US6372746B1 (en) 2002-04-16
DK1006110T3 (da) 2004-04-26
EE04151B1 (et) 2003-10-15
WO1999005121A1 (es) 1999-02-04
BR9810772A (pt) 2000-08-15
LV12457A (lv) 2000-04-20
IS2076B (is) 2006-02-15
IS5353A (is) 2000-01-19
CN1268124A (zh) 2000-09-27
NO20000294L (no) 2000-03-17
KR100514148B1 (ko) 2005-09-13
AU744633B2 (en) 2002-02-28
AU8340398A (en) 1999-02-16
SI20269B (sl) 2005-04-30
NZ502400A (en) 2001-06-29
ZA986437B (en) 1999-04-07
CO5011090A1 (es) 2001-02-28
UA59403C2 (uk) 2003-09-15
ES2216297T3 (es) 2004-10-16
PL338143A1 (en) 2000-09-25
BG104100A (en) 2001-05-31
IN183820B (sl) 2000-04-29
GEP20033090B (en) 2003-10-27
ES2125206B1 (es) 1999-11-16
KR20010015567A (ko) 2001-02-26
EE200000037A (et) 2000-10-16
DE69821623D1 (de) 2004-03-18
PT1006110E (pt) 2004-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20269A (sl) Derivati acil-piperazinil-pirimidinov, njihova priprava in uporaba kot zdravila
FI109697B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fuusioituneiden bentsojohdannaisten valmistamiseksi
KR920005113B1 (ko) 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법.
EA007543B1 (ru) Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение
JP2012111784A (ja) 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN101686979A (zh) 脂肪酸酰胺水解酶的杂芳基取代的脲调节剂
GB2055364A (en) 4-Aroylimidazol-2-ones
IL96815A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives their preparation and their application in therapeutics
KR20020016872A (ko) 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법
KR101451799B1 (ko) 신규 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물, 이를함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에 의한통증, 불안증 및 우울증 치료 방법
FR2680172A1 (fr) Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0598123A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
JPS63227582A (ja) 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
CZ2000143A3 (cs) Deriváty acylpiperazinylpyrimidinů, způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice na jejich bázi
MXPA00000835A (en) Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments
EP0753514A1 (en) Alkylenediamine derivative
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
KR20010052662A (ko) 항당뇨병제로서의 α-(1-피페라지닐)아세트아미도아렌카르복실산 유도체
HK1032958B (en) Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments
CZ9904266A3 (cs) 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20050118

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20080229