CN102295636A - 吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物 - Google Patents

吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物，其作为V1a受体拮抗剂且由式I代表：
Figure DDA0000070229450000011
其中残基R1至R3如本文所定义。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物、它们在用于痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的药物中的用途及其制备方法。

Description

吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物
本申请是申请日为2006年7月19日、发明名称为“吲哚-3-基-羰基-哌啶和哌嗪衍生物”的中国专利申请200680036265.0的分案申请。
本发明涉及通式(I)化合物，
Figure BDA0000070229440000011
其中
R1是H，
或是被CN、C1-6-烷氧基、OH、卤代或被NRiRii取代的C1-6-烷基，
或是C2-6-烷基，
或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
CN，
ORi，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C3-6-环烷基，
-(CH2)m-NRiiiRiv，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其可被＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代；
R2是H、OH、卤代、CN、硝基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基、C1-6-卤代烷氧基、任选被-NRiiiRiv或卤代取代的C1-6-烷基中的一个或多个，
或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是F，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是：
C1-6-烷基，
-(CH2)n-NRiRii，
-(CH2)n-NRiiiRiv，
任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或是C1-6-烷基，其任选被以下取代：
卤代，
NRiRii，
NRiiiRiv，
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，
或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
A选自(a)、(a’)、(b)、(c)和(d)：
Figure BDA0000070229440000031
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，
或是C1-6-烷氧基、CN，
或是芳基、5或6元杂芳基、苄基、芳氧基或9或10-元双环杂芳基环，其任选被CN、卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、NRiRii、NRiiiRiv、C1-6-烷氧基-C1-6-亚烷基、
S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基或被氧桥或二氧桥取代；且
R5是H、OH、CN、COORiii或CONRiiiRiv；
R6是C2-6-烷基，
或是-C(O)-Rf，其中Rf是被卤代、C1-6-烷氧基或CN取代的芳基，
或是芳基、5或6元杂芳基或9或10元双环杂芳基，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、CN、硝基、NRiRii、NRiiiRiv、C1-6-烷氧基-C1-6-亚烷基、COOH、S(O)2-C1-6-烷基、羟基、C1-6-卤代烷氧基或被氧桥或二氧桥取代，
或是被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或被氧桥或二氧桥取代的苄基；
B是卤代、CN、NRiRii、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、NRiRii、任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
式(I)化合物可含有一些不对称碳原子。相应地，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各个单独的异构体及其混合物。
已经发现，式(I)化合物对V1a受体具有良好的活性。因此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的药物中的用途。
加压素是主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三种加压素受体，均属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和垂体表达，V2受体在肾脏表达，在那里其调节水的排泄并介导加压素的抗利尿作用。
在外周，加压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中，加压素作为神经调节剂，在应激过程中于杏仁核中升高(Ebner，K.，C.T.Wotjak等人，(2002)。“强迫游泳触发杏仁核中加压素释放以调节大鼠的应激应对策略”，Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体广泛表达于脑中，尤其是边缘区域如杏仁核、侧间隔和海马，这些在调节焦虑中发挥重要作用。的确，V1a剔除小鼠显示在迷宫、开场和明暗盒中的焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003).“加压素V1a受体剔除小鼠中社会认知能力的严重损伤和焦虑样行为的减少”，Neuropsychopharmacology)。利用隔中反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995).“V1加压素受体反义寡脱氧核苷酸在隔中降低大鼠的加压素结合、社会辨别能力和焦虑相关行为”，Regul Pept 59(2)：229-39)。
V1a受体还介导脑中加压素的心血管作用，其通过在中枢孤束核中调节血压和心率进行(Michelini，L.C.和M.Morris(1999).“内源性加压素调节对运动的心血管响应”，Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周，其诱导血管平滑肌收缩，长期抑制V1a受体可改善心急梗死大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen等人，(2002).“长期加压素V(1A)而非V(2)受体拮抗在慢性梗塞大鼠中预防心衰”，Eur J Pharmacol 449(1-2)：135-41)。
因此，加压素受体拮抗剂可用作痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症病症的治疗剂。
就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑和抑郁症。
本文所用的术语“芳基”是指由单-、二-或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲二苯基、氨基二苯基、二苯硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二
Figure BDA0000070229440000051
烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并
Figure BDA0000070229440000052
嗪基、苯并 嗪酮基、benzopiperadinyl、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。芳基的取代基包括但不限于卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基。优选的芳基是苯基和萘基，仍然优选苯基。
术语“芳氧基”表示其中芳基如上所定义且经由氧原子连接的基团。优选的芳氧基是苯氧基，任选被卤代、例如F取代，以及本文以下实施例所具体示例的那些。
术语“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的C1-6-烷基是C1-4-基团，即具有1至4个碳原子。
术语“C1-6-烷氧基”表示其中烷基如上所定义且经由氧原子连接的基团。优选的C1-6-烷氧基是甲氧基和乙氧基以及本文以下实施例所具体示例的那些。
术语“C2-6-链烯基”表示在链中包含双键的2至6个碳原子的碳链。C2-6-链烯基包括乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁烯-1-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。
术语“苄氧基”表示经由氧原子连接的苄基。
术语“卤素”或“卤代”表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。
术语“C1-6-卤代烷基”表示如上所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素取代。C1-6-卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的C1-6-卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-6-卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的C1-6-烷氧基。C1-6-卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的C1-6-卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
术语“C3-6-环烷基”表示由单环组成的单价或二价饱和碳环部分。环烷基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中各个取代基独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基，除非另外具体指出。环烷基部分的实例包括任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基和任选取代的环己基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。
术语“4至7元杂环烷基”是指单价饱和部分，由作为环成员的4至7个原子的一个环组成，包括一个、两个或三个选自氮、氧或硫的杂原子，其余为碳原子。4至7元杂环烷基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基(C1-6-thioalkyl)、卤代、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另外特别指出。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基等或本文具体实施的那些。取代基可以选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、卤代、CN、OH、NH2以及下文实施例具体示例的那些取代基。优选的4至7元杂环烷基是5至6元杂环烷基。
术语“5或6元杂芳基”是指5或6个环原子作为环成员的芳族环，含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余是碳原子。5或6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另外特别指出。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的
Figure BDA0000070229440000071
唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基和本文具体实施的那些。
术语“磺酰基芳基”表示经由磺酰基连接的以上所定义的芳基。
术语“9或10元双环杂芳基”意指9或10个环原子作为环成员的芳族双环，含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子，其余为碳原子。9或10元双环杂芳基可任选被一、二、三或四个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、-C(O)、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另外特别指出。9元双环杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的吲哚基、任选取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、苯并
Figure BDA0000070229440000072
唑基、苯并异
Figure BDA0000070229440000073
唑基以及本文具体示例的那些9元双环杂芳基。
表述“两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥”表示以下通式的氧桥或二氧桥：
Figure BDA0000070229440000081
其结合于R2连接的式(I)化合物的苯环或吲哚环的两个相邻的碳原子上。
类似地，术语“氧桥或二氧桥”表示以下通式的氧桥或二氧桥：
Figure BDA0000070229440000082
说明表述“R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成可被＝O取代的5或6元杂环烷基”的基团示例是：
Figure BDA0000070229440000083
以及实施例具体示例的那些。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸以及本文以下实施例所具体示例的那些。
在本发明的某些实施方式中，式(I)化合物是那些化合物，其中：
R1是H，
或是任选被CN或被C1-6烷氧基取代的C1-6-烷基，
或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
CN，
ORi，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C3-6-环烷基，
-(CH2)m-NRiiiRiv，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其可被(CO)取代；
R2是H、OH、卤代、CN、硝基、任选被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，
或两个R2可与它们所连接的吲哚环一起形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是卤代，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是：
C1-6-烷基，
-(CH2)n-NRiRii，
-(CH2)n-NRiiiRiv，
任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或是C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
卤代，
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，
或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷
基或C1-6-卤代烷基取代；
A选自(a)、(b)、(c)和(d)：
Figure BDA0000070229440000101
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，
或是C1-6-烷氧基、CN，
或是芳基、5或6元杂芳基、苄基、芳氧基或9或10-元双环杂芳基环，其任选被CN、卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基或被二氧桥取代；和
R5是H、OH、CN、COORiii或CONRiiiRiv；
R6是C1-6-烷基，
或是-C(O)-Rf，其中Rf是任选被卤代、C1-6-烷氧基或CN取代的芳基，
或是芳基、5或6元杂芳基、苄基或9或10-元双环杂芳基环，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、CN或被二氧桥取代；
B是卤代、CN、NRiRii、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、NRiRii、任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物是那些化合物，其中：
R1是H，
或是任选被CN或被C1-6烷氧基取代的C1-6-烷基，
或是芳基，
或是5或6元杂芳基，
或是磺酰基芳基，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基
或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、
-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
或是-(CH2)m-NRiRii，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是卤代，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
或是C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，
或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-
烷基或C1-6-卤代烷基取代；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
A选自(a)、(b)、(c)和(d)：
Figure BDA0000070229440000121
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，
或是芳基、苄基、芳氧基或9或10-元双环杂芳基，其任选被卤代、
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基或被二氧桥取代；且
R5是H、OH或CN；
R6是C1-6-烷基，
或是-C(O)-Rf，其中Rf是任选被卤代取代的芳基，
或是芳基、苄基或9或10-元双环杂芳基，其任选被卤代、C1-6-烷基、
C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基或被二氧桥取代；
以及其可药用盐。
在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物是那些化合物，其中：
R1是H，
或是被NRiRii取代的C1-6-烷基，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
NRiRii，
5至6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
NRiRii，
5至6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其
可被＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代；
R2是H、卤代、C1-6-烷基中的一个或多个；
R3是H，
或是C1-6-烷基；
A选自(a)、(a’)、(b)、(c)和(d)：
Figure BDA0000070229440000131
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，
或是芳基、5或6元杂芳基、苄基、芳氧基或9或10-元双环杂芳基环，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、C1-6-卤代烷氧基或氧桥或二氧桥取代；且
R5是H、OH、CN；
R6是芳基、5或6元杂芳基或9或10元双环杂芳基，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、CN、硝基、NRiRii、NRiiiRiv、C1-6-烷氧基-C1-6-亚烷基、COOH、S(O)2-C1-6-烷基或被氧桥或二氧桥取代；
B是卤代、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
优选地，本发明包括本文所述的通式(I)化合物，条件是R1、R2和R3不同时是H，以及其可药用盐。
优选地，本发明包括本文所述的通式(I)化合物，条件是R4不是任选被以下取代的1H-苯并咪唑衍生物：
Figure BDA0000070229440000141
CN、卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、NRiRii、NRiiiRiv、C1-6-烷氧基-C1-6-亚烷基、S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基或氧桥或二氧桥。
式(I)化合物还包括以下根据本发明的式(I-a)或(I-a’)化合物：
Figure BDA0000070229440000142
其中R1至R4如以上对式(I)所定义。
优选的式(I-a)化合物是那些化合物，其中
R1是H或-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，m是1至6；
R2是H或卤代的一个或多个；
R3是H或C1-6-烷基；
R4是任选被卤代或C1-6-烷氧基取代的芳基；
以及其可药用盐。
同样，优选R1、R2和R3不同时是H。
本发明化合物的实例有：
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；和
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(5-甲基-4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮。
式(I)化合物还包括根据本发明的以下式(I-b)化合物：
Figure BDA0000070229440000151
其中R1至R5如以上对式(I)所定义。
优选的式(I-b)化合物是那些化合物，其中
R1是H，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
NRiRii，
芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
NRiRii，
5至6元杂环烷基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其
可被C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代；
R2是H、卤代或C1-6-烷基中的一个或多个；
R3是H或C1-6-烷基；
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基或任选被卤代取代的芳基，
或是芳基、苄基、芳氧基或9或10-元双环杂芳基，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、C1-6-卤代烷氧基或氧桥或二氧桥取代；且
R5是H、OH或CN；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
同样，优选R1、R2和R3不同时是H。
此外，优选R4不是如上所述的1H-苯并咪唑衍生物。
本发明式(I-b)化合物的实例有：
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
(1-苄基-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[5-氯-1-(3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮；
(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-哌啶-1-基)-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-羟基-4-对甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲腈；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-羟基-4-对甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮；
[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯；
N-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-2-氟-苯甲酰胺；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-硝基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-甲氧基-4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺或其盐酸盐；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺或其盐酸盐；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-基)-甲酮；
(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
10-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-甲酸叔丁基酯；
[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-(1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮或其盐酸盐；和
[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮。
本发明式(I-b)化合物的优选实例有：
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-哌啶-1-基)-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-5-甲基-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮或其盐酸盐；
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺或其盐酸盐；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺或其盐酸盐；
2-{6-氯-3-[4-(5-氟-苯并[d]异
Figure BDA0000070229440000201
唑-3-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；和
2-[6-氯-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺。
本发明式(I-b)化合物的特别优选的实例有：
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；
(6-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯；
(6-氯-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯；
2-{6-氯-3-[4-氰基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-氰基-4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-甲基-吡啶]-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{5，6-二氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮或其盐酸盐；和
2-[6-氯-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺。
式(I)化合物还包括根据本发明的以下式(I-c)化合物：
Figure BDA0000070229440000241
其中R1至R3和R6如以上对式(I)所定义。
优选的式(I-c)化合物是那些化合物，其中
R1是H或
或是被NRiRii取代的C1-6-烷基，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
NRiRii，
5至6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个C1-6-烷基取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是：
NRiRii，
5至7元杂环烷基，其任选被一个或多个C1-6-烷基取代；
R2是H、卤代或C1-6-烷基中的一个或多个；
R3是H或C1-6-烷基；
R6是芳基、5或6元杂芳基或9或10元双环杂芳基，其任选被卤代、
C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、CN、硝基、NRiRii、NRiiiRiv、
C1-6-烷氧基-C1-6-亚烷基、COOH、S(O)2-C1-6-烷基或氧桥或二氧桥取代；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
优选R1、R2和R3不同时是H。
本发明式(I-c)化合物的实例有：
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000070229440000251
烯(dioxin)-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
3-氯-4-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-5-甲基-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮或其盐酸盐；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺或其盐酸盐；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺或其盐酸盐；
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
2-[6-氯-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟腈(nicotinonitrile)；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；
2-[6-氯-3-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-氯-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-氯-3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3-氰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
(6-氯-1-(S)-1-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1-(RS)-1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-((RS)-1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-[6-氯-3-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-氯-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-氯-3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3-氰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-氯-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-氯-3-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-[4-(6-氯]-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酸；
2-{6-氯-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺；和
2-{6-氯-3-[4-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺。
本发明式(I-c)化合物的优选实例有：
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
[1-((S)-2-氨基-丙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
(6-氯-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
(6-氯-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-乙酰胺；
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-N-甲基-乙酰胺；
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-N-甲基-甲磺酰胺；
2-[6-氯-3-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺；和
2-{6-氯-3-[4-(3-碘-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺。
式(I)化合物还包括根据本发明的以下式(I-d)化合物：
其中R1至R3和R6如以上对式(I)所定义。
同样，优选R1、R2和R3不同时是H。
优选的式(I-d)化合物是其中取代模式类似于优选式(I-c)化合物的那些化合物，进一步优选那些化合物，其中
R1是H；
R2一个或多个卤代；
R3是H；
R6是被C1-6-烷氧基取代的芳基；
以及其可药用盐。
例如，提及(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧基-哌嗪-1-基]-甲酮。
可以认为，根据以上所给出的实施方式的式(I)、(I-a)、(I-a’)、(I-b)、(I-c)和(I-d)化合物的取代模式的组合也为本发明所涵盖。
本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的式(I)、(I-a)、(I-a’)、(I-b)、(I-c)和(I-d)化合物。
本发明还包括包含式(I)、(I-a)、(I-a’)、(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物的药物组合物，该药物组合物可用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
本发明进一步包括式(I)、(I-a)、(I-a’)、(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物在制备用于对抗以下疾病的药物中的用途：痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
在某一实施方式中，本发明的式(I)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：使式(II)化合物：
Figure BDA0000070229440000321
与式A-H化合物反应，得到式(I)化合物，其中A、R1、R2和R3如以上对式(I)所定义。
在另一实施方式中，本发明的式(I)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：使式(I-1)化合物，其中R1等于H：
与式R1-X化合物反应，得到式(I)化合物，其中A、R1、R2和R3如以上对于式(I)所定义，X是卤代。
在另一实施方式中，本发明的式(I)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：水解式(V)化合物：
Figure BDA0000070229440000323
得到式(II)化合物：
Figure BDA0000070229440000324
然后使式(II)化合物与式A-H化合物反应，得到式(I)化合物，其中R1、R2和R3如以上对(I)所定义。
这些方法通过以下通用方案和工艺A至C更详细地描述。
Figure BDA0000070229440000331
通用方案A
式(I)化合物可经由吲哚-3-羧酸(II)和其中A如以上所定义的式(A-H)化合物的酰胺偶联反应制备。本领域已知的常用试剂和方案可用于实现酰胺偶联。吲哚-3-羧酸(II)市售可得或易于利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述的工艺制备。作为替代选择，它们可按照以下所述的通用工艺C制备。式(A-H)化合物市售可得或利用本领域已知的方法、由市售可得的原料制备。以下通过通用工艺I进一步说明通用工艺A。
Figure BDA0000070229440000332
通用工艺B
其中R1不是H的式(I)化合物可利用本领域已知的方法制备，例如通过将式(I-1)化合物(其中R1是H的式(I)化合物)N-脱质子，继之以用亲电反应剂R1-X处理(其中X是离去基团，例如卤代)，其市售可得或易于根据本领域熟知的方法和市售可得的原料制备。以下通过通用工艺II进一步说明通用方案B。
Figure BDA0000070229440000341
通用工艺C
用含三氟乙酸酐的DMF处理吲哚衍生物(III-1)，得到中间体(IV)，其可用氢氧化钠水溶液水解，得到3-羧酸吲哚衍生物(II-1)。作为替代选择，(IV)可与亲电反应剂R1-X反应，得到(V)，然后将其用含NaH/H2O的DMF转化为相应的羧酸衍生物(II)(参见J.Org Chem.，1993，10，2862)。作为替代选择，中间体(V)可通过用三氟乙酸酐在适合的溶剂、例如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中处理吲哚衍生物(III-2)而获得。加入适合的碱可能是有利的。
结果-V1a活性
材料和方法：
通过RT-PCR自人肝脏总RNA克隆人V1a受体。经测序以确证扩增序列的身份后，将编码序列亚克隆至表达载体。为证明本发明化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。按照以下方案，由用表达载体瞬时转染并在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。
将50g细胞重新混悬于30ml新鲜制备的冰冷的裂解缓冲液中(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM MgCl2，调节至pH＝7.4，加蛋白酶抑制剂完全合剂(Roche Diagnostics))。用Polytron均化1分钟，在冰上以80％强度超声2x2分钟(Vibracell超声仪)。将制备物在4℃以500g离心20分钟，弃去沉淀，将上清液在4℃以43’000g离心1小时(19’000rpm)。将沉淀重新混悬于12.5ml裂解缓冲液+12.5ml蔗糖20％中，利用Polytron均化1-2分钟。通过Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样保存在-80℃待用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠粒(Amersham)与膜等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，10mM MgCl2)中混合15分钟。然后将50μl珠粒/膜混合物加至96孔板的每个孔中，继而加入50μl 4nM 3H-加压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，向各孔加入100μl结合缓冲液，对于非特异性结合，加入100μl8.4mM冷加压素，对于化合物测定，加入100μl每种化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将板在室温孵育1小时，以1000g离心1分钟，在PackardTop-Count上计数。从每孔中减去非特异性结合计数，将数据针对设为100％的最大特异性结合标化。为计算IC50，将曲线用非线性回归模型拟合(XLiit)，利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
Figure BDA0000070229440000351
式(I)、(I-a)、(I-a’)、(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物以及它们的可药用酸加成盐可用作药物，例如为药物制剂形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。但是，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经胃肠外进行，例如以注射溶液形式。
式(I)、(I-a)、(I-a’)、(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物和它们的可药用酸加成盐可用药学惰性的无机或有机赋形剂加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，例如用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。
适合用于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适合用于制备溶液和糖浆的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合用于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合用于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其他治疗有价值的物质。
剂量可在宽限度内变化，当然将适合于每种特定情况下的个体需求。通常，对于口服施用的情形，每人约10至1000mg通式(I)、(I-a)、(I-a’)、(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物的日剂量应当是适合的，但是当必要时也可以超过以上上限。
以下实施例说明而非限制本发明。所有温度以摄氏度给出。
实施例A
以常规方式制备以下组成的片剂：
实施例B
制备以下组成的胶囊：
Figure BDA0000070229440000372
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中、然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器中，向其中加入滑石，充分混合。将混合物通过机器填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。之后，将磨成细粉的活性物质加至其中，搅拌，直至其完全分散。将混合物倾至适合大小的栓剂模具中，冷却；然后从模具中取出栓剂，单独包装于蜡纸或金属箔中。
实施例
通用工艺I：酰胺偶联
向吲哚-3-羧酸衍生物(1mmol)在10ml CH2Cl2中的搅拌溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)Et3N和(1mmol)胺衍生物。将混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经快速色谱或制备型HPLC，得到标题化合物。
通用工艺II：烷基化
向(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮在DMF中的搅拌溶液中加入2.1eq.NaH(60％，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入亲电试剂R1-X(1.1eq.)。将混合物在60℃搅拌另外14小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经制备型HPLC纯化，得到相应的衍生物。
式II和II-1的酸中间体
酸1
6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺，由7.0g(0.046mmol)6-氯-1H-吲哚制备5.80g(64％)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，为浅棕色固体。ES-MSm/e(％)：194(M-H+)。
酸2
6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺，由0.50g(0.004mol)6-氯-1H-吲哚制备0.76g(95％)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮，为白色固体。
b)2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
在0℃向1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.75g)在20ml DMF中的搅拌溶液中加入128mg(1.1eq.)NaH(60％，在油中)。将混合物搅拌30分钟，然后加入0.32ml(1.1eq.)二甲基氨基-乙酰氯。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到598mg(61％)2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体。
c)6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
利用与J.Med.Chem.1991，34，140中所述类似的工艺，由0.50g 2-[6-氯-5-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.38g(76％)6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，为白色固体。
酸3
6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：319.3(M+H+)。
b)6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
将2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺混悬于DCE，用(2.2eq.)三甲基硅醇钠处理。在室温振荡20分钟后，将混合物在真空中浓缩，经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，产率27％。ES-MSm/e(％)：265.0(M-H+)。
酸4
6-氯-1-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-甲酸
a)[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸甲酯
在0℃向6.65g(0.0265mol，1eq.)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在25ml DMF的搅拌溶液中加入1.23g NaH(55％，在油中，0.0282mol，1.05eq)。30分钟后，加入4.31g(0.0282mol，1.05eq.)溴-乙酸甲酯，将温度升至室温，继续搅拌过夜。加入0.1M HCl水溶液淬灭反应，将产物用EtOAc萃取，合并有机相，经Na2SO4干燥。在Et2O/庚烷中重结晶，得到6.90g(80％)[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸甲酯，为白色结晶。
b)[6-氯-3-(222-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸
在40℃向2g(6.3mmol)[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸甲酯在45ml THF/MeOH/H2O 1/1/1中的溶液中加入0.79g(18.9mmol，3eq.)LiOH.H2O。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，用1M HCl水溶液酸化。有机相经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到1.9g(99％)[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸，为白色固体。
c)2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
根据通用工艺I进行0.99g[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙酸和N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺之间的酰胺偶联，得到78mg(6％)2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺，为白色固体。
d)6-氯-1-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-甲酸
利用与J.Med.Chem.1991，34，140所述类似的工艺，由78mg 2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺制备65mg(96％)6-氯-1-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-甲酸，为白色固体。
酸5
6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)1-(6-氯-5甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺，由0.250g(0.002mol)6-氯-5-甲基-1H-吲哚制备0.38g(96％)1-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮，为白色固体。
b)2-[6-氯-5-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
在0℃向1-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.38g)在10mlDMF中的搅拌溶液中加入64mg(1.1eq.)NaH(60％，在油中)。将混合物搅拌30分钟，然后加入0.16ml(1.1eq.)二甲基氨基-乙酰氯。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到300mg(60％)2-[6-氯-5-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体。
c)6-氨-1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
利用与J.Med.Chem.1991，34，140中所述类似的工艺，由0.280g 2-[6-氯-5-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.18g(76％)6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，为白色固体。
酸6
5，6-二氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)1-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺，由0.120g(0.64mmol)5，6-二氯-1H-吲哚制备0.11g(59％)1-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮，为白色固体。
b)2-[5，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
在0℃向1-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.11g)在3mlDMF中的搅拌溶液中加入18mg(1.05eq.)NaH(60％，在油中)。将混合物搅拌30分钟，然后加入0.04ml(1.0eq.)二甲基氨基-乙酰氯。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到112mg(78％)2-[5，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体。
c)5，6-二氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
利用与J.Med.Chem.1991，34，140中所述类似的工艺，由0.112g2-[5，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.047g(49％)5，6-二氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，为白色固体。
酸7
6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲醇
在0℃向2.00g(8.94mmol)6-氯吲哚-2-甲酸乙酯在50ml二乙醚中的溶液中加入0.475g(12.5mmol)氢化铝锂。将反应混合物回流加热45分钟，在0℃连续加入10ml水、10ml 2M氢氧化钠水溶液和10ml水淬灭反应。将水层用叔丁基甲基醚萃取(3x 100ml)。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物粗品(1.64g；100％)，为白色固体。MS m/e(％)：180(M-H+，100)。
b)6-氯-2-甲基-1H-吲哚
在65℃将1.60g(8.81mmol)(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲醇在5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液加至80.0ml三氟乙酸和32.0ml三乙基硅烷的混合物中。5分钟后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭。加入氢氧化钠水溶液(32％)将pH调至14。水层用叔丁基甲基醚萃取(3x 200ml)。合并有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱纯化(氨基丙基修饰的硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.39g；27％)，为白色固体。MS m/e(％)：164(M-H+，100)。
c)1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在0℃向0.38g(2.3mmol)6-氯-2-甲基-1H-吲哚在20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入0.35ml(2.5mmol)三氟乙酸酐。30分钟后，将反应混合物用2M碳酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(3x 100ml)。合并有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(0.57g；95％)，为米色固体。MS m/e(％)：260(M-H+，100)。
d)6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
将0.57g(2.2mmol)1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在21.7ml(86.8mmol)4M氢氧化钠水溶液中的溶液回流加热45分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，用叔丁基甲基醚萃取(2x 50ml)。将水层冷却至0-5℃，用浓盐酸水溶液酸化(pH 1-2)，用乙酸乙酯萃取(3x 100ml)。合并乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(0.14g，31％)，为米色固体。MS m/e(％)：208(M-H+，100)。
酸8
5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺，由5-氯-2-甲基-1H-吲哚制备5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸。
酸9
1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
向0.50g(3.1mmol)2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(在J.Heterocyclic Chem.1977，14，1123中述及)在5ml DMF中的搅拌溶液中加入0.27g(6.75mmol)NaH(60％，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入0.39ml(3.28mmol)苄基溴。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。在Et2O中结晶，得到0.61g(78％)1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，为白色固体。
酸10
3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2，10-二甲酸2-叔丁基酯
a)10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-甲酸叔丁基酯
在0℃向0.21ml(1.5mmol)三氟乙酸酐在7ml 1，2-二氯乙烷中的搅拌溶液中加入0.37g(1.4mmol)3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-甲酸叔丁基酯溶液和0.23ml(1.63mmol)三乙胺在3ml 1，2-二氯乙烷中的溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(2x100ml)。合并有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，经快速色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.288g，58％)，为浅黄色固体。MS m/e(％)：369(M+H+，27)。
b)3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2，10-二甲酸2-叔丁基酯
在室温向0.29g(0.77mmol)10-(2，2，2-三氟-乙酰基)-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-甲酸叔丁基酯在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中相继加入0.22g(4.6mmol)氢化钠(50％，在油中)和0.070ml(3.9mmol)水在1mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。2小时后，将反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，用1M氢氧化钠溶液萃取(2x 30ml)。合并水层，用2M盐酸在0℃酸化(pH 1-2)，用叔丁基甲基醚萃取(3x 50ml)。合并有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(0.21g，86％)，为浅棕色固体。MS m/e(％)：315(M-H+，100)。
式I-a和I-a’化合物的实施例
实施例1
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000451
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：425.5(M+H+)。
实施例2
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000452
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：407.5(M+H+)。
实施例3
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000461
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(在US6326381中述及)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：437.6(M+H+)。
实施例4
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000462
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：337.4(M+H+)。
实施例5
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000471
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：355.4(M+H+)。
实施例6
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：337.4(M+H+)。
实施例7
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000473
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：355.4(M+H+)。
实施例8
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(4-氯-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：371.4(M+H+)。
实施例9
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(5-甲基-4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000482
按照通用工艺I，偶联(市售可得)5-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶(在WO 2005077912中述及)与1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：421.6(M+H+)。
式I-b化合物的实施例
实施例10
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000491
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苄基-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：439.5(M+H+)。
实施例11
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000492
a)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
向0.1g(0.57mmol)2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸在10ml CH2Cl2中的搅拌溶液中加入0.14g(0.73mmol)EDC、0.10g(0.73mmol)HOBt、90μl(0.63mmol)Et3N和0.11g(0.57mmol)4-苄基-哌啶-4-醇。将混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经快速色谱(乙酸乙酯)，得到0.15g(75％)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：349(M+H+)。
b)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮
向40mg(0.11mmol)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮在5ml DMF中的搅拌溶液中加入5mg(0.11mmol)NaH(60％，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入28mg(0.13mmol)1-溴-甲基-2-氯-苯。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经制备型HPLC(30％CH3CN/H2O)，得到33mg(61％)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：473.4(M+H+)。
实施例12
(1-苄基-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000501
a)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基]-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
利用对于制备(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮所述工艺，由40mg(0.19mmol)5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸和40mg(0.21mmol)4-苄基-哌啶-4-醇制备45mg(62％)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：383(M+H+)。
b)(1-苄基-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
利用对于制备(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮所述工艺，由13mg(0.034mmol)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮和5.8mg(0.034mmol)苄基溴制备14mg(87％)(1-苄基-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：473.3(M+H+)。
实施例13
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[5-氯-1-(3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000511
利用对于制备(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮所述工艺，由13mg(0.034mmol)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮和6.8mg(0.034mmol)1-溴甲基-3-甲氧基-苯制备11mg(65％)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[5-氯-1-(3-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：503.5(M+H+)。
实施例14
(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000512
利用对于制备(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-氯-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮所述工艺，由28mg(0.080mmol)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮和15mg(0.096mmol)1-氯甲基-2-甲氧基-苯制备29mg(77％)(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)-[1-(2-甲氧基-苄基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：469.6(M+H+)。
实施例15
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(3-氟-苯氧基)-哌啶(在US260294700中述及)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：443.6(M+H+)。
实施例16
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000522
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
ES-MS m/e(％)：459.5(M+H+)。
实施例17
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000531
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：505.5(M+H+)。
实施例18
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000532
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯基-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：425.6(M+H+)。
实施例19
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000533
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-氟-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：443.6(M+H+)。
实施例20
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
ES-MS m/e(％)：527.5(M+H+)。
实施例21
(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-哌啶-1-基)-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000542
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-哌啶-4-醇(在WO9709311中述及)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：469.6(M+H+)。
实施例22
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-羟基-4-对甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000551
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-对甲苯基-哌啶-4-醇(在EP445701中述及)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：439.6(M+H+)。
实施例23
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：493.6(M+H+)。
实施例24
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000561
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯基-哌啶(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：409.5(M+H+)。
实施例25
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000562
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯基-哌啶(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：339.4(M+H+)。
实施例26
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲醇
Figure BDA0000070229440000571
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：423.4(M+H+)。
实施例27
1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-4-苯基-哌啶-4-甲腈
Figure BDA0000070229440000572
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯基-哌啶-4-甲腈(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：364.4(M+H+)。
实施例28
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-羟基-4-对甲苯基-哌啶-1-基)-甲酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-对甲苯基-哌啶-4-醇(在EP445701中述及)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
ES-MS m/e(％)：369.4(M+H+)。
实施例29
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000582
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：389.4(M+)。
实施例30
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000591
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：457.4(M+)。
实施例31
(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-羟基-哌啶-1-基)-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000592
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-哌啶-4-醇(在WO9709311中述及)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：399.4(M+H+)。
实施例32
[4-(4-溴-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000601
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-醇(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：435.3(M+)。
实施例33
[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：.378.3(M+H+)。
实施例34
N-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-2-氟-苯甲酰胺
a)(4-氨基-哌啶-1-基)-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮
向0.50g(1.32mmol)[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(其制备在实施例31中述及)在CH2Cl2(10ml)中的搅拌溶液中加入2mlTFA。将混合物搅拌2小时，然后倾至饱和NaHCO3水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到0.25g(68％)(4-氨基-哌啶-1-基)-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：78.1(M+H+)。
b)N-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-2-氟-苯甲酰胺
向50mg(0.36mmol)2-氟-苯甲酸在5ml CH2Cl2中的搅拌溶液中加入90mg(0.47mmol)EDC、63mg(0.47mmol)HOBt、60μl(0.47mmol)Et3N和100mg(0.36mmol)(4-氨基-哌啶-1-基)-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮。将混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经快速色谱(乙酸乙酯)，得到82mg(57％)N-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-2-氟-苯甲酰胺，为白色固体。ES-MS m/e(％)：400.3(M+H+)。
实施例35
1-[1-(1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA0000070229440000612
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(4-氟-苯基)-哌啶与1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：427.6(M+H+)。
实施例36
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：389.4(M+H+)。
实施例37
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-硝基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000622
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(4-硝基-苯基)-哌啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：384.4(M+H+)。
实施例38
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000631
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(3-氯-苯基)-哌啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：373.3(M+H+)。
实施例39
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000632
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌啶-4-基-苯酚与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：355.4(M+H+)。
实施例40
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000633
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：399.2(M+H+)。
实施例41
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(4-氟-苯基)-哌啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：357.4(M+H+)。
实施例42
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-甲氧基-4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440000642
按照通用工艺I，偶联4-甲氧基-4-苯基-哌啶(在WO 9800400中述及)与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：369.4(M+H+)。
实施例43
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000651
按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：484.3(M+H+)。
实施例44
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮
Figure BDA0000070229440000652
按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-1-吡啶-2-基-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：518.4(M+H+)。
实施例45
(6-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000661
按照通用工艺II，用市售可得的4-氯甲基-吡啶烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：490.3(M+H+)。
实施例46
(6-氯-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000662
按照通用工艺II，用市售可得的3-氯甲基-吡啶烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：490.3(M+H+)。
实施例47
(6-氯-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000663
按照通用工艺II，用甲磺酸吡啶-2-基甲酯(在WO 9955318中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：490.3(M+H+)。
实施例48
[6-氯-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺II，用甲磺酸6-氯-吡啶-3-基甲酯(在Journal of OrganicChemistry(1999)，64(23)，8576-8581中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：524.2(M+H+)。
实施例49
{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯
Figure BDA0000070229440000672
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸叔丁基酯烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：513.3(M+H+)。
实施例50
6-氯-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000681
按照通用工艺II，用甲磺酸吡嗪-2-基甲酯(在WO 2002064574中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：491.1(M+H+)。
实施例51
[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000682
按照通用工艺II，用(市售可得)1-氯甲基-3，5-二氟-苯烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：525.3(M+H+)。
实施例52
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000691
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-二甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：470.5(M+H+)。
实施例53
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000692
按照通用工艺I，偶联4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶(在Journal ofMedicinal Chemistry(1998)，41(12)，1997-2009中述及)与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：397.1(M+H+)。
实施例54
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000693
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：367.0(M+H+)。
实施例55
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440000701
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：539.6(M+H+)。
实施例56
[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000702
按照通用工艺II，用(市售可得)1-氯甲基-3，5-二氟-苯烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：495.2(M+H+)。
实施例57
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000711
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：454.3(M+H+)。
实施例58
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440000712
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：509.3(M+H+)。
实施例59
{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯
Figure BDA0000070229440000721
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸叔丁基酯烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：483.3(M+H+)。
实施例60
2-{6-氯-3-[4-氰基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000722
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-甲腈(在WO2003053361中述及)，
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：479.1(M+H+)。
实施例61
2-{6-氯-3-[4-氰基-4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000731
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-甲腈(在Tetrahedron 2004，4875中述及)，
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：467.1(M+H+)。
实施例62
2-{3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000732
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：450.6(M+H+)。
实施例63
[6-氯-1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺II，用甲磺酸2-甲基-吡啶-4-基甲酯(通过甲磺酰化市售可得的(2-甲基-吡啶-4-基)-甲醇获得)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：504.1(M+H+)。
实施例64
2-{3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：505.4(M+H+)。
实施例65
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
a){6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸：
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：457.5(M+H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基 氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000751
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：527.3(M+H+)。
实施例66
2-{6-氯-3-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000752
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：482.6(M+H+)。
实施例67
2-{6-氯-3-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440000761
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：537.6(M+H+)。
实施例68
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
a){6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：427.5(M+H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
Figure BDA0000070229440000762
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用TFA处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：495.5(M+H+)。
实施例69
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(本文制备)与(市售可得)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用TFA处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：525.5(M+H+)。
实施例70
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮
a)4-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-吡啶
在氩气下将4-溴吡啶或其盐酸盐溶于DME，加入Pd(Ph3P)4(3mol％)。将混合物在50℃搅拌10分钟。向该溶液加入溶于最少量EtOH/DME 1∶2的(市售可得)5-溴-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-代硼酸，继而加入2N Na2CO3。将反应混合物在搅拌下回流(110℃)2小时。将烧瓶冷却至室温，将混合物用饱和氯化铵水溶液处理，用CHCl3萃取。蒸发，经SiO2凝胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯：4/1)，得到标题化合物，产率76％。ES-MS m/e(％)：275.9(M+H+)。
b)1-苄基-4-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶
向4-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-吡啶在甲苯中的溶液加入苄基溴(1eq.)，将反应混合物在回流下搅拌14小时。通过TLC(CH2Cl2/MeOH 95∶5)监测反应，显示完全转化为中间体。完全蒸发溶剂，得到白色固体。在氩气下将固体溶于MeOH，冷却至0℃，分批加入NaBH4(2.05eq.)(放热反应)，将反应混合物在室温搅拌3小时。蒸发MeOH，重新溶于CH2Cl2，相继用1N NaHCO3和盐水洗涤，继之以经SiO2凝胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH：98/2)，得到标题化合物，产率71％。ES-MS m/e(％)：370.0(M+H+)。
c)4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶
向1-苄基-4-(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-吡啶在EtOH和4N HCl中的溶液加入40wt％10％Pd/C催化剂。将反应烧瓶通入H2(3.5bar)，然后在50℃搅拌过夜。将反应混合物在氩气下经硅藻土过滤。蒸发溶剂，使产物在CH2Cl2和K2CO3水溶液之间分配。有机相经Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物，产率81％。ES-MS m/e(％)：204.3(M+H+)。
d)(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶(本文以下所述)与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：381.1(M+H+)。
实施例71
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440000782
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：521.6(M+H+)。
实施例72
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000791
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：466.6(M+H+)。
实施例73
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
a){6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：437.1(M-H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二 甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000801
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：509.6(M+H+)。
实施例74
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
Figure BDA0000070229440000802
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文所述制备)与(市售可得)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用TFA处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：507.0(M+H+)。
实施例75
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-5-甲基-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000811
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(市售可得)，
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：468.3(M+H+)。
实施例76
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000812
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：451.7(M+H+)。
实施例77
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：481.3(M+H+)。
实施例78
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)含氨的THF，，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：438.2(M+H+)。
实施例79
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000831
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用TFA处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：495.5(M+H+)。
实施例80
2-{5，6-二氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000832
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(市售可得)，
-酸：5，6-二氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：488.5(M+H+)。
实施例81
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000841
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)含氨的THF，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：456.2(M+H+)。
实施例82
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000842
类似于通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：470.2(M+H+)。
实施例83
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000851
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用TFA处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：513.5(M+H+)。
实施例84
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000852
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：499.5(M+H+)。
实施例85
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
a)4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶
向氩气下(市售可得)(1-溴-2-三氟甲氧基-苯)在DME中的溶液(首先用氩气脱气)加入3mol％Pd(PPh3)4、吡啶-4-代硼酸和2N Na2CO3，将所得反应混合物在回流下剧烈搅拌。回流5小时后，通过TLC监测反应，显示反应完全。分离两相，蒸发大部分DME，将残余物重新溶解于EtOAc，用NaOH水溶液洗涤，继而蒸发，得到黄色油。用CH2Cl2/MeOH混合物进行SiO2凝胶快速色谱，得到标题化合物，产率51％。ES-MS m/e(％)：239.9(M+H+)。
b)1-苄基-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶
向4-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶在甲苯中的溶液加入(1eq.)苄基溴，将反应混合物在回流下搅拌2小时。通过TLC(CH2Cl2/MeOH 95∶5)监测反应，显示完全转化为第一中间体。完全蒸发溶剂，得到白色固体，其纯度足以进行下一步骤。将白色固体于氩气下溶解于MeOH，冷却至0℃，分批加入(4eq.)NaBH4(放热反应)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时，再次通过TLC(CH2Cl2/MeOH 95∶5)监测反应，显示完全转化。蒸发MeOH，重新溶解于CH2Cl2，用1N NaHCO3、然后用盐水洗涤，蒸发，继之以SiO2凝胶色谱(CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物，产率61％。ES-MS m/e(％)：334.3(M+H+)。
c)4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶
在密闭试管中向1-苄基-4-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(本文以下所述)在EtOH中的溶液加入(0.2wt％)10％Pd/C，继而加入(5eq.)TFA。将反应混合物在50℃、3.0bar H2下搅拌12小时。将反应混合物经硅藻土过滤，滤液蒸发至干。重新溶解于EtOAc，用1N NaHCO3洗涤，浓缩，得到粗产物，其直接用于下一步骤。ES-MS m/e(％)：246.6(M+H+)。
d)(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：423.3(M+H+)。
实施例86
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000871
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶(如本文所述)与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：407.1(M+H+)。
实施例87
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000872
类似于通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-二甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：452.2(M+H+)。
实施例88
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：563.3(M+H+)。
实施例89
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
a){6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：481.3(M+H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基 氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000882
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：551.5(M+H+)。
实施例90
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
类似于通用工艺I，偶联(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)与(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：494.5(M+H+)。
实施例91
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000892
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)含氨的THF，，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：480.3(M+H+)。
实施例92
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
Figure BDA0000070229440000901
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文所述制备)与(市售可得)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用TFA处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：548.7(M+H+)。
实施例93
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000902
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文所述制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用TFA处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：536.7(M+H+)。
实施例94
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000911
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文所述制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：522.7(M+H+)。
实施例95
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000912
类似于通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：508.4(M+H+)。
实施例96
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000921
类似于通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：477.7(M+H+)。
实施例97
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440000922
类似于通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：546.8(M+H+)。
实施例98
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
a){6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：481.3(M+H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000931
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)含氨的THF，，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：464.6(M+H+)。
实施例99
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐
Figure BDA0000070229440000932
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：532.7(M+H+)。
实施例100
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：521.3(M+H+)。
实施例101
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺盐酸盐
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：507.3(M+H+)。
实施例102
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000942
类似于通用工艺I，偶联(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)与(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：491.7(M+H+)。
实施例103
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000070229440000951
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：534.8(M+H+)。
实施例104
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000952
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-乙基胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：424.5(M+H+)。
实施例105
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000961
类似于通用工艺II，用(市售可得)2-氯-乙基胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：466.4(M+H+)。
实施例106
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000962
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：440.4(M+H+)。
实施例107
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000963
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：438.4(M+H+)。
实施例108
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000971
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-二甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：440.3(M+H+)。
实施例109
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：426.3(M+H+)。
实施例110
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000981
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-乙基胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：412.3(M+H+)。
实施例111
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
a)(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-(2-氟-苯基)-哌啶(本文以下所述)与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：357.3(M+H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000982
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：428.2(M+H+)。
实施例112
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440000991
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-乙基胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：400.1(M+H+)。
实施例113
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
a){6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸：
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：413.0(M-H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440000992
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)含氨的THF，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：414.2(M+H+)。
实施例114
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001001
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文以下所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：442.3(M+H+)。
实施例115
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001002
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-二甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：428.2(M+H+)。
实施例116
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440001003
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(制备如本文所述)与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：485.2(M+H+)。
实施例117
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440001011
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：497.2(M+H+)。
实施例118
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(制备如本文所述)与(市售可得)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：483.2(M+H+)。
实施例119
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000070229440001021
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(制备如本文所述)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：471.2(M+H+)。
实施例120
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000070229440001022
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(制备如本文所述)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：457.2(M+H+)。
实施例121
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440001031
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶基与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：340.1(M+H+)。
实施例122
2-[6-氯-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001032
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌嗪-1-基-烟腈与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：425.2(M+H+)。
实施例123
(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
在室温向0.040g(0.19mmol)6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸、0.069ml(0.40mmol)N，N-二异丙基乙基胺和0.061g(0.19mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐在1ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入0.038g(0.20mmol)4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶。搅拌1小时后，将反应混合物用0.5M氢氧化钠水溶液(20ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(2x 30ml)。合并有机层，用水(2x 30ml)和盐水(1x 30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱纯化(正庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.050g；69％)，为白色固体。MS m/e(％)：381(M-H+，100)。
实施例124
(6-氯-1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮
向0.035g(0.09mmol)(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入0.005g(0.10mmol)氢化钠(50％，在油中)。45分钟后，加入0.008ml(0.10mmol)甲磺酰氯。3小时后将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(2x 50ml)。合并有机层，用水(2x 30ml)和盐水(1x 30)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至干。对残余物进行色谱处理(以甲苯溶液上样；Flashpac 5g；正庚烷/乙酸乙酯，100∶0-＞75∶25)，得到标题化合物(0.007g；17％)，为浅黄色固体。MS m/e(％)：447(M+H+，100)。
实施例125
2-{6-氯-3-[4-(5-氟-苯并[d]异
Figure BDA0000070229440001051
唑-3-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)5-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异唑与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：469.1(M+H+)。
实施例126
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001054
按照通用工艺I，偶联4-(2-氟-苯基)-哌啶-4-醇(在WO 2005118587中述及)与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：444.1(M+H+)。
实施例127
2-[6-氯-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌嗪-1-基-烟腈与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：411.2(M+H+)。
实施例128
10-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000070229440001062
在室温向0.10g(0.32mmol)3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2，10-二甲酸2-叔丁基酯、0.067g(0.35mmol)4-(2-甲氧基苯基)-哌啶和0.051g(0.38mmol)1-羟基苯并三唑在3.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入0.073g(0.38mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐。搅拌3小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，用叔丁基甲基醚萃取(2x50ml)。合并有机层，用1M氢氧化钠溶液(1x 30ml)和水(1x 30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，经快速色谱纯化(氨基丙基修饰的硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.087g，56％)，为浅黄色固体。MS m/e(％)：490(M+H+，47)。
实施例129
[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-(1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000070229440001071
将0.085g(0.17mmol)10-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-甲酸叔丁基酯和1.4ml盐酸(1.7mmol)在甲醇中的1.25M溶液的混合物在50℃搅拌15分钟。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(0.072g，97％)，为浅黄色固体。MS m/e(％)：390(M+H+，100)。
实施例130
[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440001072
将0.040g(0.094mmol)[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-(1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮盐酸盐、0.026ml(0.19mmol)三乙胺和0.023g(0.77mmol)低聚甲醛在2ml甲醇中的溶液回流加热1小时。将反应混合物在冰水浴上冷却至0℃，用0.0089g(0.14mmol)氰基硼氢化钠处理。完全转化后，使混合物温至室温，搅拌2小时。用水淬灭，用2M碳酸钠水溶液稀释，继而用二氯甲烷萃取(2x 50ml)。合并有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，经快速色谱纯化(氨基丙基修饰的硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.031g，82％)，为米色固体。MS m/e(％)：404(M+H+，100)。
式I-c化合物的实施例
实施例131
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440001081
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-苯基-哌嗪(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：410.6(M+H+)。
实施例132
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001082
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：440.6(M+H+)。
实施例133
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001091
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：440.6(M+H+)。
实施例134
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001092
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(2-氯-苯基)-哌嗪(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：444.5(M+H+)。
实施例135
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001101
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(4-氯-苯基)-哌嗪(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：444.5(M+H+)。
实施例136
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440001102
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-苯基-哌嗪(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：340.4(M+H+)。
实施例137
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001111
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2-氯-6-硝基-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：419.4(M+H+)。
实施例138
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001112
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2，6-二氯-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：408.4(M+H+)。
实施例139
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000070229440001113
烯-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001114
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure BDA0000070229440001115
烯-5-基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：398.4(M+H+)。
实施例140
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001121
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：453.4(M+H+)。
实施例141
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2-氯-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：374.4(M+H+)。
实施例142
[4-(2-氨基-6-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮
按照通用工艺I，偶联3-氯-2-哌嗪-1-基-苯基胺(在Tetrahedron Letters(2001)，42(9)，1645-1646中述及)与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：389.4(M+H+)。
实施例143
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：370.4(M+H+)。
实施例144
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：370.4(M+H+)。
实施例145
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001141
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2-硝基-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：385.4(M+H+)。
实施例146
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001142
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：370.4(M+H+)。
实施例147
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001143
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(4-氟-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：358.4(M+H+)。
实施例148
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001151
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-氟-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：358.4(M+H+)。
实施例149
3-氯-4-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
Figure BDA0000070229440001152
按照通用工艺I，偶联(市售可得)3-氯-4-哌嗪-1-基-苄腈与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：399.4(M+H+)。
实施例150
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001153
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：384.0(M+H+)。
实施例151
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001161
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：455.2(M+H+)。
实施例152
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001162
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪(市售可得)，
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：469.1(M+H+)。
实施例153
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BDA0000070229440001171
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：510.6(M+H+)。
实施例154
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：524.6(M+H+)。
实施例155
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001181
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：499.6(M+H+)。
实施例156
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：512.6(M+H+)。
实施例157
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001191
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文所述制备)与(市售可得)含氨的THF，，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：427.5(M+H+)。
实施例158
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-5-甲基-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001192
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(市售可得)，
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：469.3(M+H+)。
实施例159
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐
Figure BDA0000070229440001201
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文所述制备)与(市售可得))哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：496.5(M+H+)。
实施例160
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000070229440001202
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(如本文制备)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：484.5(M+H+)。
实施例161
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺盐酸盐
a){6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：428.5(M+H+)。
b)N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}- 乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000070229440001211
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：470.6(M+H+)。
实施例162
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001212
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：441.5(M+H+)。
实施例163
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001221
类似于通用工艺Ⅱ，用(市售可得)(2-氯-乙基)-二甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：441.5(M+H+)。
实施例164
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001222
类似于通用工艺II，用(市售可得)2-氯-乙基胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：413.4(M+H+)。
实施例165
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001231
类似于通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(如本文制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：427.5(M+H+)。
实施例166
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：441.5(M+H+)。
实施例167
2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺
a){6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：440.0(M+H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙 基)-乙酰胺
类似于通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：498.5(M+H+)。
实施例168
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-二甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：455.3(M+H+)。
实施例169
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001251
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2-氟-苯基)-哌嗪(如本文所述)与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：358.0(M+H+)。
实施例170
[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-乙基胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：401.2(M+H+)。
实施例171
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001253
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氯-乙基)-二甲基-胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：429.3(M+H+)。
实施例172
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：498.3(M+H+)。
实施例173
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001262
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：486.3(M+H+)。
实施例174
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001271
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：443.2(M+H+)。
实施例175
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001272
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(制备如本文所述)与(市售可得)含氨的THF，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：415.2(M+H+)。
实施例176
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001273
按照通用工艺II，用(市售可得)2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：429.2(M+H+)。
实施例177
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
a){6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸
按照通用工艺II，用(市售可得)溴-乙酸烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：414.0(M-H+)。
b)2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮
Figure BDA0000070229440001281
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸与(市售可得)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，用HCl处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：484.2(M+H+)。
实施例178
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙酰胺
按照通用工艺II，用(市售可得)(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯烷基化{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(制备如本文所述)，用HCl处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：472.2(M+H+)。
实施例179
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸(制备如本文所述)与(市售可得)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，用HCl处理并中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：458.2(M+H+)。
实施例180
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
a)4-(2-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(市售可得)4-(2-羟基甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和(1eq)MeI在THF中的溶液用NaH(2eq)处理并在室温搅拌2小时。处理后，将粗固体经SiO2色谱纯化(乙酸乙酯-庚烷1∶4)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：307.5(M+H+)。
b)1-(2-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪
将4-(2-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(如本文以下所述制备)在二
Figure BDA0000070229440001292
烷中的溶液用4eq.4M HCl的二
Figure BDA0000070229440001293
烷溶液处理，在室温搅拌16小时。中和后，将混合物完全蒸发，得到标题化合物粗品。ES-MS m/e(％)：207.1(M+H+)。
c)2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基 氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001301
按照通用工艺I，偶联1-(2-甲氧基甲基-苯基)-哌嗪与6-氯-1-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-甲酸(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：512.3(M+H+)。
实施例181
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001302
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪与6-氯-1-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-甲酸(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：536.2(M+H+)。
实施例182
2-[6-氯-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-吡啶-2-基-哌嗪与6-氯-1-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-甲酸(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：469.2(M+H+)。
实施例183
2-[6-氯-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：376.1(M+H+)。
实施例184
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001313
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：355.1(M+H+)。
实施例185
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001321
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：409.0(M+H+)。
实施例186
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：409.1(M+H+)。
实施例187
2-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟腈
Figure BDA0000070229440001323
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌嗪-1-基-烟腈与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：366.1(M+H+)。
实施例188
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440001331
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-吡啶-2-基-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：341.1(M+H+)。
实施例189
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000070229440001332
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-噻唑-2-基-哌嗪与6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：347.0(M+H+)。
实施例190
2-{6-氯-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001341
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文以下所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：447.1(M+H+)。
实施例191
2-[6-氯-3-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001342
按照通用工艺I，偶联(市售可得)3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：413.1(M+H+)。
实施例192
2-{6-氯-3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：426.2(M+H+)。
实施例193
2-{6-氯-3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001351
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：480.1(M+H+)。
实施例194
2-[6-氯-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-吡啶-2-基-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：412.1(M+H+)。
实施例195
2-[6-氯-3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001361
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-噻唑-2-基-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：418.1(M+H+)。
实施例196
2-{6-氯-3-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001362
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：480.1(M+H+)。
实施例197
2-{6-氯-3-[4-(3-氰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌嗪-1-基-烟腈与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：437.1(M+H+)。
实施例198
[1-((S)-2-氨基-丙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001371
按照通用工艺II，用甲磺酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基丙基酯(在WO2005100321中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，用TFA处理并随后中和后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：415.2(M+H+)。
实施例199
(6-氯-1-(S)-1-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001372
类似于通用工艺II中所用反应条件，用甲磺酸(S)-3-甲磺酰氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(在JP 2001278872中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，继而用TFA处理，随后中和，得到标题化合物，产率56％。ES-MS m/e(％)：455.3(M+H+)。
实施例200
(6-氯-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001381
类似于制备(6-氯-1-(S)-1-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(本文所述)，用(S)-2-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在Tetrahedron：Asymmetry(1997)，8(13)，2209-2213中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，继而用TFA处理，随后中和，得到标题化合物，产率55％。ES-MS m/e(％)：441.3(M+H+)。
实施例201
(6-氯-1-(RS)-1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001382
类似于制备(6-氯-1-(S)-1-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(本文所述)，用(RS)-3-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在WO 9742189中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，继而用TFA处理，随后中和，得到标题化合物，产率51％。ES-MS m/e(％)：441.3(M+H+)。
实施例202
[6-氯-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001391
将(6-氯-1-(S)-1-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文以下所述)在MeOH中的溶液在室温用H2CO(1.5eq)水溶液和AcOH(1.1eq)处理并搅拌15分钟，然后用NaCNBH3(1.1eq)处理，在室温搅拌1小时。浓缩，经制备型HPLC纯化，得到所需产物，产率71％。ES-MS m/e(％)：469.3(M+H+)。
实施例203
[6-氯-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001392
在室温将(6-氯-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)用37％甲醛水溶液(1.05eq.)、乙酸(1.05eq.)和氰基硼氢化钠(1.0eq.)的MeOH溶液处理2小时，经制备型HPLC纯化后，得到标题化合物，产率62％。ES-MS m/e(％)：455.3(M+H+)。
实施例204
[6-氯-1-((RS)-1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
按照对于制备(6-氯-1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(本文所述)所述工艺，烷基化(6-氯-1-(RS)-1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物，产率64％。ES-MS m/e(％)：455.3(M+H+)。
实施例205
2-{6-氯-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001402
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：461.2(M+H+)。
实施例206
2-[6-氯-3-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：427.2(M+H+)。
实施例207
2-{6-氯-3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：440.2(M+H+)。
实施例208
2-{6-氯-3-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001421
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：494.1(M+H+)。
实施例209
2-[6-氯-3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001422
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-吡啶-2-基-哌嗪与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：426.2(M+H+)。
实施例210
2-[6-氯-3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001423
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-噻唑-2-基-哌嗪与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：432.2(M+H+)。
实施例211
2-{6-氯-3-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001431
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：494.2(M+H+)。
实施例212
2-{6-氯-3-[4-(3-氰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001432
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌嗪-1-基-烟腈与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：451.2(M+H+)。
实施例213
2-[6-氯-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001441
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌啶-4-基-嘧啶与6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：427.2(M+H+)。
实施例214
(6-氯-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
类似于制备(6-氯-1-(S)-1-哌啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(本文所述)，用(R)-2-甲磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在Tetrahedron：Asymmetry(1997)，8(13)，2209-2213中述及)烷基化(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，继而用TFA处理，随后中和，得到标题化合物，产率26％。ES-MS m/e(％)：441.3(M+H+)。
实施例215
[6-氯-1-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001451
按照制备[6-氯-1-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮中所述工艺，烷基化(6-氯-1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：455.3(M+H+)
实施例216
(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001452
根据对于制备(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮所述工艺，使用1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪代替4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶，获得标题化合物，为白色固体，产率16％。MS m/e(％)：382(M-H+，100)。
实施例217
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-乙酰胺
a)[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮：
在0℃、氩气下向(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮在无水DMF中的溶液加入(1.1eq)NaH。将反应混合物在0℃搅拌1小时，加入2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁基酯(1.1eq)(在WO2003037327中述及)，将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发DMF后，重新溶解于二
Figure BDA0000070229440001461
烷中，加入5eq.HCl(4.0M二
Figure BDA0000070229440001462
烷溶液)和几滴水，将反应混合物在50℃搅拌2小时；LC-MS显示完全转化为粗产物。
在真空中浓缩，重新溶解于EtOAc，用1N NaHCO3洗涤，浓缩后得到粗产物，其经使用CH2Cl2/MeOH的SiO2凝胶色谱纯化，得到标题化合物，产率55％。ES-MS m/e(％)：401.2(M+H+)。
b)N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-乙酰胺
在室温、氩气下将[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮用乙酰氯(1.05eq)和三乙胺(1.05eq)在CH2Cl2中处理2小时，经制备型HPLC纯化后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：443.2(M+H+)。
实施例218
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-甲磺酰胺
Figure BDA0000070229440001464
在室温、氩气下将[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(制备如本文所述)用甲磺酰氯(1.05eq)和三乙胺(1.05eq)在CH2Cl2中处理，经制备型HPLC纯化后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：479.1(M+H+)。
实施例219
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-N-甲基-乙酰胺
在室温、氩气下将N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-乙酰胺(制备如本文所述)用NaH(1.05eq)、MeI(1.05eq)在无水DMF中处理2小时，经制备型HPLC纯化后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：457.1(M+H+)。
实施例220
N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001472
在室温、氩气下将N-(2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-甲磺酰胺(制备如本文所述)用NaH(1.05eq)、MeI(1.05eq)在无水DMF中处理2小时，经制备型HPLC纯化后，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：493.1(M+H+)。
实施例221
2-{6-氯-3-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001481
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(6-氯-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：446.1(M+H+)。
实施例222
2-{6-氯-3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001482
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：480.1(M+H+)。
实施例223
2-[6-氯-3-(4-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001491
按照通用工艺I，偶联(市售可得)7-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-c]吡啶与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：468.1(M+H+)。
实施例224
2-[6-氯-3-(4-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001492
按照通用工艺I，偶联(市售可得)4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：468.1(M+H+)。
实施例225
2-{6-氯-3-[4-(3-碘-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001493
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-碘-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：538.0(M+H+)。
实施例226
2-{6-氯-3-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001501
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：514.1(M+H+)。
实施例227
2-[4-(6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌嗪-1-基]-烟酸
按照通用工艺I，偶联(市售可得)2-哌嗪-1-基-烟酸与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：456.1(M+H+)。
实施例228
2-{6-氯-3-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001511
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪与6-氯-1-[(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：504.3(M+H+)。
实施例229
2-{6-氯-3-[4-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000070229440001512
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-哌嗪与6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文所述制备)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：506.9(M+H+)。
式I-d化合物的实施例
实施例230
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-甲氧基-苯基)-4-氧基-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure BDA0000070229440001521
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪1-氧化物(在EP126480中述及)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：386.4(M+H+)。

Claims (15)

1.以下通式I的化合物：
Figure FDA0000070229430000011
其中
R1是H，
或是被CN、C1-6-烷氧基、OH、卤代或被NRiRii取代的C1-6-烷基，
或是C2-6-烷基，
或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
ORi，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C3-6-环烷基，
-(CH2)m-NRiiiRiv，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其可被＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代；
R2是H、OH、卤代、CN、硝基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、
苄氧基、C1-6-卤代烷氧基、任选被-NRiiiRiv或卤代取代的C1-6-烷基中的一个或多个，
或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是F，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是：
C1-6-烷基，
-(CH2)n-NRiRii，
-(CH2)n-NRiiiRiv，
任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或是C1-6-烷基，其任选被以下取代：
卤代，
NRiRii，
NRiiiRiv，
-O(CO)-C1-6-烷基，
或被-NH(CO)Rd取代，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
A选自(b)：
Figure FDA0000070229430000021
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，
或是C1-6-烷氧基、CN，
或是芳基、5或6元杂芳基、苄基、芳氧基或9或10-元双环杂芳基环，其任选被CN、卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、NRiRii、NRiiiRiv、C1-6-烷氧基-C1-6-亚烷基、S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基或氧桥或二氧桥取代；且
R5是H、OH、CN、COORiii或CONRiiiRiv；
B是卤代、CN、NRiRii、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、NRiRii、任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
2.根据权利要求1的通式I的化合物，
其中
R1是H，
或是任选被CN或被C1-6烷氧基取代的C1-6-烷基，
或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
ORi，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C3-6-环烷基，
-(CH2)m-NRiiiRiv，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其可被(CO)取代；
R2是H、OH、卤代、CN、硝基、任选被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，
或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是卤代，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是：
C1-6-烷基，
-(CH2)n-NRiRii，
-(CH2)n-NRiiiRiv，
任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或是C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
卤代，
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，
或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
A选自(b)：
Figure FDA0000070229430000051
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，
或是C1-6-烷氧基、CN，
或是芳基、5或6元杂芳基、苄基、芳氧基或9或10元双环杂芳基，其任选被CN、卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基或被二氧桥取代；且
R5是H、OH、CN、COORiii或CONRiiiRiv；
B是卤代、CN、NRiRii、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基，或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、NRiRii、任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中
R1是H，
或是任选被CN或被C1-6烷氧基取代的C1-6-烷基，
或是芳基，
或是5或6元杂芳基，
或是磺酰基芳基，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基
或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
或是-(CH2)m-NRiRii，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是卤代，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
或是C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，
或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
A选自(b)：
Figure FDA0000070229430000071
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，或是芳基、苄基、芳氧基或9或10元双环杂芳基，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基或二氧桥取代；且
R5是H、OH或CN；
以及其可药用盐。
4.根据权利要求1至3任一项的通式I的化合物，其中：
R1是H，
或是被NRiRii取代的C1-6-烷基，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
5至6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
NRiRii，
5至6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，它们任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其可被＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代；
R2是H、卤代、C1-6-烷基中的一个或多个；
R3是H，
或是C1-6-烷基；
A选自(a)、(a’)、(b)、(c)和(d)：
其中
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基，或任选被卤代取代的芳基，
或是芳基、5或6元杂芳基、苄基、芳氧基或9或10元双环杂芳基，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、C1-6-卤代烷氧基或氧桥或二氧桥取代；且
R5是H、OH、CN；
B    是卤代、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
5.根据权利要求1至4任一项的通式I化合物，条件是R1、R2和R3不同时是H，以及其可药用盐。
6.根据权利要求1至5任一项的通式I化合物，条件是R4不是任选被以下取代的
Figure FDA0000070229430000082
CN、卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、NRiRii、NRiiiRiv、C1-6-烷氧基-C1-6-亚烷基、S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基或氧桥或二氧桥。
7.根据权利要求1至6任一项的式(I-b)化合物，
Figure FDA0000070229430000091
其中R1至R5如权利要求1至6任一项所定义，
以及其可药用盐。
8.根据权利要求7的式(I-b)化合物，其中：
R1是H，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
NRiRii，
芳基，或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
NRiRii，
5至6元杂环烷基，或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基，其可被C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代；
R2是H、卤代或C1-6-烷基中的一个或多个；
R3是H或C1-6-烷基；
R4是-NH(CO)Re，其中Re是C1-6-烷氧基或任选被卤代取代的芳基，
或是芳基、苄基、芳氧基或9或10元双环杂芳基环，其任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、硝基、羟基、C1-6-卤代烷氧基或氧桥或二氧桥取代；且
R5是H、OH或CN；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其可药用盐。
9.根据权利要求7或8的式(I-b)化合物，其选自下组：
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
(6-氯-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；
(6-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(6-氯-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯；
(6-氯-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酸叔丁基酯；
2-{6-氯-3-[4-氰基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-氰基-4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，6-二甲氧基-苯]--哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{5，6-二氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-2-{6-氯-3-[4-(2，6-二甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮或其盐酸盐；和
2-[6-氯-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶基-1-羰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺。
10.制备根据权利要求1至9任一项的式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物与式A-H化合物反应的步骤：
Figure FDA0000070229430000131
以得到式(I)化合物，其中A、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
11.制备根据权利要求1至9任一项的式(I)化合物的方法，包括使式(I-1)化合物与式R1-X化合物反应的步骤：
Figure FDA0000070229430000141
以得到式(I)化合物，其中R1至R3和A如权利要求1所定义，X是卤代。
12.制备根据权利要求1至9任一项的式(I)化合物的方法，包括水解式(V)化合物的步骤：
Figure FDA0000070229430000142
得到式(II)化合物：
然后使式(II)化合物与式A-H化合物反应，得到式(I)化合物，其后A、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至9任一项的化合物。
14.根据权利要求13的药物组合物在制备用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的药物中的用途。
15.根据权利要求1至9任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物可用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
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