CN101356174B - 吲哚-3-基-羰基-螺-哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作V1a受体拮抗剂并且由式(I)表示的吲哚-3-基-羰基-螺-哌啶衍生物,其中螺哌啶的首基A以及基团R1、R2和R3如本文所定义。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物,它们在对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的药物中的用途,以及制备它们的方法。
Description
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐:
其中
A选自下列基团(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f):
X可以相同或不同,并且是CRiiiRiv、NRiii或O,其中在(a)中仅有一个X可以是O,另一个是CRiiiRiv或NRiii;
R1是H,
任选地被CN取代的C1-6-烷基,
或者是任选地被一个或多个B取代的芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基,
或者是-(CH2)m-Ra,其中Ra是:
ORi,
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基,
或者是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb,其中Rb是:
C1-6-烷基,
C1-6-烷氧基,
C3-6-环烷基,
-(CH2)m-NRiiiRiv,
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基,
或者R1和R3与它们连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基,其可以被(CO)取代;
R2是一个或多个H、OH、卤素、CN、硝基、任选地被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基或C1-6-卤代烷基,
或者两个R2可以与它们连接的吲哚环一起形成氧桥或二氧桥;
R3是H,
或者是卤素,
或者是-(CO)-Rc,其中Rc是:
C1-6-烷基,
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
任选地被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基,
或者是任选地被下述基团取代的C1-6-烷基或芳基:
卤素,
-O(CO)-C1-6-烷基,
或-NH(CO)Rd,其中Rd是任选地被卤素或硝基取代的C1-6-烷基,或者Rd是任选地被卤素、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代的芳基或5或6元杂芳基;
R4是一个或多个H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基、CN,或者两个R4可以与它们连接的苯环一起形成氧桥或二氧桥;
B是卤素,CN,NRiRii,任选地被CN、卤素或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,C3-6-环烷基,-C(O)O-C1-6-烷基,-C(O)NRiRii,-C(O)-C1-6-烷基,-S(O)2-C1-6-烷基,-S(O)2-NRiRii,(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基,其中所述苯基或者5或6元杂芳基基团任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代:
卤素、CN、NRiRii、任选地被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii;
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv;
Riii是H、C1-6-烷基或C1-6-亚烷基-N(Riv)2;
Riv是H或C1-6-烷基;
m是1至6;
n是0至4。
式(I)化合物可以包含一些不对称碳原子。因此,本发明包括式(I)化合物的所有的立体异构形式,包括每个单一的对映异构体及其混合物。
已经发现,式(I)化合物对V1a受体具有良好的活性。因此,本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐在制备治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的药物中的用途。
升压素是主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三种升压素受体,它们均属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达,VIb或V3受体在脑和垂体中表达,V2受体在肾中表达,在那里它调节水排泄并介导升压素的抗利尿作用。
在外周,升压素充当神经激素,刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中,升压素充当神经调节剂,在应激过程中它在杏仁核中升高(Ebner,K.,C.T.Wotjak,等人(2002).″Forced swimming triggers vasopressinrelease within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats.″Eur J Neurosci 15(2):384-8)。V1a受体在脑中特别是在边缘区如杏仁核、侧间隔和海马中广泛表达,这些区域在调节焦虑症中起重要作用。V1a敲除的小鼠在十字迷宫、开放区域和明暗箱中确实显示出焦虑行为的减少(Bielsky,I.F.,S.B.Hu,等人(2003).″Profound Impairment in SocialRecognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1aReceptor Knockout Mice.″Neuropsychopharmacology)。使用反义寡核苷酸注射到隔膜中使V1a受体下调也可引起焦虑行为的减少(Landgraf,R.,R.Gerstberger,等人(1995).″V1 vasopressin receptor antisenseoligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding,socialdiscrimination abilities,and anxiety-related behavior in rats.″Regul Pept59(2):229-39)。
在孤束核中,V1a受体还通过中枢性调节血压和心率而介导脑中升压素的心血管作用(Michelini,L.C.和M.Morris(1999).″Endogenousvasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise.″Ann N Y Acad Sci 897:198-211)。在外周,它诱导血管平滑肌收缩,并且V1a受体的慢性抑制可改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven,R.,I.Lankhuizen,等人(2002).″Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats.″Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41)。
因此,升压素受体拮抗剂用于痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的治疗。
本发明优选的适应症是治疗焦虑症和抑郁症。
如本文所用的术语“芳基”表示包括单、二或三环芳香环的一价环芳香烃基团。芳基的实例包括但不限于:任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、苯氧基苯基(oxydiphenyl)、联苯基、苄基苯基(methylenediphenyl)、苯基氨基苯基(aminodipbenyl)、苯硫基苯基(diphenylsulfidyl)、苯磺酰基苯基(diphenylsulfonyl)和苯基异亚丙基苯基(diphenylisopropylidenyl)以及下文的实施例具体说明的那些基团。芳基的取代基包括但不限于卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基。优选的芳基是苯基和萘基,更优选苯基。本发明的芳基还可以被两个取代基在邻位取代,这两个取代基与芳基的碳一起形成稠合的饱和或部分饱和的含有一个或两个选自O和N的杂原子的5至6元环。所述附加的环优选含有两个氧原子的5至6元环。这类被取代的芳基的实例包括但不限于:苯并二噁烷基、二氢-苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基以及下文的实施例具体说明的那些基团。
术语“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链的烃链基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的C1-6-烷基是C1-4-基团,即含有1-4个碳原子。
术语“C1-6-烷氧基”表示其中烷基部分为如上所定义并且通过氧原子连接的基团。优选的C1-6-烷氧基是甲氧基和乙氧基以及下文的实施例所具体说明的那些基团。
术语“C2-6-链烯基”表示在其链内包含双键的2至6个碳原子的碳链。C2-6-链烯基包括乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁烯-1-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及下文的实施例所具体说明的那些基团。
术语“苄氧基”表示通过氧原子连接的苄基。
术语“卤素”或“卤代”表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。
术语“C1-6-卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上定义的C1-6-烷基。C1-6-卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及下文的实施例所具体说明的那些基团。优选的C1-6-卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-6-卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上定义的C1-6-烷氧基。C1-6-卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基以及下文的实施例所具体说明的那些基团。优选的C1-6-卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
术语“C3-6-环烷基”表示包括单环的一价或二价饱和碳环部分。除非另有特别说明,否则环烷基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代,其中取代基各自独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基。环烷基的实例包括任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基和任选地被取代的环己基,以及下文的实施例所具体说明的那些基团。
术语“4至7元杂环烷基”表示包括一个4至7个原子作为环原子的环的单价饱和基团,所述的4至7个原子包括一个、两个或三个选自氮、氧或硫的杂原子,其余原子是碳原子。除非另有特别说明,否则4至7元杂环烷基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代,其中取代基各自独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。杂环部分的实例包括但不限于:任选地被取代的氧杂环丁烷、任选地被取代的四氢呋喃基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的吗啉基、任选地被取代的哌嗪基等,或在本文中具体例举的那些基团。取代基可以选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、卤素、CN、OH、NH2以及在下文的实施例中具体说明的那些取代基。
术语“5或6元杂芳基”表示5或6个环原子作为环成员的芳香环,所述的5或6个环原子包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子,其余原子是碳原子。除非另有特别说明,否则5或6元杂芳基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代,其中取代基各自独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于:任选地被取代的咪唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的呋喃基以及在本文中具体例举的那些基团。
术语“磺酰基芳基”表示通过磺酰基连接的如上文定义的芳基。
当涉及到R2和R4时,术语“一个或多个”表示1至4个可以独立地选自下面给出的基团的基团。“一个或多个”在本文中优选分别表示一个或两个R2和R4,其余是氢。
表述“两个R2可以与它们连接的吲哚环一起形成氧桥或二氧桥”表示下式的氧桥或二氧桥:
其与R2所结合的式(I)化合物的苯基或吲哚环两个相邻碳原子结合。
用来说明表述“R1和R3与它们连接的吲哚环一起形成任选地被=O取代的5或6元杂环烷基”的基团的例子是:
术语“可药用的酸(加成)盐”包括无机酸和有机酸的盐,所述的无机酸和有机酸例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸以及下文的实施例具体说明的那些酸。
详细地说,本发明的某项实施方案涉及通式(I)的化合物及其可药用盐:
其中:
A选自下列基团(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f):
X可以相同或不同,并且是CRiiiRiv、NRiii或O,其中在(a)中仅有一个X可以是O,另一个是CRiiiRiv或NRiii;
R1是H,
任选地被CN取代的C1-6-烷基,
或者是任选地被一个或多个B取代的芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基,
或者是-(CH2)m-Ra,其中Ra是:
ORi,
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基,
或者是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb,其中Rb是:
C1-6-烷基,
C1-6-烷氧基,
C3-6-环烷基,
-(CH2)m-NRiiiRiv,
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基,
或者R1和R3与它们连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基,其可以被(CO)取代;
R2是一个或多个H、OH、卤素、CN、硝基、任选地被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基,
或者两个R2可以与它们连接的吲哚环一起形成氧桥或二氧桥;
R3是H,
或者是卤素,
或者是-(CO)-Rc,其中Rc是:
C1-6-烷基,
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
任选地被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基,
或者是任选地被下述基团取代的C1-6-烷基或芳基:
卤素,
-O(CO)-C1-6-烷基,
或-NH(CO)Rd,其中Rd是任选地被卤素或硝基取代的C1-6-烷基,或者Rd是任选地被卤素、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代的芳基或5或6元杂芳基;
R4是一个或多个H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基、CN,或者两个R4可以与它们连接的苯环一起形成氧桥或二氧桥;
B是卤素,CN,NRiRii,任选地被CN、卤素或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,C3-6-环烷基,-C(O)O-C1-6-烷基,-C(O)NRiRii,-C(O)-C1-6-烷基,-S(O)2-C1-6-烷基,-S(O)2-NRiRii,(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基,其中所述苯基或者5或6元杂芳基基团任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代:
卤素、CN、NRiRii、任选地被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii;
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv;
Riii和Riv是H或C1-6-烷基;
m是1至6;
n是0至4。
在本发明的某项实施方案中,A、X、R1至R4、Ra、Rb、Rc、Rd、B、Ri、Rii、m和n为如上所述,并且
Riii是H、C1-6-烷基或C1-6-亚烷基-N(Riv)2;且
Riv是H或C1-6-烷基。
在本发明的某些实施方案中,
R1选自:
H,
任选地被CN取代的C1-6-烷基,
或者是任选地被一个或多个B取代的芳基或者5或6元杂芳基,
或者是-(CH2)m-Ra,其中Ra是:
任选地被一个或多个B取代的4至7元杂环烷基或芳基,
或者是-(CH2)n-(CO)-Rb,其中Rb是:
C1-6-烷氧基,
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基;
B是卤素、C1-6-烷基或苯基;
Ri和Rii独立地是H或C1-6-烷基。
在本发明的某些实施方案中,R2是一个或多个选自H、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基的基团。优选R2位于吲哚的5和/或6-位。更优选,R2在吲哚的5-位上是-OMe;或者在5-位上是F并且在6-位上是Cl;或者在5-位上是Me并且在6-位上是Cl;或者在6-位上是H;或者在6-位上是Cl。甚至更优选,R2在吲哚的6-位上是Cl;或者在吲哚的6-位上是H。最优选,R2在吲哚的6-位上是Cl。
在本发明的某些实施方案中,R3是氢或C1-6-烷基。
优选R4是氢。
本发明的其他实施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐,条件为不是所有的R1、R2和R3同时是H。
本发明的其他实施方案包括如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐,条件为不是所有的R1、R2、R3和R4同时是H。
在本发明的某些实施方案中,式(I)化合物的基团(a)选自(a’)和(a”):
其中Riii是H、C1-6-烷基或C1-6-亚烷基-N(Riv)2且Riv是H或C1-6-烷基;优选Riii是H或C1-6-烷基;最优选Riii是H。
根据式(I)化合物中A的定义可以看出,所述的式(I)化合物包括了如下的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)和(I-f)的化合物:
其中R1至R4以及X如上文对于式(I)所定义。
在某项实施方案中,本发明的化合物是式(I-a)的那些化合物及其可药用盐:
其中:
X可以相同或不同,并且是CRiiiRiv、NRiii或O,其中仅有一个X可以是O,另一个是CRiiiRiv或NRiii;
R1是H,
任选地被CN取代的C1-6-烷基,
或者是任选地被一个或多个B取代的芳基,
或者是-(CH2)m-Ra,其中Ra是:
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的芳基,
或者是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb,其中Rb是:
C1-6-烷氧基,
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基,
R2是一个或多个H或卤素,如Cl,
R3是H,
或者是C1-6-烷基,
R4是一个或多个H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基或CN;
B是卤素,CN,NRiRii,任选地被CN、卤素或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,C1-6-卤代烷氧基,C3-6-环烷基,-C(O)O-C1-6-烷基,-C(O)NRiRii,-C(O)-C1-6-烷基,-S(O)2-C1-6-烷基,-S(O)2-NRiRii,(CRiiiRiv)n-苯基,或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基,其中所述苯基或者5或6元杂芳基任选地被一个或多个选自下述的取代基所取代:
卤素、CN、NRiRii、任选地被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii;
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv;
Riii是H、C1-6-烷基或C1-6-亚烷基-N(Riv)2;
Riv是H或C1-6-烷基;
m是1至6;
n是0至4。
在该实施方案中,基团(a)优选地选自(a’)和(a”)。
在某项实施方案中,式(I-a)化合物是其中R1是H的那些化合物,例如以下化合物:
1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
6′-溴-1-(1H-吲哚-3-基羰基)-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-2′(3′H)-酮;
6-氯-1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;和
6-氯-1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
在某项实施方案中,式(I-a)化合物是这类化合物,其中R1是任选地被一个或多个B取代的芳基并且B如上文对式(I-a)所定义,例如以下化合物:1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
某项实施方案中,式(I-a)化合物是这类化合物,其中R1是-(CH2)m-Ra,其中Ra是CN、NRiRii或任选地被一个或多个B取代的芳基并且m、Ri、Rii和B如上文对式(I-a)所定义,例如以下化合物:
1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
3-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}丙腈;和
2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}丙腈。
在某项实施方案中,式(I-a)化合物是这类化合物,其中R1是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb,其中Rb是C1-6-烷氧基、NRiRii、任选地被一个或多个B取代的4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基,并且n、Ri、Rii和B如上文对式(I-a)所定义,例如以下化合物:
1′-{[6-氯-1-(3-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(2-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(2,3-二氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-({6-氯-1-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-({6-氯-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-({6-氯-1-[2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[1-(联苯-3-基羰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺;
2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二乙基乙酰胺;
1′-{[6-氯-1-(哌啶-1-基羰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙酸叔丁酯;
1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-({6-氯-1-[2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-({6-氯-1-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;和
1′-({6-氯-1-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
在式(I-a)化合物中并且独立于R1至R4的定义,一个X可以是NH,而另一个是O。
在本发明的某项实施方案中,式(I)包括了式(I-b)化合物,其中X和R1至R4如上所定义,优选:
X是NH;
R1是H,
任选地被CN取代的C1-6-烷基,
或者是任选地被一个或多个B取代的芳基或者5或6元杂芳基,
或者是-(CH2)m-Ra,其中Ra是:
任选地被一个或多个B取代的4至7元杂环烷基或芳基,
或者是-(CH2)n-(CO)-Rb,其中Rb是:
C1-6-烷氧基,
NRiRii,
任选地被一个或多个B取代的4至7元杂环烷基、芳基或者5或6元杂芳基,
B是卤素、C1-6-烷基或苯基;
Ri和Rii独立地是H或C1-6-烷基;
更优选R1是-(CH2)n-(CO)-Rb,其中Rb是NRiRii且Ri和Rii独立地是H或C1-6-烷基;
R2是H或卤素;
R3是H;
R4是H。
式(I-B)化合物的例子是2-{6-氯-3-[(1-氧代-2,3-二氢-1H,1′H-螺[异喹啉-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基乙酰胺。
本发明还包括了用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)或(I-f)的化合物。
本发明还包括了包含式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)或(I-f)的化合物的药物组合物,该药物组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。
本发明还包括了式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)或(I-f)的化合物在制备用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的药物中的用途。
在某项实施方案中,其中R1是H的本发明的式(I)化合物可以按照包括如下步骤的方法来制备:将式(II-a)的化合物与式A-H的化合物反应,
得到式(I)化合物,其中R1是H并且A、R2和R3如上文所定义。
在另一项实施方案中,本发明的式(I)化合物可以按照包括如下步骤的方法来制备:将式(I-1)化合物与式R1-Z的亲电性化合物反应,
得到式(I)化合物,其中A、R1、R2和R3如上文所定义,并且Z是卤素,优选Br或Cl。
在另一项实施方案中,本发明的式(I)化合物可以按照包括如下步骤的方法来制备:将式(II-b)化合物与式A-H化合物反应,
得到式(I)化合物,其中R1、R2、R3和A如上文所定义。
利用以下的通用流程图A、B和C更详细地描述了本发明的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)和(I-f)化合物的制备,其中R1、R2、R3和A如上文所定义:
通用方法A
通用方法A
式(I-1)化合物(其中R1是H的式(I)化合物)可以通过吲哚3-甲酸(II-a)和螺哌啶(A-H)之间的酰胺偶联来制备,例如参见下文酰胺偶联的通用方法。吲哚3-甲酸(II-a)可从商业上购买或者使用J.Med.Chem.1991,34,140中描述的方法容易地制备。或者,(II-a)可以按照流程图C中的顺序来制备。螺哌啶衍生物A-H可从商业上购买或者使用公开的方法制备,或使用下文实施例中描述的方法制备。
通用方法B
通用方法B
可以使用标准方法,利用其中Z是卤素的亲电物R1-Z(可从商业上购买)使吲哚衍生物(I-1)烷基化,来制备其中R1不是H的式(I)化合物。衍生物(I-1)使用通用流程图A中描述的方法制备。
通用方法C
通用方法C
将吲哚(III)用三氟醋酐处理,得到(IV),它可以被水解为相应的3-甲酸吲哚(II-a)。或者可以使用众所周知的方法,通过将(IV)与其中Z是卤素的试剂R1-Z偶联而进一步制成(V)。(V)水解得到(II-b),它在标准的酰胺偶联条件下与A-H反应得到衍生物(I)。
下文的本发明的化合物的制备进一步说明了上文提出的通用流程图和相应的方法。
结果-V1a活性
材料和方法:
由总人肝RNA通过RT-PCR克隆了人V1a受体。在测序确认扩增序列的同一性后,将编码序列亚克隆到表达载体中。为了证明来自本发明的化合物对人V1a受体的亲和性,进行了结合研究。从用表达载体瞬时转染的HEK293细胞制备细胞膜,按照以下方案在20升发酵罐中进行培养。
将50g细胞重悬浮在30ml新鲜配制的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES,1mM EDTA,10mM MgCl2,调至pH=7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合剂(罗氏诊断(Roche Diagnostics)公司))中。用Polytron匀浆1分钟,以80%强度在冰上超声处理2×2分钟(Vibracell超声仪)。于4℃以500g将制备物离心20分钟,弃去沉淀物,于4℃以43’000g(19’000rpm)将上清液离心1小时。将沉淀物重悬浮在12.5ml裂解缓冲液+12.5ml 20%蔗糖中,使用Polytron匀浆1-2分钟。通过Bradford方法测定蛋白质浓度,将试样分成小份,于-80℃保存直至使用。对于结合研究,将60mg硅酸钇SPA珠子(安玛西亚(Amersham)公司)与膜的小份试样在结合缓冲液(50mM Tris,120mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,10mM MgCl2)中混合15分钟。然后将50ul珠子/膜混合物加入到96孔板的各孔中,然后加入50ul的4nM 3H-升压素(美国放射标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals))。对于总结合的测定,将100ul结合缓冲液加入到各孔中;对于非特异性结合,加入100ul 8.4mM冷的升压素;对于化合物测定,加入100ul各化合物在2%DMSO中的系列稀释物。将板子在室温孵育1小时,以1000g离心1分钟,在Packard Top-Count上计数。从各孔中减去非特异性结合的计数,将数据按设定为100%的最大特异性结合进行标准化。使用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线计算IC50,并使用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
实施例 | Ki(nM)[人V1a] | 实施例 | Ki(nM)[人V1a] |
1 | 32 | 16 | 20 |
2 | 2053 | 17 | 5.7 |
3 | 402 | 18 | 6 |
4 | 310 | 19 | 46 |
5 | 130 | 20 | 10 |
6 | 118 | 21 | 88 |
7 | 117 | 22 | 200 |
8 | 136 | 23 | 2 |
10 | 3 | 24 | 10 |
11 | 5 | 25 | 28 |
12 | 7 | 26 | 8 |
13 | 8 | 27 | 29 |
15 | 7 | 28 | 166 |
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可以例如以药物制剂形式用作药物。所述药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口施用。但是,还可以例如以栓剂的形式经直肠施用,或者例如以注射溶液剂的形式进行胃肠外施用。
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可以与用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的这类赋形剂。
适用于软明胶胶囊剂的赋形剂例如植物油、蜡类、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液剂的赋形剂例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂例如天然或硬化油、蜡类、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外,所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
剂量可以在较宽范围内改变,当然,它将符合在各具体情况中个体的需要。通常,在口服施用的情况中,每人约10至1000mg通式(I)的化合物的日剂量应该是适宜的,但在必要时也可以超出上述的上限。
以下实施例说明了本发明,但不限制本发明的范围。所有温度均以摄氏度的形式给出。
实施例A
按照常规方法制备以下组分的片剂:
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片剂重量 100
实施例B
制备以下组分的胶囊剂:
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合,然后在粉碎机中混合。将混合物返回混合机,将滑石粉加入其中并充分混合。通过机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组分的栓剂:
mg/栓剂
活性物质 15
栓剂基质 1285
总重 1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中融化,充分混合,冷却至45℃。立即将精细粉碎的活性物质加入其中,并搅拌到它已经完全分散。将混合物倒入适宜大小的栓剂模中,使其冷却;然后将栓剂从模子中取出,用蜡纸或金属箔单个包装。
实施例
式(I-1)化合物的实施例
酰胺偶联的通用方法:
向搅拌的吲哚-3-甲酸衍生物(1mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)Et3N和(1mmol)胺衍生物。于室温将该混合物搅拌过夜,然后倒在水上,用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥,真空浓缩。通过快速色谱法或制备型HPLC,得到标题化合物。
当在实施例中引用参考文献时,使用参考文献中所述的原料以及所引用的反应物和条件进行该实施例。这些参考文献中的所有方法是本领域普通技术人员众所周知的。所引用的所有期刊文献都引入本文作为参考。
实施例1
1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
酰胺偶联:-胺:螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(J.Med.Chem.,1983,26(5),657)
-酸:6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
ES-MS m/e(%):396.1(M+H+)。
6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
使用J.Med.Chem.1991,34,140中所述的方法,从7.0g(0.046mmol)的6-氯-1H-吲哚制备5.80g(64%)浅褐色固体状的6-氯-1H-吲哚-3-甲酸。ES-MS m/e(%):194(M-H+).
实施例2
6′-溴-1-(1H-吲哚-3-基羰基)-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-2′(3′H)-酮
酰胺偶联:-胺:6′-溴-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-2′(3′H)-酮
-酸:1H-吲哚-3-甲酸(市售)
ES-MS m/e(%):439.1(M+H+)。
6′-溴-1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-2′(3′H)-酮
将搅拌下的1′H-螺[哌啶-4,4′-喹啉]-2′(3′H)-酮(US6013652中所述)溶液用7g固体碳酸氢钠、焦碳酸二叔丁酯(7.2g)在250ml二氯甲烷中的溶液处理,于环境温度搅拌2小时。分离出有机层,将水性部分用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。将合并的有机萃取液和洗涤液用盐水洗涤,干燥(无水Na2SO4),真空浓缩,得到泡沫状物质,将其经硅胶(1∶3乙酸乙酯-己烷,然后用1∶1乙酸乙酯-己烷)色谱纯化,得到乳白色固态的1’-(叔丁基氧基羰基)螺(四氢喹诺-2-酮)-4’-哌啶:mp 198℃;GC-MS(EI)m/z 316。
将该化合物(10g,31.6mmol)在无水乙腈(250ml)中的溶液冷却至-10℃,在搅拌下分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.62g,31.6mmol)。于-10℃将该反应混合物搅拌1小时,在0℃搅拌2小时,最后于环境温度搅拌24小时。除去溶剂,将残余物溶解在二氯甲烷(500ml)中,将有机萃取液用盐水-水(1∶1)(3×50ml)洗涤,干燥(无水Na2SO4),真空浓缩,得到乳白色固体,将其通过硅胶(1∶3乙酸乙酯-己烷,然后用1∶1乙酸乙酯-己烷)色谱纯化,得到白色固态的6-溴-1’-(叔丁基氧基羰基)螺(四氢喹诺-2-酮)-4’-哌啶(11.8g,94%),mp 226℃;GC-MS(EI)m/z(M-100)294。
将在750ml甲醇、无水HCl中的该化合物(10g,25.3mmol)放置10小时,并持续搅拌过夜。在冰冷的条件下将该反应混合物用液氨(75ml)中和。在真空下除去甲醇和过量的氨,将残余物溶解在二氯甲烷(500ml)中,然后加入25ml液氨以溶解剩余固体。分离出有机层,将水性部分用二氯甲烷(3×150ml)洗涤,干燥(无水Na2SO4),在真空下浓缩,得到乳白色固态的标题化合物(7.0g,94%):mp 218℃;GC-MS(EI)m/z 294。
实施例3
6-氯-1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
酰胺偶联:-胺:6-氯-1-[2-(二甲基氨基)乙基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(在下文描述)
-酸:6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(实施例2中所述)
ES-MS m/e(%):501.2(M+H+)。
6-氯-1-[2-(二甲基氨基)乙基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
向0.100g(0.283mmol)的6-氯-2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(WO0122919A2中所述,也可使用“J.Med.Chem.,1983,26(5),657”中所述的方法从4-氯苯胺开始制备)在7ml THF的溶液中加入0.025g(0.566mmol)NaH。于室温30分钟后,加入0.063g(0.566mmol)(2-氯-乙基)-二甲基-胺。将该反应混合物于60℃搅拌过夜,然后倒在NH4Cl水溶液上,用EtOAc萃取2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥,真空浓缩,得到60mg白色固体。然后将该粗物质溶解在5ml CH2Cl2中,加入1mlTFA。室温下2小时后,真空除去溶剂,将所得油状物溶在CH2Cl2中,用NaHCO3水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥,真空浓缩,得到白色固态的6-氯-1-[2-(二甲基氨基)乙基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
实施例4
6-氯-1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
酰胺偶联:-胺:6-氯螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(WO0122919A2中所述,或者使用“J.Med.Chem.,1983,26(5),657”中所述的同一方法从4-氯-苯胺开始制备)
-酸:6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(实施例2中所述)
ES-MS m/e(%):431.4(M+H+)。
实施例5
1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
酰胺偶联:-胺:螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(J.Med.Chem.,1983,26(5),657)
-酸:6-氯-1-(3,5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
ES-MS m/e(%):508.0(M+H+)。
6-氯-1-(3,5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
向200mg(0.807mmol)的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(由6-氯吲哚和三氟醋酐制备,描述于US 2004067939 A1)在8ml CH2Cl2的溶液中加入293mg(1.615mmol)的Cu(OAc)2、0.26ml(3.23mmol)的吡啶和383mg(2.42mmol)的3,5-二氟苯基硼酸。将该反应混合物于室温搅拌过夜,通过硅藻土过滤,在真空下浓缩。通过硅胶(己烷,然后用1∶9乙酸乙酯-己烷)色谱纯化,得到206mg(71%)浅褐色固态的1-[6-氯-1-(3,5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮。将该化合物混悬在10ml H2O中,加入1.2gNaOH。于70℃将该反应混合物搅拌2天,冷却至室温,用HCl水溶液(1N)酸化至pH=1。将产物用CH2Cl2萃取,将有机相通过Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂,得到120mg(70%)白色固态的6-氯-1-(3,5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸。
实施例6
1′-{[6-氯-1-(3-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
向100mg(0.252mmol)的1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)在无水DMF(5ml)中的溶液中加入10mg的NaH(0.25mmol,60%,在油中)。于室温15分钟后,加入43.9mg(0.277mmol)的3-氟-苯甲酰氯,继续搅拌过夜。将该反应混合物倒在氯化铵水溶液上,将产物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相通过Na2SO4干燥,减压蒸发溶剂。通过制备型HPLC进行纯化,得到1′-{[6-氯-1-(3-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):518.4(M+H+)。
实施例7
1′-{[6-氯-1-(2-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-氟-苯甲酰氯制得1′-{[6-氯-1-(2-氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):518.4(M+H+)。
实施例8
1′-{[6-氯-1-(2,3-二氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2,3-二氟-苯甲酰氯制得1′-{[6-氯-1-(2,3-二氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):536.4(M+H+)。
实施例9
1′-({6-氯-1-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和3,5-二氟-苯磺酰氯制得1′-({6-氯-1-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):572.3(M+H+)。
实施例10
1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和1-溴甲基-3,5-二氟-苯制得1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):522.4(M+H+)。
实施例11
1′-{[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和1-溴甲基-3,5-二氟-苯制得1′-{[6-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):504.4(M+H+)。
实施例12
1′-({6-氯-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮制得1′-({6-氯-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):532.4(M+H+)。
实施例13
1′-({6-氯-1-[2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-溴-1-(3,4-二氟-苯基)-乙酮制得1′-({6-氯-1-[2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):550.4(M+H+)。
实施例14
1′-{[1-(联苯-3-基羰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和联苯-3-甲酰氯制得1′-{[1-(联苯-3-基羰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):576.4(M+H+)。
实施例15
1′-{[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-氯-1-哌啶-1-基-乙酮制得1′-{[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):521.1(M+H+)。
实施例16
1′-{[6-氯-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮制得1′-{[6-氯-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):523.2(M+H+)。
实施例17
2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺制得2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺。
ES-MS m/e(%):481.0(M+H+)。
实施例18
2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二乙基乙酰胺
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-氯-N,N-二乙基-乙酰胺制得2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二乙基乙酰胺。
ES-MS m/e(%):509.1(M+H+)。
实施例19
1′-{[6-氯-1-(哌啶-1-基羰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和哌啶-1-甲酰氯制得1′-{[6-氯-1-(哌啶-1-基羰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):507.1(M+H+)。
实施例20
{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙酸叔丁酯
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和溴-乙酸叔丁酯制得{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}乙酸叔丁酯。
ES-MS m/e(%):510.5(M+H+)。
实施例21
1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和3,5-二氟-苯甲酰氯制得1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):536.3(M+H+)。
实施例22
1′-({6-氯-1-[2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-溴-1-(3,5-二氟-苯基)-乙酮制得1′-({6-氯-1-[2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):550.3(M+H+)。
实施例23
1′-({6-氯-1-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-溴-1-(2-氟-苯基)-乙酮制得1′-({6-氯-1-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):532.3(M+H+)。
实施例24
3-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}丙腈
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和3-氯-丙腈制得3-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}丙腈。
ES-MS m/e(%):449.0(M+H+)。
实施例25
2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}丙腈
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-氯-丙腈制得2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}丙腈。
ES-MS m/e(%):449.0(M+H+)。
实施例26
1′-{[6-氯-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮制得1′-{[6-氯-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):515.4(M+H+)。
实施例27
1′-({6-氯-1-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮
使用实施例6中所述的相同方法,从1′-[(6-氯-1H-吲哚-3-基)羰基]螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮(实施例1中所述)和2-溴-1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酮(“J.Med.Chem.1992,35(14),2617”中所述)制得1′-({6-氯-1-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并噁嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮。
ES-MS m/e(%):595.0(M+H+)。
实施例28
2-{6-氯-3-[(1-氧代-2,3-二氢-1H,1′H-螺[异喹啉-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基乙酰胺
向搅拌下的6-氯-1-甲基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(下文所述)(1当量)在DMF中的溶液中加入HATU(1.1当量)、Et3N(2当量)和(2当量)2,3-二氢-1H-螺[异喹啉-4,4′-哌啶]-1-酮(先前在WO9909984中所述)。将该混合物于室温搅拌过夜,然后倒在水上,用CH2Cl2萃取。将合并的有机相通过Na2SO4干燥,真空浓缩。通过制备型HPLC,得到标题化合物。
ES-MS m/e(%):465.3(M+H+)。
6-氯-1-甲基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)2-[6-氯-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
向搅拌下的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(先前在US2004067939中所述)在DMF中的溶液中加入2.1当量NaH(60%,在油中)。将该混合物于室温搅拌30分钟,然后加入(可从商业上购买的)2-氯-N-甲基-乙酰胺(1.1当量)。于60℃将混合物再搅拌14小时,然后倒在水上,用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过Na2SO4干燥,真空浓缩。通过制备型HPLC进行纯化,得到标题化合物。
ES-MS m/e(%):319.3(M+H+)。
b)6-氯-1-甲基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
将2-[6-氯-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺混悬在DCE中,用(2.2当量)三甲基硅醇钠处理。于室温振摇20分钟后,将该混合物真空浓缩,通过制备型HPLC纯化,得到标题化合物。
ES-MS m/e(%):265.0(M-H+)。
Claims (11)
1.通式(I)的化合物及其可药用盐:
其中:
A选自下列基团:
X是NRiii;
R1是H,
任选地被CN取代的C1-6-烷基,
或者是任选地被一个或多个B取代的苯基,
或者是-(CH2)m-Ra,其中Ra是:
任选地被一个或多个B取代的苯基,
或者是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb,其中Rb是:
C1-6-烷氧基,
NRiRii,
R2是一个或多个H或卤素,
R3是H,
R4是一个或多个H或卤素;
B是卤素、C1-6-烷基、或苯基;
Ri和Rii是H或C1-6-烷基;
Riii是H、C1-6-烷基或C1-6-亚烷基-N(Riv)2;
Riv是H或C1-6-烷基;
m是1至6;
n是0至4。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物,其中R1是H。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物,其中所述化合物选自:
1′-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(2,3-二氟苯甲酰基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
1′-{[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}螺[3,1-苯并嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
2-{6-氯-3-[(2-氧代-1,2-二氢-1′H-螺[3,1-苯并嗪-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺;
1′-({6-氯-1-[2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-基}羰基)螺[3,1-苯并嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮;
2-{6-氯-3-[(1-氧代-2,3-二氢-1H,1′H-螺[异喹啉-4,4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基乙酰胺。
6.制备如权利要求1至3任意一项所述的式(I)化合物的方法,该方法包括下述步骤:将式(I-1)化合物与式R1-Z的亲电性化合物反应,
得到式(I)化合物,其中A、R1、R2和R3如权利要求1所定义并且Z是卤素。
7.制备如权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物的方法,该方法包括下述步骤:将式(II-b)化合物与式A-H化合物反应,
得到式(I)化合物,其中R1、R2、R3和A如权利要求1所定义。
8.包含如权利要求1至4中任意一项所述的化合物的药物组合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其中该药物组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。
10.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途,其中所述药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、升压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。
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