CN101622241B - 苯并咪唑化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种ORL-1受体激动剂，与现有的化合物相比，该ORL-1受体激动剂具有优异的代谢稳定性以及强且高的选择性，因而其生物利用度得到改善。本发明提供式(I)表示的化合物，
Description
技术领域
本发明涉及一种在药学领域中可用作ORL-1受体激动剂的化合物或其盐、以及含有该化合物或其盐的药物的发明。
背景技术
ORL-1(阿片受体样-1，opioid receptor-like 1)受体(参见非专利文献1、非专利文献2)是1994年发现的继阿片受体δ、κ及μ之后的第四个阿片受体，其与其他的阿片受体具有大约60％的氨基酸序列同源性。但是，它明显不同于其他的阿片受体，因为其不与作为非选择性阿片受体拮抗剂的纳洛酮结合(参见非专利文献2)。尽管ORL-1受体也在肠、脾等外周组织中表达，但是其主要广泛分布在中枢神经系统中，特别是在大脑皮质、海马、下丘脑、扁桃体和脊髓中高密度表达(参见非专利文献3、非专利文献4)。
1995年，法国和瑞士的研究小组相继确认了ORL-1受体的内源性配体，并且分别命名为痛敏肽(参见非专利文献5)和FQ孤啡肽(参见非专利文献6)。据报道，痛敏肽为由17个氨基酸构成的肽，并且在中枢神经功能(如学习、记忆、焦虑和应激)方面发挥重要作用(参见非专利文献7)。
具体来说，据报道，向大鼠的海马中注射痕量的痛敏肽，在水迷宫学习测试中会导致学习障碍(参照非专利文献8)，并且在水迷宫学习测试中，与正常小鼠(野生型)相比，痛敏肽受体敲除小鼠会更快地获得学习，而且与正常小鼠相比，这些受体敲除小鼠表现出更高的长程增强效应(LTP)(参照非专利文献9)。因此，认为痛敏肽对记忆-学习功能具有抑制作用。另外，已有报道，向大鼠的脑室内给予痛敏肽后，在冲突试验、明暗箱试验、高架十字迷宫试验等行为药理学试验中，其抗焦虑活性几乎等同于地西泮的抗焦虑活性(参照 非专利文献10)。此外，已有报道，与正常小鼠相比，痛敏肽敲除小鼠对应激显示出超敏感性并且对应激的适应性受到损害(参照非专利文献11)。换言之，认为痛敏肽具有对焦虑和应激起防御作用的生理作用，并且认为ORL-1受体激动剂按照与苯并二氮 
化合物完全不同的作用机制潜在地显示出抗焦虑作用。
以上内容暗示了具有ORL-1受体激动剂活性的化合物可用于治疗精神障碍、神经障碍和生理障碍，尤其是用于改善下列疾病：焦虑症和应激障碍、抑郁症、创伤性损伤、阿尔茨海默氏病或其他痴呆症引起的记忆丧失、癫痫和痉挛症状、急性和/或慢性疼痛症状、药物戒断症状(包括药物滥用停止后引起的脱瘾症状)的缓解、酒精滥用、水平衡控制、钠排泄、动脉血压障碍、进食障碍(如肥胖症、厌食症)、以及日夜节律睡眠障碍(参照专利文献1-9)。
非专利文献1：FEBS Lett.347：284-288，1994
非专利文献2：FEBS Lett.341：33-38，1994
非专利文献3：Eur.J.Pharmacol.340：1-15，1997
非专利文献4：Pharmacol.Rev.53：381-415，2001
非专利文献5：Nature 377：532-535，1995
非专利文献6：Science 270：792-794，1995
非专利文献7：Br.J.Pharmacol.129，1261-1283，2000
非专利文献8：Eur.J.Neurosci.9，194-197，1997
非专利文献9：Nature 394，577-581，1998
非专利文献10：Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，14854-14858，1997
非专利文献11：Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，10444-10449，1999
专利文献1：JP-A-2000-26466
专利文献2：JP-A-11-228575
专利文献3：JP-A-10-212290
专利文献4：WO99/36421
专利文献5：WO98/54168
专利文献6：WO01/39775
专利文献7：WO00/06545
专利文献8：WO03/082333
专利文献9：WO05/028466
发明内容
本发明要解决的问题
据报道，已知的ORL-1受体激动剂Ro64-6198的生物利用度(BA)为4％(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97：4938-4943，2000)。
本发明人深入研究了对ORL-1受体具有亲和性的化合物，特别是对ORL-1受体具有激动作用的化合物，发现下式(I)所示的化合物或其盐具有强的ORL-1受体激动作用，并且具有优异的代谢稳定性从而预期会显示出高的生物利用度，最终完成本发明。
本发明的目的是提供一种ORL-1受体激动剂，与已知化合物相比，其作用更强并且选择性更高，而且代谢稳定性更优异。
解决问题的手段
因此，本发明提供以下内容。
式(I)表示的化合物、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐，
其中
中的一者；
m和n相同或不同，各自为1-3的整数；
R1为氢，
低级烷基，
低级烯基，
-C(O)-低级烷基，
-C(O)O-低级烷基，
-C(O)-苯基，其中苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代，
低级烷基-羧基，
低级烷基-C(O)-苯基，其中苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代，
低级烷基-C(O)O-低级烷基，
低级烯基-C(O)O-低级烷基，
低级烷基-O-低级烷基，
低级烷基-C(O)-NR3R4，
-S(O)2-低级烷基，
-S(O)2-苯基，其中苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代，
低级烷基-S-低级烷基，
低级烷基-S(O)-低级烷基，
低级烷基-S(O)2-低级烷基，
低级烷基-S(O)-NR3R4，
低级烷基-NR3R4，
低级烷基-NR5-C(O)-低级烷基，
苯基，其中苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧
基或苄氧基取代，或者
苄基，其中苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代；
R3和R4相同或者不同，各自为氢、可被C3-7环烷基取代的低级烷基、环烷基、或者低级烯基，或者R3和R4结合并与相邻的氮原子一起形成含氮饱和杂环，该杂环可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或者苄氧基取代；
R5为氢、低级烷基或者低级烯基；
R2为氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基或者氰基；
Ra和Rb相同或者不同，各自为氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氨基、烷酰基氨基或者氰基，但是当
为(c)时，Ra或者Rb任意一者为除了氢以外的基团；
X为O或者S；
Y为CH2、C(CH3)2、O、S、SO或者SO2；并且
Z为CH或者N，但是当
为(b)、m为2、n为2、Y为CH2且X为O时，
R1为除了氢、低级烷基，-C(O)-低级烷基和-C(O)O-低级烷基以外的基团。
上述[1]中所述的化合物、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐，其中R2为氢并且X为O。
上述[1]中所述的化合物、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐，其中R1为低级烷基-C(O)-NR3R4(R3 和R4中一者为氢)、或者低级烷基-C(O)-NR3R4(R3和R4结合并且与相邻的氮原子一起形成含氮饱和杂环，该杂环可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或者苄氧基取代)。
上述[1]中所述的化合物、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-(1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
1-(4-氟-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
2-{3-(4-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-(3，3-二甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
1-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
2-{3-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2- 氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(3-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(8-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，以及
2-{3-[1-(6-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺。
一种用于预防和/或治疗与ORL-1受体有关的疾病的药物，包含上述[1]中所述的化合物(I)、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐。
一种用于预防和/或治疗与ORL-1受体有关的中枢神经系统疾病的药物，包含上述[1]中所述的化合物(I)、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐。
一种用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物，包含上述[1]中所述的化合物(I)、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐。
一种用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物，包含上述[1]中所述的化合物(I)、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其 可药用的盐。
一种用于预防和/或治疗酒精依赖症的药物，包含上述[1]中所述的化合物(I)、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐。
一种用于预防和/或治疗药物依赖症的药物，包含上述[1]中所述的化合物(I)、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐。
一种预防和/或治疗焦虑症和应激障碍的药物，包含上述[1]中所述的化合物(I)、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐。
本说明书中，可药用的盐包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，以及与无机碱形成的盐。此外，本发明还包括化合物(I)的外消旋体混合物、或者其对应的对映异构体。
本发明的效果
本发明的化合物(I)具有优异的ORL-1受体激动作用，可用于预防和/或治疗与ORL-1受体有关的疾病，例如，中枢神经系统疾病(如，焦虑症和应激障碍、抑郁症、创伤性损伤、阿尔茨海默氏病、痴呆症、睡眠障碍、药物依赖症、酒精依赖症)、急性和/或慢性疼痛症状、动脉血压障碍以及进食障碍(如肥胖症和厌食症)。特别是，由于本发明的化合物与现有技术中的已知化合物相比具有优异的代谢稳定性从而预期具有较高的生物利用度，因此可用作药物的原料药。
附图简要说明
图1示出实施例2、4和8的化合物的ORL-1受体激动活性。
图2示出实施例79和80的化合物的ORL-1受体激动活性。
图3示出实施例104和110的化合物的ORL-1受体激动活性。
具体实施方式
式(I)中各符号定义如下。在本说明书中，无论该术语是单独使用还是组合使用，均适用该定义。
“低级烷基”是指直链或支链的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选为直链或支链的C1-4烷基，更优选甲基、乙基、丙基和异丙基。
“低级烯基”是指直链或支链的C2-6烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等，优选直链或支链的C2-4烯基。
“卤素”是指氯、碘、氟或溴，优选氯、氟或溴，特别优选氟。
语“低级烷氧基”是指直链或支链的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选支链或支链的C1-4烷氧基，特别优选甲氧基。
“烷酰基氨基”是指具有C2-6烷酰基的氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等，优选乙酰氨基。
“环烷基”是指C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，优选环丙基。
“R3与R4结合并与相邻的氮原子一起形成的含氮饱和杂环”是可进一步具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元或6元环，例如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、甲基哌嗪、噻唑烷、2，4-噻唑烷二酮等，优选哌啶、吗啉、吡咯烷和2，4-噻唑烷二酮，特别优选吡咯烷和2，4-噻唑烷二酮。
“-C(O)-”是指羰基。
“-NR5-C(O)-，其中R5如前述式(I)中所定义”是指酰胺。
“-S(O)-”是指亚磺酰基。
“-S(O)2-”是指磺酰基。
“可药用的盐”包括与无机酸和有机酸(如盐酸、草酸、马来酸、富马酸等)形成的酸加成盐，以及与无机碱(如钠、钾、钙、镁等)形成的盐。
当式(I)中的苯基、或者与相邻氮原子一起所形成的含氮饱和杂环被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代时，取代基的数量优选为1至3。
优选的化合物为式(I)所示的化合物，其中R1为氢、-C(O)-低级烷基、低级烷基-羧基、低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-C(O)-NR3R4或者低级烷基-NR3R4；
R3和R4相同或者不同，各自为氢、可以被C3-7环烷基取代的低级烷基、或环烷基，或者R3和R4结合并与相邻的氮原子一起形成含氮饱和杂环，该杂环可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或者苄氧基取代；
R2为氢或者卤素；
Ra和Rb相同或者不同，各自为氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、三氟甲基、烷酰基氨基或者氰基，
但是当
为(c)时，Ra或者Rb任意一者为除了氢以外的基团；
Y为CH2、C(CH3)2、O、S或者SO2；并且
其它符号如上述式(I)中所定义，
但是当
为(b)、m为2、n为2、Y为CH2且X为O时，R1为除了氢和-C(O)-低级烷基以外的基团。
特别优选的化合物为式(I)所示的化合物，
其中
为下式(a)：
R1为氢、-C(O)-低级烷基、低级烷基-羧基、低级烷基-O-低级烷基、低级烷基-C(O)-NR3R4或者低级烷基-NR3R4；
R3和R4相同或者不同，各自为氢、低级烷基或环烷基，或者R3和R4结合并与相邻的氮原子一起形成含氮饱和杂环，该杂环可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或者苄氧基取代；
R2为氢或者卤素；
Ra和Rb相同或者不同，各自为氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、三氟甲基、烷酰基氨基或者氰基；
Y为CH2、C(CH3)2、O、S或者SO2；并且
其它符号如上述式(I)中所定义。
例如，可以提及下列化合物：
一种化合物、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐，该化合物选自：
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-(1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
1-(4-氟-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
2-{3-(4-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，和
2-{3-(3，3-二甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺。
其它特别优选的化合物为式(I)所示的化合物，
其中
为下式(b)：
R1为氢、-C(O)-低级烷基、低级1烷基-C(O)-NR3R4或者低级烷基-NR3R4；
R3和R4相同或者不同，各自为氢、可被C3-7环烷基取代的低级烷基、或者环烷基，或者R3和R4结合并与相邻的氮原子一起形成含氮饱和杂环，该杂环可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或者苄氧基取代；
R2为氢或者卤素；
Ra和Rb相同或者不同，各自为氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基或者羟基；
X为O；
Y为CH2或者O；
Z为CH；并且
其它符号如上述式(I)中所定义，
但是当m为2、n为2且Y为CH2时，R1为除了氢和-C(O)-低级烷基以外的基团。
例如，可以提及下列化合物：
一种化合物、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、 或其可药用的盐，该化合物选自
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
1-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
1-[2-(环丙基甲基氨基)乙基]-3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-异丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
3-{3-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙基}噻唑烷-2，4-二酮，
1-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，以及
2-{3-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺。
其它特别优选的化合物为式(I)所示的化合物，
其中
为下式(c)：
R1为氢、-C(O)-低级烷基或者低级烷基-C(O)-NR4R5(R4和R5中一者为氢)或者低级烷基-C(O)-NR4R5(R4和R5结合并与相邻的氮原子一起形成含氮饱和杂环，该杂环可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或者苄氧基取代)；
R2为氢或者卤素；
Ra和Rb相同或者不同，各自为氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基或者氰基，
但是Ra和Rb中一者为除了氢以外的基团；
X为O；并且
其它符号如上述式(I)中所定义。
例如，可以提及下列化合物：
一种化合物、或其外消旋体混合物、或其对应的对映异构体、或其可药用的盐，该化合物选自
2-{3-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(3-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(8-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1- 基}-N-甲基乙酰胺，以及
(R)-2-{3-[1-(6-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺。
式(I)所示的化合物(除非另有规定，式(I)所示的化合物，其中
中的一者)例如可以通过下列方法来制备。
方法1
其中各符号如上述式(I)中所定义，但是
式(II)所示的化合物被式(III)所示的化合物还原胺化后得到式(I)所示的化合物。式(II)和式(III)所示的化合物均为已知化合物，并且可根据文献J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1160，1973中描述的方法来制备式(II)所示的化合物，根据文献J.Med.Chem.，2001，44，3378或Org.Lett.，2006，8，3311中描述的方法来制备通式(III)所示的化合物。
在文献J.Org.Chem.，55，2552-54，1990中，描述了采用式(III)那样的胺类化合物来还原胺化式(II)那样的酮类化合物。采用这种方法进行的反应包括：在溶剂(例如四氢呋喃(THF)、甲醇或乙醇)或者适当的醇类与THF形成的混合液中，在四异丙醇钛(IV)和氰基硼氢化钠的存在下使酮类和胺类发生反应。反应温度为-78℃至100℃，反应时间为数十分钟至2天。
方法2
其中L为离去基团，例如卤素、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基氧膦基氧基、烷基氧膦基氧基等，并且其它符号如式(I)中所定义。
式(I)所示的化合物通过式(III)的化合物与化合物(X)发生的取代反应而制得，化合物(X)衍生自式(IV)所表示的醇类化合物，而式(IV) 所表示的醇类化合物是通过将式(II)所表示的酮类化合物还原而得到的。式(X)所示的化合物与式(III)所示的化合物所发生的取代反应是在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、二乙基醚等中、或在它们的混合溶剂中，在无机碱(如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等)或有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶等)的存在下进行的。此外，也可以存在有催化量的至稍过量的碘化钠、碘化钾等。反应温度为大约室温至200℃，并且反应时间为几分钟至两天。
方法3
其中各符号如式(I)中所定义。
如上述路线所示，使用原料(IV)，可以通过文献WO03/082333中所述的方法来制备式(VII)所示的化合物。
用式(VIII)表示的苯二胺或吡啶二胺处理式(VII)所示的化合物，制得式(IX)所示的化合物，该化合物环化后得到式(I-1)所示的化合物，其中R1为氢。
式(VII)所示的酮类化合物与式(VIII)所示的苯二胺或吡啶二胺发生的还原胺化反应是在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、二乙基醚等中、或在它们的混合溶剂中，在氢化金属络合物(如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等)的存在下进行的。反应温度为约-78℃至100℃，反应时间为几十分钟至两天。式(VIII)所示的苯二胺或吡啶二胺以及式(VII)所示的酮类化合物是已知化合物。例如，式(VIII)所示的苯二胺可以根据文献J.Org.Chem.，2001，66，919或Org.Synth.，1943，501中描述的方法来制备，吡啶二胺可以根据文献Org.Synth.，1964，34中描述的方法来制备。式(VII)所示的酮类化合物可以根据文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，1999，9，2343中描述的方法来制备。
通过该反应制得的式(IX)所示的化合物可以通过已知的方法(参见Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，1996，6，1641，Chem.Pharm.Bull.，1989，37，962，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，1999，9，1537等)进行羰基化或硫代羰基化反应，从而制得式(I-1)所示的化合物。
方法4
其中各符号如式(I)中所定义。
将式(I-1)所示的化合物(其中R1为氢)进行烷基化、烯基化、苯基化、苄基化或酰基化反应，以制得式(I)所示的化合物。
可以通过常规的方法，例如，在相应的卤代烷烃、卤代烯烃、苄基卤或酰卤(如碘甲烷、烯丙基溴、溴化苄、溴乙烷、乙酰氯、溴乙酸乙酯等)的存在下，将式(I-1)所示的化合物(其中R1为氢)进行烷基化、烯基化、苯基化、苄基化或酰基化。进行该反应时，在金属氢化物(如氢化钠)存在的条件下，反应温度为约-78℃至100℃，反应时间为几十分钟至两天。
如下述路线所示，化合物(VII)也可以通过化合物(XI)的还原反应而制得，化合物(XI)则可以通过式(II)所示的化合物与羟胺的反应而制得。
其中A环如式(I)中所定义。
作为原料化合物的式(XI)所示的化合物可以通过已知的方法制备。例如，可以使用在“The Chemistry of Open-Chain Organic NitrogenCompounds”，Vol 2，p1(1966)以及“Organic Functional GroupPreparations”，Vol 3，p322(1972)中所描述的方法。
根据已知的方法，通过催化氢化、Raney合金-氢氧化钠、乙硼烷和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝等，可以将式(XI)那样的肟还原为胺。例如，可以使用“新実験化学講座(新实验化学教程)vol.14”，p1339(1978)中描述的方法。
方法5
其中R11为低级烷基-羧基，R12为低级烷基-C(O)NR3R4，并且R3、R4和其它符号如式(I)中所定义。
式(I-2)所表示的羧酸化合物或其反应性衍生物与胺反应以制得式(I-3)所示的化合物。羧酸化合物的反应性衍生物包括酰基卤(如酰基氯)、酸酐、由氯甲酸乙酯等形成的混合酸酐、酯类(如甲酯、乙酯等)以及由诸如WSC·HCl(水溶性碳二亚胺盐酸盐)、DCC(二环己基碳二亚胺)之类的碳二亚胺制得的反应性衍生物。
该反应是在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等中进行的。反应温度为约-78℃至100℃，反应时间为几十分钟至两天。必要时，可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱作为酸中和剂。
当通过上述方法合成的式(I)所示的化合物为外消旋体时，可以通过将外消旋体混合物转化成其对映异构体而得到光学纯化合物。也可以在适当的中间体阶段，从外消旋体混合物中分离得到立体选择性异构体。
此外，如下述路线所示，使用光学活性原料(IV)’，根据WO03/082333中记载的方法，可以制得式(I)所示化合物的对映异构体。
方法3’
其中各符号如上述式(I)中所定义。
必要时，将所得到的式(I)所示化合物转化为可药用的盐。盐的形成本身是已知的，可以采用众所周知的方法在室温下进行。不仅要考虑与无机酸形成的盐，也要考虑与有机酸形成的盐，并且，当化合物具有羧基时，还要考虑与无机碱或有机碱形成的盐。这样的盐的例子包括酸加成盐(如盐酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐等)、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。
本发明化合物可以通过口服或非口服的方式给药。其剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、注射剂、软膏、栓剂等。可以通过采用常规的技术，将本发明化合物与各种可药用的添加剂(如赋形剂、膨胀剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、成膜剂、基质、溶剂等)组合而制成这些制剂。
可以依据症状、年龄、剂型等来适当地选择剂量，但是在口服制剂的情况下，通常为0.1至5000mg/天，优选为1-1000mg/天，并且该剂量可以一次或分为多次而给药。
实施例
尽管以下示出了实施例、制备例以及药理试验的结果，但是提供这些实施例是为了更好地理解本发明，而不是要限定本发明的范围。
实施例1
1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将α-四氢萘酮(1.0g)溶解于乙醇(20ml)中，加入硼氢化钠(0.26g)，将混合物于室温下搅拌30分钟。加入1N盐酸(10ml)以使反应停止。将乙醇蒸发，并用氯仿萃取水溶液。萃取物用无水硫酸镁干燥并浓缩。将所得的残留物溶解于氯仿(10ml)中，加入亚硫酰氯(1.0ml)，并将混合物在加热回流条件下搅拌30分钟。减压蒸除氯仿和亚硫酰氯，并将残留物溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中。加入碳酸钾(2.5g)、4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(0.50g)和碘化钠(0.69g)，并将混合物在150℃搅拌2小时。冷却到室温后，加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。残留物用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯)纯化，得到题述化合物的黄色固体(481毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.74(m，3H)，1.92-2.05(m，3H)，2.27-2.32(m，2H)，2.60(m，1H)，2.73(m，4H)，3.01(m，1H)，3.92(m，1H)，4.36(m，1H)，7.06-7.26(m，6H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，9.21(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：348
实施例2
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
将1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(476mg)溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入60％氢化钠(66mg)，并将混悬液于50℃搅拌30分钟。冷却至室温后，加入溴乙酸乙酯(0.167ml)，并将混合物搅拌1小时。加入40％甲胺-甲醇溶液(5ml)， 在室温下搅拌该混合物1小时，并将反应混合物减压浓缩。所得的残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到题述化合物的浅黄色粉末(567毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.67-1.74(m，3H)，1.93-2.04(m，3H)，2.27-2.32(m，2H)，2.60(m，1H)，2.71-2.86(m，7H)，3.02(m，1H)，3.92(m，1H)，4.35(m，1H)，4.51(s，2H)，6.18(brs，1H)，7.06-7.26(m，6H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：419
实施例3
(R)-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)将(S)-(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(1.0g)和叠氮磷酸二苯酯(2.23g)溶解于甲苯(10ml)中，加入二氮杂双环十一烯(1.23g)，并将混合物于室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，用甲苯萃取该混合物，并用1N盐酸和水洗涤合并后的有机层，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的(R)-1-叠氮基-1，2，3，4-四氢萘(1.20g)。
1H-NMR(CDCl3)8TMS：1.81-1.84(m，1H)，1.93-2.04(m，3H)，2.77-2.85(m，2H)，4.57(m，1H)，7.14-7.29(m，4H)
(2)将(R)-1-叠氮基-1，2，3，4-四氢萘(1.20g)溶解于四氢呋喃/水(10∶1)的混合溶剂中，加入三苯基膦(2.35g)，并将混合物在加热回流条件下搅拌2小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发，向残渣中加入1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取除去不需要的物质。水相用碳酸钾使成碱性，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水以及饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。残留物用胺基硅胶纯化，得到无色油状的(R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(759mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.67-1.81(m，2H)，1.92-2.05(m，2H)，2.34-2.82(m，2H)，3.98(t，J＝5.7Hz，1H)，7.07-7.19(m，3H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)
(3)将(R)-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺(759mg)溶解于乙醇(7.3ml)中， 加入碳酸钾(70mg)。加入溶解于水(4.4ml)中的1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(1.59g)，并将混合物在加热回流条件下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油状物(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-酮(910mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.59-1.69(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，2.43-2.49(m，4H)，2.75-2.82(m，4H)，2.86-2.92(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，7.07-7.22(m，3H)，7.77(d，J＝6.9Hz，1H)
(4)将(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-酮(910mg)溶解于四氢呋喃(21ml)中，并加入1，2-苯二胺(859mg)。将溶液用冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.31g)和乙酸(0.92ml)，并将混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用碳酸钾碱化该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色固体(R)-N-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-苯-1，2-二胺(970mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.40(m，1H)，1.55-1.75(m，3H)，1.96-2.01(m，3H)，2.10(m，1H)，2.24(m，1H)，2.61-2.83(m，5H)，3.20-3.35(m，3H)，3.83-3.88(m，1H)，6.64-6.80(m，4H)，7.07-7.16(m，3H)，7.71(d，J＝6.9Hz，1H)
(5)将(R)-N-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-苯-1，2-二胺(570mg)溶解于四氢呋喃(3ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(344mg)，并将混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体的题述化合物(543mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.74(m，3H)，1.92-2.05(m，3H)，2.27-2.32(m，2H)，2.60(m，1H)，2.73(m，4H)，3.01(m，1H)，3.92(m，1H)，4.36(m，1H)，7.06-7.26(m，6H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz， 1H)，9.21(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：348
可以根据上述实施例来合成下述化合物。
实施例4
(R)-2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用(R)-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照与实施例2相同的方法，得到白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.65-1.75(m，3H)，1.93-2.04(m，3H)，2.28-2.33(m，2H)，2.60(m，1H)，2.70-2.86(m，7H)，3.02(m，1H)，3.92(m，1H)，4.35(m，1H)，4.51(s，2H)，6.15(brs，1H)，7.06-7.26(m，6H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：419
[α]D 24＝+17.2°
实施例5
(S)-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用(R)-(-)-1，2，3，4-四氢-1-萘酚，依照与实施例3相同的方法，得到白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.64-1.73(m，3H)，1.92-2.05(m，3H)，2.29-2.32(m，2H)，2.61(m，1H)，2.73(m，4H)，3.01(m，1H)，3.92(m，1H)，4.36(m，1H)，7.06-7.26(m，6H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，9.45(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：348
实施例6
(S)-2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用(S)-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照与实施例2相同的方法，得到白色固体的题述化合 物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.66-1.72(m，3H)，1.89-2.03(m，3H)，2.28-2.33(m，2H)，2.60(m，1H)，2.71-2.86(m，7H)，3.02(m，1H)，3.92(m，1H)，4.35(m，1H)，4.51(s，2H)，6.16(brs，1H)，7.06-7.22(m，6H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：419
[α]D 25＝+16.8°
实施例7
1-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用5-甲基-1-四氢萘酮，依照与实施例1相同的方法，得到白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.73(m，3H)，1.92-2.09(m，3H)，2.23(s，3H)，2.27-2.32(m，2H)，2.57-2.72(m，4H)，2.87(m，1H)，3.01(m，1H)，3.92(m，1H)，4.36(m，1H)，7.03-7.17(m，5H)，7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，9.36(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：362
实施例8
2-{3-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照与实施例2相同的方法，得到白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.74(m，3H)，1.89-2.09(m，3H)，2.23(s，3H)，2.28(m，2H)，2.56-2.72(m，4H)，2.79(d，J＝4.5Hz，3H)，2.85(m，1H)，3.02(m，1H)，3.90(m，1H)，4.35(m，1H)，4.51(s，2H)，6.16(brs，1H)，7.03-7.17(m，5H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.86Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：433
实施例9
(R)-1-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)将5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(3.2g)、(R)-叔丁基亚磺酰胺(2.4g)和四异丙醇钛(9.0g)溶解于四氢呋喃(50ml)中，将该溶液于75℃搅拌96小时。将反应混合物冷却至-50℃，少量分次加入硼氢化钠(3.0g)。将混合物搅拌7小时同时使其升温至室温。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅褐色固体(RS)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.21(s，9H)，1.79-1.85(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.23(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.20(s，1H)，4.58(m，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.29-7.31(m，1H)
(2)在冰浴条件下将(RS)-2-甲基-N-((S)-5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(277mg)溶解于5-10％氯化氢-甲醇(25ml)，并将该混合物在冰浴条件下搅拌2小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得的残留物采用氨基硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到褐色油状物(R)-1-氨基-5-甲基-1，2，3，4-四氢萘(130mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.67-1.73(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.92-2.01(m，2H)，2.52-2.71(m，2H)，3.97-4.00(m，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.26(m，1H)
(3)将(R)-1-氨基-5-甲基-1，2，3，4-四氢萘(1.71g)溶解于乙醇(20ml)中，并加入碳酸钾(1.47g)。加入溶解于水(5ml)中的1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(3.14g)，将混合物在回流加热条件下搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油状物(R)-1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-酮(1.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.50-1.70(m，2H)，1.96-1.99(m，1H)， 2.04-2.09(m，1H)，2.22(s，1H)，2.43-2.58(m，5H)，2.64-2.73(m，1H)，2.73-2.2.79(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，4.01-4.13(m，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)
(4)将(R)-1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-酮(1.84g)溶解于二氯乙烷(55ml)中，并加入1，2-苯二胺(1.23g)。向溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.61g)和乙酸(0.97ml)。将混合物在室温下搅拌24小时，用饱和碳酸氢钠碱化，并用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅褐色固体(R)-N-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-苯-1，2-二胺(1.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.40(m，1H)，1.55-1.75(m，3H)，1.96-2.01(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，2.22(s，3H)，2.24(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，2.80-2.90(m，1H)，3.20-3.35(m，3H)，3.83-3.88(m，1H)，6.65-6.80(m，4H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)
(5)将(R)-N-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-苯-1，2-二胺(1.83g)溶解于四氢呋喃(100ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(973mg)，并将混合物于室温下搅拌10小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化并用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到白色固体的题述化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.74(m，3H)，1.89-2.15(m，3H)，2.22(s，3H)，2.27-2.36(m，2H)，2.50-2.71(m，4H)，2.88(m，1H)，3.02(m，1H)，3.90(m，1H)，4.36(m，1H)，7.02-7.16(m，5H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，9.57(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：362
[α]D 29.7＝+38.4(c＝0.5，氯仿)
实施例10
(R)-2-{3-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
将(R)-1-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑2-酮(995mg)溶解于DMF(10ml)中。加入氢化钠(132mg，60％)，并混悬液于室温下搅拌40分钟。加入溴乙酸乙酯(458μl)，并搅拌混合物4小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用水和饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。向残留物中加入40％甲胺-甲醇溶液(30ml)，将混合物在室温下搅拌2.5小时，并将反应混合物减压浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，并用乙酸乙酯重结晶，得到题述化合物的浅黄色结晶(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.74(m，3H)，1.89-2.09(m，3H)，2.23(s，3H)，2.28(m，2H)，2.56-2.72(m，4H)，2.79(d，J＝4.5Hz，3H)，2.85(m，1H)，3.02(m，1H)，3.90(m，1H)，4.35(m，1H)，4.51(s，2H)，6.16(brs，1H)，7.03-7.17(m，5H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.86Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：433
[α]D 29.1＝+26.8(c＝0.5，氯仿)
实施例11
1-[1-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用5-氯-1-四氢萘酮，依照与实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.62-1.76(m，3H)，1.92-2.10(m，3H)，2.28-2.32(m，2H)，2.58-2.67(m，3H)，2.87-3.04(m，3H)，3.88(m，1H)，4.35(m，1H)，7.06-7.25(m，5H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，9.40(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：382
实施例12
2-{3-[1-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.62-1.76(m，3H)，1.89-2.09(m，3H)，2.29(m，2H)，2.58-2.68(m，3H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，2.89(m，2H)，3.01(m，1H)，3.90(m，1H)，4.32(m，1H)，4.51(s，2H)，6.17(brs，1H)，7.06-7.19(m，5H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.68Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：453
实施例13
1-[1-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用5，7-二甲基-1-四氢萘酮，依照实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.62-1.72(m，3H)，1.93-2.13(m，3H)，2.19(s，3H)，2.27-2.34(m，5H)，2.54-2.99(m，6H)，3.86(m，1H)，4.35(m，1H)，6.87(s，1H)，7.04-7.14(m，3H)，7.34(d，J＝6.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，9.62(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：376
实施例14
2-{3-[1-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.65-1.71(m，3H)，1.92-2.07(m，3H)，2.19(s，3H)，2.25-2.33(m，5H)，2.61-2.84(m，8H)，3.00(m，1H)，3.86(m，1H)，4.33(m，1H)，4.51(s，2H)，6.21(brs，1H)，6.88(s，1H)，7.06-7.17(m，3H)，7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(s，1H)
FAB-MS(M+H)+：447
实施例15
1-(1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1-茚满酮，依照实施例1相同的方法，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.78-1.86(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.39(m，2H)，2.56(m，2H)，2.79-3.09(m，4H)，4.35(m，1H)，4.44(m，1H)，7.04-7.12(m，3H)，7.21-7.26(m，3H)，7.35(m，1H)，7.43(m，1H)，9.64(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：334
实施例16
2-{3-(1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-(1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.76-1.86(m，2H)，2.08-2.16(m，2H)，2.39(m，2H)，2.55(m，2H)，2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，2.82-3.10(m，4H)，4.35(m，1H)，4.44(m，1H)，4.50(s，2H)，6.17(brs，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.23-7.26(m，3H)，7.36-7.43(m，2H)
FAB-MS(M+H)+：406
实施例17
1-(4-氟-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐
使用4-氟-1-茚满酮、依照实施例1相同的方法合成1-(4-氟-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，随后用4N盐酸-乙酸乙酯溶液将其转化为盐酸盐，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.83(m，2H)，2.50(m，2H)，2.60(m，1H)，2.80(m，1H)，2.99-3.29(m，5H)，3.51(m，1H)，4.60(m，1H)，5.10(m，1H)，6.98(m，3H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.71(m，1H)，7.86(m，J＝7.5Hz，1H)，10.9(brs，1H)，11.6(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：352
实施例18
2-{3-(4-氟-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
使用1-(4-氟-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮、按照与实施例2相同的方法合成2-{3-(4-氟-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，随后用4N盐酸-乙酸乙酯溶液将其转化为盐酸盐，得到为浅黄色固体的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.87(m，2H)，2.44(m，3H)，2.60(m，3H)，2.83(m，1H)，3.01-3.41(m，5H)，3.53(m，1H)，4.43(s，2H)，4.67(m，1H)，5.10(m，1H)，7.05(m，3H)，7.27(t，J＝9Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.76(m，1H)，7.82(m，J＝7.5Hz，1H)，8.11(brs，1H)，11.4(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：423
实施例19
1-(4-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用4-甲基-1-茚满酮，依照实施例1相同的方法，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.74-1.85(m，2H)，2.11-2.16(m，2H)，2.27(s，3H)，2.39(m，2H)，2.54(m，2H)，2.74-2.85(m，3H)，3.05(m，1H)，4.34(m，1H)，4.45(m，1H)，7.04-7.18(m，5H)，7.26-7.34(m，2H)，9.54(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：348
实施例20
2-{3-(4-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
使用1-(4-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、依照实施例2相同的方法进行合成2-{3-(4-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，随后用4N盐酸-乙酸乙酯溶液将其转化为盐酸盐，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.86(m，2H)，2.26(s，3H)，2.39(m，1H)，2.60(m，4H)，2.87(m，2H)，3.00-3.26(m，5H)，3.49(m，1H)，4.43(s，2H)，4.66(m，1H)，5.04(m，1H)，7.04(m，3H)，7.24(m，2H)，7.79(m，2H)，8.12(m，1H)，11.3(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：419
实施例21
1-(6-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用6-甲基-1-茚满酮，依照实施例1相同的方法，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.78-1.86(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.38(s，3H)，2.41(m，2H)，2.54(m，2H)，2.79-2.89(m，3H)，3.05(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，7.03-7.12(m，5H)，7.23(m，1H)，7.34(m，1H)，9.37(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：348
实施例22
2-{3-(6-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
使用1-(6-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、依照实施例2相同的方法合成2-{3-(6-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，随后用4N盐酸-乙酸乙酯溶液将其转化为盐酸盐，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.86(m，2H)，2.35(s，3H)，2.39(m，1H)，2.51(m，4H)，2.85(m，2H)，3.03-3.26(m，5H)，3.49(m，1H)，4.43(s，2H)，4.66(m，1H)，4.97(m，1H)，7.04(m，3H)，7.24(m，2H)，7.79(m，2H)，8.13(m，1H)，11.3(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：419
实施例23
1-(7-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用7-甲基-1-茚满酮，依照实施例1相同的方法，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.67(m，1H)，1.90(m，2H)，2.23(m，3H)，2.42(m，2H)，2.52(s，3H)，2.69(m，1H)，2.90(m，2H)，3.04(m，1H)，4.35(m，1H)，4.46(m，1H)，7.00-7.22(m，7H)，9.33(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：348
实施例24
2-{3-(7-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
使用1-(7-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，合成2-{3-(7-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，随后用4N盐酸-乙酸乙酯溶液将其转化为盐酸盐，得到为褐色固体的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.84(m，2H)，2.30(m，1H)，2.50(s，3H)，2.59(d，J＝4.5Hz，3H)，2.68-3.01(m，4H)，3.23-3.64(m，5H)，4.42(s，2H)，4.66(m，1H)，4.90(m，1H)，7.02(m，3H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.13(m，1H)，10.3(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：419
实施例25
1-(3，3-二甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用3，3-二甲基-1-茚满酮，依照实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.20(s，3H)，1.39(s，3H)，1.80(m，1H)，1.94(m，3H)，2.29(m，2H)，2.65(m，2H)，2.75(m，1H)，3.10(m，1H)，4.38(m，1H)，4.54(m，1H)，7.05-7.11(m，3H)，7.18(m，1H)，7.23(m，2H)，7.34(m，2H)，9.47(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：362
实施例26
2-{3-(3，3-二甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-(3，3-二甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.20(s，3H)，1.38(s，3H)，1.76-1.96(m，4H)，2.27-2.40(m，2H)，2.62(m，2H)，2.75(m，1H)，2.79(d，J＝4.7Hz，3H)，3.11(m，1H)，4.37(m，1H)，4.51(s，2H)，4.54(m，1H)，6.73(brs，1H)，7.06-7.19(m，4H)，7.25(m，2H)，7.38(m，2H)
FAB-MS(M+H)+：433
实施例27
1-[1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1-苯并环庚酮，依照实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.40(m，1H)，1.72(m，3H)，1.91-2.15(m，6H)，2.34(m，1H)，2.49-2.58(m，3H)，3.27(m，1H)，3.32(m，1H)，3.59(m，1H)，4.36(m，1H)，7.05-7.14(m，7H)，7.24(m，1H)，9.46(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：362
实施例28
2-{3-[1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为浅黄色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.44(m，1H)，1.68(m，3H)，1.87-2.17(m，6H)，2.34(m，1H)，2.51-2.63(m，3H)，2.79(d，J＝4.9Hz，3H)，3.23(m，1H)，3.32(m，1H)，3.58(m，1H)，4.33(m，1H)，4.50(s，2H)，6.17(brs，1H)，7.04-7.14(m，7H)，7.26(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：433
下述实施例29-45的化合物可以按照与实施例1相同的方法制备。
实施例29
1-[1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用5-甲氧基-1-四氢萘酮，依照实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.59-1.74(m，3H)，1.88-2.06(m，3H)，2.26-2.35(m，2H)，2.40-2.71(m，3H)，2.77-2.89(m，2H)，3.02(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(m，1H)，4.35(m，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.06-7.13(m，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，8.88(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：378
实施例30
1-[1-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例31
1-[1-(5-溴-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例32
1-[1-(5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例33
1-[1-(8-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例34
1-[1-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例35
1-[1-(7-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用7-氟-1-四氢萘酮，依照实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.65-1.77(m，3H)，1.92(m，1H)，2.01-2.05(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，2.56-2.72(m，4H)，2.89(m，1H)，3.01(m，1H)，3.87(m，1H)，4.38(m，1H)，6.84(dt，J＝2.7，8.3Hz，1H)，7.00-7.15(m，4H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.7，10.7Hz，1H)，9.28(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：366
实施例36
1-[1-(6-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并 咪唑-2-酮
实施例37
1-[1-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例38
1-[1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例39
1-[1-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用7-甲氧基-1-四氢萘酮，依照实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.76(m，3H)，1.89-2.05(m，3H)，2.29-2.36(m，2H)，2.57-2.73(m，4H)，2.88(m，1H)，3.03(m，1H)，3.85(s，3H)，3.88(m，1H)，4.36(m，1H)，6.73(dd，J＝2.8，8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.3Hz)，7.06-7.11(m，3H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，9.02(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：378
实施例40
1-[1-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例41
1-[(1-色满-4-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用4-色原烷醇，依照实施例1相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.75-1.79(m，1H)，1.89-1.92(m，1H)，1.97-2.15(m，2H)，2.25-2.37(m，2H)，2.57(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，3.03(m，1H)，3.99(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，4.18-4.41(m，2H)，6.80(dd，J＝0.9，8.1Hz，1H)，6.94(dt，J＝1.0，7.4Hz)，7.06-7.15(m，4H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，8.87(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：350
实施例42
1-[(1-二氢苯并噻喃-4-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例43
1-[(1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例44
1-[1-(5-氰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例45
1-[1-(5-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
下述实施例46-74的化合物可以通过使用上述所获得的化合物并依照实施例2相同的方法来合成。
实施例46
2-{3-[1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.63-1.73(m，3H)，1.88-2.05(m，3H)，2.23-2.35(m，2H)，2.46-2.71(m，3H)，2.78-2.88(m，5H)，3.02(m，1H)，3.89(d，J＝4.0Hz，1H)，3.89(m，1H)，4.34(m，1H)，4.50(d，J＝3.7Hz，2H)，6.14(brs，1H)，6.72(m，1H)，7.04-7.21(m，4H)，7.36(m，1H)，7.46(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：449
实施例47
2-{3-[1-(5-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例48
2-{3-[1-(5-溴-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例49
2-{3-[1-(5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例50
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺
实施例51
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙酰胺
实施例52
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-乙基乙酰胺
实施例53
2-{3-[1-(5-氰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例54
2-{3-[1-(5-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例55
2-{3-[1-(8-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例56
2-{3-[1-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例57
2-{3-[1-(7-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用(RS)-1-[1-(7-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.64-1.78(m，3H)，1.89-2.03(m，3H)，2.29-2.36(m，2H)，2.57-2.72(m，4H)，2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，2.85-2.91(m，1H)，3.02(m，1H)，3.87(m，1H)，4.36(m，1H)，4.51(s，2H)，6.13(brs，1H)，6.85(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.12-7.21(m，2H)，7.36(d，J＝7.4Hz)，7.54(dd，J＝2.6，10.6Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：437
实施例58
2-{3-[1-(6-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例59
2-{3-[1-(7-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例60
2-{3-[1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例61
2-{3-[1-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.64-1.76(m，3H)，1.92-2.01(m，3H)，2.28-2.36(m，2H)，2.73(d，J＝7.9Hz，3H)，2.78-2.89(m，1H)，3.02(m，1H)，3.84(s，3H)，3.88(m，1H)，4.35(m，1H)，4.50(s，2H)，6.14(brs，1H)，6.73(m，1H)，6.99-7.16(m，4H)，7.34(m，1H)，7.40(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：449
实施例62
2-{3-[1-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧 代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例63
1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例64
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例65
1-(2-甲氧基乙基)-3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例66
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基乙酰胺
实施例67
2-{3-[1-(1-色满-4-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[(1-色满-4-基)哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例2相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.75-1.78(m，1H)，1.89-1.92(m，1H)，1.97-2.14(m，2H)，2.24-2.37(m，2H)，2.55-2.62(m，1H)，2.75-2.86(m，5H)，3.02-3.05(m，1H)，3.99(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，4.51(s，2H)，6.12(brs，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(dt，J＝0.9，7.4Hz，1H)，7.05-7.18(m，4H)，7.34(m，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：421
实施例68
2-{3-[1-(1-二氢苯并噻喃-4-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例69
2-{3-[1-(1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并噻喃-4-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例70
2-{3-[1-(5-乙基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例71
2-{3-[1-(8-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例72
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-6-氟-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例73
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙酸
实施例74
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-硫代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例75
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基胺
向(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯(31.0g)的乙醇(100ml)溶液中加入氢氧化钠(4N，100ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩至一半体积，并用乙酸乙酯洗涤残留物。水相用稀盐酸酸化，并用氯仿萃取。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，滤过。减压蒸发溶剂，得到(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸。
向(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸中加入多聚磷酸(75％，150g)，并将混合物在100℃搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，滤过，并减压蒸发溶剂。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到为白色固体的2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮(12.1g，37％)。
将2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮(4.85g)溶解于甲醇(70ml)中，在冰冷却条件下加入硼氢化钠(1.07g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-醇。
向2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-醇和叠氮磷酸二苯酯(9.31g)在甲苯(90ml)中形成的冷却(0℃)溶液中，加入DBU(二氮杂双环十一烯)(5.04mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并用甲苯萃取该混合物。合并后的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产品溶解于THF/水(10∶1)的混合溶剂(77ml)中，加入三苯基膦(9.61g)，并将混合物加热回流1小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，向残渣中加入1N盐酸(100ml)，并用乙酸乙酯萃取除去不需要的物质。水相用碳酸钾碱化，并用氯仿萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基胺
(2)1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-酮
向1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基胺、碳酸钾(3.89g)和乙醇(60ml)的混合物中加入溶解于水(15ml)中的1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(8.36g)，并将混合物加热回流2小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到油状物的1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-酮(1.01g，14％)。
(3)1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
向1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-酮(1.00g，3.92mmol)和1，2-苯二胺(642mg)在二氯乙烷(30ml)中形成的冷却(0℃)溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.99g)和乙酸(0.509ml)，将混合物在室温下搅拌19小时。将反应混合物倒入水中，并用碳酸钾中和该混合物，用氯仿萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到 为油状物的N-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-苯-1，2-二胺(1.16g)。
将N-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-苯-1，2-二胺(1.15g)溶解于THF(70ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.591g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到为白色油状物的题述化合物(0.76g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.10(s，1H)，7.30-7.00(m，7H)，4.40-4.30(m，1H)，4.06(d，J＝7.8Hz，1H)，3.20-3.00(m，3H)，2.97-2.62(m，2H)，2.60-2.34(m，5H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90-1.60(m，6H)，1.18-1.00(m，2H).
FAB-MS(M+H)+：374
实施例76
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
将N-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.30g)溶解于DMF(15m1)中。加入氢化钠(35mg，60％)，并将混悬液在室温下搅拌30分钟。加入溴乙酸乙酯(0.1ml)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}醋酸乙酯。加入40％甲胺-甲醇溶液(20ml)，将混合液在室温下搅拌1小时，并在减压条件下浓缩该反应混合物。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到为白色粉末状的题述化合物(333mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.10-8.00(m，1H)，7.30-6.90(m，7H)，4.39(s，2H)，4.25-4.05(m，1H)，3.93(d，J＝7.5Hz，1H)，3.10-2.75(m，4H)，2.60-2.52(m，3H)，2.40-1.50(m，6H)，1.10-0.90(m，2H).
FAB-MS(M+H)+：445
实施例77
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(实施例75的立体异构体)
(1)1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基胺(实施例75(1)的立体异构体)
向2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮(12.2g，70.9mmol)、盐酸羟胺(7.85g)和水(90ml)的混合物中，在75℃加热搅拌的条件下，缓慢加入乙酸钠(14.5g)、甲醇(120ml)、THF(30ml)和水(60ml)，并将混合物搅拌2小时40分钟。冷却至室温后，减压蒸发除去甲醇，通过过滤收集所得到的沉淀物，并用水洗涤，得到2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮肟(13.5g)。
向2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮肟(7.00g)中加入双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液(约65％，50ml)，并将混合物于80℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，并用氯仿萃取该混合物。减压浓缩后，残留物用1N盐酸萃取。水相用碳酸钾碱化，并用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到题述化合物(5.34g，83％)。
(2)1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(实施例75的立体异构体)
使用1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基胺(实施例75(1)的立体异构体)，依照实施例75(2)和(3)相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.17(bs，1H)，7.40-6.95(m，6H)，4.57-4.37(m，2H)，3.21-3.06(m，1H)，2.91-1.50(m，16H)，1.30-1.15(m，1H)。
FAB-MS(M+H)+：374
实施例78
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(实施例76的立体异构体)
使用1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(实施例75的立体异构体)，依照实施例76相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.10-8.05(m，1H)，7.38-6.92(m，7H)，4.40(s，2H)，4.26-4.08(m，1H)，3.18-2.99(m，1H)，2.82-2.58(m，8H)，2.44-1.95(m，6H)，1.80-1.05(m，5H).
FAB-MS(M+H)+：445
实施例79
(1RS，3aSR)-2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用(1RS，3aSR)-1-[1-{(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(参见WO2005/028466，实施例1)，依照实施例76相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
使用HPLC，通过进行光学拆分，将所得到的(1RS，3aSR)-2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺拆分为(+)型和(-)型。
光学拆分分析条件
色谱柱：CHIRALPAK(R)AD-H
尺寸：0.46cm I.D.x 25cm
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.1(v/v)
流速：1.0ml/min
温度40℃
波长：283nm
异构体1)1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.60-7.53(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.21-6.95(m，5H)，6.13(bs，1H)，4.51(s，2H)，4.41-4.29(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.08-2.97(m，1H)，2.90-2.73(m，7H)，2.68-2.20(m，4H)，2.11-1.20(m，15H)，0.92-0.82(m，2H).
FAB-MS(M+H)+：459
[α]D＝-36.6°(c0.24，MeOH)
异构体2)1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.60-7.53(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.21-6.95(m，5H)，6.12(bs，1H)，4.51(s，2H)，4.41-4.29(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.08-2.97(m，1H)，2.90-2.73(m，7H)，2.68-2.20(m， 4H)，2.11-1.20(m，15H)，0.92-0.82(m，2H).
FAB-MS(M+H)+：459
[α]D＝+37.2°(c0.24，MeOH)
实施例80
(1RS，3aRS)-2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用(1RS，3aRS)-1-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(参见WO2005/028466，实施例1)，依照实施例76相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
使用HPLC，通过进行光学拆分，将所得到的(1RS，3aRS)型拆分为(+)型和(-)型。
光学拆分分析条件
色谱柱：CHIRALPAK(R)IA
尺寸：0.46cm I.D.x 25cm
流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝60/40/0.1(v/v)
流速：1.0ml/min
温度40℃
波长：283nm
异构体1)1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.67-7.48(m，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.20-6.95(m，5H)，6.12(bs，1H)，4.51(s，2H)，4.40-4.29(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.08-2.97(m，1H)，2.87-2.70(m，7H)，2.67-2.51(m，2H)，2.42-2.25(m，2H)，2.10-1.70(m，8H)，1.55-1.20(m，5H).
FAB-MS(M+H)+：459
[α]D＝+54.6°(c0.14，CDCl3)
异构体2)1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.67-7.48(m，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.20-6.95(m，5H)，6.13(bs，1H)，4.51(s，2H)，4.40-4.29(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.08-2.97(m，1H)，2.87-2.70(m，7H)，2.67-2.51(m，2H)，2.42-2.25(m，2H)，2.10-1.70(m，8H)，1.55-1.20(m，5H).
FAB-MS(M+H)+：459
[α]D＝-58.3°(c0.13，甲醇)
实施例81
1-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[de]色烯-6-酮
在冰冷却条件下，向氢化铝锂(3.45g)的THF(400ml)混悬液中，滴加色满-4-基醋酸乙酯(10.0g)的THF(50ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(3.45ml)、15％氢氧化钠水溶液(3.45ml)和水(10ml)，将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压浓缩，得到色满-4-基甲醇(7.58g)。
在冰冷却条件下，向色满-4-基甲醇(15.0g)、二氯甲烷(80ml)和三乙胺(12.9ml)中滴加甲磺酰氯(6.85ml)，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到甲磺酸色满-4-基甲酯。
向甲磺酸色满-4-基甲酯的乙醇(650ml)溶液中加入氰化钾(9.23g)，并将混合物加热回流搅拌15小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，向所得残留物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到3-色满-4-基丙腈。
将3-色满-4-基丙腈、乙醇(150ml)和50％氢氧化钠(100ml)的混合物加热回流搅拌26小时。冷却至室温后，用乙醚洗涤该混合物，水层用4N盐酸酸化，并用氯仿萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到3-色满-4-基丙酸(9.96g)。
向3-色满-4-基丙酸(9.95g)中加入多聚磷酸(75％，150g)，并将混合物于100℃搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发除去溶剂。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到为黄色固体的3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[de]色烯-6-酮(4.03g，44％)。
(2)2，3，3a，4，5，6-六氢-2H-苯并[de]色烯-6-基胺
使用3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[de]色烯-6-酮，依照实施例75(1)相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
(3)1-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用2，3，3a，4，5，6-六氢-2H-苯并[de]色烯-6-基胺，依照实施例75(2)和(3)相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.47(s，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.13-7.03(m，4H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.13(t，J＝10.8Hz，1H)，3.88(d，J＝6.9Hz，1H)，3.05-2.50(m，5H)，2.40-2.15(m，3H)，2.05-1.60(m，7H)，1.18-1.05(m，1H).
FAB-MS(M+H)+：390
实施例82
2-{3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例76相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。实施例83
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.36-7.23(m，2H)，7.20-7.00(m，4H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.16(bs，1H)，4.50(s，2H)，4.45-4.23(m，2H)，4.22-4.09(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.06-2.50(m，8H)，2.40-1.60(m，9H)，1.25-1.05(m，1H).
FAB-MS(M+H)+：461
实施例83
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基胺
使用茚满-1-基乙酸乙酯，依照实施例75(1)相同的方法，得到为白色固体的2，2a，3，4-四氢-1H-苊烯-5-酮。
使用得到的2，2a，3，4-四氢-1H-苊烯-5-酮，依照实施例75(1)相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
(2)1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基胺，依照实施例75(2)和(3)相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
异构体1)1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.48(bs，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.38-7.00(m，6H)，4.40-4.23(m，1H)，3.93(d，J＝7.8Hz，1H)，3.03-2.07(m，12H)，1.97-1.83(m，1H)，1.73-1.45(m，4H)，1.07-0.98(m，1H).
FAB-MS(M+H)+：373
异构体2)1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.29(bs，1H)，7.50-7.00(m，7H)，4.50-4.30(m，1H)，4.17-4.00(m，1H)，3.10-2.00(m，12H)，1.94-1.20(m，7H).
FAB-MS(M+H)+：373
实施例84
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例76相同的方法，得到为白色固体的题述化合物。
异构体1)1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.50-7.37(m，2H)，7.21-7.03(m，5H)，6.12(bs，1H)，4.51(s，2H)，4.41-4.30(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.10-2.77(m，9H)，2.67-2.03(m，6H)，1.93-1.25(m，6H).
FAB-MS(M+H)+：445
异构体2)1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.57-7.50(m，1H)，7.46-7.02(m，6H)，6.15(bs，1H)，4.50(s，2H)，4.40-4.25(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.17-2.10(m，15H)，1.95-1.47(m，5H)，1.17-0.98(m，1H).
FAB-MS(M+H)+：445
实施例85
1-[2-(环丙基甲基氨基)乙基]-3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑2-酮(1.00g)溶解于DMF(30ml)中，加入60％氢化钠(140 mg)，并将混悬液搅拌1小时。然后，加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(818mg)，将混合物于100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入到饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-{2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基}乙基}异吲哚-1，3-二酮。
将2-{2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基}乙基}异吲哚-1，3-二酮、乙醇(35ml)和肼(0.42ml)回流加热搅拌2小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发，将残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到为油状物的1-(2-氨乙基)-3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-2-酮(420mg，38％)。
将1-(2-氨乙基)-3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-2-酮(210mg)溶解于二氯乙烷(10ml)中，并加入环丙甲醛(41μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.248g)和乙酸(0.032ml)。将混合物在室温下搅拌13小时，将反应混合物倒入到饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用氯仿萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到为油状物的题述化合物(80mg，34％)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.42-7.38(m，1H)，7.22-6.95(m，6H)，4.56-4.37(m，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，3.01(t，J＝6.9Hz，2H)，2.90-1.50(m，19H)，1.37-1.13(m，2H)，1.00-0.83(m，1H)，0.50-0.37(m，2H)，0.17-0.08(m，2H).
FAB-MS(M+H)+：471
实施例86
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-异丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用丙酮代替环丙甲醛，依照实施例85相同的方法，得到为油状物的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.41-7.37(m，1H)，7.22-6.91(m，5H)，4.50-4.37(m，2H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)，3.20-1.50(m，21H)，1.05(d，J＝6.0Hz，6H).
FAB-MS(M+H)+：459
实施例87
3-{3-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}丙基}噻唑烷-2，4-二酮
向1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(500mg)、二甲基乙酰胺(3ml)和碳酸钾(370mg)中加入3-溴丙醇(0.242ml)，并将混合物在85℃加热搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加水，通过过滤收集沉淀物，得到1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-3-(3-羟丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
将1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-3-(3-羟丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和2，4-噻唑烷二酮(314mg)溶解于THF(25ml)中，加入三苯基膦(702mg)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的40％甲苯溶液(1.22ml)，并将混合物于50℃搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到题述化合物(160mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：12.3(bs，1H)，9.20(bs，1H)，7.63-7.42(m，2H)，7.38-7.20(m，2H)，7.20-7.03(m，2H)，7.00-6.92(m，1H)，4.85(d，J＝6.3Hz，1H)，4.78-4.58(m，1H)，4.00-3.85(m，3H)，3.81(s，2H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.30-2.70(m，8H)，2.68-1.80(m，8H)，1.70-1.25(m，2H)(三氟乙酸盐).
FAB-MS(M+H)+：531
实施例88
1-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)6-氟-2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮
在冰冷却条件下，向2-氟苯乙醇(25.0g)在三乙胺(37.5ml)和二氯甲烷(250ml)中形成的溶液中滴加甲磺酰氯(16.7ml)，将混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到甲磺酸2-(2-氟苯基)乙酯。
在冰冷却条件下，向60％氢化钠(8.24g)的DMF(200ml)混悬液中滴加丙二酸二甲酯(24.9g)，并将混悬液于50℃搅拌30分钟。
冷却至室温后，滴加甲磺酸2-(2-氟苯基)乙酯的DMF(30ml)溶液，并将混合物于150℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到2-[2-(2-氟苯基)乙基]丙二酸二甲酯。
将2-[2-(2-氟苯基)乙基]丙二酸二甲酯、氢氧化钠(22.7g)、乙醇(150ml)和水(100ml)加热回流1.5小时。将反应混合物减压浓缩，残留物用盐酸酸化，并用氯仿萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到4-(2-氟苯基)丁酸。
向4-(2-氟苯基)丁酸中加入多聚磷酸(75％，100g)，并将混合物于150℃搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，减压蒸发除去溶剂。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到为油状物的5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(10.2g，33％)。
在冰冷却条件下，向60％氢化钠(4.12g)的甲苯(200ml)混悬液中滴加二乙基膦酰乙酸乙酯(20.4ml)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。然后，滴加5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(15.3g)的甲苯(50ml)溶液，并将混合物于80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，用甲苯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙酸乙酯。
将(5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙酸乙酯、10％钯炭催化剂(3g)和乙醇(150ml)在氢气氛下搅拌4小时。反应混合物用C盐过滤，浓缩，得到(5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯。
向(5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯的乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化钠(4N，30ml)，并将混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物减压浓缩至1/2体积，残留物用乙酸乙酯洗涤。水相用稀盐酸酸化，并用氯仿萃取。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得到(5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸。
向得到的(5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸中加入多聚磷酸(75％，100g)，并将混合物于120℃搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。得到的有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到为橙色固体的6-氟-2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮(6.70g，34％)。
(2)6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基胺
使用6-氟-2a，3，4，5-四氢-2H-苊烯-1-酮，依照实施例75(1)相同的方法，得到为油状物的题述化合物。
(3)1-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基胺，依照实施例75(2)和(3)相同的方法，得到为油状物的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.14(bs，1H)，7.35-6.80(m，6H)，4.42-4.27(m，1H)，4.00(d，J＝7.5Hz，1H)，3.18-2.97(m，3H)，2.96-2.80(m，1H)，2.70-2.30(m，6H)，2.20-2.03(m，2H)，1.87-1.63(m，4H)，1.20-1.00(m，1H).
FAB-MS(M+H)+：392
实施例89
2-{3-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(6-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例76相同的方法，得到为油状物的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.13-8.05(m，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.07-6.83(m，4H)，4.40(s，2H)，4.25-4.10(m，1H)，3.92(d，J＝7.6Hz，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.20-2.72(m，4H)，2.59(d， J＝4.8Hz，3H)，2.40-2.00(m，6H)，1.80-1.52(m，4H)，1.10-0.93(m，1H).
FAB-MS(M+H)+：463
按照与上述实施例75-89相同的方法，可以得到下列实施例90-102的化合物。
实施例90
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-乙基乙酰胺
实施例91
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-二甲基乙酰胺
实施例92
2-{3-[1-(8-氟-1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例93
2-{3-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-乙基乙酰胺
实施例94
2-{3-[1-(7-氟-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例95
2-{3-[1-(7-甲基-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例96
2-{6-氟-3-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例97
1-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-异丙基氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例98
1-[1-(2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-环丙基 氨基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例99
1-[1-(1，2，2a，3，4，5-六氢苊烯-5-基)哌啶-4-基]-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
实施例100
2-{3-[1-(9-氟-2，3，3a，4，5，6-六氢-苯并[de]色烯-6-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例101
2-{3-[1-(1，2，3，7，8，9，10，10a-八氢环庚烯并[de]萘-6-基)哌啶-3-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例102
2-{3-[1-(2，6，7，8，9，9a-六氢苯并[cd]薁-6-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
实施例103
(R)-1-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)向4-氟-1-萘乙酸(18g)中加入亚硫酰氯(70ml)和N，N-二甲基甲酰胺(数滴)，并将混合物加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残留物溶解于二氯甲烷(1200ml)中。在冰冷却条件下加入氯化铝(23.5g)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法纯化，得到5-氟苊-1-酮(9.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.79(s，2H)，7.24(dd，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.77(t，1H)，7.78(d，1H)，8.24(d，1H)
(2)向(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(3.0ml，1M甲苯溶液)的冷却(-30℃)溶液中加入硼烷·THF络合物(14ml，1M THF溶液)，并将混合物搅拌45分钟。滴加5-氟苊-1-酮(2.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液，将混合物冷却至-30℃并于该温度下搅拌1小时。然后，在冰冷却条件下加入甲醇(8ml)和1N盐酸，用氯仿萃取该混合物。萃取物用水和饱和氯化钠水溶液，用硫酸钠干燥，浓缩，得到(S)-5-氟-1- 羟基二氢苊(2.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：2.07(brs，1H)，3.20(d，1H)，3.76(dd，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.20-7.35(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.90(dd，1H)
(3)向(S)-5-氟-1-羟基二氢苊(2.3g，12.2mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(4.4g，16mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入DBU(2.44g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用甲苯萃取该混合物。合并后的有机层用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。采用硅胶柱色谱法进行纯化，将纯化后得到的叠氮化合物粗品溶解于THF/水(10/1)的混合溶剂(25ml)中。加入三苯基膦(2.7g)，并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发除去溶剂，向残留物中加入1N盐酸(200ml)，用乙酸乙酯萃取除去不需要的物质。水相用碳酸钾碱化，并用氯仿萃取。萃取物用硫酸钠干燥，并浓缩得到胺的粗品。将胺的粗品(1.35g)溶解于乙醇(15ml)中。加入溶解于碳酸钾(180mg)和水(5ml)中的1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(2.35g)，并将混合物加热回流1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到(R)-1-(5-氟苊-1-基)-哌啶-4-酮(630mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：2.40-2.55(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.25-3.45(m，2H)，5.05-5.15(m，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.50-7.60(m，2H)，7.85(d，1H)
(4)向(R)-1-(5-氟苊-1-基)-哌啶-4-酮(630mg)和1，2-苯二胺(510mg)在THF(100ml)中形成的冷却(0℃)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.35g)和乙酸(0.6ml)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，用碳酸钾中和该混合物，并用氯仿萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到(R)-N-[1-(5-氟-苊-1-基)哌啶-4-基]-苯-1，2-二胺(1.08g)。将所得到的二胺(1.08g)溶解于THF(10ml)中，加入羰基二咪唑(600mg)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用氯仿萃取该混合物。萃取物用水和饱 和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，并用乙酸乙酯/二异丙醚的混合溶剂进行重结晶，得到为白色固体的题述化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.90(m，2H)，2.35-2.60(m，4H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.38(d，2H)，4.27-4.40(m，1H)，5.00-5.08(m，1H)，7.00-7.40(m，5H)，7.25-7.35(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，9.85(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：388
实施例104
(R)-2-{3-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺·马来酸盐
将(R)-1-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.1g)溶解于THF(20ml)中。加入氢化钠(150mg，60％)，将混悬液在40℃下搅拌20分钟。冷却至室温后，加入溴乙酸乙酯(550mg)，并将混合物在45℃搅拌30分钟。然后，在室温下加入甲胺(40％甲醇溶液，27m1)，并将混合物搅拌40分钟。确认不存在酯型化合物之后，将反应混合物倒入水中，并用氯仿萃取该混合物。萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-2-{3-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺粗品(1.36g)。得到的粗品用1.1当量的马来酸处理，得到题述化合物(950mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.80-2.00(m，2H)，2.59(s，3H)，2.50-2.70(m，1H)，2.80-3.80(m，7H)，4.42(s，2H)，4.45-4.60(m，1H)，5.50-5.60(m，1H)，6.07(s，2H)，7.00-7.15(m，3H)，7.30-7.48(m，3H)，7.75-7.80(m，1H)，7.88(brs，1H)，7.99(d，1H)，8.05-8.15(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：459
[α]D 20＝+26.4°
实施例105
1-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将5-氟苊-1-酮(1.9g)溶解于甲醇(40ml)中，加入硼氢化钠 (470mg)，并将混合物在室温下搅拌40分钟。向反应溶液中缓慢加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到5-氟-1-羟基二氢苊(1.8g)。将得到的醇型化合物(1.56g)溶解于氯仿(12ml)中。在冰冷却条件下加入亚硫酰氯(2ml)，并将混合物加热回流1小时。蒸发除去溶剂，并将所得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(1.4g)、碳酸钾(3.4g)和碘化钠(1.3g)，并将混合物在145℃搅拌40分钟。冷却后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，萃取物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯进行重结晶，得到题述化合物(690mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.90(m，2H)，2.35-2.60(m，4H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.38(d，2H)，4.27-4.40(m，1H)，5.00-5.08(m，1H)，7.00-7.40(m，5H)，7.25-7.35(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，9.85(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：388
实施例106
2-{3-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺·3/2马来酸盐
使用1-[1-(5-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(700mg)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品用1.5当量的马来酸处理，得到题述化合物(420mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.80-2.00(m，2H)，2.59(s，3H)，2.55-2.80(m，2H)，3.00-3.60(m，5H)，3.70-3.90(m，2H)，4.42(s，2H)，4.50-4.65(m，1H)，5.60-5.68(m，1H)，6.12(s，3H)，7.00-7.15(m，3H)，7.30-7.35(d，1H)，7.37-7.48(m，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.83(d，1H)，7.90(d，1H)，8.08-8.15(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：459
实施例107
1-[1-(3-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)向2-氯-1-萘乙酸和7-氯-1-萘乙酸的混合物(11g)中加入亚硫酰氯(50ml)和N，N-二甲基甲酰胺(数滴)，并将混合物加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，并将所得到的残留物溶解于二氯甲烷(500ml)中。在冰冷却条件下加入氯化铝(13g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，并用氯仿萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法分离纯化，得到3-氯苊-1-酮(600mg)和8-氯苊-1-酮(3.0g)。
3-氯苊-1-酮
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.82(s，2H)，7.26(d，1H)，7.54(t，1H)，7.70(d，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)
8-氯苊-1-酮
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.84(s，2H)，7.25(d，1H)，7.49(d，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.80(d，1H)，8.08(d，1H)
(2)将3-氯苊-1-酮(1.0g)溶解于甲醇(25ml)中，加入硼氢化钠(220mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到3-氯-1-羟基二氢苊(1.0g)。将醇型化合物(1.0g)溶解于氯仿(15ml)中。在冰冷却条件下加入亚硫酰氯(2ml)，并将混合物加热回流1小时。蒸发除去溶剂，并将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中。加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(900mg)、碳酸钾(2.2g)和碘化钠(800mg)，并将混合物于145℃搅拌1小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯进行重结晶，得到题述化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.90(m，2H)，2.35-2.65(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，1H)，7.49(d，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.70(d，1H)，9.60(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：404
实施例108
2-{3-[1-(3-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺·1/2富马酸盐
使用1-[1-(3-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.3g)，按照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品用1.0当量的富马酸处理，得到题述化合物(277mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.60-1.80(m，2H)，2.25-2.60(m，5H)，2.60(s，3H)，2.90-3.05(m，1H)，3.15-3.55(m，3H)，4.25-4.40(m，1H)，4.41(s，2H)，5.00-5.10(m，1H)，6.62(s，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.30(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.74(d，1H)，7.75-7.85(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：475
实施例109
1-[1-(5-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)将苊-1-酮(11g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(9.0g)，将混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，并用乙醇重结晶，得到5-氯苊-1-酮的粗结晶(3.5g)。
(2)将5-氯苊-1-酮(1.9g)溶解于甲醇(35ml)中，加入硼氢化钠(430mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。残留物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到5-氯-1-羟基二氢苊(1.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.80-2.30(brs，1H)，3.20(d，1H)，3.77(dd，1H)，5.70-5.75(m，1H)，7.21(d，1H)，7.52(d，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.99(d，1H)
(3)将醇型化合物(1.9g)溶解于氯仿(20ml)中。在冰冷却条件下加入亚硫酰氯(3ml)，并将混合物加热回流1小时。蒸发除去溶 剂，将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(1.7g)、碳酸钾(4.14g)和碘化钠(1.5g)，将混合物在140℃搅拌1小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，萃取物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到题述化合物(1.1g)。
1H-NMR(DMSO6)δTMS：1.50-1.70(m，2H)，2.25-2.60(m，5H)，2.90-3.00(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，4.05-4.20(m，1H)，4.95-5.00(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.23(d，1H)，7.33(d，1H)，7.62(m，2H)，7.73(dd，1H)，7.86(d，1H)，10.82(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：404
实施例110
2-{3-[1-(5-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(5-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.3g)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品悬浮于丙酮中以进行洗涤，得到题述化合物(237mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.60-1.75(m，2H)，2.25-2.65(m，5H)，2.59(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.41(s，2H)，4.95-5.05(m，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)，7.70-7.80(dd，1H)，7.80-7.90(d，1H)，8.05-8.15(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：475
实施例111
1-[1-(8-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮·盐酸盐
(1)将8-氯苊-1-酮(2.0g，9.87mmol)溶解于甲醇(40ml)中，加入硼氢化钠(400mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到8-氯-1-羟基二氢苊(2.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.50-1.60(brs，1H)，3.30(d，1H)，3.79(dd，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.34(d，1H)，7.42(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.69(d，1H)
(2)将醇型化合物(2.0g)溶解于氯仿(18ml)中。在冰冷却条件下加入亚硫酰氯(2ml)，并将混合物加热回流1小时。蒸发除去溶剂，将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(1.7g)、碳酸钾(4.14g)和碘化钠(1.5g)，并将混合物在140℃搅拌1小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，萃取物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到(RS)-1-[1-(8-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的粗结晶(2.1g)。将该粗结晶用4N盐酸-乙酸乙酯溶液处理，并用丙酮重结晶，得到题述化合物(305mg)。
1H-NMR(DMSO6)δTMS：1.65-1.75(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.80-3.15(m，3H)，3.60-3.75(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，4.05-4.20(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，5.55-5.70(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.50-7.60(m，1H)，7.60-7.75(m，3H)，7.84(d，1H)，8.05(d，1H)，10.92(brs，1H)，11.67(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：404
实施例112
2-{3-[1-(8-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺·草酸盐
使用1-[1-(8-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.2g)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品用1.1当量的草酸处理，得到题述化合物(473mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，2.60(s，3H)，2.25-2.70(m，5H)，3.05-3.15(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.40(s，2H)，5.15-5.25(m，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.26(d，1H)，7.43(d，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.73(d，1H)，7.85(d，1H)，8.10(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：475
实施例113
1-[1-(5-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)将苊-1-酮(25g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(27g)，并将混合物在室温下搅拌2天。通过过滤收集沉淀的结晶，并用乙醇重结晶，得到5-溴苊-1-酮(16g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.79(s，2H)，7.33(d，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.01(d，1H)，8.28(d，1H)
(2)将5-溴苊-1-酮(5.3g)溶解于甲醇(80ml)中，加入硼氢化钠(1.0g)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到5-溴-1-羟基二氢苊(4.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.60-1.80(brs，1H)，3.19(d，1H)，3.76(dd，1H)，5.74(d，1H)，7.17(d，1H)，7.60(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.94(d，1H)
(3)将醇型化合物(4.4g)溶解于氯仿(40ml)中。在冰冷却条件下加入亚硫酰氯(5ml)，并将混合物加热回流1小时。蒸发除去溶剂，将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中。加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(3.2g)、碳酸钾(7.0g)和碘化钠(2.65g)，并将混合物在140℃搅拌1小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并将萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到粗结晶(8.0g)。将该粗结晶(300mg)悬浮于丙酮中进行洗涤，得到题述化合物(121mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.90(m，2H)，2.35-2.60(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，4.25-4.40(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.17(d，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.59(d，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.89(d，1H)，8.78(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：450
实施例114
2-{3-[1-(5-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(5-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.2g)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品悬浮于丙酮进行洗涤，得到题述化合物(597mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.50-1.75(m，2H)，2.20-2.60(m，5H)，2.59(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.30-3.45(m，1H)，4.00-4.40(m，2H)，4.42(s，2H)，4.95-5.05(m，1H)，6.85-7.10(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.63(d，1H)，7.70-7.85(m，3H)，8.19(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：521
实施例115
1-[1-(3-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)向2-溴-1-萘乙酸和7-溴-1-萘乙酸的混合物(43g)中加入亚硫酰氯(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(数滴)，将混合物加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，并将得到的残留物溶解于二氯甲烷(1000ml)中。在冰冷却条件下加入氯化铝(43g)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法分离纯化，得到3-溴苊-1-酮(1.5g)和8-溴苊-1-酮(6.8g)。
3-溴苊-1-酮
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.77(s，2H)，7.66(d，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.97(d，1H)，8.06(d，1H)
8-溴苊-1-酮
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.85(s，2H)，7.49(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.89(d，1H)
(2)将3-溴苊-1-酮(1.5g，6.07mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入硼氢化钠(280mg)，并将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到3-溴-1-羟基二氢苊(1.6g)。将醇型化合物(1.6g)溶解于氯仿(18ml)中。在冰冷却条件下加入亚硫酰氯(2ml)，并将混合物加热回流1小时。 蒸发除去溶剂，将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(13ml)中。加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(1.5g，5.26mmol)、碳酸钾(2.7g)和碘化钠(970mg)，并将混合物于140℃搅拌1小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，并将萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，并用丙酮进行重结晶，得到题述化合物(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.90(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.60-7.70(m，1H)，9.85(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：450
实施例116
2-{3-[1-(3-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(3-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(700mg)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品用丙酮进行重结晶，得到题述化合物(125mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.60-1.75(m，2H)，2.25-2.65(m，7H)，2.59(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.41(s，2H)，5.01(brs，1H)，6.95-7.10(m，3H)，7.31(d，1H)，7.55-7.70(m，3H)，7.79(d，1H)，8.05-8.15(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：521
实施例117
1-[1-(8-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)将8-溴苊-1-酮(2.4g)溶解于甲醇(45ml)中，加入硼氢化钠(450mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到8-溴-1-羟基二氢苊的粗品(2.2g)。
(2)将该醇型的粗品(2.2g)溶解于氯仿(18ml)中。在冰冷却条 件下加入亚硫酰氯(2.5ml)，将混合物加热回流1小时。蒸发除去溶剂，将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(18ml)中。加入4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶(2.0g)、碳酸钾(3.7g)和碘化钠(1.35g)，并将混合物于140℃搅拌1小时。冷却后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯进行重结晶，得到题述化合物(1.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.60-1.70(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.25-2.50(m，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.45-3.55(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25-7.40(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.50-7.65(m，3H)，9.48(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：450
实施例118
2-{3-[1-(8-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(8-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(500mg)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得到题述化合物(285mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.60-1.70(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.78(d，3H)，3.15-3.30(m，2H)，3.45-3.55(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.49(s，2H)，4.95-5.00(m，1H)，6.15(brs，1H)，7.00-7.10(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.75-7.65(m，3H)
FAB-MS(M+H)+：521
实施例119
1-[1-(3-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将1-[1-(3-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.25g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(16ml)中，加入氰化锌(380mg)和四(三苯基膦)钯(1.6g)，将混合物于110℃搅拌1小时。冷却后，将水和乙酸乙酯倒入到反应混合物中，将混合物用C盐过滤。滤液 用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，并用丙酮进行重结晶，得到题述化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.60-1.80(m，2H)，2.40-2.65(m，4H)，2.70-2.80(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，4.25-4.40(m，1H)，5.00-5.10(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.20-7.30(m，1H)，7.35-7.50(m，1H)，7.57(d，1H)，7.60-7.80(m，3H)，9.55(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：395
实施例120
2-{3-[1-(3-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(3-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(800mg)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品用丙酮/乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，得到题述化合物(450mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.90(m，3H)，2.40-2.65(m，3H)，2.70-2.80(m，1H)，2.78(d，3H)，3.00-3.20(m，1H)，3.55-3.60(m，2H)，4.25-4.40(m，1H)，4.49(s，2H)，5.03-5.06(m，1H)，6.18(brs，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.33(d，1H)，7.57(d，1H)，7.65-7.80(m，4H)
FAB-MS(M+H)+：466
实施例121
1-[1-(5-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1-[1-(5-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2.5g)，依照实施例119相同的方法得到粗品，并将该粗品用丙酮进行重结晶，得到题述化合物(850mg)。
1H-NMR(DMSO6)δTMS：1.55-1.70(m，2H)，2.25-2.60(m，5H)，2.90-3.00(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，5.00-5.10(m，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.22(d，1H)，7.51(d，1H)，7.72(d，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.11(d，1H)，10.83(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：395
实施例122
2-{3-[1-(5-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺·草酸盐
使用1-[1-(5-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(550mg)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品用1.1当量的草酸处理，得到题述化合物(481mg)。
1H-NMR(DMSO6)δTMS：1.70-1.85(m，2H)，2.45-2.70(m，2H)，2.60(s，3H)，2.70-2.95(m，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.60-3.80(m，2H)，4.35-4.50(m，1H)，4.41(s，2H)，5.30-5.40(m，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.30-7.40(m，1H)，7.58(d，1H)，7.85-8.00(m，3H)，8.05-8.15(m，1H)，8.17(d，1H)
FAB-MS(M+H)+：466
实施例123
1-[1-(8-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1-[1-(8-溴苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.0g)，依照实施例119相同的方法得到粗品，并将该粗品用丙酮/乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，得到题述化合物(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.65-1.75(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，2.30-2.60(m，3H)，2.65-2.80(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，4.40-4.55(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)，7.60-7.70(m，3H)，7.75(d，1H)，9.63(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：395
实施例124
2-{3-[1-(8-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(8-氰基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.3g)，依照实施例104相同的方法得到粗品，将该粗品采用硅胶柱色谱法纯化两次，得到题述化合物(122mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.95(m，2H)，2.30-2.60(m，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.78(d，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，4.50(s，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.20(brs，1H)，7.04(d， 2H)，7.11(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.51(d，1H)，7.60-7.70(m，3H)，7.68(d，1H)
FAB-MS(M+H)+：466
实施例125
1-[1-(5-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(1)将5-溴-1-羟基二氢苊(6.4g)和叔丁基二甲基氯硅烷(4.6g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在室温下搅拌该混合物的同时加入咪唑(4.1g)，并将混合物在40℃搅拌30分钟。反应完成后，用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到5-溴-1-(叔丁氧基二甲基硅氧基)苊(8.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：0.10(s，6H)，0.86(s，9H)，3.05(dd，1H)，3.56(dd，1H)，5.60-5.70(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.77(d，1H)
(2)将5-溴-1-(叔丁氧基二甲基硅氧基)苊(3.0g)溶解于四氢呋喃(40ml)中，将混合物冷却至-78℃，同时在氮气环境中向混合物中滴加正丁基锂-己烷溶液(1.6mol/l，5.5ml)。在-78℃下搅拌1小时后，滴加N，N-二甲基甲酰胺(640mg)的四氢呋喃溶液，继续搅拌该混合物15分钟。反应完成后，加入1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到(RS)-5-甲酰基-1-(叔丁氧基二甲基硅氧基)苊的粗品。将该甲酰型的粗品溶解于二氯甲烷(60ml)中，在冰冷却条件下加入间氯过氧苯甲酸(65％，3.8g)，将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，混合物用氯仿萃取，萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到5-羟基-1-(叔丁氧基二甲基硅氧基)苊(2.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：0.10(s，6H)，0.86(s，9H)，3.09(dd，1H)，3.60(dd，1H)，5.65-5.70(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.36(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(d，1H)，8.36(s，1H)
(3)向5-羟基-1-(叔丁氧基二甲基硅氧基)苊(8.5g)的N，N-二甲 基甲酰胺(70ml)溶液中加入碳酸钾(6.0g)，在室温下搅拌该混合物的同时向其中滴加碘甲烷(5.0g)，并将混合物搅拌9小时。反应完成后，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到(RS)-5-甲氧基-1-(叔丁氧基二甲基硅氧基)苊(7.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：0.10(s，6H)，0.86(s，9H)，3.04(dd，1H)，3.55(dd，1H)，3.86(s，3H)，5.65-5.70(m，1H)，6.66(d，1H)，7.02(d，1H)，7.32(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.82(d，1H)
(4)将5-甲氧基-1-(叔丁氧基二甲基硅氧基)苊(7.7g)溶解于四氢呋喃(100ml)中，在冰冷却条件下滴加四丁基氟化铵(1.0mol)的四氢呋喃溶液(120ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，加入饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到5-甲氧基-1-羟基二氢苊(4.0g)。使用所得到的醇型化合物(4.0g)，按照与实施例103(3)以后相同的方法得到粗品，将该粗品用丙酮进行重结晶，得到题述化合物(1.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.90(m，2H)，2.35-2.65(m，4H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.98(s，3H)，4.25-4.40(m，1H)，4.90-5.00(m，1H)，6.78(d，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.15-7.20(d，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.94(d，1H)，9.97(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：400
实施例126
2-{3-[1-(5-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(5-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(400mg)，依照实施例104相同的方法得到粗品，并将该粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得到题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.70-1.85(m，3H)，2.35-2.60(m，4H)，2.78(d，3H)，3.00-3.05(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.99(s，3H)，4.25-4.40(m，1H)， 4.49(s，2H)，4.95-5.00(m，1H)，6.14(brs，1H)，6.79(d，1H)，7.00-7.20(m，4H)，7.30-7.40(m，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.90-8.00(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：471
实施例127
1-[1-(5-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1-[1-(5-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例128的方法得到题述化合物。
实施例128
2-{3-[1-(5-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
将2-{3-[1-(5-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(780mg)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在冷却至-50℃的同时在氮气条件下滴加三溴化硼(1.0mol)的二氯甲烷溶液(8.0ml)，在1小时内将混合物缓慢加热。反应完成后，将反应混合物分次少量倒入到碳酸钾水溶液中，在该过程中不需要的物质溶解于丙酮中，用氯仿萃取该混合物，萃取物用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残留物用氨基硅胶柱色谱法纯化，得到题述化合物的粗品。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.55-1.80(m，2H)，2.45-2.60(m，5H)，2.60(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.35(m，3H)，4.10-4.25(m，1H)，4.41(s，2H)，4.90-5.00(m，1H)，6.82(d，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.30(d，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.75-7.85(m，1H)，8.08-8.15(m，1H)，9.78(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：457
实施例129
1-[1-(3-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用3-溴-1-羟基二氢苊，依照实施例125的方法得到题述化合物。
实施例130
2-{3-[1-(3-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(3-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例104的方法得到题述化合物。
实施例131
1-[1-(3-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1-[1-(3-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例128的方法得到题述化合物。
实施例132
2-{3-[1-(3-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(3-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例104的方法得到题述化合物。
实施例133
1-[1-(8-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将作为已知化合物的8-羟基苊-1-酮(7.0g)(J.Chem.Soc.，1954，p.4299)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，加入碳酸钾(7.9g)和碘甲烷(6.8g)，将混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱法纯化，得到8-甲氧基苊-1-酮(5.7g)。将得到的甲氧基型化合物溶解于甲醇(25ml)中，加入硼氢化钠(220mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到8-甲氧基-1-羟基二氢苊(5.6g)。使用所得到的醇型化合物，根据实施例125的方法得到题述化合物(2.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.65-1.95(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.30-2.50(m，2H)，2.65-2.90(m，3H)，3.30-3.40(m，1H)，3.45-3.60(m，1H)，4.07(s，3H)，4.20-4.40(m，1H)，5.00-5.10(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.20-7.35(m，4H)，7.56(d，1H)，7.71(d，1H)，9.80-10.10(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：400
实施例134
2-{3-[1-(8-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(8-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.58g)，依照实施例104的方法得到题述化合物(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.65-1.85(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.35-2.50(m，2H)，2.78(d，3H)，2.65-2.95(m，3H)，3.30-3.40(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.07(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，4.48(s，2H)，5.00-5.05(m，1H)，6.14(brs，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.20-7.40(m，4H)，7.57(d，1H)，7.72(d，1H)
FAB-MS(M+H)+：471
实施例135
1-[1-(8-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用1-[1-(8-甲氧基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例128的方法得到题述化合物。
实施例136
2-{3-[1-(8-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用1-[1-(8-羟基苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，依照实施例104的方法得到题述化合物。
实施例137
(R)-1-[1-(6-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在冰冷却条件下，向60％氢化钠(5.00g)的甲苯(250ml)混悬液中滴加二乙基膦酰乙酸乙酯(23.9ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，滴加5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(18.0g)的甲苯(50ml)溶液，将混合物于80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，用甲苯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(5-氟-3，4-二氢萘-1-基)乙酸乙酯(17.4g)。
向(5-氟-3，4-二氢萘-1-基)乙酸乙酯(16.4g)的苯(500ml)溶液中加入DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌)(21.5g)，并将混合物加热搅 拌3小时。冷却后，将固体沉淀物溶解于1N氢氧化钠中，并用甲苯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(5-氟萘-1-基)乙酸乙酯(5.66g)。
向(5-氟化萘-1-基)乙酸乙酯(5.96g)的乙醇(50mL)溶液中加入1N氢氧化钠(50mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到的残留物倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤该混合物。水相用1N盐酸酸化，并用氯仿萃取，萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到(5-氟萘-1-基)乙酸(4.34g)。用(5-氟萘-1-基)乙酸，并依照实施例103的方法得到题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.56-1.68(m，2H)，2.27-2.59(m，5H)，2.95(d，1H)，3.39-3.45(m，2H)，4.11-4.13(m，1H)，4.91-4.94(m，1H)，6.92-7.00(m，4H)，7.22-7.48(m，4H)，7.59(t，1H)，7.72(d，1H)
FAB-MS(M+H)+：388
实施例138
(R)-2-{3-[1-(6-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用(R)-1-[1-(6-氟苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，并依照实施例104的方法得到题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.62-1.72(m，2H)，2.29-2.62(m，9H)，2.95(d，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.40-3.55(m，2H)，4.10-4.30(m，1H)，4.41(s，2H)，4.92-4.95(m，1H)，7.01-7.06(m，4H)，7.29-7.48(m，4H)，7.61-7.56(m，1H)，7.72(d，1H)，8.07-8.08(m，1H)，
FAB-MS(M+H)+：458
[α]D 20＝+32.2°
实施例139
(R)-1-[1-(6-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用6-氯-1-苊酮，并依照实施例103的方法得到题述化合物。
实施例140
(R)-2-{3-[1-(6-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺
使用(R)-1-[1-(6-氯苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，并依照实施例104的方法得到题述化合物。
实施例141
(R)-1-[1-苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮
(1)将(R)-1-(1-苊-1-基)哌啶-4-酮(2.5g)溶解于乙醇(20ml)中，加入2，3-二氨基吡啶(1.1g)。将溶液用冰冷却，并加入原钛酸四异丙酯(3.5g)。将混合物于室温下搅拌3小时，将反应混合物用冰冷却，并加入硼氢化钠(0.6g)。将混合物于室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入冰水中，过滤除去不溶解的物质。滤液用氯仿萃取，萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到为红黄色粉末的(R)-N3-[1-(1-苊-1-基)哌啶-4-基]-吡啶-2，3-二胺(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.45-1.56(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.26(m，1H)，2.49(m，1H)，2.66(m，1H)，2.85(m，1H)，3.07-3.20(m，2H)，3.39(m，2H)，4.26(brs，1H)，4.91(t，J＝5Hz，1H)，6.63(dd，J＝5Hz，7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝6.9Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.56(d，J＝5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)
(2)将(R)-N3-[1-(1-苊-1-基)哌啶-4-基]-吡啶-2，3-二胺(1.4g)溶解于四氢呋喃(10ml)中，加入1，1’-羰基二咪唑(0.8g)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到为黄色固体的题述化合物(1.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.78-1.85(m，2H)，2.26-2.46(m，3H)，2.54-2.60(m，1H)，2.81(m，1H)，3.02(m，1H)，3.43(m，2H)，4.38(m，1H)，4.99(t，J＝5.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.3Hz，7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(m，1H)，8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，10.34(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：371
[α]D 24＝+48.44°(c1.0，氯仿)
实施例142
(R)-2-{1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-咪唑[4，5-b]并吡啶-3-基}-N-甲基乙酰胺
将(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮(1g)溶解于DMF(30ml)中。加入氢化钠(120mg，60％)，并将混悬液于室温下搅拌20分钟。加入溴乙酸乙酯(500mg)，搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到(R)-2-{1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，2-二氢-2-氧代-咪唑[4，5-b]并吡啶-3-基}乙酸乙酯。加入40％甲胺-甲醇溶液(20ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物减压浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到为白色粉末的题述化合物(0.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.78-1.86(m，2H)，2.24-2.44(m，3H)，2.54(m，1H)，2.78(m，1H)，2.80(d，J＝4.7Hz，3H)，3.02(m，1H)，3.42(d，J＝5.4Hz，2H)，4.38(m，1H)，4.62(s，2H)，4.98(t，J＝5.4Hz，1H)，6.24(brs，1H)，7.02(dd，J＝5.2Hz，7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(m，1H)，8.03dd，J＝1.2Hz，5.2Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：442
[α]D 24＝+42.16°(c1.0，氯仿)
实施例143
(R)-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮
使用(R)-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-酮和2，3-二氨基吡啶，并依照实施例141的方法得到白色固体的题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.60-1.80(m，3H)，1.85-2.10(m，3H)，2.15-2.25(m，2H)，2.45(m，1H)，2.70-2.90(m，4H)，3.05(m，1H)，3.92(m，1H)，4.37(m，1H)，7.00-7.12(m，2H)，7.14(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)， 8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，10.00(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：349
[α]D 24＝+46.0°(c0.5，氯仿)
实施例144
(R)-2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-咪唑[4，5-b]并吡啶-1-基}-N-甲基乙酰胺·富马酸盐
使用(R)-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮，依照实施例142的方法，得到无定形物，将该无定形物制成丙酮溶液，并用1.1当量的富马酸处理该丙酮溶液，从而得到为白色粉末的题述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.60-1.75(m，3H)，1.82(m，1H)，1.85-2.00(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.35-2.55(m，2H)，2.57(s，3H)，2.60-2.90(m，3H)，3.02(m，1H)，3.90(m，1H)，4.33(m，1H)，4.41(s，2H)，6.62(s，2H)，7.02-7.25(m，4H)，7.65-7.75(m，2H)，7.94(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(m，1H)
FAB-MS(M+H)+：420
[α]D 24＝+13.65°(c0.25，甲醇)
实施例145
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮
将(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮(0.78g)溶解于DMF(20ml)中，加入60％氢化钠(90mg)，并将该混悬液搅拌20分钟。然后，加入碘甲烷(340mg)，将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。所得的残留物采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)，得到为黄色粉末的题述化合物(0.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.76-1.84(m，2H)，2.24-2.45(m，3H)，2.53-2.59(m，1H)，2.78(m，1H)，3.01(m，1H)，3.43(m，2H)，3.49(s，3H)，4.39(m，1H)，4.98(t，J＝5.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.3Hz，7.8Hz，1H)， 7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(m，1H)，8.04(d，J＝5.3Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：385
[α]D 24＝+45.29°(c0.6，氯仿)
实施例146
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮·2盐酸盐
使用溴乙烷(250mg)，依照实施例145相同的方法得到粗品，将该粗品用4N盐酸-乙酸乙酯溶液处理，得到为黄色固体的题述化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.83(m，1H)，1.96(m，1H)，2.82(m，1H)，2.94(m，1H)，3.10(m，1H)，3.30(m，2H)，3.56(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，3.90(q，J＝7.2Hz，2H)，4.79(m，1H)，5.65(m，1H)，7.08(m，1H)，7.47(m，1H)，7.59(m，1H)，7.68(m，1H)，7.78(m，1H)，7.93(m，1H)，8.01(m，1H)，8.25-8.30(m，2H)，12.41(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：399
[α]D 24＝+46.76°(c0.6，甲醇)
实施例147
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮
使用2-溴乙基甲基醚(320mg)，并依照实施例145的方法得到为黄色粉末的题述化合物(670mg)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：1.77-1.85(m，2H)，2.26-2.44(m，3H)，2.53-2.59(m，1H)，2.78(m，1H)，3.01(m，1H)，3.35(s，3H)，3.42(m，2H)，3.76(t，J＝5.7Hz，2H)，4.18(t，J＝5.7Hz，2H)，4.39(m，1H)，4.98(t，J＝5.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.3Hz，7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(m，1H)，8.04(d，J＝5.3Hz，1H)
FAB-MS(M+H)+：429
[α]D 24＝+40.22°(c1.0，氯仿)
实施例148
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-环丙基甲基-1，3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]并吡啶-2-酮·2盐酸盐
使用1-(溴甲基)环丙烷(310mg)，依照实施例145的相同方法得到粗品，并用4N盐酸-乙酸乙酯溶液处理该粗品，从而得到为黄色固体的题述化合物(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：0.38-0.47(m，4H)，1.24(m，1H)，1.83(m，1H)，1.97(m，1H)，2.85(m，1H)，2.95(m，1H)，3.13(m，1H)，3.32(m，2H)，3.57(m，1H)，3.69-3.75(m，3H)，3.96(m，1H)，4.78(m，1H)，5.66(m，1H)，7.08(m，1H)，7.47(m，1H)，7.59(m，1H)，7.68(m，1H)，7.78(m，1H)，7.93(m，1H)，8.01(m，1H)，8.25-8.30(m，2H)，12.42(brs，1H)
FAB-MS(M+H)+：425
[α]D 24＝+38.58°(c0.7，甲醇)
本发明的实施例化合物的结构式如下表所示。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
本发明化合物的药理作用通过以下的实验例进行说明。
所用的比较对照化合物如下所示。
化合物A(WO2005/028466，化合物1的顺式或反式立体异构体)
化合物B(WO2005/028466，化合物A的另一立体异构体)
实验例1：ORL-1受体结合试验
(实验方法和测定方法)
使用受体膜产品(其是由强制表达人ORL-1受体的HEK293细胞制得的)，进行[3H]-痛敏肽结合试验。具体而言，将不同浓度的测试物溶液(50μL)、受体产品溶液(900μL)和标记配体[3H]-痛敏肽(50μL)依次加入到聚丙烯管中，并在25℃下反应60分钟。用Whatman GF/B玻璃过滤器，通过抽滤将反应混合物过滤在细胞收集器中。过滤器用冰冷却后的50mmol/L的HEPES缓冲液洗涤3次，然后置于测定瓶中。加入液体闪烁混合剂ACS-II(Amersham公司生产)(2ml)，采用液体闪烁计数器(LSC-5100，Aloka公司生产)测定放射线量。使用未标记配体测试化合物A来确定非特异性结合量。根据下列计算式来计算结合抑制率(％)和抑制常数(Ki值)。
结合抑制率(％)＝{1-(B-N)/(T-N)}×100
N：非特异性结合量；T：总结合量；B：存在有测试物时的结合量。
抑制常数(Ki值)＝IC50/(1+L/Kd)
IC50：50％抑制浓度；L：标记配体的浓度；Kd：标记配体的解离常数
实验例2：μ受体结合试验
(实验方法和测定方法)
使用受体膜产品(其是由强制表达人μ受体的CHO细胞制得的)，进行[3H]-DAMGO结合试验。具体而言，将不同浓度的测试物溶液(50μL)、受体产品溶液(900μL)和标记配体[3H]-DAMGO(50μL)依次加入到聚丙烯管中，并在25℃反应60分钟。用Whatman GF/B玻璃过滤器，通过抽滤将反应混合物过滤在细胞收集器中。过滤器用冰冷却后的50mmol/L Tris/HCl缓冲液洗涤3次，然后置于测定瓶中。加入液体闪烁混合剂ACS-II(Amersham公司生产)(2ml)，并采用液体闪烁计数器(LSC-5100，Aloka公司生产)测量放射线量。采用未标记配体测试化合物A来确定非特异性结合量。根据下列计算 式来计算结合抑制率(％)和抑制常数(Ki值)。
结合抑制率(％)＝{1-(B-N)/(T-N)}×100
N：非特异性结合量；T：总结合量；B：存在有测试物时的结合量。
抑制常数(Ki值)＝IC50/(1+L/Kd)
IC50：50％抑制浓度；L：标记配体的浓度；Kd：标记配体的解离常数
(结果与讨论)
结果如下表所示。“+++”表示在上述试验中在表现出抑制时的亲和性(Ki值)不超过10nM，“++”表示亲和性为10nM-30nM，“+”表示亲和性为30nM-100nM，“-”表示亲和性不小于100nM，而ND则表示没有数据。
[表35]
如上表所示，实施例2、4、8、16、79、80、103、104、108和110的化合物对ORL-1受体表现出高的亲和性，其Ki值为10nM或 更低。
另外，还发现实施例79和80的化合物对μ受体具有弱的亲和性，并且选择性地作用于ORL-1受体。
实验例3：激动作用
(实验方法和测定方法)
使用受体膜产品(其是由强制表达人ORL-1受体的HEK293细胞制备的)，进行GTPγ35S结合试验。具体而言，将反应缓冲液或不同浓度的测试物溶液(50μL)、反应缓冲液(用于总结合)或GTPγS溶液(用于非特异性结合，最终浓度：10μmol/L)(50μL)、膜溶液(850μL)和GTPγ35S(Amersham Pharmacia Biotech公司生产)溶液(最终浓度：100pmol/L)(50μL)依次加入到聚丙烯管中，并在30℃下反应60分钟。应用Whatman GF/B玻璃过滤器，通过抽滤将反应混合物过滤在细胞收集器中。过滤器用冰冷却后的50mmol的Tris/HCl缓冲液(PH 7.4)洗涤3次，然后置于测定瓶中。加入液体闪烁混合剂ACS-II(Amersham公司生产)(2ml)，并通过液体闪烁计数器(LSC-5100，Aloka公司生产)测量放射线量。将加入了GTPγS时的非特异性结合量用N来表示，将未加入测试物而是加入了反应缓冲液时的结合量用A来表示，并且将存在有测试物时的结合量用B来表示，激动活性(即，GTPγ35S结合率(％))用下列计算式来表示。
GTPγ35S结合率(％)＝{(B-N)/(A-N)}×100
(结果与讨论)
如图1-3所示，实施例2、4、8、79、80、104和110的化合物以浓度依赖性的方式使GTPγ35S结合率成比例地增加。因此，表明了实施例2、4、8、79、80、104和110的化合物起到ORL-1受体激动剂的作用。
实验例4：大鼠摄食量增加作用
(实验方法和测定方法)
据报道，向大鼠的脑室中给予作为ORL-1受体的内源性激动剂的痛敏肽会使大鼠摄食量一过性增加(NeuroReport 8：369-371，1996)。因此，可以以大鼠摄食量的增加作为指标而在生物体内来测定ORL-1受体激动活性。当将大鼠在12小时明暗循环的条件下饲养时，大鼠会在黑暗期摄取大部分的食物。因此，在大鼠通常基本上不摄食的明亮期进行实验。具体而言，在明亮期开始后3-4小时时，经口给予测试物，并且在给药后1、2、4、6小时测量食物的重量。将给药之前的食物重量与给药之后的食物重量之差作为摄食量，并将该摄食量换算成每千克大鼠体重的量。
(结果与讨论)
实施例2、4、8、79和80的化合物使大鼠的摄食量显著增加。因此，表明这些化合物在体内起到ORL-1受体激动剂的作用。
制剂例1：片剂
本发明化合物 10mg
结晶纤维素 180mg
玉米淀粉 300mg
乳糖 600mg
硬脂酸镁1 5mg
依据常规方法将上述组分混合，并采用常规装置压片。
制剂例2：片剂
本发明化合物 10.0mg
乳糖 50.0mg
玉米淀粉 20.0mg
结晶纤维素 29.7mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg
滑石粉 5.0mg
硬脂酸镁 0.3mg
120.0mg
将本发明化合物、乳糖、玉米淀粉、以及结晶纤维素混合，并用聚乙烯吡咯烷酮K30糊进行捏制，将该混合物过20目筛以制得颗粒。在50℃下干燥2小时后，将颗粒过24目筛，并与滑石粉和硬脂酸镁混合，然后用直径为7mm的冲，制得片重为120mg的片剂。
工业适用性
本发明的化合物(I)具有优异的代谢稳定性以及强的ORL-1受体激动作用，从而可以用于预防和/或治疗与ORL-1受体有关的疾病，例如中枢神经系统疾病(如，焦虑症和应激障碍、抑郁症、创伤性损伤、阿尔茨海默氏病、痴呆症、睡眠障碍、药物依赖症、酒精依赖症)、急性和/或慢性疼痛症状、动脉血压障碍以及进食障碍(如肥胖症和厌食症)。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2007-051842、2007-059260、2007-078845和2007-093846，这些专利申请的内容以引用的方式被并入本文。此外，本说明书中引用的专利文献和非专利文献按照与它们在本发明中公开的内容相同的程度以引用的方式被并入本文。
Claims (11)
1.式(I)表示的化合物或其可药用的盐，
其中
n为1-3的整数；
R1为C1-6烷基-C(O)-NR3R4
R3和R4中的一者为氢，另一者为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R2为氢或卤素；
Ra和Rb相同或者不同，并且各自为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、三氟甲基、C2-6烷酰基氨基或者氰基；
X为O或者S；
Y为CH2、C(CH3)2、O、S或者SO2；并且
Z为CH或者N。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢并且X为O。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
2-{3-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-[1-(5-氯-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-(1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-(4-甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺，
2-{3-(3，3-二甲基-1-茚满-1-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺。
4.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为(R)-2-{3-[1-(5-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺。
5.一种用于治疗与ORL-1受体有关的疾病的药物，包含权利要求1所述的化合物(I)或其可药用的盐。
6.一种用于治疗与ORL-1受体有关的中枢神经系统疾病的药物，包含权利要求1所述的化合物(I)或其可药用的盐。
7.一种用于治疗中枢神经系统疾病的药物，包含权利要求1所述的化合物(I)或其可药用的盐。
8.一种用于治疗睡眠障碍的药物，包含权利要求1所述的化合物(I)或其可药用的盐。
9.一种用于治疗酒精依赖症的药物，包含权利要求1所述的化合物(I)或其可药用的盐。
10.一种用于治疗药物依赖症的药物，包含权利要求1所述的化合物(I)或其可药用的盐。
11.一种用于治疗焦虑症和应激障碍的药物，包含权利要求1所述的化合物(I)或其可药用的盐。
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