JP2003516993A - Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしてのトリアゾロ−ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ３−位置に場合により置換されたシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール置換基を有し、且つ、５−位置にはアミノ部分を有する、あるクラスの置換または６，７−環縮合［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン誘導体は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択的なリガンドであって、特にその受容体のα２及び／又はα３サブユニットに対して高い親和性を有しており、従って、それらの誘導体は、不安や痙攣を含む中枢神経系障害の治療及び／又は予防に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、あるクラスの置換トリアゾロ−ピリミジン誘導体、及び、それらの
治療における使用に関するものである。より詳細には、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受
容体に対するリガンドであり、従って、有害な精神状態の治療に有用な、置換［
１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン誘導体に関するものである。

【０００２】 主要な抑制性神経伝達物質、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体
は、次の２つの大きなクラスに分けられる：（１）ＧＡＢＡ_Ａ受容体（これらの
受容体は、リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーであ
る）；及び、（２）ＧＡＢＡ_Ｂ受容体（これらの受容体は、Ｇ−タンパク質結合
受容体スーパーファミリーのメンバーであり得る）。最初のｃＤＮＡｓをエンコ
ードする個々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットがクローニングされて以来、哺乳
類ファミリーに関するその既知メンバー数は増えてきており、少なくとも６種類
のαサブユニットと、４種類のβサブユニット、３種類のγサブユニット、１種
類のδサブユニット、１種類のεサブユニット、及び２種類のρサブユニットを
含むことが知られている。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性に関する知識はこのリガンド依存
性イオンチャンネルを理解する上で大いなる前進を遂げているが、サブタイプの
多様性の範囲についての洞察はまだ初期段階にある。一つのαサブユニット、一
つのβサブユニット、及び一つのγサブユニットが、細胞内へｃＤＮＡｓを一次
的にトランスフェクションすることにより発現される充分な機能性を有するＧＡ
ＢＡ_Ａ受容体を形成するための最小要件を構成することが示されている。上記で
指摘されているようにδ、ε、及びρサブユニットも存在するが、それらは、Ｇ
ＡＢＡ_Ａ受容体集団における小さな範囲で存在しているにすぎない。

【０００４】 電子顕微鏡による受容体のサイズ及び視覚化に関する研究は、リガンド依存性
イオンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様に、天然のＧＡＢＡ_Ａ受容体
が五量体の形態で存在するものと結論付けている。１７種類のレパートリーから
少なくとも一つのα、一つのβ、及び一つのγサブユニットを選択するとすれば
、可能性として存在し得る五量体サブユニットの組合せ数は１０，０００種類以
上にもなる。その上、この計算は、そのイオンチャンネルの周囲におけるサブユ
ニットの配列が何の拘束も受けていない場合に考えられる付加的な順列（即ち、
５種類の異なるサブユニットからなる一つの受容体に対して、１２０種類の可能
な変異型が存在し得る）を考慮に入れていない。

【０００５】 存在する受容体サブタイプ集合は、他の多くのものがある中でもとりわけ、α
１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／
３、α６βγ２、α６βγ、及びα４βγを含む。α１サブユニットを含むサブ
タイプ集合は、脳の殆どの領域に存在し、ラットのケースでは、ＧＡＢＡ_Ａ受容
体のうちの４０％以上の割合を占めているものと考えられる。α２及びα３サブ
ユニットを含むサブタイプ集合は、ラットの場合、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のうちの、
それぞれ、約２５％及び１７％の割合を占めているものと考えられる。α５サブ
ユニットを含むサブタイプ集合は、海馬及び皮質で優勢に発現され、ラットの場
合、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のうちの約４％を占めているものと考えられる。

【０００６】 全ての既知ＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的な特性は、数多くの調節部位が存在する
ことであり、そのうちの一つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。その
ＢＺ結合部位は、種々のＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位のうちで最も探求が進んでい
る部位であり、ジアゼパム及びテマゼパム等の不安寛解剤は、この部位を通じて
それらの効果を及ぼす。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーのクローニング以前
には、歴史的に、上記のベンゾジアゼピン結合部位は、放射性リガンド結合法に
よる研究に基づいて、２つのサブタイプ、ＢＺ１とＢＺ２に小区分化されていた
。そのＢＺ^１サブタイプは、βサブユニット並びにγ２との組合せにおいてα１
サブユニットを含むＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理学的に同等であることが示されてい
る。これは最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプであり、脳における全ＧＡＢ
Ａ_Ａ受容体のうちの略半数を占めているものと考えられている。

【０００７】 他の２つの主要な集団は、α２βγ２及びα３βγ２／３サブタイプである。
これらを合わせたものが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体レパートリー全体の更なる３５％近
くを構成している。薬理学的には、この組合せは、放射性リガンド結合法により
先に定義された通りのＢＺ２サブタイプと同等のようであるが、但し、ＢＺ２サ
ブタイプは特定のα５−含有サブタイプ集合をも含んでいる可能性がある。これ
らのサブタイプの生理学的な役割は、これまでのところ、充分に選択的なアゴニ
ストまたはアンタゴニストが分かっていなかったため、明らかになっていない。

【０００８】 今では、α１βγ２、α２βγ２、またはα３βγ２サブタイプにおけるＢＺ
アゴニストとして作用する物質は、望ましい不安寛解特性を有するであろうと考
えられている。ＢＺアゴニストとして作用することによるＧＡＢＡ_Ａ受容体のベ
ンゾジアゼピン結合部位のモジュレーターである化合物を、以後、「ＧＡＢＡ_Ａ 受容体アゴニスト」と呼ぶことにする。そのα１−選択性ＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴ
ニストであるアルピデム及びゾルピデムは催眠薬として臨床的に処方されており
、ＢＺ１結合部位において作用する既知の不安寛解薬と関わりを有する鎮静効果
のうちの少なくとも幾分かは、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体に
より媒介されることが示唆されている。従って、α１に対してよりもα２及び／
又はα３サブユニットに対してより親密に相互作用するＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニ
ストは、鎮静をもたらす傾向が低い不安の治療に有効であろう。また、α１にお
けるアンタゴニストまたは逆アゴニストである物質は、α１アゴニストによりも
たらされる鎮静または催眠を逆転するために使用することができよう。

【０００９】 従って、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択性リガンドである本発明の化合物は、
中枢神経系の様々な障害の治療及び／又は予防に有用である。そのような障害は
、広場恐怖症を伴う、もしくは伴わない恐慌障害、恐慌障害歴のない広場恐怖症
、動物恐怖症及び、社会恐怖症を含む他のものに対する恐怖症、強迫異常症、外
傷後性及び急性のストレス障害を含むストレス障害、及び、一般的不安異常症、
または物質誘発性不安症等の不安症；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；抑鬱性または
双極性異常、例えば、単一エピソードまたは再発性の重大な抑鬱性障害、気分変
調異常症、双極性Ｉ型及び双極性ＩＩ型の躁異常症、及び循環気質性異常症；精
神分裂病を含む精神異常症；脳虚血から生じる神経変性；注意不足活動亢進症；
及び、例えばジェットラグまたはシフト性業務の影響を被る患者における日周期
リズムの異常；を含む。

【００１０】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択性リガンドが有益であると考えられる更なる障
害は、痛み及び疼痛感；急性、遅発性、及び先行性の嘔吐を含む嘔吐、特には、
化学療法または放射線により誘発される嘔吐、並びに、術後性の吐き気及び嘔吐
；神経性食欲不振及び神経性過食症を含む摂食異常症；月経前症候群；例えば対
麻痺患者における筋肉の痙縮または痙直；及び、聴力損失；を含む。また、ＧＡ
ＢＡ_Ａ受容体に対する選択性リガンドは、麻酔、あるいは、胃内視鏡検査を含む
内視鏡検査等の小処置に先行するプレメディケーションとしても有効であると考
えられる。

【００１１】 ＷＯ ９９／３７６４５号は、あるクラスの置換及び７，８−環縮合［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体について記載しており、それ
らの誘導体は、不安及び痙攣を含む神経病学的障害の治療及び／又は予防に有益
なＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択性リガンドであると述べられている。しかし、
上記の公報には、その中心的なトリアゾロ−ピリダジン環系を他の何らかの環系
で置換できるという開示もないし、そのような示唆も何もない。特に、この公報
では、その特定のトリアゾロ−ピリダジン環系を［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］ピリミジン環系で置換できるという開示は為されておらず、且つ、そ
のような示唆も何も為されていない。

【００１２】 ＷＯ ９９／６５９０７号として１９９９年１２月２３日に公開された同時係
属国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９９／０１８２７号は、あるクラスの置換及び６
，７−環縮合［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］ピリミジン誘導体につい
て記載しており、それらの誘導体は、不安及び痙攣を含む神経病学的障害の治療
及び／又は予防に有益なＧＡＢＡ_Ａ受容体に対する選択性リガンドであると述べ
られている。しかし、そこに記載されている化合物はすべてその５−位置に置換
アルコキシ部分を持っており、そこに記載されているどの化合物も、その５−位
置が置換アミノ部分で置換されていない。

【００１３】 本発明は、様々なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにおける望ましい結合特性を持
った、あるクラスのトリアゾロ−ピリミジン誘導体を提供する。本発明による化
合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットに対するリガ
ンドとして良好な親和性を有している。本発明の化合物は、α１サブユニットに
対してよりも、α２及び／又はα３サブユニットに対してより親密に相互作用す
ることができる。望ましくは、本発明の化合物は、α１サブユニットに相対的な
α２及び／又はα３サブユニットに対する選択効能という観点において、機能的
な選択性を示すであろう。

【００１４】 本発明の化合物は、以下で説明される検定法に従って測定したときに、１００
ｎＭもしくはそれ以下、典型的には５０ｎＭもしくはそれ以下、理想的には１０
ｎＭもしくはそれ以下のα２及び／又はα３サブユニットに対する結合親和力（
Ｋ_ｉ）を持ったＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合
物は、少なくとも２倍、好適には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍の
、α１サブユニットに相対的なα２及び／又はα３サブユニットに対する選択的
親和力を有することが可能である。しかし、α１サブユニットに相対的なα２及
び／又はα３サブユニットに対するそれらの結合親和力の観点において選択的で
ない化合物も本発明の範囲内に包含される；そのような化合物は、望ましくは、
α１サブユニットに相対的なα２及び／又はα３サブユニットに対する選択効能
という観点において、機能的な選択性を示すであろう。

【００１５】 本発明は、次の化学式Ｉ：

【００１６】

【化１０】 ［式中、 Ｙは、水素またはＣ_１−６アルキルを表し；そして Ｚは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニ
ル、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３−７へテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル、またはジ（Ｃ_１−６）アルキル
アミノを表す（それらの基はどれも場合により置換されていてよい）か；あるい
は ＹとＺは、２個の介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ_５−９シクロアルケニ
ル、Ｃ_６−１０ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、及
びフェニルから選択される環を形成（それらの環はどれも場合によりベンゾ−縮
合及び／又は置換されていてよい）し； Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニル、またはピリ
ジニルを表し（それらの基はどれも場合により置換されていてよい）； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、または
Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルを表し；そして Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、
アリール（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_３−７へテロシクロアルキル、またはヘテロ
アリール（Ｃ_１−６）アルキルを表す（それらの基はどれも場合により置換され
ていてよい）か；あるいは Ｒ^２とＲ^３は、介在する窒素原子と一緒になって、次の化学式（ａ）、（ｂ）
、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）、または（ｋ）：

【００１７】

【化１１】 ［式中、 Ｘは、酸素、硫黄、Ｎ−Ｒ^５、またはＣＲ^６Ｒ^７を表し； Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル
、またはアリール（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルを表し； Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６ ）アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキ
ル、アリール、Ｃ_３−７へテロシクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロア
リール、Ｃ_２−７アルキルカルボニル、またはＣ_２−７アルコキシカルボニルを
表し； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）
アルキルアミノ、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル、または、場合により置換され
ているかもしくはフェニル環と縮合したＣ_３−７へテロシクロアルキル基を表し
；そして Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、または、場合により置換されたアリールま
たはアリール（Ｃ_１−６）アルキル基を表している］ で表される環を形成する］ で表される化合物、または、その塩もしくはプロドラッグを提供する。

【００１８】 また、本発明は、上記で定義されている通りの化学式Ｉであって、ここで、 Ｙ、Ｚ、及びＲ^１は上記で定義された通りのものであり； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、または
Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルを表し；そして Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、
アリール（Ｃ_１−６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキルを
表す（それらの基はどれも場合により置換されていてよい）か；あるいは Ｒ^２とＲ^３は、介在する窒素原子と一緒になって、上記で定義されている通り
の化学式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、または（
ｈ）で表される環を形成し、 ここで、 Ｘ、Ｒ^４、及びＲ^７は上記で定義された通りのものであり； Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロア
リール、Ｃ_２−７アルキルカルボニル、またはＣ_２−７アルコキシカルボニルを
表し；そして Ｒ^６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｃ_{３ −７} へテロシクロアルキル、またはＣ_２−７アルコキシカルボニルを表す； 化学式Ｉの化合物、または、その塩もしくはプロドラッグも提供する。

【００１９】 ＹとＺが、介在する２個の炭素原子と一緒になって環を形成する場合には、結
果として得られる上記の化学式Ｉで表される化合物は、化学式Ｉにおいて記載さ
れた通りの中心的なトリアゾロ−ピリミジン環に縮合した、関連するシクロアル
ケニル、ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、またはフ
ェニル環を組み込んでいる。

【００２０】 ＹとＺが、介在する２個の炭素原子と一緒になってＣ_５−９シクロアルケニル
環を形成する場合には、この環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプテニル、シクロオクテニル、またはシクロノネニル環であってよく、好適
には、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。

【００２１】 ＹとＺが、介在する２個の炭素原子と一緒になってＣ_６−１０ビシクロアルケ
ニル環を形成する場合には、この環は、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−エ
ニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−２−エニル、ビシクロ［３．２．２］ノナ−６−エニル、またはビシクロ
［３．３．２］デカ−９−エニル環であってよく、好適にはビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニル、または
ビシクロ［３．２．２］ノナ−６−エニルであり、特にはビシクロ［２．２．２
］オクタ−２−エニルである。

【００２２】 ＹとＺが、介在する２個の炭素原子と一緒になって環を形成する場合には、こ
の環は、場合によりベンゾ−縮合されていてよい。例を挙げれば、２個の介在す
る炭素原子と一緒になったＹとＺはベンゾ−縮合シクロヘキセニル環を表してい
てよく、この場合、結果として得られるその環は、ジヒドロナフチルである。

【００２３】 基Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、及びＲ^７は、置換されていなくてもよいし、あ
るいは、１つもしくはそれ以上の置換基、好適には１つもしくは２つの置換基で
置換されていてもよい。一般的には、基Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、及びＲ^７は
、置換されていないか、または、モノ置換されている。基Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、
Ｒ^６、及びＲ^７における随意的な置換基の例としては、Ｃ_１−６アルキル、アリ
ール（Ｃ_１−６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（
Ｃ_１−６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アル
コキシ、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_{１− ６} ）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカル
ボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリ
ジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル、モルホリニ
ル（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１−６）ア
ルキル、及びイミダゾリル（Ｃ_１−６）アルキルを含む。代表的な置換基は、Ｃ _１−６ アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_３−７シクロアルキル（Ｃ _１−６ ）アルコキシを含む。特定の置換基は、メチル、エチル、フルオロ、クロ
ロ、ヒドロキシ、及びメトキシを含む。更なる置換基は、オキソ；及び、Ｃ_{２− ７} アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボ
ニルを含む。特別な置換基は、メチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、オキ
ソ、及びエトキシカルボニルを含む。

【００２４】 本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−６アルキル」という表現は、メチル及びエ
チル基、並びに、直鎖状または分枝状のプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキ
シル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及び１，１−ジメチルプロピルである。「Ｃ_１−６ア
ルコキシ」等の派生的な表現は、それに応じて解釈されたい。

【００２５】 典型的なＣ２−６アルケニル基は、ビニル、及びアリルを含む。

【００２６】 典型的なＣ_３−７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。

【００２７】 本明細書で使用する場合、「Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル」
という表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメ
チル、及びシクロヘキシルメチルを含む。

【００２８】 典型的なＣ_４−７シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル
、及びシクロヘキセニルを含む。

【００２９】 典型的なアリール基は、フェニル及びナフチルを含み、好適にはフェニルであ
る。

【００３０】 本明細書で使用する場合、「アリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表現は、
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、及びナフチルメチルを含む。

【００３１】 適当なヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジアゼパニル基を含
む。

【００３２】 典型的なフェニル環−縮合Ｃ_３−７へテロシクロアルキル基は、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリニルである。

【００３３】 典型的なＣ_３−７へテロシクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル基は、ピロリジ
ニルエチルである。

【００３４】 適当なヘテロアリール基は、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル
、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾ
リル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、トリアゾリル、及びテトラゾリル基を含む。

【００３５】 本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール（Ｃ_１−６）アルキル」という表
現は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾ
リルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルメチル
、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエ
チル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリル
エチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、
トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメ
チル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニ
ルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、及びキノキサリニルメチ
ルを含む。

【００３６】 本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、
及びヨウ素を含み、特にはフッ素または塩素である。

【００３７】 薬剤に使用する場合、化学式Ｉで表される化合物の塩は、薬剤学的に許容可能
な塩であろう。しかし、他の塩は、本発明による化合物の調製、もしくは、それ
らの薬剤学的に許容可能な塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適当な
薬剤学的に許容可能な塩は酸付加塩を含み、それらの塩は、例えば、本発明によ
る化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸等
の薬剤学的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる。
更に、本発明の化合物が酸性部分を担持している場合には、適当なそれらの薬剤
学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩
；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；及び、適当
な有機リガンドで形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩；を含み得る。

【００３８】 本発明は、その範囲内に、上記の化学式Ｉで表される化合物のプロドラッグを
含む。一般的には、そのようなプロドラッグは、生体内において、その必要な化
学式Ｉの化合物に容易に転化され得る、化学式Ｉで表される化合物の機能性誘導
体であろう。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための慣例的な手順
は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）
」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら編集、１９８５年）に記載されている。

【００３９】 本発明による化合物が少なくとも一つの不斉中心を持っている場合には、それ
らは、適宜、鏡像異性体として存在し得る。また、本発明による化合物が二つも
しくはそれ以上の不斉中心を持っている場合には、それらは、付加的に、ジアス
テレオ異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体、及び、あらゆる割
合におけるそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解すべきで
ある。

【００４０】 好ましくは、Ｙは、水素またはメチルを表し、特には水素である。

【００４１】 置換基Ｚとして好ましい置換基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブ
チル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロブテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル、ビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、フェニル、ピロリジニル、メチル−ピ
ロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フ
リル、チエニル、クロロ−チエニル、メトキシカルボニル、及びジエチルアミノ
を含み、特にはｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、またはフェニルである。

【００４２】 一つの特定な実施形態では、置換基ＺはＣ_３−７シクロアルキルを表し、それ
は、置換されていなくてもよいし、あるいは、Ｃ_１−６アルキル、特にはメチル
で置換されていてもよい。

【００４３】 ＹとＺが、２個の介在する炭素原子で一緒になって環を形成する場合、本発明
による代表的な化合物は、以下のＩＡからＩＬまでの化学構造式：

【００４４】

【化１２】 ［式中、 Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上記で定義された通りのものであり； Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、またはＣ_１−６アルコキシを表し；
そして Ｒ^９は、水素またはＣ_１−６アルキルを表している］ で表される化合物を含む。

【００４５】 好ましくは、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはハロゲンを表し、特に
は水素、メチル、フルオロ、またはクロロである。Ｒ^８の特定の例は、水素及び
フルオロを含み、特には水素である。

【００４６】 好適には、Ｒ^９は水素またはメチルを表している。

【００４７】 本発明による好ましい環−縮合トリアゾロ−ピリミジン誘導体は、上記で定義
されている通りの化学式ＩＬで表される化合物を含む。

【００４８】 基Ｒ^１における典型的な随意的置換基の例は、メチル、フルオロ、及びメトキ
シを含み、特にはフルオロである。

【００４９】 Ｒ^１の代表的な例は、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオロ
フェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、メトキシフェニル、フ
リル、チエニル、メチル−チエニル、及びピリジニルを含む。より特定的には、
Ｒ^１は、非置換フェニル、または、一置換フェニルを表してよい。最も特定的に
は、Ｒ^１は、フェニルまたはフルオロフェニルを表し、特にはフルオロフェニル
である。Ｒ^１は特別には２−フルオロフェニルである。

【００５０】 好適には、Ｒ^２は、水素、メチル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチル
を表している。Ｒ^２の特別な例は、２−ヒドロキシエチル、及び２−メトキシエ
チルを含む。

【００５１】 好ましくは、Ｒ^３は、アリール（Ｃ_１−６）アルキル、またはヘテロアリール
（Ｃ_１−６）アルキルを表しており、どちらの基も場合により置換されていてよ
い。

【００５２】 本発明による化合物における置換基Ｒ^３の適当な例は、シクロヘキシルメチル
、ベンジル、ピラゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チ
アゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、オキサジア
ゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジニルメチル、
ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチ
ル、イソキノリニルメチル、及びキノキサリニルメチルを含み、それらの基はど
れも、１つもしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていてよい。

【００５３】 好適には、Ｒ^３は、場合により置換されたトリアゾリルメチル基を表している
。

【００５４】 基Ｒ^３における適当な随意的置換基の例は、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ _１−６ ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１−６ ）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_{１− ６} アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、アミノ（Ｃ_{１ −６} ）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ _１−６ ）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）ア
ルキルピペリジニル、ピロリジニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_{１ −６} ）アルキル、モルホリニル（Ｃ_１−６）アルキル、及びジ（Ｃ_１−６）アル
キルモルホリニル（Ｃ_１−６）アルキルを含み、特にはＣ_１−６アルキルである
。

【００５５】 基Ｒ^３における特定の置換基の特別な例証は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、クロロメチル、シアノ、シアノメチル
、ヒドロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチ
ル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、
Ｎ−メチルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリ
ニルメチル、及びジメチルモルホリニルメチルを含み、特にはメチルまたはエチ
ルであり、より特別にはメチルである。

【００５６】 Ｒ^３の代表的な例は、ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル、シアノベン
ジル、ヒドロキシメチル−ベンジル、ピラゾリルメチル、ジメチル−ピラゾリル
メチル、メチル−イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、メチル−チアゾリ
ルメチル、エチル−チアゾリルメチル、メチル−チアゾリルエチル、イミダゾリ
ルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、エチル−イミダゾリルメチル、ベンジ
ル−イミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、メチル−オキサジアゾリ
ルメチル、トリアゾリルメチル、メチル−トリアゾリルメチル、エチル−トリア
ゾリルメチル、プロピル−トリアゾリルメチル、ベンジル−トリアゾリルメチル
、ピリジニルメチル−トリアゾリルメチル、シアノメチル−トリアゾリルメチル
、ジメチルアミノメチル−トリアゾリルメチル、アミノエチル−トリアゾリルメ
チル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリルメチル、ジメチルアミノカルボニル
メチル−トリアゾリルメチル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリアゾリルメチル、
ピロリジニルエチル−トリアゾリルメチル、ピペラジニルエチル−トリアゾリル
メチル、モルホリニルエチル−トリアゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチ
ル、ピリジニルメチル、メチル−ピリジニルメチル、ジメチル−ピリジニルメチ
ル、エトキシ−ピリジニルメチル、シクロプロピルメトキシ−ピリジニルメチル
、ピリダジニルメチル、クロロ−ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピ
ラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、及びキノキサリニ
ルメチルを含む。

【００５７】 Ｒ^３の特定の例は、メチル−トリアゾリルメチル、及びエチル−トリアゾリル
メチルを含む。

【００５８】 Ｒ^３は好ましくはメチル−トリアゾリルメチルである。

【００５９】 一つの代替的な実施形態では、Ｒ^３は、好適には、置換Ｃ_１−６アルキル基を
表している。この実施形態の一つの特定な態様では、Ｒ^３は、ヒドロキシまたは
メトキシで置換されたエチルを表している。このような状況におけるＲ^３の特定
な例は、２−ヒドロキシエチル、及び２−メトキシエチルを含む。

【００６０】 一つの更なる実施形態では、Ｒ^３は、好適には、場合により置換されたＣ_{３− ７} へテロシクロアルキル基を表している。この実施形態の一つの特定な態様では
、Ｒ^３は、置換されていないか、あるいは、Ｃ_１−６アルキル、例えばメチルで
置換されているかのいずれかのピペリジニルを表している。このような状況にお
けるＲ^３の特定の例は、１−メチルピペリジン−４−イルである。

【００６１】 Ｒ^２とＲ^３が、介在する窒素原子と一緒になって環を形成している場合には、
この環は、好適には、上記で定義された通りの化学式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、
（ｆ）、（ｇ）、または（ｈ）で表される環である。

【００６２】 好ましくは、Ｒ^４は、水素、またはＣ_２−７アルコキシカルボニルを表してい
てよい。Ｒ^４の特定の例は、水素及びエトキシカルボニルを含み、特には水素で
ある。

【００６３】 好適には、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、またはヘテロアリー
ルを表していてよい。Ｒ^５の典型的な例は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ジメチルアミノエチル、アリル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピロリ
ジニルエチル、ピリジニル、アセチル、プロピオニル、トリメチルアセチル、及
びエトキシカルボニルを含む。Ｒ^５の特定の例は、水素、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、アリル、フェニル、ピリジニル、アセチル、プロピオニル、トリメチ
ルアセチル、及びエトキシカルボニルを含む。Ｒ^５の特別の例は、水素、メチル
、フェニル、及びピリジニルを含む。

【００６４】 好ましくは、Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、Ｃ _３−７ へテロシクロアルキル、またはＣ_２−７アルコキシカルボニルを表してい
てよい。Ｒ^６の典型的な例は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ、
ピロリジニル、ピペリジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニル、モルホリニ
ル、ジアゼパノニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、及びエト
キシカルボニルを含む。Ｒ^６の特定の例は、水素、ヒドロキシ、ジメチルアミノ
、ピロリジニル、ピペリジニル、及びエトキシカルボニルを含む。

【００６５】 基Ｒ^７における典型的な随意的置換基の一例はハロゲンであり、好適にはクロ
ロである。Ｒ^７の特定の例は、水素及びＣ_１−６アルキルを含み、特には水素ま
たはメチルである。

【００６６】 本発明による化合物の一つの特定なサブクラスは、次の化学式ＩＩＡ：

【００６７】

【化１３】 ［式中、 Ｒ^１は、上記で定義された通りのものであり； Ｒ^１８は、水素またはハロゲンを表し；そして Ｑは、上記の化学式Ｉとの関連において定義された通りの化学式（ａ）、（ｂ
）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）、または（ｋ）
で表される環の残基を表している］ で表される化合物により代表される化合物群、及び、それらの塩並びにプロドラ
ッグである。

【００６８】 また、本発明は、上記で定義された通りの化学式ＩＩＡであって、ここで： Ｒ^１及びＲ^１８は上記で定義された通りのものであり；そして Ｑは、上記の化学式Ｉとの関連において定義された通りの化学式（ａ）から（
ｈ）までで表される環の残基を表す； 化学式ＩＩＡの化合物、あるいは、その塩またはプロドラッグも提供する。

【００６９】 Ｒ^１８の特定の例は、水素及びフルオロを含み、特には水素である。

【００７０】 そのＱが上記の残基である特定の環は、上記で定義された通りの化学式（ａ）
、（ｂ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、及び（ｈ）で表される環を含む。

【００７１】 本発明による化合物の更なる一つのサブクラスは、次の化学式ＩＩＢ：

【００７２】

【化１４】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、上記の化学式Ｉとの関連において定義された通りのものであ
り； Ｒ^１８は、上記の化学式ＩＩＡとの関連において定義された通りのものであり
； ｎは、１もしくは２であり；そして Ｒ^１３は、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシ、あるいは、場合により置換
されたアリールもしくはヘテロアリール基を表している］ で表される化合物により代表される化合物群、及び、それらの塩並びにプロドラ
ッグである。

【００７３】 上記の化学式ＩＩＢで表される化合物の一つの実施形態では、ｎは２であり、
そして、Ｒ^１３はヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシを表している。この実施
形態の一つの特定な態様では、ｎは２であり、そして、Ｒ^１３はヒドロキシまた
はメトキシを表している。

【００７４】 化学式ＩＩＢで表される化合物の別な実施形態では、ｎは１または２であり、
典型的には１であって、そして、Ｒ^１３は、場合により置換されたアリールまた
はヘテロアリール基を表している。

【００７５】 好適には、Ｒ^１３は、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、
イソキノリニル、またはキノキサリニルを表しており、これらの基はどれも場合
により置換されていてよい。

【００７６】 Ｒ^１３の特定の例は、場合により置換されたトリアゾリルである。

【００７７】 基Ｒ^１３における典型的な置換基の例は、Ｃ_１−６アルキル、アリール（Ｃ_{１ −６} ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１−６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（
Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロ
アルキル（Ｃ_１−６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）
アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノカルボ
ニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１−６）アルキルピペリジニル、ピロリジ
ニル（Ｃ_１−６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１−６）アルキル、及びモルホリ
ニル（Ｃ_１−６）アルキルを含み、特にはＣ_１−６アルキルである。

【００７８】 基Ｒ^１３における特定の置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベン
ジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、
エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、ジ
メチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルピペリジニ
ル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、及びモルホリニルメチルを含み
、特にはメチルまたはエチルであり、より特別にはメチルである。

【００７９】 Ｒ^１３の代表的な例は、シアノフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ピラ
ゾリル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−イソキサゾリル、チアゾリル、メチル
−チアゾリル、エチル−チアゾリル、イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、エ
チル−イミダゾリル、ベンジル−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチル−
オキサジアゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、エチル−トリアゾリ
ル、プロピル−トリアゾリル、ベンジル−トリアゾリル、ピリジニルメチル−ト
リアゾリル、シアノメチル−トリアゾリル、ジメチルアミノメチル−トリアゾリ
ル、アミノエチル−トリアゾリル、ジメチルアミノエチル−トリアゾリル、ジメ
チルアミノカルボニルメチル−トリアゾリル、Ｎ−メチルピペリジニル−トリア
ゾリル、ピロリジニルエチル−トリアゾリル、ピペラジニルエチル−トリアゾリ
ル、モルホリニルエチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、ピリジニル、
メチル−ピリジニル、ジメチル−ピリジニル、エトキシ−ピリジニル、シクロプ
ロピルメトキシ−ピリジニル、ピリダジニル、クロロ−ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキノキサリニルを含む。

【００８０】 Ｒ^１３の特定の例は、メチル−トリアゾリル、及びエチル−トリアゾリルを含
む。 Ｒ^１３の好ましい例はメチル−トリアゾリルである。

【００８１】 上記の化学式ＩＩＢで表される化合物の一つの特定なサブセットは、以下の化
学式ＩＩＣ：

【００８２】

【化１５】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、上記の化学式Ｉとの関連において定義された通りのものであ
り； Ｒ^１８は、上記の化学式ＩＩＡとの関連において定義された通りのものであり
；そして Ｒ^２３は、水素、メチル、またはエチルを表している］ で表される化合物により代表される化合物群、及び、それらの薬剤学的に許容可
能な塩である。 好適には、Ｒ^２３は、メチルまたはエチルを表し、特にはメチルである。

【００８３】 本発明による化合物の別なサブクラスは、次の化学式ＩＩＤ：

【００８４】

【化１６】 ［式中、 Ｒ^１及びＱは、上記で定義された通りのものであり；そして Ｚ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはアリールを表し
ており、それらの基はどれも場合により置換されていてよい］ で表される化合物により代表される化合物群、及び、それらの塩並びにプロドラ
ッグである。

【００８５】 基Ｚ^１における典型的な置換基の例は、Ｃ_１−６アルキルを含み、特にはメチ
ルである。

【００８６】 基Ｚ^１における例証的な置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピ
ル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、及びフェニルを含む。

【００８７】 Ｚ^１の特定の例は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、及びフェニルを含む。

【００８８】 一つの特定な実施形態では、Ｚ^１はシクロブチルを表している。一つの別の実
施形態では、Ｚ^１はフェニルを表している。

【００８９】 本発明による化合物の更なるサブクラスは、次の化学式ＩＩＥ：

【００９０】

【化１７】 ［式中、 Ｒ^１、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^１３、及びＺ^１は、上記で定義された通りのものである］
で表される化合物により代表される化合物群、及び、それらの塩並びにプロドラ
ッグである。

【００９１】 上記の化学式ＩＩＥで表される化合物の特定のサブセットは、次の化学式ＩＩ
Ｆ：

【００９２】

【化１８】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、上記の化学式Ｉとの関連において定義された通りのものであ
り； Ｒ^２３は、上記の化学式ＩＩＣとの関連において定義された通りのものであり
；そして Ｚ１は、上記の化学式ＩＩＤとの関連において定義された通りのものである］
で表される化合物により代表される化合物群、及び、それらの塩並びにプロドラ
ッグである。

【００９３】 本発明の範囲内に包含される特定の化合物は： ３−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−
７（８Ｈ）−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾ
ロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン
−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロフェニル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［２−オキソピペラジン−４（１Ｈ）−
イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−２−オキソピペラジン−
４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
］−７−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ
［１，５−α］キナゾリン； ５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（チオモルホリン−４−イル）−［１，
２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリ
ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリ
ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル
）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）−
［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（１−エチル−２−オキソピペラジン−４−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−１−プロピルピペラジン
−４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［２−オキソ−１−（２−プロペニル）
ピペラジン−４−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン
； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジ
ン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ−［１，５−α］キナゾリン； １−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
； ２，２−ジメチル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝
プロパン−１−オン； Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−
α］キナゾリン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−
イル）アミン； １−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−
α］キナゾリン−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリ
ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ４−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−
［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］−［１，４］
ジアゼパン−５−オン； １’−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５
−α］キナゾリン−５−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−４−カルボン酸
エチルエステル； ５−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピペリジン
−１−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン； １−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−［１，４］ジアゼ
パン−５−オン； Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピロリジン−３−イル｝
アミン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）
エチル］ピペラジン−１−イル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キ
ナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； １−シクロプロピルメチル−４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２
，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−２−オン
； 及び、それらの塩並びにプロドラッグ； を含む。

【００９４】 また、本発明は、不安を治療及び／又は予防するための方法も提供し、その方
法は、そのような治療が必要な患者に、有効量の、上記で定義された通りの化学
式Ｉで表される化合物、または、それの薬剤学的に許容可能な塩、もしくは、そ
れのプロドラッグを投与するステップを含んでいることを特徴とするものである
。

【００９５】 更に、本発明は、（例えば、癲癇もしくは関連する障害を被っている患者にお
ける）痙攣を治療及び／又は予防するための方法も提供し、その方法は、そのよ
うな治療が必要な患者に、有効量の、上記で定義された通りの化学式Ｉで表され
る化合物、または、それの薬剤学的に許容可能な塩、もしくは、それのプロドラ
ッグを投与するステップを含んでいることを特徴とするものである。

【００９６】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合
親和力（Ｋ_ｉ）は、以下で説明される検定法により都合よく測定することができ
る。本発明の化合物のこのα３サブユニット結合親和力（Ｋ_ｉ）は、理想的には
１０ｎＭもしくはそれ以下であり、好適には２ｎＭもしくはそれ以下であり、よ
り好適には１ｎＭもしくはそれ以下である。

【００９７】 本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
安定的にトランスフェクションされた組換え細胞系統におけるＧＡＢＡ ＥＣ_{２ ０} 応答を、理想的には少なくとも４０％、好適には少なくとも５０％、より好適
には少なくとも６０％増強するであろう。その上、本発明の化合物は、ヒトＧＡ
ＢＡ_Ａ受容体のα１サブユニットを発現する安定的にトランスフェクションされ
た組換え細胞系統におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を、理想的には高々３０％、
好適には高々２０％、より好適には高々１０％増強するであろう。

【００９８】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３及びα１サブユニットを発現する安定的にトラン
スフェクションされた細胞系統におけるＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強作用は、
ＷａｆｆｏｒｄらによるＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６年、５０、６
７０−６７８に記載されているプロトコルと類似の手順により都合よく測定する
ことができる。その手順は、好ましくは、安定的にトランスフェクションされた
真核細胞、典型的には、安定的にトランスフェクションされたマウスＬｔｋ−繊
維芽細胞の培養を利用して実施されるであろう。

【００９９】 本発明による化合物は不安寛解活性を呈示し、これは、高架プラス迷路及び条
件付き飲水抑制試験（ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ ａｎｄ
ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｒｉｎｋｉｎｇ
ｔｅｓｔｓ）における陽性応答で実証されよう（ＤａｗｓｏｎらによるＰｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、１２１、１０９−１１７参照）
。その上、本発明の化合物は実質的に非鎮静性であり、これは、応答感度（チェ
ーン・引張り）試験から得られる適切な結果により確証されよう（Ｂａｙｌｅｙ
らによるＪ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６年、１０、２０６−
２１３参照）。

【０１００】 また、本発明による化合物は抗痙攣活性も呈示し得る。これは、Ｂｒｉｓｔｏ
ｗらによるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６年、２７９
、４９２−５０１に記載されているのと類似のプロトコルに従う、ラット及びマ
ウスにおけるペンチレンテトラゾ−ル誘発性発作をブロックする能力により実証
することができる。

【０１０１】 それらの行動上の効果を引き出すため、本発明の化合物は、理想的には、脳−
浸透性であろう；別の言い方をすれば、これらの化合物は、いわゆる「血液−脳
関門」を横断することができるであろう。好適には、本発明の化合物は、経口ル
ートでの投与後に、それらの有益な治療作用を及ぼすことができるであろう。

【０１０２】 また、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体との組合せにおいて、本発明によ
る１種類もしくはそれ以上の種類の化合物を含む薬剤組成物も提供する。好適に
は、これらの組成物は、経口投与用、腸管外投与用、鼻腔内投与用、舌下投与用
、または直腸投与用、あるいは、吸入または通気による投与用の；錠剤、丸剤、
カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、腸管外用滅菌溶液または懸濁液、定量エアロゾル
剤または液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射器装置、または坐剤等の１回
量剤形を為している。錠剤等の固形組成物を調製する場合には、本発明の化合物
または薬剤学的に許容可能なそれの塩の均質な混合物を含有する固形調剤組成物
を形成するため、その主要活性成分が、薬剤担体、例えばトウモロコシデンプン
、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴム質等の通常の錠剤化成分、及
び、薬剤希釈剤、例えば水等と混合される。これらの予備調剤組成物が均質であ
るという場合、それは、上記の活性成分がその組成物全体を通じて均等に分散さ
れており、従って、その組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル剤等の同等に有効
な１回量剤形に容易に小分けできることを意味している。次いで、この固形予備
調剤組成物は、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上
記で説明されたタイプの１回量剤形に小分けされる。それらの典型的な１回量剤
形は、１ｍｇから１００ｍｇまで、例えば１、２、５、１０、２５、５０、また
は１００ｍｇの上記の活性成分を含む。本新規組成物の錠剤または丸剤は、有利
な長期化作用を可能にする剤形をもたらすため、コーティングまたは他の仕方で
調合することができる。例えば、上記の錠剤または丸剤を内側調剤コンポーネン
トと外側調剤コンポーネントから構成することができ、この場合、後者は、前者
を覆う形態を為している。また、それらの２つのコンポーネントは、胃内での分
解に抵抗性を示し、且つ、上記の内側コンポーネントが完全な状態で十二指腸内
へ至るのを可能にするか、あるいは、その内側コンポーネントの放出を遅らせる
腸溶層で分離することができる。様々な材料をそのような腸溶層または腸溶コー
ティングとして使用することができ、そのような材料は、数多くの高分子酸（ｐ
ｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄｓ）、並びに、シェラック、セチルアルコール、及
び酢酸セルロース等の材料との高分子酸の混合物を含む。

【０１０３】 経口投与用または注射による投与用に本発明の新規な組成物を組み込み得る液
剤は、水溶液剤、適当に香味付けされたシロップ剤、水性または油性の懸濁液剤
、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはラッカセイ油等の食用油、並びにエリ
キシル剤及び同様な薬剤用賦形剤との香味付けされた乳濁液剤を含む。水性懸濁
液剤用の適当な分散剤または懸濁化剤は、トラガカント、アカシア、アルギン酸
塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等の合成及び天然のゴム質を含む。

【０１０４】 不安の治療においては、適当な用量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋ
ｇから２５０ｍｇ／ｋｇまで、好適には１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから１
００ｍｇ／ｋｇまで、特には１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ
までである。それらの化合物は、１日当たり１回ないし４回の投与計画で投与す
ることができる。

【０１０５】 上記で定義された通りの化学式Ｉで表される化合物は、次の化学式ＩＩＩの化
合物と次の化学式ＩＶの化合物：

【０１０６】

【化１９】 ［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は上記で定義された通りのものであり、
そして、Ｌ^１は適当な脱離基を表している］を反応させるステップを含むプロセ
スにより調製することができる。

【０１０７】 好適には、上記の脱離基Ｌ^１は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキ
シ）等のアリールスルホニルオキシ基である。

【０１０８】 上記の化合物ＩＩＩとＩＶの反応は、都合よくは、塩基性条件下における高温
で、例えば５０℃近辺におけるある温度でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に
おけるトリエチルアミンの存在下において、それらの反応物を攪拌することによ
り果たされる。

【０１０９】 式中のＬ^１がトシルオキシを表す上記の化学式ＩＩＩの中間体は、次の化学式
Ｖ：

【０１１０】

【化２０】 ［式中のＹ、Ｚ、及びＲ^１は上記で定義された通りのものである］で表される化
合物をトシル化剤、例えばトシルクロリド等のハロゲン化トシルと反応させるこ
とにより調製することができる。

【０１１１】 その反応は、都合よくは、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒
中におけるトリエチルアミン等の塩基の存在下において、環境温度で攪拌するこ
とにより実施される。

【０１１２】 上記の化学式Ｖで表される中間体、特には、式中のＹとＺが２個の介在する炭
素原子で一緒になってある環（例えば、フェニル環）を形成する中間体は、次の
化学式ＶＩのアジド誘導体と次の化学式ＶＩＩのアセトニトリル誘導体：

【０１１３】

【化２１】 ［式中のＹ、Ｚ、及びＲ^１は上記で定義された通りのものである］を反応させる
ことにより調製することができる。

【０１１４】 上記の化合物ＶＩとＶＩＩの反応は、都合よくは、典型的にはある高温での適
当な溶媒、例えばエタノール中におけるナトリウムエトキシドでの塩基性条件下
において果たされる。

【０１１５】 化学式ＶＩで表される中間体は、次の化学式ＶＩＩＩ：

【０１１６】

【化２２】 ［式中のＹ及びＺは上記で定義された通りのものである］で表される化合物をジ
アゾ化し、続いて、アジドイオンで置換することにより調製することができる。

【０１１７】 上記のジアゾ化／置換手順は、都合よくは、化合物ＶＩＩＩを、鉱酸、例えば
塩酸の存在下で０℃において硝酸ナトリウムで処理し、次いで、典型的には酢酸
ナトリウムの存在下においてアジ化ナトリウムで処理することにより果たされる
。

【０１１８】 一つの代替的なアプローチでは、上記の化学式Ｖで表される中間体、特には式
中のＹ及びＺがペンダント基（ｐｅｎｄａｎｔ ｇｒｏｕｐｓ）を表す場合（即
ち、ＹとＺが介在する炭素原子と一緒になって環を形成していない場合）の中間
体は、次の化学式ＩＸ：

【０１１９】

【化２３】 ［式中、Ｙ、Ｚ、及びＲ^１は上記で定義された通りのものであり、Ｌ^２は適当な
脱離基を表し、そして、Ｐｈはフェニルの略語である］で表される化合物を環化
することにより調製することができる。

【０１２０】 上記の脱離基Ｌ^２は、典型的にはハロゲン原子であり、特にはクロロである。

【０１２１】 化合物ＩＸの環化は、都合よくは、典型的には−７８℃近辺のある温度で、適
当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下において、強塩基、例えばカリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドで処理することにより果たされる。

【０１２２】 化学式ＩＸで表される中間体は、次の化学式Ｘの化合物と次の化学式ＸＩの化
合物：

【０１２３】

【化２４】 ［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、及びＬ^２は上記で定義された通りのものであり、そして
、Ｈａｌはハロゲン原子を表している］を反応させ、続いて、そのフェニルチオ
基を酸化することにより調製することができる。

【０１２４】 化学式ＸＩの化合物におけるハロゲン原子Ｈａｌは、典型的にはクロロである
。

【０１２５】 上記の化合物ＸとＸＩの反応は、都合よくは、適当には０℃近辺のある温度で
、典型的にはピリジンの存在下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶
媒中で実施される。その後のフェニルチオ基の酸化は、都合よくは、−７８℃近
辺のある温度で、典型的にはジクロロメタン中において、オゾンで処理すること
により実施される。

【０１２６】 上記の化学式Ｘで表される中間体は、上記で定義された通りの化学式ＶＩＩの
化合物を、次の化学式ＸＩＩ：

【０１２７】

【化２５】 ［式中のＹは上記で定義された通りのものである］で表される化合物と反応させ
ることにより調製することができる。

【０１２８】 上記の化合物ＶＩＩとＸＩＩの反応は、都合よくは、典型的には炭酸カリウム
等の塩基の存在下において、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中でそれ
らの反応物を攪拌することにより実施される。

【０１２９】 化学式ＩＶ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、及びＸＩＩで表される開始材料を商業
的に入手することができない場合には、それらの材料は、添付の実施例で説明さ
れている方法と類似の方法により、もしくは、当技術分野において広く知られた
標準的な方法により調製することができる。

【０１３０】 上記のいずれかのプロセスから最初に得られる化学式Ｉのあらゆる化合物は、
適切な場合には、続いて、当技術分野において既知の技術により、化学式Ｉで表
される更なる化合物へ仕上げられ得ることが理解されよう。例えば、式中のＲ^３ が置換されていない場合の最初に得られる化学式Ｉの化合物は、典型的には標準
的なアルキル化手順により、例えば、水素化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの存在下においてハロアルキル誘導体で処理することにより、もしく
は、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下においてヒ
ドロキシアルキル誘導体で処理することにより、式中のＲ^３が置換された形態の
対応する化合物へ転化することができる。更に、式中のＲ^３置換基がハロゲン原
子、例えばクロロで置換されている場合の最初に得られる化学式Ｉの化合物は、
典型的には密封された管内における１，４−ジオキサン等の溶媒中における加熱
を伴う適当なジ（Ｃ_１−６）アルキルアミンでの処理により、式中のＲ^３置換基
がジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ部分で置換された対応する化合物へ転化するこ
とができる。また、式中のＲ^５が水素である場合の最初に得られる化学式Ｉの化
合物は、典型的には標準的なアルキル化手順により、例えば、水素化ナトリウム
またはトリエチルアミン等の塩基、及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の存
在下において、適当なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニルで処理す
ることにより、式中のＲ^５がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、またはＣ _３−７ へテロシクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキルを表す対応する化学式Ｉの化
合物へ転化することができる。更に、式中のＲ^５が水素を表す場合の最初に得ら
れる化学式Ｉの化合物は、通常のアシル化手順により、例えば、適当なハロゲン
化アシルで処理することにより、式中のＲ^５がＣ_２−７アルコキシカルボニルを
表す対応する化学式Ｉの化合物へ転化することができる。また、式中のＲ^６がヒ
ドロキシである場合の最初に得られる化学式Ｉの化合物は、標準的なアルキル化
法により、例えば、水素化ナトリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在
下において、適当なハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルで処理することに
より、式中のＲ^６がＣ_１−６アルコキシを表す対応する化学式Ｉの化合物へ転化
することができる。また、式中の−ＮＲ^２Ｒ^３が化学式（ｄ）の環を表す場合の
最初に得られる化学式Ｉの化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の
還元剤の存在下において、適当なヘテロシクロアルカン試薬、例えばモルホリン
で処理することにより、還元的アミノ化で、式中の−ＮＲ^２Ｒ^３が化学式（ａ）
の環（そこでは、式中のＸがＣＲ^６Ｒ^７［式中、Ｒ^７は水素であり、そして、Ｒ ^６ はＮ−結合ヘテロシクロアルキル部分を表している］である）を表す化学式Ｉ
の化合物へ転化することができる。

【０１３１】 本発明による化合物を調製するための上記で説明されたプロセスが立体異性体
の混合物をもたらす場合には、分取クロマトグラフィー等の慣習的な技術により
これらの異性体を分離することができる。それらの新規化合物は、ラセミ状態で
調製することもできるし、あるいは、エナンチオ特異性の合成により、もしくは
分割により、個々の鏡像異性体を調製することもできる。それらの新規化合物は
、例えば、分取ＨＰＬＣ等の標準的な技術により、あるいは、（−）−ジ−ｐ−
トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸等
の光学的に活性な酸による塩の形成と、その後の、フラクションの結晶化及びそ
の遊離塩基の再生によるジアステレオ異性体対の形成により、それらの構成成分
である鏡像異性体に分割することができる。また、それらの新規化合物は、ジア
ステレオ異性体のエステルまたはアミドを形成し、続いて、そのキラル補助物質
をクロマトグラフィーで分離及び除去することにより、分割することもできる。

【０１３２】 上記のいずれかの合成シーケンス中に、関係するいずれかの分子の感受性基ま
たは反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合があり得る。これは
、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌ
ｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年）、及び、「有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
）」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されている保護基等の通常の保護基により
達成することができる。それらの保護基は、当技術分野において既知の方法を用
い、それ以降の都合のよい段階で取り除くことができる。

【０１３３】 以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例証するものである。

【０１３４】 本発明による化合物は、Ｌｔｋ−細胞で安定的に発現したα２またはα３サブ
ユニットを含むヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位へ［^３Ｈ］−
フルマゼニルが結合するのを効果的に抑制する。

【０１３５】 試薬 ・リン酸塩緩衝塩類溶液（ＰＢＳ） ・検定用バッファー：１０ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭのＫＣｌ、室温に
おけるｐＨ＝７．４ ・検定用バッファー中における［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞に
対して１８ｎＭ；α２β３γ２細胞に対して１８ｎＭ；α３β３γ２細胞に対し
て１０ｎＭ） ・検定用バッファー中における１００μＭのフルニトラゼパム ・検定用バッファー中で再懸濁された細胞（１つのトレーに１０ｍｌまで）

【０１３６】 細胞の収集 細胞から上澄みを取り除く。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。それらの細胞を
かき集め、５０ｍｌ用の遠心分離管に入れる。更なる１０ｍｌのＰＢＳを用いて
この手順を繰り返し、殆どの細胞を確実に取り除く。ベンチトップ型遠心機内に
おいて３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することにより、それらの細胞をペレ
ット化し、次いで、望ましい場合には、凍結する。それらのペレットを、細胞の
トレー（２５ｃｍ×２５ｃｍ）毎に、１０ｍｌのバッファー中に再懸濁させる。

【０１３７】 検定 検定は、深底の９６−ウェル型プレートまたは試験管内で実施することができ
る。各試験管は： ・３００μｌの検定用バッファー； ・５０μｌの［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２に対する最終濃度：１．
８ｎＭ；α２β３γ２に対する最終濃度：１．８ｎＭ；α３β３γ２に対する最
終濃度１．０ｎＭ）； ・５０μｌのバッファー、または、それらの化合物が１０％ＤＭＳＯ（合計）
中に溶解される場合には、溶媒担体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）；試験化合物、
または、フルニトラゼパム（非特異的結合を決定するため）、最終濃度＝１０μ
Ｍ；及び ・１００μｌの細胞； を含む。

【０１３８】 検定用液を４０℃で１時間インキュベートし、次いで、Ｔｏｍｔｅｃ細胞収集
装置かＢｒａｎｄｅｌ細胞収集装置かのいずれかを用いてＧＦ／Ｂフィルターで
濾過し、続いて、氷冷検定用バッファー（３×３ｍｌ）で洗浄する。それらのフ
ィルターを乾燥させ、液体シンチレーションカウンターで計数する。全結合に対
する期待値は、液体シンチレーションカウンターを用いる場合には、全計数値に
対しては３０００−４０００ｄｐｍであり、そして、非特異的結合に対しては２
００ｄｐｍ未満であり、あるいは、メルチレックス（ｍｅｌｔｉｌｅｘ）固体シ
ンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）で計数する場合には、全計数値に対して
は１５００−２０００ｄｐｍであり、そして、非特異的結合に対しては２００ｄ
ｐｍ未満である。結合パラメーターが非線型最小二乗回帰分析により決定され、
それらのパラメーターから、各試験化合物に対して、抑制定数Ｋ_ｉを算出するこ
とができる。

【０１３９】 添付されている実施例の化合物を上記の検定法で試験したところ、それらのす
べての化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットから
の［^３Ｈ］−フルマゼニルの置換に対するＫ_ｉ値として１００ｎＭまたはそれ以
下の値を有することが判明した。

【０１４０】 実施例１ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン （ａ） ３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５
−α］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン 金属ナトリウム（１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において室温で
エタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。２−フルオロフェニルアセトニトリル
（３．８５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、エタノール（６０ｍｌ）中に
おける２−アジド安息香酸（４．７１ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させなが
ら加えた。その濃厚な白色の懸濁液を１８時間還流させた後、冷却し、水（８０
０ｍｌ）中に注いだ。その混合液を１Ｍのクエン酸水溶液でｐＨ３−４に酸性化
し、沈殿した固形物を収集した。その固形物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で
洗浄し、真空下で乾燥させることにより、３−（２−フルオロフェニル）−［１
，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン（８．８１
ｇ、１００％）を得た（融点：２３８−２４１℃（ＤＭＦ））。測定値：Ｃ、６
４．３３；Ｈ、３．０６；Ｎ、２０．２９。Ｃ_１５Ｈ_９ＦＮ_４Ｏは、Ｃ、６４．
２８；Ｈ、３．２４；Ｎ、１９．９９％であることを必要とする。

【０１４１】

【化２６】

【０１４２】 （ｂ） ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシ）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 窒素雰囲気下において室温で、乾性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ
ｌ）中における３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン（５．４７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及
びｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
トリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その褐色の懸濁液を
１８時間攪拌した後、水（８００ｍｌ）で希釈した。生じた黄色い沈殿物を収集
し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄した後、真空下で乾燥させることにより
、３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ
）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（８．６５ｇ、１００
％）を得た。

【０１４３】

【化２７】

【０１４４】 （ｃ） ３−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）−［
１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 乾性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中における３−（２−フルオロ
フェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−［１，２，３］ト
リアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．１０ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（０．０２５ｇ
、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において５０℃で１８時間攪拌し
た。その混合液を冷却した後、水（１０ｍｌ）並びに１０％メタノール：ジクロ
ロメタン（５ｍｌ）で希釈した。ＰＴＦＥ膜を通じる濾過によりそれらの２つの
相を分離し、その有機層を濃縮した。粉砕及び酢酸エチル−ジエチルエーテルで
の洗浄により、３−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．０６５ｇ、８１％
）を得た。

【０１４５】

【化２８】

【０１４６】 実施例２ ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジンから標記化合物を調製した（０．０
２０ｇ、２３％）。

【０１４７】

【化２９】

【０１４８】 実施例３ ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、５，６，７，８−テ
トラヒドロイミダゾ［１，５−α］ピラジンから標記化合物を調製した（０．０
３３ｇ、３７％）。

【０１４９】

【化３０】

【０１５０】 実施例４ ５−［５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−
７（８Ｈ）−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾ
ロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、５，６，７，８−テ
トラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジンから標記化合物を
調製した（０．０４７ｇ、５３％）。測定値：Ｃ、６２．５２；Ｈ、３．９６；
Ｎ、２９．１０。Ｃ_２０Ｈ_１５ＦＮ_８は、Ｃ、６２．１７；Ｈ、３．９１；Ｎ、
２９．００％であることを必要とする。

【０１５１】

【化３１】

【０１５２】 実施例５ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン
−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、１−フェニルピペラ
ジン−２−オンから標記化合物を調製した（０．０５４ｇ、５３％）。

【０１５３】

【化３２】

【０１５４】 実施例６ ５−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、１−ピペラジンカル
ボン酸エチルから標記化合物を調製した（０．０３４ｇ、３５％）。

【０１５５】

【化３３】

【０１５６】 実施例７ ５−（３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、３−ピペリジンカル
ボン酸エチルから標記化合物を調製した（０．０４９ｇ、４９％）。測定値：Ｃ
、６５．０５；Ｈ、５．２２；Ｎ、１６．０７。Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＯＮ_５．０．３
３（Ｈ_２Ｏ）は、Ｃ、６４．９４；Ｈ、５．３７；Ｎ、１６．４６％であること
を必要とする。

【０１５７】

【化３４】

【０１５８】 実施例８ ５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、４−ピペリジンカル
ボン酸エチルから標記化合物を調製した（０．０４４ｇ、４４％）。測定値：Ｃ
、６４．７７；Ｈ、５．１５；Ｎ、１６．６４。Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＯＮ_５．０．３
３（Ｈ_２Ｏ）は、Ｃ、６４．９４；Ｈ、５．３７；Ｎ、１６．４６％であること
を必要とする。

【０１５９】

【化３５】

【０１６０】 実施例９ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、４−ヒドロキシピペ
リジンから標記化合物を調製した（０．０５０ｇ、５８％）。

【０１６１】

【化３６】

【０１６２】 実施例１０ ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、１−（ピリジン−４
−イル）ピペラジンから標記化合物を調製した（０．０６７ｇ、６６％）。

【０１６３】

【化３７】

【０１６４】 実施例１１ ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、１−（ピリジン−２
−イル）ピペラジンから標記化合物を調製した（０．０６９ｇ、６８％）。

【０１６５】

【化３８】

【０１６６】 実施例１２ ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロフェニル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、１−アセチルピペラ
ジンから標記化合物を調製した（０．０６８ｇ、７３％）。測定値：Ｃ、６４．
６１；Ｈ、４．９１；Ｎ、２１．５３。Ｃ_２１Ｈ_１９ＦＮ_６．０．１（Ｈ_２Ｏ）
は、Ｃ、６４．３１；Ｈ、４．９３；Ｎ、２１．４３％であることが必要である
。

【０１６７】

【化３９】

【０１６８】 実施例１３ ３−（２−フルオロフェニル）−５−［２−オキソピペラジン−４（１Ｈ）−
イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、ピペラジン−２（１
Ｈ）−オンから標記化合物を調製した（０．０３１ｇ、３６％）。測定値：Ｃ、
６２．０９；Ｈ、４．０１；Ｎ、２２．５３。Ｃ_１９Ｈ_１５ＦＮ_６Ｏ．０．３３
（Ｈ_２Ｏ）は、Ｃ、６１．９６；Ｈ、４．２９；Ｎ、２２．８２％であることが
必要である。

【０１６９】

【化４０】

【０１７０】 実施例１４ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−２−オキソピペラジン−
４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、１−メチルピペラジ
ン−２（１Ｈ）−オンから標記化合物を調製した（０．０３３ｇ、７３％）。

【０１７１】

【化４１】

【０１７２】 実施例１５ ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
］−７−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ
［１，５−α］キナゾリン （ａ） ７−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリ
アゾロ［１，５−α］キナゾリン−５（４Ｈ）−オン 実施例１のステップ（ａ）で説明されているようにして、２−アジド−５−フ
ルオロ安息香酸から標記化合物を調製した（１．５７ｇ、１００％）。

【０１７３】

【化４２】

【０１７４】 （ｂ） ７−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メチルベ
ンゼンスルホニルオキシ）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリ
ン 実施例１のステップ（ｂ）で説明されているようにして、７−フルオロ−３−
（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリ
ン−５（４Ｈ）−オンから標記化合物を調製した（０．２５９ｇ、８０％）。

【０１７５】

【化４３】

【０１７６】 （ｃ） ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン−７（８Ｈ
）−イル］−７−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］ト
リアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されていいるようにして、５，６，７，８−
テトラヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン及び７−フルオロ−３−（２−フ
ルオロフェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリンから標記化合物を調製した（０．０３
１ｇ、２６％）。測定値：Ｃ、６１．７２；Ｈ、３．７９；Ｎ、２３．１４。Ｃ _２１ Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_７．０．３３（Ｈ_２Ｏ）は、Ｃ、６１．６５；Ｈ、３．８６；
Ｎ、２３．９６％であることを必要とする。

【０１７７】

【化４４】

【０１７８】 実施例１６ ５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、ビス（２−メトキシ
エチル）アミンから標記化合物を調製した（０．０１５ｇ、１７％）。

【０１７９】

【化４５】

【０１８０】 実施例１７ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（チオモルホリン−４−イル）−［１，
２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、チオモルホリンから
標記化合物を調製した（０．０６０ｇ、７１％）。測定値：Ｃ、６１．８２；Ｈ
、４．５５；Ｎ、１８．４８。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_５ＳＦ．０．３３（Ｈ_２Ｏ）は、
Ｃ、６１．４４；Ｈ、４．５２；Ｎ、１８．８５％であることを必要とする。

【０１８１】

【化４６】

【０１８２】 実施例１８ ５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、４−（ジメチルアミ
ノ）ピペリジンから標記化合物を調製した（０．０５９ｇ、６６％）。

【０１８３】

【化４７】

【０１８４】 実施例１９ ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリ
ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、４−（ピロリジン−
１−イル）ピペリジンから標記化合物を調製した（０．０６２ｇ、６５％）。

【０１８５】

【化４８】

【０１８６】 実施例２０ ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリ
ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、４−（ピペリジン−
１−イル）ピペリジンから標記化合物を調製した（０．０８４ｇ、８５％）。測
定値：Ｃ、６７．４２；Ｈ、６．２３；Ｎ、１８．３８。Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_６Ｆ．
０．９（Ｈ_２Ｏ）は、Ｃ、６７．２２；Ｈ、６．５０；Ｎ、１８．８１％である
ことを必要とする。

【０１８７】

【化４９】

【０１８８】 実施例２１ ５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル
）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミンから標記化合物を調製した（０．０５３ｇ、３０％）。

【０１８９】

【化５０】

【０１９０】 実施例２２ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）−
［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 乾性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中における３−（２−フルオ
ロフェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−［１，２，３］
トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（実施例１のステップｂ）（３．０ｇ、６
．９１ｍｍｏｌ）、４−ピペリドン一水和物・塩酸塩（１．２８ｇ、８．３ｍｍ
ｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．０ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰
囲気下において６０℃で４時間攪拌した。その混合物を水（１００ｍｌ）で希釈
し、１０％メタノール：ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出した。得られた抽
出液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。その固形残分をジエチル
エーテル−酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させることにより、３−（２−フ
ルオロフェニル）−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）−［１，２，３］
トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（１．９０ｇ、７６％）を得た。

【０１９１】

【化５１】

【０１９２】 実施例２３ ５−（１−エチル−２−オキソピペラジン−４−イル）−３−（２−フルオロ
フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における３−（２−フルオロフェニル）−５
−（２−オキソピペラジン−４（１Ｈ）−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［
１，５−α］キナゾリン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（実施例１３）及びヨ
ードエタン（０．１５ｍｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（オイル中におい
て５５％ｗ／ｗ；０．０２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０
℃で３時間攪拌した後、冷却し、水（８ｍｌ）及び１０％メタノール：ジクロロ
メタン（１０ｍｌ）で希釈した。テフロン（登録商標）膜を通じる濾過でそれら
の２つの相を分離し、その有機層を濃縮した。５％メタノール：ジクロロメタン
で溶出するシリカでの分取薄層クロマトグラフィーにより、５−（１−エチル−
２−オキソピペラジン−４−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２
，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．０３５ｇ、３２％）を得た。

【０１９３】

【化５２】

【０１９４】 実施例２４ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−１−プロピルピペラジン
−４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例２３で説明されているようにしてヨードプロパンから調製し、標記化合
物を得た（０．０４６ｇ、４１％）。

【０１９５】

【化５３】

【０１９６】 実施例２５ ３−（２−フルオロフェニル）−５−［２−オキソ−１−（２−プロペニル）
ピペラジン−４−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例２３で説明されているようにして１−ブロモプロプ（ｂｒｏｍｏｐｒｏ
ｐ）−２−エンから調製し、標記化合物を得た（０．０２７ｇ、２４％）。

【０１９７】

【化５４】

【０１９８】 実施例２６ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジ
ン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 窒素雰囲気下における室温での乾性テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中における
３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）−［
１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（実施例２２）（０．１０７
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテ
ル中において３Ｍ、０．２４ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌し
た後、その混合液を水（２０ｍｌ）及び１Ｍのクエン酸水溶液（５ｍｌ）で希釈
した。得られた混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、その有機性抽出
液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。２％メタノール：ジクロロ
メタンで溶出するシリカでの分取薄層クロマトグラフィーにより、３−（２−フ
ルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．０５３ｇ、４７％
）を得た。

【０１９９】

【化５５】

【０２００】 実施例２７ １−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン

【０２０１】

【化５６】

【０２０２】 実施例２８ ２，２−ジメチル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝
プロパン−１−オン

【０２０３】

【化５７】

【０２０４】 実施例２９ Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−
α］キナゾリン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−
イル）アミン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、Ｎ−メチル−Ｎ−（
１−メチルピペリジン−４−イル）アミンから標記化合物を調製した（０．０５
０ｇ、５６％）。

【０２０５】

【化５８】

【０２０６】 実施例３０ １−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−
α］キナゾリン−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、［１，４］ジアゼパ
ン−５−オンから標記化合物を調製した（０．０６５ｇ、７５％）。

【０２０７】

【化５９】

【０２０８】 実施例３１ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、ピペリジンから標記
化合物を調製した（０．０３０ｇ、３８％）。

【０２０９】

【化６０】

【０２１０】 実施例３２ ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリ
ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中における３−（２−フルオロフェニル）−５−（４
−（オキソピペリジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
キナゾリン（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３６ｇ、４
．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５３ｇ、
２．７５ｍｍｏｌ）を１０分間に渡って少しずつ加え、その混合物を更に４８時
間攪拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ
）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させること
により、黄色いオイルが得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出
するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてジエチル
エーテルで粉砕することにより、白色の固体として、３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−［１，２
，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．２５５ｇ、７１％）を得た。

【０２１１】

【化６１】

【０２１２】 実施例３３ ４−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−
［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］−［１，４］
ジアゼパン−５−オン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、４−（２−ジメチル
アミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンから標記化合物を調製した（
０．０３５ｇ、３４％）。

【０２１３】

【化６２】

【０２１４】 実施例３４ １’−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５
−α］キナゾリン−５−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−４−カルボン酸
エチルエステル：シュウ酸塩 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、［１，４’］ビピペ
リジニル−４−カルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製した（０．０６
７ｇ、４９％）。

【０２１５】

【化６３】

【０２１６】 実施例３５ ５−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピペリジン
−１−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、２−（ピペリジン−
４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから標記化合物を調製
した（０．０３９ｇ、３５％）。

【０２１７】

【化６４】

【０２１８】 実施例３６ １−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−［１，４］ジアゼ
パン−５−オン 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、１−（ピペリジン−
４−イル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンから標記化合物を調製した（０．
０６３ｇ、６０％）。

【０２１９】

【化６５】

【０２２０】 実施例３７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピロリジン−３−イル｝
アミン：シュウ酸塩 実施例１のステップ（ｃ）で説明されているようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アミンから標記化合物を調製した（０．０４４ｇ
、４１％）。

【０２２１】

【化６６】

【０２２２】 実施例３８ ３−（２−フルオロフェニル）−５−｛４−［２−ピロリジン−１−イル）エ
チル］ピペラジン−１−イル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナ
ゾリン：シュウ酸塩 （ａ） ４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［
１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル 乾性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中における３−（２−フルオロ
フェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−［１，２，３］ト
リアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、及びピペラジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲
気下において５０℃で１８時間攪拌した。その混合物を冷却した後、水（３０ｍ
ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。それらを合わせた有機
性抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させることにより、
褐色のオイルが得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、４
−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．２８ｇ、８８％）を得た。

【０２２３】

【化６７】

【０２２４】 （ｂ） ３−（２−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［
１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン：塩酸塩 ４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−
α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（０．２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、
その反応の間中、塩化水素を通気した（２×１０分）。生じた沈殿物を濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄することにより、白色の固体として、３−（２−フルオ
ロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
，５−α］キナゾリン（０．２４ｇ、１００％）を得た。ＨＣｌ塩：

【０２２５】

【化６８】

【０２２６】 （ｃ） ３−（２−フルオロフェニル）−５−｛４−［２−（ピロリジン−１
−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５
−α］キナゾリン ３−（２−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，
３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、
塩酸１−（２−クロロエチル）ピロリジン（０．０８８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）
、及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下において８０℃で１８時間攪拌
した。その混合物を冷却した後、、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２
×５０ｍｌ）で抽出した。それらを合わせた有機物をブライン（２０ｍｌ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させることにより、褐色のオイルが得られた
。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（ｃ）（９２：８：０．８）で溶出する分取
薄層クロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、３−（２−
フルオロフェニル）−５−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペ
ラジン−１−イル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０
．０５５ｇ、４７％）を得た。シュウ酸塩（ＥｔＯＨ）：

【０２２７】

【化６９】

【０２２８】 実施例３９ ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）
−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中における３−（２−フルオロフェ
ニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，３］トリア
ゾロ［１，５−α］キナゾリン（実施例９）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）
の溶液に、水素化ナトリウム（オイル中において６０％分散）（０．０４４ｇ、
１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル
（０．１７ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、更に１８時間攪拌した。そ
の混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍｌ）で抽出した
。それらを合わせた有機性抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４ で乾燥させ、蒸発させることにより、無色のオイルが得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：
ＭｅＯＨ：ＮＨ_３（ｃ）（９５：５：０．５）で溶出する分取薄層クロマトグラ
フィーで精製することにより、黄色い固体として、３−（２−フルオロフェニル
）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［
１，５−α］キナゾリン（０．０６７ｇ、６５％）を得た。

【０２２９】

【化７０】

【０２３０】 実施例４０ １−シクロプロピルメチル−４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２
，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−２−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中における３−オキソピペラジン
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の
溶液に、水素化ナトリウム（オイル中において６０％分散）（０．４０ｇ、１０
．０ｍｍｏｌ）を１０分間に渡って少しずつ加えた。その混合物を３０分間攪拌
した後、ブロモメチルシクロプロパン（１．４５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加
え、次いで、更に１８時間攪拌した。その混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、
ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。それらを合わせた有機性抽出液をブ
ライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させることにより、
黄色いオイルとして４−シクロプロピルメチル−３−オキソピペラジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ、１００％）が得られた。この
オイルをジクロロメタンに溶解し、その反応の間中、塩化水素を通気した（２×
１０分）。その溶媒を蒸発させることにより、白色の固体として１−シクロプロ
ピルメチルピペラジン−２−オン・塩酸（０．９５ｇ、１００％）を得た。

【０２３１】 乾性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中における３−（２−フルオロ
フェニル）−５−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）−［１，２，３］ト
リアゾロ［１，５−α］キナゾリン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）、及び１−シクロプロピルメチルピペラ
ジン−２−オン・ＨＣｌ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲
気下において５０℃で１８時間攪拌した。その混合物を冷却した後、水（１５ｍ
ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。それらを合わせた有機
性抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させることにより、
褐色のオイルが得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（９３：７）で溶出する分取
薄層クロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、１−シクロ
プロピルメチル−４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリア
ゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−２−オン（０．０２０
ｇ、２１％）を得た。

【０２３２】

【化７１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コリンズ，イアン・ジエイムズ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 グツドエーカー，サイモン・チヤールズ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ハレツト，デイビツド・ジエイムズ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ジヨーンズ，フイリツプ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 キーオウン，リンダ・エリザベス イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 マキシー，ロバート・ジエイムズ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE03 FF05 GG04 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB08 MA01 MA04 NA14 ZA18 ZC41

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の化学式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｙは、水素またはＣ_１−６アルキルを表し；そして Ｚは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルケニ
   ル、Ｃ_６−８ビシクロアルキル、アリール、Ｃ_３−７へテロシクロアルキル、ヘ
   テロアリール、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル、またはジ（Ｃ_１−６）アルキル
   アミノを表す（それらの基はどれも場合により置換されていてよい）か；あるい
   は ＹとＺは、２個の介在する炭素原子と一緒になって、Ｃ_５−９シクロアルケニ
   ル、Ｃ_６−１０ビシクロアルケニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、及
   びフェニルから選択される環を形成し（それらの環はどれも場合によりベンゾ−
   縮合及び／又は置換されていてよい）； Ｒ^１は、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニル、またはピリ
   ジニルを表し（それらの基はどれも場合により置換されていてよい）； Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、または
   Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルを表し；そして Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、
   アリール（Ｃ_１−６）アルキル、Ｃ_３−７へテロシクロアルキル、またはヘテロ
   アリール（Ｃ_１−６）アルキルを表す（それらの基はどれも場合により置換され
   ていてよい）か；あるいは Ｒ^２とＲ^３は、介在する窒素原子と一緒になって、次の化学式（ａ）、（ｂ）
   、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）、または（ｋ）： 【化２】 ［式中、 Ｘは、酸素、硫黄、Ｎ−Ｒ^５、またはＣＲ^６Ｒ^７を表し； Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル
   、またはアリール（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルを表し； Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６ ）アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ_３−７シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキ
   ル、アリール、Ｃ_３−７へテロシクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロア
   リール、Ｃ_２−７アルキルカルボニル、またはＣ_２−７アルコキシカルボニルを
   表し； Ｒ^６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６）
   アルキルアミノ、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル、または、場合により置換され
   ているかもしくはフェニル環と縮合したＣ_３−７へテロシクロアルキル基を表し
   ；そして Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、または、場合により置換されたアリールま
   たはアリール（Ｃ_１−６）アルキル基を表している］ で表される環を形成する］ で表される化合物、または、その塩もしくはプロドラッグ。
2. 【請求項２】 次の化学式ＩＩＡ： 【化３】 ［式中、 Ｒ^１は、請求項１で定義された通りのものであり； Ｒ^１８は、水素またはハロゲンを表し；そして Ｑは、請求項１で定義された通りの化学式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、
   （ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｊ）、または（ｋ）で表される環の残基を
   表している］ で表される請求項１記載の化合物、及び、その塩並びにプロドラッグ。
3. 【請求項３】 次の化学式ＩＩＢ： 【化４】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１で定義された通りのものであり； Ｒ^１８は、請求項２で定義された通りのものであり； ｎは、１もしくは２であり；そして Ｒ^１３は、ヒドロキシまたはＣ_１−６アルコキシ、あるいは、場合により置換
   されたアリールもしくはヘテロアリール基を表している］ で表される請求項１記載の化合物、及び、その塩並びにプロドラッグ。
4. 【請求項４】 次の化学式ＩＩＣ： 【化５】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１で定義された通りのものであり； Ｒ^１８は、請求項２で定義された通りのものであり；そして Ｒ^２３は、水素、メチル、またはエチルを表している］ で表される請求項３記載の化合物、及び、それの薬剤学的に許容可能な塩。
5. 【請求項５】 次の化学式ＩＩＤ： 【化６】 ［式中、 Ｒ^１は、請求項１で定義された通りのものであり； Ｑは、請求項２で定義された通りのものであり；そして Ｚ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、またはアリールを表し
   ており、それらの基はどれも場合により置換されていてよい］ で表される請求項１記載の化合物、及び、その塩並びにプロドラッグ。
6. 【請求項６】 次の化学式ＩＩＥ： 【化７】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１で定義された通りのものであり； ｎ及びＲ^１３は、請求項３で定義された通りのものであり；そして Ｚは、請求項５で定義された通りのものである］ で表される請求項１記載の化合物、及び、その塩並びにプロドラッグ。
7. 【請求項７】 次の化学式ＩＩＦ： 【化８】 ［式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１で定義された通りのものであり； Ｒ^２３は、請求項４で定義された通りのものであり；そして Ｚ^１は、請求項５で定義された通りのものである］ で表される請求項６記載の化合物、及び、その塩並びにプロドラッグ。
8. 【請求項８】 次の化合物群： ３−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）−［１，２，
   ３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
   ］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
   キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
   ］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］
   キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピラジン−
   ７（８Ｈ）−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾ
   ロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン
   −１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
   フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
   フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロ
   フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
   ）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジ
   ン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジ
   ン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロフェニル）
   −［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［２−オキソピペラジン−４（１Ｈ）−
   イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−２−オキソピペラジン−
   ４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル
   ］−７−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ
   ［１，５−α］キナゾリン； ５−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル）
   −［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（チオモルホリン−４−イル）−［１，
   ２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−（２−フルオロ
   フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリ
   ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリ
   ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル
   ）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）−
   ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ５−（１−エチル−２−オキソピペラジン−４−イル）−３−（２−フルオロ
   フェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（２−オキソ−１−プロピルピペラジン
   −４−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［２−オキソ−１−（２−プロペニル）
   ピペラジン−４−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン
   ； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジ
   ン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ−［１，５−α］キナゾリン； １−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
   ，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン
   ； ２，２−ジメチル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，
   ３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝
   プロパン−１−オン； から選択される化合物、及び、その塩並びにプロドラッグ。
9. 【請求項９】 次の化合物群： Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−
   α］キナゾリン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−
   イル）アミン； １−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−
   α］キナゾリン−５−イル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，
   ３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリ
   ジン−１−イル］−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； ４−（２−ジメチルアミノエチル）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−
   ［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］−［１，４］
   ジアゼパン−５−オン； １’−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５
   −α］キナゾリン−５−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−４−カルボン酸
   エチルエステル； ５−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピペリジン
   −１−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
   ，５−α］キナゾリン； １−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，３］トリアゾロ［１
   ，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペリジン−４−イル｝−［１，４］ジアゼ
   パン−５−オン； Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，
   ３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピロリジン−３−イル｝
   アミン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）
   エチル］ピペラジン−１−イル｝−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キ
   ナゾリン； ３−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）
   −［１，２，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン； １−シクロプロピルメチル−４−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２
   ，３］トリアゾロ［１，５−α］キナゾリン−５−イル］ピペラジン−２−オン
   ； から選択される化合物、及び、その塩並びにプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 薬剤学的に許容可能な担体との組合せにおいて、請求項１
    で定義された通りの化学式Ｉで表される化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能
    なそれの塩またはそれのプロドラッグを含む薬剤組成物。
11. 【請求項１１】 不安を治療及び／又は予防するための薬剤を製造するため
    の、請求項１で定義された通りの化学式Ｉで表される化合物、もしくは、薬剤学
    的に許容可能なそれの塩またはそれのプロドラッグの使用。
12. 【請求項１２】 請求項１で定義された通りの化学式Ｉで表される化合物を
    調製するためのプロセスであって、次の化学式ＩＩＩの化合物と次の化学式ＩＶ
    の化合物： 【化９】 ［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は請求項１で定義された通りのものであ
    り、そして、Ｌ^１は適当な脱離基を表している］を反応させるステップを含み、
    そして、もし望ましい場合には、それ自体は既知の方法により、最初に得られた
    化学式Ｉの化合物を化学式Ｉで表される更なる化合物に転化するステップを含む
    ことを特徴とするプロセス。
13. 【請求項１３】 不安を治療及び／又は予防するための方法であって、その
    ような治療を必要とする患者に、有効量の、請求項１で定義された通りの化学式
    Ｉで表される化合物、もしくは、薬剤学的に許容可能なそれの塩またはそれのプ
    ロドラッグを投与するステップを含んでいることを特徴とする方法。