JP2002501517A - 1,6−ナフチリジン抗痙攣薬 - Google Patents
1,6−ナフチリジン抗痙攣薬Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I):
[式中、R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、または、C1-6アルキルフェニルであり;R2は、水素、または、ハロゲン、NO2、CN、N3、C1-6アルキルO−、C1-6アルキルS−、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキルー、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、CF3、CF3O、CF3CO−、C1-6アルキルCO−、C3-6シクロアルキルCO−、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキルCO−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−C1-4アルキル−、または−NR3R4(ここで、R3は、水素またはC1-4アルキルであり、R4は、水素、C1-4アルキル、−CHO、−CO2C1-4アルキルまたは−COC1-4アルキルである)により選択される3個までの置換基であるか;または、2個のR2基は、酸素を含んでいてもよい飽和炭素環を形成し;Xは、水素、ハロケン、シアノ、アルキルおよびアルコキシより選択される]で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、なかでも癲癇の治療および予防において有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
1,6−ナフチリジン抗痙攣薬
本発明は、新規化合物、その製造方法および治療剤としてのその使用に関する
。
EP−A−0556008(Shionogi)は、化合物、1,6−ナフチリジン−6
(5H)−カルボン酸、4−アジド−3−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−7,8−ジヒドロ・エチルエステルを包含する向精神活性を有する
縮合イミダゾピリジン誘導体を開示する。
下記式(I)のカルボキシアミド化合物が抗痙攣活性を有し、それゆえ、不安、
躁病、鬱病、パニック障害および/または攻撃、クモ膜下出血または神経ショッ
クに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの
濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および/または予防可能な
疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、
脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン
舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(OCD)、AIDSに伴う神経性欠損、睡
眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例
えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、
特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、MSおよび運動ニュ
ーロン病などの疾患においてニューロジステシアス(neurodysthesias)をもたら
す不適当な神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、運動失調、筋硬直(痙性)および顎関
節機能不全の治療および/または予防において有用であると考えられる。
したがって、本発明は式(I):
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシで所望により置換されてい
てもよいC1-6アルキル、または、C1-6アルキルフェニルであり;
R2は、水素、または、ハロゲン、NO2、CN、N3、C1-6アルキルO−、C1-6
アルキルS−、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル
−C1-4アルキル−、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、CF3、CF3O、C
F3CO−、C1-6アルキルCO−、C3-6シクロアルキルCO−、C3-6シクロア
ルキル−C1-4アルキルCO−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベン
ゾィル、フェニル−C1-4アルキル−、または−NR3R4(ここで、R3は、水素
またはC1-4アルキルであり、R4は、水素、C1-4アルキル、−CHO、−CO2
C1-4アルキルまたは−COC1-4アルキルである)であるか、または2つのR2基
は所望により酸素を含んでいてもよい飽和炭素環を形成し;
Xは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシから選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、典型的にはナフチリジン−3−イル−ベンズアミドである
。
式(I)において、他の基の一部であるアルキル基を含むアルキル基は、直鎖で
も分枝鎖でもよい。芳香環、特にフェニル基(他の基の一部である環を含む)は、
ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6
アルキルカルボニルから独立して選択される1またはそれ以上により所望により
置換されていてもよい。
適当なC3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含する。
式(I)の適当な基は、R1が水素、メチルまたはベンジルであり、R2が水素、
メトキシ、エトキシ、イソ-プロピルオキシ、メチル、エチル、イソ-プロピル、
tert−ブチル、ピバロイル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはニ
トロである。
式(I)の化合物の例は:
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−ベンズアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−2−メトキシ−4−t−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロポキシベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−2−メトキシ−5−ピバロイルベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3
−イル)−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸
塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−t−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−イソ−プロピルオキシベンズアミドおよびその一塩酸
塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−クロロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−エチルベンズアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−シクロヘキシルベンズアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−ベンゾイルベンズアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルボキシアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−t−ブチル−3−トリフルオロメチルベンズアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−エトキシ−3−ニトロベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−t−ブチルベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−エチルベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−シアノ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−n−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3,5−ジクロロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−n−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸
塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ヨード−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロピル−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−シアノ−4−n−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−シアノ−4−エトキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−クロロ−4−エトキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−クロロ−4−イソ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−フルオロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル]−4−エチル−3−トリフルオロメチルベンズアミド
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩
酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド・塩酸塩
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−アジド−3−ヨード−ベンズアミド
N−(2−ブロモ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミド
N−(2−ブロモ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩
酸塩
N−(2,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシ−ベンズアミド
N−(2,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド
N−(2−シアノ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド
N−(2−クロロ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミド
N−(2−クロロ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミドであ
る。
合成された場合、これらの化合物はしばしばその塩の形態、典型的には塩酸塩
またはトリフルオロ酢酸塩であり、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。化
合物およびその塩は、水和物などの溶媒和物として得てもよく、これらもまた本
発明の一部を形成する。
上に列記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、および医薬
上許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。
かかる化合物の哺乳動物への投与は、経口、非経口、舌下、経鼻、直腸、局所
または経皮投与によってもよい。
本明細書において前記した疾患を治療するのに有効な量は、治療する疾患の性
質および重篤度ならびに噛乳動物の体重などの通常の因子による。しかしながら
、単位用量は、通常活性化合物を1ないし1000mg、適当には1ないし50
0mg、たとえば、2、5、10、20、30、40、50、100、200、
300および400mgなどの2ないし200mgの範囲の量を含む。単位用量
を通常1日あたり1またはそれ以上、例えば、1日に1、2、3、4、5または
6回、より一般には、1日に1ないし4回投与し、1日全用量が、例えば70k
gの成人では1ないし1000mg、例えば、1なしい500mg、すなわち適
当には0.01ないし15mg/kg/日、より一般には0.1ないし6mg/
kg/日、例えば、1ないし6mg/kg/日の範囲となるようにする。
式(I)の化合物を、単位用量組成物、例えば、単位用量経口(舌下を含む)、経
鼻、直腸、局所または非経口(特に静脈内)組成物の形態にて投与することがきわ
めて好ましい。
かかる組成物を、混合により調製し、適当には経口または非経口投与に用い、
これらは、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能
な粉末、注射可能および注入可能な溶液溶液もしくは懸濁液または座剤の形態に
あってもよい。一般使用により都合がよいため、経口投与可能な組成物が好まし
く、特に成形経口組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは一般に単位用量で存在し、結合剤、充填剤
、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤および湿潤剤などの慣用
の賦形剤を含む。錠剤を当該分野で周知の方法にしたがって被覆してもよい。
使用に適当な充填剤には、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の
同様な剤が包含される。適当な崩壊剤には、スターチ、ポリビニルピロリドン、
および、ナトリウムスターチグリコラートなどのスターチ誘導体が包含される。
適当な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが包含される。適当な医
薬上許容される湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが包含される。
これらの固形経口組成物を、混合、充填、錠剤化などの慣用の方法により調製
してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いる組成物中に活性剤
を拡散してもよい。かかる操作は、当然、当該分野において慣用である。
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ
ロップまたはエリキシルなどの形態にあってもよく、使用前に水または他の適当
なビヒクルで復元するための乾燥製品として調製してもよい。かかる液体調製物
は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソ
ルビタンまたはアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、例えばアー
モンド油、分画ココナツ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリ
コールもしくはエチルアルコールのエステルなど;保存剤、例えばメチルもしく
はプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により慣
用の芳香剤または着色剤などの慣用の添加剤を含んでいてもよい。
経口処方物はまた、腸用被覆を有する錠剤または顆粒などの慣用の徐放性処方
物を包含する。
非経口投与用には、液体単位用量形態を化合物および滅菌ビヒクルを含めて調
製する。ビヒクルおよび濃度に応じ、化合物は懸濁できるか溶解できる。非経口
溶液は、通常、化合物をビヒクル中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中
に充填し封印する前に、濾過滅菌することにより調製する。有利には、局所麻酔
剤、保存剤および緩衝化剤などの助剤もまたビヒクル中に溶解する。安定性を高
めるため、組成物をバイアルに充填した後凍結し、水を真空下に除去することが
できる。
非経口懸濁剤を、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビヒク
ル中に懸濁する前にエチレンオキサイドに暴露することにより滅菌することを除
いて、実質的に同じ方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成
物中に包含させ、本発明の化合物の均一な拡散を促進する。
慣例として、組成物には、関連する医薬治療における使用のための説明書を添
付する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医
薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および、医薬上許容される担体を含む、不
安、躁病、鬱病、パニック障害および/または攻撃、クモ膜下出血または神経シ
ョックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンな
どの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および/または予防可
能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭
痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティング
トン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(OCD)、AIDSに伴う神経性欠損
、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック
(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛
、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、MSおよび運動ニ
ューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾
患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療
および/または予防における使用のための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、不安、躁病、鬱病、パニック障害および/または攻撃、クモ膜
下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよび
ベンゾジアセピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能お
よび/または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソ
ン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例
えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(OCD)、AID
Sに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシー
を包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳
傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿
病、MSおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをも
たらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および
顎関節機能不全の治療および/または予防の方法であって、これを必要とする患
者に、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量
または予防量を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、不安、躁病、鬱病、パニック障害および/
または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン
、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗
痙攣剤で治療可能および/または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含す
る癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および
、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障
害(OCD)、AIDSに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症お
よびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候
群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み
、歯痛、癌痛、糖尿病、MSおよび運動ニューロン病などの疾患においてニュー
ロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮
性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および/または治療用の医薬の製造の
ための式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を
提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療剤、特に不安、躁病、鬱病、パニック
障害および/または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイ
ン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に
伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および/または予防可能な疾患、例えば、外傷後
癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマ
ー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、
強迫観念性障害(OCD)、AIDSに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障
害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・
ッレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三又神経痛、神経
疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、MSおよび運動ニューロン病などの疾患に
おいてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(
痙性)および顎関節機能不全の治療および/または予防のための式(I)の化合物
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物の製造方法であって、式(II):
(式中、R1Aは、式(I)についてのR1と同意義であるか、またはR1に変換可能
な基である)
で示される化合物を、式(III)
(式中、Yは、ClまたはOHであり、R2Aは、式(I)についてのR2と同意義
であるか、またはR2に変換可能な基である。)
で示される化合物と反応させ、必要な場合には、R1AまたはR2A基をR1または
R2基に変換し、あるX、R1またはR2基を他のX、R1またはR2基に変換し、
塩生成物を遊離塩基もしくは他の医薬上許容される塩に変換し、または、遊離塩
基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む方法を提供する。
ベンゾイルクロライド誘導体(Y=Cl)である式(III)の化合物の反応により
、直接塩酸塩が得られる。適当な溶媒には、テトラヒドロフランおよび酢酸エチ
ル
が包含される。式(III)の化合物が安息香酸誘導体(Y=OH)である場合、芳香
族酸のアミンとの縮合のための慣用の条件を用いてもよく、例えば、ジメチルホ
ルムアミドなどの適当な溶媒中、(ジメチルアミノプロピル)−エチル−カルボジ
イミド/ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物中で成分を反応させてもよい。
R1AまたはR2A基のR1またはR2基への変換は、保護基が上記カップリング反
応の間または下記の方法により反応物を調製する間に必要な場合に、典型的に生
じる。あるX、R1またはR2基の他の基への内部変換は、ある式(I)の化合物を
他の式(I)の化合物の中間体前駆体として用いる場合、または、合成順序の最後
でより複雑なまたは反応性の基を導入するのが容易である場合に生じる。
式(II)の化合物を、ジニトロ−1−メチル−2−ピリドンである式(IV):
の化合物から開始して、メタノールなどの適当な溶媒中のアンモニアの溶液中の
式(V):
の化合物と反応させることにより、S.Takada et al,J.Med.Chem,1996,39
,2844の方法と同様の方法を用いて式(VI)の化合物を得て、調製してもよい。
式(VI)の化合物を、ニトロ基の水素化または還元により、Xが水素である式(I
I)の化合物に変換してもよい。例えば、式(VI)の化合物を、メタノールなどの適
当な溶媒中、パラジウム/炭素触媒の存在下で水素と処理することにより水素化
してもよい。別に、式(VI)の化合物を、エタノールなどの適当な溶媒中、濃塩酸
中の塩化スズで還元してもよい。
式(IV)の化合物を、E.Matsumura,M.Ariga and Y.Tohda,Bull.Chem.Soc
.Japan,52(8),2413-2419(1979)の方法を用いて調製してもよい。
当該分野において公知であり、記載例において下記に示す方法を用いて、Xが
水素である式(II)の化合物を、Xが他のものである化合物に変換できる。
式(III)の化合物を、慣用の方法を用いて市販の安息香酸誘導体のさらなる置
換により、または、対応する置換ベンジルアルコールの酸化により調製してもよ
い。別に、安息香酸を対応する置換フェノールから、例えばアセテートの形成、
アセトフェノン、ついで所望の酸への変換により調製できる。
式(II)の化合物の調製を以下の記載例に示す;式(III)の化合物の調製を以下
の調製例に示す;本発明の化合物の調製を実施例に示す。本発明の化合物の有用
性を、実施例の後の薬理データにより示す。
記載例1
6−ベンジル−3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジ
ン
3,5−ジニトロ−1−メチル−2−ピリドン(1.99g;10mmol)[E
.Matsumura,M.Ariga and Y.Tohda,Bull.Chem.Soc.Japan,1979,52,24
13にしたがって調製]をメタノール中のアンモニアの溶液(1.1M;100ml
;110mmol)に加え、ついで1−ベンジル−4−ピペリドン(2.27g;
12mmol)と反応させた。得られた混合物を60℃にて5時間加熱し、室温
に冷却し、真空下蒸発乾固させた。残渣をSiO2を通して、クロマトグラフィ
ーに付し、50% 酢酸エチル/60−80°石油エーテルで溶出して、標記化
合物(2.5g;93%)を得た。酢酸エチル−60−80°石油エーテルからの
再結晶により、標記化合物を淡黄色、微結晶性固体として得た。融点108℃。
m/z:270.122997;C15H16N3O2計算値270.122997.
実測値:C,66.75;H,5.48;N,15.61%.C15H15N3O2
計算値:C,66.84;H,5.56;N,15.60%.
記載例2
3−アミノ−6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジ
ン
6−ベンジル−3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,6]−ナフ
チリジン(790mg;2.93mmol)をエタノール(100ml)中に溶解し
、溶液を50℃にて加熱し、濃塩酸(10ml)中の塩化スズ二水和物(2.65
g;l1.73mmol)の溶液と反応させた。10分後、反応混合物を減圧下
に濃縮し、2M水性水酸化ナトリウムの溶液で中和し、DCMで抽出した。抽出
物を合し、水、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下蒸発乾固させ
た。茶色残渣をメタノール中に溶解し、SiO2を添加した。揮発物を減圧下除
去し、乾燥させたSiO2をシリカカラムの上に置き、クロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル(0−>20%)エタノール勾配中のエタノールで溶出した。標記
化合物を白色粉末として得た(275mg;39%)。
m/z実測値:240.150073.C15H18N3計算値240.15837.
記載例3
6−メチル−3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
3,5−ジニトロ−1−メチル−2−ピリドン(5.97g;30mmol)を
メタノール(300ml)中の1.22Mアンモニア、ついで1−メチル−4−ヒ
ベリドン(3.73g,33mmol)と反応させ、混合物を60°にて5時間加
熱し、ついで周囲温度にて72時間放置した。真空下蒸発させ、橙色/赤色
残渣を得て、これをジクロロメタンおよびジエチルエーテル中でトリチュレート
し、濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。シリカゲ
ルを通してクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を赤
色固体として得た(3.4g,59%)。m/z(API):192.18(M−H)-;194.09(M+H)+
記載例4
3−アミノ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
6−メチル−3−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジ
ン(2.72g,1.41mmol)をメタノール(100ml)中に溶解し、1
0%炭素上パラジウム(1.0g)と反応させた。混合物を2時間水素化した。触
媒をセライトを通す濾過により除去し、濾過ベッドをメタノールで洗浄し、減圧
下蒸発乾固させ、黄色固体を得て、これをジエチルエーテル下トリチユレートし
、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥させた(1
.89g,83%)。
m/z(API):164(M+H)+
記載例5
3−アミノ−2−クロロ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]
ナフチリジン
3−アミノ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジ
ン(記載例4、900mg,5.52mmol)を酢酸(50ml)中に溶解し、N
−クロロスクシンィミド(1.11g,8.28mmol)と20分に分けて反応
させた。反応混合物をアルゴン下室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水(12
5ml)で希釈し、固形K2CO3でpH10にまで塩基性化し、ジクロロメタン
で抽出した(x2)。合した有機抽出物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(
MgSO4)、真空下蒸発させ、粗黒色固体を得た。ジクロロメタン(→10%M
eOH)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を淡橙色固体
として得た。
記載例6
3−アミノ−2−ブロモ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]
ナフチリジン
記載例4の化合物(978mg,6mmol)を、2M硫酸(2ml)を含む酢酸
(10ml)中に溶解した。臭素(0.31ml,6mmol)を約25分間にわた
り攪拌しながら滴下した。2時間後、沈殿した固体を濾過により除去し、エーテ
ルで洗浄し、淡黄色固体を得て、これを水中に溶解した。溶液を2M NaOH
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、真空化蒸発させて、淡黄色固体として粗生成物を得た(444mg
)。反応混合物からの上記濾液を真空下蒸発させて濃縮し、水で希釈し、2M水
酸化ナトリウムで塩基性とした。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾
燥させ(MgSO4)、蒸発させて租茶色固体を得て、これをシリカゲル上カラム
クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニア(0
.880)(比19:1:0.1)で溶出して精製した。標記化合物を白色固体と
して得た(248mg)。
記載例7
3−アミノ−2,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン
記載例6の化合物(250mg,1.03mmole)をDMF(4ml)中に溶
解し、ビストリフェニルホスフィンバラジウム(II)クロライド(36mg)およ
びリチウムクロライド(130mg)を加えた。テトラメチルスズ(190mg)の
DMF(1ml)中溶液を加え、混合物をアルゴン下100℃にて36時間加熱し
た。テトラメチルスズ(180mg)およびパラジウム触媒(15mg)をさらに加
え、加熱をさらに24時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲル上クロ
マトグラフィーに付し、ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニア(0.8
80)(比19:2:0.1)で溶出した。標記化合物を淡黄色固体として得た(1
47mg)。
m/z(API+):178(MH+,100%)。
調製例1
4−イソ−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸
メチル3−ブロモ−4−イソ−プロピルオキシベンゾエート(828mg;3
.03mmol)をDMF(25ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸カリウム(9
22mg;6.06mmol)、ヨウ化銅(I)(1.15g;6.06mmol)
およびトルエン(50ml)と反応させた。得られた混合物を還流下1.5時間、
DeanおよびStark条件下に加熱し、約50mlの留出物を除去した。得
られた混合物を還流下18時間過熱し、ついで室温に冷却し、Et2O(100m
l)およびH2O(100ml)の混合物中に注いだ。2相性混合物を室温にて0.
5時間攪拌し、っいでセライトを通して濾過した。濾液中の2相を分離し、水相
を、さらにEt2O(50ml)で抽出し、有機抽出物を合し、飽和水性Na2S2
O3、H2O、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下蒸発乾固して、
茶色油を得た。この茶色油をMeOH(約20ml)中に溶解し、2M水酸化ナト
リウム水溶液(2ml;4mmol)で処理し、得られた溶液を還流下3時間加熱
した。揮発物を減圧下に除去し、残渣をEtOAcおよびH2O間で分配した。
相を分離し、水層を2M塩酸でEtOAcの存在下にpH1にまで酸性化し、相
を分離した。水相をさらにEtOAcで抽出し、抽出物を合し、H2O、飽和塩
水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下蒸発乾固し、標記化合物を白色固体
として得た(671mg;89%)。
m/z(API-):205.0[M−Pri].
調製例2
4−エチル−3−トリフルオロメチル安息香酸
調製例1において記載したようにメチル4−エチル−3−ブロモベンゾエート
(1.10g;4.52mmol)から調製し、白色固体として単離した(923
mg;93%)。
m/z(API):217.1[M−H]θ。
調製例3
4−n−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸
調製例1において記載したようにメチル3−ブロモ−4−n−プロピルオキシ
ベンゾエート(1.43g;5.23mmol)から調製し、白色固体として単離
した(1.18g;91%)。
m/z(API-):203.1[M−CO2H]。
調製例4
4−t−ブチル−3−トリフルオロメチル安息香酸
調製例1において記載したようにメチル3−ブロモ−4−t−ブチルベンゾェ
ート(2.46g;9.1mmol)から調製し、白色固体として単離した(1.
55g;69%)。
m/z(API-):245.1[M−H]。
調製例5
4−メトキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸
調製例1において記載したようにメチル3−ブロモ−4−メトキシベンゾエー
ト(6.9g;28.1mmol)から調製し、水性EtOHから針状物として単
離した(4.61g;74%)。
m/z(API-):219.1[M−H];175.1[M−CO2H]。
調製例6
メチル 3−クロロ−4−イソ−プロポキシベンゾエート
DMF(45ml)中のメチル3−クロロ−4−ヒドロキシベンゾエート(5g
,26.8mmol)を炭酸カリウム(7.41g,53.6mmol)、2−ヨ
ードプロパン(3.85ml,40.2mmol)と反応させ、ついで25℃にて
18時間攪拌した。酢酸エチルで処理して標記化合物を得た(6.1g)。
調製例7
3−クロロ−4−イソ−プロポキシ安息香酸
メチル3−クロロ−4−イソ−プロポキシベンゾエート(5.5g,24.1
mmol)をメタノール(80ml)中の1M NaOH(36ml)を用いて加水分
解した。酢酸エチルで抽出して処理し、標記化合物を得た(4.3g)。
調製例8
3−ブロモ−4−エトキシ安息香酸
標記化合物を方法1の方法と類似の方法により、4−エトキシ安息香酸から調
製した。
調製例9
3−ブロモ−4−エチル安息香酸
標記化合物を4−エチル安息香酸から調製した。
調製例10
3−シアノ−4−イソ−プロピル安息香酸
標記化合物を方法5において記載したのと類似の方法により、4−イソ−プロ
ピル安息香酸から調製した。
調製例11
4−メトキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸
標記化合物を方法3および4の方法と類似の方法により、3−ブロモ−4−メ
トキシ安息香酸およびトリフルオロ酢酸カリウムから調製した。
調製例12
4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド
標記化合物をクロロホルム中室温にて、塩化オキサリルおよびDMFを用いて
4−メトキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸から調製し[D.Levin,Chem.B
r.,1977,20]、ついで真空下蒸発させた。
調製例13
メチル 3−ブロモ−4−イソ−プロポキシベンゾエート
DMF(35ml)中のメチル3−ブロモ−4−ヒドロキシベンゾエート(2.
5g,10.8mmol)を、炭酸カリウム(3.0g,21.6mmol)、2
−ヨードプロパン(2.76,21.6mmol)と反応させ、ついで25℃にて
48時間攪拌した。酢酸エチルで処理し、標記化合物を得た(3.0g)。
調製例14
メチル 3−シアノ−4−イソ−プロポキシベンゾエート
メチル 3−ブロモ−4−イソ−プロポキシベンゾエート(2.0g,7.3m
mol)およびN−メチルピロリドン(50ml)中のシアン化銅(I)を激しい還
流下4時間加熱した。酢酸エチルで処理し、標記化合物を得た(1.0g)。調製例15
メチル 3,5 ジクロロ−4−エトキシベンゾエート
標記化合物を調製例6の方法と類似する方法でメチル 3,5−ジクロロ−4
−ヒドロキシ安息香酸およびヨードエタンから69%の収率で調製した。
調製例16
3−クロロ−4−エトキシ安息香酸
調製例17
3−ブロモ−4−イソ−プロポキシ安息香酸
標記化合物を調製例7の方法と類似する方法を用いて調製した。
調製例18
4−イソ−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸
DMF(25ml)中のメチル3−ブロモ−4−イソ−プロピルオキシベンゾエ
ート(828mg;3.03mmol)をトリフルオロ酢酸カリウム(922mg
:6.06mmol)、ヨウ化銅(I)(1.15g;6.06mmol)および
トルエン(50ml)と反応させた。得られた混合物を還流下1.5時間攪拌し(
DeanおよびStark、約50mlの留出物を除去)、ついで18時間還流
し、その後冷却した。混合物をEt2O(100ml)およびH2O(100ml)中
に注いだ。2相混合物を室温にて0.5時間攪拌し、ついでセライトを通して濾
過した。2相を分離し、水相をさらにEt2O(50ml)で抽出し、有機抽出物
を合し、飽和水性Na2S2O3、H2O、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)、真空下蒸発させて茶色油を得た。これをMeOH(約20ml)中に溶解し、
2M NaOH(2ml;4mmol)で処理し、得られた溶液を還流下3時間攪
拌した。揮発物を真空下除去し、残渣をEtOAcおよびH2O間で分配した。
相を分離し、水相をEtOAcの存在下に2MHClでpH1にまで酸性化し、
相を分離した。水相をさらにEtOAcで抽出し、抽出物を合し、H2O、飽和
塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下蒸発乾固して標記化合物を白色固
体として得た(671mg;89%)。
m/z(API):205.0[M−Pri]。
調製例19
4−エチル−3−トリフルオロメチル安息香酸
調製例18において記載したように、メチル 4−エチル−3−ブロモベンゾ
エート(1.10g;4.52mmol)から調製し、白色固体として単離した(
923mg;93%)。
m/z(API):217.1[M−H]。
調製例20
4−n−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチル安息香酸
調製例18において記載したように、メチル3−ブロモ−4−n−プロピルオ
キシベンゾエート(1.43g;5.23mmol)から調製し、白色固体として
単離した(1.18g;91%)。
調製例21
4−t−ブチル−3−トリフルオロメチル安息香酸
調製例18において記載したように、メチル 3−ブロモ−4−t−ブチルベ
ンゾエート(2.46g;9.1mmol)から調製し、白色固体として単離した
(1.55g;69%)。
m/z(API):245.1[M−H]。
調製例22
4−アジド安息香酸
4−アミノ安息香酸(2.00g,14.00mmol)のトリフルオロ酢酸(
10ml)中溶液に、5℃にて亜硝酸ナトリウム(3.50g)を滴下し、混合物
を30分間攪拌した。ナトリウムアジド(3.79g,)をついで滴下し、混合物
をさらに30分間0℃にて攪拌した。混合物を水で希釈し、白色固体を沈殿させ
た。固体を濾過し、冷水で洗浄して乾燥させ、表記化合物を得た(1.66g,
73%)。
実施例1
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミド・一塩酸塩
3−アミノ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジ
ン(300mg;1.84mmol)をアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン(10
ml)中に溶解し、3−ブロモ−4−メトキシベンゾイルクロライド(459mg
;1.84mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中溶液と反応させた
。混合物を周囲温度にて18時間攪拌し、生成物(720mg;95%)を濾過に
より回収し、テトラヒドロフランで洗浄して乾燥した。
m/z(API):376,378。
実施例2
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−ベンズアミド
3−アミノ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジ
ン(314mg,1.9mmol)をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、続け
てトリエチルアミン(214mg;2.1mmol)およびベンゾイルクロライド
(297mg;2.1mmol)と反応させた。混合物を周囲温度にて、tlcに
より出発物質が認められなくなるまで攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素
ナトリウム、水、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、減圧下
蒸発乾固した。シリカゲルを通してクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
中メタノール(0〜50%メタノール勾配)で溶出し、標記化合物をオフ−ホワイ
ト色泡状物として得た(269mg;52%)。
m/z(API):268.1(M+H)+;266.2(M−H)-。
実施例3
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−2−メトキシ−4−t−ブチルベンズアミド・一塩酸塩
4−t−ブチル−2−メトキシベンゾイルクロライドを用いて、89%収率で
実施例1に記載されるように調製した。
m/z(API):352.3(M−H)-
実施例4
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロポキシベンズアミド・一塩酸塩
4−イソプロピルオキシベンゾイルクロライドから、91%収率で、実施例1
に記載されるように調製した。
m/z(API):324.2(M−H)-
実施例5
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−エトキシベンズアミド・一塩酸塩
4−エトキシベンゾイルクロライドから、92%収率で、実施例1に記載され
るように調製した。
m/z(API):310.2(M−H)-
実施例6
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−2−メトキシ−5−ピバロイルベンズアミド・一塩酸塩
2−メトキシ−5−ピバロイルベンゾイルクロライドから、91%収率で、実
施例1に記載されるように調製した。
m/z(API):382(M+H)+
実施例7
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−トリフルオロメチルベンズアミド・一塩酸塩
3−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、91%収率で、実施例1
に記載されるように調製した。
m/z(API):
336.2(M+H)+
実施例8
N−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3
−イル)−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミド
3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸(270mg;1.17mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解し、溶液を0〜5℃に冷却し、1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(158mg;1.17mmol)、ついで1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(224mg;1
.17mmol)と反応させ、混合物を0〜5℃にて0.5時間攪拌し、3−ア
ミノ−6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン(2
55mg;1.06mmol)のDMF(5ml)中溶液と反応させた。反応混合
物を周囲温度にて72時間攪拌し、ついでジクロロメタン(100ml)で希釈し
た。得られた混合物を水(5x25ml)、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(無水硫
酸マグネシウム)、真空下蒸発乾固して、流動性の茶色油を得て、これを60〜
80℃の石油エーテル上でトリチユレーションし、ベージュ色の粉末を得て、こ
れを濾過により回収し、60〜80℃の石油エーテルで洗浄し、空気乾燥させた
。酢酸エチル、60〜80℃の石油エーテルから再結晶し、標記化合物をベージ
ュ色の粉末として得た(236mg;49%)。融点214−215℃。
m/z実測値451.0895。C23H22BrN3O2計算値451.0895。実
測値:Br,17.90%C23H22BrN3O2計算値:Br,17.66%。
以下の実施例を実施例1と類似の方法により調製した。
実施例9
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・一塩酸塩
m/z(API):366.1[M+H]
実施例10
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−t−ブチルベンズアミド・一塩酸塩
m/z(API):324.2[M+H]+
実施例11
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミド・一塩酸塩
m/z(API):390(M);392[M+H]+
実施例12
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−イソ−プロピルオキシベンズアミド・一塩酸塩
m/z(API):404.1(M)+,406(M+H)+
実施例13
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−クロロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
m/z(API):332.2[M+H]+
実施例14
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−エチルベンズアミド
4−エチルベンゾイルクロライドから実施例1に記載されるように調製し、S
iO2を通す遊離塩基のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中メタノー
ル混合物で溶出して精製し、23%収率で単離した。
m/z(API):296.2[M+H]+
実施例15
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−シクロヘキシルベンズアミド
4−シクロヘキシルベンゾイルクロライドから、実施例1に記載されるように
調製し、実施例15に記載されるように精製した。標記化合物を遊離塩基として
70%収率で単離した。
m/z(API):350.2[M+H]+
実施例16
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−ベンゾイルベンズアミド
実施例1に記載されるように調製した。租塩酸塩を水中に溶解し、飽和水性炭
酸水素ナトリウムで中和し、遊離塩基をジクロロメタン中に抽出した。有機抽出
物を合し、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発乾固させて、
標記化合物を71%収率で得た。
m/z(API):372.2[M+H]+
実施例17
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルボキシアミド
2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル−カルボニルクロライドから、実施
例1に記載されるように調製し、実施例15に記載されるように精製し、標記化
合物を16%収率で得た。
m/z(API):310.2[M+H]+
実施例18
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−t−ブチル−3−トリフルオロメチルベンズアミド
4−t−ブチル−3−トリフルオロメチルクロライドから、実施例1に記載さ
れるように調製し、実施例15に記載されるように精製した。標記化合物を63
%収率で得た。
m/z(API):390.2[M−H]+
実施例19
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩
m/z(API):310.2[M+H]+
実施例20
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−エトキシ−3−ニトロベンズアミド・塩酸塩
m/z(API):357.1[M+H]+
実施例21
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−t−ブチルベンズアミド・塩酸塩
m/z(API)402.1,404.0(M+)
実施例22
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−エチルベンズアミド・塩酸塩
m/z(API)374.0,376.0(M+)
実施例23
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−シアノ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
m/z(API):323.1(M+H)+
実施例24
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−n−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩
m/z(API):404.1,406.0(M+)
実施例25
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3,5−ジクロロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩
実施例26
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ブロモ−4−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩
実施例27
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−n−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸
塩
m/z(API):394.1(M+H+)
実施例28
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ヨード−4−メトキシベンズアミド塩酸塩
m/z(API):424.0(M+H+)
実施例29
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロピル−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩
実施例30
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−シアノ−4−n−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩
実施例31
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−シアノ−4−エトキシベンズアミド・塩酸塩
m/z(API+):337.2(MH),307.2[M−Et]
実施例32
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−クロロ−4−エトキシベンズアミド・塩酸塩
m/z(API+):346.1(MH),344.3[M−H]
実施例33
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−クロロ−4−イソ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩
m/z(API+):360.1(MH)
実施例34
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−フルオロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩m/z(API+):314.2[M−H],316.1(MH)
実施例35
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル]−4−エチル−3−トリフルオロメチルベンズアミド
4−エチル−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、48%収率
で、実施例1に記載されるように調製した。塩基性化し、SiO2を通してクロ
マトグラフィーに付し、MeOH中10%0.880水性NH3およびDCM(1
:9)を含む混合物で溶出し、標記化合物を16%収率で遊離塩基として得た。
m/z(API+):362.2[M−H],364.2(MH)
実施例36
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−イソ−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩
酸塩
m/z(API+):394.1(MH),350.1[M−Pri]
実施例37
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド塩酸塩
m/z(API+):408.0(MH+,88%)
実施例38
N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3−
イル)−4−アジド−3−ヨード−ベンズアミド
実施例8および調製例22に記載したのと類似の方法を用いて、記載例4の化
合物から調製した。
m/z(API+):435.2(MH+,85%)。
実施例39
N−(2−ブロモ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミド
標記化合物を記載例6の化合物から、6%収率で調製した。
m/z(API+):468/470/472
(MH+)
実施例40
N−(2−ブロモ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩
酸塩
標記化合物を記載例6のアミンから16%収率で調製した。
m/z(API+):444/446(MH+)
実施例41
N−(2,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシ−ベンズアミド
標記化合物を記載例7のアミンから36%収率で調製した。
m/z(API+):404/406(MH+)
実施例42
N−(2,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド
標記化合物を記載例7のアミンから29%収率で調製した。
m/z(API+):380(MH+)
実施例43
N−(2−シアノ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド
実施例40において調製した化合物(86mg,0.19mmol)をN−メチ
ルピロリジノン(2ml)中に溶解し、シアン化銅(I)(50mg)を添加した。混
合物を油浴中180℃にてアルゴン下5時間加熱した。冷却後、混合物を水およ
び酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)
、蒸発させて油とした。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ジクロ
ロメタン:メタノール:水性アンモニア(0.880)で溶出して精製し、標記化
合物を白色固体として得た(7.5mg)。
m/z(API+):391(MH+)。
実施例44
N−(2−クロロ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミド
m/z(API+):424.1(M+;100%)。
実施例45
N−(2−クロロ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ
リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド
m/z(API+):400.2(MH+,100%)。
生化学的データ
すべての化合物は、この試験において、6〜9の範囲のpKiでin vitro結合
アフィニティを示した。実施例1、3、10、11、12、20、28、30、
33および36の化合物は、pKi>8.0であった。
結合アッセイ方法
WO92/22293(SmithKline Beecham)は、なかでも化合物、トランス−(
+)−6−アセチル−4S−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−3R−オール(本明細書にお
いて、化合物Aと称する)を含む、抗痙攣活性を有する化合物を開示する。WO
92/22293の化合物は、WO96/18650(SmithKline Beecham)に記
載されるように、ラット前脳組織から得ることのできる新規レセプターに結合す
ることが見出された。試験化合物の新規レセプターに対するアフィニティを以下
に記載するように評価する。
方法
全前脳組織をラットから単離する。組織をはじめに緩衝液(通常、50mM T
ris/HCl,pH7.4)中にホモゲナイズする。ホモゲナイズした組織を
遠心分離により洗浄し、同じ緩衝液中に再懸濁し、使用するまで−70℃にて保
存する。
放射標識結合アッセィを行うため、上記したように調製した組織のアリコート
(通常、1〜2mgタンパク質/mlの濃度)を緩衝液中に溶解した[3H]−化合
物Aのアリコートと混合する。混合物中の[3H]−化合物Aの最終濃度は、通常
20nMである。混合物を室温にて1時間インキュベートする。ついで、組織に
結合した[3H]−化合物Aを結合していない[3H]−化合物Aから、Whatman GF
/Bガラスファィバーフィルターを通す濾過により分離する。ついで、フィルター
を氷冷緩衝液ですばやく洗浄する。フィルター上にトラップされた組織に結合し
た放射活性の量を、フィルターに液体シンチレーションカクテルを添加し、つい
で液体シンチレーションカウンターでカウントすることにより測定する。
[3H]−化合物Aの「特異的」結合量を調べるために、標識していない化合物
A(通常3μM)の存在下で、[3H]−化合物Aと組織を一緒にインキュベートし
て、上記したように平行アッセイを行う。この標識していない化合物の存在下で
残存する[3H]−化合物Aの結合量は、「非特異的」結合として定義する。この
量を、[3H]−化合物A結合の全量(すなわち、標識してない化合物の非存在下
でのもの)から引いて、新規部位への[3H]−化合物Aの「特異的」結合の量を
得る。
新規部位への試験化合物の結合のアフィニティを、試験する化合物の濃度範囲
の存在下、[3H]−化合物Aと組織をともにインキュベートすることにより調べ
ることができる。試験において化合物の濃度を増加させることによる競合の結果
として、特異的[3H]−化合物A結合のレベルの減少が図式的にプロットされ、
得られる曲線の非−直線回帰分析を用いて、pKi値として、化合物アフィニテ
ィを評価する。
MEST試験
齧歯動物における最大電気ショック発作(maximal electroshock seizure,MES
T)閾値試験は、潜在的な抗痙攣特性の検出に特に感度がよい(参考文献1)。この
モデルにおいて、痙攣助長剤は発作閾値を低下させるのに対し、抗痙攣剤は電気
的に誘発される発作に対する閾値を増加させる。
方法
マウス(投薬されていないオス、Charles River、U.K.CD−1株、25〜3
0g)をランダムに10〜20のグループに分け、経口または腹腔内投与で、種
々の用量の化合物(0.3〜300mg/kg)またはビヒクルを10ml/kg
の投与容量で投与する。ついで、投薬の30または60分後に角膜電極により電
気ショック(0.1秒、50Hz、正弦波形態)をマウスに一度与える。特定の処
置群における50%のマウスに持続性発作を誘発するのに必要な平均電流(CC5 0
)および標準誤差を、DioxonおよびMoodの「アップ・アンド・ダウン
」法(1948、参考文献2)により決定する。ビヒクルおよび薬物処置群間の統計的
比較を、LitchfieldおよびWilcoxon(1949、参考文献3)の方
法を用いて行う。
対照動物において、CC50は通常14〜18mAである。それゆえ、対照群の
はじめの動物には16mAの電流を与える。持続的発作が確実でない場合、続く
マウスに対する電流を増加する。持続的な痙攣が起こったとき、ついで電流を減
少させ、群のすべての動物を試験する。
対照と比較して各群についてのCC50における増加または減少のパーセンテー
ジを計算する。
実験を、Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generatorを用いて
、0〜300mAのショックレベルの完全な変数の対照で行い、2mAのステッ
プを通常用いる。
薬剤を1%メチルセルロース中に懸濁する。
結果
メチルセルロース中の懸濁液として経口投与され、投与後1時間で試験した本
発明の化合物は、発作閾値を増加させることが示された。例えば、10mg/k
g用量で経口投与した場合、実施例1の化合物は、177%の増加を示し、実施
例2の化合物は、97%の増加を示し、実施例5の化合物は、106%の増加を
示した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 25/04 A61P 25/04
25/08 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/30 25/30
25/32 25/32
25/34 25/34
(72)発明者 ハーリング,ジョン・デイビッド
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム
(72)発明者 ハリントン,フランク・ピーター
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム
(72)発明者 トンプソン,マービン
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム
(72)発明者 ウォード,ロバート・ウィリアム
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式(I): [式中、 R1は、水素、ヒドロキシもしくはC1-4アルコキシにより置換されていてもよ いC1-6アルキル、または、C1-6アルキルフェニルであり; R2は、水素、または、ハロゲン、NO2、CN、N3、C1-6アルキルO−、C1-6 アルキルS−、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル −C1-4アルキル−、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、CF3、CF3、O、 CF3CO−、C1-6アルキルCO−、C3-6シクロアルキルCO−、C3-6シクロ アルキル−C1-4アルキルCO−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベ ンゾィル、フェニル−C1-4アルキル−、または−NR3R4(ここで、R3は、水 素またはC1-4アルキルであり、R4は、水素、C1-4アルキル、−CHO、−C O2C1-4アルキルまたは−COC1-4アルキルである)により選択される3個まで の置換基であるか; または、2個のR2基は、酸素を含んでいてもよい飽和炭素環を形成し; Xは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシより選択される] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 2. N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−ベンズアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−2−メトキシ−4−t−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−イソ−プロポキシベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−2−メトキシ−5−ピバロイルベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3 −イル)−3−ブロモ−4−メトキシベンズアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸 塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−t−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ブロモ−4−イソ−プロピルオキシベンズアミドおよびその一塩酸 塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−クロロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−エチルベンズアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−シクロヘキシルベンズアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−ベンゾイルベンズアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルカルボキシアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−t−ブチル−3−トリフルオロメチルベンズアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−エトキシ−3−ニトロベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ブロモ−4−t−ブチルベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ブロモ−4−エチルベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−シアノ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ブロモ−4−n−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3,5−ジクロロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ブロモ−4−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−n−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸 塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ヨード−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−イソ−プロピル−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−シアノ−4−n−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−シアノ−4−エトキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−クロロ−4−エトキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−クロロ−4−イソ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−フルオロ−4−メトキシベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル]−4−エチル−3−トリフルオロメチルベンズアミド N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−イソ−プロピルオキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩 酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド・塩酸塩 N−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン−3− イル)−4−アジド−3−ヨード−ベンズアミド N−(2−ブロモ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ リジン−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミド N−(2−ブロモ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド・塩 酸塩 N−(2,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン −3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシ−ベンズアミド N−(2,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン −3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド N−(2−シアノ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド N−(2−クロロ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ リジン−3−イル)−3−ブロモ−4−エトキシベンズアミド、および、 N−(2−クロロ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,6]ナフチ リジン−3−イル)−4−メトキシ−3−トリフルオロメチルベンズアミド からなる群より選択される請求項1記載の化合物。 3. 請求項1もしくは2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしく は溶媒和物、および、医薬上許容される担体を含む、不安、躁病、鬱病、パニッ ク障害および/または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカ ィン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱 に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および/または予防可能な疾患、例えば、外傷 後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイ マー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病 、強迫観念性障害(OCD)、AIDSに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム 障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神 経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、MSおよび運動ニューロン病などの疾患 においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直 (痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および/または予防に おける使用のための医薬組成物。 4. 不安、躁病、鬱病、パニック障害および/または攻撃、クモ膜下出血また は神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジア ゼビンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および/また は予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神 病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハン ティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(OCD)、AIDSに伴う神 経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する) 、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り 、神経痛、特に三又神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、MSおよ び運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当 な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不 全の治療および/または予防の方法であって、これを必要とする患者に、請求項 1 もしくは2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有 効量または予防量を投与することを含む方法。 5. 不安、躁病、鬱病、パニック障害および/または攻撃、クモ膜下出血また は神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジア ゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および/また は予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神 病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハン ティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(OCD)、AIDSに伴う神 経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する) 、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り 、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、MSおよ び運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当 な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不 全の治療および/または治療用の医薬の製造のための請求項1もしくは2に記載 の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 6. 請求項1または2記載の化合物を製造する方法であって、式(II): [式中、R1Aは、式(I)におけるR1と同意義であるか、または、R1に変換可能 な基である。] で示される化合物を、式(III): [式中、Yは、ClまたはOHであり、R2Aは、式(I)におけるR2と同意義で あるか、または、R2に変換可能な基である] で示される化合物と反応させ、 必要な場合には、R1AまたはR2A基をR1またはR2基に変換し、X、R1ま たはR2基を他のX、R1またはR2基に変換し、塩生成物を遊離塩基もしくは他 の医薬上許容される塩に変換し、または、遊離塩基生成物を医薬上許容される塩 に変換することを含む方法。
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