JP2002501517A

JP2002501517A - １，６−ナフチリジン抗痙攣薬

Info

Publication number: JP2002501517A
Application number: JP50039099A
Authority: JP
Inventors: ハドリー，マイケル・スチュアート; ハーリング，ジョン・デイビッド; ハリントン，フランク・ピーター; トンプソン，マービン; ウォード，ロバート・ウィリアム
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 2002-01-15
Also published as: GB9711257D0; EP0986559A1; CA2291254A1; US6245778B1; WO1998054184A1

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルコキシにより所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、または、Ｃ_1-6アルキルフェニルであり；Ｒ²は、水素、または、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルー、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、または−ＮＲ³Ｒ⁴(ここで、Ｒ³は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである)により選択される３個までの置換基であるか；または、２個のＲ²基は、酸素を含んでいてもよい飽和炭素環を形成し；Ｘは、水素、ハロケン、シアノ、アルキルおよびアルコキシより選択される］で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、なかでも癲癇の治療および予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】１，６−ナフチリジン抗痙攣薬本発明は、新規化合物、その製造方法および治療剤としてのその使用に関する。ＥＰ−Ａ−０５５６００８(Shionogi)は、化合物、１，６−ナフチリジン−６ (５Ｈ)−カルボン酸、４−アジド−３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−７，８−ジヒドロ・エチルエステルを包含する向精神活性を有する縮合イミダゾピリジン誘導体を開示する。下記式(Ｉ)のカルボキシアミド化合物が抗痙攣活性を有し、それゆえ、不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアス(neurodysthesias)をもたらす不適当な神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、運動失調、筋硬直(痙性)および顎関節機能不全の治療および／または予防において有用であると考えられる。したがって、本発明は式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、または、Ｃ_1-6アルキルフェニルであり；Ｒ²は、水素、または、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6 アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル −Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾィル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、または−ＮＲ³Ｒ⁴(ここで、Ｒ³は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ₂ Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである)であるか、または２つのＲ²基は所望により酸素を含んでいてもよい飽和炭素環を形成し；Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシから選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は、典型的にはナフチリジン−３−イル−ベンズアミドである。式(Ｉ)において、他の基の一部であるアルキル基を含むアルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。芳香環、特にフェニル基(他の基の一部である環を含む)は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6 アルキルカルボニルから独立して選択される１またはそれ以上により所望により置換されていてもよい。適当なＣ_3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含する。式(Ｉ)の適当な基は、Ｒ¹が水素、メチルまたはベンジルであり、Ｒ²が水素、メトキシ、エトキシ、イソ-プロピルオキシ、メチル、エチル、イソ-プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはニトロである。式(Ｉ)の化合物の例は：Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−ベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロポキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２−メトキシ−５−ピバロイルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３ −イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｔ−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロピルオキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エチルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−シクロヘキシルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ベンゾイルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルカルボキシアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エトキシ−３−ニトロベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−ｎ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｎ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ヨード−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピル−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−ｎ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−イソ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル]−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−アジド−３−ヨード−ベンズアミドＮ−(２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−(２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン −３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシ−ベンズアミドＮ−(２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン −３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(２−シアノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−(２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドである。合成された場合、これらの化合物はしばしばその塩の形態、典型的には塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩であり、かかる塩もまた本発明の一部を形成する。化合物およびその塩は、水和物などの溶媒和物として得てもよく、これらもまた本発明の一部を形成する。上に列記した化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩、および医薬上許容される溶媒和物、特に水和物は、本発明の好ましい態様を形成する。かかる化合物の哺乳動物への投与は、経口、非経口、舌下、経鼻、直腸、局所または経皮投与によってもよい。本明細書において前記した疾患を治療するのに有効な量は、治療する疾患の性質および重篤度ならびに噛乳動物の体重などの通常の因子による。しかしながら、単位用量は、通常活性化合物を１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、たとえば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００ｍｇなどの２ないし２００ｍｇの範囲の量を含む。単位用量を通常１日あたり１またはそれ以上、例えば、１日に１、２、３、４、５または６回、より一般には、１日に１ないし４回投与し、１日全用量が、例えば７０ｋｇの成人では１ないし１０００ｍｇ、例えば、１なしい５００ｍｇ、すなわち適当には０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般には０．１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるようにする。式(Ｉ)の化合物を、単位用量組成物、例えば、単位用量経口(舌下を含む)、経鼻、直腸、局所または非経口(特に静脈内)組成物の形態にて投与することがきわめて好ましい。かかる組成物を、混合により調製し、適当には経口または非経口投与に用い、これらは、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射可能および注入可能な溶液溶液もしくは懸濁液または座剤の形態にあってもよい。一般使用により都合がよいため、経口投与可能な組成物が好ましく、特に成形経口組成物が好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは一般に単位用量で存在し、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤および湿潤剤などの慣用の賦形剤を含む。錠剤を当該分野で周知の方法にしたがって被覆してもよい。使用に適当な充填剤には、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な剤が包含される。適当な崩壊剤には、スターチ、ポリビニルピロリドン、および、ナトリウムスターチグリコラートなどのスターチ誘導体が包含される。適当な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが包含される。適当な医薬上許容される湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが包含される。これらの固形経口組成物を、混合、充填、錠剤化などの慣用の方法により調製してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いる組成物中に活性剤を拡散してもよい。かかる操作は、当然、当該分野において慣用である。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルなどの形態にあってもよく、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として調製してもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル(食用油を含んでもよい)、例えばアーモンド油、分画ココナツ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのエステルなど；保存剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により慣用の芳香剤または着色剤などの慣用の添加剤を含んでいてもよい。経口処方物はまた、腸用被覆を有する錠剤または顆粒などの慣用の徐放性処方物を包含する。非経口投与用には、液体単位用量形態を化合物および滅菌ビヒクルを含めて調製する。ビヒクルおよび濃度に応じ、化合物は懸濁できるか溶解できる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクル中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し封印する前に、濾過滅菌することにより調製する。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などの助剤もまたビヒクル中に溶解する。安定性を高めるため、組成物をバイアルに充填した後凍結し、水を真空下に除去することができる。非経口懸濁剤を、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキサイドに暴露することにより滅菌することを除いて、実質的に同じ方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させ、本発明の化合物の均一な拡散を促進する。慣例として、組成物には、関連する医薬治療における使用のための説明書を添付する。したがって、さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および、医薬上許容される担体を含む、不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック (例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および／または予防における使用のための医薬組成物を提供する。本発明はまた、不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアセピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および／または予防の方法であって、これを必要とする患者に、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量または予防量を投与することを含む方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および／または治療用の医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、治療剤、特に不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ッレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三又神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直( 痙性)および顎関節機能不全の治療および／または予防のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明の別の態様は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：（式中、Ｒ^1Aは、式(Ｉ)についてのＲ¹と同意義であるか、またはＲ¹に変換可能な基である）で示される化合物を、式(III) （式中、Ｙは、ＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^2Aは、式(Ｉ)についてのＲ²と同意義であるか、またはＲ²に変換可能な基である。）で示される化合物と反応させ、必要な場合には、Ｒ^1AまたはＲ^2A基をＲ¹またはＲ²基に変換し、あるＸ、Ｒ¹またはＲ²基を他のＸ、Ｒ¹またはＲ²基に変換し、塩生成物を遊離塩基もしくは他の医薬上許容される塩に変換し、または、遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む方法を提供する。ベンゾイルクロライド誘導体(Ｙ＝Ｃｌ)である式(III)の化合物の反応により、直接塩酸塩が得られる。適当な溶媒には、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルが包含される。式(III)の化合物が安息香酸誘導体(Ｙ＝ＯＨ)である場合、芳香族酸のアミンとの縮合のための慣用の条件を用いてもよく、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、(ジメチルアミノプロピル)−エチル−カルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物中で成分を反応させてもよい。Ｒ^1AまたはＲ^2A基のＲ¹またはＲ²基への変換は、保護基が上記カップリング反応の間または下記の方法により反応物を調製する間に必要な場合に、典型的に生じる。あるＸ、Ｒ¹またはＲ²基の他の基への内部変換は、ある式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物の中間体前駆体として用いる場合、または、合成順序の最後でより複雑なまたは反応性の基を導入するのが容易である場合に生じる。式(II)の化合物を、ジニトロ−１−メチル−２−ピリドンである式(IV)：の化合物から開始して、メタノールなどの適当な溶媒中のアンモニアの溶液中の式(Ｖ)：の化合物と反応させることにより、S．Takada et al，J．Med．Chem，1996，39 ，2844の方法と同様の方法を用いて式(VI)の化合物を得て、調製してもよい。式(VI)の化合物を、ニトロ基の水素化または還元により、Ｘが水素である式(I I)の化合物に変換してもよい。例えば、式(VI)の化合物を、メタノールなどの適当な溶媒中、パラジウム／炭素触媒の存在下で水素と処理することにより水素化してもよい。別に、式(VI)の化合物を、エタノールなどの適当な溶媒中、濃塩酸中の塩化スズで還元してもよい。式(IV)の化合物を、E．Matsumura，M．Ariga and Y．Tohda，Bull．Chem．Soc ．Japan，52(8)，2413-2419(1979)の方法を用いて調製してもよい。当該分野において公知であり、記載例において下記に示す方法を用いて、Ｘが水素である式(II)の化合物を、Ｘが他のものである化合物に変換できる。式(III)の化合物を、慣用の方法を用いて市販の安息香酸誘導体のさらなる置換により、または、対応する置換ベンジルアルコールの酸化により調製してもよい。別に、安息香酸を対応する置換フェノールから、例えばアセテートの形成、アセトフェノン、ついで所望の酸への変換により調製できる。式(II)の化合物の調製を以下の記載例に示す；式(III)の化合物の調製を以下の調製例に示す；本発明の化合物の調製を実施例に示す。本発明の化合物の有用性を、実施例の後の薬理データにより示す。記載例１６−ベンジル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドン(１．９９ｇ；１０ｍｍｏｌ)[E ．Matsumura，M．Ariga and Y．Tohda，Bull．Chem．Soc．Japan，1979，52，24 13にしたがって調製]をメタノール中のアンモニアの溶液(１．１Ｍ；１００ｍｌ；１１０ｍｍｏｌ)に加え、ついで１−ベンジル−４−ピペリドン(２．２７ｇ；１２ｍｍｏｌ)と反応させた。得られた混合物を６０℃にて５時間加熱し、室温に冷却し、真空下蒸発乾固させた。残渣をＳｉＯ₂を通して、クロマトグラフィーに付し、５０％酢酸エチル／６０−８０°石油エーテルで溶出して、標記化合物(２．５ｇ；９３％)を得た。酢酸エチル−６０−８０°石油エーテルからの再結晶により、標記化合物を淡黄色、微結晶性固体として得た。融点１０８℃。 m/z：２７０．１２２９９７；Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₂計算値２７０．１２２９９７．実測値：Ｃ，６６．７５；Ｈ，５．４８；Ｎ，１５．６１％．Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，５．５６；Ｎ，１５．６０％．記載例２３−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン６−ベンジル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，６]−ナフチリジン(７９０ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ)をエタノール(１００ｍｌ)中に溶解し、溶液を５０℃にて加熱し、濃塩酸(１０ｍｌ)中の塩化スズ二水和物(２．６５ｇ；ｌ１．７３ｍｍｏｌ)の溶液と反応させた。１０分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ水性水酸化ナトリウムの溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を合し、水、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下蒸発乾固させた。茶色残渣をメタノール中に溶解し、ＳｉＯ₂を添加した。揮発物を減圧下除去し、乾燥させたＳｉＯ₂をシリカカラムの上に置き、クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル(０−＞２０％)エタノール勾配中のエタノールで溶出した。標記化合物を白色粉末として得た(２７５ｍｇ；３９％)。 m/z実測値：２４０．１５００７３．Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₃計算値２４０．１５８３７．記載例３６−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドン(５．９７ｇ；３０ｍｍｏｌ)をメタノール(３００ｍｌ)中の１．２２Ｍアンモニア、ついで１−メチル−４−ヒベリドン(３．７３ｇ，３３ｍｍｏｌ)と反応させ、混合物を６０°にて５時間加熱し、ついで周囲温度にて７２時間放置した。真空下蒸発させ、橙色／赤色残渣を得て、これをジクロロメタンおよびジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。シリカゲルを通してクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を赤色固体として得た(３．４ｇ，５９％)。m/z(ＡＰＩ)：１９２．１８(Ｍ−Ｈ)^-；１９４．０９(Ｍ＋Ｈ)⁺ 記載例４３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン６−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン(２．７２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をメタノール(１００ｍｌ)中に溶解し、１０％炭素上パラジウム(１．０ｇ)と反応させた。混合物を２時間水素化した。触媒をセライトを通す濾過により除去し、濾過ベッドをメタノールで洗浄し、減圧下蒸発乾固させ、黄色固体を得て、これをジエチルエーテル下トリチユレートし、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥させた(１．８９ｇ，８３％)。 m/z(ＡＰＩ)：１６４(Ｍ＋Ｈ)⁺ 記載例５３−アミノ−２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６] ナフチリジン３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン(記載例４、９００ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ)を酢酸(５０ｍｌ)中に溶解し、Ｎ −クロロスクシンィミド(１．１１ｇ，８．２８ｍｍｏｌ)と２０分に分けて反応させた。反応混合物をアルゴン下室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水(１２５ｍｌ)で希釈し、固形Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ１０にまで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した(ｘ２)。合した有機抽出物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ( ＭｇＳＯ₄)、真空下蒸発させ、粗黒色固体を得た。ジクロロメタン(→１０％ＭｅＯＨ)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を淡橙色固体として得た。記載例６３−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６] ナフチリジン記載例４の化合物(９７８ｍｇ，６ｍｍｏｌ)を、２Ｍ硫酸(２ｍｌ)を含む酢酸 (１０ｍｌ)中に溶解した。臭素(０．３１ｍｌ，６ｍｍｏｌ)を約２５分間にわたり攪拌しながら滴下した。２時間後、沈殿した固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄し、淡黄色固体を得て、これを水中に溶解した。溶液を２ＭＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ (ＭｇＳＯ₄)、真空化蒸発させて、淡黄色固体として粗生成物を得た(４４４ｍｇ )。反応混合物からの上記濾液を真空下蒸発させて濃縮し、水で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とした。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させて租茶色固体を得て、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニア(０．８８０)(比１９：１：０．１)で溶出して精製した。標記化合物を白色固体として得た(２４８ｍｇ)。記載例７３−アミノ−２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン記載例６の化合物(２５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌｅ)をＤＭＦ(４ｍｌ)中に溶解し、ビストリフェニルホスフィンバラジウム(ＩＩ)クロライド(３６ｍｇ)およびリチウムクロライド(１３０ｍｇ)を加えた。テトラメチルスズ(１９０ｍｇ)のＤＭＦ(１ｍｌ)中溶液を加え、混合物をアルゴン下１００℃にて３６時間加熱した。テトラメチルスズ(１８０ｍｇ)およびパラジウム触媒(１５ｍｇ)をさらに加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニア(０．８８０)(比１９：２：０．１)で溶出した。標記化合物を淡黄色固体として得た(１４７ｍｇ)。 m/z(ＡＰＩ⁺)：１７８(ＭＨ⁺，１００％)。調製例１４−イソ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル３−ブロモ−４−イソ−プロピルオキシベンゾエート(８２８ｍｇ；３．０３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２５ｍｌ)中に溶解し、トリフルオロ酢酸カリウム(９２２ｍｇ；６．０６ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(１．１５ｇ；６．０６ｍｍｏｌ) およびトルエン(５０ｍｌ)と反応させた。得られた混合物を還流下１．５時間、ＤｅａｎおよびＳｔａｒｋ条件下に加熱し、約５０ｍｌの留出物を除去した。得られた混合物を還流下１８時間過熱し、ついで室温に冷却し、Ｅｔ₂Ｏ(１００ｍｌ)およびＨ₂Ｏ(１００ｍｌ)の混合物中に注いだ。２相性混合物を室温にて０．５時間攪拌し、っいでセライトを通して濾過した。濾液中の２相を分離し、水相を、さらにＥｔ₂Ｏ(５０ｍｌ)で抽出し、有機抽出物を合し、飽和水性Ｎａ₂Ｓ₂ Ｏ₃、Ｈ₂Ｏ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、減圧下蒸発乾固して、茶色油を得た。この茶色油をＭｅＯＨ(約２０ｍｌ)中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２ｍｌ；４ｍｍｏｌ)で処理し、得られた溶液を還流下３時間加熱した。揮発物を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏ間で分配した。相を分離し、水層を２Ｍ塩酸でＥｔＯＡｃの存在下にｐＨ１にまで酸性化し、相を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合し、Ｈ₂Ｏ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、減圧下蒸発乾固し、標記化合物を白色固体として得た(６７１ｍｇ；８９％)。 m/z(ＡＰＩ^-)：２０５．０[Ｍ−Ｐｒⁱ]．調製例２４−エチル−３−トリフルオロメチル安息香酸調製例１において記載したようにメチル４−エチル−３−ブロモベンゾエート (１．１０ｇ；４．５２ｍｍｏｌ)から調製し、白色固体として単離した(９２３ｍｇ；９３％)。 m/z(ＡＰＩ)：２１７．１[Ｍ−Ｈ]^θ。調製例３４−ｎ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸調製例１において記載したようにメチル３−ブロモ−４−ｎ−プロピルオキシベンゾエート(１．４３ｇ；５．２３ｍｍｏｌ)から調製し、白色固体として単離した(１．１８ｇ；９１％)。 m/z(ＡＰＩ^-)：２０３．１[Ｍ−ＣＯ₂Ｈ]。調製例４４−ｔ−ブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸調製例１において記載したようにメチル３−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンゾェート(２．４６ｇ；９．１ｍｍｏｌ)から調製し、白色固体として単離した(１．５５ｇ；６９％)。 m/z(ＡＰＩ^-)：２４５．１[Ｍ−Ｈ]。調製例５４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸調製例１において記載したようにメチル３−ブロモ−４−メトキシベンゾエート(６．９ｇ；２８．１ｍｍｏｌ)から調製し、水性ＥｔＯＨから針状物として単離した(４．６１ｇ；７４％)。 m/z(ＡＰＩ^-)：２１９．１[Ｍ−Ｈ]；１７５．１[Ｍ−ＣＯ₂Ｈ]。調製例６メチル３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンゾエートＤＭＦ(４５ｍｌ)中のメチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート(５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ)を炭酸カリウム(７．４１ｇ，５３．６ｍｍｏｌ)、２−ヨードプロパン(３．８５ｍｌ，４０．２ｍｍｏｌ)と反応させ、ついで２５℃にて１８時間攪拌した。酢酸エチルで処理して標記化合物を得た(６．１ｇ)。調製例７３−クロロ−４−イソ−プロポキシ安息香酸メチル３−クロロ−４−イソ−プロポキシベンゾエート(５．５ｇ，２４．１ｍｍｏｌ)をメタノール(８０ｍｌ)中の１ＭＮａＯＨ(３６ｍｌ)を用いて加水分解した。酢酸エチルで抽出して処理し、標記化合物を得た(４．３ｇ)。調製例８３−ブロモ−４−エトキシ安息香酸標記化合物を方法１の方法と類似の方法により、４−エトキシ安息香酸から調製した。調製例９３−ブロモ−４−エチル安息香酸標記化合物を４−エチル安息香酸から調製した。調製例１０３−シアノ−４−イソ−プロピル安息香酸標記化合物を方法５において記載したのと類似の方法により、４−イソ−プロピル安息香酸から調製した。調製例１１４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸標記化合物を方法３および４の方法と類似の方法により、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸およびトリフルオロ酢酸カリウムから調製した。調製例１２４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド標記化合物をクロロホルム中室温にて、塩化オキサリルおよびＤＭＦを用いて４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸から調製し[D．Levin，Chem．B r.，1977，20]、ついで真空下蒸発させた。調製例１３メチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエートＤＭＦ(３５ｍｌ)中のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート(２．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ)を、炭酸カリウム(３．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ)、２ −ヨードプロパン(２．７６，２１．６ｍｍｏｌ)と反応させ、ついで２５℃にて４８時間攪拌した。酢酸エチルで処理し、標記化合物を得た(３．０ｇ)。調製例１４メチル３−シアノ−４−イソ−プロポキシベンゾエートメチル３−ブロモ−４−イソ−プロポキシベンゾエート(２．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ)およびＮ−メチルピロリドン(５０ｍｌ)中のシアン化銅(Ｉ)を激しい還流下４時間加熱した。酢酸エチルで処理し、標記化合物を得た(１．０ｇ)。調製例１５メチル３，５ジクロロ−４−エトキシベンゾエート標記化合物を調製例６の方法と類似する方法でメチル３，５−ジクロロ−４ −ヒドロキシ安息香酸およびヨードエタンから６９％の収率で調製した。調製例１６３−クロロ−４−エトキシ安息香酸調製例１７３−ブロモ−４−イソ−プロポキシ安息香酸標記化合物を調製例７の方法と類似する方法を用いて調製した。調製例１８４−イソ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸ＤＭＦ(２５ｍｌ)中のメチル３−ブロモ−４−イソ−プロピルオキシベンゾエート(８２８ｍｇ；３．０３ｍｍｏｌ)をトリフルオロ酢酸カリウム(９２２ｍｇ：６．０６ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(１．１５ｇ；６．０６ｍｍｏｌ)およびトルエン(５０ｍｌ)と反応させた。得られた混合物を還流下１．５時間攪拌し( ＤｅａｎおよびＳｔａｒｋ、約５０ｍｌの留出物を除去)、ついで１８時間還流し、その後冷却した。混合物をＥｔ₂Ｏ(１００ｍｌ)およびＨ₂Ｏ(１００ｍｌ)中に注いだ。２相混合物を室温にて０．５時間攪拌し、ついでセライトを通して濾過した。２相を分離し、水相をさらにＥｔ₂Ｏ(５０ｍｌ)で抽出し、有機抽出物を合し、飽和水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃、Ｈ₂Ｏ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄ )、真空下蒸発させて茶色油を得た。これをＭｅＯＨ(約２０ｍｌ)中に溶解し、２ＭＮａＯＨ(２ｍｌ；４ｍｍｏｌ)で処理し、得られた溶液を還流下３時間攪拌した。揮発物を真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏ間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃの存在下に２ＭＨＣｌでｐＨ１にまで酸性化し、相を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合し、Ｈ₂Ｏ、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空下蒸発乾固して標記化合物を白色固体として得た(６７１ｍｇ；８９％)。 m/z(ＡＰＩ)：２０５．０[Ｍ−Ｐｒⁱ]。調製例１９４−エチル−３−トリフルオロメチル安息香酸調製例１８において記載したように、メチル４−エチル−３−ブロモベンゾエート(１．１０ｇ；４．５２ｍｍｏｌ)から調製し、白色固体として単離した( ９２３ｍｇ；９３％)。 m/z(ＡＰＩ)：２１７．１[Ｍ−Ｈ]。調製例２０４−ｎ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸調製例１８において記載したように、メチル３−ブロモ−４−ｎ−プロピルオキシベンゾエート(１．４３ｇ；５．２３ｍｍｏｌ)から調製し、白色固体として単離した(１．１８ｇ；９１％)。調製例２１４−ｔ−ブチル−３−トリフルオロメチル安息香酸調製例１８において記載したように、メチル３−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンゾエート(２．４６ｇ；９．１ｍｍｏｌ)から調製し、白色固体として単離した (１．５５ｇ；６９％)。 m/z(ＡＰＩ)：２４５．１[Ｍ−Ｈ]。調製例２２４−アジド安息香酸４−アミノ安息香酸(２．００ｇ，１４．００ｍｍｏｌ)のトリフルオロ酢酸( １０ｍｌ)中溶液に、５℃にて亜硝酸ナトリウム(３．５０ｇ)を滴下し、混合物を３０分間攪拌した。ナトリウムアジド(３．７９ｇ，)をついで滴下し、混合物をさらに３０分間０℃にて攪拌した。混合物を水で希釈し、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、冷水で洗浄して乾燥させ、表記化合物を得た(１．６６ｇ，７３％)。実施例１Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド・一塩酸塩３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン(３００ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ)をアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中に溶解し、３−ブロモ−４−メトキシベンゾイルクロライド(４５９ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中溶液と反応させた。混合物を周囲温度にて１８時間攪拌し、生成物(７２０ｍｇ；９５％)を濾過により回収し、テトラヒドロフランで洗浄して乾燥した。 m/z(ＡＰＩ)：３７６，３７８。実施例２Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−ベンズアミド３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン(３１４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)中に溶解し、続けてトリエチルアミン(２１４ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ)およびベンゾイルクロライド (２９７ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ)と反応させた。混合物を周囲温度にて、ｔｌｃにより出発物質が認められなくなるまで攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、減圧下蒸発乾固した。シリカゲルを通してクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中メタノール(０〜５０％メタノール勾配)で溶出し、標記化合物をオフ−ホワイト色泡状物として得た(２６９ｍｇ；５２％)。 m/z(ＡＰＩ)：２６８．１(Ｍ＋Ｈ)⁺；２６６．２(Ｍ−Ｈ)^-。実施例３Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンズアミド・一塩酸塩４−ｔ−ブチル−２−メトキシベンゾイルクロライドを用いて、８９％収率で実施例１に記載されるように調製した。 m/z(ＡＰＩ)：３５２．３(Ｍ−Ｈ)^- 実施例４Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロポキシベンズアミド・一塩酸塩４−イソプロピルオキシベンゾイルクロライドから、９１％収率で、実施例１に記載されるように調製した。 m/z(ＡＰＩ)：３２４．２(Ｍ−Ｈ)^- 実施例５Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エトキシベンズアミド・一塩酸塩４−エトキシベンゾイルクロライドから、９２％収率で、実施例１に記載されるように調製した。 m/z(ＡＰＩ)：３１０．２(Ｍ−Ｈ)^- 実施例６Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２−メトキシ−５−ピバロイルベンズアミド・一塩酸塩２−メトキシ−５−ピバロイルベンゾイルクロライドから、９１％収率で、実施例１に記載されるように調製した。 m/z(ＡＰＩ)：３８２(Ｍ＋Ｈ)⁺ 実施例７Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−トリフルオロメチルベンズアミド・一塩酸塩３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、９１％収率で、実施例１に記載されるように調製した。 m/z(ＡＰＩ)：３３６．２(Ｍ＋Ｈ)⁺ 実施例８Ｎ−(６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３ −イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミド３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸(２７０ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド(５ｍｌ)中に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１５８ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ)、ついで１−(３ −ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(２２４ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ)と反応させ、混合物を０〜５℃にて０．５時間攪拌し、３−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン(２５５ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(５ｍｌ)中溶液と反応させた。反応混合物を周囲温度にて７２時間攪拌し、ついでジクロロメタン(１００ｍｌ)で希釈した。得られた混合物を水(５ｘ２５ｍｌ)、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、真空下蒸発乾固して、流動性の茶色油を得て、これを６０〜８０℃の石油エーテル上でトリチユレーションし、ベージュ色の粉末を得て、これを濾過により回収し、６０〜８０℃の石油エーテルで洗浄し、空気乾燥させた。酢酸エチル、６０〜８０℃の石油エーテルから再結晶し、標記化合物をベージュ色の粉末として得た(２３６ｍｇ；４９％)。融点２１４−２１５℃。 m/z実測値４５１．０８９５。Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＢｒＮ₃Ｏ₂計算値４５１．０８９５。実測値：Ｂｒ，１７．９０％Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＢｒＮ₃Ｏ₂計算値：Ｂｒ，１７．６６％。以下の実施例を実施例１と類似の方法により調製した。実施例９Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・一塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３６６．１[Ｍ＋Ｈ] 実施例１０Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｔ−ブチルベンズアミド・一塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３２４．２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例１１Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド・一塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３９０(Ｍ)；３９２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例１２Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロピルオキシベンズアミド・一塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：４０４．１(Ｍ)⁺，４０６(Ｍ＋Ｈ)⁺ 実施例１３Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３３２．２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例１４Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エチルベンズアミド４−エチルベンゾイルクロライドから実施例１に記載されるように調製し、ＳｉＯ₂を通す遊離塩基のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中メタノール混合物で溶出して精製し、２３％収率で単離した。 m/z(ＡＰＩ)：２９６．２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例１５Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−シクロヘキシルベンズアミド４−シクロヘキシルベンゾイルクロライドから、実施例１に記載されるように調製し、実施例１５に記載されるように精製した。標記化合物を遊離塩基として７０％収率で単離した。 m/z(ＡＰＩ)：３５０．２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例１６Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ベンゾイルベンズアミド実施例１に記載されるように調製した。租塩酸塩を水中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、遊離塩基をジクロロメタン中に抽出した。有機抽出物を合し、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発乾固させて、標記化合物を７１％収率で得た。 m/z(ＡＰＩ)：３７２．２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例１７Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルカルボキシアミド２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル−カルボニルクロライドから、実施例１に記載されるように調製し、実施例１５に記載されるように精製し、標記化合物を１６％収率で得た。 m/z(ＡＰＩ)：３１０．２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例１８Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド４−ｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルクロライドから、実施例１に記載されるように調製し、実施例１５に記載されるように精製した。標記化合物を６３％収率で得た。 m/z(ＡＰＩ)：３９０．２[Ｍ−Ｈ]⁺ 実施例１９Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３１０．２[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例２０Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エトキシ−３−ニトロベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３５７．１[Ｍ＋Ｈ]⁺ 実施例２１Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)４０２．１，４０４．０(Ｍ⁺) 実施例２２Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)３７４．０，３７６．０(Ｍ⁺) 実施例２３Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３２３．１(Ｍ＋Ｈ)⁺ 実施例２４Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−ｎ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：４０４．１，４０６．０(Ｍ⁺) 実施例２５Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩実施例２６Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩実施例２７Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｎ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：３９４．１(Ｍ＋Ｈ⁺) 実施例２８Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ヨード−４−メトキシベンズアミド塩酸塩 m/z(ＡＰＩ)：４２４．０(Ｍ＋Ｈ⁺) 実施例２９Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピル−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩実施例３０Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−ｎ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩実施例３１Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ⁺)：３３７．２(ＭＨ)，３０７．２[Ｍ−Ｅｔ] 実施例３２Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ⁺)：３４６．１(ＭＨ)，３４４．３[Ｍ−Ｈ] 実施例３３Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−イソ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ⁺)：３６０．１(ＭＨ) 実施例３４Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩m/z(ＡＰＩ⁺)：３１４．２[Ｍ−Ｈ]，３１６．１(ＭＨ) 実施例３５Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル]−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド４−エチル−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドから、４８％収率で、実施例１に記載されるように調製した。塩基性化し、ＳｉＯ₂を通してクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ中１０％０．８８０水性ＮＨ₃およびＤＣＭ(１：９)を含む混合物で溶出し、標記化合物を１６％収率で遊離塩基として得た。 m/z(ＡＰＩ⁺)：３６２．２[Ｍ−Ｈ]，３６４．２(ＭＨ) 実施例３６Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩 m/z(ＡＰＩ⁺)：３９４．１(ＭＨ)，３５０．１[Ｍ−Ｐｒⁱ] 実施例３７Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド塩酸塩 m/z(ＡＰＩ⁺)：４０８．０(ＭＨ⁺，８８％) 実施例３８Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−アジド−３−ヨード−ベンズアミド実施例８および調製例２２に記載したのと類似の方法を用いて、記載例４の化合物から調製した。 m/z(ＡＰＩ⁺)：４３５．２(ＭＨ＋，８５％)。実施例３９Ｎ−(２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド標記化合物を記載例６の化合物から、６％収率で調製した。 m/z(ＡＰＩ⁺)：４６８／４７０／４７２ (ＭＨ⁺) 実施例４０Ｎ−(２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩標記化合物を記載例６のアミンから１６％収率で調製した。 m/z(ＡＰＩ⁺)：４４４／４４６(ＭＨ⁺) 実施例４１Ｎ−(２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン −３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシ−ベンズアミド標記化合物を記載例７のアミンから３６％収率で調製した。 m/z(ＡＰＩ⁺)：４０４／４０６(ＭＨ⁺) 実施例４２Ｎ−(２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン −３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド標記化合物を記載例７のアミンから２９％収率で調製した。 m/z(ＡＰＩ⁺)：３８０(ＭＨ⁺) 実施例４３Ｎ−(２−シアノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド実施例４０において調製した化合物(８６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)をＮ−メチルピロリジノン(２ｍｌ)中に溶解し、シアン化銅(Ｉ)(５０ｍｇ)を添加した。混合物を油浴中１８０℃にてアルゴン下５時間加熱した。冷却後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄) 、蒸発させて油とした。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：水性アンモニア(０．８８０)で溶出して精製し、標記化合物を白色固体として得た(７．５ｍｇ)。 m/z(ＡＰＩ⁺)：３９１(ＭＨ⁺)。実施例４４Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド m/z(ＡＰＩ⁺)：４２４．１(Ｍ⁺；１００％)。実施例４５Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド m/z(ＡＰＩ⁺)：４００．２(ＭＨ⁺，１００％)。生化学的データすべての化合物は、この試験において、６〜９の範囲のｐＫｉでin vitro結合アフィニティを示した。実施例１、３、１０、１１、１２、２０、２８、３０、３３および３６の化合物は、ｐＫｉ＞８．０であった。結合アッセイ方法ＷＯ９２／２２２９3(SmithKline Beecham)は、なかでも化合物、トランス−( ＋)−６−アセチル−４Ｓ−(４−フルオロベンゾイルアミノ)−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール(本明細書において、化合物Ａと称する)を含む、抗痙攣活性を有する化合物を開示する。ＷＯ９２／２２２９３の化合物は、ＷＯ９６／１８６５０(SmithKline Beecham)に記載されるように、ラット前脳組織から得ることのできる新規レセプターに結合することが見出された。試験化合物の新規レセプターに対するアフィニティを以下に記載するように評価する。方法全前脳組織をラットから単離する。組織をはじめに緩衝液(通常、５０ｍＭＴｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４)中にホモゲナイズする。ホモゲナイズした組織を遠心分離により洗浄し、同じ緩衝液中に再懸濁し、使用するまで−７０℃にて保存する。放射標識結合アッセィを行うため、上記したように調製した組織のアリコート (通常、１〜２ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度)を緩衝液中に溶解した[３Ｈ]−化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の[３Ｈ]−化合物Ａの最終濃度は、通常２０ｎＭである。混合物を室温にて１時間インキュベートする。ついで、組織に結合した[３Ｈ]−化合物Ａを結合していない[３Ｈ]−化合物Ａから、Whatman GF /Bガラスファィバーフィルターを通す濾過により分離する。ついで、フィルターを氷冷緩衝液ですばやく洗浄する。フィルター上にトラップされた組織に結合した放射活性の量を、フィルターに液体シンチレーションカクテルを添加し、ついで液体シンチレーションカウンターでカウントすることにより測定する。 [３Ｈ]−化合物Ａの「特異的」結合量を調べるために、標識していない化合物Ａ(通常３μＭ)の存在下で、[３Ｈ]−化合物Ａと組織を一緒にインキュベートして、上記したように平行アッセイを行う。この標識していない化合物の存在下で残存する[３Ｈ]−化合物Ａの結合量は、「非特異的」結合として定義する。この量を、[３Ｈ]−化合物Ａ結合の全量(すなわち、標識してない化合物の非存在下でのもの)から引いて、新規部位への[３Ｈ]−化合物Ａの「特異的」結合の量を得る。新規部位への試験化合物の結合のアフィニティを、試験する化合物の濃度範囲の存在下、[３Ｈ]−化合物Ａと組織をともにインキュベートすることにより調べることができる。試験において化合物の濃度を増加させることによる競合の結果として、特異的[３Ｈ]−化合物Ａ結合のレベルの減少が図式的にプロットされ、得られる曲線の非−直線回帰分析を用いて、ｐＫｉ値として、化合物アフィニティを評価する。ＭＥＳＴ試験齧歯動物における最大電気ショック発作(maximal electroshock seizure，MES T)閾値試験は、潜在的な抗痙攣特性の検出に特に感度がよい(参考文献１)。このモデルにおいて、痙攣助長剤は発作閾値を低下させるのに対し、抗痙攣剤は電気的に誘発される発作に対する閾値を増加させる。方法マウス(投薬されていないオス、Charles River、U.K．ＣＤ−１株、２５〜３０ｇ)をランダムに１０〜２０のグループに分け、経口または腹腔内投与で、種々の用量の化合物(０．３〜３００ｍｇ／ｋｇ)またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの投与容量で投与する。ついで、投薬の３０または６０分後に角膜電極により電気ショック(０．１秒、５０Ｈｚ、正弦波形態)をマウスに一度与える。特定の処置群における５０％のマウスに持続性発作を誘発するのに必要な平均電流(ＣＣ₅ ₀ )および標準誤差を、ＤｉｏｘｏｎおよびＭｏｏｄの「アップ・アンド・ダウン」法(1948、参考文献２)により決定する。ビヒクルおよび薬物処置群間の統計的比較を、ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ(1949、参考文献３)の方法を用いて行う。対照動物において、ＣＣ₅₀は通常１４〜１８ｍＡである。それゆえ、対照群のはじめの動物には１６ｍＡの電流を与える。持続的発作が確実でない場合、続くマウスに対する電流を増加する。持続的な痙攣が起こったとき、ついで電流を減少させ、群のすべての動物を試験する。対照と比較して各群についてのＣＣ₅₀における増加または減少のパーセンテージを計算する。実験を、Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generatorを用いて、０〜３００ｍＡのショックレベルの完全な変数の対照で行い、２ｍＡのステップを通常用いる。薬剤を１％メチルセルロース中に懸濁する。結果メチルセルロース中の懸濁液として経口投与され、投与後１時間で試験した本発明の化合物は、発作閾値を増加させることが示された。例えば、１０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した場合、実施例１の化合物は、１７７％の増加を示し、実施例２の化合物は、９７％の増加を示し、実施例５の化合物は、１０６％の増加を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 (72)発明者ハーリング，ジョン・デイビッドイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム (72)発明者ハリントン，フランク・ピーターイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム (72)発明者トンプソン，マービンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム (72)発明者ウォード，ロバート・ウィリアムイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹は、水素、ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルコキシにより置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、または、Ｃ_1-6アルキルフェニルであり；Ｒ²は、水素、または、ハロゲン、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｎ₃、Ｃ_1-6アルキルＯ−、Ｃ_1-6 アルキルＳ−、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル −Ｃ_1-4アルキル−、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルキニル、ＣＦ₃、ＣＦ₃、Ｏ、ＣＦ₃ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾィル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−、または−ＮＲ³Ｒ⁴(ここで、Ｒ³は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＯＣ_1-4アルキルである)により選択される３個までの置換基であるか；または、２個のＲ²基は、酸素を含んでいてもよい飽和炭素環を形成し；Ｘは、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシより選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−ベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２−メトキシ−４−ｔ−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロポキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２−メトキシ−５−ピバロイルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３ −イル)−３−ブロモ−４−メトキシベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｔ−ブチルベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロピルオキシベンズアミドおよびその一塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エチルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−シクロヘキシルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ベンゾイルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルカルボキシアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｔ−ブチル−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−エトキシ−３−ニトロベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−ｔ−ブチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−エチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−ｎ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３，５−ジクロロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ブロモ−４−イソ−プロピルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−ｎ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ヨード−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピル−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−ｎ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−シアノ−４−エトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−エトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−クロロ−４−イソ−プロピルオキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル]−４−エチル−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−イソ−プロピルオキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−３−ヨード−４−メチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３− イル)−４−アジド−３−ヨード−ベンズアミドＮ−(２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミドＮ−(２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド・塩酸塩Ｎ−(２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン −３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシ−ベンズアミドＮ−(２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン −３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(２−シアノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドＮ−(２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−３−ブロモ−４−エトキシベンズアミド、および、Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，６]ナフチリジン−３−イル)−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミドからなる群より選択される請求項１記載の化合物。３．請求項１もしくは２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および、医薬上許容される担体を含む、不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカィン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する)、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直 (痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および／または予防における使用のための医薬組成物。４．不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼビンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する) 、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三又神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および／または予防の方法であって、これを必要とする患者に、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量または予防量を投与することを含む方法。５．不安、躁病、鬱病、パニック障害および／または攻撃、クモ膜下出血または神経ショックに伴う疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質からの離脱に伴う影響、抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な疾患、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病、および、他の変性疾患、例えば、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、強迫観念性障害(ＯＣＤ)、ＡＩＤＳに伴う神経性欠損、睡眠障害(日周リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含する) 、チック(例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群など)、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経疾患性の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患においてニューロジステシアスをもたらす不適当な神経疾患、運動失調、筋硬直(痙性)、筋萎縮性側索硬化症および顎関節機能不全の治療および／または治療用の医薬の製造のための請求項１もしくは２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。６．請求項１または２記載の化合物を製造する方法であって、式(II)：［式中、Ｒ^1Aは、式(Ｉ)におけるＲ¹と同意義であるか、または、Ｒ¹に変換可能な基である。］で示される化合物を、式(III)：［式中、Ｙは、ＣｌまたはＯＨであり、Ｒ^2Aは、式(Ｉ)におけるＲ²と同意義であるか、または、Ｒ²に変換可能な基である］で示される化合物と反応させ、必要な場合には、Ｒ^1AまたはＲ^2A基をＲ¹またはＲ²基に変換し、Ｘ、Ｒ¹またはＲ²基を他のＸ、Ｒ¹またはＲ²基に変換し、塩生成物を遊離塩基もしくは他の医薬上許容される塩に変換し、または、遊離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む方法。