JP2019519583A - 神経性疾患および神経変性疾患を処置するための5,7−ジヒドロピロロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、部分的に、式I:
各R1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい−O−(C3〜C6)シクロアルキル、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)(R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から選択され;
aは、0、1、2、および3から選択される整数であり;
各R2は、存在する場合、独立して、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)(R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から選択され;
bは、0、1、2、3、および4から選択される整数であり;
Lは、−(CH2)m−、−O−、および−NH−から選択され、ここでmは、1および2から選択される整数であり;
Aは、存在しないか、または(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜10員環)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)(R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
Eは、(C3〜C12)シクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(5〜10員環)ヘテロアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、メチルオキセタニル、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから選択されるか;またはR3およびR4は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい(4〜6員環)ヘテロシクロアルキルを形成する]
の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩を提供する。
定義および例示
以下の用語は、特許請求の範囲を含め本出願全体で使用される場合、特に別段の指定がない限り、以下で定義される意味を有する。複数形および単数形は、数値を示す場合を除き、置き換え可能として扱われるものとする。
ヘテロアリール置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、またはいずれかの炭素原子を介して、本発明の化合物のジヒドロピロロピリジンのコアに結合していてもよい。ヘテロアリール部分は、任意選択で、適切な原子価を有する窒素原子において、またはいずれかの利用可能な炭素原子において、1個またはそれより多くの基で置換されていてもよい。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−OH基を意味する。
「オキソ」は、本明細書で使用される場合、=O部分を意味する。オキソが炭素原子上で置換されている場合、それらは一緒になって、カルボニル部分[−C(=O)−]を形成する。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、それらは一緒になって、スルホキシド部分[−S(=O)−]を形成し、2個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、それらは一緒になって、スルホニル部分[−S(=O)2−]を形成する。
「アイソザイム」または「イソ酵素」は、アミノ酸配列が異なるが同じ化学反応を触媒する酵素の密接に関連したバリアントを意味する。
「立体異性体」は、1個またはそれより多くのキラル中心を有する化合物を指し、キラル中心は、それぞれRまたはS立体配置で存在し得る。立体異性体は、全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態、加えてラセミ化合物およびそれらの混合物を包含する。
置換基が、群から「独立して選択される」と記載される場合、置換基はそれぞれ出現ごとに、互いに独立して選択される。それゆえに各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なっていてもよい。
当業者には公知であるように、アミン化合物(すなわち1個またはそれより多くの窒素原子を含むもの)、例えば第三アミンは、N−酸化物(酸化アミンまたはアミンN−酸化物としても公知)を形成することができる。N−酸化物は、(R100R200R300)N+−O−の式を有し、式中、親アミン(R100R200R300)Nは、例えば、第三アミン(例えばR100、R200、R300のそれぞれは、独立してアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである)、複素環式または複素環式芳香族化合物アミン[例えば、(R100R200R300)Nは、一緒になって、1−アルキルピペリジン、1−アルキルピロリジン、1−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成する]であってもよい。例えば、イミンの窒素、特に複素環式または複素環式芳香族化合物のイミンの窒素、またはピリジン型の窒素
好適な塩の総論に関しては、StahlおよびWermuth著、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、2002)を参照されたい。本発明の化合物の医薬的に許容される塩を作製するための方法は、当業者公知である。
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。当業者であれば、本発明の化合物は、精製または貯蔵に有用であり、患者に投与する前に除去できる特定の保護基を用いて調製できることも認識しているものと予想される。官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. W. F. McOmie編、Plenum Press(1973)および「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
本発明はまた、全ての医薬的に許容される同位体標識された化合物も包含し、このような化合物は、本明細書で列挙されたものと同一であるが、1個またはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が、自然界で優勢の原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている。本発明の化合物に包含させるのに好適な同位体の例としては、これらに限定されないが、水素の同位体、例えば2H、3H;炭素の同位体、例えば11C、13C、および14C;塩素の同位体、例えば36Cl;フッ素の同位体、例えば18Fなど;ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I;窒素の同位体、例えば13Nおよび15N;酸素の同位体、例えば15O、17O、および18O;リンの同位体、例えば32P;ならびに硫黄の同位体、例えば35Sが挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を取り込んだものは、薬物および/または基質の組織分布研究(例えばアッセイ)において有用である。この目的のために、放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cが、それらの取り込みの容易さおよびすぐ使える検出手段であることを考慮すれば特に有用である。重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝的安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増加または必要投薬量の低減をもたらす可能性があり、したがって、一部の環境において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば11C、15F、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体の占有を検査するための陽電子射出断層撮影(PET)研究において有用な可能性がある。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、これまでに採用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者公知の従来の技術によって、または添付したスキームおよび/または実施例および調製物に記載されたプロセスに類似したプロセスによって調製することができる。本発明に係る医薬的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されたもの、例えばD2O、アセトン−d6、またはDMSO−d6であり得る溶媒和物が挙げられる。本発明の化合物は、例えば後述される実施例1〜67で例示された化合物などであり、これらの化合物の同位体標識されたバージョン、例えば、これらに限定されないが、重水素化およびトリチウム化した同位体および上記で論じられた全ての他の同位体などを包含する。
式Iの化合物は、上述したように、5,7−ジヒドロピロロピリジンのコアを含有し、コアは、任意選択で、ピリジン環において最大3個のR1で置換されていてもよく;任意選択で、ピロール環において最大4個のR2で置換されていてもよく;L、A、およびEは、上記および下記で定義される通りである。
特定の実施態様において、R1は、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり、(C1〜C6)アルキルは、メチルおよびエチルから選択される。任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルの例としては、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メタノール、およびメトキシメチルが挙げられる。
特定の実施態様において、bは、0である(すなわちR2は存在しない)。
特定の他の実施態様において、上述した式Iにおいて、Lは、−NH−である。
特定の実施態様において、Lは、−(CH2)mであり、mは、1および2から選択される整数である。
特定の実施態様において、Lは、−(CH2)m−であり、mは、1である。
上述したLの下位概念(実施態様)のいずれも、上記および下記に記載されるようなR1、R2、A、およびEの下位概念のいずれかと一緒に組み合わせることができることが理解されると予想される。
特定の他の実施態様において、Aは、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサジニル、およびオキサチアジニルからなる群から選択される(4〜6員環)ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−N(R3)(R4)、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
上述したAの下位概念(実施態様)のいずれも、上記および下記に記載されるようなR1、R2、L、およびEの下位概念のいずれかと一緒に組み合わせることができることが理解されると予想される。
各R1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され;
aは、1、2および3から選択される整数であり;
R2は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
bは、0および1から選択される整数であり;
Eは、(5〜6員環)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、および−N(R3)(R4)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR3およびR4は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから選択される。
別の実施態様において、bは、0である(すなわちR2は存在しない)。
各R1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され;
aは、1、2および3から選択される整数であり;
R2は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
bは、0および1から選択される整数であり;
Eは、(5〜6員環)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、および−N(R3)(R4)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR3およびR4は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから選択される。
別の実施態様において、bは、0である(すなわちR2は存在しない)。
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、
2−[1−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、
1−[2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]エタノン、
1−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−[2−(ジフルオロメチル)−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,4,5−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、ENT−1、
2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,4,5−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、ENT−2、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[(1S,2R)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[(1R,2S)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン、
1−[2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[(1R,2S)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン、
2,4−ジメチル−N−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド、
1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(2−メトキシ−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(3−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、
1−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−[2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]エタノン、
1−(3−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(2−メトキシ−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(2−メトキシ−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリダジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−[3−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−[2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−[1−(ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、
1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート、
2−[トランス−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]−1−(2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、ENT−1、
2−[トランス−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]−1−(2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、ENT−2、
1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−[2−(メトキシメチル)−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[6−(プロパン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−[2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−(2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、
1−[3−クロロ−2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−[3−クロロ−2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−[3−クロロ−2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(6−フルオロピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]エタノン、
1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[トランス−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]エタノン、脚注23、表6に記載のENT−2から、
1−[3−クロロ−2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
1−[2−(ジフルオロメチル)−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、
(−)−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[トランス−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン、ENT−1、
(+)−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[トランス−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン、ENT−2、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、
4−{3−[2−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−1−イル}ピリジン−2−カルボニトリル、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(2−メトキシピリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
2−シクロプロピル−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、ギ酸塩、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリミジン−5−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、
1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アゼチジン−3−イル2−(ジフルオロメチル)−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アゼチジン−3−イル2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アゼチジン−3−イル2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル3−クロロ−2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート、
1−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アゼチジン−3−イル3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート;
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[4−(3−メチルオキセタン−3−イル)フェニル]アゼチジン−3−イル}エタノン;
3−{3−[2−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−1−イル}−4−メトキシベンゾニトリル;
4−{3−[2−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−1−イル}−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アゼチジン−3−イル}エタノン;
2−[1−(4−シクロプロピルフェニル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン;
2−(1−{4−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]フェニル}アゼチジン−3−イル)−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン;
(5−{3−[2−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−1−イル}−2−メトキシフェニル)アセトニトリル;
4−{3−[2−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−1−イル}−N−メチルベンズアミド;
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[トランス−2−(キナゾリン−7−イル)シクロプロピル]エタノン;
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]エタノン;
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−(1−フェニルアゼチジン−3−イル)エタノン;および
そのN−酸化物、またはその医薬的に許容される塩もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩を対象とする。
特定の他の実施態様において、本発明は、M4が介在する(またはM4が関連する)疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害(例えば軽度認知機能障害、加齢に伴う軽度認知機能障害、および健忘性軽度認知機能障害)、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、口内乾燥、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、失禁症、緑内障、トリソミー21(ダウン症候群)、脳のアミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血(HCHWA−D)、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢神経アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、上述の使用を対象とする。
ムスカリン様アセチルコリン受容体M4(ムスカリン様4またはCHRM4としても公知)は、CHRM4遺伝子に関してコードされるヒトにおけるタンパク質である。M4受容体は、脳で優勢に発現される。M4受容体の発現が起こる脳の主要な領域は、線条体、皮質、および海馬であり、最大の発現は線条体で起こり(約46%)、そこではM4が主要なムスカリン様サブタイプである。M4は、末梢(例えば、精巣、皮膚および結腸)では散発的に発現される。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下することを含んでいてもよいし、または頬側または舌下投与が採用される場合もあり、それにより本化合物は口から直接血流に入る。
上述した状態を処置するために、本発明の化合物を化合物そのものとして投与してもよい。代替として、医薬用途の場合は、親化合物より大きい水溶性が高いため、医薬的に許容される塩が好適である。
本発明は、本発明のM4活性化剤化合物と、1種またはそれより多くの追加の医薬活性薬剤との組合せの使用を包含する。活性薬剤の組合せが投与される場合、それらは、逐次的または同時に、別個の剤形で、または単一の剤形で組み合わせて投与されてもよい。したがって、本発明はまた、所定量の:(a)本発明の化合物または本化合物の医薬的に許容される塩を含む第1の薬剤;(b)第2の医薬活性薬剤;および(c)医薬的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。
(i)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM)、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン(MESTINON)、アンベノニウム(MYTELASE)、デマルカリウム、デビオ9902(ZT−1;デビオファーム(Debiopharm)としても公知)、リバスチグミン(EXELON)、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、タクリン(COGNEX)、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモクイン(memoquin)、ヒューペルジンA(HUP−A;ニューロハイテック(NeuroHitech))、フェンセリン、エドロホニウム(ENLON、TENSILON)、およびINM−176など;
(ii)アミロイド−β(またはそれらのフラグメント)、例えば、汎HLA DR結合エピトープ(PADRE)、ACC−001(エラン(Elan)/ワイス(Wyeth))、ACI−01、ACI−24、AN−1792、アフィトープ(Affitope)AD−01、CAD106、およびV−950にコンジュゲートしたAβ1〜15など;
(iii)アミロイド−β(またはそれらのフラグメント)に対する抗体、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ(AAB−001としても公知)、AAB−002(ワイス/エラン)、ACI−01−Ab7、BAN−2401、静脈内Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(ヒト化m266;リリー(Lilly))、R1450(ロシュ(Roche))、ACU−5A5、huC091、ならびに国際特許公開WO04/032868号、WO05/025616号、WO06/036291号、WO06/069081号、WO06/118959号、米国特許公報第2003/0073655号、2004/0192898号、2005/0048049号、2005/0019328号、欧州特許公報EP0994728号および1257584号、ならびに米国特許第5,750,349号に開示されたものなど;
(iv)アミロイドを低減または阻害する薬剤(例えば、アミロイドの生産、蓄積および線維化を低減する薬剤など)、例えば、ジメボン(dimebon)、ダブネチド(davunetide)、エプロジセート、ロイプロリド、SK−PC−B70M、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス(anapsos)、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン(BNCとしても公知)、NIC5−15(ヒューマネティクス(Humanetics))、E−2012(エーザイ)、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても公知)、PBT2(プラナ・バイオテクノロジー(Prana Biotechnology))、フルルビプロフェン(ANSAID、FROBEN)およびそのR−エナンチオマーであるタレンフルルビル(FLURIZAN)、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON)、イブプロフェン(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、イブプロフェンリシネート、メクロフェナミン酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN)、インドメタシン(INDOCIN)、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN)、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL)、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID)、ナプロキセン(NAPROSYN)、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(アーチャーファーマシューティカルズ(Archer Pharmaceuticals))、CAD−106(サイトス(Cytos))、LY450139(リリー)、インスリン分解酵素(インスリジンとしても公知)、イチョウ(gingko biloba)抽出物EGb−761(ROKAN、TEBONIN)、トラミプロセート(CEREBRIL、ALZHEMED)、エプロジセート(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W[3,5−ビス(4−ニトロフェノキシ)安息香酸]、NGX−96992、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても公知)、シロイノシトール(シリトールとしても公知)、アトルバスタチン(LIPITOR)、シンバスタチン(ZOCOR)、KLVFF−(EEX)3、SKF−74652、メシル酸イブタモレン、BACE阻害剤、例えばASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、E2609およびTTP−854など;ガンマセクレターゼモジュレーター、例えばELND−007など;ならびにRAGE(終末糖化産物受容体)阻害剤、例えばTTP488(トランステック(Transtech))およびTTP4000(トランステック)など、ならびにPTI−777などの米国特許第7,285,293号に開示されたもの;
(v)アルファ−アドレナリン作動性受容体作動薬、例えば、グアンファシン(INTUNIV、TENEX)、クロニジン(CATAPRES)、メタラミノール(ARAMINE)、メチルドパ(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、チザニジン(ZANAFLEX)、フェニレフリン(ネオシネフリンとしても公知)、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン(INTUNIV)、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル(PROVIGIL)、アドラフィニル、およびアルモダフィニル(NUVIGIL)など;
(vi)ベータアドレナリン受容体ブロッキング剤(ベータブロッカー)、例えば、カルテオロール、エスモロール(BREVIBLOC)、ラベタロール(NORMODYNE、TRANDATE)、オクスプレノロール(LARACOR、TRASACOR)、ピンドロール(VISKEN)、プロパノロール(INDERAL)、ソタロール(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、チモロール(BLOCADREN、TIMOPTIC)、アセブトロール(SECTRAL、PRENT)、ナドロール(CORGARD)、酒石酸メトプロロール(LOPRESSOR)、コハク酸メトプロロール(TOPROL−XL)、アテノロール(TENORMIN)、ブトキサミン、およびSR59230A(サノフィ(Sanofi))など;
(vii)抗コリン作用薬、例えば、アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒオスシアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、臭化メチルスコポラミン(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、臭化ペンチエネート、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、塩酸イミプラミン(TOFRANIL)、マレイン酸イミプラミン(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロレート(ROBINUL)など;
(viii)抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)、オクスカルバゼピン(TRILEPTAL)、フェニトインナトリウム(PHENYTEK)、フォスフェニトイン(CEREBYX、PRODILANTIN)、ジバルプロエックスナトリウム(DEPAKOTE)、ガバペンチン(NEURONTIN)、プレガバリン(LYRICA)、トピラメート(topirimate)(TOPAMAX)、バルプロ酸(DEPAKENE)、バルプロ酸ナトリウム(DEPACON)、1−ベンジル−5−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP−465022、レチガビン、タランパネル、およびプリミドン(MYSOLINE)など;
(ix)抗精神病薬、例えば、ルラシドン(LATUDA、SM−13496としても公知;大日本住友製薬株式会社)、アリピプラゾール(ABILIFY)、クロルプロマジン(THORAZINE)、ハロペリドール(HALDOL)、イロペリドン(FANAPTA)、デカン酸フルペンチキソール(DEPIXOL、FLUANXOL)、レセルピン(SERPLAN)、ピモジド(ORAP)、フルフェナジンデカン酸エステル、フルフェナジン塩酸塩、プロクロルペラジン(COMPRO)、アセナピン(SAPHRIS)、ロクサピン(LOXITANE)、モリンドン(MOBAN)、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン(STELAZINE)、ラメルテオン、クロザピン(CLOZARIL)、ノルクロザピン(norclozapine)(ACP−104)、リスペリドン(RISPERDAL)、パリペリドン(INVEGA)、メルペロン、オランザピン(ZYPREXA)、クエチアピン(SEROQUEL)、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン(GEODON)、ブロナンセリン(LONASEN)、およびACP−103(アカディア・ファーマシューティカルズ(Acadia Pharmaceuticals))など;
(x)カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン(ESCOR、NIVADIL)、ジペルジピン(diperdipine)、アムロジピン(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、フェロジピン(PLENDIL)、ニカルジビン(CARDENE)、ニフェジピン(ADALAT、PROCARDIA)、MEM1003およびその親化合物であるニモジピン(NIMOTOP)、ニソルジピン(SULAR)、ニトレンジピン、ラシジピン(LACIPIL、MOTENS)、レルカニジピン(ZANIDIP)、リファリジン、ジルチアゼム(CARDIZEM)、ベラパミル(CALAN、VERELAN)、AR−R18565(アストラゼネカ(AstraZeneca))、およびエネカジン(enecadin)など;
(xi)カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えば、ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロンなど;
(xii)中枢神経系刺激薬、例えば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカンファミン(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、フェネチリン(CAPTAGON)、ピプラドール(MERETRAN)、デアノール(ジメチルアミノエタノールとしても公知)、メチルフェニデート(DAYTRANA)、塩酸メチルフェニデート(RITALIN)、デクスメチルフェニデート(FOCALIN)、アンフェタミン(単独で、または他のCNS刺激薬、例えば、ADDERALL(アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、サッカリン酸デキストロアンフェタミン、および硫酸デキストロアンフェタミン)と組み合わせて)、硫酸デキストロアンフェタミン(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、メタンフェタミン(DESOXYN)、リスデキサンフェタミン(VYVANSE)、およびベンズフェタミン(DIDREX)など;
(xiii)コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)、プレドニゾロン(PRELONE)、酢酸プレドニゾン(predisolone acetate)(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(ORAPRED ODT)、メチルプレドニゾロン(MEDROL);酢酸メチルプレドニゾロン(DEPO−MEDROL)、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(A−METHAPRED、SOLU−MEDROL)など;
(xiv)ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルフィン(APOKYN)、ブロモクリプチン(PARLODEL)、カベルゴリン(DOSTINEX)、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム(CORLOPAM)、リスリド(DOPERGIN)、テルグリド、スペルゴリド(spergolide)(PERMAX)、ピリベジル(TRIVASTAL、TRASTAL)、プラミペキソール(MIRAPEX)、キンピロール、ロピニロール(REQUIP)、ロチゴチン(NEUPRO)、SKF−82958(グラクソスミスクライン(GlaxoSmithKline))、カリプラジン、パルドプルノクス(pardoprunox)およびサリゾタンなど;
(xv)ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE)、7−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、ドンペリドン(MOTILIUM)、L−741742、L−745870、ラクロプリド、SB−277011A、SCH−23390、エコピパム(ecopipam)、SKF−83566、およびメトクロプラミド(REGLAN)など;
(xvi)ドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)、バノキセリン(GBR−12909としても公知)およびそのデカン酸エステルであるDBL−583、ならびにアミネプチンなど;
(xvii)ガンマアミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)、シクロフェン(siclofen)、ペントバルビタール(NEMBUTAL)、プロガビド(GABRENE)、およびクロメチアゾールなど;
(xviii)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えば、シプロキシファン、チプロリサント(tiprolisant)、S−38093、イルダビサント、ピトリサント、GSK−239512、GSK−207040、JNJ−5207852、JNJ−17216498、HPP−404、SAR−110894、トランス−N−エチル−3−フルオロ−3−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−シクロブタンカルボキサミド(PF−3654746、ならびに米国特許公報US2005−0043354号、US2005−0267095号、US2005−0256135号、US2008−0096955号、US2007−1079175号、およびUS2008−0176925号;国際特許公開WO2006/136924号、WO2007/063385号、WO2007/069053号、WO2007/088450号、WO2007/099423号、WO2007/105053号、WO2007/138431号、およびWO2007/088462号;ならびに米国特許第7,115,600号に開示されたもの)など;
(xix)イムノモジュレーター、例えば、グラチラマー酢酸塩(コポリマー−1としても公知;COPAXONE)、MBP−8298(合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド)、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド(FTY720としても公知)、ロキニメックス(LINOMIDE)、ラキニモド(ABR−215062およびSAIK−MSとしても公知)、ABT−874(ヒト抗IL−12抗体;アボット(Abbott))、リツキシマブ(RITUXAN)、アレムツズマブ(CAMPATH)、ダクリズマブ(ZENAPAX)、およびナタリズマブ(TYSABRI)など;
(xx)免疫抑制剤、例えば、メトトレキセート(TREXALL、RHEUMATREX)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、ミコフェノール酸モフェチル(セルセプト)、ミコフェノール酸ナトリウム(MYFORTIC)、アザチオプリン(AZASAN、IMURAN)、メルカプトプリン(PURI−NETHOL)、シクロホスファミド(NEOSAR、CYTOXAN)、クロラムブシル(LEUKERAN)、クラドリビン(LEUSTATIN、MYLINAX)、アルファフェトプロテイン、エタネルセプト(ENBREL)、および4−(ベンジルオキシ)−5−[(5−ウンデシル−2H−ピロール−2−イリデン)メチル]−1H,1’H−2,2’−ビピロール(PNU−156804としても公知)など;
(xxi)インターフェロン、例えば、インターフェロンベータ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンベータ−1b(BETASERON、BETAFERON)など;
(xxii)単独で、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ(monofluromethyldopa)、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)と組み合わせた、レボドパ(またはそのメチルもしくはエチルエステル);
(xxiii)N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、メマンティン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロセート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALARール)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン(dexefaroxan)、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル(traxoprodil)、CP−283097、ヒマンタン(himantane)、イダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(メルク(Merck))、ランシセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、LY−233536およびLY−235959(共にリリー)、メタドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても公知)、EAB−318(ワイス)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERES0TAT)、ガベスチネル、およびレマシミド(remacimide)など;
(xxiv)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えば、セレギリン(EMSAM)、塩酸セレギリン(l−デプレニール、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサジリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF−3381(チエジ・ファルマシューティチ(Chiesi Farmaceutici))、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン(テレパシンまたはバナステリンとしても公知)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、およびパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL)など;
(xxv)ムスカリン様受容体(特にM1サブタイプ)アゴニスト、例えば、セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)、イタメリン、ピロカルピン(SALAGEN)、NGX267、アレコリン、L−687306(メルク)、L−689660(メルク)、ヨウ化フルトレトニウム(FURAMON、FURANOL)、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、p−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、McN−A−343、オキソトレモリン、サブコメリン、AC−90222(アカディア・ファーマシューティカルズ)、およびカルバコール(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)など;
(xxvi)神経保護薬、例えば、ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモル(airmoclomol)、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリン(minaprime)、リルゾール、N−ヒドロキシ−1,2,4,9−テトラヒドロ−3H−カルバゾール−3−イミン、デスモテプラーゼ、アナチバント(anatibant)、アスタキサンチン、神経ペプチドNAP(例えば、AL−108およびAL−208;どちらもアロン・セラピューティクス(Allon Therapeutics))、ニューロストロール(neurostrol)、ペランペネル(perampenel)、イスプロニクリン、ビス(4−β−D−グルコピラノシルオキシベンジル)−2−β−D−グルコピラノシル−2−イソブチル酒石酸塩(ダクチロリン(dactylorhin)BまたはDHBとしても公知)、ホルモバクチン(formobactin)、キサリプロデン(XAPRILA)、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩(dimeboline hydrochloride)(DIMEBON)、ジスフェントン(CEROVIVE)、アルンジン酸(ONO−2506、PROGLIA、CEREACT)、シチコリン(シチジン5’−ジホスホコリンとしても公知)、エダラボン(RADICUT)、AEOL−10113およびAEOL−10150(いずれもアイオロス・ファーマシューティカルズ(Aeolus Pharmaceuticals))、AGY−94806(SA−450およびMsc−1としても公知)、顆粒球コロニー刺激因子(AX−200としても公知)、BAY−38−7271(KN−387271としても公知;バイエルAG(Bayer AG))、アンクロッド(VIPRINEX、ARWIN)、DP−b99(D−ファーマ社(D-Pharm Ltd))、HF−0220(17−β−ヒドロキシエピアンドロステロン;ニューロン・ファーマシューティカルズ(Newron Pharmaceuticals))、HF−0420(オリゴトロピン(oligotropin)としても公知)、ピリドキサール5’−リン酸(MC−1としても公知)、マイクロプラスミン、S−18986、ピクロゾタン、NP031112、タクロリムス、L−セリル−L−メチオニル−L−アラニル−L−リシル−L−グルタミル−グリシル−L−バリン、AC−184897(アカディア・ファーマシューティカルズ)、ADNF−14(国立衛生研究所(National Institutes of Health))、スチルバズレニルニトロン(stilbazulenyl nitrone)、SUN−N8075(第一サントリー生物医学研究所(Daiichi Suntory Biomedical Research))、およびゾナンパネルなど;
(xxvii)ニコチン様受容体アゴニスト、例えば、エピバチジン、ブプロピオン、CP−601927、バレニクリン、ABT−089(アボット)、ABT−594、AZD−0328(アストラゼネカ)、EVP−6124、R3487(MEM3454としても公知;ロシュ/メモリー・ファーマシューティカルズ(Roche/Memory Pharmaceuticals))、R4996(MEM63908としても公知;ロシュ/メモリー・ファーマシューティカルズ)、TC−4959およびTC−5619(共にターガセプト(Targacept))、ならびにRJR−2403など;
(xxviii)ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害剤、例えば、アトモキセチン(STRATTERA)、ドキセピン(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、ノルトリプチリン(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、アモクサピン(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、レボキセチン(EDRONAX、VESTRA)、ビロキサジン(VIVALAN)、マプロチリン(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、ブプロピオン(WELLBUTRIN)、およびラダキサフィン(radaxafine)など;
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えば、これらに限定されないが、(a)PDE1阻害剤(例えば、ビンポセチン(CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)および米国特許第6,235,742号に開示されたもの、(b)PDE2阻害剤(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA)、BAY60−7550、および米国特許第6,174,884号に記載されているもの)、(c)PDE3阻害剤(例えば、アナグレライド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン)、(d)PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、イブジラストロフルミラスト(ibudilastroflumilast)、ロリプラム、Ro20−1724、イブジラスト(KETAS)、ピクラミラスト(RP73401としても公知)、CDP840、シロミラスト(ARIFLO)、ロフルミラスト、トフィミラスト(tofimilast)、オグレミラスト(GRC3886としても公知)、テトミラスト(OPC−6535としても公知)、リリミファスト(lirimifast)、テオフィリン(UNIPHYL、THEOLAIR)、アロフィリン(arofylline)(LAS−31025としても公知)、ドキソフィリン、RPR−122818、またはメセンブリン)、および(e)PDE5阻害剤(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO)、タダラフィル(CIALIS)、バルデナフィル(LEVITRA、VIVANZA)、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール(PERSANTINE)、E−4010、E−4021、E−8010、ザプリナスト、イオデナフィル(iodenafil)、ミロデナフィル(mirodenafil)、DA−8159、および国際特許出願WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083、およびWO2007/122466に開示されたもの)、(f)PDE7阻害剤;(g)PDE8阻害剤;(h)PDE9阻害剤(例えば、BAY73−6691(バイエルAG)、ならびに米国特許公報US2003/0195205号、US2004/0220186号、US2006/0111372号、US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062号(2008年5月9日付けで出願)に開示されたもの)、(i)PDE10阻害剤、例えば、2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン−3(4H)−オンおよびSCH−1518291など;ならびに(j)PDE11阻害剤など;
(xxx)キノリン、例えば、キニン(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を含む)、クロロキン、ソントキン(sontoquine)、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL)、メフロキン(LARIAM)、およびアモジアキン(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)など;
(xxxi)β−セクレターゼ阻害剤、例えば、ASP−1702、SCH−745966、JNJ−715754、AMG−0683、AZ−12304146、BMS−782450、GSK−188909、NB−533、LY−2886721、E−2609、HPP−854、(+)−フェンセリン酒石酸塩(POSIPHEN)、LSN−2434074(LY−2434074としても公知)、KMI−574、SCH−745966、Ac−rER(N2−アセチル−D−アルギニル−L−アルギニン)、ロキシスタチン(E64dとしても公知)、およびCA074Meなど;
(xxxii)γ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、例えば、BMS−708163(アバガセスタット)、WO20060430064(メルク)、DSP8658(大日本)、ITI−009、L−685458(メルク)、ELAN−G、ELAN−Z、4−クロロ−N−[(2S)−3−エチル−1−ヒドロキシペンタン−2−イル]ベンゼンスルホンアミドなど;
(xxxiii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール(levo-pindolol)、BMY7378、NAD−299、S−(−)−UH−301、NAN190、レコゾタンなど;
(xxxiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト、例えば、バビカセリンおよびジクロナピン(zicronapine)など;
(xxxv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト、例えば、PRX−03140(エピックス(Epix))など;
(xxxvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト、例えば、A−964324、AVI−101、AVN−211、ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても公知)、リタンセリン、ALX−1161、ALX−1175、MS−245、LY−483518(SGS518としても公知;リリー)、MS−245、Ro04−6790、Ro43−68544、Ro63−0563、Ro65−7199、Ro65−7674、SB−399885、SB−214111、SB−258510、SB−271046、SB−357134、SB−699929、SB−271046、SB−742457(グラクソスミスクライン)、Lu AE58054(ルンドベックA/S(Lundbeck A/S))、およびPRX−07034(エピックス)など;
(xxxvii)セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ノイラルステム(neuralstem)およびテソフェンシンなど;
(xxxviii)栄養因子、例えば、神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルジオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ノイブラスチン(neublastin)、メテオリン、およびグリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)など、ならびに栄養因子産生を刺激する薬剤、例えば、プロペントフィリン、イデベノン、PYM50028(COGANE;フィトファーマ(Phytopharm))、およびAIT−082(NEOTROFIN)など;
(xxxix)グリシン輸送体−1阻害剤、例えば、パリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、JNJ−17305600、およびORG−26041など;
(xl)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル(mibampator)、セルランパネル(selurampanel)、GSK−729327、N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロ−フラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミドなど。
本発明は、上述した処置方法の実行における使用に好適なキットをさらに含む。一実施態様において、キットは、本発明の化合物の1種またはそれより多くを含む第1の剤形および投薬のための容器を、本発明の方法を行うのに十分な量で含有する。
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬品の単位剤形(錠剤、カプセルなど)のパッケージングに広く使用される。ブリスターパックは、一般的に、透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。パッケージングプロセス中、プラスチック箔に凹部が形成される。凹部は、パックされる錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、凹部のなかに錠剤またはカプセルが置かれ、凹部が形成された方向と反対の箔の面に、比較的硬い材料のシートをプラスチック箔に対して貼り付ける。結果として、錠剤またはカプセルが、プラスチック箔とシートとの間の凹部のなかに密封される。一部の実施態様において、シートの強度は、手で凹部に圧力をかけることによりシート中の凹部の場所に開口部を形成することによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで錠剤またはカプセルは、前記開口部を介して取り出すことができる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、または互変異性体および放射性同位体は、当業界において同様に公知の様々な方法によって調製することができる。後述する反応スキームは、当業者によく知られている有機化学または修飾および誘導体化の分野において公知の合成方法と共に、本化合物を調製するための方法を例示する。その他のものも、それらの改変を含め当業者であれば容易に理解するものと予想される。別段の指定がない限り、スキームにおける置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知の標準的手順によって達成される。
スキーム8
以下は、本発明の様々な化合物の合成を例示する。これらの実施例で例示された方法を、単独か、または一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製してもよい。
9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;BF3・Et2O=三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物;BINAP=1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスファン);Boc=tert−ブトキシカルボニル;br=幅広;n−BuLi=n−ブチルリチウム;t−BuONa=ナトリウムtert−ブトキシド;t−ブチルXPhos=ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン;Bz=ベンゾイル;cataCXium(登録商標)A=ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン;CDCl3=重水素化クロロホルム;CD3OD=重水素化メタノール;CF3COOH=トリフルオロ酢酸;d=二重項;dd=二重項の二重項;ddd=二重項の二重項の二重項;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCM=ジクロロメタン;DEPT=分極移動の歪みなしの増強(distortionless enhancement of polarization transfer);DMB=(2,4−ジメトキシフェニル)メチル;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EDCまたはEDCI=1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;g=グラム;GCMS=ガスクロマトグラフィー質量分析;h=時間;H2O=水;HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸;HCl=塩酸;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;Hz=ヘルツ;K2CO3=炭酸カリウム;KF=フッ化カリウム;L=リットル;LCMS=高速液体クロマトグラフィー質量分析法;m=多重項;M=モル濃度;m−CPBA=3−クロロペルオキシ安息香酸;MeOH=メタノール;mg=ミリグラム;MHz=メガヘルツ;min=分;mL=ミリリットル;μL=マイクロリットル;mmol=ミリモル;μmol=マイクロモル;Mo(CO)6=モリブデンヘキサカルボニル;mol=モル;MPa=メガパスカル;N=標準;N2=窒素;NaH=水素化ナトリウム;NaHCO3=重炭酸ナトリウム;NaOAc=酢酸ナトリウム;NaOt−Bu=ナトリウムtert−ブトキシド;NaOCl=次亜塩素酸ナトリウム;NaOH=水酸化ナトリウム;NaOMe=ナトリウムメトキシド;Na2SO4=硫酸ナトリウム;NEt3=トリエチルアミン;NH4Cl=塩化アンモニウム;NH2OH.HCl=塩酸ヒドロキシルアミン;NMR=核磁気共鳴;NOE=核オーバーハウザー効果;Pd(Amphos)2Cl2=ビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Pd(dppf)Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II);Pd(dtbpf)Cl2=[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチル−ホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II);Pd(PCy3)2Cl2=ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II);PPh3=トリフェニルホスフィン;psi=ポンド/平方インチ;q=四重項;rt=室温;s=一重項;T3P=2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド;TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム;TEA=トリエチルアミン;TEA・3HF=トリエチルアミン三フッ化水素酸塩;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TLC=薄層クロマトグラフィー;t=三重項;キサントホス=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン。
2,4−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、二塩酸塩(P1)
トリエチルアミン(547g、5.41mol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)[Pd(dppf)Cl2;66g、90mmol]を、メタノール(3.5L)中の2−クロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−カルボニトリル(300g、1.80mol)の溶液に添加した。反応混合物に一酸化炭素ガスを通気し、次いでこれを一酸化炭素で50psiに加圧し、70℃で28時間加熱した。反応混合物をろ過した後、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、25%から50%の酢酸エチル)によって、生成物を薄茶色の固体として得た。収量:300g、1.6mol、89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
ラネーニッケル(150g、1.75mol)を、メタノール(9L)中のC1(300g、1.6mol)の溶液に添加し、反応混合物を、psiの水素下で10℃で72時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して(溶離剤:1:1の石油エーテル/酢酸エチル、それに続いて20:1のジクロロメタン/メタノール)、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:190g、1.17mol、73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(500mL)中のC2(30.0g、185mmol)の0℃の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体(硫化ジメチル中の10M溶液;92.5mL、925mol)を一滴ずつ添加した。反応混合物を還流しながら(75℃)18時間撹拌し、その後それを0℃に冷却し、メタノール(200mL)、それに続いて塩酸水溶液(6M、500mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を還流させながら(70℃)3時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶液のpHを、2Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって9〜10に調整した。次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(80.7g、370mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、11%から50%の酢酸エチル)によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。これは、テトラヒドロフラン由来の汚染物質を含有していた。1H NMRの分析から、生成物は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:36.0g、145mmol、78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 6.84 (s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), [1.50 (s)および1.49 (s), 合計9H]。
酢酸エチル中の塩化水素の溶液(4.0M、141mL、564mmol)を、メタノール(300mL)中のC3(35.0g、141mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いでこれを2種の類似した反応物と合わせ(これらの反応は、合計11.6g、46.7mmolのC3を使用して行われた)、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で処理し、10分撹拌し、ろ過した。ろ過ケークから、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量:27.9g、126mmol、67%。LCMS m/z 149.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
2,3,4−トリメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、二塩酸塩(P2)
3−メチルペンタン−2,4−ジオン(60.0g、526mmol)、シリカゲル(2g)、および水酸化アンモニウム水溶液(25〜28%、180mL)の混合物を室温(20℃)で2時間撹拌した。反応混合物は固体の塊になり、これを石油エーテル(100mL)で粉砕した。得られた固体を、メタノール(200mL)で処理し、材料のほとんどが溶解するまで混合物を加熱した。熱い混合物をろ過した後、ろ液を真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:43.9g、388mmol、74%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(100mL)中のプロパンジニトリル(25.6g、388mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(300mL)中のC4(43.9g、388mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温(20℃)で16時間撹拌し、その後固体を、ろ過により収集した。ろ過ケークを酢酸エチル(300mL)で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:48.0g、296mmol、76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19-10.76 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
オキシ塩化リン(100mL)中のC5(28.0g、173mmol)の混合物を110℃で16時間加熱し、その後それを室温(20℃)に冷却した。溶媒のほとんどを真空中での濃縮により除去し、残留物を水(1.5L)に一滴ずつ室温(20℃)で添加した。混合物のpHを、固体炭酸ナトリウムの添加によっておよそ7に調整し、得られた沈殿ををろ過により収集し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:29g、160mmol、92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
C6からC7への変換を、C1の合成に関して記載された方法を使用して、調製物P1における2−クロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−カルボニトリルから行った。生成物を薄黄色の固体として得た。収量:13.0g、63.6mmol、77%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
ラネーニッケル(67g、0.78mol)を、メタノール(2.5L)中のC7(40.0g、196mmol)の溶液に添加し、反応混合物を、40psiの水素下で、20℃で3日間撹拌した。次いでこれをろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(200mL)で洗浄して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:33g、190mmol、97%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.38 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
ボラン−硫化ジメチル複合体(硫化ジメチル中の10M溶液;93.6mL、936mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)中のC8(33g、190mmol)の0℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、その後それを0℃に冷却し、メタノール(120mL)、それに続いて塩酸水溶液(6M、250mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を90℃で3時間撹拌させ、次いで室温に冷却した。溶液のpHを、8Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって9〜10に調整した。次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(61.3g、281mmol)を添加し、反応混合物を室温(20℃)で2時間撹拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残留物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。これは、少量のテトラヒドロフラン由来の汚染物質を含有していた。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:36g、137mmol、72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 4.66 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), [2.51 (s)および2.51 (s), 合計3H], 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), [1.53 (s)および1.51 (s), 合計9H]。
メタノール(20mL)中の塩化水素の溶液を、メタノール(100mL)中のC9(15.0g、57.2mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温(20℃)で2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去することにより、固体を得て、これを酢酸エチル(50mL)で処理し、室温(20℃)で30分撹拌した。固体をろ過により収集し、酢酸エチルで洗浄して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:10.4g、44.2mmol、77%。LCMS m/z 163.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65-10.52 (br s, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、二塩酸塩(P3)
ボラン−硫化ジメチル複合体(硫化ジメチル中の10M溶液;92.5mL、925mmol)を、テトラヒドロフラン(600mL)中のC2(30.0g、185mmol)の0℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を還流しながら24時間加熱し、その後それを0℃に冷却し、メタノール(250mL)、それに続いて塩酸水溶液(6M、500mL)をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を還流させながら(80℃)16時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶液のpHを、2Mの水酸化ナトリウム溶液の添加によって9〜10に調整した。次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(60.6g、278mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、9%から25%の酢酸エチル)によって、生成物(58g)を白色の固体として得た。これは、テトラヒドロフラン由来の汚染物質を含有していた。この材料を以下の工程で直接使用した。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。LCMS m/z 249.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 6.86 (s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), [1.53 (s)および1.52 (s), 合計9H]。
ジクロロメタン(500mL)中のC3(前の工程から;58g、≦185mmol)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA;85%、48.4g、238mmol)を0℃で一部ずつ添加し、反応混合物を撹拌させ、16時間かけて室温に温め、その後反応物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(300mL)の添加によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(300mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(300mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:2:1の石油エーテル/酢酸エチル、それに続いて20:1のジクロロメタン/メタノール)によって、生成物を黄色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:29.0g、110mmol、2工程にわたり59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 2H), 4.70-4.61 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), [1.53 (s)および1.52 (s), 合計9H]。
無水酢酸(170mL)中のC10(29.0g、110mmol)の溶液を90℃で4時間加熱し、その後反応混合物を真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、追加のガス発生が観察されなくなるまで処理した。得られた混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(200mL)および水(200mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、生成物(30g)を黒色の油状物として得て、この材料を次の工程に直接使用した。LCMSにおける主成分:m/z 306.9 [M+H]+。
水酸化ナトリウムの水溶液(2M、250mL)に、C11(前の工程から;30g)を添加し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却した後、それをジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:25:1のジクロロメタン/メタノール)により、生成物(12.0g)を茶色の固体として得て、これを以下の工程に直接使用した。LCMSにおける主成分:m/z 264.9 [M+H]+。
1,4−ジオキサン(200mL)中のC12(前の工程から;12.0g)の溶液に、酸化マンガン(IV)(27.6g、317mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン(3×100mL)で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:6:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:4.36g、16.6mmol、3工程にわたり15%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [10.04 (s)および10.03 (s), 合計1H], 7.71 (s, 1H), 4.83-4.68 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), [1.55 (s)および1.54 (s), 合計9H]。
ジクロロメタン(20mL)中の[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄三フッ化物(7.35g、33.2mmol)の溶液を、ジクロロメタン(80mL)中のC13(4.36g、16.6mmol)の−20℃の溶液に5分かけて一滴ずつ添加し、反応混合物を撹拌させ、−20℃〜室温(10℃〜15℃)に4時間かけて温めた。次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:7:1の石油エーテル/酢酸エチル、それに続いて6:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:2.1g、7.4mmol、45%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), [6.61 (t, JHF=55.6 Hz)および6.60 (t, JHF=55.5 Hz), 合計1H], 4.75 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
メタノール(4M、7mL)中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン(35mL)中のC14(2.1g、7.4mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:1.62g、6.30mmol、85%。LCMS m/z 185.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 6.71 (t, JHF=55.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
tert−ブチル2−(ジフルオロメチル)−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート(P4)
2−ヒドロキシ−4,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(28g、170mmol)およびオキシ臭化リン(97.8g、341mmol)の混合物を190℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水の添加によってクエンチし、次いでpHを重炭酸ナトリウム水溶液の添加によっておよそ7に調整した。得られた懸濁液をジクロロメタン(4×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:20:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:25g、86mmol、51%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
C15からC16への変換を、C1の合成に関して記載された方法を使用して、調製物P1における2−クロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−カルボニトリルから行った。生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:22g、89mmol、78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
ラネーニッケル(15.2g、177mmol)を、メタノール(1.8L)中のC16(22.0g、88.6mmol)の溶液に添加し、反応混合物を、psiの水素下で20℃で72時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ過ケークをジクロロメタン(3×150mL)で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル(500mL)で粉砕して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:18.0g、81.7mmol、92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
ジクロロメタン(800mL)中のC17(18.0g、81.7mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(18.8g、86.1mmol)の混合物に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.5g、12.3mmol)を一部ずつ添加した。反応混合物を20℃〜25℃で3時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:2:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:23g、72mmol、88%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。
水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1M溶液;47mL、47mmol)を、テトラヒドロフラン(250mL)中のC18(7.50g、23.4mmol)の−10℃の溶液に5分かけて一滴ずつ添加し、反応混合物を−10℃〜−5℃で50分撹拌した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1M溶液;47mL、47mmol)を再度一滴ずつ添加し、撹拌を−5℃で3.5時間続けた。反応物を硫酸ナトリウム十水化物(10.0g、31.0mmol)の添加によってクエンチし、得られた混合物を室温で30分撹拌し、その後それをろ過した。ろ過ケークをジクロロメタンおよびメタノールの混合物(15:1、4L)で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮して、薄い赤色の固体(4g)を得た。この材料を酢酸(100mL)中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.0g、47.7mmol)で5回に分けて室温で処理した。反応混合物を20℃〜25℃で18時間撹拌した後、それを炭酸ナトリウム飽和水溶液(200mL)に流し込み、20分撹拌し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、17%から50%の酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:3.30g、11.8mmol、50%。LCMS m/z 278.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.71 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.63-4.59 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), [2.27 (s)および2.26 (s), 合計3H], [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
この反応は2つの同一なバッチで行われた。1,4−ジオキサン(20mL)中のC19(500mg、1.80mmol)の溶液に、酸化マンガン(IV)(1.56g、17.9mmol)を添加し、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ過ケークを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。2種の反応物からのろ液を合わせ、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:650mg、2.35mmol、65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [10.18 (s)および10.17 (s), 合計1H], 4.80-4.67 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), [1.55 (s)および1.54 (s), 合計9H]。
ジクロロメタン(3mL)中の[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄三フッ化物(841mg、3.80mmol)の溶液を、ジクロロメタン(15mL)中のC20(420mg、1.52mmol)の−20℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物をそのままにして室温に温め、72時間撹拌し、その後、水(10mL)を添加し、pHを重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって7〜8に調整した。得られた混合物をジクロロメタン(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を薄黄色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:380mg、1.27mmol、84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [6.71 (t, JHF=54.8 Hz)および6.69 (t, JHF=54.7 Hz), 合計1H], 4.73-4.68 (br s, 2H), 4.68-4.63 (br s, 2H), 2.42 (br s, 3H), 2.25 (s, 3H), [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
tert−ブチル2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート(P5)
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(97.7g、134mmol)を、メタノール(5.0L)中の2,6−ジクロロ−4−メチルピリジン−3−カルボニトリル(500g、2.67mol)およびトリエチルアミン(810g、8.0mol)の溶液に添加した。反応混合物を、100℃で、一酸化炭素下(4MPa)で14時間撹拌し、その後それを25℃に冷却し、珪藻土に通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をtert−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、およびメタノール(10:1:1、3L)の混合物でパルプ状にした。得られた材料を水(2.5L)とジクロロメタン(2.5L)との間で分配した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:273g、1.17mol、44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br q, J=0.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (d, J=0.6 Hz, 3H)。
ラネーニッケル(270g、3.15mol)を、メタノール(3L)中のC21(290g、1.24mmol)の溶液に添加した。反応混合物を50℃に加熱し、水素(3MPa)下で48時間撹拌し、その後それを25℃に冷却し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(1:1、6L)中に70℃で溶解させた。得られた溶液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をメタノール(500mL)でパルプ状にして、生成物を赤から白色の固体として得た。収量:230g、1.12mol、90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.25-7.19 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
二炭酸ジ−tert−ブチル(254g、1.16mol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(11.6g、95.0mmol)を、ジクロロメタン(2L)中のC22(233g、1.13mol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、その後追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(125g、573mmol)を添加し、撹拌を25℃で2時間続けた。次いで反応混合物を10%のクエン酸水溶液溶液で洗浄し、ジクロロメタン(2×1L)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル(2L)でパルプ状にして、生成物を灰色から白色の固体として得た。収量:300g、0.98mol、87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。
この反応は、2つの同一なバッチで行われた。テトラヒドロフラン(1.0L)中のC23(30.00g、97.94mmol)の−10℃の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1M溶液;114mL、114mmol)を約5分かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を−10℃〜−5℃で50分撹拌し、その後、水素化ジイソブチルアルミニウムの別の投入分(トルエン中の1M溶液、285mL、285mmol)を一滴ずつ添加した。撹拌を−10℃〜−5℃で2.5時間続けた。次いで反応物を、泡立ちが観察されなくなるまで、硫酸ナトリウム十水化物の添加によってクエンチした。混合物を25℃で30分撹拌した後、硫酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を珪藻土のパッドに通過させてろ過した。フィルターのパッドをジクロロメタンおよびメタノールの混合物(10:1、25×300mL)で洗浄し、合わせた有機性のろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、赤色の油状物(21.0g)を得た。この材料を酢酸(200mL)中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.9g、205mmol)で5回に分けて25℃で処理した。{注意:ガス発生}。反応混合物を20℃〜35℃で18時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(1.2L)に流し込んだ。得られた混合物を20分撹拌した後、それを酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(3×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この時点で2つの反応バッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、33%から66%の酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:20.8g、78.7mmol、40%。LCMS m/z 264.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (br s, 1H), [4.74 (s)および4.73 (s), 合計2H], [4.72 (br s)および4.62 (br s), 合計2H], 4.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), [1.54 (s)および1.53 (s), 合計9H]。
テトラヒドロフラン(500mL)中のC12(21.0g、79.4mmol)の5℃の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%;6.16g、154mmol)を20分かけて一部ずつ添加した。得られた懸濁液を20℃で1時間撹拌し、その後ヨードメタン(24.0mL、385mmol)を一滴ずつ添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、0℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(100mL)を一滴ずつ添加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、0%から30%の酢酸エチル)によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMRの分析から、生成物は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:21g、75mmol、94%。LCMS m/z 278.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 4H), [4.53 (s)および4.52 (s), 合計2H], 3.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), [1.52 (s)および1.50 (s), 合計9H]。
3−クロロ−2,4−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、二塩酸塩(P6)
トリエチルアミン(20.4mL、146mmol)、酢酸パラジウム(II)(837mg、3.73mmol)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf;4.14g、7.47mmol)を、メタノール(600mL)中の2,5−ジクロロ−4,6−ジメチルピリジン−3−カルボニトリル(15.0g、74.6mmol)の溶液に添加した。そこに一酸化炭素を通気し、50psiの一酸化炭素下で反応混合物を70℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。収量:15.3g、68.1mmol、91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
C24から生成物への変換を、C17の合成に関して記載された方法を使用して、調製物P4におけるC16から行った。生成物を黄色の固体として単離した。収量:12.5g、63.6mmol、93%。LCMS m/z 197.0(観察された塩素同位体のパターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.42 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(500mL)中のC25(12.5g、63.6mmol)の0℃の溶液に、ボラン−硫化ジメチル複合体(硫化ジメチル中の10M;50.9mL、509mmol)を一滴ずつ添加した。反応混合物を還流しながら16時間撹拌し、その後それを0℃に冷却した。反応物をメタノール(200mL)、それに続いて塩酸水溶液(6M;400mL)をゆっくり添加することによってクエンチし、得られた混合物を還流しながら(80℃)3時間撹拌し、室温に冷却し、溶液のpHがおよそ9〜10になるまで2Mの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。この時点で、二炭酸ジ−tert−ブチル(20.8g、95.3mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した後、残留物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(1L)で希釈し、酢酸エチル(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(2×1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離剤:20:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:8.02g、28.4mmol、45%。LCMS m/z 282.9(観察された塩素同位体のパターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69-4.57 (m, 4H), [2.62 (s)および2.61 (s), 合計3H], 2.30 (s, 3H), [1.53 (s)および1.51 (s), 合計9H]。
ジクロロメタン(30mL)中のC26(2.30g、8.13mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(4M、6.0mL、24mmol)中の塩化水素の溶液を室温で(約13℃)添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮し、生成物をピンク色の固体として得た。収量:1.70g、6.65mmol、82%。LCMS m/z 182.9(観察された塩素同位体のパターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.81 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。
2,4,5−トリメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、二塩酸塩(P7)
水素化ホウ素ナトリウム(59.7g、1.58mol)を、テトラヒドロフラン(900mL)およびメタノール(2.5L)の混合物中のC1(100g、526mmol)0℃の溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を25℃で36時間撹拌し、その後、水(500mL)を添加し、有機溶媒を真空中で除去した。水性残留物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の油状物を得た(79.5g)。この材料の一部(50.0g、≦331mmol)を、エタノール(500mL)中に溶解し、0℃に冷却し、濃硫酸(98%、400mL)で一滴ずつ処理した。次いで反応混合物を90℃で16時間加熱し、その後それを室温に冷却し、撹拌する氷水(3.0L)に一滴ずつ添加した。得られた混合物を固体重炭酸ナトリウムの添加によってpH7〜8に調整した後、エタノールのほとんどを真空中で除去し、得られた混合物を酢酸エチル(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(1.5L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:2:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:42.0g、257mmol、78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の3.0M溶液;51.1mL、153mmol)を、テトラヒドロフラン(150mL)中のC27(5.00g、30.6mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後それを、塩化アンモニウムの飽和水溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:4.3g、24mmol、78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(100mL)中のC28(2.10g、11.7mmol)の0℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1.33g、35.0mmol)を一部ずつ添加した。反応混合物を室温(20℃)で16時間撹拌し、その後それを水(10mL)で処理し、室温で10分撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(15%、10mL)を一滴ずつ添加し、撹拌を20分続け、その時点で追加の水(30mL)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を30分撹拌し、ろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し、残留物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の油状物として得た。収量:1.70g、9.38mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 5.21 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.80 (AB 四重項, JAB=15.1 Hz, ΔνAB=5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
塩化チオニル(33.5g、282mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中のC29(1.70g、9.38mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。真空中で濃縮して、生成物を暗褐色の固体として得た。収量:2.00g、7.86mmol、98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.63-5.52 (m, 2H), 5.28-5.16 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (br s, 3H), 1.99 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.56g、27.5mmol)を、ジクロロメタン(20mL)およびアセトニトリル(100mL)の混合物中のC30(2.00g、9.17mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温(25℃)で10分撹拌した後、ジクロロメタン(5mL)中の1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(1.69g、10.1mmol)の溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を75℃で3時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、真空中で濃縮して、アセトニトリルのほとんどを除去した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:5:1、次いで2:1、次いで1:1の石油エーテル/酢酸エチル)を介して精製して、生成物を茶色の油状物として得た。収量:900mg、2.88mmol、31%。LCMS m/z 312.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.14 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
C31(385mg、1.23mmol)、トリフルオロ酢酸(5mL)、およびトリエチルシラン(1.0mL、6.3mmol)の混合物を70℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をテトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)で希釈し、次いで慎重に水酸化ナトリウム水溶液(15%、5mL)でpHが9〜10になるまで処理した。二炭酸ジ−tert−ブチル(323mg、1.48mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)の添加後、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:10:1、次いで8:1、次いで6:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色の油状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:170mg、0.648mmol、53%。LCMS m/z 263.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), [5.21-5.14 (m)および5.09-5.02 (m), 合計1H], 4.75-4.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), [1.54 (s)および1.51 (s), 合計9H], [1.48 (d, J=6.0 Hz)および1.45 (d, J=6.0 Hz), 合計3H]。
酢酸エチル中の塩化水素の溶液(4.0M、0.81mL、3.2mmol)を、ジクロロメタン(0.5mL)中のC32(170mg、0.648mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、固体残留物をtert−ブチルメチルエーテル(3×20mL)で粉砕して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:130mg、0.553mmol、85%。LCMS m/z 163.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77-10.55 (br s, 1H), 10.05-9.86 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.67 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=15 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
2−メトキシ−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、二塩酸塩(P8)
メタノール(50mL)中の2,6−ジクロロ−4−メチルピリジン−3−カルボニトリル(10.0g、53.5mmol)の溶液を0℃に冷却し、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(新たに調製したもの、1.07M;75mL、80.2mmol)で30分かけて一滴ずつ処理した。薄層クロマトグラフ分析により出発原料が完全に消費されたことが示されるまで反応混合物を撹拌させ、その後、水(50mL)を添加し、メタノールを減圧下で除去した。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。1H NMRによれば、生成物は、C33およびC34のおよそ等モルの混合物からなっていた。この材料を以下の工程で直接使用した。収量:9.3g、51mmol、95%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.50 (s, 6H)。
トリエチルアミン(20.9mL、150mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)(3.73g、5.10mmol)を、メタノール(200mL)中のC33およびC34の混合物(前の工程から、およそ1:1の混合物;9.3g、51mmol)に添加した。反応混合物に一酸化炭素ガスを通気し、次いでこれを一酸化炭素で50psiに加圧し、70℃で19時間加熱した。反応混合物をろ過した後、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:10:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMR分析によれば、この材料は、C35およびC36のおよそ3:1の混合物で構成されていた。この材料を以下の工程で直接使用した。収量:6.9g、33mmol、65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ C35に起因するピーク: 6.85 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); C36に起因するピーク: 7.65 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
メタノール(200mL)中のC35およびC36(前の工程から、およそ3:1の混合物;6.9g、33mmol)の溶液に、ラネーニッケル(2.46g、28.7mmol)を添加した。水素を反応混合物に通気し、次いでこれを水素で40psiに加圧し、40℃で48時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中の0%から17%のメタノール)によって、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:3.2g、18mmol、3工程にわたり34%。LCMS m/z 178.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.59 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
C37から生成物への変換を、C3の合成に関して記載された方法を使用して、調製物P1におけるC2から行った。生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:2.2g、8.3mmol、46%。LCMS m/z 264.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 4H), [3.91 (s)および3.90 (s), 合計3H], 2.22 (s, 3H), [1.53 (s)および1.52 (s), 合計9H]。
メタノール(4M、2mL)中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン(10mL)中のC38(100mg、0.378mmol)0℃の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:74mg、0.31mmol、82%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.63 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン(1)
tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(100g、584mmol)をジクロロメタン(750mL)中に溶解し、氷槽中で冷却し、(カルボエトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(220g、631mmol)を15分かけて一部ずつ添加しながら徹底的に撹拌した。次いで反応混合物を40℃に4時間加熱し、その後ジクロロメタンのほとんどを真空中で除去した。得られた粘性のスラリーをヘキサンおよびtert−ブチルメチルエーテルの混合物(2:1、1L)で希釈し、室温で1.5時間撹拌した。トリフェニルホスフィンオキシドをろ過によって除去し、ろ過ケークをヘキサンとtert−ブチルメチルエーテルとの2:1混合物で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:2:1ヘキサン/tert−ブチルメチルエーテル)によって、生成物を透明なわずかに黄色の油状物として得た。収量:141.8g、定量的。
tert−ブチルメチルエーテル(500mL)中のC39(141g、584mmol)の溶液をParrボトルに入れ、10%の炭素担持パラジウム(約50重量%の水;2.5g)で処理した。反応容器を排気し、窒素を充填した。この排気サイクルを数回繰り返し、次いでボトルを水素で40psiに加圧し、30分振盪し、その後容器を追加の窒素/真空サイクルでパージした。反応混合物を珪藻土および粉末セルロースのパッドに通過させてろ過し、これをその後tert−ブチルメチルエーテルで濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮して、生成物を透明な無色の油状物として得た。収量:140.1g、576mmol、99%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
トリフルオロ酢酸(60mL)を、ジクロロメタン(200mL)中のC40(15.0g、61.6mmol)の溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量:15.85g、61.62mmol、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-7.99 (br s, 1H), 7.99-7.77 (br s, 1H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.74 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
トルエン(300mL)中のC41(10.0g、38.9mmol)、3−ブロモピリジン(16.6g、105mmol)、1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(BINAP;8.7g、14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3;6.4g、7.0mmol)、および炭酸セシウム(91.0g、279mmol)の混合物を90℃で16時間加熱した。トルエンのほとんどを真空中での濃縮により除去し、残留物を水(3×200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、17%から20%の酢酸エチル)によって、生成物を茶色の油状物として得た。収量:4.0g、18mmol、46%。
水酸化リチウム(652mg、27.2mmol)を、メタノール(20mL)および水(5mL)の混合物中のC42(3.00g、13.6mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後それを0℃に冷却し、反応混合物のpHが7に達するまで濃塩酸を添加した。真空中で濃縮して、生成物を得た。収量:3.3g、定量的な推定値。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 3.97 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 3.48 (dd, J=6, 6 Hz, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.5 (2H, 推定値;溶媒ピークにより不明瞭)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.0g、54mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のP1(2.50g、13.5mmol)、C43(2.60g、13.5mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HATU;7.72g、20.3mmol)の0℃の溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、1.5時間かけてそのまま0℃から室温に温め、その後それを水(50mL)に流し込み、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×30mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の2%から5%のメタノール)に続いて逆相HPLC[カラム:YMC−アクタストライアート(YMC-Actus Triart)C18、5μm;移動相:30%アセトニトリル(0.05%水酸化アンモニウムを含有する水中)]を行って、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:3.80g、11.8mmol、87%。LCMS m/z 323.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (br d, J=5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.9-4.82 (m, 2H, 推定値;水のピークにより部分的に不明瞭), 4.73-4.67 (m, 2H), 4.15 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.68 (br dd, J=7, 6 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), [2.93 (d, J=7.5 Hz)および2.92 (d, J=7.5 Hz), 合計2H], 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン(2)
ジクロロメタン(5mL)中の(ジエチルアミノエチル)硫黄三フッ化物(854mg、5.30mmol)の溶液を、ジクロロメタン(15mL)中の4−クロロピリジン−2−カルバルデヒド(500mg、3.5mmol)の−30℃(ドライアイス−アセトニトリル槽)の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を−30℃で4時間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、16時間撹拌した。反応物を、氷の添加によってクエンチし、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によってpH8〜10の塩基性にした。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中、低温で濃縮して、生成物を茶色の液体として得た。これをそれ以上精製せずに以下の工程で使用した。{注:[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄三フッ化物は、この変換のための有用なフッ素化剤でもある}。収量:500mg、3.1mmol、89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.63 (t, JHF=55.2 Hz, 1H)。
ジメチルスルホキシド(10mL)中のC44(500mg、3.1mmol)、C41(1.18g、4.59mmol)、フッ化セシウム(464mg、3.05mmol)、およびトリエチルアミン(1.67mL、12.0mmol)の混合物を100℃で18時間撹拌し、その後反応混合物を水(30mL)に流し込み、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×100mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:3:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を黄色の油状物として得た。収量:443mg、1.64mmol、53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.51 (t, JHF=55.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.2, 8.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.70 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中のP1(90mg、0.49mmol)、C45(105mg、0.388mmol)、および1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(TBD;203mg、1.46mmol)の混合物を85℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)に流し込み、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×10mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:ウォーターズ(Waters)のXブリッジ(XBridge)C18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:24%から39%のB)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、生成物は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:16.4mg、44μmol、11%。LCMS m/z 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.51 (t, JHF=55.8 Hz, 1H), 6.32-6.28 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 4H), [4.28 (dd, J=8.3, 8.0 Hz)および4.27 (dd, J=8.0, 8.0 Hz), 合計2H], 3.78-3.71 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), [2.54 (s)および2.53 (s), 合計3H], [2.28 (s)および2.27 (s), 合計3H]。
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン(3)
水酸化リチウム(862mg、36.0mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)および水(10mL)の混合物中のC40(7.30g、30.0mmol)の溶液に添加し、反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸水溶液の添加によってpH4に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:6.0g、28mmol、93%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.06 (dd, J=8.5, 8.3 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=8, 6 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.8g、21.7mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の、P1(1.0g、4.5mmol)、C46(1.17g、5.44mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(2.47g、6.50mmol)の0℃の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を27℃で15時間撹拌し、その後それを水(100mL)に流し込み、得られた混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×60mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、17%から100%の酢酸エチル)によって、生成物を茶色の油状物として得た。この材料を以下の工程に直接用いた。収量:1.6g、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 4.81-4.67 (m, 4H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
ジクロロメタン(50mL)中のC47(1.6g、4.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、生成物を茶色の油状物として得た。収量:1.2g、3.3mmol、73%。
ジメチルスルホキシド(15mL)中のC48(1.0g、2.8mmol)、4−クロロピリミジン(421mg、3.68mmol)、フッ化セシウム(372mg、2.45mmol)、およびトリエチルアミン(991mg、9.79mmol)の混合物を100℃で15時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)に流し込んだ後、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機層を水(15mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の2%から5%のメタノール)に続いて逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:26%から56%のB)を行って、生成物を薄黄色の固体として得た。
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン(4)
ナトリウムクロロ(ジフルオロ)酢酸塩(5.26g、34.5mmol)および炭酸カリウム(3.57g、25.8mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の4−ブロモピリジン−2(1H)−オン(3.00g、17.2mmol)の溶液に添加し、反応混合物を95℃で2時間撹拌した。水(100mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(150mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:15:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって、生成物を薄黄色の油状物として得た。収量:1.5g、6.7mmol、39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.44 (t, JHF=72.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=1.5 Hz, 1H)。
1,4−ジオキサン(5mL)中のC41(120mg、0.467mmol)、C49(105mg、0.469mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12.8mg、14.0μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス;17.8mg、30.8μmol)、および炭酸セシウム(608mg、1.87mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:20:1の石油エーテル/酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:50mg、0.17mmol、36%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.42 (t, JHF=73.7 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.66 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のC50(50mg、0.17mmol)、P1(32.3mg、0.146mmol)、および1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(97.2mg、0.698mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:25%から55%のB)によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:14.4mg、37.1μmol、25%。LCMS m/z 389.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), [7.43 (t, JHF=73.8 Hz)および7.42 (t, JHF=73.8 Hz), 合計1H], [6.92 (s)および6.91 (s), 合計1H], 6.11-6.07 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 4H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), [2.54 (s)および2.53 (s), 合計3H], [2.27 (s)および2.27 (s), 合計3H]。
2−[1−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,3,4−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン(5)
実施例2に記載のC44およびC41からのC45の合成に関して記載された方法を使用して、[5−ブロモ−1,2,4−チアジアゾールをC41と反応させた。生成物を黄色の油状物として得た。収量:1.10g、4.84mmol、76%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=9.1, 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.74 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
この反応は2つの同一なバッチで行われた。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のP2(100mg、0.425mmol)、C51(114mg、0.502mmol)、および1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(280mg、2.01mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。2種の反応混合物を合わせ、逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:16%から46%のB)によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:99.9mg、0.291mmol、34%。LCMS m/z 343.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 4H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), [2.85 (d, J=7.8 Hz)および2.82 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], [2.54 (s)および2.53 (s), 合計3H], 2.22 (br s, 6H)。
1−[2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン(6)
実施例2に記載のC44およびC41からのC45の合成に関して記載された方法を使用して、4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンをC41と反応させた。生成物を薄黄色の油状物として単離した。収量:5.10g、17.7mmol、91%。LCMS m/z 289.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.73 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
水酸化リチウム(498mg、20.8mmol)を、水(4mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物中のC52(2.0g、6.9mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後それを0℃に冷却した。3M塩酸水溶液の添加によってpHを7に調整した後、混合物を真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.7g、6.5mmol、94%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=8.4, 8.3 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.64 (d, J=7.9 Hz, 2H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のC53(177mg、0.680mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(388mg、1.02mmol)の混合物を室温で30分撹拌し、その後P3(150mg、0.583mmol)を添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.60mL、3.4mmol)を一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後それを逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:27%から57%のB)によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:157mg、0.368mmol、63%。LCMS m/z 427.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.69 (t, JHF=55.2 Hz, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 1H, 推定値;溶媒ピークにより部分的に不明瞭), [2.96 (d, J=7.6 Hz)および2.95 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], 2.42 (s, 3H)。
1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン(7)
ジクロロメタン(5.6mL)中のP5(780mg、2.80mmol)の溶液を氷槽中で冷却し、10分かけて1,4−ジオキサン(4M、3.5mL、14mmol)中の塩化水素の溶液で処理した。次いで氷槽を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後それを真空中で濃縮した。得られた材料を追加の精製を行わずに使用した。収量:600mg、2.4mmol、86%。
テトラヒドロフラン(9mL)中のC53(584mg、2.24mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(423mg、2.61mmol)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物をC54(600mg、2.4mmol)を含有するフラスコに添加し、反応混合物を室温で64時間撹拌した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、水で3回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、得られた発泡体を熱い2−プロパノールで処理し、室温で一晩撹拌した。得られた固体を、ろ過により収集し、ジクロロメタンとメタノールとの1:1の混合物中に溶解させた。一すくいの活性炭(ダルコ(Darco))を添加した後、混合物を還流しながら20分加熱し、次いで珪藻土に通過させてろ過した。フィルターのパッドをジクロロメタンで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を熱い2−プロパノールで2時間スラリー化し、室温で一晩撹拌した。得られた固体をろ過を介して単離して、生成物を得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:450mg、1.07mmol、48%。LCMS m/z 421.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.33 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 4H), [4.56 (s)および4.55 (s), 合計2H], [4.29 (dd, J=8.4, 8.0 Hz)および4.28 (dd, J=8.2, 8.2 Hz), 合計2H], 3.80-3.72 (m, 2H), [3.50 (s)および3.49 (s), 合計3H], 3.40-3.27 (m, 1H), [2.84 (d, J=8.0 Hz)および2.81 (d, J=7.6 Hz), 合計2H], [2.33 (s)および2.32 (s), 合計3H]。
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]エタノン(8)
メタノール(4M、4.5mL、18mmol)中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン(15mL)中のP5(1.00g、3.59mmol)の0℃の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル(3×50mL)で粉砕して、生成物を茶色の固体として得た。収量:700mg、2.79mmol、78%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (br s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.90-4.88 (br s, 2H), 4.87-4.85 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (br s, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中のC54(120mg、0.478mmol)、C50(160mg、0.559mmol)、および1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(311mg、2.23mmol)の混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:25%から55%のB)、それに続いて超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:キラルテクノロジーズ(Chiral Technologies)のキラルパックAS(Chiralpak AS)、5μm;移動相:3:1の二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有するメタノール)]によって直接精製して、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:31.5mg、75.3μmol、16%。LCMS m/z 419.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=5.8 Hz, 1H), [7.42 (t, JHF =73.7 Hz)および7.42 (t, JHF=73.8 Hz), 合計1H], 7.17 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 4.83-4.73 (m, 4H), [4.56 (s)および4.54 (s), 合計2H], [4.22 (dd, J=8.0, 8.0 Hz)および4.21 (dd, J=8.2, 8.0 Hz), 合計2H], 3.73-3.65 (m, 2H), [3.49 (s)および3.49 (s), 合計3H], 3.34-3.22 (m, 1H), [2.82 (d, J=7.8 Hz)および2.79 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], [2.32 (s)および2.31 (s), 合計3H]。
1−[2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン(9)
メタノール(4M;2mL、8mmol)中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン(4mL)中のC12(200mg、0.757mmol)の0℃の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、それを真空中で濃縮して、生成物を暗赤色の固体として得た。収量:123mg、0.519mmol、69%。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.56mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中のC55(123mg、0.519mmol)、C43(144mg、0.749mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(427mg、1.12mmol)の0℃の溶液に添加し、反応混合物を0℃〜室温で1時間撹拌した。次いでこれを逆相HPLC(カラム:YMC−アクタストライアートC18、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:18%から48%のB)、それに続いて超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:キラルテクノロジーズのキラルパックAS、5μm;移動相A:7:3の二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有するメタノール]によって直接精製した。生成物をオフホワイト色の固体として単離した。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:33.4mg、98.6μmol、19%。LCMS m/z 339.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的なピーク: δ 7.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), [4.74 (s)および4.71 (s), 合計2H], 4.66 (s, 2H), 4.16 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=7.3, 5.8 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.93 (dd, J=7.3, 7.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
2−{1−[2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}−1−[2−(ジフルオロメチル)−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]エタノン(10)
水酸化リチウム(50.2mg、2.10mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)および水(1mL)中のC50(300mg、1.05mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後それを0℃に冷却し、濃塩酸の添加によってpHを<7に調整した。得られた混合物をテトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:271mg、1.05mmol、100%。LCMS m/z 258.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 6.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.00 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.29 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
メタノール中(4M、2mL、8mmol)の塩化水素の溶液を、メタノール(10mL)中のP4(300mg、1.01mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空中で溶媒を除去することにより、生成物を茶色の油状物として得て、これをそれ以上精製せずに使用した。収量:275mg、1.01mmol、100%。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のC57(90mg、0.33mmol)、C56(103mg、0.399mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(151mg、0.397mmol)の混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(172mg、1.33mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分撹拌した。次いでこれを逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18 OBD、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:33%から63%のB)によって直接精製した。生成物を白色の固体として単離した。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:84.2mg、0.192mmol、58%。LCMS m/z 439.0 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [7.75 (d, J=5.9 Hz)および7.75 (d, J=5.9 Hz), 合計1H], [7.36 (t, JHF=73.8 Hz)および7.36 (t, JHF=73.8 Hz), 合計1H], [6.84 (t, JHF=54.4 Hz)および6.83 (t, JHF=54.5 Hz), 合計1H], [6.22 (dd, J=5.9, 2 Hz)および6.21 (dd, J=5.9, 2 Hz), 合計1H], 5.84-5.82 (m, 1H), 4.98-4.95 (br s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H, 推定値;大部分が水のピークにより不明瞭), 4.80-4.77 (br s, 1H), 4.73-4.71 (br s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.73 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), [2.94 (d, J=7.8 Hz)および2.92 (d, J=7.8 Hz), 合計2H], 2.42 (br s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン(11)
1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン(12)
C45から生成物への変換を、C56の合成に関して記載された方法を使用して、実施例10におけるC50から行った。生成物を白色の固体として得た。収量:890mg、3.67mmol、50%。NMRデータは、類似の条件下でC45で行われた反応から得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.57 (t, JHF=55.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.5, 8.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.8 Hz, 2H)。
アセトニトリル(4mL)中のC58(558mg、2.30mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(373mg、2.30mmol)の混合物を室温で75分撹拌し、次いでP6(575mg、2.25mmol)に添加した。アセトニトリル(2mL)の添加後、反応混合物を室温で1.25時間撹拌し、その後それを、ジクロロメタン(30mL)および炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)で希釈し、撹拌を2分続けた。有機層を、炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×15mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で逐次的に洗浄し、次いで活性炭(ダルコG−60;35mg)で処理し、室温で一晩撹拌した。硫酸ナトリウムおよび珪藻土を添加し、得られた混合物を2分撹拌し、ジクロロメタンを使用して珪藻土のパッドに通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、2−プロパノール(12mL)で処理し、15分加熱還流した。室温に冷却されたら、混合物を30分撹拌し、その後それをろ過し、収集した固体を、2−プロパノール(2×12mL)およびジエチルエーテル(12mL)で洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:651mg、1.60mmol、71%。LCMS m/z 407.2 (観察された塩素同位体のパターン)[M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.51 (t, JHF=55.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 4H), [4.27 (dd, J=8.1, 8.1 Hz)および4.26 (dd, J=8.1, 8.1 Hz), 合計2H], 3.77-3.70 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), [2.64 (s)および2.63 (s), 合計3H], [2.34 (s)および2.33 (s), 合計3H]。
1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン(13)
2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,4,5−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、ENT−1(14)および2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−1−(2,4,5−トリメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)エタノン、ENT−2(15)
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[(1S,2R)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン(16)
ジヨードメタン(2.1kg、7.8mol)を、ジクロロメタン(8L)中のジエチル亜鉛(1M、3.85L、3.85mol)の−40℃の溶液に一滴ずつ添加した
この混合物を2時間撹拌した後、ジクロロメタン(1L)中のトリクロロ酢酸の溶液(0.628kg、3.84mol)を一滴ずつ添加し、反応混合物を−10℃に温め、追加の2時間撹拌させた。ジクロロメタン(1L)中のtert−ブチル(ジメチル){[(3E)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−3−エン−1−イル]オキシ}シラン(400g、1.28mol)の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後それを冷たいクエン酸水溶液(10%、10L)の添加によってクエンチした。有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、0%から7%の酢酸エチル)を使用した残留物の精製によって、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量:260g、797mmol、62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71-3.64 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.22 (s, 12H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.71-0.65 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 1H), 0.06 (s, 6H), -0.35〜-0.42 (m, 1H)。
酢酸パラジウム(II)(251mg、1.12mmol)およびジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(cataCXium(登録商標)A;667mg、1.86mmol)を、脱気した2−メチルブタン−2−オール(150mL)中に溶解し、反応容器を排気し、窒素を充填した。この排気サイクルを2回繰り返し、混合物を室温で1時間撹拌し、その後脱気した水(10mL)、それに続いて炭酸セシウム(18.2g、55.9mmol)および5−ブロモ−2−メチルピリジン(3.20g、18.6mmol)を添加した。2−メチルブタン−2−オール(40mL)中のC59(6.70g、20.5mmol)の溶液をシリンジを介して添加し、排気/窒素充填サイクルを繰り返した。次いで反応混合物を75℃で16時間加熱し、室温に冷却し、珪藻土に通過させてろ過した。追加の色が溶出されなくなるまで、フィルターのパッドをメタノールで洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、有機層を水(150mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から50%の酢酸エチル)ラセミ生成物を薄い黄褐色の油状物として得た。ラセミ生成物の収量:3.00g、10.3mmol、55%。成分であるエナンチオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:フェノメネックス(Phenomenex)のラックスセルロース−1(Lux Cellulose-1)、5μm;移動相:95:5の二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル)]によって分離した。1番目に溶出するエナンチオマーをC60として割り当て、2番目に溶出するエナンチオマーをC61として割り当て、両方とも油状物として得た。示された絶対立体化学は、C61からC63を介して調製された18で行われたX線結晶構造決定を介して確立された。
塩化ルテニウム(III)(11mg、53μmol)を、アセトニトリル(10mL)中のC60(500mg、1.72mmol)の溶液に室温で添加した。次いで水(7.5mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(1.10g、5.14mmol)の溶液を、撹拌する反応混合物に添加し、撹拌を4時間続けた。塩酸水溶液(1M、5mL)の添加後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリル(50mL)中に溶解し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。フィルターのパッドを追加のアセトニトリル(60mL)で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。収量:310mg、1.62mmol、94%。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 特徴的なピーク: δ 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (dd, ABXパターンの半分, J=16.9, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, ABXパターンの半分, J=16.9, 8.1 Hz, 1H)。
化合物C62(130mg、0.680mmol)およびP1(115mg、0.520mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL、2.47mmol)で処理した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(284mg、0.747mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化ナトリウムの半飽和水溶液(10mL)の添加後、混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18、5μm;移動相A:0.03%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:0.03%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル;勾配:20%から40%のB)を介した精製によって、生成物をガラス状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:15.0mg、46.6μmol、9%。LCMS m/z 322.4 [M+H]+ 。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), [4.87 (s), 4.82 (s), 4.71 (s), および4.70 (s), 合計4H], 2.69-2.56 (m, 2H), [2.49 (s)および2.49 (s), 合計3H], 2.47 (s, 3H), [2.31 (s)および2.30 (s), 合計3H], 1.89-1.83 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H)。
1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[(1R,2S)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン(17)
C61から生成物への変換を、C62の合成に関して記載された方法を使用して、実施例16におけるC60から行った。このケースにおいて、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から10%のメタノール)を使用して実行し、生成物を油状物として得た。収量:210mg、1.10mmol、64%。LCMS m/z 192.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (br s, 1H), 7.92 (dd, J=8.2, 2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (dd, ABXパターンの半分, J=16.8, 6.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, ABXパターンの半分, J=16.8, 7.8 Hz, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H)。
C63とP1との反応を、実施例16におけるC62からの16の合成に関して記載された方法を使用して行った。精製を逆相HPLC(カラム:ウォーターズのXブリッジC18、5μm;移動相A:0.03%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:0.03%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル;勾配:20%から30%のB)を介して実行して、生成物を薄い黄褐色のガラス状物として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:35mg、0.11mmol、16%。LCMS m/z 322.4 [M+H]+ 。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), [4.87 (s, 推定値;水のピークにより不明瞭), 4.82 (s), 4.71 (s), および4.70 (s), 合計4H], 2.70-2.56 (m, 2H), [2.49 (s)および2.49 (s), 合計3H], 2.47 (s, 3H), [2.31 (s)および2.30 (s), 合計3H], 1.89-1.84 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H)。
1−[2−(ジフルオロメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−[(1R,2S)−2−(6−メチルピリジン−3−イル)シクロプロピル]エタノン(18)
単結晶X線分析
データ収集を、IμSマイクロソースからのCuKα放射線(λ=1.54178Å)を使用した100°Kでのブルカー(Bruker)−AXS X8カッパ回折計で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなっていた。
プログラムSHELXT3を使用した直接的な方法を用いて構造を解析し、確立された改良技術5を使用してSHELXL4により全てのデータでF2に対して改良を行った。全ての非水素原子を異方的に改良した。全ての水素原子を幾何学的に計算された位置に入れ、ライディングモデルを使用して改良し、一方でそれらのUisoを、それらが結合する原子のUeqの1.2倍(メチル基の場合は1.5倍)に制限した。18の構造の改良において制限は使用されなかった。
分子はキラルであり、絶対構造は、Parsons6およびHooft7の方法の両方によって決定された。
ソフトウェアおよび参考文献
1.Bruker (2011). SAINT、Bruker-AXS Inc.、Madison、Wisconsin、USA。
2.Sheldrick, G. M.、(2009). SADABS、University of Gottingen、Germany。
3.Sheldrick, G. M.、Acta Cryst. 2015、A71、3〜8。
4.Sheldrick, G. M.、Acta Cryst. 2015、C71、3〜8。
5.Muller, P.、Crystallography Reviews 2009、15、57〜83。
6.Parsons, S. & Flack、H. D.、Acta Cryst. 2004、A60、s61。
7.Hooft, R. W. W.、Straver, L. H.、Spek, A. L.、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103。
2,4−ジメチル−N−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド(19)
トルエン(150mL)中のtert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメート(6.0g、35mmol)、3−ブロモピリジン(3.8g、24mmol)、炭酸セシウム(25.0g、76.7mmol)、1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスファン(BINAP;900mg、1.45mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(450mg、0491mmol)の混合物を90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それをろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。合わせたろ液を、水(200mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で逐次的に洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中、17%から50%の酢酸エチル)によって、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:4.98g、20.0mmol、83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.12-4.95 (br s, 1H), 4.74-4.59 (br s, 1H), 4.26 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J=7.5, 5.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
トリフルオロ酢酸(30mL)を、ジクロロメタン(100mL)中のC64(9.9g、40mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、25℃での室温で4時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルで粉砕して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:13.9g、36.8mmol、92%。LCMS m/z 150.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 4.44 (dd, J=8.5, 7.8 Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.13 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 2H)。
炭酸カリウム(91.6mg、0.663mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)中のC65(100mg、0.265mmol)の混合物に添加し、得られた混合物を室温で20分撹拌した。固体をろ過して分離し、テトラヒドロフラン(2mL)で洗浄し、合わせたろ液を、テトラヒドロフラン(4mL)中のP1(49.0mg、0.222mmol)、トリエチルアミン(80.5mg、0.796mmol)、および1,1’−カルボニルジイミダゾール(86.0mg、0.530mmol)の懸濁液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後それを水(15mL)に流し込み、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(10mL)および塩化ナトリウムの飽和水溶液(10mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(カラム:YMC−アクタストライアートC18、5μm;移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含有する水;移動相B:アセトニトリル;勾配:25%から40%のB)を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:34.9mg、0.108mmol、49%。LCMS m/z 323.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (ddd, J=8.2, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.52 (br s, 2H), 4.19 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=7.3, 6.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレート(20)
1,4−ジオキサン中の(20mL)中のアゼチジン−3−オール、塩酸塩(347mg、3.17mmol)、3−ブロモピリジン(500mg、3.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(86.9mg、94.9μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス;110mg、0.190mmol)、および炭酸セシウム(3.09g、9.48mmol)の混合物を95℃〜100℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:30:1のジクロロメタン/メタノール)によって、生成物を黄色の固体として得た。収量:249mg、1.66mmol、52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J=8.3, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.82 (tt, J=6.4, 4.6 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.74 (br dd, J=8.7, 4.6 Hz, 2H)。
ジクロロメタン(10mL)中のP1(125mg、0.565mmol)およびピリジン(214mg、2.71mmol)の溶液に、ビス(トリクロロメチル)炭酸塩(71mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を室温(約7℃)で20分撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(440mg)を茶色の固体として得て、これを以下の工程に直接使用した。
水素化ナトリウム(鉱油中の60%懸濁液;80mg、2mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中のC66(100mg、0.666mmol)の0℃の溶液に添加し、反応混合物を室温(約7℃)で1時間撹拌した。粗生成物C67(前の工程から;≦0.565mmol)を0℃で添加し、撹拌を室温で2日間続けた。次いで反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩化ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相HPLCを介した精製(カラム:アゲーラ・デュラシェルC18、5μm;移動相A:水中の0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:26%から46%のB)によって、生成物を白色の固体として得た。1H NMRの分析から、この材料は、回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量:112mg、0.345mmol、2工程にわたり61%。LCMS m/z 324.8 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.77-4.64 (m, 4H), 4.34 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), [2.52 (s)および2.51 (s), 合計3H], [2.25 (s)および2.24 (s), 合計3H]。
2.C38とN−クロロスクシンイミドとの反応、それに続く塩化水素を用いたtert−ブトキシカルボニル基の除去により、必要な3−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンを得た。
5.C38とN−クロロスクシンイミドとの反応により、tert−ブチル3−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレートが得られ、これを、酢酸パラジウム(II)、トリシクロヘキシルホスフィン、および炭酸セシウムの存在下でトリメチルボロキシンと反応させて、tert−ブチル2−メトキシ−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレートを得た。塩化水素を用いた保護基の除去により、必要な2−メトキシ−3,4−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンを得た。
9.C41と4−クロロピリミジンとの反応を、フッ化セシウムおよびトリエチルアミンを使用して行い、エチル[1−(ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]酢酸塩を得て、水酸化リチウムでのエステル加水分解により、[1−(ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−イル]酢酸を得た。
11.エチル(2E)−3−(ピリジン−3−イル)プロパ−2−エノエートのシクロプロパン化を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムとの反応を介した行い、エチルトランス−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシレートを得た。この材料を水素化アルミニウムリチウムで還元し、得られた第一アルコールを、塩化チオニルでの処理によって塩化物に変換し、それに続きシアン化カリウムを使用して置換して、[トランス−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]アセトニトリルを得て、これを塩酸での処理を介して酸に加水分解した。次いで硫酸およびメタノールへの曝露により、必要なメチル[トランス−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル]酢酸塩を得た。
15.C9からtert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボキシレートへの変換を、C12の合成に関して記載された方法を使用して、調製物P3におけるC3から行った。次いでヨードメタンおよび水素化ナトリウムとの反応によりメチルエーテルを得て、それに続き塩化水素を用いた脱保護により、必要な2−(メトキシメチル)−3,4−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジンを得た。
33.分析HPLCの条件。カラム:ウォーターズのアトランティスdC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:水中の0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中の0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:5%のBで1分まで保持、次いで5%から95%のBで4分まで、次いで95%のBで5分まで保持;流速:2mL/分。
以下の生物学的アッセイを利用して、本発明の化合物に関するM4のPAM結合親和性を決定した。
生物学的アッセイ
M4 Pam cAMPアッセイ
M4 cAMPアッセイを、ムスカリン様陽性アロステリックモジュレーター(PAM)の効力および効能を決定するために設計した。プロメガ(Promega)のGloSensor(商標)cAMP技術を用いて発現されたヒト胎児腎臓(HEK293)細胞において、ヒトM4受容体は安定して発現された。
Claims (27)
- 式(I):
各R1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、任意選択で置換されていてもよい−O−(C3〜C6)シクロアルキル、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)(R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から選択され;
aは、0、1、2、および3から選択される整数であり;
各R2は、存在する場合、独立して、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)(R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から選択され;
bは、0、1、2、3、および4から選択される整数であり;
Lは、−(CH2)m−、−O−、および−NH−から選択され、ここでmは、1および2から選択される整数であり;
Aは、存在しないか、または(C3〜C6)シクロアルキルおよび(4〜10員環)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)(R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
Eは、(C3〜C12)シクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(5〜10員環)ヘテロアリールから選択され、ここで前記シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−SF5、ニトロ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルケニル、任意選択で置換されていてもよい(C2〜C6)アルキニル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルチオ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、任意選択で置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキル、メチルオキセタニル、−N(R3)(R4)、−N(R3)(C=(O)R4)、−C(=O)N(R3)(R4)、−O−C(=O)−N(R3)(R4)、−C(=O)−R3、および−C(=O)−OR3からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから選択されるか;またはR3およびR4は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい(4〜6員環)ヘテロシクロアルキルを形成する]
の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。 - Lが、−(CH2)m−であり、mが、1および2から選択される整数である、請求項1に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- Lが、−(CH2)m−であり、mが、1である、請求項1に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- Aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される(C3〜C8)シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−N(R3)(R4)、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- Aが、シクロプロピルである、請求項4に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- Aが、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサジニル、およびオキサチアジニルからなる群から選択される(4〜6員環)ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−N(R3)(R4)、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- Aが、(4〜6員環)ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである、請求項6に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- Eが、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−、1,2,4、1,2,5−、または1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インタゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および1,4−ベンズオキサジニルからなる群から選択される(5〜10員環)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−N(R3)(R4)、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 前記ヘテロアリールが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される(5〜6員環)窒素含有ヘテロアリールであり、ここで前記窒素含有ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、−N(R3)(R4)、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 式Ia:
各R1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され;
aは、1、2および3から選択される整数であり;
R2は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
bは、0および1から選択される整数であり;
Eは、(5〜6員環)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、および−N(R3)(R4)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR3およびR4は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから選択される]
の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。 - Eが、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される(5〜6員環)窒素含有ヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 前記(5〜6員環)窒素含有ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項11に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 前記(5〜6員環)窒素含有ヘテロアリールが、ピリミジニルである、請求項11に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 式Ib:
各R1は、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシからなる群から選択され;
aは、1、2および3から選択される整数であり;
R2は、存在する場合、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
bは、0および1から選択される整数であり;
Eは、(5〜6員環)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、および−N(R3)(R4)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR3およびR4は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素および任意選択で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルから選択される]
の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。 - Eが、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される(5〜6員環)窒素含有ヘテロアリールである、請求項14に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 前記(5〜6員環)窒素含有ヘテロアリールが、ピリミジニルである、請求項11に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 前記(5〜6員環)窒素含有ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項11に記載の化合物もしくはそのN−酸化物、または前記化合物もしくは前記N−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[1−(ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−イル]エタノン、もしくはそのN−酸化物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 1−[2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 1−(2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、もしくはそのN−酸化物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 1−[3−クロロ−2−(メトキシメチル)−4−メチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−{1−[2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アゼチジン−3−イル}エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 1−(3−クロロ−2,4−ジメチル−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−[トランス−2−(ピリミジン−5−イル)シクロプロピル]エタノン、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのN−酸化物の医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物もしくはN−酸化物、または医薬的に許容される塩の治療有効量、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 患者におけるM4が介在する(またはM4が関連する)疾患または障害を処置するための方法であって、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物もしくはN−酸化物、または医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、上記方法。
- 前記M4が介在する(またはM4が関連する)疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症または精神病、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害(例えば軽度認知機能障害)、パーキンソン病、パーキンソン病のレボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、ジスキネジア、口内乾燥、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、失禁症、緑内障、トリソミー21(ダウン症候群)、脳のアミロイド血管症、認知症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血(HCHWA−D)、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢神経アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、請求項25に記載の方法。
- 前記M4が介在する(またはM4が関連する)疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である、請求項25に記載の方法。
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