CN109641898B - 用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物 - Google Patents

用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明部分提供式(I)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，或其N‑氧化物，或所述化合物或N‑氧化物的药学上可接受的盐，其中：R1、R2、L、A和E如本文所述；制备这种化合物、N‑氧化物或盐的方法；用于制备这种化合物、N‑氧化物或盐的中间体；和含有这种化合物、N‑氧化物或盐的组合物，及其用于治疗M4‑介导的(或M4‑相关的)障碍的用途，所述障碍包括例如阿尔茨海默病、精神分裂症(例如其认知和阴性症状)、疼痛、成瘾和睡眠障碍。

Description

用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍 生物
发明领域
本发明一般涉及新的为毒蕈碱M4受体活化剂的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物，其盐，其药物组合物及其在治疗M4介导的疾病和障碍中的用途，所述疾病和障碍例如精神分裂症、阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病和相关的记忆和执行功能障碍、激动和与之相关的精神病。
发明背景
患有精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、抑郁和各种其他神经/神经退行性疾病的患者经常遭受行为和认知损害，导致对他们日常生活的衰弱性破坏。多年来，已发现许多药理学治疗，其在行为和认知功能方面提供了一些改善。然而，所述改善至多是适度的，并且通常情况下，与这些治疗相关的潜在剂量限制性副作用，包括锥体外系和代谢副作用，导致部分反应性和不顺应性。
为了发现新的和改进的药理学治疗，研究人员开始考虑将毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)作为一种可行的机制。有五种mAChR亚型(M1-M5)已被鉴定并且是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的一部分。这些亚型广泛分布在整个外周和中枢神经系统中，M1和M4亚型主要在CNS中表达。
此后，研究人员专注于鉴定亚型选择性M4毒蕈碱乙酰胆碱受体活化剂。例如，M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的正变构调节剂(PAM)作为治疗与精神分裂症和其他神经精神障碍例如阿尔茨海默病相关的行为损害的另一种方法而受到关注。[参见：Bubser，Michael等人，“Selective Activation of M4 Muscarinic Acetylcholine Receptors reverses MK-801-Induced Behavioral Impairments and Enhances Associative Learning inRodents”, American Chemical Society, Chemical Neuroscience (2014)；和Bynum,Nellie E.等人, “Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100”,Neuropsychopharmacology (2014) 1-16]。虽然精神分裂症的病因尚不清楚，但据信多巴胺能系统的不平衡起主要作用。已知mAChR受体在涉及精神病的脑的关键区域中调节多巴胺水平，其中M4是多巴胺调节的主要亚型。(参见：Chan, W.Y.等人, “AllostericModulation of the Muscarinic M4 receptor as an Approach to TreatingSchizophrenia”, PNAS, 2008年8月, Vol. 105 No. 31 p. 10978；和Byun, Nellie等人, “Antipsychotic Drug-Like Effects of the Selective M4 Muscarinic AcetylcholineReceptor Positive Allosteric Modulator VU0152100”, Neuropsychopharmacology(2014) 1-16)。对精神分裂症中M4的另一个假设是其通过调节海马三突触通路影响海马回路的能力(Shirley, Jana K.等人 “An allosteric potentiator of M4 mACHRmodulates hippocampal synaptic transmission”, Nature Chemical Biology, Vol.4, No. 1, 2008年1月；和Dasari, Sameera等人 “M1 and M4 Receptors ModulateHippocampal Pyramidal Neurons”, J. Neurophysiology 105: 779-792, 2011)，所述海马三突触通路据报道在精神分裂症(Tamminga, Carol A.等人, “Glutamate Dysfunctionin Hippocampus: Relevance of Dentate Gyrus and CA3 Signaling”, SchizophreniaBulletin Vol. 38, no.5, pp. 927-935, 2012)、阿尔茨海默病(Quiroz等人2010 AnnNeurol, Filipini等人2009 PNAS)和aMCI患者(Bakker, A.等人 “Response of themedial temporal lobe network in amnestic mild cognitive impairment totherapeutic intervention assessed by fMRI and memory task performance”,Neuromalge: Clinical 7 (2015) 688-698)中失调。已将海马三突触通路中的过度活动提议为精神分裂症患者精神病的可能原因(Tamminga等人)。
范德比尔特大学已公开了几项针对毒蕈碱M4乙酰胆碱受体的正变构调节剂(PAM)的国际专利申请，其中一些包括：WO2013/126856A1(取代的5-氨基噻吩并[2,3-C]哒嗪-6-甲酰胺类似物); WO2014/035829A1(取代的3-氨基噻吩并[2,3-C]吡啶-2-甲酰胺类似物);WO2015/027204A1(取代的噻吩并[2,3-B]吡啶-2-甲酰胺类似物)；和WO2015/027214(取代的噻吩并[2,3-C]哒嗪-6-甲酰胺类似物)。
WO2006 / 047124A1(Lilly)公开了作为M4毒蕈碱受体的变构增效剂的噻吩并吡啶类。
需要新的或改进的活化剂(包括毒蕈碱M4受体的正变构调节剂)以提供新的和改进的疗法来治疗M4介导的疾病和障碍，例如精神分裂症、阿尔茨海默病和本文所述的其他疾病和障碍。
发明概述
本发明部分提供了式I的化合物：
Figure 844412DEST_PATH_IMAGE001
或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，
其中：
每个R1在存在时独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烃基、任选取代的-O-(C3-C6)环烃基、 -N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、 -O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；
a为选自0、1、2和3的整数；
每个R2在存在时独立地选自羟基、 -SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；
b为选自0、1、2、3和4的整数；
L选自-(CH2)m-、-O-和-NH-，其中m为选自1和2的整数；
A不存在或选自(C3-C6)环烃基和(4-至10-元)杂环烃基，其中所述环烃基和杂环烃基各自任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、 -N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)(R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、 -O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；
E选自 (C3-C12)环烃基、(C6-C10)芳基和(5-至10-元)杂芳基，其中所述环烃基、芳基和杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C2-C6)烯基、任选取代的(C2-C6)炔基、任选取代的(C1-C6)烷基硫基、任选取代的(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C6)环烃基、甲基氧杂环丁烷基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3；和
R3和R4在每次出现时各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基；或R3和R4与和其连接的氮一起形成任选取代的(4-至6-元)杂环烃基。
在一些实施方案中，本发明还提供了一种或多种化合物或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，如实施例1-78所述。
式I的化合物可用于治疗或预防M4介导的疾病和/或障碍，例如精神分裂症、阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病和相关的记忆和执行功能障碍、激动、和与上述相关的行为和认知损害，以及疼痛、创伤、心脏病、血栓形成、代谢、自身免疫和炎性疾病或障碍，以及与增强的内皮活性/受损的内皮屏障功能相关的障碍。
本发明还涉及本文所述化合物或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防顺从M4毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)的激活(例如，变构结合位点的调节)的病况。
本发明还涉及配制成药物剂型的药学上可接受的制剂，其含有本发明的一种或多种化合物或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐和至少一种赋形剂的混合物。这种剂型的实例包括片剂、胶囊、栓剂、凝胶、乳膏、软膏、洗剂、注射用溶液/悬浮液(例如贮库)、吸入用气溶胶和口服摄入用溶液/悬浮液。
发明详述
本文档中的标题仅用于加快读者的检阅。它们不应被解释为以任何方式限制本发明或权利要求。
定义和范例
除非另有明确说明，否则如本申请全文包括权利要求所用的下列术语具有下面定义的含义。复数和单数应视为可互换，除非指示了数字：
如本文所用，术语“毒蕈碱M4受体的活化剂(一种或多种)”是指本发明的化合物，其是：i)激动剂，其中所述化合物在不存在天然配体(例如乙酰胆碱)的情况下引起对M4受体的作用；ii)正变构调节剂(PAM)，其中所述化合物在存在次优浓度的天然配体的情况下引起对受体的作用；或iii)本发明化合物具有激动剂和PAM活性二者。
如本文所用，术语“n-元”，其中n是整数，通常描述其中成环原子数为n的基团中的成环原子数。例如，吡啶是6元杂芳基环的实例，并且噻吩是5元杂芳基环的实例。
在本说明书的各个地方，本发明化合物的取代基以群组或范围公开。具体地，本发明旨在包括这种群组和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体旨在包括C1 烷基 (甲基)、C2 烷基 (乙基)、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基和C6 烷基。对于另一个实例，术语“5-至10-元杂芳基”具体旨在包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂芳基。
如本文所用，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的饱和支链或直链烷基，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
如本文所用，术语“任选取代的(C1-C6)烷基”是指上面定义的(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷基基团可以被一个或多个卤素原子取代以形成“卤代(C1-C6)烷基”。卤代(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和五氟乙基。任选取代的(C1-C6)烷基的其他实例包括但不限于甲醇和甲氧基甲基。
术语“(C2-C6)烯基”是指具有2至6个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。当本发明化合物含有(C2-C6)烯基时，该化合物可以以纯E(反)形式、纯Z(顺)形式或其任何混合物存在。
术语“任选取代的(C2-C6)烯基”是指上面定义的(C2-C6)烯基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
术语“(C2-C6)炔基”是指具有2-6个碳原子和至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。代表性实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“任选取代的(C2-C6)炔基”是指上面定义的(C2-C6)炔基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、 -C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
如本文所用，术语“(C1-C6)烷氧基”是指通过氧原子与母体分子基团连接的上面定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“任选取代的(C1-C6)烷氧基”是指上面定义的(C1-C6)烷氧基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。例如，(C1-C6)烷氧基可以被一个或多个卤素原子取代以形成“卤代(C1-C6)烷氧基”。卤代(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
如本文所用，术语“(C1-C6)烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子基团连接的上面定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基硫基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基等。
如本文所用，术语“任选取代的(C1-C6)烷基硫基”是指上面定义的(C1-C6)烷基硫基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
如本文所用，术语“(C3-C12)环烃基”是指通过从饱和碳环分子中除去氢而得到的碳环取代基，其中环状骨架具有3-12个碳。“(C3-C8)环烃基”是指通过从饱和碳环分子中除去氢而得到的碳环取代基，其中环状骨架具有3至8个碳。“(C3-C6)环烃基”是指通过从具有3至6个碳原子的饱和碳环分子中除去氢而得到的碳环取代基。“环烃基”可以是单环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烃基的定义中还包括不饱和的非芳族环烃基，例如但不限于环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。或者，环烃基可含有多于一个的环，例如“(C4-C8)双环烃基”。术语“(C4-C8)双环烃基”是指含有4-8个碳原子的双环环系。双环烃基可稠合，如双环[1.1.0]丁烷基、双环[2.1.0]戊烷基、双环[2.2.0]己烷基、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、和双环[3.3.0]-辛烷基。术语“双环烃基”还包括桥连双环烃基系统，例如但不限于双环[2.2.1]庚烷基和双环[1.1.1]戊烷基。其他双环环烃基环系包括“(C3-C12)环烃基”，其中3-、4-、5-或6-碳环烃基环与另一环稠合在一起，例如另一环烃基环或芳族环。例如，二氢茚基环是环烃基环，其中环戊基环与苯环稠合在一起。
术语“任选取代的(C3-C8)环烃基”或“任选取代的(C3-C6)环烃基”是指上面定义的(C3-C8)环烃基或(C3-C6)环烃基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
术语“-O-(C3-C6)环烃基”是指通过氧原子与母体分子基团连接的上述(C3-C6)环烃基。-O-(C3-C6)环烃基的代表性实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基等。
术语“任选取代的-O-(C3-C6)环烃基”是指上述-O-(C3-C6)环烃基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
如本文所用，“杂环烃基”是指上面定义的环烃基，其中至少一个环碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子替换。术语“(4-至6-元)杂环烃基”意指杂环烃基取代基含有总共4至6个环原子，其中至少一个是杂原子。术语“(4-至8-元)杂环烃基” 意指杂环烃基取代基含有总共4至8个环原子，其中至少一个是杂原子。“(4-至10-元)杂环烃基”意指杂环烃基取代基含有总共4至10个环原子。“(6-元)杂环烃基”意指杂环烃基取代基含有总共6个环原子，其中至少一个是杂原子。“(5-元)杂环烃基”意指杂环烃基取代基含有总共5个环原子，其中至少一个是杂原子。杂环烃基可以是单环，具有总计最多10个成员。或者，上面定义的杂环烃基可包含稠合在一起的2或3个环，其中至少一个这样的环含有作为环原子的杂原子(即，氮、氧或硫)。杂环烃基取代基可以通过具有适当价态的氮原子或通过任何环碳原子与本发明化合物的二氢吡咯并吡啶核连接。杂环烃基基团可以在具有适当价态的氮原子或任何可用的碳原子处任选被一个或多个取代基取代。
“杂环烃基”的定义中还包括与苯基或萘基环或杂芳基环(例如但不限于吡啶基环或嘧啶基环)稠合的杂环烃基。
杂环烃基环的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基、色满基、异色满基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、isochromyl、二氢-1H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚酮基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基等。杂环烃基环的进一步实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、2-氧代-哌啶基(例如2-氧代-哌啶-1-基)等。
术语“任选取代的杂环烃基”[例如任选取代的(4-至10-元)杂环烃基]是指上面定义的杂环烃基，其中在化学上允许时，一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
“(C6-C10)芳基”是指含6至10个碳原子的具有共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环芳族基团，例如苯基或萘基。
术语“任选取代的(C6-C10)芳基”是指上面定义的(C6-C10)芳基，其中一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、 -(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自氧(O)、硫(S)和氮(N)的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠环多环芳族杂环基。“(5-至14-元)杂芳基”环是指具有5至14个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。“(5-至10-元)杂芳基”环是指具有5-10个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。“(5-至10-元)含氮杂芳基”环是指具有5至10个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子是氮，其余的环原子独立地选自碳、氧、硫和氮。“(5-至6-元)杂芳基”是指具有5至6个环原子的杂芳基环，其中至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。“(5-至6-元)含氮杂芳基”是指具有5-6个环原子的杂芳基环，其中环中的一个杂原子是氮。“(6-元)含氮杂芳基”是指具有6个环原子的杂芳基环，其中环中的一个杂原子是氮。“(5-元)含氮杂芳基”是指具有5个环原子的杂芳基环，其中环中的一个杂原子是氮。杂芳基可以由单环或2或3个稠合环组成。杂芳基的实例包括但不限于6-元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5-元杂芳基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吡唑基；6/5-元稠环取代基，例如吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异苯并硫代呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)和氨茴内酐基；和6/6-元稠环取代基，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色满基和1,4-苯并噁嗪基。
应理解，杂芳基可任选与本文所定义的环烃基稠合，或与本文所定义的杂环烃基稠合。
杂芳基取代基可以通过具有适当价态的氮原子或通过任何碳原子与本发明化合物的二氢吡咯并吡啶核连接。杂芳基基团可以在具有适当价态的氮原子或任何可用的碳原子处任选被一个或多个取代基取代。
术语“任选取代的(5-至10-元)杂芳基”、“任选取代的(5-至6-元)杂芳基”和“任选取代的(5-至6-元)含氮杂芳基”是指上面定义的(5-至14-元)杂芳基、(5-至6-元)杂芳基和(5-至6-元)含氮杂芳基，其中在化学上允许时，一个或多个氢原子被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和任选取代的(C3-C8)环烃基，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
取代基可以在任何可用的碳原子处与杂芳基基团连接，或当杂原子是具有适当价态的氮时与杂原子连接。
如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氯、氟、溴或碘原子。
如本文所用，“羟基(hydroxy或hydroxyl)”意指-OH基团。
如本文所用，“氰基”意指-CN基团，其也可以描绘为：
Figure 567911DEST_PATH_IMAGE002
。
如本文所用，“硝基”意指–NO2基团。
如本文所用，“氧代”意指= O基团。当氧代在碳原子上取代时，它们一起形成羰基基团[-C(=O)-]。当氧代在硫原子上取代时，它们一起形成亚砜基团[-S(=O)-]；当两个氧代基团在硫原子上取代时，它们一起形成磺酰基基团[-S(=O)2-]。
如本文所用，“任选取代的”意指取代是任选的，因此包括未取代的和取代的原子和基团。“取代的”原子或基团表示指定原子或基团上的任何氢可以被来自所示取代基的选择替换(直至并包括指定原子或基团上的每个氢原子被来自所示取代基的选择替换)，条件是不超过指定原子或基团的正常价态，且该取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基(即-CH3)被任选取代，则碳原子上最多3个氢原子可被取代基替换。
“患者”是指温血动物，例如猪、牛、鸡、马、豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人。
“药学上可接受的”表示该物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与制剂包含的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指施用的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐)的量，其将在一定程度上减轻一种或多种被治疗的障碍的症状。关于M4介导的障碍(例如，阿尔茨海默病或精神分裂症)的治疗，治疗有效量是指具有在一定程度上缓解(或例如消除)一种或多种与M4介导的障碍相关的症状(例如，精神分裂症的阳性、阴性或认知症状；或阿尔茨海默病的精神病症状)的作用的量。
除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制该术语所适用的障碍或病况或这种障碍或病况的一种或多种症状的进展，或者预防该术语所适用的障碍或病况或这种障碍或病况的一种或多种症状。除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”是指治疗行为，“治疗”如本文所定义。术语“治疗”还包括个体的辅助和新辅助治疗。
“同种型”意指相同蛋白质的几种不同形式中的任何一种。
“同功酶”或“同工酶”意指酶的密切相关变体，其氨基酸序列不同但催化相同的化学反应。
“异构体”是指如下定义的“立体异构体”和“几何异构体”。
“立体异构体”是指具有一个或多个手性中心的化合物，其可各自以R或S构型存在。立体异构体包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其外消旋体和混合物。
“几何异构体”是指可以以顺式、反式、逆式、反(E)和顺(Z)形式以及它们的混合物存在的化合物。
除非指定，否则如本文所用的取代基的连接点可以来自取代基的任何合适位置。例如，吡啶基(pyridinyl或pyridyl)可以是2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
除非另有指定或上下文另有暗示，否则当显示与取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则这种取代基可键合到该环中可取代的任何成环原子(即键合到一个或多个氢原子上)。例如，如下式I所示，化合价允许时，一个R1(其中a是1、2或3)可以键合到6元环的任何一个环碳原子上，和化合价允许时，R2(其中b是 1、2、3或4)可以键合到5元环的任何一个环碳原子上，如下所示：
Figure 918121DEST_PATH_IMAGE003
。
当描述取代或任选取代的基团而没有表明这种基团通过其与取代基键合的原子时，则取代基可以通过这种基团中的任何适当原子键合。例如，化合价允许时，在任选取代的(5-至10-元)杂芳基中，杂芳基上的取代基可以与杂芳基部分上的任何碳原子或杂芳基的杂原子键合。只有当这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变体的组合才是允许的。
本说明书可互换地使用术语“取代基”、“基”和“基团”。
如果取代基被描述为 “独立地选自”一个群组，则取代基的每个实例彼此独立地选择。因此，每个取代基可以与其他一个或多个取代基相同或不同。
如本文所用，术语“式I”、“式Ia”和“式Ib”在下文中可称为“本发明的化合物(一种或多种)”。这种术语也定义为包括所有形式的本发明化合物，包括但不限于其水合物、溶剂化物、异构体(包括例如旋转立体异构体)、结晶和非结晶形式、同形体、多晶型物、代谢物、前药。例如，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以以非溶剂化形式存在，和与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，络合物将具有定义明确的化学计量，与湿度无关。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计量将是常态。通常，为了本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。
本发明化合物可以以包合物或其他络合物(例如共晶)存在。包括在本发明范围内的是络合物，例如包合物、药物-宿主包含络合物，其中药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组分的本发明化合物的络合物，其量可以是化学计量或非化学计量的。得到的络合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。关于此类络合物的综述，参见J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288，Haleblian (1975年8月)。共晶通常定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶络合物，但也可以是中性分子与盐的络合物。共晶可以通过熔融结晶，通过从溶剂中重结晶，或通过将组分物理研磨在一起来制备；参见O. Almarsson和M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004,17, 1889-1896。多组分络合物的一般综述参见J. K. Haleblian, J.Pharm. Sci. 1975,64, 1269-1288。
本发明的化合物可以几何异构体存在，其中化合物具有不对称碳原子，因此可以以两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括本发明化合物的所有单独的立体异构体和几何异构体及其混合物。单独的对映异构体可以通过手性分离或在合成中使用相关的对映异构体来获得。在本文中本发明化合物的碳-碳键可以使用实线(
Figure 946120DEST_PATH_IMAGE004
)、实心楔(
Figure 127702DEST_PATH_IMAGE005
)或点状楔(
Figure 255058DEST_PATH_IMAGE006
)来描绘。使用实线描绘与不对称碳原子的键意指表明包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，具体的对映异构体，外消旋混合物等)。使用实心或点状楔来描绘与不对称碳原子的键意指表明存在所示的立体异构体。当存在于外消旋化合物中时，实心和点状楔用于定义相对立体化学，而不是绝对立体化学。具有这种指示的相对立体化学的外消旋化合物可以用(+/-)标记。例如，除非另有声明，否则本发明化合物旨在以包括顺式和反式异构体的立体异构体，光学异构体如R和S对映异构体，非对映异构体，几何异构体，旋转异构体，构象异构体，阻转异构体，及其混合物(如外消旋体和非对映异构体对)的形式存在。本发明的化合物可以表现出多于一种类型的异构现象。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中反离子是光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以作为阻转异构体(例如，一种或多种阻转对映异构体(atropenantiomer))存在和/或分离。本领域技术人员将认识到，阻转异构现象可存在于具有两个或更多个芳族环(例如，通过单键连接的两个芳族环)的化合物中。参见，例如，Freedman, T. B.等人, Absolute Configuration Determination of ChiralMolecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003, 15, 743–758；和Bringmann, G.等人, Atroposelective Synthesis ofAxially Chiral Biaryl Compounds. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 5384–5427。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均相形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其中两种形式的晶体以等摩尔量产生，每种晶体包含单一对映异构体。
本发明化合物还可以其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐的形式存在。
如本领域技术人员已知的，胺化合物(即，包含一个或多个氮原子的那些)，例如叔胺，可以形成N-氧化物(也称为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100R200R300)N+-O−，其中母体胺(R100R200R300)N可以是例如叔胺(例如，R100、R200、R300各自独立地为烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基等)，杂环或杂芳族胺[例如，(R100R200R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。例如，亚胺氮，尤其是杂环或杂芳族亚胺氮，或吡啶-型氮(
Figure 466466DEST_PATH_IMAGE007
)原子[如吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮]可被N-氧化以形成包含基团(
Figure 970259DEST_PATH_IMAGE008
)的N-氧化物。因此，根据本发明的包含一个或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)的化合物可以能够形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物，双-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，取决于适于形成稳定的N-氧化物的氮原子数)。
如本文所用，术语“N-氧化物(一种或多种)”是指本文所述的胺化合物(例如，包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能的，并且特别是所有稳定的N-氧化物形式，例如单-N-氧化物(当胺化合物的多于一个的氮原子可以形成单-N-氧化物时，包括不同的异构体)或多-N-氧化物(例如，双-N-氧化物)，或它们的任何比例的混合物。
如上所述，本发明化合物(或其N-氧化物)可以以衍生自无机或有机酸的药学上可接受的盐的形式存在。取决于特定化合物，由于盐的一种或多种物理性质，例如在不同温度和湿度下的增强的药物稳定性，或在水或油中的期望溶解度，化合物的盐可能是有利的。在一些情况下，化合物的盐也可用作分离、纯化和/或拆分化合物的辅助。
当旨在向患者施用盐时(与例如在体外背景中使用相反)，盐优选是药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”是指通过将本发明化合物与酸或碱组合而制备的盐，所述酸的阴离子或碱的阳离子通常被认为适合人类食用。药学上可接受的盐特别可用作本发明方法的产物，因为它们相对于母体化合物具有更高的水溶性。
在可能的情况下，本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸、和三氟乙酸。合适的有机酸通常包括但不限于有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类。
合适的有机酸的具体实例包括但不限于乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、β羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、glycoheptanoate、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘-磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸和十一烷酸。
此外，当本发明化合物带有酸性基团时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。在另一个实施方案中，碱盐由形成无毒盐的碱形成，包括铝、精氨酸、苄星青霉素、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。
有机盐可以由仲胺、叔胺或季胺盐制成，例如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。碱性含氮基团可以被诸如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)，长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等的试剂季铵化。
在一个实施方案中，还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，参见“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use”，Stahl和Wermuth (Wiley-VCH, 2002)。制备本发明化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
本发明化合物可以以完全无定形到完全结晶的连续固态存在。术语“无定形”是指这样的状态，其中材料在分子水平上缺乏长程有序，并且取决于温度，可以表现出固体或液体的物理性质。通常，这种材料不能提供独特的X射线衍射图案，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从表观固体到具有液体性质的材料的变化，其特征在于状态的变化，通常是二级(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并给出具有确定峰的独特X射线衍射图案。当充分加热时，这种材料也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级(“熔点”)。
当经受合适的条件时，本发明的化合物也可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态介于真结晶态和真液态(熔体或溶液)之间。由温度变化引起的介晶现象被描述为“热致的”，并且由添加第二组分(例如水或另一种溶剂)产生的介晶现象被描述为“溶致的”。具有形成溶致中间相的潜力的化合物被描述为“两性”并且由具有离子(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(例如-N-N+(CH3)3)极性头部基团的分子组成。有关更多信息，参见Crystals and the Polarizing Microscope，N. H. Hartshorne和A. Stuart, 第4版(Edward Arnold, 1970)。
本发明还涉及本发明化合物的前药。因此，当施用到身体内或身体上时，本身可能具有很少或没有药理学活性的本发明化合物的某些衍生物可以例如通过水解切割转化成具有所需活性的式I的化合物。这种衍生物被称为“前药”。关于前药使用的进一步信息可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T.Higuchi和W. Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press,1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)中找到。
例如，根据本发明的前药可以通过将本发明化合物中存在的适当官能团替换为本领域技术人员称为“前体基团”的某些基团来制备，例如如Design of Prodrugs，H.Bundgaard (Elsevier, 1985)或Prodrugs: Challenges and Reward, 2007版, 由Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag,Jefferson Tilley编辑, 第134-175页 (Springer, 2007)所述。
此外，本发明的某些化合物本身可以充当本发明其他化合物的前药。
本发明还包括含有保护基的本发明化合物。本领域技术人员还将理解，本发明化合物还可以用某些可用于纯化或储存并且可以在施用于患者之前除去的保护基制备。官能团的保护和脱保护描述于“Protective Groups in Organic Chemistry”, 由J. W. F.McOmie编辑, Plenum Press (1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)。
本发明范围内还包括本发明化合物的代谢物，即在施用药物后在体内形成的化合物。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本文所记载的那些相同，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占主导地位的原子质量或质量数的原子替换。适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢的同位素，例如2H、3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36C；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。某些同位素标记的本发明化合物，例如掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究(例如，检验)。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其易于掺入和现成的检测手段而特别可用于此目的。用较重的同位素例如氘(即2H)替代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性导致的，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并且因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如11C、15F、18F、15O和13N)替代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附方案和/或实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂制备。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素替代的那些，例如D2O、丙酮-d 6 或DMSO-d 6 。包括下述实施例1-67中举例说明的化合物的本发明化合物包括这些化合物的同位素标记形式，例如但不限于氘化和氚化同位素以及上面讨论的所有其他同位素。
在某些实施方案中，本发明涉及新的、选择性的、放射性标记的M4正变构调节剂，其可用于使用正电子发射断层扫描(PET)成像和定量组织(例如脑)中M4化合物的分布。
化合物
上述式I的化合物含有5,7-二氢-吡咯并-吡啶核，其中所述核在吡啶环上被最多三个R1任选取代；在吡咯环上被最多四个R2任选取代；并且L、A和E如上文和下文所定义。
在一个实施方案中，在上述式I中，每个R1在存在时选自卤素、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)；并且a为选自1、2和3的整数。
在某些实施方案中，R1为卤素，并且所述卤素选自氯和氟。
在某些实施方案中，R1为任选取代的(C1-C6)烷基，并且所述(C1-C6)烷基选自甲基和乙基。任选取代的(C1-C6)烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲醇和甲氧基甲基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的(C1-C6)烷氧基，并且所述(C1-C6)烷氧基选自甲氧基和乙氧基。任选取代的(C1-C6)烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，R1为-N(R3)(R4)，其中R3和R4各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基选自甲基、乙基和丙基。在某些实施方案中，R3和R4中的一个为氢并且另一个为任选取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R3和R4都可以为氢。在又一实施方案中，R3和R4都可以为任选取代的(C1-C6)烷基。例如，当R3和R4各自为任选取代的(C1-C6)烷基时，所述(C1-C6)烷基为甲基。
应当理解，R1的任一上述亚属(实施方案)可以与上文和下文描述的R2、L、A和E的任一亚属组合在一起。
在某些其他实施方案中，在上述式I中，每个R2在存在时为任选取代的(C1-C6)烷基；和b为选自0和1的整数。
在某些实施方案中，b为1并且所述任选取代的(C1-C6)烷基为甲基。
在某些实施方案中，b为0 (即，R2不存在)。
应当理解，R2的任一上述亚属(实施方案)可以与上文和下文描述的R1、L、A和E的任一亚属组合在一起。
在某些其他实施方案中，在上述式I中，L为氧。
在某些其他实施方案中，在上述式I中，L为-NH-。
在某些实施方案中，L为–(CH2)m和m为选自1和2的整数。
在某些实施方案中，L为-(CH2)m-和m为2。
在某些实施方案中，L为-(CH2)m-和m为1。
应当理解，L的任一上述亚属(实施方案)可以与上文和下文描述的R1、R2、A和E的任一亚属组合在一起。
在某些其他实施方案中，在上述式I中，A为(C3-C6)环烃基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烃基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的 (C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些实施方案中，A为环丙基。
在某些其他实施方案中，A为(4-至6-元)杂环烃基，其选自氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、二噁烷基、噁嗪基和噁噻嗪基，其中所述杂环烃基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些实施方案中，A为(4-至6-元)杂环烃基并且所述杂环烃基为氮杂环丁烷基。
应当理解，A的任一上述亚属(实施方案)可以与上文和下文描述的R1、R2、L和E的任一亚属组合在一起。
在某些实施方案中，在上述式I中，E为(5-至10-元)杂芳基，其选自三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、异苯并硫代呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、氨茴内酐基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、氧代色满基和1,4-苯并噁嗪基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，E为(5-至6-元)含氮杂芳基，其选自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，其中所述含氮杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，E为任选被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，E为任选被1-2个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
应当理解，E的任一上述亚属(实施方案)可以与上文和下文描述的R1、R2、L和A的任一亚属组合在一起。
在某些其他实施方案中，本发明为式Ia的化合物：
Figure 209611DEST_PATH_IMAGE009
或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
每个R1在存在时独立地选自卤素、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基；
a为选自1、2和3的整数；
R2在存在时为任选取代的(C1-C6)烷基；
b为选自0和1的整数；
E为(5-至6-元)杂芳基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)，其中R3和R4在每次出现时各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，在上述式Ia中，b为1和R2为甲基。
在另一实施方案中，b为0 (即，R2不存在)。
在另一实施方案中，在上述式Ia中，E为(5-至6-元)含氮杂芳基，其选自吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述含氮杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，E为任选被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，E为任选被1-2个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，本发明为式Ib的化合物：
Figure 570185DEST_PATH_IMAGE010
或其N-氧化物，或所述化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐，其中：
每个R1在存在时独立地选自卤素、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基；
a为选自1、2和3的整数；
R2在存在时为任选取代的(C1-C6)烷基；
b为选自0和1的整数；
E为(5-至6-元)杂芳基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C1-C6)烷氧基和-N(R3)(R4)，其中R3和R4在每次出现时各自独立地选自氢和任选取代的(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，在上述式Ib中，b为1和R2为甲基。
在另一实施方案中，b为0 (即，R2不存在)。
在另一实施方案中，在上述式Ib中，E为(5-至6-元)含氮杂芳基，其选自吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述含氮杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，E为任选被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，E为任选被1-2个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C1-C6)烷氧基。
在某些其他实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物：
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，
2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，
1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮，
1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮 ENT-1，
2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮ENT-2，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1S,2R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮，
1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮，
2,4-二甲基-N-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酰胺，
2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-酯，
1-(2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，
1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮，
1-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-(2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-(2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[3-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，
2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-酯，
2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮ENT-1，
2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮ENT-2，
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[2-(甲氧基甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(乙基氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[6-(丙-2-基氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，
1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(6-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮，
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酮，来自表6脚注23的ENT-2，
1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
(-)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮ENT-1，
(+)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮ENT-2，
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，
4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-2-甲腈，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2-环丙基-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮甲酸盐，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-酯，
2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-酯，
2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-酯，
2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-酯，
3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-酯，
3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基酯；
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
3-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲氧基苯甲腈；
4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺；
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[4-(羟基甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮；
2-[1-(4-环丙基苯基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；
2-(1-{4-[环丙基(羟基)甲基]苯基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮；
(5-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲氧基苯基)乙腈；
4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-N-甲基苯甲酰胺；
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(喹唑啉-7-基)环丙基]乙酮；
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-苯基环丙基]乙酮；
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)乙酮；和
其N-氧化物或其药学上可接受的盐或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
在某些其他实施方案中，本发明涉及本发明化合物或任一本发明化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐在治疗M4-介导的(或M4-相关的)疾病或障碍中的用途。
在某些其他实施方案中，本发明涉及治疗患者的M4-介导的(或M4-相关的)疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或任一本发明化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明化合物是M4受体激动剂，其中所述化合物在不存在天然配体(例如乙酰胆碱)的情况下对M4受体具有结合亲和力并引起对M4受体的作用。
在某些其他实施方案中，本发明的化合物是M4受体的正变构调节剂(PAM)，其中所述化合物在存在次优浓度的天然配体(例如乙酰胆碱)的情况下对受体具有结合亲和力并引起对该受体的作用。
在另一个实施方案中，本发明化合物引起M4激动剂和M4 PAM活性。
在某些其他实施方案中，本发明涉及上述用途，其中M4-介导的(或M4-相关的)疾病或障碍是选自下列的疾病或障碍：阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、成瘾、睡眠障碍、认知障碍(例如轻度认知损害、年龄相关的轻度认知损害和遗忘型轻度认知损害)、帕金森病、亨廷顿病、运动障碍、口干、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、 尿失禁、青光眼、21三体(唐氏综合征)、脑淀粉样血管病、痴呆、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)、Creutzfeld-Jakob病、朊病毒障碍、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其他外周淀粉样变性、糖尿病、自闭症和动脉粥样硬化。
在某些实施方案中，M4-介导的(或M4-相关的)疾病或障碍是选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症、疼痛、成瘾和睡眠障碍的疾病或障碍。
本发明还提供了包含本发明新化合物的组合物(例如药物组合物)。因此，在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含(治疗有效量的)本发明的新化合物并任选地包含药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)本发明化合物，任选地包含药学上可接受的载体和任选的至少一种另外的医学或药物制剂(例如下文描述的抗精神病药剂或抗精神分裂症药剂)。在一个实施方案中，另外的医学或药物制剂是下文描述的抗精神分裂症药剂。
药理学
毒蕈碱乙酰胆碱受体M4(也称为毒蕈碱4或CHRM4)是人类中CHRM4基因编码的蛋白质。M4受体主要在脑中表达。发生M4受体表达的脑的关键区域是纹状体、皮质和海马，最高表达发生在纹状体中(约46%)，其中M4是主要的毒蕈碱亚型。M4偶尔在外周(例如，睾丸、皮肤和结肠)表达。
M4受体与Gq/i蛋白偶联，并在纹状体和中脑中起抑制性自身受体的作用(Zhang等人2002；Tzavara等人2004)，并在纹状体、新皮质和海马中起突触后调节受体的作用(Levy等人1991；Zhang等人1997)。M4受体也突触前发现于从皮质到纹状体的谷氨酸能突触中(Pancani, T.等人, “Allosteric activation of M4 improve behavioral andphysiological alterations in early symptomatic YAC128 mice”, Proceedings ofthe National Academy of the Sciences of the United States of America, 2015年11月10日; 112(45):14078-83)，以及发现于其中突触前M4调节谷氨酸释放的突触前海马谷氨酸神经元中。M4受体的最高表达发现于纹状体中，M4受体也具有对多巴胺能神经传递的调节作用，并且与包含GABA作为主要神经递质的纹状体中型多棘神经元子集中的D1多巴胺受体共表达(Bernard等人1992；Di Chiara等人1994；Ince等人1997)。
已经假设施用选择性M4激动剂将为精神分裂症的治疗提供抗精神病活性(Felder等人“Elucidating the Role of Muscarinic Receptors in Psychosis”, Life Sci.68:2605-2613, 2001)。研究进一步支持了证实M4受体调节多巴胺能和胆碱能神经传递的动力学，以及多巴胺功能亢进状态导致M4功能丧失的这种观点(Tzavara等人, “M4Muscarinic Receptors Regulate the Dynamics of Cholinergic and DopaminergicNeurotransmission: relevance to the pathophysiology and treatment of relatedCNS pathologies” FASEB J. 18:1410-1412, 2004)。
最近，对发现高选择性M4正变构调节剂而进行的工作有助于支持选择性激活M4受体可能为治疗精神分裂症相关的一些症状提供新方法的假设，并且这项工作也提出了M4选择性调节剂还可以为其中基底神经节中多巴胺能功能改变的其他障碍(例如，帕金森病和肌张力障碍)提供治疗的可能性(Brady等人, “Centrally Active AllostericPotentiators of the M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Reverse Amphetamine-Induced Hyperlocomotor Activity in Rats”, The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, Vol. 327, No. 3)。M1-和M4-选择性调节剂的额外工作还表明，M4受体的选择性激活可以为安全和有效地治疗阿尔茨海默病和精神分裂症提供可行的治疗剂。
本发明化合物还可用于治疗/缓解与阿尔茨海默病和精神分裂症相关的神经精神症状(即行为症状)(Foster, Daniel J.等人, “Activation of M1 and M4 muscarinicreceptors as potential treatments for Alzheimer’s disease and schizophrenia”,Neuropsychiatric Disease and Treatment, Volume 2014:10, pp. 183-191)。这些行为症状包括但不限于激动、焦虑、易怒、好斗、定向障碍、错觉、妄想、冷漠、抑郁、去抑制、异常运动和强迫性行为，以及睡眠障碍(Dillon, Carol等人“Behavioral symptoms relatedto cognitive impairment”, Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013:9 1443-1455)。相信本发明化合物也将通过治疗/缓解上述行为症状来增强认知。
鉴于上述，本发明化合物可用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病。本发明化合物还可用于治疗帕金森病、亨廷顿病、成瘾、抑郁和癫痫。
据信本发明的M4选择性活化剂还可以具有广泛的其他治疗应用以用于治疗中枢神经系统的病况或疾病，包括神经、神经退行性和/或精神障碍。神经、神经退行性和/或精神障碍包括但不限于：(1)情绪[情感]障碍；(2)神经、压力相关和躯体形式障碍，包括焦虑症；(3)哺乳动物(包括人)中的包括认知缺陷症状的障碍；(4)障碍，其包括注意力缺陷，执行功能缺陷(工作记忆缺陷)，冲动控制功能障碍，锥体外系症状，基于基底神经节、海马和前额皮质功能失常的障碍；(5)发作通常发生于儿童期和青春期的行为和感情障碍；(6)心理发育障碍；(7)主要影响中枢神经系统的全身性萎缩；(8)锥体外系和运动障碍；(9)与生理紊乱和身体因素有关的行为综合征；(10)成人人格和行为障碍；(11)精神分裂症和其他精神障碍；(12)由精神活性物质使用导致的智力和行为障碍； (13)性功能障碍，包括过度性欲；(14)智力迟钝；(15)人为障碍，例如急性幻觉性躁狂；(16)阵发性和突发性障碍，癫痫；(17)发作性睡病；(18)痴呆，和(19)肌萎缩侧索硬化。
可根据本发明治疗的情绪[情感]障碍的实例包括但不限于I型躁郁症、轻躁狂(躁狂和混合形式)、II型躁郁症；抑郁症，例如单次抑郁发作或复发性重度抑郁症、慢性抑郁、精神病性抑郁、轻度抑郁症、产后发作的抑郁症、有精神病症状的抑郁症；持续性情绪[情感]障碍，例如循环性精神病、精神抑郁、欣快；经前综合征(PMS)和经前焦虑障碍。
可根据本发明治疗的神经、压力相关和躯体形式障碍的实例包括但不限于焦虑症、社交焦虑症、广泛性焦虑症、伴有或不伴有广场恐惧症的恐慌症、特殊恐惧症、社交恐惧症、慢性焦虑症；强迫症；严重应激反应及适应障碍，例如创伤后应激障碍(PTSD)、急性应激障碍；其他神经障碍，例如人格解体-现实解体综合征。
本文所用的短语“认知缺陷”和“包括认知缺陷症状的障碍”是指与相同一般年龄人群中的其他个体相比，在特定个体中在一个或多个认知方面的次正常运行或次优运行，所述认知方面例如记忆、才智、学习和逻辑能力，或注意力和执行功能(工作记忆)。
可以根据本发明治疗的“包括认知缺陷症状的障碍”的实例包括但不限于认知缺陷，其主要但不仅仅与下列相关：健忘症、精神病(精神分裂症)、帕金森病、阿尔茨海默病、多发脑梗死性痴呆、老年性痴呆、路易体痴呆、中风、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、亨廷顿病、HIV疾病(HIV相关性痴呆)、脑外伤和药物滥用；轻度认知障碍、ADHD、阿斯伯格综合征和年龄相关性记忆损害；术后或与重症监护治疗相关的认知下降或精神错乱。
可根据本发明治疗的通常首先在婴儿期、儿童期和青春期诊断的障碍的实例包括但不限于多动性障碍，包括活动和注意力紊乱、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多动性品行障碍；注意力缺陷障碍(ADD)；品行障碍，包括但不限于抑郁性品行障碍；抽动障碍，包括短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍、发声与多种运动联合抽动障碍(Gilles de laTourette综合征)、物质诱发性抽动障碍；自闭症；Batten病、过度自慰、咬指甲、挖鼻子和吮手指。
可根据本发明治疗的心理发育障碍的实例包括但不限于广泛性发育障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和Rett综合征，自闭症，儿童孤独症和多动障碍(与智力迟钝和刻板动作相关)，特定性运动功能发育障碍，特定性学习技能发育障碍。
可根据本发明治疗的主要影响中枢神经系统的全身性萎缩的实例包括但不限于主要影响基底神经节的多发性硬化全身性萎缩，包括亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化。
可根据本发明治疗的具有基底神经节功能失常和/或退化的锥体外系和运动障碍的实例包括但不限于亨廷顿病；帕金森病；第二帕金森综合征，例如脑炎后帕金森综合征；包括在其他障碍中的帕金森综合征；Niemann-Pick病，路易体病；基底神经节退行性疾病；其他锥体外系和运动障碍，包括震颤、特发性震颤和药物诱发性震颤，肌阵挛，舞蹈病和药物诱发性舞蹈病，药物诱发性抽搐和器质性原因的抽搐，药物诱发性急性肌张力障碍，药物诱发性迟发性运动障碍，肌痉挛和与肌肉痉挛或无力相关的障碍，包括震颤；智力缺陷(包括痉挛、唐氏综合征和脆性X综合征)，左旋多巴诱导性运动障碍；不宁腿综合征和僵人综合征。
可根据本发明治疗的具有基底神经节功能失常和/或退化的运动障碍的其他实例包括但不限于肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍，多灶性或节段性肌张力障碍，扭转性肌张力障碍，半球性、全身性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱发)。局灶性肌张力障碍包括颈部肌张力障碍(斜颈)，睑痉挛(眼睑痉挛)，阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)，或下颌肌张力障碍和痉挛性发音障碍(声带痉挛)；抗精神病药引起的运动障碍，包括但不限于抗精神病药恶性综合征(NMS)，抗精神病药诱发的帕金森综合征，抗精神病药诱发的早发或急性运动障碍，抗精神病药诱发的急性肌张力障碍，抗精神病药诱发的急性静坐不能，抗精神病药诱发的迟发性运动障碍，以及抗精神病药诱发的震颤。
根据本发明的与生理紊乱和身体因素有关的行为综合征的实例包括但不限于非器质性睡眠障碍，包括但不限于非器质性睡眠过度，非器质性睡眠-觉醒时程障碍(昼夜节律睡眠障碍)，失眠，深眠状态和睡眠剥夺；与产褥期相关的智力和行为障碍，包括分娩后和产后抑郁；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症，神经性贪食症，暴食症，食欲过盛，肥胖，强迫性进食障碍和食冰癖。
可根据本发明治疗的成人人格和行为障碍的实例包括但不限于人格障碍，包括但不限于感情不稳定的、边缘性、强迫性、强迫型、依赖性和被动攻击型人格障碍；习惯与冲动障碍(冲动控制障碍)，包括间歇性爆发性障碍，病理性赌博，病理性纵火(纵火癖)，病理性盗窃(盗窃癖)，拔毛癖；Munchausen综合征。
可根据本发明治疗的精神分裂症和其他精神障碍的实例包括但不限于不同类型的持续性或间歇性精神分裂症(例如偏执型，青春型，紧张型，未分化型，残余型和精神分裂症样精神障碍)；分裂型障碍(例如边缘型，潜伏性，潜隐型，前驱，假神经性，假病态人格型精神分裂症和分裂型人格障碍)；持久的妄想性障碍；急性、暂时性和持续性精神障碍；感应性妄想性障碍；不同类型的分裂情感障碍(例如躁狂抑郁或混合型)；产褥期精神病以及其他和未明确的非器质性精神病，例如精神分裂症的社交退缩。
可以根据本发明治疗的由精神活性物质使用导致的智力和行为障碍的实例包括但不限于由于使用酒精，阿片类药物，大麻类，镇静剂或催眠药，可卡因导致的智力和行为障碍；由于使用其他兴奋剂(包括咖啡因)导致的智力和行为障碍，由于药物依赖和滥用(例如，麻醉剂依赖，酒精中毒，苯丙胺和甲基苯丙胺依赖，阿片类药物依赖，可卡因成瘾，尼古丁依赖和药物戒断综合征以及预防复发)，使用致幻剂，烟草(尼古丁)，挥发性溶剂导致的智力和行为障碍，以及由于多种药物使用和使用其他精神活性物质(包括以下症状亚型：有害使用，依赖综合征，戒断状态和伴有谵妄的戒断状态)而导致的智力和行为障碍。
可根据本发明治疗的痴呆的实例包括但不限于血管性痴呆，由以下引起的痴呆：Creutzfeld-Jacob病，HIV，头部创伤，帕金森病，亨廷顿病，皮克病，阿尔茨海默型痴呆。
在某些实施方案中，本发明涉及本发明化合物用于治疗精神分裂症的用途，其通过向需要其的患者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗精神分裂症。
在某些其他实施方案中，本发明还涉及本发明化合物用于治疗与精神分裂症相关的认知损害的用途，其通过向需要其的患者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗与精神分裂症相关的认知损害。
本发明的化合物，其N-氧化物和前述的药学上可接受的盐可以有用的精神分裂症或精神病包括以下病况的一种或多种：精神分裂症(偏执型、错乱型、紧张型或未分化型)，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性障碍，短时精神障碍，共有型精神障碍，由于一般医学病况导致的精神障碍，以及物质诱发或药物诱发的(苯环利定，氯胺酮和其他分离麻醉药，苯丙胺和其他精神兴奋剂和可卡因)精神病性精神障碍(psychosispsychoticdisorder)，与情感障碍相关的精神病，短暂的反应性精神病，分裂情感性精神病，“精神分裂症谱系”障碍，例如分裂样或分裂型人格障碍，或与精神病有关的病(例如重性抑郁，躁狂抑郁(双相)障碍，阿尔茨海默病和创伤后压力综合征)，包括精神分裂症的阳性和阴性症状二者和其他精神病；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病，缺血，多发脑梗死性痴呆，创伤，血管问题或中风，艾滋病，帕金森病，亨廷顿病，皮克病，Creutzfeldt-Jacob病，围产期缺氧，其他一般医学病况或物质滥用相关)；谵妄，遗忘症或年龄相关的认知下降。
除上述中枢神经系统障碍之外，本发明的化合物还可用于治疗其他M4-介导的(或M4-相关的)障碍，例如但不限于成瘾(例如物质成瘾，如阿片类药物、可卡因或酒精成瘾)，疼痛(例如急性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛)和睡眠障碍(例如与REM睡眠调节相关的那些，例如与REM睡眠开始相关的那些)。可以通过本发明化合物治疗的另外的M4-介导的(或M4-相关的)障碍或病况包括口干、认知障碍(例如轻度认知损害)、运动障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、尿失禁、青光眼、21三体(唐氏综合征)、脑淀粉样血管病、痴呆(例如退行性痴呆)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)、Creutzfeld-Jakob病、朊病毒障碍、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其他外周淀粉样变性、糖尿病、自闭症和动脉粥样硬化。参见例如US8,664,234。
本发明的化合物，其N-氧化物和前述的药学上可接受的盐可以有用的潜在睡眠障碍包括：增强睡眠质量；改善睡眠质量；加强睡眠维持；增加从个体睡觉的时间除以个体试图睡觉的时间计算的值；减少睡眠潜伏期或入睡开始(入睡所需的时间)；减少入睡困难；增加睡眠连续性；减少睡眠期间的觉醒次数；减少夜间觉醒；减少最初睡眠开始后醒来花费的时间；增加睡眠总量；降低睡眠片段；改变REM睡眠发作的时机、频率或持续时间；改变慢波(即第3或第4阶段)睡眠发作的时机、频率或持续时间；增加第2阶段睡眠的量和百分比；促进慢波睡眠；增强睡眠期间的EEG-δ活动；增加白天清醒；降低白天睡意；治疗或降低过度的白天嗜睡；失眠；睡眠过度；发作性睡病；睡眠中断；睡眠呼吸暂停；不眠；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；时差；轮班工人的睡眠紊乱；睡眠失调；夜惊；与抑郁、感情/情绪障碍相关的失眠，以及梦游和遗尿，和伴随衰老的睡眠障碍；阿尔兹海默病的夕阳综合征；与昼夜节律相关的病况，以及与跨时区旅行和轮班工作时间表相关的智力和身体障碍；由于副作用为导致REM睡眠降低的药物导致的病况；综合征，其表现为非恢复性睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停(与睡眠期间的呼吸紊乱有关)；和睡眠质量下降引起的病况。
本发明的化合物，其N-氧化物和前述的药学上可接受的盐可以有用的疼痛障碍包括神经性疼痛(例如疱疹后神经痛，神经损伤，“dynias”，例如外阴痛，幻肢痛，根性撕脱伤，疼痛性糖尿病神经病变，疼痛性创伤性单神经病变，疼痛性多发性神经病变)；中枢性疼痛综合征(可能实际上由神经系统任何水平的任何病变引起)；术后疼痛综合征(例如乳房切除术后综合征，开胸术后综合征，残肢痛)；骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复运动疼痛，牙齿疼痛，癌症疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)；围手术期疼痛(普通外科，妇科)，慢性疼痛，痛经，以及与心绞痛相关的疼痛，和不同来源的炎性疼痛(例如骨关节炎，类风湿性关节炎，风湿性疾病，腱鞘炎和痛风)，头痛，偏头痛和丛集性头痛，头痛，原发性痛觉过敏，继发性痛觉过敏，原发性异常性疼痛，继发性异常性疼痛或中枢致敏引起的其他疼痛。
本发明的化合物，其N-氧化物和前述的药学上可接受的盐可用于降低对阿片类药物治疗疼痛的耐受性和/或依赖性，以及用于治疗例如酒精、阿片类药物和可卡因的戒断综合征。
制剂
本发明化合物可以口服施用。口服施用可以包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或者可以使用颊或舌下施用，化合物通过颊或舌下施用直接从口腔进入血流。
在另一个实施方案中，还可以将本发明化合物直接施用入血流、施用入肌肉或施用入内脏器官中。用于肠胃外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外施用的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在另一个实施方案中，还可以配制本发明化合物，使得局部施用于皮肤或粘膜(即经皮肤或透皮)导致化合物的全身吸收。在另一个实施方案中，还可以配制本发明化合物，使得鼻内或通过吸入施用导致化合物的全身吸收。在另一个实施方案中，可以配制本发明化合物，使得直肠或阴道施用导致化合物的全身吸收。
化合物和/或含有所述化合物的组合物的剂量方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学病况；病况的严重程度；施用途径；和所用特定化合物的活性。因此，剂量方案可以广泛变化。每天每千克体重约0.01 mg至约100 mg顺序的剂量水平可用于治疗上述病况。在一个实施方案中，本发明化合物的总日剂量(以单剂量或分剂量施用)通常为约0.01至约100 mg/kg。在另一个实施方案中，本发明化合物的总日剂量为约0.1至约50 mg/kg，并且在另一个实施方案中，为约0.5至约30 mg/kg(即，每千克体重本发明化合物的毫克数)。在一个实施方案中，剂量为0.01至10 mg/kg/天。在另一个实施方案中，给药为0.1至1.0 mg/kg/天。剂量单位组合物可含有此量或其约数以构成日剂量。在许多情况下，化合物的施用将在一天内重复多次(通常不超过4次)。如果需要，通常可以使用每天多剂量来增加总日剂量。
对于口服施用，组合物可以以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500 mg活性成分的片剂形式提供以用于对患者进行剂量的症状调整。药物通常含有约0.01 mg至约500 mg活性成分，或在另一个实施方案中，含有约1 mg至约100 mg活性成分。在恒定速率输注期间，静脉内剂量范围可以为约0.1至约10 mg/kg/分钟。
根据本发明的合适个体包括哺乳动物个体。根据本发明的哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，并且包括子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类是合适的个体。人类个体可以是任一性别的，并且可以在任何发育阶段。
在另一个实施方案中，本发明包括一种或多种本发明化合物在制备用于治疗本文所述病况的药物中的用途。
为了治疗上述病况，本发明化合物可以以化合物本身施用。或者，药学上可接受的盐适用于医学应用，因为它们相对于母体化合物具有更高的水溶性。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物。这种药物组合物包含与药学上可接受的载体一起呈现的本发明化合物。载体可以是固体、液体或两者，并且可以与化合物一起配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可以含有0.05重量%至95重量%的活性化合物。本发明化合物可与作为可靶向药物载体的合适聚合物偶联。也可存在其他药理学活性物质。
本发明化合物可以通过任何合适的途径，优选以适合于这种途径的药物组合物的形式，以及以对预期治疗有效的剂量施用。例如，活性化合物和组合物可以口服、直肠、肠胃外或局部(例如，鼻内或眼)施用。
固体剂型的口服施用可以例如以离散单位存在，例如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其各自含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一个实施方案中，口服施用可以是粉末或颗粒形式。在另一个实施方案中，口服剂型是舌下剂型，例如锭剂。在这种固体剂型中，本发明化合物通常与一种或多种佐剂组合。这种胶囊或片剂可含有控释制剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂或可以用肠溶包衣制备。
在另一个实施方案中，口服施用可以是液体剂型的形式。用于口服施用的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)。这种组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
在另一个实施方案中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射制剂(即，无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制，并包括贮库制剂。
在另一个实施方案中，本发明包括局部剂型。“局部施用”包括，例如，透皮施用，例如通过透皮贴剂或离子电渗疗法装置，眼内施用，或鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物还包括例如局部凝胶、喷雾剂、软膏和乳膏。局部制剂可包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。当通过透皮装置施用本发明化合物时，使用储库和多孔膜类型的贴剂或固体基质种类的贴剂完成施用。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂-参见，例如，Finnin和Morgan, J. Pharm.Sci., 88 (10), 955-958 (1999)。
适于局部施用于眼睛的制剂包括例如滴眼剂，其中本发明化合物溶解或悬浮在合适的载体中。适用于眼部或耳部施用的典型制剂可以是等渗pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液液滴的形式。适用于眼部和耳部施用的其它制剂包括软膏，可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵，胶原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、薄片、镜片和颗粒或囊泡系统，例如类脂质体或脂质体。聚合物如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)，或杂多糖聚合物(例如，结冷胶)可以与防腐剂如苯扎氯铵一起掺入。这种制剂也可通过离子电渗疗法递送。
对于鼻内施用或通过吸入施用，本发明的活性化合物可方便地以来自由患者挤压或泵送的泵喷雾容器的溶液或悬浮液的形式递送，或借助于合适的推进剂作为来自加压容器或雾化器的气溶胶喷雾呈现来递送。适用于鼻内施用的制剂通常以来自干粉吸入器的干粉形式(单独；作为混合物，例如，与乳糖的干混物；或作为混合组分颗粒，例如，与磷脂如磷脂酰胆碱混合)施用，或在使用或不使用合适的推进剂例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷的情况下，作为来自加压容器、泵、喷雾剂、喷雾器(优选使用电流体动力学产生细雾的喷雾器)或雾化器的气溶胶喷雾施用。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
在另一个实施方案中，本发明包括直肠剂型。这种直肠剂型可以是例如栓剂的形式。可可脂是一种传统的栓剂基质，但可以酌情使用各种替代品。
也可以使用药学领域中已知的其他载体材料和施用方式。本发明的药物组合物可以通过任何公知的药学技术制备，例如有效的制剂和施用程序。关于有效的制剂和施用程序的上述考虑因素是本领域熟知的并且在标准教科书中有所描述。药物的制剂在例如Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.,Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman等人，Eds., Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；和Kibbe等人，Eds., Handbook ofPharmaceutical Excipients (第3版), American Pharmaceutical Association,Washington, 1999中讨论。
本发明化合物可单独或与其它治疗剂组合用于治疗各种病况或疾病状态。本发明的一种或多种化合物和其他一种或多种治疗剂可以同时(以相同的剂型或分开的剂型)或相继施用。示例性治疗剂可以是例如代谢型谷氨酸受体激动剂。
“组合”施用两种或多种化合物意指两种化合物在时间上足够紧密地施用，使得一种化合物的存在改变另一种化合物的生物学效应。两种或更多种化合物可以同时、共同或相继施用。另外，可以通过在施用前混合化合物或通过在相同的时间点但在不同的解剖部位或使用不同的施用途径施用化合物来进行同时施用。
短语“共同施用”、“共施用”、“同时施用”和“同时地施用” 意指组合施用化合物。
本发明包括使用本发明的M4活化剂化合物和一种或多种另外的药物活性剂的组合。如果施用活性剂的组合，则它们可以在分开的剂型中或组合在单一剂型中相继或同时施用。因此，本发明还包括包含一定量下列物质的药物组合物：(a)包含本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐的第一药剂；(b)第二药物活性剂；和(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
根据待治疗的疾病、障碍或病况，可选择各种药物活性剂以与本发明化合物联合使用。可以与本发明的组合物组合使用的药物活性剂包括但不限于：
(i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，如盐酸多奈哌齐(ARICEPT、MEMAC)、水杨酸毒扁豆碱(ANTILIRIUM)、硫酸毒扁豆碱(ESERINE)、美曲磷酯、新斯的明、更斯的明、吡啶斯的明(MESTINON)、安贝氯铵(MYTELASE)、demarcarium、Debio 9902(也 称为ZT-1；Debiopharm)、利斯的明(EXELON)、拉多替吉、NP-0361、氢溴酸加兰他敏(RAZADYNE、RIMINYL、NIVALIN)、他克林(COGNEX)、tolserine、马来酸维吖啶、memoquin、石杉碱甲(HUP-A；NeuroHitech)、非色林、腾喜龙(ENLON、TENSILON)和INM-176；
(ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，例如与泛HLA DR结合表位(PADRE)缀合的Aß1-15、ACC-001 (Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106和V-950；
(iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，例如ponezumab、索拉珠单抗、巴匹珠单抗(也称为AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、静脉内 Ig(GAMMAGARD)、LY2062430(人源化m266；Lilly)、R1450(Roche)、ACU-5A5、huC091，以及国际专利公开号WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959，美国专利公开号US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328，欧洲专利公开号EP0994728和1257584以及美国专利号5,750,349中公开的那些；
(iv)淀粉样蛋白降低或抑制剂(包括减少淀粉样蛋白产生、积聚和纤维化的那些)，例如dimebon、davunetide、伊罗地塞、亮丙瑞林、SK-PC-B70M、塞来昔布、洛伐他汀、anapsos、奥拉西坦、普拉西坦、伐尼克兰、尼麦角林、colostrinin、bisnorcymserine(也称为BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、吡格列酮、氯碘羟喹(也称为PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(ANSAID、FROBEN)及其R-对映异构体tarenflurbil(FLURIZAN)、硝基氟比洛芬、非诺洛芬(FENOPRON、NALFON)、布洛芬(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、布洛芬赖氨酸盐、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠(MECLOMEN)、吲哚美辛(INDOCIN)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾、舒林酸(CLINORIL)、舒林酸硫化物、二氟尼柳(DOLOBID)、萘普生(NAPROSYN)、萘普生钠(ANAPROX、ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、胰岛素降解酶(也称为胰岛素溶酶)、银杏提取物EGb-761(ROKAN、TEBONIN)、高牛磺酸(CEREBRIL、ALZHEMED)、伊罗地塞(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W [3,5-双(4-硝基苯氧基)苯甲酸]、NGX-96992、脑啡肽酶(也被称为中性内肽酶(NEP))、青蟹肌醇(也称为鲨肌醇)、阿托伐他汀(LIPITOR)、辛伐他汀(ZOCOR)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、伊布莫仑甲磺酸盐，BACE抑制剂，例如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、E2609和TTP-854；γ分泌酶调节剂，例如ELND-007；和RAGE(晚期糖基化终产物受体)抑制剂，例如TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)，以及美国专利号7,285,293中公开的那些，包括PTI-777；
(v)α-肾上腺素能受体激动剂，例如胍法辛(INTUNIV、TENEX)、可乐定(CATAPRES)、间羟胺(ARAMINE)、甲基多巴(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、替扎尼定(ZANAFLEX)、苯肾上腺素(也称为新福林)、甲氧胺、西拉唑啉、胍法辛(INTUNIV)、洛非西定、甲苯噻嗪、莫达非尼(PROVIGIL)、阿屈非尼和阿莫达非尼(NUVIGIL)；
(vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β受体阻滞剂)，例如卡替洛尔、艾司洛尔(BREVIBLOC)、拉贝洛尔(NORMODYNE、TRANDATE)、氧烯洛尔(LARACOR、TRASACOR)、吲哚洛尔(VISKEN)、普萘洛尔(INDERAL)、索他洛尔(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、噻吗洛尔(BLOCADREN、TIMOPTIC)、醋丁洛尔(SECTRAL、PRENT)、纳多洛尔(CORGARD)、酒石酸美托洛尔(LOPRESSOR)、琥珀酸美托洛尔(TOPROL-XL)、阿替洛尔(TENORMIN)、布托沙明和SR 59230A(Sanofi)；
(vii)抗胆碱能药，例如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、甲磺酸苯托品(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、莨菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP) 、溴甲东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克利嗪、盐酸丙咪嗪(TOFRANIL)、马来酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)和格隆溴铵(ROBINUL)；
(viii)抗惊厥药，例如卡马西平(TEGRETOL、CARBATROL)、奥卡西平(TRILEPTAL)、苯妥英钠(PHENYTEK)、磷苯妥英(CEREBYX、PRODILANTIN)、双丙戊酸钠(DEPAKOTE)、加巴喷丁(NEURONTIN)、普瑞巴林(LYRICA)、托吡酯(TOPAMAX)、丙戊酸(DEPAKENE)、丙戊酸钠(DEPACON)、1-苄基-5-溴尿嘧啶、普罗加比、贝克拉胺、唑尼沙胺(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP-465022、瑞替加滨、他仑帕奈和扑米酮(MYSOLINE)；
(ix)抗精神病药，例如鲁拉西酮(LATUDA，也称为SM-13496；DainipponSumitomo)、阿立哌唑(ABILIFY)、氯丙嗪(THORAZINE)、氟哌啶醇(HALDOL)、伊潘立酮(FANAPTA)、癸酸氟哌噻吨(DEPIXOL、FLUANXOL)、 利血平(SERPLAN)、匹莫齐特(ORAP)、氟奋乃静癸酸酯、盐酸氟奋乃静、丙氯拉嗪(COMPRO)、阿塞那平(SAPHRIS)、洛沙平(LOXITANE)、吗啉吲酮(MOBAN)、奋乃静、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪(STELAZINE)、雷美替胺、氯氮平(CLOZARIL)、去甲氯氮平(ACP-104)、利培酮(RISPERDAL)、帕潘立酮(INVEGA)、美哌隆、奥氮平(ZYPREXA)、喹硫平(SEROQUEL)、他尔奈坦、氨磺必利、齐拉西酮(GEODON)、布南色林(LONASEN)和ACP-103(Acadia Pharmaceuticals)；
(x)钙通道阻滞剂，例如洛美利嗪、齐考诺肽、尼伐地平(ESCOR、NIVADIL)、地普地平、氨氯地平(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、非洛地平(PLENDIL)、尼卡地平(CARDENE)、硝苯地平(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003和其母体化合物尼莫地平(NIMOTOP)、尼索地平(SULAR)、尼群地平、拉西地平(LACIPIL、MOTENS)、乐卡地平(ZANIDIP)、利法利嗪、地尔硫卓(CARDIZEM)、维拉帕米(CALAN、VERELAN)、AR-R 18565(AstraZeneca)和依奈卡定；
(xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如硝替卡朋、托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)和托酚酮；
(xii)中枢神经系统兴奋剂，例如托莫西汀、瑞波西汀、育亨宾、咖啡因、苯甲吗啉、苯二甲吗啉、匹莫林、芬咖明(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、芬乙茶碱(CAPTAGON)、哌苯甲醇(MERETRAN)、地阿诺(也称为二甲基氨基乙醇)、哌醋甲酯(DAYTRANA)、盐酸哌醋甲酯(RITALIN)、右哌甲酯(FOCALIN)、苯丙胺(单独或与其他CNS兴奋剂例如ADDERALL(天冬氨酸苯丙胺、硫酸苯丙胺、 糖酸右苯丙胺、硫酸右苯丙胺)组合)、硫酸右苯丙胺(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、甲基苯丙胺(DESOXYN)、利右苯丙胺(VYVANSE)和苄非他明(DIDREX)；
(xiii)皮质类固醇，例如泼尼松(STERAPRED、DELTASONE)、泼尼松龙(PRELONE)、醋酸泼尼松龙(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、泼尼松龙磷酸钠(ORAPRED ODT)、甲泼尼龙(MEDROL)；醋酸甲泼尼龙(DEPO-MEDROL)和甲泼尼龙琥珀酸钠(A-METHAPRED、SOLU-MEDROL)；
(xiv)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、dihydrexidine、二氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、麦角乙脲(DOPERGIN)、terguride spergolide(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL、 TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替戈汀(NEUPRO)、SKF-82958 (GlaxoSmithKline)、卡利拉嗪、帕多芦诺和沙立佐坦；
(xv)多巴胺受体拮抗剂，例如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、利培酮、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE)、7-羟基阿莫沙平、氟哌利多(INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、多潘立酮(MOTILIUM) 、L-741742、L-745870、雷氯必利、SB-277011A、SCH-23390、依考匹泮、SKF-83566和甲氧氯普胺(REGLAN)；
(xvi)多巴胺再摄取抑制剂，例如安非他酮、沙芬酰胺、马来酸诺米芬新(MERITAL)、伐诺司林(也称为GBR-12909)及其癸酸酯DBL-583和安咪奈丁；
(xvii)γ-氨基-丁酸(GABA)受体激动剂，例如巴氯芬(LIORESAL，KEMSTRO)、西克芬(siclofen)、戊巴比妥(NEMBUTAL)、普罗加比(GABRENE)和氯美噻唑；
(xviii)组胺3(H3)拮抗剂，例如ciproxifan、替罗利特、S-38093、irdabisant、pitolisant、GSK-239512、GSK-207040、JNJ-5207852、JNJ-17216498、HPP-404、SAR-110894、反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-环丁烷甲酰胺 (PF-3654746，以及在美国专利公开号US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、US2008-0096955、US2007-1079175和US2008-0176925；国际专利公开号WO2006/136924、WO2007/063385、WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、WO2007/105053、WO2007/138431和WO2007/088462；和美国专利号7,115,600中公开的那些)；
(xix)免疫调节剂，例如醋酸格拉替雷(也称为共聚物-1；COPAXONE)、MBP-8298(合成髓鞘碱性蛋白肽)、富马酸二甲酯、芬戈莫德(也称为FTY720)、罗喹美克(LINOMIDE)、拉喹莫德(也称为ABR-215062和SAIK-MS)、ABT-874(人抗IL-12抗体；Abbott)、利妥昔单抗(RITUXAN)、阿仑单抗(CAMPATH)、达珠单抗(ZENAPAX)和那他珠单抗(TYSABRI)；
(xx)免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤(TREXALL、RHEUMATREX)、米托蒽醌(NOVANTRONE)、霉酚酸酯(CELLCEPT)、霉酚酸钠(MYFORTIC)、硫唑嘌呤(AZASAN、IMURAN)、巯基嘌呤(PURI-NETHOL)、环磷酰胺(NEOSAR、CYTOXAN) 、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、克拉屈滨(LEUSTATIN、MYLINAX)、甲胎蛋白、依那西普(ENBREL)和4-(苄氧基)-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H,1'H-2,2'-联吡咯(也称为PNU-156804)；
(xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX、REBIF)和干扰素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(或其甲基或乙基酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立辛或间羟基苄基肼)组合；
(xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、金刚烷胺(SYMMETREL)、阿坎酸(CAMPRAL)、besonprodil、氯胺酮(KETALAR)、德芦西明、地塞米诺、右依法克生、右美沙芬、右啡烷、曲索罗地、CP-283097、himantane、idantadol、伊培沙宗、L-701252(Merck)、lancicemine、左啡诺(DROMORAN)、LY-233536和LY-235959(均属于Lilly)、美沙酮、(DOLOPHINE)、奈拉米松、perzinfotel、苯环利定、噻奈普汀(STABLON)、地佐环平(也称为MK-801)、EAB-318(Wyeth)、伊博格碱、伏康京碱、替来他明、利鲁唑(RILUTEK)、阿替加奈(CERES0TAT)、givestinel和remacimide；
(xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(丙炔苯丙胺、ELDEPRYL、ZELAPAR)、dimethylselegilene、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX、 MANERIX)、贝氟沙通、沙芬酰胺、异卡波肼(MARPLAN)、尼亚拉胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙肼(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL、PERENUM)、二苯美伦、 脱氧鸭嘴花碱、肉叶芸香碱(也称为骆驼蓬碱或banasterine)、哈马灵、利奈唑胺(ZYVOX、ZYVOXID)和巴吉林(EUDATIN、SUPIRDYL)；
(xxv)毒蕈碱受体(特别是M1亚型)激动剂，例如西维美林、左乙拉西坦、氯贝胆碱(DUVOID、URECHOLINE)、伊他美林、毛果芸香碱(SALAGEN)、NGX267、槟榔碱、L-687306(Merck)、L-689660 (Merck) 、呋索碘铵(FURAMON、FURANOL)、呋索苯磺酸铵(furtrethonium benzenesulfonate)、呋索对甲苯磺酸铵(furtrethonium p-toluenesulfonate)、McN-A-343、氧化震颤素、沙可美林、AC-90222(AcadiaPharmaceuticals)和卡巴胆碱(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC)；
(xxvi)神经保护药物，例如博舒替尼、condoliase、airmoclomol、拉莫三嗪、吡仑帕奈、阿尼西坦、minaprime、利鲁唑、N-羟基-1,2,4,9-四氢-3H-咔唑-3-亚胺、去氨普酶、anatibant、虾青素、神经肽NAP(例如，AL-108和AL-208；均属于Allon Therapeutics)、neurostrol、perampenel、异丙克兰、双(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苄基)-2-β-D-吡喃葡萄糖基-2-异丁基酒石酸酯(也称为dactylorhin B或DHB)、formobactin、扎利罗登(XAPRILA)、乳胞素、盐酸代美玻林(DIMEBON)、地舒芬通(CEROVIVE)、arundic acid(ONO-2506、PROGLIA、CEREACT)、胞二磷胆碱(也称为胞苷5'-二磷酸胆碱)、依达拉奉(RADICUT)、AEOL-10113和AEOL-10150(均属于Aeolus Pharmaceuticals)、AGY-94806(也称为SA-450和Msc-1)、粒细胞集落刺激因子(也称为AX-200)、 BAY-38-7271(也称为KN-387271；Bayer AG)、安克洛酶(VIPRINEX、ARWIN)、DP-b99(D-Pharm Ltd)、HF-0220(17-β-羟基表雄酮；NewronPharmaceuticals)、HF-0420(也称为oligotropin)、5'-磷酸吡哆醛(也称为MC-1)、微纤溶酶、S-18986、吡氯佐坦、NP031112、他克莫司、L-丝氨酰-L-甲硫氨酰-L-丙氨酰-L-赖氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-L-缬氨酸、AC-184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF-14 (NationalInstitutes of Health)、苯乙烯基吡啶亚硝酮(stilbazulenyl nitrone)、SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)和zonampanel；
(xxvii)烟碱受体激动剂，例如地棘蛙素、安非他酮、CP-601927、伐尼克兰、ABT-089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)、EVP-6124、R3487(也称为MEM3454；Roche/Memory Pharmaceuticals)、R4996(也称为MEM63908；Roche/Memory Pharmaceuticals)、TC-4959和TC-5619(均为Targacept)和RJR-2403；
(xxviii)降甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制剂，例如托莫西汀(STRATTERA)、多虑平(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、去甲替林(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、阿莫沙平(ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、瑞波西汀(EDRONAX、VESTRA) 、维洛沙秦(VIVALAN)、马普替林(DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、安非他酮(WELLBUTRIN)和radaxafine；
(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，包括但不限于，(a)PDE1抑制剂(例如，长春西汀(CAVINTON，CERACTIN，INTELECTOL)和美国专利号6,235,742中公开的那些)，(b)PDE2抑制剂(例如，红-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)，BAY 60-7550，和美国专利号6,174,884中描述的那些)，(c)PDE3抑制剂(例如，阿那格雷、西洛他唑、米力农、奥普力农、帕罗格列和匹莫苯丹)，(d)PDE4抑制剂(例如，阿普斯特、ibudilastroflumilast、咯利普兰、Ro 20-1724、异丁司特(KETAS)、吡拉米司特(也称为RP73401)、CDP840、西洛司特(ARIFLO)、罗氟司特、tofimilast、oglemilast(也称为GRC 3886)、替托司特(也称为OPC-6535)、利林司特(lirimifast)、茶碱(UNIPHYL、THEOLAIR)、阿罗茶碱(也称为LAS-31025)、多索茶碱、RPR-122818或松叶菊碱)，和(e)PDE5抑制剂(例如，西地那非(VIAGRA、REVATIO)、他达拉非(CIALIS)、伐地那非(LEVITRA、VIVANZA)、乌地那非、阿伐那非、双嘧达莫(PERSANTINE)、E-4010、E-4021、E-8010、扎普司特、伊地那非(iodenafil)、米罗那非、DA-8159，和国际专利申请WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、WO2006/126082、WO2006/126083和WO2007/122466中公开的那些)，(f)PDE7抑制剂；(g)PDE8抑制剂；(h)PDE9抑制剂(例如，BAY 73-6691(Bayer AG)和美国专利公开号US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035和USSN 12/118,062 (2008年5月9日提交)中公开的那些)，(i)PDE10抑制剂，例如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉-3(4H)-酮和SCH-1518291；和(j)PDE11抑制剂；
(xxx)喹啉，例如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和葡萄糖酸盐)、氯喹、甲氯喹啉、羟氯喹(PLAQUENIL)、甲氟喹(LARIAM)和阿莫地喹(CAMOQUIN、FLAVOQUINE)；
(xxxi)β-分泌酶抑制剂，例如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、LY-2886721、E-2609、 HPP-854、(+)-非色林酒石酸盐(POSIPHEN)、LSN-2434074(也称为LY-2434074)、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2-乙酰基-D-精氨酰-L-精氨酸) 、阿洛司他丁(也称为E64d)和CA074Me；
(xxxii)γ-分泌酶抑制剂和调节剂，例如BMS-708163(Avagacest)、WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI-009、L-685458(Merck)、ELAN-G、ELAN-Z、4-氯-N-[(2S)-3-乙基-1-羟基戊-2-基]苯磺酰胺；
(xxxiii)血清素(5-羟色胺)1A (5-HT1A)受体拮抗剂，例如螺哌隆、左旋吲哚洛尔、BMY 7378、NAD-299、S-(-)-UH-301、NAN 190、lecozotan；
(xxxiv)血清素(5-羟色胺)2C (5-HT2c)受体激动剂，例如戊卡色林和zicronapine；
(xxxv)血清素(5-羟色胺)4 (5-HT4)受体激动剂，例如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羟色胺)6 (5-HT6)受体拮抗剂，例如A-964324、AVI-101、AVN-211、米安色林(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平(也称为甲替平)、 利坦色林、ALX-1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(也称为SGS518；Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、Ro 43-68544、Ro 63-0563、Ro 65-7199、 Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)和 PRX-07034(Epix)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再摄取抑制剂，例如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA、CIPRAMIL)、依他普仑(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(ANAFRANIL)、度洛西汀(CYMBALTA)、非莫西汀(MALEXIL)、芬氟拉明(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明、氟西汀(PROZAC)、氟伏沙明(LUVOX)、吲达品、米那普仑(IXEL)、帕罗西汀(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(EFFEXOR)、齐美利定(NORMUD、ZELMID)、比西发定、地文拉法辛(PRISTIQ)、brasofensine、维拉佐酮、卡利拉嗪、neurstem和特索芬辛；
(xxxviii)营养因子，例如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养素-3(NT-3)、心肌营养素-1、脑源性神经营养因子(BDNF)、neublastin、镍纹蛋白和神经胶质源神经营养因子(GDNF)，以及刺激营养因子产生的药剂，例如丙戊茶碱、艾地苯醌、PYM50028(COGANE；Phytopharm)和AIT-082(NEOTROFIN)；
(xxxix)甘氨酸转运蛋白-1抑制剂，例如，帕利伐替、ORG-25935、JNJ-17305600和ORG-26041；
(xl)AMPA型谷氨酸受体调节剂，例如吡仑帕奈、mibampator、selurampanel、GSK-729327，N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氢-呋喃-3-基}丙烷-2-磺酰胺等。
(xli)Janus激酶抑制剂(JAK)，例如但不限于托法替尼、鲁索替尼、巴瑞替尼、CYT387、GLPG0634、来他替尼、帕克替尼和TG101348。
(xlii)白细胞介素-1受体相关激酶4抑制剂(IRAK4)，例如但不限于PF-06650833。
本发明还包括适用于实施上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒含有包含一种或多种本发明化合物的第一剂型，和用于该剂量的容器，其量足以实施本发明的方法。
在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含一种或多种本发明的化合物。
这种试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装通常由覆盖有透明塑料材料箔的相对硬的材料片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接下来，将片剂或胶囊放入凹槽中，并在箔的与形成凹槽的方向相反的表面上对塑料箔密封相对硬的材料片。因此，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹槽中。在一些实施方案中，片的强度使得可以通过在凹槽上手动施加压力，从而在片的凹槽处形成开口，而从泡罩包装中取出片剂或胶囊。然后可以通过所述开口取出片剂或胶囊。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助物，例如以片剂或胶囊旁边的数字的形式，其中数字对应于应当摄入如此指定的片剂或胶囊的方案的天数。这种记忆辅助物的另一个实例是印在卡上的日历，例如，如下“第一周，周一，周二等......第二周，周一，周二......”等。记忆辅助物的其他变化将是显而易见的。“日剂量”可以是要在给定日服用的单个片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。此外，式I的化合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助物应该反映这一点。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种分配器，其设计成按照其预期用途的顺序每次一个分配日剂量。例如，分配器配备有记忆辅助物，以便进一步促进对方案的依从性。这种记忆辅助物的一个实例是机械计数器，它指示已经分配的日剂量的数量。这种记忆辅助物的另一个实例是电池供电的微芯片存储器，其耦合液晶读出器或听觉提醒信号，例如，其读出最后一个日剂量已被服用的日期和/或提醒要服用下一个剂量时的日期。
如上所述，本发明化合物可以与一种或多种本文所述的其他抗精神分裂症药剂组合使用。当使用组合疗法时，一种或多种另外的抗精神分裂症药剂可以与本发明的化合物相继或同时施用。在一个实施方案中，在施用本发明化合物之前，将另外的抗精神分裂症药剂施用于哺乳动物(例如人)。在另一个实施方案中，在施用本发明化合物后，将另外的抗精神分裂症药剂施用于哺乳动物。在另一个实施方案中，与施用本发明化合物(或其N-氧化物或前述的药学上可接受的盐)同时向哺乳动物(例如人)施用另外的抗精神分裂症药剂。
本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人)的精神分裂症的药物组合物，其包含一定量的如上所定义的本发明化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的盐)(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)，与一种或多种(例如一至三种)抗精神分裂症药剂如齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊潘立酮的组合，其中当作为整体服用时活性剂和组合的量对治疗精神分裂症是治疗有效的。
本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人)中M4-介导的(或M4-相关的)疾病或障碍的药物组合物，其包含一定量的如上所定义的本发明化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的盐)(包括所述化合物或N-氧化物或前述的药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)，与一种或多种(例如一至三种)用于治疗M4-介导的(或M4-相关的)疾病或障碍的其他药剂的组合，其中当作为整体服用时活性剂和组合的量对治疗M4-介导的(或M4-相关的)疾病或障碍是治疗有效的。
应当理解的是，以上描述的本发明的化合物(式I、式Ia和式Ib)不限于示出的特定立体异构体(例如对映异构体或阻转异构体)，而且包括所有立体异构体和它们的混合物。
一般方案
本发明化合物或其药学上可接受的盐，或互变异构体和放射性同位素可通过本领域类似已知的各种方法制备。下面描述的反应方案，以及有机化学领域中已知的合成方法，或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生化，说明了制备化合物的方法。其他的，包括其修改，对于本领域技术人员来说是显而易见的。除非另有说明，否则方案中的取代基如上所定义。产物的分离和纯化通过普通技术的化学工作者已知的标准程序完成。
本文使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法制备(例如标准参考书中公开的那些方法，所述标准参考书例如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETICMETHODS，Vol. I-XII(由Wiley-Interscience出版))。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。
制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度下基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应，例如，所述温度的范围可以从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
在任何以下合成序列期间，可能需要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规保护基实现，例如在通过引用特此并入的T. W. Greene,Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons,1991；和T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons, 1999；和T. W. Greene和P. G. M. Wuts, Protective Groups inOrganic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006中描述的那些。
可以根据本领域已知的任何合适方法监测反应。例如，可以通过光谱手段监测产物形成，例如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，紫外可见)、质谱，或通过色谱方法监测产物形成，例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)。
本领域技术人员将认识到，在一些情况下，方案1-9中的化合物将作为非对映异构体和/或对映异构体的混合物产生；这些可以在合成方案的各个阶段使用常规技术或这种技术的组合分离，所述技术例如但不限于结晶、正相色谱、反相色谱和手性色谱，以提供本发明的单一对映异构体。
本领域技术人员将理解，方案、方法和实施例中使用的各种符号、上标和下标用于方便表示和/或反映它们被引入方案的顺序，并且不旨在必然对应于所附权利要求中的符号、上标或下标。该方案代表了可用于合成本发明化合物的方法。它们不以任何方式限制本发明的范围。
本发明化合物及其中间体可根据以下反应方案和随附的讨论制备。除非另有说明，否则反应方案和后面的讨论中的R1、R2、L、A、E和结构式I如上所定义。通常，本发明的化合物可以通过包括与化学领域中已知的那些类似的工艺的工艺制备，特别是根据本文所包含的描述制备。制备本发明化合物及其中间体的某些工艺作为本发明的进一步特征提供，并通过以下反应方案说明。其他工艺在实验部分中描述。本文提供的方案和实施例(包括相应的描述)仅用于说明，而不旨在限制本发明的范围。
方案1
Figure 396452DEST_PATH_IMAGE011
方案1涉及用于制备如上所述的式I的化合物的一个合成顺序。参照方案1，式1-1的胺、式1-2的羧酸和式1-3的酯(其中R1、R2、a、b、L、A和E如上所述)或者是可商购的或者可通过本文所述的方法在后续方案中获得。
可以通过使式1-1的胺与式1-2的羧酸在本领域熟知的酰胺偶联条件下反应来制备式I的化合物，所述条件通常包括合适的活化试剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’, N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或1,1'-羰基二咪唑，在有或没有合适的碱如N,N-二异丙基乙胺的情况下，和在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)中。或者，可以通过在反应条件下直接偶联式1-1的胺和式1-3的酯来制备式I的化合物，所述条件例如与1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶在合适的溶剂如DMF中一起加热，或用三甲基铝在合适的溶剂如1,2-二氯乙烷中处理，反应温度为50℃至100℃。在这些酰胺形成反应步骤中的任一个中，式1-1的胺的R1、R2、a和b取代基，和式1-2的羧酸和式1-3的酯的L、A和E取代基，应该由与最终产物式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
方案2
Figure 766253DEST_PATH_IMAGE012
方案2涉及式2-5的中间体的制备，其可用于方案1中描述的酰胺形成反应。参照方案2，式2-1的化合物(其中R1和a如上所述且X是Cl、Br或I)或者是可商购的或者可以通过本领域熟知的方法获得。可以通过在一氧化碳的压力(例如50 psi)下，在合适的过渡金属催化剂如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) [Pd(dppf)Cl2]和合适的碱如三乙胺的存在下，在甲醇中羰基化式2-1的化合物来制备式2-2的酯。在该步骤期间，式2-1的R1和a应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
在诸如雷尼镍催化的氢化的条件下，可以将式2-2的化合物的腈基转化为相应的伯胺，该伯胺可以与酯基团原位反应以得到式2-3的内酰胺。然后可以在两个步骤中制备式2-4的化合物，所述步骤包括使用合适的还原剂如硼烷-二甲硫醚络合物在合适的溶剂如THF中还原内酰胺羰基，并随后在合适的碱如氢氧化钠存在下使用二碳酸二叔丁酯进行Boc保护。然后可以通过在合适的溶剂如甲醇中使用过量的氯化氢除去Boc保护基来制备式2-5的中间体。
方案3
Figure 594532DEST_PATH_IMAGE013
方案3涉及式3-6的中间体的制备，其可用于方案1中描述的酰胺形成反应，其中R1和a如上所述。例如，在该步骤中，式3-1的R1和a应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。式3-5和式3-6的苄基位置的R1表示使用本领域熟知的方法可以容易地从苄基位置的醇衍生的取代基，例如但不限于，烷基甲基基团、醛、羧酸、酯和氟化烷基基团，如氟甲基或二氟甲基基团。参照方案3，可以使用合适的氧化剂如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在合适的溶剂如二氯甲烷中，将式3-1的化合物转化为相应的式3-2的N-氧化物。通过在50℃至100℃的反应温度下用乙酸酐处理式3-2的N-氧化物，可以获得式3-3的化合物；然后可以在本领域熟知的酯水解条件如暴露于氢氧化钠水溶液下，将式3-3的化合物转化为式3-4的相应醇。然后可以使用式3-4的化合物的伯醇基团作为合成手柄，通过本领域熟知的方法在苄基位置引入取代基R1，以产生式3-5的化合物。最后，然后可以通过在合适的溶剂如甲醇中使用过量的氯化氢除去Boc保护基来制备式3-6的中间体。
方案4
Figure 391587DEST_PATH_IMAGE014
方案4涉及式4-6的中间体的制备，其可用于方案1中描述的酰胺形成反应。参照方案4，通过使用合适的还原剂如硼氢化钠(NaBH4)，将甲基酯基团还原成相应的醇，然后在浓硫酸存在下形成内酯，可以将式2-2的化合物转化为式4-1的内酯。在该步骤中，式2-2的R1和a应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
然后可以通过在合适的溶剂如THF中亲核加成式4-7的格氏试剂(其中R2如上所述)获得式4-2的内半缩醛。在该步骤中，式4-7的R2应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
可以从式4-2的内半缩醛分两步制备式4-3的二氯中间体，所述步骤包括使用合适的还原剂如氢化铝锂(LiAlH4)还原成相应的二醇，并随后使用合适的氯化试剂如亚硫酰氯，在合适的溶剂如二氯甲烷中进行氯化。式4-4的化合物可以通过使式4-3的二氯中间体与合适的受保护的胺源(NH2-PG1)缩合而获得，其中PG1是基于苄基的保护基，例如2,4-二甲氧基苯基甲基胺。可以通过使用本领域熟知的条件除去PG1并随后使用二碳酸二叔丁酯进行Boc保护，获得式4-5的化合物。最后，可以通过在合适的溶剂如二氯甲烷中，在过量的氯化氢存在下除去Boc保护基，获得式4-6的中间体。
方案5
Figure 423DEST_PATH_IMAGE015
方案5涉及式5-8的化合物的制备。参照方案5，式5-1的化合物或者是可商购的或者可通过本领域熟知的方法获得，其中PG2是合适的保护基，例如Boc。可以使用合适的试剂如(乙氧甲酰基亚甲基)-三苯基膦，通过Wittig烯化将式5-1的化合物转化为式5-2的化合物。然后可以在合适的催化剂如10%钯/碳的存在下，在合适的溶剂如叔丁基甲基醚中通过氢化获得式5-3的化合物。在使用本领域熟知的方法除去PG2后，可以获得式5-4的氮杂环丁烷中间体。可以通过本领域熟知的合适的偶联条件用式5-5的试剂(其中E如上所述和X是Cl、Br或I)引入合适的端基取代基(E如上所述)，以得到式5-6的化合物。在该步骤中，式5-5的E应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。例如，当E是杂芳基且X在杂芳基氮原子的邻-或对-位时，偶联反应可通过本领域熟知的SNAr反应在合适的碱如三乙胺和合适的盐如氟化铯存在下，在合适的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中实现。在另一个实例中，其中E是芳基或杂芳基且X是未被杂芳基氮活化的Cl、Br或I，偶联反应可在合适的催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0) [Pd2(dba)3]，合适的配体如1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos®)，和合适的碱如碳酸铯的存在下，在合适的溶剂如甲苯和1,4-二噁烷中实现。然后可以使用合适的碱如氢氧化钠或氢氧化锂，通过酯水解将式5-6的化合物转化为相应的式5-7的羧酸。然后，如方案1中所述，可以通过酰胺形成由式5-7的羧酸和式1-1的胺制备式5-8的化合物。在该步骤中，式1-1的R1、R2、a和b应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
方案6
Figure 111598DEST_PATH_IMAGE016
方案6涉及式5-8的化合物的替代制备。参照方案6，式5-3的化合物(其中PG2如上所述)可以转化为式6-1的相应羧酸，其可以使用方案1描述的条件与式1-1的胺偶联以得到式6-2的化合物。在该步骤中，式1-1的R1、R2、a和b (参见上述方案1)应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
可以使用本领域熟知的方法除去保护基PG2以得到式6-3的化合物，其可以在方案5描述的偶联条件下转化为式5-8的化合物。在该步骤中，式5-5的E(参见上述方案5)应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
方案7
Figure 122279DEST_PATH_IMAGE017
方案7涉及式7-5的化合物的制备，其中R1、R2、a、b和E如上所述。将该方案中的化合物描绘为单一对映异构体仅用于说明目的，并且它们可以是外消旋体，或任一对映异构体，或其混合物。参照方案7，式7-1的化合物或者是可商购的或者可以通过本领域熟知的方法获得，其中PG是合适的基于甲硅烷基的保护基，例如叔丁基(二甲基)甲硅烷基(TBDMS)基团，和Z1是硼酸酯B(OR)2，其中每个R独立地为H或C1-6烷基，或其中两个OR基团与它们所连接的B原子一起形成任选取代的5至10-元杂环烃基。可通过本领域熟知的环丙烷化反应将式7-1的化合物转化为式7-2的化合物。典型的程序包括在合适的酸如三氯乙酸存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，用衍生自二碘甲烷和二乙基锌的锌酸酯物质处理烯烃。式7-3的化合物可以通过在合适的催化剂如乙酸钯(II)和合适的配体如二(1-金刚烷基)-n-丁基膦(cataCXium® A)存在下，在合适的碱如碳酸铯存在下，和在合适的溶剂如2-甲基丁-2-醇中，式7-2的化合物和式5-5的试剂的Suzuki偶联制备(参见上述方案5)，其中E是芳基或杂芳基，和X是Cl、Br或I。在该步骤中，式5-5的E应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
在用合适的试剂如高碘酸钠氧化后，在合适的催化剂如氯化钌(III)存在下，可将式7-3的化合物转化为相应的式7-4的羧酸，其又可以使用方案1描述的酰胺形成条件与式1-1的胺偶联以得到式7-5的化合物。在该步骤中，式1-1的R1、R2、a和b(参见上述方案1)应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
或者，可以使用上述条件将式7-2的化合物转化为相应的羧酸7-6，然后可以将其与式1-1的胺偶联以通过酰胺形成得到式7-7的化合物。在该步骤中，式1-1的R1、R2、a和b(参见上述方案1)应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
然后可以使用上述条件，通过式7-7的化合物与式5-5的试剂的偶联反应获得式7-5的化合物。
方案8
Figure 90235DEST_PATH_IMAGE018
方案8涉及式8-4的化合物的制备，其中R1、R2、a、b和E如上所述。参照方案8，式8-2的化合物可通过使氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(8-1)与式5-5的试剂偶联来制备(参见方案5)，其中E是芳基或杂芳基，X是Cl、Br或I。例如，当E是杂芳基且X在杂芳基氮原子的邻-或对-位时，偶联反应可以通过本领域熟知的SNAr反应，在合适的碱如三乙胺和合适的盐如氟化铯存在下，在合适的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中实现。在另一个实例中，其中E是芳基或杂芳基且X是未被杂芳基氮活化的Cl、Br或I，偶联反应可在合适的催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0) [Pd2(dba)3]，合适的配体如1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos)，和合适的碱如碳酸铯存在下，在合适的溶剂如甲苯和1,4-二噁烷中实现。在该步骤中，式5-5的E应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
可以使用合适的酸如三氟乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中除去Boc保护基以得到式8-3的化合物，其可以使用方案1中描述的条件在与式1-1的胺形成酰胺后转化为式8-4的化合物。在该步骤中，式1-1的R1、R2、a和b(参见上述方案1)应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
方案9
Figure 124050DEST_PATH_IMAGE019
方案9涉及式9-4的化合物的制备，其中R1、R2、a、b和E如上所述。参照方案9，可以通过使氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(9-1)与式5-5的试剂偶联来制备式9-2的化合物(参见上述方案5)，其中E是芳基或杂芳基，并且X是Cl、Br或I。例如，当E是杂芳基且X在杂芳基氮原子的邻-或对-位时，偶联反应可以通过本领域熟知的SNAr反应，在合适的碱如三乙胺和合适的盐如氟化铯存在下，在合适的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中实现。在另一个实例中，其中E是芳基或杂芳基且X是未被杂芳基氮活化的Cl、Br或I，偶联反应可在合适的催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0) [Pd2(dba)3]，合适的配体如1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos)，和合适的碱如碳酸铯存在下，在合适的溶剂如甲苯和1,4-二噁烷中实现。在该步骤中，式5-5的E应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
可以使用双(三氯甲基)碳酸酯在合适的碱如吡啶存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中由式1-1的胺制备式9-3的化合物。在该步骤中，式1-1的R1、R2、a和b(参见上述方案1)应由与最终产物方案I的式I中期望的相同基团或其受保护的变体表示。
然后可以在合适的碱如氢化钠存在下，在合适的溶剂如THF中，通过由式9-2的醇和式9-3的化合物形成氨基甲酸酯来制备式9-4的化合物。
可用于制备本发明化合物的其它起始材料和中间体可以从化学供应商如Sigma-Aldrich获得，或者可以根据化学领域中描述的方法制备。
本领域技术人员可以认识到，在本文所述的所有方案中，如果在化合物结构的一部分如取代基(例如R1、R2、L、A和E等)上存在官能(反应性)基团，在适当和/或期望的情况下，可以使用本领域技术人员熟知的方法进行进一步的修饰。例如，可以水解-CN基团以得到酰胺基团；羧酸可以转化为酰胺；羧酸可以转化为酯，而酯又可以还原成醇，醇又可以被进一步修饰。对于另一个实例，OH基团可以转化为更好的离去基，例如甲磺酸酯，甲磺酸酯又适用于亲核取代，例如被氰根离子(CN-)亲核取代。对于另一个实例，-S-可被氧化成-S(=O)-和/或-S(=O)2-。对于又一个实例，通过氢化可以将不饱和键如C=C或C≡C还原为饱和键。在一些实施方案中，伯胺或仲胺基团(存在于取代基如R1、R2、L、A、E等上)可通过使其与适当的试剂如酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯化合物反应转化为酰胺、磺酰胺、脲或硫脲基团。本领域技术人员将认识到进一步的这种修饰。因此，具有含官能团的取代基的式I的化合物可以转化为另一种具有不同取代基的式I的化合物。
类似地，本领域技术人员还可以认识到，在本文所述的所有方案中，如果在取代基如R1、R2、L、A和E等上存在官能(反应性)基团，则在适当和/或期望的情况下，可以在此处描述的合成方案的过程中将这些官能团保护/脱保护。例如，OH基团可以被苄基、甲基或乙酰基保护，其可以在合成过程的后期脱保护并转化回OH基团。对于又一个实例，NH2基团可以被苄氧基羰基(Cbz)或Boc基团保护；转化回NH2基团可以在合成过程的后期通过脱保护进行。
如本文所用，术语“反应”(reacting、reaction或reacted)是指将指定的化学反应物聚集在一起，使得发生化学转化，产生与最初引入系统的任何化合物不同的化合物。反应可在存在或不存在溶剂的情况下进行。
式I的化合物可以作为立体异构体存在，例如阻转异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋体。或者，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物如醇反应，或者在化合物含有酸性或碱性基团的情况下，与酸或碱如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。可以通过色谱和/或分级结晶分离所得的非对映异构混合物，并且通过本领域技术人员熟知的手段将一种或两种非对映异构体转化为一种或多种相应的纯对映异构体。式I的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱(通常为HPLC)用混合溶剂系统以对映异构体富集的形式获得，所述混合溶剂系统例如但不限于水+乙腈，其中一种或两种可以含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸、浓氢氧化铵，或者式I的手性化合物(及其手性前体)可以用超临界流体色谱以对映异构体富集的形式获得，所述超临界流体色谱使用二氧化碳和有机溶剂如甲醇或乙腈的组合(任选含有添加剂如二乙胺或氢氧化铵)进行。在不对称树脂上，流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成，含有0%至50%的2-丙醇(通常为2%至20%)和0%至5%的烷基胺(通常为0.1%二乙胺)。浓缩洗脱剂得到富集的混合物。立体异构聚集体可通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见，例如，Stereochemistry of Organic Compounds，E. L. Eliel和S. H. Wilen (Wiley, NewYork, 1994)，其公开内容通过引用整体并入本文。合适的立体选择性技术是本领域普通技术人员所熟知的。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例是为了说明的目的，而不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同结果。可以使用这些实施例中说明的方法单独或与本领域广泛已知的技术组合制备本发明范围内的其它化合物。在以下实施例和制备中，“DMSO”意指二甲基亚砜，“N”指浓度时意指当量浓度，“M”意指摩尔/升，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔， “eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度，“MHz”意指兆赫，“HPLC”意指高效液相色谱。
实验程序
以下说明了本发明各种化合物的合成。可以使用这些实施例中说明的方法单独或与本领域广泛已知的技术组合制备本发明范围内的其它化合物。
实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)下进行，特别是在使用氧敏感或潮湿敏感试剂或中间体的情况下。通常使用商业溶剂和试剂而无需进一步纯化。在适当的情况下使用无水溶剂，通常为来自Acros Organics的AcroSeal®产品，来自Sigma-Aldrich的Aldrich®Sure/Seal™，或来自EMD Chemicals的DriSolv®产品。在其他情况下，商业溶剂通过填充有4Å分子筛的柱，直到达到以下水QC标准：a)<100 ppm，对于二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃；b)<180 ppm，对于甲醇、乙醇、1,4-二噁烷和二异丙基胺。对于非常敏感的反应，溶剂进一步用金属钠、氢化钙或分子筛处理，并恰好在使用前蒸馏。产品通常在真空下干燥，然后继续进行进一步反应或经受生物测试。质谱数据报道自液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器。核磁共振(NMR)数据的化学位移以百万分率(ppm, δ)表示，参考所用氘代溶剂的残余峰。在一些实施例中，进行手性分离以分离本发明某些化合物的对映异构体(在一些实施例中，根据它们的洗脱顺序，分离的对映异构体被指定为ENT-1和ENT-2)。在一些实施例中，使用旋光仪测量对映异构体的旋光度。根据其观察到的旋转数据(或其特定旋转数据)，将具有顺时针旋转的对映异构体指定为(+)-对映异构体，将具有逆时针旋转的对映异构体指定为(-)-对映异构体。外消旋化合物通过与结构相邻的(+/-)的存在来指示；在这些情况下，指示的立体化学代表化合物取代基的相对(而不是绝对)构型。
通常在通过可检测的中间体进行的反应之后进行LCMS，并且在添加后续试剂之前允许进行完全转化。对于参考其他实施例或方法中的程序的合成，反应条件(反应时间和温度)可以变化。通常，在反应之后进行薄层色谱或质谱，并在适当时进行后处理。纯化可以在实验之间变化：通常，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂和溶剂比以提供合适的Rfs或保留时间。这些制备和实施例中的所有起始材料或者是可商购的，或者可以通过本领域已知的方法或如本文所述的方法制备。以下是可能出现在本文所述实验程序中的缩写：
9-BBN = 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；BF3·Et2O = 三氟化硼乙醚；BINAP = 1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)；Boc = 叔丁氧基羰基；br = 宽峰；n-BuLi = 正丁基锂；t-BuONa = 叔丁醇钠；t-ButylXPhos = 二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]膦；Bz= 苯甲酰基；cataCXium® A = 二(1-金刚烷基)-正丁基膦；CDCl3 = 氘代氯仿；CD3OD = 氘代甲醇；CF3COOH = 三氟乙酸；d = 二重峰；dd = 双二重峰；ddd = 双重的双二重峰(doublet of doublet of doublets)；DBU = 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM =二氯甲烷；DEPT = 无畸变的极化转移增强；DMB = (2,4-二甲氧基苯基)甲基；dppf = 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC或EDCI = 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc = 乙酸乙酯；EtOH = 乙醇；g = 克；GCMS = 气相色谱-质谱；h = 小时；H2O =水；HATU = O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl = 盐酸；HPLC = 高效液相色谱；Hz = 赫兹；K2CO3 = 碳酸钾；KF = 氟化钾；L = 升；LCMS = 液相色谱质谱；m = 多重峰；M = 摩尔/升；m-CPBA = 3-氯过氧苯甲酸；MeOH = 甲醇；mg = 毫克；MHz = 兆赫；min = 分钟；mL = 毫升；µL = 微升；mmol = 毫摩尔；µmol = 微摩尔；Mo(CO)6= 六羰基钼；mol = 摩尔；MPa = 兆帕；N = 当量；N2 = 氮气；NaH = 氢化钠；NaHCO3 = 碳酸氢钠；NaOAc = 乙酸钠；NaOt-Bu = 叔丁醇钠；NaOCl = 次氯酸钠；NaOH = 氢氧化钠；NaOMe= 甲醇钠；Na2SO4 = 硫酸钠；NEt3 = 三乙胺；NH4Cl = 氯化铵；NH2OH.HCl = 盐酸羟胺；NMR= 核磁共振；NOE = 奥弗豪塞尔核效应；Pd(Amphos)2Cl2=双[二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)；Pd2(dba)3= 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；Pd(dppf)Cl2 = [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd(dtbpf)Cl2 = [1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd(PCy3)2Cl2 = 二氯双(三环己基膦)钯(II)；PPh3 = 三苯基膦；psi = 磅每平方英寸；q = 四重峰；rt = 室温；s = 单峰；T3P = 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物；TBAF = 四丁基氟化铵；TEA = 三乙胺；TEA·3HF = 三乙胺三氢氟酸盐；TFA = 三氟乙酸；THF = 四氢呋喃；TLC = 薄层色谱；t = 三重峰；Xantphos = 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。
制备P1
2,4-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P1)
Figure 835654DEST_PATH_IMAGE020
步骤1. 3-氰基-4,6-二甲基吡啶-2-甲酸甲酯 (C1)的合成
将三乙胺(547 g, 5.41 mol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[Pd(dppf)Cl2; 66 g, 90 mmol]加入到2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(300 g, 1.80 mol)的甲醇(3.5 L)溶液中。将一氧化碳气体鼓入反应混合物中，然后用一氧化碳将其加压至50psi并在70℃下加热28小时。过滤反应混合物后，真空浓缩滤液。硅胶色谱(梯度：25%至50%乙酸乙酯/石油醚)提供为淡棕色固体的产物。产率：300 g, 1.6 mol, 89%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
步骤2. 2,4-二甲基-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 (C2)的合成
将雷尼镍(150 g, 1.75 mol)加入到C1 (300 g, 1.6 mol)的甲醇 (9 L)溶液中，并将反应混合物在15 psi的氢气下在10℃下搅拌72小时。通过过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液；通过硅胶色谱(洗脱剂：1：1石油醚/乙酸乙酯，接着20：1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物以得到为米白色固体的产物。产率：190 g, 1.17 mol, 73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
步骤3. 2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C3)的合 成
将硼烷-二甲基硫醚络合物(10 M的二甲基硫醚溶液；92.5 mL，925 mol)以逐滴方式加入到0℃的C2 (30.0 g, 185 mmol)的四氢呋喃(500 mL)溶液中。将反应混合物在回流(75℃)下搅拌18小时，于是将其冷却至0℃并通过缓慢加入甲醇(200 mL)，然后加入盐酸水溶液(6 M, 500 mL)淬灭。使得到的混合物在回流(70℃)下搅拌3小时，然后冷却至室温。通过加入2 M氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至9-10。然后加入二碳酸二叔丁酯(80.7 g,370 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯 (3 x 300mL)萃取残余物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(200 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩；硅胶色谱(梯度：11%至50%乙酸乙酯/石油醚)得到为米白色固体的产物，其含有四氢呋喃衍生的污染物。根据1H NMR的分析，推测产物以旋转异构体的混合物形式存在。产率：36.0 g, 145 mmol, 78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 仅产物峰：δ 6.84 (s, 1H),4.65 (br s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (s, 3H),[1.50 (s)和1.49 (s), 总计9H]。
步骤4. 2,4-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P1)的合成
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4.0 M, 141 mL, 564 mmol)逐滴加入到0℃的C3(35.0 g, 141 mmol)的甲醇(300 mL)溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将其与两个相似的反应(使用总共11.6 g, 46.7 mmol的C3进行这些反应)进行组合并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200 mL)处理，搅拌10分钟，并过滤。滤饼提供为黄色固体的产物。合并产率：27.9 g, 126 mmol, 67%。LCMS m/z 149.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s,3H)。
制备P2
2,3,4-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P2)
Figure 700842DEST_PATH_IMAGE021
步骤1. 4-氨基-3-甲基戊-3-烯-2-酮 (C4)的合成
在室温(20 °C)下搅拌3-甲基戊-2,4-二酮(60.0 g, 526 mmol)、硅胶(2 g)和氢氧化铵水溶液(25-28%, 180 mL)的混合物2小时。反应混合物变成固体团块，用石油醚(100mL)将其研磨。用甲醇(200 mL)处理所得固体，并加热混合物直至大部分材料溶解。过滤热混合物后，真空浓缩滤液，得到为淡黄色固体的产物。产率：43.9 g, 388 mmol, 74%。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
步骤2. 4,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈 (C5)的合成
将丙二腈(25.6 g, 388 mmol)的四氢呋喃(100 mL)溶液逐滴加入到0℃的C4(43.9 g, 388 mmol)的四氢呋喃(300 mL)溶液中。将反应混合物在室温(20℃)下搅拌16小时，于是通过过滤收集固体。将滤饼用乙酸乙酯(300 mL)洗涤以提供为白色固体的产物。产率：48.0 g, 296 mmol, 76%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19-10.76 (br s, 1H),2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
步骤3. 2-氯-4,5,6-三甲基吡啶-3-甲腈 (C6)的合成
将C5 (28.0 g, 173 mmol)的磷酰氯(100 mL)混合物在110℃加热16小时，于是将其冷却至室温(20℃)。通过真空浓缩除去大部分溶剂，并将残余物在室温(20℃)下逐滴加入水(1.5 L)中。通过加入固体碳酸钠将混合物的pH调节至约7，并通过过滤收集所得沉淀，得到为淡黄色固体的产物。产率：29 g, 160 mmol, 92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57(s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
步骤4. 3-氰基-4,5,6-三甲基吡啶-2-甲酸甲酯 (C7)的合成
使用制备P1中对于从2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈合成C1所述的方法进行C6至C7的转化。获得为淡黄色固体的产物。产率：13.0 g, 63.6 mmol, 77%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
步骤5. 2,3,4-三甲基-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 (C8)的合成
将雷尼镍(67 g, 0.78 mol)加入到C7 (40.0 g, 196 mmol)的甲醇(2.5 L)溶液中，并将反应混合物在40 psi的氢气下在20℃下搅拌3天。然后将其过滤，并真空浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯 (200 mL)洗涤以提供为淡黄色固体的产物。产率：33 g, 190 mmol,97%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.38 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
步骤6. 2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C9)的 合成
将硼烷-二甲基硫醚络合物(10 M的二甲基硫醚溶液；93.6 mL, 936 mmol)以逐滴方式加入到0℃的C8 (33 g, 190 mmol)的四氢呋喃(500 mL)悬浮液中。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，于是将其冷却至0℃并通过缓慢加入甲醇(120 mL)，然后加入盐酸水溶液(6 M, 250 mL)淬灭。使得到的混合物在90℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。通过加入8 M氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至9-10。然后加入二碳酸二叔丁酯(61.3 g, 281 mmol)，并将反应混合物在室温(20 °C)下搅拌2小时。真空除去大部分溶剂；将残余物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(500 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：3：1石油醚/乙酸乙酯)得到为白色固体的产物，其含有少量四氢呋喃衍生的污染物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体的混合物形式存在。产率：36 g, 137 mmol, 72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)，仅产物峰：δ 4.66 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), [2.51 (s)和2.51(s), 总计3H], 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), [1.53 (s)和1.51 (s), 总计9H]。
步骤7. 2,3,4-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P2)的合 成
将氯化氢的甲醇溶液(20 mL)逐滴加入到0℃的C9 (15.0 g, 57.2 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中，并将反应混合物在室温(20 °C)下搅拌2小时。真空除去溶剂提供固体，将其用乙酸乙酯(50 mL)处理，并在室温(20℃)下搅拌30分钟。将固体通过过滤收集，并用乙酸乙酯洗涤以提供为淡黄色固体的产物。产率：10.4 g, 44.2 mmol, 77%。LCMS m/z 163.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65-10.52 (br s, 2H), 4.65 (br s, 2H),4.62 (br s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
制备P3
2-(二氟甲基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P3)
Figure 275918DEST_PATH_IMAGE022
步骤1. 2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C3)的合 成
将硼烷-二甲基硫醚络合物(10 M的二甲基硫醚溶液; 92.5 mL，925 mmol)以逐滴方式加入到0℃的C2 (30.0 g, 185 mmol)的四氢呋喃(600 mL)悬浮液中。将反应混合物加热回流24小时，于是将其冷却至0℃并通过缓慢加入甲醇(250 mL)，然后加入盐酸水溶液(6M, 500 mL)淬灭。将得到的混合物在回流(80℃)下搅拌16小时，然后冷却至室温。通过加入2 M氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至9-10。然后加入二碳酸二叔丁酯(60.6 g, 278 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂；将残余物用水(500 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 300 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(200 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(梯度：9%至25%乙酸乙酯/石油醚)提供为白色固体的产物(58 g)，其含有四氢呋喃衍生的污染物；将该材料直接用于下一步。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。LCMS m/z 249.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,CDCl3), 仅产物峰：δ 6.86 (s, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.58 (br s,1H), 2.51 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), [1.53 (s)和1.52 (s), 总计9H]。
步骤2. 2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 1-氧化物 (C10)的合成
在0℃下向C3(来自前一步骤; 58 g, ≤185 mmol)的二氯甲烷(500 mL)溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA; 85%, 48.4 g, 238 mmol)，使反应混合物搅拌并温热至室温(经16小时)，于是通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(300 mL)淬灭反应。将所得混合物用二氯甲烷(3 x 200 mL)萃取，并将合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(300 mL)和饱和氯化钠水溶液(300 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：2：1石油醚/乙酸乙酯，接着20：1二氯甲烷/甲醇)，得到为黄色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：29.0 g, 110 mmol, 59%，经2步。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 2H), 4.70-4.61 (m, 2H),2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), [1.53 (s)和1.52 (s), 总计9H]。
步骤3. 2-[(乙酰基氧基)甲基]-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲 酸叔丁酯 (C11)的合成
将C10 (29.0 g, 110 mmol)的乙酸酐(170 mL)溶液在90℃下加热4小时，于是将反应混合物真空浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至不再观测到有气体逸出。将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取，并将合并的有机层依次用饱和氯化钠水溶液(200mL)和水(200 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液以得到为黑色油状物的产物(30 g)；将该材料直接用于下一步。LCMS的主要组分：m/z 306.9 [M+H]+。
步骤4. 2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C12)的合成
向氢氧化钠水溶液(2 M, 250 mL)中加入C11(来自前一步骤; 30 g)，并将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却后，将其用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶柱色谱(洗脱剂：25：1二氯甲烷/甲醇)得到为棕色固体的产物(12.0 g)，将其直接用于下一步。LCMS的主要组分：m/z 264.9 [M+H]+。
步骤5. 2-甲酰基-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C13)的合成
向C12(来自前一步骤; 12.0 g)的1,4-二噁烷(200 mL)溶液中加入氧化锰(IV)(27.6 g, 317 mmol)，并将反应混合物在80℃加热2小时。过滤反应混合物，并将滤饼用二氯甲烷 (3 x 100 mL)洗涤；将合并的滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱(洗脱剂：6：1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到为黄色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：4.36 g, 16.6 mmol, 15%，经3步。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ[10.04 (s)和10.03 (s), 总计1H], 7.71 (s, 1H), 4.83-4.68 (m, 4H), 2.38 (s,3H), [1.55 (s)和1.54 (s)，总计9H]。
步骤6. 2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C14)的合成
将[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(7.35 g, 33.2 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液经5分钟逐滴加入到-20℃的C13 (4.36 g, 16.6 mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液中，使反应混合物搅拌并从-20℃温热至室温(10℃至15℃)(经4小时)。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)，并将得到的混合物用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：7：1石油醚/乙酸乙酯，接着6：1石油醚/乙酸乙酯)提供为黄色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：2.1 g, 7.4 mmol, 45%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), [6.61 (t, J HF=55.6 Hz)和6.60 (t, J HF=55.5 Hz), 总计1H],4.75 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), [1.54 (s)和1.53(s), 总计9H]。
步骤7. 2-(二氟甲基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P3)的合成
将氯化氢的甲醇溶液(4 M, 7 mL)逐滴加入到0℃的C14 (2.1 g, 7.4 mmol)的二氯甲烷(35 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，于是将其真空浓缩，提供为棕色固体的产物。
产率：1.62 g, 6.30 mmol, 85%。LCMS m/z 185.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 6.71 (t, J HF=55.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 2H),2.45 (s, 3H)。
制备P4
2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (P4)
Figure 797029DEST_PATH_IMAGE023
步骤1. 2,6-二溴-4,5-二甲基吡啶-3-甲腈 (C15)的合成
将2-羟基-4,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈(28 g, 170 mmol)和三溴氧磷(97.8 g, 341 mmol)的混合物在190°C下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并通过加入冰水淬灭，然后通过加入碳酸氢钠水溶液将pH调节至约7。将所得悬浮液用二氯甲烷(4x 100 mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。硅胶色谱(洗脱剂：20：1石油醚/乙酸乙酯)提供为白色固体的产物。产率：25 g, 86 mmol, 51%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
步骤2. 3-氰基-4,5-二甲基吡啶-2,6-二甲酸二甲酯 (C16)的合成
使用制备P1中对于从2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈合成C1所述的方法，进行C15至C16的转化。获得为米白色固体的产物。产率：22 g, 89 mmol, 78%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
步骤3. 3,4-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸甲酯 (C17)的合成
将雷尼镍(15.2 g. 177 mmol)加入到C16 (22.0 g, 88.6 mmol)的甲醇(1.8 L)溶液中，并将反应混合物在15 psi的氢气下在20℃下搅拌72小时。通过过滤除去催化剂，并将滤饼用二氯甲烷(3 x 150 mL)洗涤。真空浓缩合并滤液，并用叔丁基甲基醚(500 mL)研磨残余物以得到为米白色固体的产物。产率：18.0 g, 81.7 mmol, 92%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35-7.28 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.37(s, 3H)。
步骤4. 3,4-二甲基-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,6-二甲酸6-叔 丁酯2-甲酯 (C18)的合成
向C17 (18.0 g, 81.7 mmol)和二碳酸二叔丁酯(18.8 g, 86.1 mmol)的二氯甲烷(800 mL)混合物中一次性加入4-(二甲基氨基)吡啶(1.5 g, 12.3 mmol)。将反应混合物在20℃至25℃下搅拌3小时，于是在减压下除去溶剂，并通过硅胶色谱(洗脱剂：2：1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到为白色固体的产物。产率：23 g, 72 mmol, 88%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.61(s, 9H)。
步骤5. 2-(羟基甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔 丁酯 (C19)的合成
将二异丁基氢化铝(1 M的甲苯溶液; 47 mL, 47 mmol)经5分钟逐滴加入到-10℃的C18 (7.50 g, 23.4 mmol)的四氢呋喃(250 mL)溶液中，并且将反应混合物在-10℃至-5℃下搅拌50分钟。再次逐滴加入二异丁基氢化铝(1 M的甲苯溶液; 47 mL, 47 mmol)，并在-5℃下继续搅拌3.5小时。通过加入硫酸钠十水合物(10.0 g, 31.0 mmol)淬灭反应，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，于是将其过滤。用二氯甲烷和甲醇(15:1, 4 L)的混合物洗涤滤饼，真空浓缩合并的滤液以得到淡红色固体(4 g)。在室温下将该材料溶于乙酸(100 mL)中，并用氰基硼氢化钠(3.0 g, 47.7 mmol)分5份处理。将反应混合物在20℃至25℃下搅拌18小时后，将其倒入饱和碳酸钠水溶液(200 mL)中，搅拌20分钟，并用乙酸乙酯(3x 150 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(3 x 100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。硅胶色谱(梯度：17%至50%乙酸乙酯/石油醚)得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：3.30 g, 11.8 mmol,50%。LCMS m/z 278.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.71 (s, 2H), 4.67 (br s,1H), 4.64 (br s, 1H), 4.63-4.59 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), [2.27 (s)和2.26 (s),总计3H], [1.54 (s)和1.53 (s), 总计9H]。
步骤6. 2-甲酰基-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C20)的合成
该反应以两个相同的批次进行。向C19 (500 mg, 1.80 mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入氧化锰(IV) (1.56 g, 17.9 mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌2小时。通过过滤除去固体，并将滤饼用乙酸乙酯(100 mL)洗涤。将两个反应的滤液合并并真空浓缩以得到为淡黄色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：650 mg, 2.35 mmol, 65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [10.18 (s)和10.17(s), 总计1H], 4.80-4.67 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), [1.55 (s)和1.54(s), 总计9H]。
步骤8. 2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔 丁酯 (P4)的合成
将[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(841 mg, 3.80 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液逐滴加入到-20℃的C20 (420 mg, 1.52 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中。使反应混合物温热至室温并搅拌72小时，于是加入水(10 mL)，并通过加入碳酸氢钠水溶液将pH调节至7-8。用二氯甲烷(2 x 15 mL)萃取所得混合物；将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：5：1石油醚/乙酸乙酯)提供为淡黄色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：380 mg, 1.27 mmol, 84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [6.71 (t, J HF=54.8 Hz)和6.69 (t, J HF=54.7 Hz), 总计1H], 4.73-4.68 (br s, 2H), 4.68-4.63 (br s, 2H),2.42 (br s, 3H), 2.25 (s, 3H), [1.54 (s)和1.53 (s), 总计9H]。
制备P5
2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (P5)
Figure 46745DEST_PATH_IMAGE024
步骤1. 3-氰基-4-甲基吡啶-2,6-二甲酸二甲酯 (C21)的合成
将[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (97.7 g, 134 mmol)加入到2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(500 g, 2.67 mol)和三乙胺(810 g, 8.0 mol)的甲醇(5.0L)溶液中。将反应混合物在100℃下在一氧化碳(4 MPa)下搅拌14小时，于是将其冷却至25℃并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，并用叔丁基甲基醚、二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1:1, 3 L)将残余物制浆。将所得材料在水(2.5 L)和二氯甲烷(2.5 L)之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，并减压浓缩以提供为棕色固体的产物。产率：273 g,1.17 mol, 44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br q, J=0.7 Hz, 1H), 4.09 (s,3H), 4.05 (s, 3H), 2.76 (d, J=0.6 Hz, 3H)。
步骤2. 4-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-甲酸甲酯 (C22)的 合成
将雷尼镍(270 g, 3.15 mol)加入到C21 (290 g, 1.24 mmol)的甲醇(3 L)溶液中。将反应混合物加热至50℃并在氢气(3 MPa)下搅拌48小时，于是将其冷却至25℃并在70℃下溶于二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1, 6 L)中。过滤所得溶液，并真空浓缩滤液。用甲醇(500 mL)将残余物制浆得到为红白色固体的产物。产率：230 g, 1.12 mol, 90%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.25-7.19 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (s,3H), 2.50 (s, 3H)。
步骤3. 4-甲基-7-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2,6-二甲酸6-叔丁酯 2-甲酯 (C23)的合成
将二碳酸二叔丁酯(254 g, 1.16 mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(11.6 g, 95.0mmol)加入到C22 (233 g, 1.13 mol)的二氯甲烷(2 L)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，于是加入另外的二碳酸二叔丁酯(125 g, 573 mmol)并在25℃下继续搅拌2小时。然后将反应混合物用10%柠檬酸水溶液洗涤并用二氯甲烷(2 x 1 L)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩。用叔丁基甲基醚(2 L)将残余物制浆以提供为灰白色固体的产物。产率：300 g, 0.98 mol, 87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)。
步骤4. 2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C12)的合成
该反应以两个相同的批次运行。经约5分钟向-10℃的C23 (30.00 g, 97.94mmol)的四氢呋喃(1.0 L)溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1 M的甲苯溶液; 114 mL，114mmol)。将反应混合物在-10℃至-5℃下搅拌50分钟，于是逐滴加入另一批二异丁基氢化铝(1 M的甲苯溶液，285 mL，285 mmol)。在-10℃至-5℃下继续搅拌2.5小时。然后通过加入硫酸钠十水合物淬灭反应直至不再观察到鼓泡。将混合物在25℃下搅拌30分钟后，加入硫酸镁，并将所得混合物通过硅藻土垫过滤。将滤垫用二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1, 25 x300 mL)洗涤，并将合并的有机滤液经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以提供红色油状物(21.0 g)。在25℃下将该材料溶于乙酸(200 mL)中，并用氰基硼氢化钠(12.9 g, 205mmol)分5份处理。{注意：气体逸出。}将反应混合物在20℃至35℃下搅拌18小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(1.2 L)中。将所得混合物搅拌20分钟后，将其用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(3 x 300 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。此时合并两个反应批次，并使用硅胶色谱(梯度：33%至66%乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到为黄色胶状物的产物。产率：20.8 g, 78.7 mmol, 40%。LCMS m/z 264.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (br s, 1H), [4.74 (s)和4.73 (s), 总计2H], [4.72(br s)和4.62 (br s), 总计2H], 4.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), [1.54 (s)和1.53(s), 总计9H]。
步骤5. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁 酯 (P5)的合成
经20分钟向5℃的C12 (21.0 g, 79.4 mmol)的四氢呋喃(500 mL)溶液中分批加入氢化钠(60%在矿物油中; 6.16 g, 154 mmol)。将所得悬浮液在20℃下搅拌1小时，于是逐滴加入碘甲烷(24.0 mL, 385 mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时，冷却至0℃，并通过逐滴加入饱和氯化铵水溶液(100 mL)淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 500 mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(梯度：0%至30%乙酸乙酯/石油醚)提供为米白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测产物以旋转异构体的混合物形式存在。产率：21 g, 75 mmol, 94%。LCMS m/z 278.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 4H), [4.53 (s)和4.52 (s), 总计2H], 3.46(s, 3H), 2.27 (s, 3H), [1.52 (s)和1.50 (s), 总计9H]。
制备P6
3-氯-2,4-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P6)
Figure 32018DEST_PATH_IMAGE025
步骤1. 5-氯-3-氰基-4,6-二甲基吡啶-2-甲酸甲酯 (C24)的合成
将三乙胺(20.4 mL, 146 mmol)，乙酸钯(II) (837 mg, 3.73 mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf; 4.14 g, 7.47 mmol)加入到2,5-二氯-4,6-二甲基吡啶-3-甲腈(15.0 g, 74.6 mmol)的甲醇(600 mL)溶液中。鼓入一氧化碳，并将反应混合物在50 psi的一氧化碳下在70℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温后，将其过滤，并减压浓缩滤液。硅胶色谱(洗脱剂：5：1石油醚/乙酸乙酯)得到为白色固体的产物。产率：15.3 g, 68.1mmol, 91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
步骤2. 3-氯-2,4-二甲基-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 (C25)的合成
使用制备P4中对于从C16合成C17所述的方法，进行C24至产物的转化。分离出为黄色固体的产物。产率：12.5 g, 63.6 mmol, 93%。LCMS m/z 197.0 (观察到氯同位素模式)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.42 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.77 (s,3H), 2.42 (s, 3H)。
步骤3. 3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C26)的合成
向0℃的C25 (12.5 g, 63.6 mmol)的四氢呋喃(500 mL)溶液中以逐滴方式加入硼烷-二甲基硫醚络合物(10 M，于二甲基硫醚中; 50.9 mL，509 mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16小时，于是将其冷却至0℃。通过缓慢加入甲醇(200 mL)，然后加入盐酸水溶液(6 M; 400 mL)淬灭反应；将所得混合物在回流(80℃)下搅拌3小时，冷却至室温，并用2M氢氧化钠水溶液处理直至溶液的pH为约9-10。此时，加入二碳酸二叔丁酯(20.8 g, 95.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下除去有机溶剂后，将残余物用饱和氯化铵水溶液(1 L)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 1 L)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2 x 1 L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：20：1石油醚/乙酸乙酯)得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：8.02 g, 28.4 mmol, 45%。LCMS m/z 282.9 (观察到氯同位素模式) [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69-4.57 (m, 4H), [2.62 (s)和2.61 (s), 总计3H], 2.30(s, 3H), [1.53 (s)和1.51 (s), 总计9H]。
步骤4. 3-氯-2,4-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P6)的 合成
在室温(~13℃)下向C26 (2.30 g, 8.13 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4 M, 6.0 mL, 24 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，于是将其真空浓缩，得到为粉红色固体的产物。产率：1.70 g, 6.65 mmol, 82%. LCMS m/z182.9 (观察到氯同位素模式) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.81 (s, 2H),4.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。
制备P7
2,4,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P7)
Figure 279460DEST_PATH_IMAGE026
步骤1. 2,4-二甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5(7H)-酮 (C27)的合成
将硼氢化钠(59.7 g, 1.58 mol)分批加入到0℃的C1 (100 g, 526 mmol)在四氢呋喃(900 mL)和甲醇(2.5 L)的混合物中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌36小时，于是加入水(500 mL)，并真空除去有机溶剂。将含水残余物用饱和氯化铵水溶液(500 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(150 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以提供棕色油状物(79.5 g)。将一部分该材料(50.0 g,≤331 mmol)溶解在乙醇(500 mL)中，冷却至0℃，并用浓硫酸(98%, 400 mL)以逐滴方式处理。然后将反应混合物在90℃下加热16小时，于是将其冷却至室温并逐滴加入至搅拌的冰水(3.0 L)中。通过加入固体碳酸氢钠将所得混合物调节至pH 7-8后，真空除去大部分乙醇，并用乙酸乙酯(3 x 1 L)萃取所得混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1.5L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：2：1石油醚/乙酸乙酯)得到为淡黄色固体的产物。产率：42.0 g, 257 mmol, 78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s,1H), 5.22 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
步骤2. 2,4,5-三甲基-5,7-二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-5-醇 (C28)的合成
将甲基溴化镁(3.0 M的乙醚溶液; 51.1 mL, 153 mmol)逐滴加入到0℃的C27(5.00 g, 30.6 mmol)的四氢呋喃(150 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，于是将其用饱和氯化铵水溶液(150 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(150 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以提供为淡黄色固体的产物。产率：4.3 g, 24 mmol, 78%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H),5.05-4.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
步骤3. 1-[2-(羟基甲基)-4,6-二甲基吡啶-3-基]乙醇 (C29)的合成
向0℃的C28 (2.10 g, 11.7 mmol)的四氢呋喃(100 mL)溶液中以分批方式加入氢化铝锂(1.33 g, 35.0 mmol)。将反应混合物在室温(20℃)下搅拌16小时，于是将其用水(10 mL)处理并在室温下搅拌10分钟。逐滴加入氢氧化钠水溶液(15%, 10 mL)，并继续搅拌20分钟，此时逐滴加入另外的水(30 mL)。将所得混合物搅拌30分钟并过滤；将滤饼用乙酸乙酯(100 mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩以除去四氢呋喃，并将残余物用水(100 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩以得到为棕色油状物的产物。产率：1.70 g, 9.38 mmol,80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 5.21 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.80 (AB四重峰, J AB=15.1 Hz, ΔνAB=5.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
步骤4. 3-(1-氯乙基)-2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶 (C30)的合成
将亚硫酰氯(33.5 g, 282 mmol)逐滴加入到0℃的C29 (1.70 g, 9.38 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩得到为深棕色固体的产物。产率：2.00 g, 7.86 mmol, 98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H),5.63-5.52 (m, 2H), 5.28-5.16 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (br s, 3H), 1.99 (d,J=7.0 Hz, 3H)。
步骤5. 6-(2,4-二甲氧基苄基)-2,4,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡 啶 (C31)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(3.56 g, 27.5 mmol)逐滴加入到C30 (2.00 g, 9.17mmol)在二氯甲烷(20 mL)和乙腈(100 mL)的混合物中的溶液中。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌10分钟后，逐滴加入1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.69 g, 10.1 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，并将反应混合物在75℃下搅拌3小时。然后将其冷却至室温，用水(100 mL)稀释，并真空浓缩以除去大部分乙腈。将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1 L)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并通过硅胶色谱(洗脱剂：5：1，然后2：1，然后1：1石油醚/乙酸乙酯)纯化以提供为棕色油状物的产物。产率：900 mg, 2.88 mmol, 31%。LCMS m/z 312.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.29 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.24-4.17(m, 1H), 4.14 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m,2H), 3.82 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3Hz, 3H)。
步骤6. 2,4,5-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C32) 的合成
将C31 (385 mg, 1.23 mmol)、三氟乙酸(5 mL)和三乙基硅烷(1.0 mL, 6.3mmol)的混合物在70℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物用四氢呋喃(10 mL)和水(2 mL)稀释，然后用氢氧化钠水溶液(15%, 5 mL)小心处理直至pH为9-10。加入二碳酸二叔丁酯(323 mg, 1.48 mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入水(10 mL)后，用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取混合物，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：10：1，然后8：1，然后6：1石油醚/乙酸乙酯)得到为黄色油状物的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：170 mg, 0.648 mmol, 53%。LCMS m/z 263.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.85 (s, 1H), [5.21-5.14 (m)和5.09-5.02 (m), 总计1H], 4.75-4.54 (m, 2H),2.51 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), [1.54 (s)和1.51 (s), 总计9H], [1.48 (d, J=6.0 Hz)和1.45 (d, J=6.0 Hz), 总计3H]。
步骤7. 2,4,5-三甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P7)的合 成
将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4.0 M, 0.81 mL, 3.2 mmol)逐滴加入到0℃的C32(170 mg, 0.648 mmol)的二氯甲烷(0.5 mL)溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂后，用叔丁基甲基醚(3 x 20 mL)研磨固体残余物以提供为米白色固体的产物。产率：130 mg, 0.553 mmol, 85%。LCMS m/z 163.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ 10.77-10.55 (br s, 1H), 10.05-9.86 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.67 (br d, J=15 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=15 Hz, 1H), 2.52 (s,3H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
制备P8
2-甲氧基-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P8)
Figure 287867DEST_PATH_IMAGE027
步骤1. 2-氯-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲腈 (C33)和6-氯-2-甲氧基-4-甲基吡 啶-3-甲腈 (C34) 的合成
将2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(10.0 g, 53.5 mmol)的甲醇(50 mL)溶液冷却至0℃并经30分钟用甲醇钠的甲醇溶液(新鲜制备，1.07 M; 75 mL, 80.2 mmol)以逐滴方式处理。使反应混合物搅拌直至薄层色谱分析表明起始材料完全耗尽，于是加入水(50 mL)并在减压下除去甲醇。将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过1H NMR，产物由大致等摩尔的C33和C34的混合物组成。该材料直接用于下一步。产率：9.3 g, 51 mmol, 95%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s,3H), 2.50 (s, 6H)。
步骤2. 3-氰基-6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯 (C35)和5-氰基-6-甲氧基- 4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯 (C36)的合成
将三乙胺(20.9 mL, 150 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.73 g , 5.10 mmol)加入到C33和C34(来自前一步骤，大约1：1混合物; 9.3 g, 51mmol)的甲醇(200 mL)混合物中。将一氧化碳气体鼓入反应混合物中，然后用一氧化碳将其加压至50 psi并在70℃下加热19小时。过滤反应混合物后，真空浓缩滤液。硅胶色谱(洗脱剂：10：1石油醚/乙酸乙酯)得到为白色固体的产物；通过1H NMR分析，该材料由C35和C36的大致3：1混合物构成。该材料直接用于下一步。产率：6.9 g, 33 mmol, 65%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 被认为是C35的峰：6.85 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.56(s, 3H); 被认为是C36的峰：7.65 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.59 (s,3H)。
步骤3. 2-甲氧基-4-甲基-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 (C37)的合成
向C35和C36(来自前一步骤，大约3：1混合物; 6.9 g, 33 mmol)的甲醇(200 mL)溶液中加入雷尼镍(2.46 g, 28.7 mmol)。将氢气鼓入反应混合物中，然后用氢气将其加压至40 psi并在40℃下搅拌48小时。通过过滤除去催化剂，并真空浓缩滤液。硅胶色谱(梯度：0%至17%甲醇/乙酸乙酯)得到为米白色固体的产物。产率：3.2 g, 18 mmol, 34%，经3步。LCMS m/z 178.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.59 (br s, 1H), 6.74 (s,1H), 4.33 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
步骤4. 2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯 (C38)的合成
使用制备P1中对于从C2合成C3所述的方法，进行C37至产物的转化。获得为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：2.2 g,8.3 mmol, 46%。LCMS m/z 264.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H),4.65-4.50 (m, 4H), [3.91 (s)和3.90 (s), 总计3H], 2.22 (s, 3H), [1.53 (s)和1.52 (s), 总计9H]。
步骤5. 2-甲氧基-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (P8)的 合成
将氯化氢的甲醇溶液(4 M, 2 mL)逐滴加入到0℃的C38 (100 mg, 0.378 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩得到为米白色固体的产物。产率：74 mg, 0.31 mmol, 82%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.63 (s, 1H),4.59 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
实施例1
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮 杂环丁烷-3-基]乙酮 (1)
Figure 341274DEST_PATH_IMAGE028
步骤1. 3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (C39)的合成
将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100 g, 584 mmol)溶于二氯甲烷(750 mL)中，在冰浴中冷却，并剧烈搅拌同时经15分钟分批加入(乙氧基羰基亚甲基)三苯基磷烷(220 g, 631 mmol)。然后将反应混合物加热至40℃达4小时，然后在真空中除去大部分二氯甲烷。将得到的稠浆液用己烷和叔丁基甲基醚(2:1, 1 L)的混合物稀释，并在室温下搅拌1.5小时。通过过滤除去三苯基氧化膦；将滤饼用己烷和叔丁基甲基醚的2：1混合物洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：2：1己烷/叔丁基甲基醚)得到为澄清的浅黄色油状物的产物。产率：141.8 g, 定量。
步骤2. 3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (C40)的合成
将C39 (141 g, 584 mmol)的叔丁基甲基醚(500 mL)溶液置于Parr瓶中并用10%钯碳(~50重量%的水; 2.5 g)处理。将反应容器抽空并装入氮气。将该抽空循环重复几次，然后用氢气将瓶加压至40 psi并摇动30分钟，于是用另外的氮气/真空循环净化容器。将反应混合物通过硅藻土和粉末状纤维素垫过滤，随后用叔丁基甲基醚冲洗。将合并的滤液真空浓缩以提供为透明无色油状物的产物。产率：140.1 g, 576 mmol, 99%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H),2.84-2.71 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (t, J=7.0 Hz,3H)。
步骤3. 氮杂环丁烷-3-基乙酸乙酯, 三氟乙酸盐 (C41)的合成
将三氟乙酸(60 mL)以逐滴方式加入到C40 (15.0 g, 61.6 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到为淡黄色油状物的产物。产率：15.85 g, 61.62 mmol, 定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-7.99(br s, 1H), 7.99-7.77 (br s, 1H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H),4.11-3.99 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.74 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)。
步骤4. [1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯 (C42)的合成
将C41 (10.0 g, 38.9 mmol)、3-溴吡啶(16.6 g, 105 mmol)、1,1'-联萘-2,2'-二基(二苯基膦) (BINAP; 8.7 g, 14 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (Pd2(dba)3; 6.4g, 7.0 mmol)和碳酸铯(91.0 g, 279 mmol)的甲苯(300 mL)混合物在90℃加热16小时。通过真空浓缩除去大部分甲苯，并将残余物用水(3 x 200 mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2 x 100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。硅胶色谱(梯度：17%至20%乙酸乙酯/石油醚)提供为棕色油状物的产物。产率：4.0 g, 18 mmol, 46%。LCMS m/z 220.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd,J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H),6.71 (ddd, J=8.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (dd, J=7.9,7.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=7.2, 5.6 Hz, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.8Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
步骤5. [1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸 (C43)的合成
将氢氧化锂(652 mg, 27.2 mmol)加入到C42 (3.00 g, 13.6 mmol)在甲醇(20mL)和水(5 mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，于是将其冷却至0℃，并加入浓盐酸直至反应混合物的pH达到7。真空浓缩得到产物。产率：3.3 g, 假定定量。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.17-7.07 (m,1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 3.97 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 3.48 (dd, J=6, 6 Hz, 2H),3.02-2.89 (m, 1H), 2.5 (2H, 假定；被溶剂峰掩盖)。
步骤6. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶- 3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮 (1)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(7.0 g, 54 mmol)加入到0℃的P1 (2.50 g, 13.5 mmol)、C43 (2.60 g, 13.5 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU; 7.72 g, 20.3 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)溶液中。将反应混合物搅拌并使其从0℃温热至室温(经1.5小时)，于是将其倒入水(50 mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层依次用水(2 x 30 mL)和饱和氯化钠水溶液(30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：2%至5%甲醇/二氯甲烷)，然后进行反相HPLC [柱：YMC-Actus Triart C18, 5 µm；流动相：30%乙腈/(含0.05%氢氧化铵的水)]以得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：3.80 g, 11.8 mmol, 87%。LCMS m/z 323.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.85 (br d, J=5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.3,4.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.9-4.82 (m, 2H, 假定；部分被水峰掩盖), 4.73-4.67 (m, 2H), 4.15 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.68 (br dd, J=7, 6Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), [2.93 (d, J=7.5 Hz)和2.92 (d, J=7.5 Hz), 总计2H],2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
实施例2
2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢- 6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮 (2)
Figure 181054DEST_PATH_IMAGE029
步骤1. 4-氯-2-(二氟甲基)吡啶 (C44)的合成
将(二乙基氨基)三氟化硫(854 mg, 5.30 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液以逐滴方式加入到-30℃(干冰-乙腈浴)的4-氯吡啶-2-甲醛(500 mg, 3.5 mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将反应混合物在-30℃下搅拌4小时，然后使其温热至室温并搅拌16小时。将反应通过加入冰淬灭，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8-10。将所得混合物用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取，并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2 x 50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在低温下真空浓缩，得到为棕色液体的产物。将其用于下一步而无需进一步纯化。{注意：[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫也是可用于这种转化的氟化剂。}产率：500 mg, 3.1 mmol, 89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H),7.67 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.63 (t, J HF=55.2 Hz, 1H)。
步骤2. {1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯 (C45)的合 成
将C44 (500 mg, 3.1 mmol)、C41 (1.18 g, 4.59 mmol)、氟化铯(464 mg, 3.05mmol)和三乙胺(1.67 mL, 12.0 mmol)的二甲基亚砜(10 mL)混合物在100℃下搅拌18小时，于是将反应混合物倒入水(30 mL)中并用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 100 mL)和饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：3：1石油醚/乙酸乙酯)提供为黄色油状物的产物。产率：443 mg, 1.64mmol, 53%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.3 Hz,1H), 6.51 (t, J HF=55.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.2,8.0 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.70 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 2H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.72 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
步骤3. 2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基-5, 7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮 (2)的合成
将P1 (90 mg, 0.49 mmol)、C45 (105 mg, 0.388 mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(TBD; 203 mg, 1.46 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)混合物在85℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10 mL)中并用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 10 mL)和饱和氯化钠水溶液(10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：24%至39%B)提供为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测产物以旋转异构体混合物的形式存在。产率：16.4 mg, 44 µmol, 11%。LCMS m/z 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.51 (t, J HF=55.8 Hz, 1H), 6.32-6.28 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 4H),[4.28 (dd, J=8.3, 8.0 Hz)和4.27 (dd, J=8.0, 8.0 Hz), 总计2H], 3.78-3.71 (m,2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), [2.54 (s)和2.53 (s), 总计3H],[2.28 (s)和2.27 (s), 总计3H]。
实施例3
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)氮 杂环丁烷-3-基]乙酮 (3)
Figure 89143DEST_PATH_IMAGE030
步骤1. [1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸 (C46)的合成
将氢氧化锂(862 mg, 36.0 mmol)加入到C40 (7.30 g, 30.0 mmol)在四氢呋喃(40 mL)和水(10 mL)的混合物中的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌2小时。通过加入1M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 4，并将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层依次用水(100 mL)和饱和氯化钠水溶液(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩以提供为白色固体的产物。产率：6.0 g, 28 mmol, 93%。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.06 (dd, J=8.5, 8.3 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=8, 6 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步骤2. 3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-氧代乙 基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (C47)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(2.8 g, 21.7 mmol)逐滴加入到0℃的P1 (1.0 g, 4.5mmol)、C46 (1.17 g, 5.44 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (2.47 g, 6.50 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)悬浮液中。将反应混合物在27℃下搅拌15小时，于是将其倒入水(100 mL)中，并将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 60mL)萃取。将合并的有机层用水(2 x 60 mL)和饱和氯化钠水溶液(30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(梯度：17%至100%乙酸乙酯/石油醚)得到为棕色油状物的产物。将该材料直接用于下一步。产率：1.6 g, 定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91(s, 1H), 4.81-4.67 (m, 4H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.09-2.97(m, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
步骤3. 2-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-6-基)乙酮, 三氟乙酸盐 (C48)的合成
向C47 (1.6 g, 4.5 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(15mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂提供为棕色油状物的产物。产率：1.2 g, 3.3 mmol, 73%。
步骤4. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶- 4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮 (3)的合成
将C48 (1.0 g, 2.8 mmol)、4-氯嘧啶(421 mg, 3.68 mmol)、氟化铯(372 mg,2.45 mmol)和三乙胺(991 mg, 9.79 mmol)的二甲基亚砜(15 mL)混合物在100℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(15 mL)中并用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取后，将合并的有机层用水(15 mL)和饱和氯化钠水溶液(15 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：2%-5% 甲醇/二氯甲烷)，然后进行反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD, 5µm; 流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：26%至56%B)以提供为淡黄色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：450mg, 1.39 mmol, 50%。LCMS m/z 323.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特征峰：δ8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.39 (br d, J=6.5 Hz,1H), [4.88 (s), 4.70 (s)和4.68 (s), 总计3H], 4.34 (dd, J=9.0, 8.5 Hz, 2H),3.92-3.85 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), [2.94 (d, J=7.5 Hz)和2.93 (d, J=7.5Hz), 总计2H], 2.49 (s, 3H), [2.31 (s)和2.31 (s), 总计3H]。
实施例4
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二 氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮 (4)
Figure 381584DEST_PATH_IMAGE031
步骤1. 4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶 (C49)的合成
将氯(二氟)乙酸钠(5.26 g, 34.5 mmol)和碳酸钾(3.57 g, 25.8 mmol)加入到4-溴吡啶-2(1H)-酮 (3.00 g, 17.2 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)溶液中，并将反应混合物在95℃下搅拌2小时。加入水(100 mL)，并将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层依次用水(200 mL)和饱和氯化钠水溶液(150 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：15：1石油醚/乙酸乙酯)得到为淡黄色油状物的产物。产率：1.5 g, 6.7 mmol, 39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=5.5 Hz, 1H),7.44 (t, J HF=72.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (br d, J=1.5 Hz,1H)。
步骤2. {1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯 (C50)的 合成
将C41 (120 mg, 0.467 mmol)、C49 (105 mg, 0.469 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (12.8 mg, 14.0 µmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos;17.8 mg, 30.8 µmol)和碳酸铯(608 mg, 1.87 mmol)的1,4-二噁烷(5 mL)混合物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。使用硅胶色谱(洗脱剂：20：1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物以提供为黄色油状物的产物。产率：50 mg, 0.17 mmol,36%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J HF=73.7 Hz,1H), 6.08 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H),3.66 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.28(t, J=7.1 Hz, 3H)。
步骤3. 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基- 5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮 (4)的合成
将C50 (50 mg, 0.17 mmol)、P1 (32.3 mg, 0.146 mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(97.2 mg, 0.698 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)混合物在80℃下加热16小时。通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：25%至55%B)直接纯化反应混合物以得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：14.4 mg, 37.1µmol, 25%。LCMS m/z 389.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=5.8 Hz,1H), [7.43 (t, J HF=73.8 Hz)和7.42 (t, J HF=73.8 Hz), 总计1H], [6.92 (s)和6.91(s), 总计1H], 6.11-6.07 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 4H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), [2.54(s)和2.53 (s), 总计3H], [2.27 (s)和2.27 (s), 总计3H]。
实施例5
2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6H- 吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮 (5)
Figure 176365DEST_PATH_IMAGE032
步骤1. [1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯 (C51)的合成
使用实施例2中对于从C44和C41合成C45所述的方法使[5-溴-1,2,4-噻二唑]与C41反应。获得为黄色油状物的产物。产率：1.10 g, 4.84 mmol, 76%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J =9.1, 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.74 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)。
步骤2. 2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7- 二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮 (5)的合成
该反应以两个相同的批次进行。将P2 (100 mg, 0.425 mmol)、C51 (114 mg,0.502 mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(280 mg, 2.01 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)混合物在80℃下加热16小时。将两种反应混合物合并，并通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：16%至46%B )直接纯化，得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：99.9 mg, 0.291 mmol, 34%。LCMS m/z 343.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 4H), 4.46-4.39 (m, 2H),3.97-3.89 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), [2.85 (d, J=7.8 Hz)和2.82 (d, J=7.8Hz), 总计2H], [2.54 (s)和2.53 (s), 总计3H], 2.22 (br s, 6H)。
实施例6
1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2- (三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮 (6)
Figure 870651DEST_PATH_IMAGE033
步骤1. {1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸乙酯 (C52)的合 成
使用实施例2中对于从C44和C41合成C45所述的方法使4-氯-2-(三氟甲基)吡啶与C41反应。分离出为淡黄色油状物的产物。产率：5.10 g, 17.7 mmol, 91%。LCMS m/z 289.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.3 Hz,1H), 6.32 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H),3.72 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.73 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H)。
步骤2. {1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸 (C53)的合成
将氢氧化锂(498 mg, 20.8 mmol)加入到C52 (2.0 g, 6.9 mmol)在水(4 mL)和四氢呋喃(20 mL)的混合物中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，于是将其冷却至0℃。通过加入3 M盐酸水溶液将pH调节至7后，将混合物真空浓缩以提供为白色固体的产物。产率：1.7 g, 6.5 mmol, 94%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J=5.8 Hz,1H), 6.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=8.4,8.3 Hz, 2H), 3.74 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.64 (d, J=7.9Hz, 2H)。
步骤3. 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2- {1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮 (6)的合成
将C53 (177 mg, 0.680 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (388 mg, 1.02 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (5 mL)混合物在室温下搅拌30分钟，于是加入P3 (150 mg, 0.583 mmol)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.60 mL, 3.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，于是将其通过反相HPLC (柱：Waters XBridgeC18 OBD, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：27%至57%B)直接纯化，得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：157 mg, 0.368 mmol, 63%。LCMS m/z 427.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.69 (t, J HF=55.2 Hz, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 4.82-4.74 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 1H, 假定；部分被溶剂峰掩盖),[2.96 (d, J=7.6 Hz)和2.95 (d, J=7.8 Hz), 总计2H], 2.42 (s, 3H)。
实施例7
1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2- (三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮 (7)
Figure 522213DEST_PATH_IMAGE034
步骤1. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (C54)的合成
将P5 (780 mg, 2.80 mmol)的二氯甲烷(5.6 mL)溶液在冰浴中冷却，并经10分钟用氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4 M, 3.5 mL, 14 mmol)处理。然后除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，于是将其真空浓缩。使用所得材料而无需另外纯化。产率：600 mg,2.4 mmol, 86%。
步骤2. 1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]- 2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮 (7)的合成
将C53 (584 mg, 2.24 mmol)和1,1'-羰基二咪唑(423 mg, 2.61 mmol)的四氢呋喃(9 mL)混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物加入到含有C54 (600 mg, 2.4 mmol)的烧瓶中，并将反应混合物在室温下搅拌64小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩；将所得泡沫用热2-丙醇处理，并在室温下搅拌过夜。将所得固体通过过滤收集，并溶解在二氯甲烷和甲醇的1：1混合物中。加入一勺活性炭(Darco)后，将混合物加热回流20分钟，然后通过硅藻土过滤。将滤垫用二氯甲烷洗涤，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物用热2-丙醇制浆2小时，并在室温下搅拌过夜。通过过滤分离所得固体以得到产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：450 mg,1.07 mmol, 48%。LCMS m/z 421.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.33 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 4H), [4.56 (s)和4.55 (s), 总计2H], [4.29 (dd, J=8.4, 8.0 Hz)和4.28(dd, J=8.2, 8.2 Hz), 总计2H], 3.80-3.72 (m, 2H), [3.50 (s)和3.49 (s), 总计3H], 3.40-3.27 (m, 1H), [2.84 (d, J=8.0 Hz)和2.81 (d, J=7.6 Hz), 总计2H],[2.33 (s)和2.32 (s), 总计3H]。
实施例8
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲 基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮 (8)
Figure 505212DEST_PATH_IMAGE035
步骤1. 2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸盐 (C54)的合成
将氢化氯的甲醇溶液(4 M, 4.5 mL, 18 mmol)加入到0℃的P5 (1.00 g, 3.59mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，于是将其真空浓缩。用叔丁基甲基醚(3 x 50 mL)研磨残余物以提供为棕色固体的产物。产率：700 mg, 2.79mmol, 78%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (br s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.90-4.88(br s, 2H), 4.87-4.85 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.63 (br s, 3H)。
步骤2. 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(甲氧基甲 基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮 (8)的合成
将C54 (120 mg, 0.478 mmol)、C50 (160 mg, 0.559 mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(311 mg, 2.23 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：25%至55%B)，接着通过超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 µm；流动相：3：1二氧化碳/(含有0.1%氢氧化铵的甲醇)]直接纯化，得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：31.5 mg, 75.3 µmol, 16%。LCMS m/z 419.1 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=5.8 Hz, 1H), [7.42 (t, J HF =73.7 Hz)和7.42 (t,J HF=73.8 Hz), 总计1H], 7.17 (s, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H),4.83-4.73 (m, 4H), [4.56 (s)和4.54 (s), 总计2H], [4.22 (dd, J=8.0, 8.0 Hz)和4.21 (dd, J=8.2, 8.0 Hz), 总计2H], 3.73-3.65 (m, 2H), [3.49 (s)和3.49 (s), 总计3H], 3.34-3.22 (m, 1H), [2.82 (d, J=7.8 Hz)和2.79 (d, J=7.8 Hz), 总计2H],[2.32 (s)和2.31 (s), 总计3H]。
实施例9
1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[1-(吡 啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮 (9)
Figure 900421DEST_PATH_IMAGE036
步骤1. (4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)甲醇, 二盐酸盐 (C55)的合成
将氢化氯的甲醇溶液(4 M; 2 mL, 8 mmol)以逐滴方式加入到0℃的C12 (200mg, 0.757 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，将其真空浓缩以得到为暗红色固体的产物。产率：123 mg, 0.519 mmol, 69%。
步骤2. 1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2- [1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮 (9)的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.62 mL, 3.56 mmol)加入到0℃的C55 (123 mg, 0.519mmol)、C43 (144 mg, 0.749 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (427 mg, 1.12 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (3 mL)溶液中，并将反应混合物在0℃至室温下搅拌1小时。然后将其通过反相HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18, 5 µm; 流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：18%至48%B)，接着通过超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 µm; 流动相A：7：3二氧化碳/(含有0.1%氢氧化铵的甲醇)]直接纯化。分离出为米白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：33.4 mg, 98.6 µmol, 19%。LCMS m/z 339.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特征峰：δ 7.86 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H),7.30 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.92 (s, 1H),[4.74 (s)和4.71 (s), 总计2H], 4.66 (s, 2H), 4.16 (br dd, J=8, 8 Hz, 2H), 3.68(dd, J=7.3, 5.8 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.93 (dd, J=7.3, 7.0 Hz, 2H),2.37 (s, 3H)。
实施例10
2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-3,4-二 甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮 (10)
Figure 449214DEST_PATH_IMAGE037
步骤1. {1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸 (C56)的合成
将氢氧化锂(50.2 mg, 2.10 mmol)加入到C50 (300 mg, 1.05 mmol)的四氢呋喃(4 mL)和水 (1 mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，于是将其冷却至0℃并通过加入浓盐酸将pH调节至<7。将得到的混合物用四氢呋喃(10 mL)稀释，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到为白色固体的产物。产率：271 mg, 1.05 mmol, 100%。LCMS m/z258.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J HF=73.8 Hz, 1H), 6.18 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.00 (dd, J=8.0,7.5 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.29 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
步骤2. 2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶, 二盐酸 盐 (C57)的合成
将氢化氯的甲醇溶液(4 M, 2 mL, 8 mmol)加入到P4 (300 mg, 1.01 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，提供为棕色油状物的产物，其无需进一步纯化即可使用。产率：275 mg. 1.01 mmol, 100%。
步骤3. 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(二氟甲 基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酮 (10)的合成
向C57 (90 mg, 0.33 mmol)、C56 (103 mg, 0.399 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(151 mg, 0.397 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (5mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺 (172 mg, 1.33 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后将其通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18 OBD, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：33%至63%B)直接纯化。分离出为白色固体的产物；根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：84.2 mg,0.192 mmol, 58%。LCMS m/z 439.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [7.75 (d, J=5.9 Hz)和7.75 (d, J=5.9 Hz), 总计1H], [7.36 (t, J HF=73.8 Hz)和7.36 (t, J HF=73.8 Hz), 总计1H], [6.84 (t, J HF=54.4 Hz)和6.83 (t, J HF=54.5 Hz), 总计1H],[6.22 (dd, J=5.9, 2 Hz)和6.21 (dd, J=5.9, 2 Hz), 总计1H], 5.84-5.82 (m, 1H),4.98-4.95 (br s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H, 假定；大部分被水峰掩盖), 4.80-4.77 (brs, 1H), 4.73-4.71 (br s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.73 (dd, J=8.1, 5.5 Hz,2H), 3.27-3.18 (m, 1H), [2.94 (d, J=7.8 Hz)和2.92 (d, J=7.8 Hz), 总计2H],2.42 (br s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
实施例11
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基) 吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮 (11)
Figure 474939DEST_PATH_IMAGE038
将C53 (462 mg, 1.78 mmol)和1,1'-羰基二咪唑(332 mg, 2.05 mmol)的四氢呋喃(6.0 mL)混合物在室温下搅拌1.5小时，于是引入另外的1,1'-羰基二咪唑(10 mg, 62 µmol)，并继续搅拌30分钟。向反应混合物中加入P1 (360 mg, 1.63 mmol)，并继续搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩；将得到的泡沫用热2-丙醇(6 mL)稀释，并在室温下搅拌过夜。然后将溶液与活性炭(Darco)一起搅拌3分钟，并使用甲醇通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩后，将其用热的2-丙醇(8 mL)稀释，并使其在室温下搅拌过夜。使用乙醚过滤提供为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：353 mg, 0.904 mmol, 55%。LCMS m/z 391.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1H), [6.93 (s)和6.91 (s),总计1H], 6.61-6.57 (m, 1H), 6.34 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.81-4.71 (m, 4H),[4.29 (dd, J=8.2, 8.2 Hz)和4.28 (dd, J=8.2, 8.2 Hz), 总计2H], 3.80-3.72 (m,2H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), [2.54 (s)和2.53 (s), 总计3H],[2.28 (s)和2.27 (s), 总计3H]。
实施例12
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟 甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮 (12)
Figure 178191DEST_PATH_IMAGE039
步骤1. {1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸 (C58)的合成
使用实施例10中对于从C50合成C56所述的方法，进行C45至产物的转化。获得为白色固体的产物。产率：890 mg, 3.67 mmol, 50%。在类似条件下从涉及C45的反应获得NMR数据。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H),6.57 (t, J HF=55.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=5.9, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.5, 8.3Hz, 2H), 3.76 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.8 Hz,2H)。
步骤2. 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1- [2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮 (12)的合成
将C58 (558 mg, 2.30 mmol)和1,1'-羰基二咪唑(373 mg, 2.30 mmol)的乙腈(4mL)混合物在室温下搅拌75分钟，然后加入到P6 (575 mg, 2.25 mmol)中。加入乙腈(2 mL)后，将反应混合物在室温下搅拌1.25小时，于是将其用二氯甲烷(30 mL)和饱和碳酸钠水溶液(20 mL)稀释，并继续搅拌2分钟。将有机层依次用饱和碳酸钠水溶液(2 x 15 mL)和饱和氯化钠水溶液(15 mL)洗涤，然后用活性炭 (Darco G-60; 35 mg)处理并在室温下搅拌过夜。加入硫酸钠和硅藻土，将所得混合物搅拌2分钟，并用二氯甲烷通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，用2-丙醇(12 mL)处理，并加热回流15分钟。冷却至室温后，将混合物搅拌30分钟，于是将其过滤，并将收集的固体用2-丙醇(2 x 12 mL)和乙醚(12 mL)洗涤，提供为米白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：651mg, 1.60 mmol, 71%。LCMS m/z 407.2 (观察到氯同位素模式) [M+H]+。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.51 (t, J HF=55.8 Hz,1H), 6.29 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 4H), [4.27 (dd, J=8.1, 8.1Hz)和4.26 (dd, J=8.1, 8.1 Hz), 总计2H], 3.77-3.70 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 1H),2.84-2.77 (m, 2H), [2.64 (s)和2.63 (s), 总计3H], [2.34 (s)和2.33 (s), 总计3H]。
实施例13
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3- 基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮 (13)
Figure 377091DEST_PATH_IMAGE040
向室温(14℃)的P6 (44.8 mg, 0.175 mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5 mL)悬浮液中一次性加入三甲基铝溶液(2.0 M，在甲苯中; 0.25 mL, 0.5 mmol)。将反应混合物在室温(14℃)下搅拌20分钟后，一次性加入C42 (30 mg, 0.14 mmol)的1,2-二氯乙烷(0.5 mL)溶液，并将反应混合物在75℃下搅拌4小时，于是将其冷却并使其在室温下静置16小时。加入饱和氯化铵水溶液(1 mL)，然后加入水(5 mL)和二氯甲烷(15 mL)，并依次用二氯甲烷(2 x15 mL)和二氯甲烷和甲醇的混合物(10:1, 10 mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过反相HPLC(柱：AgelaDurashell, 5 µm；流动相A：0.05%氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：29%至49%B)纯化提供为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：33 mg, 92 µmol, 66%。LCMS m/z 357.1 (观察到氯同位素模式) [M+H]+。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 4H), [4.20 (dd, J=7.5, 7.5 Hz)和4.19 (dd, J=7.5, 7.5 Hz), 总计2H], 3.70-3.63 (m, 2H), 3.34-3.22(m, 1H), [2.84 (d, J=7.5 Hz)和2.81 (d, J=7.5 Hz), 总计2H], [2.65 (s)和2.64(s), 总计3H], [2.34 (s)和2.34 (s), 总计3H]。
实施例14和15
2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-6-基)乙酮, ENT-1 (14)和2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4,5- 三甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮, ENT-2 (15)
Figure 718074DEST_PATH_IMAGE041
在室温下向C43 (98.1 mg, 0.510 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)悬浮液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(194 mg, 0.510 mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，于是加入N,N-二异丙基乙胺 (176 mg, 1.36 mmol)，接着加入P7 (80.0 mg, 0.340 mmol)。继续搅拌16小时，此时将反应混合物真空浓缩并通过反相HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：28%至58%B)直接纯化，得到为棕色固体的外消旋产物。产率：30.0 mg, 89.1 µmol, 26%。通过超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralpak AS, 5 µm；流动相A：二氧化碳；流动相B：含有0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40%B)将一部分该材料(25 mg)分离成其组分对映异构体。将第一洗脱对映异构体指定为14，并将第二洗脱对映异构体指定为15；两者均以棕色固体形式获得。根据1H NMR光谱的分析，两种化合物都以旋转异构体混合物的形式存在。
14 – 分离产率：9.0 mg, 36%。LCMS m/z 337.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), [6.89 (s)和6.88 (s), 总计1H], 6.76-6.70 (m, 1H), [5.45-5.36 (m)和5.24-5.16 (m), 总计1H],[4.73 (br AB四重峰, J AB=14.8 Hz, ΔνAB=30 Hz), 4.93 (d, J=17.1 Hz)和4.62 (d, J =17.6 Hz), 总计2H], 4.23-4.13 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H),[2.97-2.80 (m)和2.78 (d, J=8.0 Hz), 总计2H], [2.53 (s)和2.52 (s), 总计3H],2.30 (s, 3H), 1.53-1.46 (m, 3H)。
15 – 分离产率：7.5 mg, 30%。LCMS m/z 337.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.04-7.96 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.11 (br dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H),[6.89 (br s)和6.88 (br s), 总计1H], 6.76-6.70 (m, 1H), [5.40 (br q, J=6 Hz)和5.20 (br q, J=6 Hz), 总计1H], [4.73 (br AB四重峰, J AB=14.6 Hz, ΔνAB=30 Hz),4.93 (d, J=17 Hz)和4.62 (d, J=17 Hz), 总计2H], 4.23-4.14 (m, 2H), 3.72-3.60(m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), [2.96-2.80 (m)和2.78 (d, J=7.8 Hz), 总计2H],[2.53 (s)和2.52 (s), 总计3H], 2.30 (s, 3H), [1.51 (d, J=6.5 Hz)和1.49 (d, J=6.5 Hz), 总计3H]。
实施例16
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1S,2R)-2-(6-甲 基吡啶-3-基)环丙基]乙酮 (16)
Figure 977017DEST_PATH_IMAGE042
Figure 669029DEST_PATH_IMAGE043
步骤1. 叔丁基(二甲基){2-[反式-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)环丙基]乙氧基}甲硅烷 (C59)的合成
将二碘甲烷(2.1 kg, 7.8 mol)以逐滴方式加入到-40℃的二乙基锌(1 M, 3.85L, 3.85 mol)的二氯甲烷(8 L)溶液中。将该混合物搅拌2小时后，滴加三氯乙酸(0.628kg, 3.84 mol)的二氯甲烷(1 L)溶液，将反应混合物温热至-10℃并使其再搅拌2小时。缓慢加入叔丁基(二甲基){[(3E)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-3-烯-1-基]氧基}甲硅烷 (400 g, 1.28 mol)的二氯甲烷(1 L)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，于是通过加入冷的柠檬酸水溶液(10%, 10 L)将其淬灭。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并真空浓缩；使用硅胶色谱(梯度：0%至7%乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物提供为浅黄色油状物的产物。产率：260 g, 797 mmol, 62%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.71-3.64 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.22 (s, 12H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.90(s, 9H), 0.71-0.65 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 1H), 0.06 (s, 6H), −0.35 to −0.42(m, 1H)。
步骤2. 5-[(1R,2S)-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)环丙基]-2- 甲基吡啶(C60)和5-[(1S,2R)-2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)环丙基]-2- 甲基吡啶 (C61)的合成
将乙酸钯(II) (251 mg, 1.12 mmol)和二(1-金刚烷基)-正丁基膦(cataCXium®A; 667 mg, 1.86 mmol)溶解在脱气的2-甲基丁-2-醇(150 mL)中，将反应容器抽空并装入氮气。将该抽空循环重复两次，并将混合物在室温下搅拌1小时，于是加入脱气的水(10mL)，接着加入碳酸铯(18.2 g, 55.9 mmol)和5-溴-2-甲基吡啶(3.20 g, 18.6 mmol)。通过注射器加入C59 (6.70 g, 20.5 mmol)的2-甲基丁-2-醇(40 mL)溶液，并重复抽空/氮气填充循环。然后将反应混合物在75℃下加热16小时，冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用甲醇洗涤滤垫，直到没有另外的颜色洗脱，并将合并的滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(250 mL)稀释，并将有机层用水(150 mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2 x 250 mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。硅胶色谱(梯度：0%至50%乙酸乙酯/庚烷)提供为浅棕褐色油状物的外消旋产物。外消旋产物的产率：3.00 g, 10.3 mmol, 55%。通过超临界流体色谱[柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 µm；流动相：95：5二氧化碳/(含有0.2%氢氧化铵的乙腈)]分离组分对映异构体。将第一洗脱对映异构体指定为C60，并将第二洗脱对映异构体指定为C61；两者都是以油的形式获得的。通过在从C61经由C63制备的18上进行的X射线晶体结构测定建立所示的绝对立体化学。
C60 – 分离产率：1.20 g, 40%。LCMS m/z 292.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.14-1.07(m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。
C61 – 分离产率：1.30 g, 43%。LCMS m/z 292.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.73 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.15-1.07(m, 1H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。
步骤3. [(1S,2R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酸 (C62)的合成
在室温下，将氯化钌(III) (11 mg, 53 µmol)加入到C60 (500 mg, 1.72 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中。然后将高碘酸钠(1.10 g, 5.14 mmol)的水(7.5 mL)溶液加入到搅拌的反应混合物中，并继续搅拌4小时。加入盐酸水溶液(1 M, 5 mL)后，将混合物真空浓缩，将残余物溶于乙腈(50 mL)中，并通过硅藻土垫过滤。用另外的乙腈(60 mL)洗涤滤垫，并将合并的滤液减压浓缩以得到为胶状物的产物。产率：310 mg, 1.62 mmol, 94%。1H NMR(500 MHz, CD3OD), 特征峰：δ 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.4, 2.1 Hz,1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (dd, ABX模式的一半, J=16.9,5.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, ABX模式的一半, J=16.9, 8.1 Hz, 1H)。
步骤4. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1S,2R)- 2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮 (16)的合成
将化合物C62 (130 mg, 0.680 mmol)和P1 (115 mg, 0.520 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)中，并用N,N-二异丙基乙胺 (0.43 mL, 2.47 mmol)处理。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (284 mg, 0.747 mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入半饱和氯化钠水溶液(10 mL)后，用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18, 5 µm；流动相A：含有0.03%氢氧化铵的水；流动相B：含有0.03%氢氧化铵的乙腈；梯度：20%至40%B)纯化得到为玻璃状物的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：15.0 mg, 46.6 µmol,9%。LCMS m/z 322.4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 7.44 (dd,J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), [4.87 (s), 4.82(s), 4.71 (s)和4.70 (s), 总计4H], 2.69-2.56 (m, 2H), [2.49 (s)和2.49 (s), 总计3H], 2.47 (s, 3H), [2.31 (s)和2.30 (s), 总计3H], 1.89-1.83 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H)。
实施例17
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1R,2S)-2-(6-甲 基吡啶-3-基)环丙基]乙酮 (17)
Figure 406041DEST_PATH_IMAGE044
步骤1. [(1R,2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酸 (C63)的合成
使用实施例16中对于从C60合成C62所述的方法进行C61至产物的转化。在这种情况下，使用硅胶色谱(梯度：0%-10% 甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到为油状物的产物。产率：210 mg, 1.10 mmol, 64%。LCMS m/z 192.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40(br s, 1H), 7.92 (dd, J=8.2, 2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H),2.51 (dd, ABX模式的一半, J=16.8, 6.2 Hz, 1H), 2.33 (dd, ABX模式的一半, J=16.8, 7.8 Hz, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 1H),1.07-0.99 (m, 1H)。
步骤2. 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[(1R,2S)- 2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮 (17)的合成
C63与P1的反应使用实施例16中对于从C62合成16所述的方法进行。通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18, 5 µm；流动相A：含有0.03%氢氧化铵的水；流动相B：含有0.03%氢氧化铵的乙腈；梯度：20%至30%B)进行纯化以得到为浅棕褐色玻璃状物的产物。根据1HNMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：35 mg, 0.11 mmol, 16%。LCMS m/z 322.4 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.26 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), [4.87 (s, 假定；被水峰掩盖), 4.82 (s), 4.71 (s)和4.70 (s), 总计4H], 2.70-2.56 (m, 2H), [2.49 (s)和2.49 (s), 总计3H], 2.47 (s, 3H), [2.31 (s)和2.30 (s), 总计3H], 1.89-1.84 (m,1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H)。
实施例18
1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-[(1R, 2S)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮 (18)
Figure 929426DEST_PATH_IMAGE045
将1,1'-羰基二咪唑(17.8 mg, 0.110 mmol)和C63 (15.0 mg, 78.4 µmol)与乙腈(0.8 mL)混合并在室温下搅拌2小时，于是加入P3 (33.0 mg, 0.128 mmol)，并将反应混合物再搅拌2小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤三次；将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(梯度：0%-7% 甲醇/二氯甲烷)得到为固体的产物。根据1H NMR的分析，推测产物以旋转异构体混合物的形式存在。通过从乙醇中重结晶获得用于X射线结构测定的晶体(见下文)。产率：12 mg, 34 mmol, 43%。LCMS m/z 358.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.29 (m,1H), 7.07-7.02 (m, 1H), [6.61 (t, J HF=55.4 Hz)和6.60 (t, J HF=55.6 Hz), 总计1H], 4.89-4.79 (m, 4H), 2.68-2.46 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), [2.38 (s)和2.37 (s),总计3H], 1.84-1.76 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 1H), 1.00-0.93(m, 1H)。
18的单晶X射线结构测定
单晶X射线分析
使用来自IμS微源的Cu K α 辐射(λ = 1.54178 Å)在Bruker-AXS X8 Kappa 衍射仪上在100 °K下进行数据收集。数据收集由ω和φ扫描组成。
利用程序SAINT1进行数据还原，并且利用程序SADABS2进行基于等效值的半经验吸收校正。
使用程序SHELXT3通过直接法解析结构，并使用已建立的精修技术5利用SHELXL4对所有数据进行基于F 2的结构精修。所有非氢原子均各向异性地精修。将所有氢原子置于几何计算的位置并使用跨式模型(riding model)进行精修，同时将其U iso 限定为它们结合的原子的U eq 的1.2倍(对于甲基为1.5倍)。在精修18的结构时没有使用限制。
该化合物在正交晶系手性空间群P212121中结晶，每个不对称单元具有一个靶分子。
该分子是手性的，并且绝对结构由Parsons6以及Hooft7的方法测定。
相关的晶体、数据收集和精修信息总结在表1中。原子坐标、键长、键角和位移参数列于表2-5中。
软件和参考文献
1. Bruker (2011). SAINT, Bruker-AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.
2. Sheldrick, G. M., (2009). SADABS, University of Göttingen, 德国.
3. Sheldrick, G. M., Acta Cryst. 2015, A71, 3-8.
4. Sheldrick, G. M., Acta Cryst. 2015, C71, 3-8.
5. Müller, P., Crystallography Reviews 2009, 15, 57-83.
6. Parsons, S. & Flack, H. D., Acta Cryst. 2004, A60, s61.
7. Hooft, R. W. W., Straver, L. H., Spek, A. L., J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103。
表1. 18的晶体数据和结构精修
Figure 296954DEST_PATH_IMAGE046
表2. 18的原子坐标(x 104)和等效各向同性位移参数(Å2 x 103)。U(eq)定义为正交化Uij张量的迹线的三分之一。
Figure 273000DEST_PATH_IMAGE047
Figure 813703DEST_PATH_IMAGE048
表3. 18的键长[Å]和键角[°]
Figure 896321DEST_PATH_IMAGE049
Figure 231488DEST_PATH_IMAGE050
Figure 960409DEST_PATH_IMAGE051
Figure 976907DEST_PATH_IMAGE052
Figure 474884DEST_PATH_IMAGE053
用于生成等效原子的对称变换。
表4. 18的各向异性位移参数(Å2 x 103)。各向异性位移因子指数采用以下形式：−2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]。
Figure 980952DEST_PATH_IMAGE054
表5. 18的氢坐标(x 104)和各向同性位移参数(Å2 x 103)
Figure 134853DEST_PATH_IMAGE055
实施例19
2,4-二甲基-N-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b] 吡啶-6-甲酰胺 (19)
Figure 17358DEST_PATH_IMAGE056
步骤1. [1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (C64)的合成
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(6.0 g, 35 mmol)、3-溴吡啶(3.8 g, 24mmol)、碳酸铯(25.0 g, 76.7 mmol)、1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基膦)(BINAP; 900mg, 1.45 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯 (450 mg, 0491 mmol)的甲苯(150 mL)混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，将其过滤，并用乙酸乙酯(100 mL)洗涤滤饼。将合并的滤液依次用水(200 mL)和饱和氯化钠水溶液(200 mL)洗涤并减压浓缩。硅胶色谱(梯度：17%至50%乙酸乙酯/石油醚)提供为浅黄色固体的产物。产率：4.98 g, 20.0mmol, 83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.0 Hz,1H), 7.11 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.12-4.95 (br s, 1H),4.74-4.59 (br s, 1H), 4.26 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J=7.5, 5.5 Hz,2H), 1.46 (s, 9H)。
步骤2. 1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-胺, 二三氟乙酸盐 (C65)的合成
将三氟乙酸(30 mL)加入到C64 (9.9 g, 40 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中。将反应混合物在室温下在25℃下搅拌4小时，于是将其真空浓缩并用叔丁基甲基醚研磨，得到为浅黄色固体的产物。产率：13.9 g, 36.8 mmol, 92%。LCMS m/z 150.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 4.44 (dd, J=8.5, 7.8 Hz, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.13 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 2H)。
步骤3. 2,4-二甲基-N-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-6-甲酰胺 (19)的合成
将碳酸钾(91.6 mg, 0.663 mmol)加入到C65 (100 mg, 0.265 mmol)的四氢呋喃(2 mL)混合物中，并将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。将固体滤出并用四氢呋喃(2mL)洗涤，并将合并的滤液以逐滴方式加入到P1 (49.0 mg, 0.222 mmol)、三乙胺(80.5mg, 0.796 mmol)和1,1'-羰基二咪唑(86.0 mg, 0.530 mmol)的四氢呋喃(4 mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，于是将其倒入水(15 mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取。将合并的有机层依次用水(10 mL)和饱和氯化钠水溶液(10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。使用反相HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18, 5 µm；流动相A：含有0.05%氢氧化铵的水；流动相B：乙腈；梯度：25%至40%B)纯化提供为白色固体的产物。产率：34.9 mg, 0.108 mmol, 49%。LCMS m/z 323.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.92 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 4.8Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (ddd, J=8.2, 2.9, 1.2 Hz,1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.52 (br s, 2H), 4.19 (dd, J=7.5,7.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=7.3, 6.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
实施例20
2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮杂环丁 烷-3-酯 (20)
Figure 369842DEST_PATH_IMAGE057
Figure 250074DEST_PATH_IMAGE058
步骤1. 1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-醇 (C66)的合成
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(347 mg, 3.17 mmol)、3-溴吡啶(500 mg, 3.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (86.9 mg, 94.9 µmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos; 110 mg, 0.190 mmol)和碳酸铯(3.09 g, 9.48 mmol)的1,4-二噁烷(20 mL)混合物在95℃至100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水(50mL)，并将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。硅胶色谱(洗脱剂：30：1二氯甲烷/甲醇)提供为黄色固体的产物。产率：249 mg, 1.66 mmol, 52%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.2, 4.6Hz, 1H), 6.75 (ddd, J=8.3, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.82 (tt, J=6.4, 4.6 Hz, 1H),4.26-4.20 (m, 2H), 3.74 (br dd, J=8.7, 4.6 Hz, 2H)。
步骤2. 2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基氯 (C67)的合成
向P1 (125 mg, 0.565 mmol)和吡啶(214 mg, 2.71 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入双(三氯甲基)碳酸酯(71 mg, 0.24 mmol)，并将反应混合物在室温(~7℃)下搅拌20分钟。将反应混合物真空浓缩以得到为棕色固体的粗产物(440 mg)，将其直接用于下一步。
步骤3. 2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮 杂环丁烷-3-酯 (20)的合成
将氢化钠(60%的矿物油悬浮液; 80 mg, 2 mmol)加入到0℃的C66 (100 mg,0.666 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中，并将反应混合物在室温(~7 °C)下搅拌1小时。在0℃下加入粗C67(来自前一步骤；≤0.565 mmol)，并在室温下继续搅拌2天。然后将反应混合物用水(20 mL)处理并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取；将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(30 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过反相HPLC(柱：Agela Durashell C18,5 µm; 流动相A：0.05%氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈；梯度：26%至46%B)纯化得到为白色固体的产物。根据1H NMR的分析，推测该材料以旋转异构体混合物的形式存在。产率：112mg, 0.345 mmol, 61%，经2步。LCMS m/z 324.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H),6.88 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.77-4.64 (m, 4H), 4.34(dd, J=8.0, 7.0 Hz, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), [2.52 (s)和2.51 (s), 总计3H],[2.25 (s)和2.24 (s), 总计3H]。
使用上面实施例1-20所述的方法，合成实施例21-78。关于所用的具体方法，以及这些实施例的表征数据，参见表6。
表6. 实施例21-78的制备方法、结构和物理化学数据
实施例编号 合成方法; 非商业起始材料 结构 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CDCl<sub>3</sub>)δ; 质谱, 观察到的离子<i>m/z</i> [M+H]<sup>+</sup>或HPLC保留时间; 质谱<i>m/z</i> [M+H]<sup>+</sup> (除非另有说明)<sup>1</sup>
21 实施例1; P8,C43
Figure 688008DEST_PATH_IMAGE060
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 7.86 (d, <i>J=</i>5 Hz, 1H),7.75 (d, <i>J=</i>2.5 Hz,1H), 7.21 (dd, <i>J=</i>8, 5Hz, 1H), 6.94-6.88 (m,1H), 6.56 (br s, 1H),4.69-4.51 (m, 4H), 4.16(dd, <i>J=</i>7.5, 7.5 Hz,2H), [3.88 (s)和3.88(s), 总计3H], 3.68 (brdd, <i>J=</i>6.5, 6.5 Hz, 2H),3.3-3.15 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.28 (s,3H); 339.1
22 实施例1<sup>2</sup>; C38,C43
Figure 108625DEST_PATH_IMAGE062
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 7.85 (d, <i>J=</i>4.5 Hz,1H), 7.77-7.71 (br s,1H), 7.20 (dd, <i>J=</i>8.0,4.5 Hz, 1H), 6.89 (brd, <i>J=</i>8.0 Hz, 1H),[4.81 (s)和4.76 (s), 总计2H], [4.65 (s)和4.59(s), 总计2H], 4.14 (dd,<i>J=</i>7.5, 7.5 Hz, 2H),[3.97 (s)和3.96 (s), 总计3H], 3.67 (dd, <i>J=</i>7.0,6.0 Hz, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.31 (s, 3H);373.0 (观察到氯同位素模式)
23 实施例1; P2,C43
Figure 17413DEST_PATH_IMAGE064
 7.99 (br d, <i>J=</i>4.5 Hz,1H), 7.86 (d, <i>J=</i>2.8Hz, 1H), 7.10 (dd, <i>J=</i>8.3, 4.5 Hz, 1H), 6.72(ddd, <i>J=</i>8.3, 2.8, 1.2Hz, 1H), 4.78-4.71 (m,4H), [4.19 (dd, <i>J=</i>7.5,7.5 Hz)和4.18 (dd, <i>J=</i>7.8, 7.5 Hz), 总计2H],3.69-3.63 (m, 2H),3.34-3.21 (m, 1H),[2.83 (d, <i>J=</i>7.8 Hz)和2.80 (d, <i>J=</i>7.5 Hz),总计2H], [2.53 (s)和2.52 (s), 总计3H],[2.22 (s)和2.21 (s), 总计6H]; 337.2
24 实施例3<sup>3</sup>
Figure 865283DEST_PATH_IMAGE066
 <sup>1</sup>H NMR (600 MHz, DMSO-<i>d</i><sub><i>6</i></sub>), 特征峰：δ 8.12 (brd, <i>J=</i>6 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), [6.37(d, <i>J=</i>6 Hz)和6.37 (d, <i>J</i><i>=</i>6 Hz), 总计1H],[4.84 (s)和4.78 (s), 总计2H], [4.61 (s)和4.56 (s), 总计2H],4.53-4.50 (br s, 2H),4.18 (dd, <i>J=</i>8.5, 8.5Hz, 2H), 3.75-3.71 (m,2H), [2.86 (d, <i>J=</i>7.5Hz)和2.85 (d, <i>J=</i>7.5Hz), 总计2H], [2.28 (s)和2.27 (s), 总计3H];340.2
25 实施例2; P3,C50
Figure 728197DEST_PATH_IMAGE068
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 7.75 (d, <i>J=</i>5.5 Hz,1H), 7.46 (s, 1H),7.35 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=73.8 Hz,1H), 6.69 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=55.5Hz, 1H), 6.20 (d, <i>J=</i>5.0Hz, 1H), 5.82 (s, 1H),[4.96 (s), 4.91 (s),4.79 (s)和4.75 (s), 总计4H], 4.19 (dd, <i>J=</i>8.0,7.5 Hz, 2H), 3.73(dd, <i>J=</i>7.0, 6.5 Hz,2H), 3.28-3.17 (m, 1H),2.97-2.89 (m, 2H), 2.41(s, 3H); 425.1
26 实施例1<sup>2,4</sup>;C41
Figure 952505DEST_PATH_IMAGE070
 8.64 (s, 1H), 7.96 (s,2H), 4.77-4.66 (m, 4H),4.30-4.21 (m, 2H),[4.02 (s)和4.00 (s), 总计3H], 3.77-3.67 (m,2H), 3.41-3.27 (m, 1H),2.88-2.77 (m, 2H),[2.33 (s)和2.32 (s), 总计3H]; 373.9 (观察到氯同位素模式)
27 实施例1; C54,C43
Figure 279581DEST_PATH_IMAGE072
 8.01 (br d, <i>J=</i>4.5 Hz,1H), 7.87 (d, <i>J=</i>2.8Hz, 1H), 7.18 (br s,1H), 7.11 (dd, <i>J=</i>8.3,4.5 Hz, 1H), 6.73 (ddd,<i>J=</i>8.3, 3.0, 1.2 Hz,1H), 4.84-4.75 (m, 4H),[4.56 (s)和4.55 (s),总计2H], [4.20 (dd, <i>J=</i>7.8, 7.3 Hz)和4.19 (dd,<i>J=</i>7.5, 7.5 Hz), 总计2H], 3.70-3.64 (m, 2H),[3.50 (s)和3.49 (s), 总计3H], 3.34-3.22 (m,1H), [2.85 (d, <i>J=</i>7.8Hz)和2.82 (d, <i>J=</i>7.8Hz), 总计2H], [2.33 (s)和2.32 (s), 总计3H];353.0
28 实施例1<sup>5</sup>; C38,C43
Figure 501615DEST_PATH_IMAGE074
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 7.85 (br d, <i>J=</i>4.3 Hz,1H), 7.75 (d, <i>J=</i>2.3Hz, 1H), 7.21 (dd, <i>J=</i>8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), [4.80(s)和4.75 (s), 总计2H],[4.63 (s)和4.60 (s),总计2H], 4.15 (dd, <i>J=</i>7.8, 7.5 Hz, 2H),[3.91 (s)和3.91 (s), 总计3H], 3.68 (dd, <i>J=</i>7.3,5.8 Hz, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.94-2.87(m, 2H), 2.21 (s, 3H),2.13 (s, 3H); 353.0
29 实施例1<sup>4,5</sup>
Figure 914142DEST_PATH_IMAGE076
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.46 (s, 1H), 8.00(s, 2H), [4.82 (s)和4.76 (s), 总计2H],[4.65 (s)和4.60 (s),总计2H], 4.23 (dd, <i>J=</i>7.5, 7.5 Hz, 2H),[3.91 (s)和3.91 (s), 总计3H], 3.77 (dd, <i>J=</i>7.0,6.0 Hz, 2H), 3.3-3.21(m, 1H, 假定；部分被溶剂峰掩盖), 2.97-2.89(m, 2H), 2.22 (s, 3H),2.13 (s, 3H); 354.2
30 实施例1<sup>6</sup>; P1,C41
Figure 676562DEST_PATH_IMAGE078
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.52-8.49 (m, 1H),8.38-8.36 (m, 1H),7.07 (br s, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.9-4.83(m, 2H, 假定；部分被水峰掩盖), [4.71 (s)和4.70(s), 总计2H], 4.32 (brdd, <i>J=</i>8, 8 Hz, 2H),3.89-3.83 (m, 2H),3.35-3.24 (m, 1H, 假定；部分被溶剂峰掩盖),2.98-2.93 (m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.32 (s, 3H);323.9
31 实施例1<sup>4</sup>; C54
Figure 795827DEST_PATH_IMAGE080
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.01(br s, 2H), 7.26 (s,1H), 4.95-4.85 (m, 2H,假定；部分被水峰掩盖),[4.75 (s)和4.72 (s),总计2H], 4.51 (s, 2H),4.24 (br dd, <i>J=</i>8, 8Hz, 2H), 3.77 (br dd, <i>J</i><i>=</i>7, 6 Hz, 2H), 3.44 (s,3H), 3.3-3.23 (m, 1H,假定；部分被溶剂峰掩盖),2.99-2.92 (m, 2H), 2.36(s, 3H); 353.9
32 实施例1<sup>4,7</sup>;C38
Figure 251079DEST_PATH_IMAGE082
 8.63 (s, 1H), 7.94 (s,2H), [7.45 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=72.3Hz)和7.39 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=72.4Hz), 总计1H], 4.80-4.68(m, 4H), [4.25 (dd, <i>J=</i>7.8, 7.5 Hz)和4.24(dd, <i>J=</i>7.8, 7.5 Hz), 总计2H], 3.71 (dd, <i>J=</i>6.8,5.8 Hz, 2H), 3.39-3.26 (m, 1H), [2.84 (d,<i>J=</i>7.8 Hz)和2.81 (d, <i>J</i><i>=</i>7.8 Hz), 总计2H],[2.37 (s)和2.36 (s), 总计3H]; 409.9 (观察到氯同位素模式)
33 实施例1<sup>8</sup>; C54,C53
Figure 150902DEST_PATH_IMAGE084
 8.29 (d, <i>J=</i>5.7 Hz, 1H),[7.04 (s)和7.03 (s), 总计1H], 6.61-6.58 (m,1H), 6.34 (dd, <i>J=</i>5.7,2.3 Hz, 1H), 4.85-4.73(m, 6H), [4.30 (dd, <i>J</i><i>=</i>8.2, 8.2 Hz)和4.29(dd, <i>J=</i>8.2, 8.2 Hz), 总计2H], 3.80-3.73 (m,2H), 3.43-3.23 (m, 2H),[2.85 (d, <i>J=</i>7.6 Hz)和2.83 (d, <i>J=</i>7.8 Hz), 总计2H], [2.33 (s)和2.32(s), 总计3H]; 407.3
34 实施例1<sup>4</sup>; P3
Figure 156161DEST_PATH_IMAGE086
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.01(d, <i>J=</i>1.5 Hz, 2H),7.47 (s, 1H), 6.69 (t,<i>J</i><sub>HF</sub>=55 Hz, 1H), [4.98(s), 4.92 (s), 4.80(s)和4.76 (s), 总计4H],4.28-4.21 (m, 2H),3.80-3.74 (m, 2H),3.3-3.24 (m, 1H, 假定；部分被溶剂峰掩盖),[2.96 (d, <i>J=</i>7.8 Hz)和2.95 (d, <i>J=</i>7.3 Hz),总计2H], 2.42 (s, 3H);359.9
35 实施例1<sup>9</sup>; P2,C41
Figure 192250DEST_PATH_IMAGE088
 8.59 (s, 1H), 8.17 (d,<i>J=</i>6.0 Hz, 1H), 6.18(br d, <i>J=</i>6 Hz, 1H),4.79-4.72 (m, 4H),4.40-4.32 (m, 2H),3.88-3.81 (m, 2H),3.36-3.25 (m, 1H),[2.83 (d, <i>J=</i>8.0 Hz)和2.80 (d, <i>J=</i>7.8 Hz), 总计2H], [2.54 (s)和2.53(s), 总计3H], [2.23 (s)和2.22 (s), 总计6H];337.9
36 P2,C66<sup>10</sup>
Figure 818403DEST_PATH_IMAGE090
 <sup>1</sup>H NMR (500 MHz, CDCl<sub>3</sub>)δ 8.08-8.04 (m, 1H),7.94-7.91 (m, 1H),7.14 (dd, <i>J=</i>8.2, 4.7Hz, 1H), 6.80-6.76 (m,1H), 5.49-5.40 (m,1H), 4.73-4.68 (m, 4H),4.38-4.33 (m, 2H),3.98-3.93 (m, 2H),[2.53 (s)和2.52 (s), 总计3H], [2.22 (s),2.21 (s)和2.20 (s), 总计6H], 339.0
37 实施例13<sup>11,12</sup>;P2
Figure DEST_PATH_IMAGE091
 2.52分钟<sup>13</sup>; 322.6
38 实施例13<sup>11,12</sup>;P2
Figure 143205DEST_PATH_IMAGE092
 3.58分钟<sup>13</sup>; 322.3
39 实施例13<sup>14</sup>; P6
Figure 247428DEST_PATH_IMAGE094
 8.58 (s, 1H), 8.17 (d,<i>J=</i>6.0 Hz, 1H), 6.18(br d, <i>J=</i>6.0 Hz, 1H),4.81-4.73 (m, 4H),[4.36 (dd, <i>J=</i>9.0, 8.0Hz)和4.35 (dd, <i>J=</i>8.5,8.5 Hz), 总计2H], 3.88-3.79 (m, 2H), 3.35-3.23(m, 1H), 2.85-2.77(m, 2H), [2.65 (s)和2.64 (s), 总计3H], 2.34(br s, 3H); 358.1 (观察到氯同位素模式)
40 实施例1<sup>4,15</sup>; C9
Figure 341286DEST_PATH_IMAGE096
 8.64 (s, 1H), 7.96 (s,2H), 4.83-4.73 (m, 4H),[4.62 (s)和4.61 (s), 总计2H], [4.26 (dd, <i>J=</i>7.5, 7.5 Hz)和4.25 (dd,<i>J=</i>8.0, 7.5 Hz), 总计2H], 3.78-3.70 (m, 2H),3.46 (s, 3H), 3.40-3.29(m, 1H), [2.85 (d, <i>J=</i>8.0 Hz)和2.82 (d, <i>J=</i>8.0 Hz), 总计2H], 2.31(s, 3H), [2.25 (s)和2.24 (s), 总计3H];367.9
41 实施例1<sup>16</sup>;C41, P1
Figure 138340DEST_PATH_IMAGE098
 1.96分钟<sup>17</sup>; 367
42 实施例1<sup>18</sup>;C41, P1
Figure 747176DEST_PATH_IMAGE100
 1.98分钟<sup>17</sup>; 381
43 实施例1<sup>19</sup>;C41, P1
Figure 858352DEST_PATH_IMAGE102
 1.88分钟<sup>17</sup>; 377
44 实施例2<sup>20</sup>;C41, P6
Figure 869033DEST_PATH_IMAGE104
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ [8.64 (s)和8.63 (s),总计1H], [4.92 (s),4.85 (s, 假定；被水峰掩盖), 4.74 (s)和4.68(s), 总计4H], [4.36(dd, <i>J=</i>8, 8 Hz)和4.36(dd, <i>J=</i>8, 8 Hz), 总计2H], 3.96-3.90 (m, 2H),3.37-3.3 (m, 1H, 假定；大部分被溶剂峰掩盖),[2.96 (d, <i>J=</i>7.5 Hz)和2.95 (d, <i>J=</i>7.5 Hz), 总计2H], 2.61 (s, 3H),[2.38 (s)和2.38 (s), 总计3H]; 363.8 (观察到氯同位素模式)
45 实施例2; P3,C45
Figure 273207DEST_PATH_IMAGE106
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.11 (d, <i>J=</i>6.0 Hz,1H), 7.47 (s, 1H),6.69 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=55.2 Hz,1H), 6.62-6.59 (m, 1H),6.54 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=55.5 Hz,1H), 6.47-6.42 (m, 1H),[4.97 (s), 4.92 (s),4.80 (s)和4.77 (s), 总计4H], [4.26 (dd, <i>J=</i>8.5, 8.3 Hz)和4.26 (dd,<i>J=</i>8.3, 8.3 Hz), 总计2H], 3.83-3.77 (m, 2H),3.3-3.22 (m, 1H, 假定；部分被溶剂峰掩盖),[2.96 (d, <i>J=</i>7 Hz)和2.95(d, <i>J=</i>8 Hz), 总计2H],2.42 (s, 3H); 409.0
46 实施例2; P2,C45
Figure 369339DEST_PATH_IMAGE108
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.10 (d, <i>J=</i>5.8 Hz,1H), 6.61-6.58 (m,1H), 6.53 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=55.5Hz, 1H), 6.44 (br d, <i>J=</i>6 Hz, 1H), [4.81 (s),4.72 (s), 4.67 (s)和4.59 (s), 总计4H],[4.25 (dd, <i>J=</i>8.3, 8.3Hz)和4.25 (dd, <i>J=</i>8.3,8.3 Hz), 总计2H], 3.82-3.76 (m, 2H), 3.30-3.21(m, 1H), 2.97-2.91(m, 2H), 2.51 (s, 3H),2.28 (s, 3H), 2.26 (s,3H); 387.1
47 实施例1<sup>21</sup>;C26,C45
Figure 815364DEST_PATH_IMAGE110
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.10 (d, <i>J=</i>6.0 Hz,1H), 6.62-6.58 (br s,1H), 6.53 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=55.5Hz, 1H), 6.44 (br d,<i>J=</i>5.5 Hz, 1H), [4.95(s), 4.87 (s, 假定；被水峰掩盖), 4.78 (s)和4.72(s), 总计4H], 4.68 (s,2H), 4.25 (br dd, <i>J=</i>8.5, 8.0 Hz, 2H),3.79 (br dd, <i>J=</i>7.0, 6.5Hz, 2H), 3.45 (s, 3H),3.30-3.20 (m, 1H),[2.95 (d, <i>J=</i>7 Hz)和2.93(d, <i>J=</i>7.5 Hz), 总计2H],2.40 (s, 3H); 437.1(观察到氯同位素模式)
48 实施例1<sup>21</sup>; C43
Figure 883814DEST_PATH_IMAGE112
 8.01 (dd, <i>J=</i>4.8, 1.2Hz, 1H), 7.87 (d, <i>J=</i>2.8Hz, 1H), 7.11 (dd, <i>J=</i>8.3, 4.8 Hz, 1H), 6.73(ddd, <i>J=</i>8.3, 3.0, 1.5Hz, 1H), 4.86-4.77 (m,4H), 4.71 (s, 2H),[4.19 (dd, <i>J=</i>7.8, 7.5Hz)和4.19 (dd, <i>J=</i>7.5,7.5 Hz), 总计2H], 3.69-3.63 (m, 2H), 3.53 (s,3H), 3.33-3.21 (m,1H), [2.84 (d, <i>J=</i>7.8Hz)和2.81 (d, <i>J=</i>7.5Hz), 总计2H], [2.37 (s)和2.36 (s), 总计3H];386.9 (观察到氯同位素模式)
49 实施例1<sup>21,22</sup>;C41
Figure 22672DEST_PATH_IMAGE114
 7.37-7.32 (m, 1H),6.89-6.82 (m, 1H), 6.76(dd, ABX模式的一半, <i>J</i><i>=</i>8.5, 3.0 Hz, 1H),4.85-4.76 (m, 4H), 4.71(s, 2H), [4.15 (dd, <i>J=</i>7.5, 7.5 Hz)和4.14 (dd,<i>J=</i>7.5, 7.5 Hz), 总计2H], 3.66-3.59 (m, 2H),3.53 (s, 3H), 3.31-3.19(m, 1H), [2.83 (d, <i>J=</i>7.8 Hz)和2.80 (d, <i>J=</i>7.5 Hz), 总计2H], [2.36(s)和2.35 (s), 总计3H];404.9 (观察到氯同位素模式)
50 实施例2; C54,C45
Figure 606100DEST_PATH_IMAGE116
 8.22 (d, <i>J=</i>5.5 Hz, 1H),7.18 (s, 1H), 6.56(d, <i>J=</i>2.0 Hz, 1H), 6.51(t, <i>J</i><sub>HF</sub>=55.8 Hz, 1H),6.29 (dd, <i>J=</i>5.6, 2.1Hz, 1H), 4.83-4.74 (m,4H), [4.56 (s)和4.54(s), 总计2H], [4.27(dd, <i>J=</i>8.3, 8.0 Hz)和4.27 (dd, <i>J=</i>8.3, 8.0Hz), 总计2H], 3.78-3.71(m, 2H), [3.49 (s)和3.49 (s), 总计3H],3.37-3.26 (m, 1H),[2.83 (d, <i>J=</i>7.8 Hz)和2.81 (d, <i>J=</i>7.8 Hz), 总计2H], [2.33 (s)和2.32(s), 总计3H], 403.1
51 实施例7<sup>23</sup>;C59, P6
Figure DEST_PATH_IMAGE117
 9.03 (s, 1H), 8.56 (s,2H), 4.78 (s, 2H), 4.75(s, 2H), 2.68-2.58 (m,1H), [2.64 (s)和2.63(s), 总计3H], 2.54-2.43(m, 1H), [2.33 (s)和2.32 (s), 总计3H],1.83-1.76 (m, 1H),1.65-1.53 (m, 1H),1.19-1.11 (m, 1H),1.10-1.02 (m, 1H);343.3 (观察到氯同位素模式)
52 实施例1<sup>21</sup>; C56
Figure DEST_PATH_IMAGE119
 7.81 (d, <i>J=</i>5.8 Hz, 1H),[7.43 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=73.5 Hz)和7.43 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=73.8Hz), 总计1H], 6.11-6.07(m, 1H), 5.78-5.75 (m,1H), 4.85-4.76 (m, 4H),4.72 (s, 2H), [4.23(dd, <i>J=</i>8.3, 8.3 Hz)和4.22 (dd, <i>J=</i>8.3, 8.0Hz), 总计2H], 3.73-3.66(m, 2H), 3.54 (s, 3H),3.33-3.23 (m, 1H),[2.82 (d, <i>J=</i>8 Hz)和2.79(d, <i>J=</i>8.0 Hz), 总计2H],[2.37 (s)和2.36 (s), 总计3H]; 453.0 (观察到氯同位素模式)
53 实施例1; C57,C58
Figure DEST_PATH_IMAGE121
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.10 (d, <i>J=</i>6.0 Hz,1H), [6.84 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=54.2 Hz)和6.83 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=54.5 Hz), 总计1H],6.62-6.58 (br s, 1H),6.53 (t, <i>J</i><sub>HF</sub>=54.5 Hz,1H), 6.44 (br d, <i>J=</i>5.5 Hz, 1H), [4.96 (s),4.87 (s, 假定；被水峰掩盖), 4.79 (s)和4.72(s), 总计4H], [4.26(dd, <i>J=</i>8.5, 8.0 Hz)和4.25 (dd, <i>J=</i>8.5, 8.0Hz), 总计2H], 3.79 (dd,<i>J=</i>8.0, 6.0 Hz, 2H),3.31-3.20 (m, 1H),2.98-2.91 (m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.33 (s, 3H);423.0
54 实施例16<sup>24</sup>;C59, P1
Figure 731182DEST_PATH_IMAGE122
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.43-8.39 (br s, 1H),8.30 (br d, <i>J=</i>5.0 Hz,1H), 7.56 (ddd, <i>J=</i>8.0,2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32(dd, <i>J=</i>8.0, 5.0 Hz,1H), 7.06 (s, 1H),[4.88 (s), 4.85 (s, 假定；被水峰掩盖), 4.73(s)和4.71 (s), 总计4H],2.73-2.57 (m, 2H),[2.50 (s)和2.49 (s), 总计3H], 2.31 (s, 3H),1.95-1.88 (m, 1H),1.56-1.46 (m, 1H),1.14-1.02 (m, 2H);308.0
55 实施例16<sup>24</sup>;C59, P1
Figure DEST_PATH_IMAGE123
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.43-8.39 (br s, 1H),8.30 (br d, <i>J=</i>4.5 Hz,1H), 7.56 (ddd, <i>J=</i>8.0,2, 2 Hz, 1H), 7.32 (dd,<i>J=</i>8.0, 4.5 Hz, 1H),7.06 (s, 1H), [4.88(s), 4.84 (s), 4.73 (s)和4.71 (s), 总计4H],2.73-2.57 (m, 2H),[2.50 (s)和2.49 (s), 总计3H], 2.31 (s, 3H),1.95-1.88 (m, 1H),1.56-1.46 (m, 1H),1.14-1.02 (m, 2H);308.1
56 实施例1; P1
Figure DEST_PATH_IMAGE125
 7.25-7.18 (m, 2H),7.18-7.12 (m, 2H),[6.91 (s)和6.89 (s), 总计1H], 4.84-4.68 (m,4H), 3.30-3.19 (m, 2H),3.13-3.02 (m, 1H),2.75-2.66 (m, 2H),2.57 (br d, <i>J=</i>7.0 Hz,2H), [2.54 (s)和2.52(s), 总计3H], [2.27 (s)和2.23 (s), 总计3H];306.9
57 实施例4<sup>25</sup>;C41, P1
Figure DEST_PATH_IMAGE127
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, DMSO-<i>d</i><sub><i>6</i></sub>) δ 8.16 (d, <i>J=</i>5.8 Hz,1H), [7.00 (s)和7.00(s), 总计1H], 6.97 (d,<i>J=</i>2.5 Hz, 1H), 6.55(dd, <i>J=</i>5.8, 2.5 Hz,1H), [4.81 (s)和4.76(s), 总计2H], [4.58 (s)和4.54 (s), 总计2H],4.15 (dd, <i>J=</i>8.3, 8.3Hz, 2H), 3.69 (dd, <i>J=</i>8.4, 5.6 Hz, 2H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.85 (d,<i>J=</i>7.5 Hz, 2H), 2.42(s, 3H), [2.23 (s)和2.22 (s), 总计3H];347.9
58 实施例2<sup>26</sup>; P1,C41
Figure DEST_PATH_IMAGE129
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, DMSO-<i>d</i><sub><i>6</i></sub>) δ 7.74 (d, <i>J=</i>5.5 Hz,1H), [7.00 (s)和6.99(s), 总计1H], 6.06 (dd,<i>J=</i>6.0, 2.0 Hz, 1H),5.62 (d, <i>J=</i>1.5 Hz,1H), [4.81 (s)和4.76(s), 总计2H], [4.58 (s)和4.53 (s), 总计2H],4.04 (dd, <i>J=</i>8.0, 8.0Hz, 2H), 3.74 (s, 3H),3.60-3.54 (m, 2H),3.12-3.01 (m, 1H), 2.82(d, <i>J=</i>7.5 Hz, 2H), 2.42(s, 3H), [2.23 (s)和2.21 (s), 总计3H];353.0
59 实施例1; P1
Figure DEST_PATH_IMAGE131
 8.14 (s, 1H), [6.95 (s)和6.92 (s), 总计1H],[4.82 (s), 4.76 (s)和4.73 (s), 总计4H], 2.54(br s, 3H), [2.37 (d, <i>J</i><i>=</i>6.5 Hz)和2.36 (d, <i>J=</i>6.5 Hz), 总计2H], [2.29(s)和2.27 (s), 总计3H], 1.23-1.10 (m, 1H),0.66-0.57 (m, 2H),0.27-0.19 (m, 2H);230.8
60 实施例1<sup>27</sup>; P1,C41
Figure DEST_PATH_IMAGE133
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.06-8.02 (m, 2H),7.07 (s, 1H), 6.39-6.35 (m, 2H), [4.89 (s,假定；被水峰掩盖), 4.84(s), 4.72 (s)和4.70(s), 总计4H], 4.21 (dd,<i>J=</i>8.0, 7.5 Hz, 2H),3.78-3.71 (m, 2H),3.28-3.18 (m, 1H),[2.94 (d, <i>J=</i>7.8 Hz)和2.93 (d, <i>J=</i>7.8 Hz), 总计2H], 2.50 (s, 3H),2.32 (s, 3H); 322.9
61 实施例1<sup>4</sup>; P1,C41
Figure DEST_PATH_IMAGE135
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.47 (s, 1H), 8.00(s, 2H), 7.07 (s,1H), [4.89 (s), 4.85(s), 4.71 (s)和4.70(s), 总计4H], 4.24 (dd,<i>J=</i>7.8, 7.8 Hz, 2H),3.80-3.73 (m, 2H),3.33-3.23 (m, 1H, 假定；部分被溶剂峰掩盖),[2.95 (d, <i>J=</i>7.5 Hz)和2.94 (d, <i>J=</i>7.8 Hz),总计2H], 2.50 (s,3H), 2.32 (s, 3H);324.0
62 实施例36<sup>28</sup>; P1
Figure DEST_PATH_IMAGE137
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.69 (s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.48-5.40(m, 1H), [4.76 (s),4.71 (s), 4.66 (s)和4.63 (s), 总计4H],4.55-4.48 (m, 2H), 4.23(br dd, <i>J=</i>9.4, 4.1 Hz,2H), 2.48 (s, 3H),[2.29 (s)和2.28 (s), 总计3H]; 331.8
63 实施例36<sup>29</sup>;C57
Figure DEST_PATH_IMAGE139
 7.98 (s, 1H), [6.71 (t,<i>J</i><sub>HF</sub>=54.7 Hz)和6.70 (t,<i>J</i><sub>HF</sub>=54.5 Hz), 总计1H],5.56-5.47 (m, 1H),4.81-4.74 (m, 4H),4.59-4.51 (m, 2H), 4.26(dd, <i>J=</i>10.0, 4.0 Hz,2H), 2.43 (br s, 3H),2.27 (s, 3H); 381.9
64 实施例36<sup>29</sup>; P2
Figure DEST_PATH_IMAGE141
 7.97 (s, 1H), 5.55-5.45(m, 1H), 4.75-4.67 (m,4H), 4.58-4.50 (m, 2H),4.26 (br dd, <i>J=</i>10, 4Hz, 2H), [2.53 (s)和2.53 (s), 总计3H],2.22 (s, 3H), 2.21 (brs, 3H); 345.9
65 实施例36<sup>28</sup>; P2
Figure DEST_PATH_IMAGE143
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ 8.69 (s, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), [4.80(s), 4.72 (s), 4.70 (s)和4.64 (s), 总计4H],4.56-4.49 (m, 2H), 4.24(dd, <i>J=</i>9.5, 4.0 Hz,2H), 2.50 (s, 3H),[2.27 (s)和2.26 (s),总计6H]; 345.9
66 实施例36<sup>21</sup>;C66
Figure DEST_PATH_IMAGE145
 8.07 (br d, <i>J=</i>4.5 Hz,1H), 7.94-7.90 (m,1H), 7.15 (dd, <i>J=</i>8.5,5.0 Hz, 1H), 6.81-6.76(m, 1H), 5.50-5.39 (m,1H), 4.81-4.73 (m, 4H),4.71 (s, 2H), 4.35 (dd,<i>J=</i>7.5, 7.5 Hz, 2H),3.99-3.92 (m, 2H),[3.53 (s)和3.53 (s) 总计3H], [2.36 (s)和2.34(s), 总计3H]; 388.8 (观察到氯同位素模式)
67 实施例36<sup>29</sup>; P6
Figure DEST_PATH_IMAGE147
 7.98 (br s, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 4.76-4.70(m, 4H), 4.58-4.51(m, 2H), 4.29-4.23 (m,2H), [2.64 (s)和2.63(s), 总计3H], 2.33(s, 3H); 365.9 (观察到氯同位素模式)
68 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE149
 1.51分钟<sup>31</sup>, 392.1
69 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE151
 1.82分钟<sup>31</sup>, 377.1
70 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE153
 1.55分钟<sup>31</sup>, 393.1
71 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE155
 1.12分钟<sup>31</sup>, 352.2
72 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE157
 1.68分钟<sup>31</sup>, 362.2
73 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE159
 1.40分钟<sup>31</sup>, 392.2
74 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE161
 1.40分钟<sup>31</sup>, 392.2
75 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE163
 1.43分钟<sup>31</sup>, 378.1
76 实施例16<sup>32</sup>;P1, C59
Figure 217920DEST_PATH_IMAGE164
 2.20分钟<sup>33</sup>, 359.3
77 实施例16<sup>34</sup>;P1, C59
Figure DEST_PATH_IMAGE165
 2.70分钟<sup>33</sup>, 307.3
78 实施例4<sup>30</sup>; C48
Figure DEST_PATH_IMAGE167
 <sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CD<sub>3</sub>OD)δ ppm 2.31 (s, 3 H)2.49 (s, 3 H) 2.89(t, <i>J</i>=7.03 Hz, 2 H)3.12 (m, 1 H) 3.55 -3.60 (m, 2 H) 4.06 (t,<i>J</i>=7.53 Hz, 2 H) 4.70(d, <i>J</i>=4.52 Hz, 2 H)4.81-4.88 (m, 2 H) 6.48(d, <i>J</i>=8.53 Hz, 2 H)6.70 (t, <i>J</i>=7.28 Hz, 1H) 7.06 (s, 1 H) 7.16(t, <i>J</i>=7.78 Hz, 2 H)
1. 1H NMR光谱分析表明这些实施例可以旋转异构体混合物的形式存在于溶液中。
2. 使C38与N-氯琥珀酰亚胺反应，然后用氯化氢除去叔丁氧基羰基，得到所需的3-氯-2-甲氧基-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
3. 使实施例3 (800 nmol)与肝微粒体(来自雌兔; 2.0 mg/mL)、氯化镁(3.3 mM)和NADPH (1.3 mM)一起在0.1 M磷酸钾缓冲液(pH 7.4；孵育溶液的总体积，40 mL)中孵育。将反应混合物在37℃下在水浴中振荡45分钟，于是加入乙腈(40 mL)并将混合物在1700g下旋转5分钟。将上清液真空离心至约15 mL的体积，向其中加入甲酸(0.5 mL)、乙腈 (0.5mL)和水(足以达到50 mL的总体积)。将该混合物在40000g下旋转30分钟。通过反相色谱(柱：Agilent Polaris C18, 5 μm；流动相A：0.1%甲酸水溶液；流动相B：乙腈；梯度：2% B，0至5分钟；2% B至20% B(65分钟)；20% B至95% B(75分钟))纯化上清液以得到实施例24。产率：17 μg, 11 nmol, 1%。
4. 使用在实施例1中将C41转化为C43所述的一般方法从C41合成[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
5. 使C38与N-氯琥珀酰亚胺反应提供3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯，使其在乙酸钯(II)、三环己基膦和碳酸铯存在下与三甲基环三硼氧烷反应以得到2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯。用氯化氢除去保护基，得到所需的2-甲氧基-3,4-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
6. 使用氟化铯和三乙胺进行C41与3,5-二氯哒嗪的反应以提供[1-(6-氯哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯。通过在钯碳上氢化来还原除去氯，然后用氢氧化锂进行酯水解，得到[1-(哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
7. C38与N-氯琥珀酰亚胺的反应提供3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯，用氯化氢对其进行甲基醚裂解，然后重新引入叔丁氧基羰基保护基以提供3-氯-4-甲基-2-氧代-1,2,5,7-四氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯。与氯(二氟)乙酸钠和碳酸钾反应提供3-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯；用氯化氢除去保护基，得到所需的3-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
8. 在合成的最后步骤中，通过暴露于三氯化硼裂解甲基醚以提供实施例33。
9. 使用氟化铯和三乙胺进行C41与4-氯嘧啶的反应以提供[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯；用氢氧化锂进行酯水解，得到[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
10. P2和C66与双(五氟苯基)碳酸酯和三乙胺的反应提供实施例36
11. 通过与三甲基碘化亚砜和氢化钠反应，进行(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酸乙酯的环丙烷化，以提供反式-2-(吡啶-3-基)环丙烷甲酸乙酯。将该材料用氢化铝锂还原，并通过用亚硫酰氯处理，将得到的伯醇转化为氯化物；随后使用氰化钾置换提供[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙腈，将其通过用盐酸处理而水解成酸。然后暴露于硫酸和甲醇，得到所需的[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酸甲酯。
12. 通过超临界流体色谱(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 µm；流动相：9：1二氧化碳/甲醇)将实施例37和38的外消旋混合物分离成其组分对映异构体。实施例37是第一洗脱对映异构体，并且实施例38是第二洗脱对映异构体。
13. 分析型HPLC的条件。柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4.6 x 100mm, 5 µm；流动相：85:15二氧化碳/甲醇；流速：1.5 mL/分钟。
14. 使用[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯；参见脚注9。
15. 使用制备P3中对于从C3合成C12所述的方法进行C9至2-(羟基甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯的转化。然后与碘甲烷和氢化钠反应提供甲基醚，随后用氯化氢脱保护，得到所需的2-(甲氧基甲基)-3,4-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
16. 使C41与4-氯-N-乙基嘧啶-2-胺和碳酸铯反应，然后用氢氧化锂进行酯水解，得到{1-[2-(乙基氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸。
17. 分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm；流动相A：0.0375% 三氟乙酸/水；流动相B：0.01875% 三氟乙酸/乙腈；梯度：1%至5% B，经0.6分钟；5%至100% B，经3.4分钟；流速：0.8 mL/分钟。
18. 使用RuPhos在C41和6-氯-N-(丙-2-基)嘧啶-4-胺之间进行Buchwald反应，然后用氢氧化锂进行酯水解，提供{1-[6-(丙-2-基氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸。
19. 使C41与6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪、碳酸铯和氟化钾反应，然后用氢氧化锂进行酯水解，提供[1-(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
20. 使用实施例1中对于从C41合成C42所述的方法，进行C41与2-溴-1,3,4-噻二唑的反应，得到[1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯。
21. 如下合成所需的3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶：使用制备P3中对于从C3合成C12所述的方法将C26转化为3-氯-2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯。然后用碘甲烷和氢化钠形成甲基醚，接着用氯化氢除去保护基。
22. 使用实施例4中对于从C41和C49合成C50所述的方法，进行C41与5-溴-2-氟吡啶的反应；然后用氢氧化锂进行酯水解，得到所需的[1-(6-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
23. 使用实施例16中对于合成C60和C61所述的方法，使5-溴嘧啶与C59反应。通过超临界流体色谱[柱：Phenomenex Lux Cellulose-2, 5 µm；流动相：9：1二氧化碳/(含有0.2％氢氧化铵的乙腈)]分离产物的组分对映异构体。使用实施例16中对于将C60转化为C62所述的程序将第二洗脱对映异构体(ENT-2)氧化成相应的羧酸，得到来自ENT-2的单一对映异构体[反式-2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酸。
24. 在这种情况下，使用3-溴吡啶，并利用中间体[反式-2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酸作为外消旋体。使用超临界流体色谱[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm；流动相：55：45二氧化碳/(含有0.1％氢氧化铵的甲醇)]将最终产物的外消旋混合物分离成其组分对映异构体。将表现出负(-)旋转的第一洗脱对映异构体指定为实施例54(ENT-1)；将表现出正(+)旋转的第二洗脱对映异构体指定为实施例55(ENT-2)。
25. 在胺碱的存在下通过C41与4-氯吡啶-2-甲腈的反应合成中间体[1-(2-氰基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯。
26. 使用实施例1中对于从C41合成C42所述的方法，进行C41与4-碘-2-甲氧基吡啶的反应，得到[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯。
27. 使用实施例4中对于从C49合成C50所述的方法，进行C41与4-碘吡啶的反应；然后用氢氧化锂进行酯水解，得到[1-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸。
28. 在三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-联萘-2-基(二叔丁基)膦(TrixiePhos)和碳酸铯的存在下，从氮杂环丁烷-3-醇和2-溴-1,3,4-噻二唑合成所需的1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-醇。
29. 在碳酸钾的存在下，氮杂环丁烷-3-醇和5-溴-1,2,4-噻二唑的反应提供1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-醇。
30. 如实施例3中所示合成模板中间体C48。使用实施例4步骤2中所述的偶联条件[Pd2(dba)3、Xantphos、Cs2CO3、1,4-二噁烷]，通过使中间体C48与相应的芳基溴化物反应合成实施例68-75和实施例78。
31. 分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm；流动相A：0.05％三氟乙酸/水；流动相B：0.05％三氟乙酸/乙腈；梯度：5％至95％B，经4分钟；然后保持95％至5分钟；流速：2 mL/分钟。
32. 按照与实施例16相同的程序制备期望的化合物，其中用7-溴喹唑啉进行中间体C59的偶联。
33. 分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm；流动相A：0.05％三氟乙酸/水；流动相B：0.05％三氟乙酸/乙腈；梯度：保持5％B至1分钟，然后5％至95％B至4分钟，然后保持在95％B至5分钟；流速：2 mL/分钟。
34. 按照与实施例16相同的程序制备期望的化合物，其中用溴苯进行中间体C59的偶联。
使用以下一种或多种生物检验测定本发明化合物的M4 PAM结合亲和力：
生物检验
M4 Pam cAMP检验
设计M4 cAMP检验以测定毒蕈碱正变构调节剂(PAM)的效力和功效。人M4受体在用Promega GloSensor™ cAMP技术表达的人胚肾(HEK293)细胞中稳定表达。
细胞：将表达hM4细胞的HEK293 GloSensor细胞在含有DMEM和10％FBS、1％青霉素/链霉素、500µg/mL G418、200µg/mL Hygomycin B和1％Glutamax的生长培养基中培养。当细胞生长至80％-90％汇合时，收获细胞并以25,000个细胞/40μL/孔的密度接种在384孔白色壁板(Becton Dickinson 356661)中。将板在37℃和5％CO2下孵育以在24小时后使用。
用于激动剂筛选的化合物制备：首先以100％DMSO将测试化合物制备为储备溶液，然后转移并连续稀释(在384孔化合物板(Matrix＃4325)中)。每个实验以10个浓度一式两份测试各化合物。用0.2μL/孔激动剂以400倍最终检验浓度对化合物板进行点样。单独的化合物激动剂反应的阳性和阴性对照分别是10 μM乙酰胆碱(Sigma #A2661)和DMSO。乙酰胆碱的EC20也用于定义PAM活性。
cAMP检验：Promega GloSensor™试剂(Promega ＃E1291)先前已被等分。对于每个实验，解冻GloSensor™的储备溶液，并用88％CO2非依赖性培养基(Invitrogen #18045088)、10％胎牛血清和2% GloSensor™ cAMP试剂储备溶液制备平衡培养基。混合储备溶液。弃去细胞板中的培养基，然后用40μL/孔预热的平衡培养基替换，然后在室温下避光孵育2小时。在孵育期间，制备含有激动剂和EC20乙酰胆碱的刺激培养基。将含有代表b-肾上腺素能受体活性的EC80的50 nM(nM而非mM)异丙肾上腺素(Sigma #16504，400倍最终浓度)和EC20乙酰胆碱(于1.25％DMSO中)的CO2非依赖性培养基加入到化合物板的所有列中，第12列除外以允许进行EC0对照。EC0对照孔接受不含EC20乙酰胆碱的刺激培养基。化合物现在是最终检验浓度的5倍。使用板式搅拌器混合板。在2小时GloSensor™孵育结束时，向细胞板中加入10 μL含有激动剂、EC20乙酰胆碱和异丙肾上腺素的CO2非依赖性培养基。然后将细胞板在室温下孵育10分钟，然后使用EnVision读板仪(Perkin Elmer)读取。
数据分析：数据从EnVision读板仪输出。使用每个板上每个读数的阳性和阴性对照的平均值确定每个孔的效应百分比，具体是100*(化合物 - 阴性对照) / (阳性对照 -阴性对照)。使用4-参数逻辑拟合模型将剂量响应曲线拟合至化合物效应百分比数据。数据报告为EC50和Emax，Emax为拟合剂量响应曲线的渐近线最大值。
表7. 实施例1 – 78的生物活性
实施例编号 M4 glosensor EC<sub>50</sub>　平均渐近线最大值(%)<sup>a</sup> M4 glosensor　EC<sub>50</sub>(nM)<sup>a</sup> IUPAC名称
1 89.5<sup>b</sup> 24.9<sup>b</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
2 94.4 19.8 2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-</i><i>b</i>]吡啶-6-基)乙酮
3 95.1<sup>b</sup> 36.3<sup>b</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
4 100 24.2 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)乙酮
5 98.2 8.88 2-[1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)乙酮
6 92.4 9.75 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
7 99.8<sup>b</sup> 17.4<sup>b</sup> 1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
8 99.1 22.7 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]乙酮
9 86.5<sup>b</sup> 17.2<sup>b</sup> 1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
10 99.5<sup>c</sup> 28.9<sup>c</sup> 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]乙酮
11 104<sup>b</sup> 12.3<sup>b</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
12 119<sup>b</sup> 7.10<sup>b</sup> 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
13 101<sup>b</sup> 2.04<sup>b</sup> 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
14 62.5 9080 2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)乙酮, ENT-1
15 106 28.0 2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4,5-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)乙酮, ENT-2
16 N.D.<sup>d</sup> &gt;10000<sup>c</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-[(1<i>S</i>,2<i>R</i>)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮
17 107<sup>c</sup> 71.9<sup>c</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-[(1<i>R</i>,2<i>S</i>)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮
18 89.0<sup>c</sup> 37.7<sup>c</sup> 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[(1<i>R</i>,2<i>S</i>)-2-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]乙酮
19 87.5 178 2,4-二甲基-<i>N</i>-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酰胺
20 58.0 51.1 2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-酯
21 86.6<sup>b</sup> 23.9<sup>b</sup> 1-(2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
22 109<sup>b</sup> 4.82<sup>b</sup> 1-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
23 92.2<sup>b</sup> 6.23<sup>b</sup> 2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)乙酮
24 93.8 31.0 1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
25 78.7<sup>c</sup> 25.7<sup>c</sup> 2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]乙酮
26 117 13.9 1-(3-氯-2-甲氧基-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
27 94.4 16.8 1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
28 116 21.6 1-(2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
29 99.8 26.1 1-(2-甲氧基-3,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
30 103 30.3 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(哒嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
31 89.3 17.8 1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
32 109 11.0 1-[3-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
33 100<sup>c</sup> 14.0<sup>c</sup> 1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
34 86.0<sup>c</sup> 18.0<sup>c</sup> 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
35 87.9 2.56 2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)乙酮
36 93.0 10.4 2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-酯
37 85.8 1790 2-[<i>反式-</i>2-(吡啶-3-基)环丙基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)乙酮, ENT-1
38 111 15.9 2-[<i>反式-</i>2-(吡啶-3-基)环丙基]-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)乙酮, ENT-2
39 96.4<sup>b</sup> &lt;1.39<sup>b</sup> 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
40 97.9<sup>c</sup> 23.6<sup>c</sup> 1-[2-(甲氧基甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
41 95.6<sup>b</sup> 7.35<sup>b</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(乙基氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
42 93.9<sup>b</sup> 5.05<sup>b</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-{1-[6-(丙-2-基氨基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
43 88.6<sup>c</sup> 25.2<sup>c</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(2-甲基咪唑并[1,2<i>-b</i>]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
44 112 16.8 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
45 93.5<sup>c</sup> 15.6<sup>c</sup> 1-[2-(二氟甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
46 106 9.53 2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)乙酮
47 110 2.19 1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
48 105 2.99 1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
49 101<sup>c</sup> 11.2<sup>c</sup> 1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-[1-(6-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
50 99.2<sup>c</sup> 14.3<sup>c</sup> 2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}-1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]乙酮
51 102<sup>c</sup> 4.75<sup>c</sup> 1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-[<i>反式-</i>2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酮, 来自表6脚注23的ENT-2
52 111<sup>c</sup> 4.68<sup>c</sup> 1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
53 104<sup>c</sup> 38.6<sup>c</sup> 1-[2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
54 80.0<sup>c</sup> 8650<sup>c</sup> (-)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[<i>反式-</i>2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮, ENT-1
55 99.5 40.5 (+)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[<i>反式-</i>2-(吡啶-3-基)环丙基]乙酮, ENT-2
56 71.8<sup>c</sup> 209<sup>c</sup> 2-(2,3-二氢-1<i>H</i>-茚-2-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)乙酮
57 96.1 94.2 4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-2-甲腈
58 98.8 88.8 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(2-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
59 93.5 816 2-环丙基-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)乙酮, 甲酸盐
60 96.0 102 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
61 90.8<sup>b</sup> 60.5<sup>b</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-基)-2-[1-(嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮
62 47.0 95.7 2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-酯
63 51.8<sup>c</sup> 42.4<sup>c</sup> 2-(二氟甲基)-3,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-酯
64 88.5<sup>c</sup> 40.2<sup>c</sup> 2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-酯
65 88.2<sup>c</sup> 62.6<sup>c</sup> 2,3,4-三甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(1,3,4-噻二唑-2-基)氮杂环丁烷-3-酯
66 163<sup>c</sup> 52.3<sup>c</sup> 3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-酯
67 98.6<sup>c</sup> 18.5<sup>c</sup> 3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4<i>-b</i>]吡啶-6-甲酸1-(1,2,4-噻二唑-5-基)氮杂环丁烷-3-酯
68 99.4 485 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-{1-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
69 41.5 1356 3-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-4-甲氧基苯甲腈
70 95.0 184 4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺
71 90.5 195 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-{1-[4-(羟基甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮
72 90.6 537 2-[1-(4-环丙基苯基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)乙酮
73 95.3 90.5 2-(1-{4-[环丙基(羟基)甲基]苯基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)乙酮
74 84.4 460 (5-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲氧基苯基)乙腈
75 89.2 105 4-{3-[2-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷-1-基}-<i>N</i>-甲基苯甲酰胺
76 45 1397 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-[<i>反式-</i>2-(喹唑啉-7-基)环丙基]乙酮
77 176<sup>c</sup> 2884<sup>c</sup> 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-[<i>反式-</i>2-苯基环丙基]乙酮
78 97.3 88.1 1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6<i>H</i>-吡咯并[3,4-<i>b</i>]吡啶-6-基)-2-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)乙酮
a. 除非另有说明，否则值表示2-4次测定的几何平均值。
b. 值表示≥5次测定的几何平均值。
c. 值表示单次测试。
d. 未测定。

Claims (18)

1.式(I)的化合物：
Figure 627438DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1在存在时独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基；
a为选自0、1、2和3的整数；
每个R2在存在时是C1-C6烷基；
b为选自0、1、2、3和4的整数；
L选自-(CH2)m-和-O-，其中m为选自1和2的整数；
A不存在或选自环丙基和氮杂环丁烷基；
E选自环丙基、二氢茚基、苯基和5-至10-元含氮杂芳基，其中所述苯基和含氮杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烃基、甲基氧杂环丁烷基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C=(O)R4)、-C(=O)N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3和-C(=O)-OR3，其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基；和
R3和R4在每次出现时各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-(CH2)m-并且m为选自1和2的整数。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为环丙基。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为氮杂环丁烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为5-至10-元含氮杂芳基，其选自三唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、氨茴内酐基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并噁嗪基，其中所述含氮杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基为5-至6-元含氮杂芳基，其选自三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，其中所述含氮杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、-N(R3)(R4)、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基。
7.式Ia的化合物：
Figure 872474DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1在存在时独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基；
a为选自1、2和3的整数；
R2在存在时为C1-C6烷基；
b为选自0和1的整数；
E为5-至6-元含氮杂芳基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-N(R3)(R4)，其中R3和R4在每次出现时各自独立地选自氢和C1-C6烷基，并且其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为5-至6-元含氮杂芳基，其选自吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
9.式Ib的化合物：
Figure 121053DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1在存在时独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基；
a为选自1、2和3的整数；
R2在存在时为C1-C6烷基；
b为选自0和1的整数；
E为5-至6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-N(R3)(R4)，其中R3和R4在每次出现时各自独立地选自氢和C1-C6烷基，并且其中所述烷基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基，并且所述烷氧基中的一个或多个氢原子任选被选自下列的取代基替换：卤素、氧代、氰基、羟基、-SF5、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-N(R3)(R4)、-N(R3)(C(=O)R4)、-N(R3)C(=O)-OR4、-C(=O)-N(R3)(R4)、-O-C(=O)-N(R3)(R4)、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3和C3-C8环烃基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E为5-至6-元含氮杂芳基，其选自吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
11.化合物，其选自：
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基]乙酮，
1-[2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，
1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，和
1-(3-氯-2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-[反式-2-(嘧啶-5-基)环丙基]乙酮，或其药学上可接受的盐。
12.化合物，其为1-(2,4-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，或其药学上可接受的盐。
13.化合物，其为1-[2-(羟基甲基)-4-甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-{1-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}乙酮，或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
15.权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求14的药物组合物在制备治疗患者的M4-介导的或M4-相关的疾病或障碍的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述M4-介导的或M4-相关的疾病或障碍选自：阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、疼痛、成瘾、睡眠障碍、认知障碍、帕金森病、帕金森病-左旋多巴诱导性运动障碍、亨廷顿病、运动障碍、口干、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、哮喘、尿失禁、青光眼、21三体、脑淀粉样血管病、痴呆、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血、Creutzfeld-Jakob病、朊病毒障碍、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、头部创伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其他外周淀粉样变性、糖尿病、自闭症和动脉粥样硬化。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述M4-介导的或M4-相关的疾病或障碍选自：阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、成瘾和睡眠障碍。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述M4-介导的或M4-相关的疾病或障碍是认知障碍，其中所述认知障碍是轻度认知损害。
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