TW201341385A - 咪唑［１，２－ｂ］噠嗪基化合物、包含其之組成物及其使用方法 - Google Patents

咪唑［１，２－ｂ］噠嗪基化合物、包含其之組成物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種具有以下化學式的咪唑[1,2-b]噠嗪基化合物：□其中在本文中定義R1、R2與R3。本發明亦揭示包含該等化合物的組成物及使用該等組成物治療、管理及/或預防由AP2(adaptor)關聯激酶1活性介導之疾病與失調癥的方法。

Description

咪唑[1,2-b]噠嗪基化合物、包含其之組成物及其使用方法 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張於2012年3月9日提出申請之美國臨時專利申請案第61/608,758號的優先權，該申請案之全部以引用之方式併入本文中。
本發明係關於用作AP2(adaptor)關聯激酶1(AAK1)之抑製劑的咪唑[1,2-b]噠嗪基化合物、包含其之組成物及其使用方法。
AP2關聯激酶1(AAK1)係絲胺酸/蘇胺酸激酶中之腎上腺素受體激酶1(Ark1)/蛋白激酶1(Prk1)家族中的成員。AAK1訊息核糖核酸(mRNA)具有短及長兩種剪接形式。長形式佔多數，且在腦及心臟中為高表達(Henderson與Conner，Mol.Biol.Cell.2007，18，2698-2706)。AAK1富集於突觸體標本，並與培養細胞中的內吞結構共定位。AAK1調節披網格蛋白內吞作用，此調節係突觸小泡循環及受體介導內吞作用中之一重要方法。AAK1與脂肪酸結合蛋白(fatty acid binding protein；AP2)複合物締合，AP2複合物係雜四聚 體，該雜四聚體可將受體載物連接至網格蛋白衣被。網格蛋白與AAK1之結合可刺激AAK1激酶活性(Conner等人，Traffic 2003，4，885-890；Jackson等人，J.Cell.Biol.2003，163，231-236)。AAK1使AP-2的mu-2次單位磷酸化，此舉可促進mu-2與載物受體上之含酪胺酸排序基元結合(Ricotta等人，J.Cell Bio.2002，156，791-795；Conner與Schmid，J.Cell Bio.2002，156，921-929)。雖然受體攝取不必需實施Mu2磷酸化，但磷酸化可增強內化效率(Motely等人，Mol.Biol.Cell.2006，17，5298-5308)。
AAK1被認為是PC12細胞內的神經調節蛋白-1(Neuregulin-1)/人體表皮生長因子4(ErbB4)信號傳輸之抑製劑。經由RNA干擾介導的基因靜默或經由激酶抑製劑K252a之治療(抑制AAK1激酶活性)所致的AAK1表達缺失，導致由Neuregulin-1誘發的神經突外生長增強。該等治療導致ErbB4之表達增加及ErbB4在細胞質膜中或附近之積聚(Kuai等人，Chemistry and Biology 2011，18，891-906)。NRG1及ErbB4被公認為精神分裂症之易感性基因(Buonanno，Brain Res.Bull.2010，83，122-131)。這兩種基因中之單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism；SNG)一直與多種精神分裂症內生性表徵型相關聯(Greenwood等人，Am.J.Psychiatry 2011，168，930-946)。Neuregulin 1及ErbB4基因剔除(KO)小鼠模型已呈現與精神分裂症相關之形態變化及行為表型(Jaaro-Peled等人，Schizophrenia Bulletin 2010，36，301-313；Wen等人，Proc. Natl.Acad.Sci.USA.2010，107，1211-1216)。此外，具有AAK1基因之內含子中的單核苷酸多形態與帕金森氏症發病開始的年齡相關聯(Latourelle等人，BMC Med.Genet.2009，10，98)。該等結果表明，對AAK1活性之抑制在精神分裂症、精神分裂症中之認知缺陷、帕金森氏症、躁鬱症，及阿茲海默症之治療中有用。
本發明係部分關於AAK1抑製劑及關於該抑製劑中之醫藥學上可接受之鹽，該AAK1抑製劑具有以下化學式： 其中：R1為R1A或可選取代C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1A進行；每個R1A獨立為之-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為之-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基，或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個氰基、鹵基或羥基進行；R2為-NR2AR2B，其中，R2A為氫且R2B為可選取代C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R2c進行；或R2A及R2B合併形成4-7員雜環，該4-7員雜環可選地用一或更多個R2C取代；每個R2C獨立為-OR2D、 -N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個氰基、鹵基或羥基進行；且R3為氫或C1-6烷基，該C1-6烷基可選地用氰基、鹵基或羥基中之一或更多個取代。
本發明之一個實施例含有醫藥組成物及劑型，該等醫藥組成物及劑型包含本文所揭示之化合物(即本發明之化合物)。
本發明之另一實施例含有在活體外及活體內抑制AP2關聯激酶1(AAK1)之方法，該等方法包含將AAK1與本發明之化合物相接觸。
另一實施例含有治療及管理由AAK1活性介導之疾病及失調症的方法。此種疾病及失調症之實例公認包括阿茲海默症、躁鬱症、疼痛、帕金森氏症，及精神分裂症(包括精神分裂症中之認知缺陷)。
本發明之不同態樣如第1圖所示，第1圖顯示了使用AAK1同型合子(-/-)基因剔除小鼠及其野生型(+/+)同窩幼畜在福馬林疼痛模型中獲取之結果。與基因剔除小鼠之野生型(+/+)同窩幼畜相比，AAK1同型合子(-/-)基因剔除小鼠之急性及緊張性疼痛反應明顯減輕。
本發明部分基於對AAK1基因剔除小鼠呈現較高的 疼痛耐受性之發現。彼發現曾促進了研究工作，該研究最終成功發現了AAK1抑製劑、包含其之組成物及其使用方法。
5.1. 定義
除非本文另有指示，否則用語「本發明之化合物」、「本揭示案之化合物」及類似物係指本文所揭示之化合物。
除非本文另有指示，否則術語「烴基」表示脂族或脂環部分，該部分具有全碳主鏈並由碳原子及氫原子組成。烴基之實例包括具有1-20、1-12、1-6，及1-4碳原子之彼等烴基(分別稱作C1-20烴基、C1-12烴基、C1-6烴基，及C1-4烴基)。特定實例包括烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烯基烷基、萘基、苯基，及苯乙基。
烷基部分之實例包括具有1-20、1-12、1-6、1-4及1-3碳原子之直鏈及支鏈部分(分別稱作C1-20烷基、C1-12烷基、C1-6烷基、C1-4烷基及C1-3烷基)。特定實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基及十二基。
烯基部分之實例包括直鏈及支鏈C2-20、C2-12及C2-6烯基。特定實例包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸 烯基及3-癸烯基。
炔基部分之實例包括直鏈及支鏈C2-20、C2-12及C2-6炔基。特定實例包括乙炔基及2-丙炔基(炔丙基)。
芳基部分之實例包括蒽基、薁基、茀基、茚滿、茚基、萘基、苯基及菲基。
環烷基部分之實例包括C3-12、C3-7、C4-6及C6環烷基。特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及金剛烷基。
除非本文另有指示，否則術語「鹵基」含有氟基、氯基、溴基，及碘基。
除非本文另有指示，否則術語「雜碳基」係指具有由一或更多個碳原子及一或更多個雜原子組成之主鏈的部分。特定雜原子為氮、氧及硫。雜碳基部分可視作烴基部分，其中至少一碳原子、CH、CH2，或CH3基團置換為一或更多個雜原子及必要數目之氫原子以滿足原子價。雜碳基之實例包括2-20、2-12、2-8、2-6及2-4員雜碳基部分，其中，數字範圍係指該部分中之碳、氮、氧及/或硫原子之總和。由此，術語「2-12員雜碳基」係指雜碳基部分總共具有2-12個碳、氮、氧及/或硫原子。特定雜碳基部分包括直鏈及支鏈雜烷基、雜烯基，及雜炔基，亦包括雜環及雜芳基。
雜烷基部分之實例包括2-8員、2-6員及2-4員雜烷基部分。特定實例包括烷氧基、醯基(例如，甲醯基、乙醯基、芐醯基)、烷基胺基(例如，二(C1-3烷基)胺基)、芳基胺基、芳基肟基、胺基甲酸酯、碳醯胺基、烷基羰基、芳基 羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯基胺基，及芳基磺醯基胺基。
除非本文另有指示，否則術語「雜環」係指環狀(單 環狀或多環狀)雜碳基部分，該部分可為芳族基、部分芳族基或非芳族基。雜環包括雜芳基。實例包括4-10員、4-7員、6員，及5員雜環。特定實例包括苯幷[1,3]間二氧雜戊烯基、2,3-二氫-苯幷[1,4]二氧嗪基、口辛啉基(cinnolinyl)、呋喃基、乙內醯脲基、嗎啉基、氧環丁烷基、環氧乙基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡咯烷酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基及戊丙醯胺基。由於術語「雜環」係指環，因此該環單獨存在且不含有諸如噁唑烷酮及咪唑啶酮之部分：此部分視作被取代之雜環，即由氧基取代之雜環。
雜芳基部分之實例包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并 呋喃基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、呔嗪基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻唑基，及三嗪基。
除非本文另有指示，否則術語「包括」(include) 與「包括但不限定於」同義，且術語「包括」(includes)與「包括但不限定於」同義。同樣，術語「諸如」與術語「諸如但不限定於」同義。
除非本文另有指示，否則術語「manage(管理)」、 「managing(管理)」及「management(管理)」含有預防特定疾病或失調症在已罹患該疾病或失調症之患者身上復發，及/或加長已罹患該疾病或失調症之患者的病癥緩解時間之意。該等術語含有調節疾病或失調症之閾值、發展及/或持續時間，或改變患者對疾病或失調症的反應方式之意。
除非本文另有指示，否則化合物之「治療有效劑量」
係指在疾病或病癥之治療或管理中足以產生治療效果之劑量，或足以延遲疾病或病癥之一或更多個關聯症狀或將其程度降至最低之劑量。化合物之「治療有效劑量」表示在單用之情況下或在配合使用其他治療之情況下的治療劑之劑量，該劑量可在疾病或病癥之治療或管理中產生治療效果。術語「治療有效劑量」可含有改進整體治療、減輕或避免疾病或病癥之癥狀或病因，或增強另一治療劑之治療功效之劑量之意。
除非本文另有指示，否則術語「treat(治療)」、 「treating(治療)」及「treatment(治療)」預期在患者罹患特定疾病或失調症之時所發生之動作，該動作減輕疾病或失調症之嚴重程度，或阻礙或減緩疾病或失調症之進展。
除非本文另有指示，否則一系列名詞前的一或更多 個形容詞係經組織用於修飾每個名詞。例如，用語「可選取代烷基、芳基，或雜芳基」與「可選取代烷基、可選取代芳基，或可選取代雜芳基」同義。
5.2. 化合物
本發明涵蓋以下化學式的化合物： 以及該等化合物之醫藥學上可接受的鹽類，其中：R1係R1A或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1A進行；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；R2係-NR2AR2B，其中R2A係氫且R2B係可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多R2C進行；或R2A與R2B合併形成可選用一或更多個R2C取代的4-7員雜環；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；以及R3係氫或用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者可選取代的C1-6烷基。
在特定化合物中，R1係R1A。在特定化合物中，R1係可選取代的C1-12烴基。在特定化合物中，R1係可選取代的 苯基。在特定化合物中，R1係可選取代的2-12員雜碳基(例如，2-8員雜碳基、2-6員雜碳基、2-6員雜碳基)。在特定化合物中，R1係可選取代的吡啶基、噻吩或咪唑。
在特定化合物中，R1A係鹵基。在一些情況下，R1A係-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C或-C(O)N(R1C)2。在一些情況下，R1A係-OR1C。在一些情況下，R1B係-N(R1C)2、-OR1C、鹵基。
在特定化合物中，R2A與R2B合併形成用一或更多R2C可選取代的4-7員雜環。
在特定化合物中，R1C係氫。在一些情況下，R1C係C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基(諸如甲基、乙基、丙基))。
在特定化合物中，R2C係-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2或-N(R2D)C(O)OR2D。
在特定化合物中，R2D係氫。在一些情況下，R2D係C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基(諸如甲基、乙基、丙基))。
在特定化合物中，R3係氫。
本發明之一個實施例涵蓋以下化學式之化合物： 以及該等化合物之醫藥學上可接受的鹽類，其中：A係環狀的C1-12烴基或4-7員雜環；D係4-7員雜環；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、 -N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基或羥基進行；n係1-3；以及m係0-3。
在特定化合物中，R2C不為羥基或可選取代的苯基或吡啶基。
在特定化合物中，在D為二氮呯且A為吡啶基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基。
在特定化合物中，在D為哌嗪、A為苯基且R1A為氯基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基。
在特定化合物中，在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為氯基時，R2C不為-NHC(O)O-第三丁基。
在特定化合物中，在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為-NHCH2CH2CH(CH3)2時，R2C不為NH2。
本發明之一個實施例涵蓋以下化學式之化合物： 以及該等化合物之醫藥學上可接受的鹽類，其中：A係環狀的C1-12烴基或4-7員雜環；D係4-7員雜環；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；n為1-3；以及m為0-3。
在此實施例涵蓋的特定化合物中：1)R2C不為羥基或 可選取代的苯基或吡啶基；2)在D為二氮呯且A為吡啶基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基；3)在D為哌嗪、A為苯基且R1A為氯基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基；4)在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為氯基時，R2C不為-NHC(O)O-第三丁基；以及5)在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為-NHCH2CH2CH(CH3)2時，R2C不為NH2。
在特定化合物中，D為哌嗪或吡咯啶。
在特定化合物中，n為1。
在特定化合物中，m為1或2。
在特定化合物中，A為吡啶基、噻吩或咪唑。
本發明之特定化合物具有以下化學式： 其中X為CH或N。在一個實施例中，X為N且m為1或2。
本發明之一個實施例涵蓋以下化學式之化合物： 以及該等化合物之醫藥學上可接受的鹽類，其中：X為CH或N；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基 或2-12員雜碳基，可選取代係用一個或多個胺基、氰基、鹵基或羥基進行；以及m係0-3。
在此實施例的一些化合物中，R2C不為可選取代的苯基或吡啶基。
本發明之特定化合物具有以下化學式：
本發明之特定化合物具有以下化學式：
本發明之特定化合物具有以下化學式：
本發明之特定化合物具有以下化學式：
本發明之一個實施例涵蓋以下化學式之化合物： 以及該等化合物之醫藥學上可接受的鹽類，其中：X為CH或N；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、 -C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一個或多個胺基、氰基、鹵基或羥基進行；以及n係0-3。
在此實施例的一些化合物中，在X為CH、m為1且R1A為氯基時，R2D不為第三丁基。
在此實施例的一些化合物中，R2C不為可選取代的苯基或吡啶基。
本發明之特定化合物具有以下化學式： 在一些情況下，m為1或2。
本發明之特定化合物具有以下化學式：
其他化合物具有以下化學式：
在特定化合物中，R1A為-OR1C。
在特定化合物中，R1C係可選取代的C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基)。
在特定化合物中，R2C係-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2或-N(R2D)C(O)OR2D。在其他化合物中，R2C為-C(O)R2D。
在特定化合物中，每個R2D獨立為氫或的C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基)。在其他化合物中，R2D為包含至少一個氮原子的2-12員雜碳基。
本發明之化合物可具有一或更多個不對稱中心。除非本文另有指示，否則本發明含有化合物之全部立體異構體，及該等立體異構體化合物之混合物。化合物之個別立體異構體可利用市售之內含對掌性中心的起始物料合成製備；或經由製備鏡像異構產物之混合物，然後實施分離(例如，轉化至非鏡像異構體之混合物，然後實施分離或再結晶)、層析技術，或在對掌層析柱上直接分離鏡像異構體來製備。具有特定立體化學特性之起始化合物可經購買獲取，或利用該項技術之熟知技術製成或分解獲取。
本揭示案之某些化合物亦可以不同的穩定構形形式存在，該等形式可實施分離。由於圍繞不對稱單鍵之旋轉受到諸如位阻或環應力之限制而致使的扭轉不對稱，可允許分 離不同的構象異構體。本揭示案包括該等化合物之各個構形異構體及其混合物。
本揭示案旨在包括本發明之化合物內所出現原子之 全部同位素。同位素包括原子序數相同但原子質量數不同之彼等原子。藉由一般舉例而不限於一般實例，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13C及14C。本發明之同位素標誌化合物一般情況下可利用熟知該項技術者所熟知之習知技術來製備，或藉由與本文所描述之方法類似之方法使用適當的同位素標誌試劑代替所採用之無同位素標誌試劑來製備。該等化合物可能有多種潛在用途，例如，在決定生物活性時用作標準物及試劑。在穩定同位素之情況下，該等化合物可能有潛力能有利地修改生物、藥理製藥，或藥物動力學等特性。
本揭示案之化合物可作為醫藥學上可接受之鹽存 在。本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本揭示案之化合物的鹽或兩性離子形式，該等形式之化合物具有水溶性或油溶性，或水分散性或油分散性；在充足理由之醫學判定範疇中，該等形式之化合物適合用於接觸患者的人體組織而不含過高毒性、刺激性、過敏反應或具有同等效益/風險比之其他問題或併發癥；且可有效用於其目標用途。該等鹽可在化合物之最終隔離分離及純化純化期間製備，或單獨藉由使適合之氮原子與適合之酸產生反應來單獨製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、芐酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡糖酸鹽、二氫溴酸鹽、二氫氯酸 鹽、二氫碘酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、伸萘基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、酸式碳酸鹽、對甲苯磺酸鹽，及十一烷酸鹽。可使用以形成醫藥學上可接受之加成鹽的酸之實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸，及諸如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸，及檸檬酸之有機酸。
鹼加成鹽可在化合物之最終隔離分離及純化純化期 間製備，方法為使羧基團與適合之鹼基(例如，金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽，或酸式碳酸鹽)產生反應，或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺產生反應。醫藥學上可接受之鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒的四級胺陽離子，例如，銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲哌啶、N-甲嗎啉、二環己胺、丙胺卡因、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙胺，及N,N’-二苄基乙二胺。可用於形成鹼基加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶，及六氫吡嗪。
本發明之特定化合物抑制AAK1的IC50經下文實例 部分所描述之P81濾板檢定量測為低於0.1、0.01或0.001 μM。本發明之特定化合物利用IC50抑制AAK1，該IC50經下文實例部分所描述之HEK281基於細胞之檢定量測為低於0.1、0.01或0.001μM。
5.3. 合成方法
可使用熟習此項技術者已知的方法製備本發明之化合物。特定化合物具有以下化學式： 其中本文定義R1、R2與R3。可由下文概述的方法製備此等化合物。
在流程1中，用胺置換化學式1之化合物的氯或氟以產生2。對於一些實例，可水解1中的鹵素以給出3，且隨後與胺反應以提供2。2與適當硼酸或酯[R3B(OR)2]的鈴木(Suzuki)耦合提供化學式4之化合物。化合物2亦可轉化成其對應的硼酸5，該硼酸5可與適當的溴化物耦合以提供4。或者，1與適當硼酸或酯[R3B(OR)2]的鈴木耦合提供化學式6之化合物，該化合物的鹵素可被置換以產生4。
流程2表示用於製備化學式1a之3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪化合物的方法。藉由使7與噴霧乾燥的KF在135℃下於DMSO中反應來將3,6-二氯噠嗪7轉化成3,6-二氟噠嗪8。於加熱密封管中由NH4OH置換8之氟中之一者而產生9。9與氯乙醛之環化給出中間物10。10之溴化提供1a。
流程3顯示製備化學式1b之4-或5-經取代3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]噠嗪化合物的方法。由2,4-二甲氧基芐胺置換11之氯中之一者而產生分離的12之區位異構體的混合物。2,4-二甲氧芐基團的移除產生13。13與氯乙醛之環化給出中間物14。14之溴化提供1b。
流程4顯示用於製備本發明之化合物的方法，其中 R2為芳基。此處，化合物15與適當硼酸或酯[R3B(OR)2]的鈴木耦合提供16。16之溴化提供中間物17。第二鈴木耦合給出化合物18。
流程5描述化學式20之化合物的製備。用硫醇置換化學式1之化合物的氯或氟以產生19。19與適當硼酸或酯[R1B(OR)2]的鈴木耦合提供化學式20之化合物。
可藉由流程6中概述的方法製備化學式21、22及23之化合物。用氰基置換化學式2之化合物之溴以產生21。21中之氰基的水解提供酸22。酸22之常規醯胺耦合給出醯胺23。
流程6
流程7描述製備化合物26、27及30的方法。在此方法中，化學式24之化合物之胺基與乙醯氯在鹼性條件下反應以提供25。25中之氯的胺置換提供具有化學式26與化學式27的化合物。24中之胺基亦可與承載端脫離基(諸如，溴)的醯基氯反應以給出28。在強鹼性條件下之28的分子內環化提供中間物29。29中之氯的胺置換提供化學式30之化合物。
在流程8中概述用於製備化學式33與化學式35之化合物的方法。此處，化合物31中之醛官能的還原給出醇 32。32中之氯的置換提供化學式33之化合物。31之羰基轉化成二氟甲基給出34。34中之氯的置換提供具有化學式35的化合物。
根據流程9製備巨環化合物。用擁有端芳基溴的謹慎組配胺置換1a中之氟給出化合物36。36之分子內鈴木型耦合提供巨環化合物37。
5.4. 使用方法
本發明之一個實施例含有在活體外及活體內抑制AP2關聯激酶1(AAK1)之方法，該等方法包含將AAK1與本發明之化合物相接觸。
另一實施例含有針對由AAK1活性介導之疾病及失調症的治療及管理方法。由AAK1活性介導之疾病及失調症為至少具有一種癥狀之疾病及失調症，該等疾病及失調症之嚴重度或表徵受AAK1活性之影響。此種疾病及失調症之實例公認包括阿茲海默症、躁鬱症、疼痛、帕金森氏症，及精神分裂症(包括精神分裂症中之認知缺陷)。特定方法包含向需要接受治療之患者(人類或其他哺乳動物)給予治療或預防有效劑量之AAK1抑製劑(例如，本文所揭示之化合物)。
本發明之另一實施例含有一種治療或管理疾病或失調症之方法，該方法包含向需要接受治療之患者給予治療或預防有效劑量之AAK1抑製劑，其中該疾病或失調症為阿茲海默症、躁鬱症、疼痛、帕金森氏症，或精神分裂症(包括精神分裂症中之認知缺陷)。特定類型之疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛，及神經性疼痛。特定類型之神經性疼痛包括肌肉纖維疼痛及周邊神經病變(例如，糖尿病神經病變)。
當本發明之化合物用於治療或管理疾病或失調症時，最佳情況係作為醫藥組成物之內含部分給予患者，該醫藥組成物包含一或更多個醫藥學上可接受之載體、稀釋液或賦形劑。
醫藥組成物或配方調配物可呈現為單位劑型，該等單位劑型在每個單位劑量內含有預定劑量的有效成份。在針 對疾病之預防及治療的單藥治療時，本揭示案之化合物之通常給藥劑量水平係在每日約0.01與約250毫克/千克(「mg/kg」)體重之間，最佳係在每日約0.05與約100mg/kg體重之間。通常，本揭示案之醫藥組成物每日將向患者給藥約1至約5次，或者採用連續輸液。此類給藥方法可用作慢性或急性治療。可與載體物質合併以產生單次劑型之有效成份劑量，將視所治療之病癥、病癥之嚴重度、給藥時間、給藥途徑、所採用化合物之排泄速率、治療持續時間，及患者之年齡、性別、體重及病癥而變化。較佳單位劑量配方調配物係含有有效成份之每日劑量或亞劑量(如上文所列舉)，或上述劑量之適宜部分之彼等配方調配物。治療初始可給予實質上少於化合物的最佳劑量之較少劑量。之後，可少量遞增劑量，直至在該情況下達到最佳效果為止。一般而言，化合物在處於將大體產生療效且不引起任何有害或不利之副作用的濃度水平下給藥最為理想。
本發明之化合物可配合一或更多個添加治療劑或預 防劑給藥。例如，在用於治療疼痛時，可能的添加劑包括免疫抑製劑及消炎劑。
適合用於本發明之方法及組成物之免疫抑製劑包括 該項技術所熟知之彼等抑製劑。實例包括胺喋呤、硫唑嘌呤、環孢黴素A、D-青黴胺、金鹽、羥化氯喹、來氟米特(leflunomide)、胺甲葉酸(methotrexate)、二甲胺四環素、雷帕黴素(rapamycin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、他克莫司(tacrolimus；FK506)，及該等抑製劑之醫藥學上可接受之 鹽。一特定免疫抑製劑為胺甲葉酸。
其他實例包括抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)抗體，例如，阿達木單抗(adalimumab)、塞妥珠單抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)，及英夫利西單抗(infliximab)。其他實例包括介白素-1阻斷劑，例如，阿那白滯素(anakinra)。其他實例包括抗B細胞(CD20)抗體，例如，利妥昔單抗(rituximab)。其他實例包括T細胞活化阻斷劑，例如，阿巴西普(abatacept)。
其他實例包括肌苷單磷酸去氫酶抑製劑，例如，黴酚酸嗎啉乙酯(CellCept®)及黴酚酸(Myfortic®)。
適合用於本發明之方法及組成物之消炎藥包括該項技術中已知之彼等消炎藥。實例包括糖皮質素及非甾體抗炎藥(NSAID)。
糖皮質素之實例包括醛固酮、倍氯米松、倍他米松、皮質酮、去氧皮質酮、地塞米松、氟氫可的松、氫化可的松、甲基強的松龍、去氫皮質醇、強的松、曲安西龍，及該等糖皮質素之醫藥學上可接受之鹽。
NSAID之實例包括柳酸鹽(例如，阿司匹靈、阿洛潑林(amoxiprin)、貝諾酯、膽鹼柳酸鎂、二氟尼柳、費塞爾胺(faislamine)、柳酸甲酯、柳酸鎂、雙柳酸，及該等柳酸鹽之醫藥學上可接受之鹽)、芳基烷酸(例如，雙氯芬酸、乙醯氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依託度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁，及該等芳基烷酸之醫藥學上可接受之鹽)、芳基丙酸(例如，伊布洛芬、卡洛芬、芬布芬、 非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、噻洛芬酸、舒洛芬，及該等芳基丙酸之醫藥學上可接受之鹽)、芳基鄰胺基芐酸(例如，甲氯芬那酸、甲芬那酸，及該等芳基鄰胺基芐酸之醫藥學上可接受之鹽)、吡唑啶衍生物(例如，阿紮丙酮、安乃近、羥基保泰松、苯基丁氮酮、磺吡酮，及該等衍生物之醫藥學上可接受之鹽)、昔康類(例如，氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康，及該等昔康類之醫藥學上可接受之鹽)、COX-2抑製劑(例如，塞來昔布、依託昔布、羅美昔布、帕瑞昔布、羅非昔布、伐地昔布，及該等抑製劑之醫藥學上可接受之鹽)，及磺基苯胺類(例如，尼美舒利及該等黃基胺本之醫藥學上可接受之鹽)。
用於治療疼痛之其他藥劑(包括但不限於神經性疼 痛及發炎性疼痛)包括諸如普瑞巴林、利多卡因、度洛西汀、加巴噴丁、卡巴咪嗪、辣椒鹼，及其他血清素/去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑製劑之藥劑，及鴉片劑(例如，奧施康定、嗎啡鹼，及可待因)。
在治療由諸如糖尿病、感染(例如，帶狀孢疹或HIV 感染)或癌癥之已知疾病或病癥引發的疼痛時，本發明之化合物可配合專用於該潛伏疾病或病癥之一或更多個添加治療劑或預防劑來給藥。例如，本發明之化合物在用於治療糖尿病神經病變時，可配合一或更多個抗糖尿病藥劑、降血糖藥劑、降血脂/降脂藥劑、抗肥胖藥劑、抗高血壓藥劑及食慾抑製劑來給藥。抗糖尿病藥劑之實例包括雙胍類藥物(例如， 二甲雙胍、苯乙雙胍)、葡糖苷酶抑製劑(例如，醣祿、米格列醇)、胰島素(包括胰島素促分泌劑及胰島素敏化劑)、美格替耐(meglitinides)(例如，瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲素類藥物(例如，格列美脲、格列本脲、甲磺吡脲、綠礦丙脲素，及格列吡嗪)、縮二胍/格列本脲組合(例如，格列本脲二甲雙胍片(Glucovance))、噻唑烷二酮類藥物(例如，曲格列酮、羅格列酮(rosiglitazone)，及吡格列酮)、PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑、PPAR α/γ雙促效劑、糖原磷酸化酶抑製劑、脂肪酸結合蛋白(aP2)抑製劑、胰高血糖素雷類肽-1(GLP-1)或具有GLP-1受體之其他促效劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑製劑，及鈉葡糖共轉運體2(SGLT2)抑製劑(例如，達格列淨、坎格列淨(canagliflozin)，及LX-4211)。
5.5. 醫藥組成物
醫藥配方調配物可經調適以任一適宜途徑給藥，例 如，口部(包括口腔或舌下)、直腸、鼻腔、局部(包括口腔、舌下，或經皮)、陰道，或腸胃外(包括皮下、皮內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內，或真皮內注射或輸液途徑)途徑。該等配方調配物可利用製藥技術中已知之任一方法來製備。例如，使有效成份與載體或賦形劑發生締合。口服給藥或注射給藥較佳。
適用於口服給藥之醫藥配方調配物可呈現為諸如膠 囊或錠劑之離散單元；粉末或顆粒；水溶性溶液或懸浮液，或非水液體內之溶液或懸浮液；食用泡劑或沫劑；或油水型液體乳液或水油型乳液。
例如，對於錠劑或膠囊形式之口服給藥，活性藥物 成份可與口服、無毒且醫藥學上可接受之惰性載體混合，例如，乙醇、甘油、水等。粉末藉由以下方法製備：將化合物粉碎至適合顆粒細度，然後與類似之粉碎醫藥載體(例如，可食用之碳水化合物)混合成諸如澱粉或甘露醇之粉末。亦可添加調味劑、防腐劑、離散劑，及染色劑。
如上文所述，膠囊藉由製備粉末混合物，並填充已 成形之膠質鞘製備而成。在填充操作之前，可將諸如矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，或固態聚乙二醇之助流劑及潤滑劑添加至粉末混合物中。亦可添加諸如洋菜、碳酸鈣，或碳酸鈉之破碎崩解劑或助溶劑，以便在患者攝取消化膠囊時增強藥物之可用性。
此外，當期望或需要時，亦可將適合之黏合劑、潤 滑劑、破碎崩解劑，及染色劑納入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、膠質、諸如葡糖或β-乳糖之天然糖分、玉米甜味料、諸如阿拉伯膠、黃耆膠或海藻酸鈉之天然及合成膠質、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。該等劑型中所使用之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。粉碎劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、洋菜、膨潤土、三仙膠等。錠劑係經由諸如製備粉末混合物、制粒或乾壓、添加潤滑劑及崩解劑，然後壓製成錠劑之步驟調配而成。藉由以下方法製備粉末混合物：如上文所述，將適當粉碎之化合物與稀釋液或基質混合，再選擇性地與諸如羧甲基纖維素之黏合劑、與藻酸鹽、膠質或聚乙烯吡咯啶酮、與諸如石蠟之阻滯溶液、與諸如四級鹽之再吸收促 進劑，及/或與諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣之吸收劑混合。藉由以下方法將粉末混合物制粒：利用諸如糖漿、澱粉糊、紅菱沸石(acadia)漿劑，或纖維素溶液或聚合物原料溶液之黏合劑潤濕，然後壓迫粉末混合物通過篩網。另一替代性制粒方法為：可使粉末混合物通過佈滿壓錠機中，但此舉會導致結塊成型不完全，並碎成顆粒。藉由添加硬酯酸、硬酯酸鹽、滑石粉，或礦物油之方式，可潤滑顆粒以防止其黏在錠劑成型模具上。然後，經潤滑之混合物壓縮製成錠劑。本揭示案之化合物亦可與自由流動之惰性載體混合，並直接壓縮製成錠劑，無需經歷制粒或乾壓片步驟。可提供由蟲膠密封層構成之透明或不透明保護塗層、糖衣或聚合物原料層，及石蠟拋光塗層。可向該等塗層添加染料，以區分不同單位劑量。
諸如溶液、糖漿，及酏劑(elixir)之口服液可以劑量單位形式來製備，以便給定份量之口服液含有預定義之預定劑量的化合物。可藉由以下方法製備糖漿：在適當調味之水溶性溶液中溶解化合物，而同時使用無毒媒液製備酏劑。亦可添加諸如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧乙烯山梨糖醚之助溶劑及乳化劑、防腐劑、諸如薄荷油或天然甜味劑之香味添加劑，或糖精或其他人工甜味劑等。
若適當，口服給藥之劑量單位配方調配物可裝入微型膠囊中。該配方調配物亦可經製備以藉由諸如塗層塗覆或將微粒物質嵌埋在聚合物、石蠟等中之方法，而延長或保持釋放。
具有化學式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽 亦可以脂質體給藥系統之形式給藥，例如，單層小微脂粒、單層大微脂粒，及多層微脂粒。脂質體可由多種磷脂質形成，例如，膽固醇、硬脂胺，或磷脂醯膽鹼。
具有化學式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽 亦可使用單株抗體作為單個載體以實施給藥，化合物分子耦合至該等單株抗體。化合物亦可與可溶性聚合物耦合，以成為靶向藥物載體。該等聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、多羥丙基甲基丙酸烯胺酚、多羥乙基天冬胰島素胺酚，或聚氧化乙烯聚離胺酸，該等聚合物由palitoyl殘基取代。而且，該等化合物可耦合至一類可生物降解之聚合物，該類聚合物可用於實現藥物之受控釋放，例如，聚乳酸、聚(ε-己內酯)、多羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及交聯或兩親媒性嵌段共聚物水凝膠。
調適用於經皮給藥之醫藥配方調配物可呈現為離散 貼片，該等貼片之目的為與接受治療者之表皮保持為期長時間持久的緊密接觸。例如，有效成份可經由離子導入療法自貼片給予患者，此點在Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318中大體描述。
調適用於局部給藥之醫藥配方調配物可調配為軟 膏、乳霜、懸浮液、洗劑乳液、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠，或油脂。
調適用於直腸給藥之醫藥配方調配物可呈現為栓劑 或灌腸劑。
調適用於鼻腔給藥之醫藥配方調配物中的載體為固體，該等配方調配物包括粗粉末，該粉末之粒徑在(例如)20至500微米範圍內，該配方調配物之給藥方式為吸入鼻粉，亦即通過鼻腔從舉至鼻部附近之粉末容器中快速吸入。給藥方式為鼻腔噴霧劑或鼻腔滴劑之適合配方調配物中的載體為液體，該等配方調配物包括有效成份之水溶液或油溶液。
調適用於吸入給藥之醫藥配方調配物包括細粒塵或細粒霧，該等塵、霧可經由各類加壓定劑量氣溶膠、霧化器，或吹入器產生。
調適用於陰道給藥之醫藥配方調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、泡劑，或噴霧劑配方調配物。
調適用於腸胃外給藥之醫藥配方調配物包括：水溶性及非水溶性無菌注射溶液，該等溶液中可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑，及soutes，且該soutes呈現使得該等配方調配物對接受治療之目標患者的血液的有等張作用；及水溶性及非水溶性無菌懸浮液，該等懸浮液可包括懸浮劑及增稠劑。該等配方調配物可盛放於單位劑量容器或多劑量容器中，例如，盛放於密封安瓶及玻璃小瓶中，且該等配方調配物可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需在使用之前添加無菌液體載體即可，例如，添加注射用水。臨時注射溶液及懸浮液可由無菌粉末、顆粒，及錠劑製備。
應瞭解，除上文所特定描述之成份以外，該等配方調配物可包括所論述之配方調配物類型之相關技術中習知的其他藥劑，例如，適合用於口服給藥之彼等配方調配物可包 括調味劑。
5.6. 實例
本發明之某些態樣可自以下實例理解。
5.6.1. AAK1基因剔除小鼠
用於AAK1基因阻斷之同型合子小鼠(-/-)係使用兩種方法製備：基因捕獲及同源重組。
基因捕獲係一種隨機插入突變誘發之方法，該方法將報導體基因或可選標識基因之DNA編碼片段用作突變劑。基因捕獲載體經設計以整合至介入子或基因中，其整合方式允許細胞剪接機械機制將載體編碼外顯子剪接至細胞訊息核糖核酸(mRNA)。通常情況下，基因捕獲載體含有可選標識序列，所述序列在強剪接受體序列之後，但不在促進子之後。因此，當該等載體整合至基因中時，細胞剪接機械機制從已捕獲基因將外顯子剪接至可選標識序列之第5'末尾。通常，該等可選標識基因僅可在基因之編碼載體整合至介入子中時表達。隨後，藉由選擇可在選擇性培養中生存之細胞來識別所導致之基因捕獲事件。
可藉由一程序使胚胎幹細胞(得自於衍生鼠株A129之Lex-1細胞)突變，所述程序涉及將至少一部分經基因工程處理之載體序列插入感興趣基因中，發生突變之胚胎幹細胞經顯微注射至胚囊內，隨後，該等胚囊導入假孕母體中，並使用既定方法載入子宮形成胚胎。舉例而言，請參看「Mouse Mutagenesis」，1998，Zambrowicz等人編輯，Lexicon Press，The Woodlands，TX。隨後，所得生產出的嵌合動物經繁殖以 繁育出後代，該等後代能夠實現對偶基因之生殖系傳遞，該對偶基因在感興趣基因中含有經工程處理之突變。
亦利用同源重組培育出AAK1基因阻斷小鼠。在此 情況下，鼠性AAK1基因之第二編碼外顯子(參看基因銀行登記號NM_177762)藉由該項技術所熟知之方法移除。舉例而言，請參看美國專利第5,487,992號、第5,627,059號，及第5,789,215號。
AAK1基因阻斷的同型合子小鼠(-/-)之研究係結合 了AAK1基因阻斷的異型合子小鼠(+/-)及野生型(+/+)同窩幼畜。在此分析中，小鼠經受醫學處理，該處理使用整套醫學診斷程序，該整套醫學診斷程序設計用於評估哺乳類動物受試者之主要器官系統之功能。同型合子(-/-)「基因剔除」小鼠之研究結合其異型合子(+/-)及野生型(+/+)同窩幼畜。AAK1基因阻斷由南方分析確定。AAK1鼠性同系物之表達藉由RT-PCR在鼠腦、脊髓、眼、胸腺、脾臟、肺、腎、肝、骨骼肌、骨、胃、小腸及結腸、心臟、脂肪、哮喘疾病肺、LPS肺、血液、帶狀心臟、主動脈樹、前列腺，及乳腺中偵測到(5周初生，成熟，12DPC，產後3天(泌乳))，3天斷奶(早衰)，及7天斷奶(晚衰)。
使用福馬林爪子測試來測試AAK1同型合子(-/-)及 其野生型(+/+)同窩幼畜，以便評估其急性及緊張性傷痛刺激反應。對該等測試，使用自動傷痛刺激分析器(購自聖地亞哥市加利福尼亞大學Ozaki實驗室)。測試開始30分鐘前，在每個小鼠左側後爪周圍放置金屬條。30分鐘後，進入馴化 期後，在左側後爪脊背表面皮下注射20μl的5%福馬林。將小鼠單獨放入圓筒艙室內達45分鐘。電腦經由電磁場記錄每分鐘的收縮次數、階段I內收縮總次數(急性階段=前8分鐘)，及階段II內之收縮總次數(緊張性階段=20-40分鐘之間的時間)。請參看Yaksh TL、Ozaki G、McCumber D、Rathbun M、Svensson C、Malkmus S、Yaksh MC。An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay(自動收縮偵測系統，用於福馬林疼痛生物檢定)。J Appl Physiol.，2001；90：2386-402。
如第1圖所示，階段1及階段2之資料係使用同型 合子(-/-)雌性小鼠(n=16)、野生型雌性小鼠(n=15)、同型合子(-/-)雄性小鼠(n=9)，及野生型雄性小鼠(n=18)而獲得。在所有組及兩個階段內，AAK1同型合子(-/-)小鼠展示出的縮爪記錄次數大大少於其野生型(+/+)同窩幼畜。
5.6.2 1-[5-(6-丁胺-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(1-[5-(6-Butylamino-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-thiophen-2-yl]-ethanone)的合成
A部分：6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(6-Fluoro-imidazo[1,2-b]pyridazine)
將6-氟-噠嗪-3-基胺[108784-42-5](10g,89mmol)與50%(w/v)之氯乙醛[107-20-0](23mL,177mmol)的正丁醇(150mL)水溶液組合並在回流下攪拌1小時。減小經冷卻反應溶液的體積並用二乙醚稀釋該反應溶液以沉澱褐色固體，藉由過濾收集該褐色固體以產出12.0g的6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪。LRMS(ESI)m/z 138.0[(M+H)]+，針對C6H4FN3的計算值：137.12。
B部分：3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪
在環境溫度下，將溴(2.5g,15.3mmol)慢慢添加至6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(2.1g,15.3mmol)在冰醋酸(20mL)中的攪拌溶液。在完成此添加後，將反應溶液注入水中並用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4)並急驟層析(矽膠，係用30%(v/v)乙酸乙酯/己烷洗脫)萃取物以提供0.9g的3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪。LRMS(ESI)m/z 215.9/217.9[(M+H)]+，針對C6H3BrFN3的計算值：216.01。
C部分：1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮
將3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(620mg,2.9mmol)、5-乙醯基-2-噻吩硼酸[206551-43-1](634mg,3.7mmol)、碳酸鉀[584-08-7](792mg,5.7mmol)以及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) [13965-03-2](100mg,0.1mmol)的混合物懸浮在具有25%(v/v)之乙腈(4.5mL)水溶液的微波反應瓶中，隨後攪拌並輻射至145℃的內部溫度15分鐘。用乙酸乙酯稀釋、過濾並在1N氫氧化鈉水溶液與添加的乙酸乙酯之間分離經冷卻反應混合物。急驟層析(矽膠，係用20%(v/v)乙酸乙酯/己烷洗脫)有機萃取物以提供為300mg黃色固體之1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.63(s,3 H)7.00(d,J=9.35Hz,1 H)7.75(d,J=4.04Hz,1 H)7.83(d,J=4.04Hz,1 H)8.13(dd,J=9.60,7.07Hz,1 H)8.21(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 262.1[(M+H)]+，針對C12H8FN3OS的計算值：261.28。
D部分：1-[5-(6-丁胺-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮
將1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙 酮(60mg,0.2mmol)與丁胺[109-73-9](0.1mL,10.2mmol)微波輻射至120℃的內部溫度10分鐘。由製備型RP-HPLC純化產物1-[5-(6-丁胺-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮以提供10.1mg的1-[5-(6-丁胺-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 1.03(t,J=7.33Hz,3 H)1.50-1.59(m,2 H)1.72-1.79(m,2 H)2.59(s,3 H) 3.47(t,J=7.33Hz,2 H)6.73(d,J=9.60Hz,1 H)7.63(d,J=9.60Hz,1 H)7.70(d,J=4.04Hz,1 H)7.85(d,J=4.29Hz,1 H)7.95(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 315.2[(M+H)]+，針對C16H18N4OS的計算值：314.41。
5.6.3 1-{5-[6-(2-羥-乙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮的合成
將碳酸銫[534-17-8](150mg,0.5mmol)添加至1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮與乙醇胺[141-43-5](29mg,0.5mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中。在40℃下攪拌混合物1小時，隨後在乙酸乙酯與水之間分離該混合物。有機萃取物的分析顯示所要芳基胺產物與醚的製備比為約2：1。製備型RP-HPLC離析為22mg黃色固體之1-{5-[6-(2-羥-乙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6).ppm 1.83(s,3 H)2.57(s,2 H)3.04(t,J=5.68Hz,1 H)4.43(t,J=5.68Hz,1 H)7.04(d,J=9.60Hz,1 H)7.91(d,J=4.04Hz,1 H)8.03(d,J=4.04Hz,1 H)8.16(d,J=9.60Hz,1 H)8.36(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 303.1[(M+H)]+，針對C14H14N4O2S的計算值：302.36。
5.6.4 3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-甲氧乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
A部分：3-溴-N-(2-甲氧乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
以170℃(微波)加熱3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]噠嗪(844mg,3.77mmol)與2-甲氧基乙胺(1.44mL)之溶液30分鐘。將生成的混合物冷卻至室溫並由製備型HPLC(中性的)純化該混合物以提供作為灰白色固體的3-溴-N-(2-甲氧乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(630mg，62%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：7.56(d,J=9.9Hz,1H),7.41(s,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),3.62-3.76(m,2H),3.50-3.62(m,2H),3.42(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 271.1[(M+H)+，針對C9H12BrN4O的計算值：271.0]。
B部分：3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-甲氧乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
將1：1二甲氧乙烷/水(3mL)添加至3-溴-N-(2-甲氧乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(229mg,0.85mmol)、(4-(胺甲基)苯基)硼酸(395mg,2.11mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二 氯鈀(II)(62mg,0.085mmol)及磷酸鉀(540mg,2.54mmol)的混合物。以160℃(微波)加熱生成的混合物6分鐘。隨後過濾並用1：1：1甲醇/水/乙腈之混合物稀釋反應產物，並隨後再次過濾。最後由製備型HPLC(酸性的)純化過濾產物以提供作為白色固體的3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-甲氧乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺單乙酸鹽：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.18-8.33(m,J=8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),7.53-7.58(m,J=8.3Hz,2H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),4.14(s,2H),3.68(t,J=5.7Hz,2H),3.58(t,J=5.4Hz,2H),3.42(s,3H),1.93(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 298.2[(M+H)+，針對C16H20N5O的計算值：298.2]。
5.6.5 4-(6-((2-甲氧乙基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯胺的合成
將1：1二甲氧乙烷/水(0.75mL)添加至3-溴-N-(2-甲氧乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(57.6mg,0.21mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸(87.4mg,0.53mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7.7mg,0.011mmol)及磷酸鉀(134mg,0.63mmol)的混合物。以160℃(微波)加熱生成的混合物6分鐘。隨後過濾並用1：1：1甲醇/水/乙腈之混合物稀釋反應產物，並隨後再次過濾。最後由製備型HPLC(中性的)純化過濾產物以提供作為白色固體的3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-甲氧乙基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-胺(9mg、14%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4 )δ：8.29(d,J=8.6Hz,2H),7.98(d,J=8.6Hz,2H),7.89(s,1H),7.66(d,J=9.6Hz,1H),6.79(d,J=9.9Hz,1H),3.69(t,J=5.6Hz,2H),3.59(t,J=5.4Hz,2H),3.42(s,3H)；LRMS(ESI)m/e 312.2[(M+H)+，針對C16H18N5O2的計算值：312.2]。
5.6.6 3-(4-(胺甲基)苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
A部分：3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
以170℃(微波)加熱3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]噠嗪(1.2g,5.2mmol)與正丁胺(2mL)的溶液30分鐘。將生成的混合物冷卻至室溫並由製備型HPLC(中性的)純化該混合物以提供作為白色固體的3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(887mg，63%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4 )δ：7.53(d,J=9.6Hz,1H),7.39(s,1H),6.69(d,J=9.9Hz,1H),3.38(t,J=7.1Hz,2H),1.59-1.73(m,2H),1.41-1.53(m,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 269.1[(M+H)+，針對C10H14BrN4的計算值：269.0]。
B部分：3-(4-(胺甲基)苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
將1：1二甲氧乙烷/水(10mL)添加至3-溴-正丁基咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(190mg,0.71mmol)、(4-(胺甲基)苯基)硼酸(331mg,1.76mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(26mg,0.036mmol)及磷酸三鉀(452mg,2.13mmol)的混合物。以160℃(微波)加熱生成的混合物6分鐘。隨後過濾並用1：1：1甲醇/水/乙腈之混合物稀釋反應產物，並隨後再次過濾。最後由製備型HPLC(酸性的)純化過濾產物以提供作為白色固體的3-(4-(胺甲基)苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺單乙酸鹽(21mg，10%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.25-8.29(m,2H),7.80(s,1H),7.63(d,J=9.6Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),4.11(s,2H),3.39(t,J=7.1Hz,2H),1.93(s,3H),1.68-1.76(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.02(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 296.4[(M+H)+，針對C17H22N5的計算值：296.2]。
5.6.7 {3-[3-(5-乙醯-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯的合成
將碳酸銫[534-17-8](125mg,0.4mmol)添加至 1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg,0.2mmol)與N-(3-胺丙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯[150349-36-3](72mg,0.4mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液，且在環境溫度下攪拌隔夜，隨後在乙酸乙酯與水之間分離。蒸發有機萃取物並由製備型RP-HPLC離析產物以提供作為黃色油的{3-[3-(5-乙醯-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 1.33-1.49(m,9 H)2.04(d,J=11.87Hz,2 H)2.59(s,3 H)2.91(s,3 H)3.35-3.53(m,4 H)4.62(s,1 H)6.75(d,J=9.60Hz,1 H)7.64-7.75(m,2 H)7.87(d,J=4.04Hz,1 H)7.98(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 430.2[(M+H)]+，針對C21H27N5O3S的計算值：429.55。
5.6.8 4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-甲基芐醯胺的合成
將1：1二甲氧基乙烷/水(5mL)添加至3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(100mg,0.37mmol)、(4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸(166mg,0.93mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15mg,0.02mmol)及磷酸鉀(236mg,1.11mmol) 的混合物。以160℃(微波)加熱生成的混合物6分鐘。隨後過濾並用1：1：1甲醇/水/乙腈之混合物稀釋反應產物，並隨後再次過濾。最後由製備型HPLC(酸性的)純化過濾產物以提供作為白色固體的4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-甲基芐醯胺(32.1mg，27%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.21-8.41(m,2H),7.86-7.94(m,3H),7.64(d,J=9.6Hz,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),3.35-3.44(m,5H),2.97(s,3H),1.68-1.77(m,2H),1.46-1.56(m,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 324.4[(M+H)+，針對C18H22N5O的計算值：324.2]。
5.6.9 [3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-(四氫-吡喃-4-基)-胺的合成
A部分：四氫-2H-吡喃-4-胺
用甲酸銨(15.8g,250mmol)與水(6mL)處理二氫 -2H-吡喃-4(3H)-酮(2.3mL,25mmol)與甲醇(54mL)的混合物。在室溫下持續強烈攪拌生成的混合物直到該混合物變成均質的。隨後用鈀碳催化劑(2.5g)處理混合物，並使該混合物隔夜維持在室溫下。過濾並濃縮混合物以移除揮發性有機物，隨後用乙酸乙酯徹底萃取水溶液。乾燥(MgSO4)、過濾並 濃縮組合有機物以提供作為油的四氫-2H-吡喃-4-胺(2.2g,88%)：1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)3.89-3.99(m,2 H),3.35-3.51(m,2 H),2.81-2.95(m,1 H),1.75-1.90(m,2 H),1.31-1.48(m,2 H)；
B部分：3-溴-N-(四氫-吡喃-4-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
使3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪(1.4g,6.6mmol)、四氫 -2H-吡喃-4-胺(1.0g,9.9mmol)、碳酸銫(4.3g,13mmol)與DMF(10mL)的混合物維持在40℃下達16個小時，隨後冷卻該混合物至室溫，並在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分離該混合物。分開該等層，並用乙酸乙酯(4×40mL)萃取水層。 用水(100mL)與鹽水(100mL)沖洗組合的有機層，隨後乾燥(MgSO4)、過濾及濃縮該等有機層以提供殘餘物，由急驟層析(SiO2)純化該殘餘物來提供作為淡黃固體的3-溴-N-(四氫-吡喃-4-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺：1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 7.58(d,J=9.9Hz,1 H),7.42(s,2 H),6.71(d,J=9.9Hz,1 H),3.95-4.08(m,3 H),3.60(td,J=11.5,2.3Hz,2 H),2.16(d,J=11.5Hz,2 H),1.53-1.69(m,2 H)；LCMS(ESI)m/e 297.1[(M+H)+，針對C11H13BrN4O的計算值：297.0]。
C部分：[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-(四氫-吡喃-4-基)-胺
用微波輻射於密封錐形容器中以160℃加熱3-溴 -N-(四氫-吡喃-4-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(100mg,0.34mmol)、4-(胺甲基)苯硼酸鹽酸鹽(160mg,0.84mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(25mg,0.034mmol)、磷酸鉀(360mg,1.7mmol)、DME(1.5mL)與水(0.5mL)的混合物達360秒。分開有機層，並用乙酸乙酯(2mL)萃取水層。在減壓下濃縮組合的有機層以提供油，由逆相HPLC純化該油來提供作為黃色固體的[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-(四氫-吡喃-4-基)-胺：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.24(d,J=8.4Hz,2 H),7.82(s,1 H),7.55(d,J=8.4Hz,1 H),6.74(d,J=10Hz,1 H),4.13(s,2 H),4.06-3.92(m,3 H),3.61(t,J=11.2Hz,2 H),2.15(d,J=12.8Hz,2 H),1.65(qd,J=11.2,4.4Hz,2 H)；LCMS(ESI)m/e 324.2[(M+H)+，針對C18H22N5O的計算值：324.2]。
5.6.10. [3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-環己胺的合成
A部分：3-溴-N-環己基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
使3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪(1.1g,5.0mmol)、環己 胺(0.86mL,7.5mmol)、碳酸銫(3.3g,10mmol)及DMF(10mL)的混合物維持在40℃下達6小時，隨後冷卻至室溫並在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分離該混合物。分開該等層，並用乙酸乙酯(4×40mL)萃取水層。用水(100mL)與鹽水(100mL)沖洗組合的有機層，隨後乾燥(MgSO4)、過濾及濃縮該等有機層以提供殘餘物，由急驟層析(SiO2)純化該殘餘物來提供作為淡黃固體的3-溴-N-(四氫-吡喃-4-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(1.1g,73%)：1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.53(d,J=9.6Hz,1 H),7.39(s,1 H),6.68(d,J=9.9Hz,1 H),3.68-3.87(m,1 H),2.14(dd,J=12.6,3.3Hz,2 H),1.82(dt,J=13.3,3.7Hz,2 H),1.70(dt,J=12.8,3.7Hz,1 H),1.38-1.52(m,2 H),1.23-1.38(m,3 H)；LCMS(ESI)m/e 295.2[(M+H)+，針對C12H15BrN4的計算值：295.1]。
B部分：[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-環己胺
由微波輻射於密封錐形容器中以160℃加熱3-溴-N- 環己基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(100mg,0.34mmol)、4-(胺甲基)苯硼酸鹽酸鹽(160mg,0.84mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(25mg,0.034mmol)、磷酸鉀(360mg,1.7mmol)、DME(1.5mL)與水(0.5mL)的混合物達360秒。分開有幾層，並用乙酸乙酯(2mL)萃取水層。在減壓下濃縮組合的有機層以提供油，由逆相HPLC純化該油來提供作為白色固體的[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-環己胺(48mg,44%)：1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)ppm 8.29(d,J=8.6Hz,2 H),7.82(s,1 H),7.63(d,J=9.6Hz,1 H),7.54(d,J=8.6Hz,2 H),6.72(d,J=9.6Hz,1 H),4.13(s,2 H),3.70-3.78(m,1 H),2.19(d,J=9.1Hz,2 H),1.83-1.93(m,2 H),1.70-1.76(m,1 H),1.42-1.54(m,2 H),1.29-1.40(m,3 H)；LCMS(ESI)m/e 322.2[(M+H)+，針對C19H24N5的計算值：322.2]。
5.6.11. 1-{5-[6-(3-甲胺基-丙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮的合成
如在實例5.6.3中自1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3- 基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg,0.2mmol)與N-(3-胺丙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯[150349-36-3](72mg,0.4mmol)製備並用無水HCl甲醇溶液去保護。由製備RP-HPLC的純化提供作為黃色固體的1-{5-[6-(3-甲胺基-丙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮二乙酸鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 1.92-1.96(m,5 H)2.24(t,J=7.45Hz,1 H)2.62(s,2 H)2.80(s,2 H)3.23-3.31(m,2 H)3.61(t,J=7.33Hz,1 H)6.79(d,J=9.60Hz,1 H)7.70-7.74(m,1 H)7.92(d,J=4.04Hz,1 H)8.06(br.s.,1 H)。LRMS(ESI)m/z 330.1[(M+H)]+，針對C16H19N5OS的計算值：329.43。
5.6.12. 3-(3-(胺甲基)苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
將1：1二甲氧乙烷/水(3mL)添加至3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(62mg,0.23mmol)、(3-(胺甲基)苯基)硼酸(108mg,0.58mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(8.4mg,0.01mmol)與磷酸鉀(146mg,0.69mmol)的混合物。以160℃(微波)加熱生成的混合物達6分鐘。隨後過濾並用1：1：1甲醇/水/乙腈之混合物稀釋反應產物，並隨後再次過濾。最後由製備型HPLC(酸性的)純化過濾產物以提供作為 白色固體的3-(3-(胺甲基)苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺單三氟乙酸鹽(24.1mg，25%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.00(s,1H),6.83(d,J=9.6Hz,1H),6.73(t,J=7.8Hz,1H),6.61(d,J=7.6Hz,1H),5.93(d,J=9.6Hz,1H),3.33(s,2H),2.59(t,J=7.1Hz,2H),1.12(s,3H),0.87-0.96(m,2H),0.64-0.74(m,2H),0.20(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 296.4[(M+H)+，針對C17H22N5的計算值：296.2]。
5.6.13. 正丁基-3-(4-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
A部分：4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醛
將3：1二甲氧乙烷/水(2mL)添加至3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(100mg,0.37mmol)、(4-甲醯苯基)硼酸(139mg,0.93mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.5mg,0.02mmol)與磷酸鉀(236mg,1.11mmol)的混合物。以160℃(微波)加熱生成的混合物達6分鐘。在反應物經冷卻並 分成兩個層之後，隨後過濾並用1：1：1甲醇/水/乙腈之混合物稀釋深色上層，並隨後再次過濾。最後由製備型HPLC(中性的)純化過濾產物以提供作為黃色固體的4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醛(78mg，72%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：10.01(s,1H),8.47(d,J=8.6Hz,2H),7.98-8.03(m,2H),7.97(s,1H),7.66(d,J=9.6Hz,1H),6.77(d,J=9.6Hz,1H),3.42(t,J=7.1Hz,2H),1.74(t,J=7.2Hz,2H),1.52(d,J=7.8Hz,2H),1.03(t,J=7.5Hz,4H)；LRMS(ESI)m/e 295.2[(M+H)+，針對C17H19N4O的計算值：295.2]。
B部分：正丁基-3-(4-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
將2-甲氧基乙胺(21mg,0.28mmol)添加至4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醛(74mg,0.25mmol)的2mL二氯乙烯溶液並允許在室溫下攪拌5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(106mg,0.5mmol)並在室溫下攪拌反應物達18小時。隨後用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷反應物並用二氯甲烷萃取反應物三次。經由硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮組合的有機層。最後由製備型HPLC(酸性的)純化粗產物以提供作為白色固體的正丁基-3-(4-(((2-甲氧乙基)胺基)甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺單三氟乙酸鹽(55.8mg，48%產出率)：1H NMR(甲醇 -d 4)δ：8.23-8.28(m,3H),7.96(d,J=9.9Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=9.9Hz,1H),4.35(s,2H),3.68-3.73(m,2H),3.35-3.47(m,5H),3.26-3.31(m,2H),1.67-1.76(m,2H),1.44-1.54(m,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 354.5[(M+H)+，針對C20H28N5的計算值：354.2]。
5.6.14. 1-{5-[6-(2-甲基-丁胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮的合成
如在實例5.6.3中由1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg,0.2mmol)與外消旋2-甲基丁胺[96-15-1](42mg,0.5mmol)所製備。由製備型RP-HPLC的純化提供作為黃色固體的1-{5-[6-(2-甲基-丁胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.88-1.01(m,5 H)1.19-1.30(m,1 H)1.50-1.61(m,4 H)1.89(dq,J=13.29,6.74Hz,1 H)2.54(s,2 H)3.26-3.33(m,1 H)3.40-3.49(m,1 H)4.57(t,J=5.73Hz,1 H)6.43-6.47(m,1 H)7.21(s,1 H)7.56-7.58(m,1 H)7.61-7.67(m,2 H)7.90(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 329.1[(M+H)]+，針對C17H20N4OS的計算值：328.44。
5.6.15. 1-{5-[6-(3-氟-丙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-噻吩-2-基}-乙酮的合成
如在實例5.6.3中由1-[5-(6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-噻吩-2-基]-乙酮(50mg,0.2mmol)與3-氟丙胺鹽酸鹽[64068-31-1](43mg,0.4mmol)製備。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.52(s,6 H)2.12-2.25(m,1 H)2.54(s,1 H)3.66-3.72(m,1 H)4.72(t,J=5.51Hz,1 H)7.21(s,2 H)7.63-7.67(m,1 H)。LRMS(ESI)m/z 319.1[(M+H)]+，針對C15H15FN4OS的計算值：318.38。
5.6.16. 正丁基-3-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
將吡咯啶(15.4mg,0.22mmol)添加至4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醛(58mg,0.20mmol)的1.5mL二氯乙烯溶液並允許在室溫下攪拌達5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(83.5mg,0.4mmol)並在室溫下攪拌反應物達18小 時。隨後用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷反應物並用二氯甲烷萃取反應物三次。經由硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮組合的有機層。最後由製備型HPLC(酸性的)純化粗產物以提供作為白色固體的正丁基-3-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺單三氟乙酸鹽(32.2.8mg，35%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.22-8.33(m,3H),7.97(d,J=9.9Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=9.9Hz,1H),4.49(s,2H),3.57(br.s.,2H),3.41(t,J=7.1Hz,2H),3.26(br.s.,2H),2.22(br.s.,2H),2.07(br.s.,2H),1.65-1.82(m,2H),1.39-1.59(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 350.5[(M+H)+，針對C21H28N5的計算值：350.2]。
5.6.17. {3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯的合成
A部分：3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-酮
將氫氧化鉀[1310-58-3](185.4mg,2.8mmol)的水(9.0mL)溶液添加至3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪[13526-66-4](425.7mg,1.8mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(9mL) 溶液，且加熱經攪拌生成溶液以在N2下回流達3天，冷卻並在乙酸乙酯與水之間分離該生成的溶液。蒸幹水相，溶於甲醇中，過濾並蒸發以產出作為340mg黃色固體的3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-酮。LRMS(ESI)m/z 214.0/216.0[(M+H)]+，針對C6H4BrN3O3的計算值：214.02。
B部分：[3-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-丙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯
將乙腈(16.0mL)添加至3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-酮(344.3mg,1.6mmol)與(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)磷六氟磷酸鹽(BOP試劑)[56602-33-6]的混合物，允許攪拌該混合物以引起溶解。添加(3-胺基-丙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯[150349-36-3](0.8g,3.98mmol)與1,8-二氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)[6674-22-2](2.4mL,2.4mmol)的DMF(4.0mL)溶液，允許在環境溫度下攪拌反應物達3天。在鹽水與乙酸乙酯之間分離、乾燥(MgSO4)並急驟層析(矽膠，係用10%(v/v)2-丙醇/乙酸乙酯洗脫)反應溶液以提供作為0.4g之透明黃色油的[3-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-丙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯。LRMS(ESI)m/z 384.1/386.1[(M+H)]+，針對C15H22BrN5O2的計算值：384.28。
C部分：{3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。將30%(v/v)水的1,2-二甲氧乙烷(25mL)添加至包含在50mL圓底燒瓶中與二氯甲 烷[95464-05-4](164.8mg,0.2mmol)錯合的[3-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-丙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(381.0mg,1.0mmol)、4-胺甲基苯基硼酸鹽酸鹽[75705-21-4](222.8mg,1.2mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](632.4mg,3.0mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器，降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並用緊實的助濾劑過濾該反應物，將濾液遞送至分液漏斗並在鹽水與乙酸乙酯之間分離。乾燥(MgSO4)並急驟層析(矽膠，係用1%濃度的NH4OH的10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯溶液洗脫)經相分離的萃取物以提供81.2mg的棕色油。藉由製備型RP-HPLC進一步純化此產物以離析作為4.6mg之白色固體的{3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 1.89-2.00(m,10 H)2.87(br.s.,3 H)3.41(q,J=7.16Hz,5 H)4.14(s,2 H)6.74(d,J=9.60Hz,1 H)7.56(m,J=8.34Hz,2 H)7.66(d,J=9.60Hz,1 H)7.81(s,1 H)8.25(m,J=8.34Hz,2 H)。LRMS(ESI)m/z 411.1[(M+H)]+，針對C22H30N6O2的計算值：410.52。
5.6.18. [3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-(3-苯基-丙基)-胺的合成
A部分：(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-胺
用微波以150℃加熱3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪(232mg,1mmol)與苯丙基胺(1ml,7mmol)在n-PrOH(1mL)中的混合物達20分鐘。添加額外的苯丙基胺(0.5ml)並用微波加熱反應混合物達額外的20分鐘，然後再加熱30分鐘。濃縮反應混合物並使得殘餘物經受ISCO(40g管柱，DCM 3分鐘，隨後0-10% MeOH在DCM中達30分鐘以上)以提供產物(380mg，約90%的純度並直接用於下一步驟)。
B部分：[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-(3-苯基-丙基)-胺。用微波以150℃加熱(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-胺(100mg,0.3mmol)、(4-胺甲基苯基)硼酸鹽酸鹽(67mg,0.36mmol)、K2CO3(124mg,0.9mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(11mg,0.015mmol)在MeCN/水(3.6ml/0.9ml)中的混合物達20分鐘。用MeOH(2ml)稀釋並過濾反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出作為AcOH鹽類(29.9mg)的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.93(s,3 H)1.99-2.09(m,2 H)2.70-2.80(m,2 H)3.41(t, J=6.95Hz,2 H)4.14(s,2 H)6.74(d,J=9.60Hz,1 H)7.15-7.29(m,5 H)7.53(d,J=8.34Hz,2 H)7.64(d,J=9.60Hz,1 H)7.80(s,1 H)8.24(d,J=8.59Hz,2 H)。
5.6.19. 戊基-[3-(4-吡咯啶-2-基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-胺的合成
A部分：第三丁基2-(4-(6-(戊基胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)吡咯啶-1-羧酸酯
將第三丁基2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)吡咯啶-1-羧酸酯(237mg,0.636mmol)、K3PO4(225mg,1.060mmol)、PdCl2(PPh3)3(37mg,0.053mmol)、3mL的DME與1mL的水添加至150mg(0.530mmol)的3-溴-N-戊基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺。以140℃微波加熱此混合物達0.5小時。在冷卻後，用25mL的EtOAC稀釋，並用約20mL的鹽水沖洗此混合物。經由MgSO4乾燥並濃縮有機層。在12g 矽膠柱(ISCO)上純化、用15-100% EtOAc/Hex洗脫粗混合物以給出159mg(67%)的所要產物。
B部分：戊基-[3-(4-吡咯啶-2-基-苯基)-咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基]-胺。將1.0ml(過量)AcCl(慢慢)添加至在0℃下溶解在10mL MeOH中的45mg的此化合物，並在0℃下攪拌生成的混合物達4小時。隨後將該混合物濃縮至乾燥以獲得32mg的所要化合物之HCl鹽(100%產出率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.91-0.99(m,3 H)1.37-1.52(m,4 H)1.74(quin,J=7.01Hz,2 H)2.22-2.40(m,3 H)2.50-2.66(m,1 H)3.36-3.42(m,2 H)3.47-3.59(m,2 H)4.75-4.81(m,1 H)7.30(d,J=9.85Hz,1 H)7.75(d,J=8.08Hz,2 H)8.00(d,J=9.85Hz,1 H)8.22-8.35(m,3 H)；LRMS(ESI)m/e 350.0[(M+H)+，針對C21H27N5的計算值：349.0]。
5.6.20. 丁基-[3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-胺的合成
藉由微波輻射在密封錐形容器中以160℃加熱3-溴- 正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(100mg,0.37mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(90mg,0.45mmol)、二氯-雙(三苯基膦)鈀(II)(15mg,0.021mmol)、磷酸鉀(80mg,0.56mmol)、乙腈(1.5mL)與水(0.5mL)的混合物達1000秒。分開有幾層，並用乙酸乙酯(2mL) 萃取水層。在減壓下濃縮組合的有機層以提供油，由逆相HPLC純化該油來提供作為白色固體的丁基-[3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-胺(60mg,62%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.67(s,1 H),7.59(d,J=9.6Hz,1 H),6.67(d,J=9.6Hz,1 H),3.44(t,J=7.1Hz,1 H),1.70-1.80(m,1 H),1.46-1.59(m,1 H),1.03(t,J=7.3Hz,1 H)；LCMS(ESI)m/e257.3[(M+H)+，針對C13H17N6的計算值：257.1]。
5.6.21. 丁基-{3-[4-(第三丁胺基-甲基)-3-氟-苯基]-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基}-胺的合成
A部分：4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-氟芐醛
藉由微波輻射於密封錐形容器中以160℃加熱3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(300mg,1.1mmol)、3-氟-4-甲醯苯基硼酸(230mg,1.3mmol)、二氯-雙(三苯基膦)鈀(II)(40mg,0.055mmol)、碳酸鉀(230mg,1.7mmol)、乙腈(1.5mL)與水 (0.5mL)的混合物達1000秒。分開有幾層，並用乙酸乙酯(2mL)萃取水層。在減壓下濃縮組合的有機層以提供油，由逆相HPLC純化該油來提供作為黃色固體的4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-氟芐醛(240mg,68%)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 10.39(s,1 H),8.28(dd,J=12.9,1.5Hz,1 H),7.91-8.01(m,3 H),7.73(d,J=9.6Hz,1 H),6.54(d,J=9.6Hz,1 H),3.48(td,J=7.2,5.8Hz,2 H),1.69-1.80(m,2 H),1.46-1.57(m,2 H),1.03(t,J=7.5Hz,3 H)；LCMS(ESI)m/e 313.2[(M+H)+，針對C17H18FN4O的計算值：313.1]。
B部分：丁基-{3-[4-(第三丁胺基-甲基)-3-氟-苯基]- 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基}-胺。用第三丁基胺(0.011mL,0.11mmol)處理4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-氟-芐醛(30mg,0.10mmol)與二氯乙烷(DCE,1mL)的混合物，並使生成的反應混合物維持在室溫下達20分鐘。隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(23mg,0.11mmol)處理反應物，並維持生成的混合物直到LCMS顯示醛被完全消耗。用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物，分開層，並用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取水層。用水(20mL)與鹽水(20mL)沖洗組合的有機層，隨後乾燥(MgSO4)、過濾及濃縮該等有機層以提供殘餘物，由逆相HPLC純化該殘餘物來提供作為白色固體的丁基-{3-[4-(第三丁胺基-甲基)-3-氟-苯基]-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基}-胺(32mg,86%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.21(dd,J=12.3,1.5Hz,1 H),7.93(dd,J=8.0,1.7Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.58(d,J=9.7Hz,1 H),7.50(t,J=8.0Hz,1 H),6.68(d,J=9.7Hz,1 H),4.02(s,2 H),3.34(t,J=7.2Hz,2 H),1.60-1.73(m,2 H),1.39-1.51(m,2 H),1.24-1.35(m,10 H),0.91-1.00(m,3 H)；LCMS(ESI)m/e 370.2[(M+H)+，針對C21H29FN5的計算值：370.2]。
5.6.22. N-(3-((3-(5-乙醯噻吩-2-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)-N-異丙基乙醯胺的合成
A部分：N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)丙烷-1,3-二胺
將丙二胺[109-76-2](7.5mL,90.3mmol)添加至3- 溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪[13526-66-4](2.1g,9.0mmol)的甲苯(18.1mL)攪拌懸浮液，加熱以在N2包覆下的回流達7天，隨後在1N氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯之間分離該溶液。用水沖洗萃取物，隨後經蒸發以獲得1.1g的黃色半固體。LRMS(ESI)m/z 270.0/272.0[(M+H)]+，針對C9H12BrN5的計算值：270.13。
B部分：N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N3-異丙基丙烷-1,3-二胺
隨後用4埃分子篩粉末化、活化丙酮[67-64-1](2.0 mL,43.5mmol)，將該丙酮[67-64-1](2.0mL,43.5mmol)添加至N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)丙烷-1,3-二胺(367.2mg,1.4mmol)的甲醇(4.8mL)溶液。關閉反應容器並允許在環境溫度下快速攪拌混合物達17小時，隨後將內容物快速遞送進氫化硼鈉[16940-66-2](0.3g,6.9mmol)的甲醇(50mL)攪拌懸浮液中。在1小時之後，重力式過濾混合物並蒸發濾液。用乙酸乙酯吸收、用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並蒸發粗產物以提供196.9mg的黃色固體。LRMS(ESI)m/z 312.0/314.0[(M+H)]+，針對C12H18BrN5的計算值：312.21。
C部分：N-(3-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)-N-異丙基乙醯胺
將乙醯氯[75-36-5](1.0mL,14.1mmol)按部分添加至N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N3-異丙基丙烷-1,3-二胺(196.9mg,0.6mmol)的吡啶(6.5mL)環境溫度溶液，並在N2包覆下攪拌達17小時。從反應混合物蒸發吡啶並在含水的5%(w/v)碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分離殘餘物。用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並蒸發有機相以提供219.2mg的深色油。LRMS(ESI)m/z 354.1/356.1[(M+H)]+，針對C14H20BrN5O的計算值：354.25。
D部分：N-(3-((3-(5-乙醯噻吩-2-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)-N-異丙基乙醯胺。將30%(v/v)水的1,2-二 甲氧乙烷(13mL)溶液添加至與含在25mL圓底燒瓶中的二氯甲烷[95464-05-4](53.6mg,0.1mmol)錯合的N-(3-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)-N-異丙基乙醯胺(219.2mg,0.6mmol)、(5-乙醯噻吩-2-基)硼酸[206551-43-1](128.4mg,0.8mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](266.5mg,1.3mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。 將經快速攪拌、N2包覆的反應物加熱至85℃的油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水與乙酸乙酯之間分離該反應物。乾燥(MgSO4)並蒸發相分離萃取物以產出深褐色固體。藉由製備型RP-HPLC純化產物。組合純化的層析餾份並在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分離該等餾份。乾燥(CaSO4)並蒸發有機萃取物以提供作為45.7mg之黃色固體的N-(3-((3-(5-乙醯噻吩-2-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)-N-異丙基乙醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.05-1.20(m,4 H)1.24(br.s.,1 H)1.86-2.03(m,4 H)2.49-2.56(m,6 H)3.24-3.48(m,5 H)6.76(dd,J=9.73,1.14Hz,1 H)7.33-7.43(m,1 H)7.79-7.84(m,1 H)7.97(d,J=4.04Hz,1 H)8.14(d,J=5.05Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z400.2[(M+H)]+，針對C20H25N5O2S的計算值：399.52。 5.6.23. 6-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮的合成
在密封錐形容器中藉由微波輻射以160℃加熱3-溴- 正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(160mg,0.61mmol)、(1-氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)硼酸(200mg,0.73mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(50mg,0.06mmol)、磷酸鉀(250mg,1.2mmol)、DME(1.5mL)與水(0.5mL)的混合物達360秒。分開有幾層，並用乙酸乙酯(2mL)萃取水層。在減壓下濃縮組合的有機層以提供油，由逆相HPLC純化該油來提供作為白色固體的6-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(90mg,44%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.11-8.20(m,2 H),7.94(d,J=8.2Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.57(d,J=9.7Hz,1 H),6.67(d,J=9.7Hz,1 H),3.50(t,J=6.7Hz,2 H),3.34(t,J=7.2Hz,2 H),3.00(t,J=6.6Hz,2 H),1.60-1.75(m,2 H),1.36-1.50(m,2 H),0.95(t,J=7.4Hz,3 H)；LCMS(ESI)m/e 336.2[(M+H)+，針對C19H22N5O的計算值：336.2]。
5.6.24. 3-(6-胺基吡啶-3-基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
將3：1乙腈/水(2mL)添加至3-溴-正丁基咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-胺(75mg,0.28mmol)、第三丁基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(107mg,0.33mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(10mg,0.014mmol)與磷酸鉀(58mg,0.42mmol)的混合物。以145℃(微波)加熱生成的混合物達1000秒。隨後過濾並濃縮反應物。最後由製備型HPLC(中性的)純化殘餘物以提供作為黃色固體的3-(6-胺基吡啶-3-基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(50.3mg，47%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.72(d,J=1.8Hz,1H),8.08(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J=9.7Hz,1H),6.58-6.66(m,2H),4.78-4.88(m,11H),3.27-3.33(m,3H),1.62(d,J=7.1Hz,2H),1.42(d,J=7.9Hz,2H),0.91-0.97(m,3H)；LRMS(ESI)m/e 283.4[(M+H)+針對C15H19N6的計算值：283.2]。
5.6.25. 丁基-{3-[4-(第三丁胺基-甲基)-2-氟-苯基]-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基}-胺的合成
A部分：4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-3-氟-芐醛
使3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(810mg,3.0 mmol)、2-氟-4-甲醯苯基硼酸(1.2g,7.5mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(200mg,0.30mmol)、磷酸鉀(1.9g,9.0mmol)、DME(9mL)與水(3mL)的混合物維持在80℃下的密封容器中達12小時。在減壓下分離並濃縮組合的有機層以提供黃色固體，由逆相HPLC純化該黃色固體來提供作為白色固體的4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-3-氟-芐醛(600mg,64%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.02(d,J=1.8Hz,1 H),8.84-8.93(m,1 H),8.12(d,J=4.3Hz,1 H),7.79(dd,J=8.1,1.5Hz,1 H),7.68-7.76(m,2 H),6.55(d,J=9.6Hz,1 H),3.43(td,J=7.1,5.6Hz,2 H),1.67-1.78(m,2 H),1.49(dq,J=15.0,7.4Hz,2 H),1.01(t,J=7.3Hz,3 H)；LCMS(ESI)m/e 313.1[(M+H)+，針對C17H18FN4O的計算值：313.1]。
B部分：丁基-{3-[4-(第三丁胺基-甲基)-2-氟-苯基]- 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基}-胺。用第三丁基胺(0.050mL,0.50mmol)處理4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-3-氟-芐醛(120mg,0.40mmol)與二氯乙烷(DCE,4mL)的混合物，並使生成 的反應混合物維持在室溫下達20分鐘。隨後用三乙醯氧基硼氫化鈉(170mg,0.80mmol)處理反應物，並維持生成的混合物直到LCMS顯示醛被完全消耗。用飽和的碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物，分開層，並用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取水層。用水(20mL)與鹽水(20mL)沖洗組合的有機層，隨後乾燥(MgSO4)、過濾及濃縮該等有機層以提供殘餘物，由逆相HPLC純化該殘餘物來提供作為白色固體的丁基-{3-[4-(第三丁胺基-甲基)-2-氟-苯基]-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基}-胺(98mg,67%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.21(dd,J=12.3,1.5Hz,1 H),7.93(dd,J=8.0,1.7Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.58(d,J=9.7Hz,1 H),7.50(t,J=8.0Hz,1 H),6.68(d,J=9.7Hz,1 H),4.02(s,2 H),3.34(t,J=7.2Hz,2 H),1.84(s,1 H),1.61-1.71(m,2 H),1.39-1.50(m,2 H),1.32(s,9 H),1.25-1.30(m,1 H),0.91-0.99(m,3 H)；LCMS(ESI)m/e 370.2[(M+H)+，針對C21H29FN5的計算值：370.2]。
5.6.26. 丁基-[3-(1H-吲唑-5-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-胺的合成
藉由微波輻射在密封錐形容器中以160℃加熱3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(140mg,0.50mmol)、(1H-吲唑-5-硼酸四甲基乙二醇酯(150mg,0.60mmol)、二氯-雙(三苯基膦)鈀(II)(20mg,0.025mmol)、碳酸鉀(110mg,0.75mmol)、乙 腈(1.5mL)與水(0.5mL)的混合物達1000秒。分開有幾層，並用乙酸乙酯(2mL)萃取水層。在減壓下濃縮組合的有機層以提供油，由逆相HPLC純化該油來提供作為白色固體的丁基-[3-(1H-吲唑-5-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-胺(100mg,65%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.62-8.68(m,1 H),8.13-8.20(m,2 H),8.02(dd,J=8.8,1.5Hz,1 H),7.94(d,J=9.9Hz,1 H),7.72(d,J=8.8Hz,1 H),7.21(d,J=9.9Hz,1 H),3.43(t,J=7.2Hz,2 H),1.66-1.79(m,2 H),1.49(dq,J=15.1,7.4Hz,2 H),0.99(t,J=7.5Hz,3 H)；LCMS(ESI)m/e 307.2[(M+H)+，針對C17H19N6的計算值：307.2]。
5.6.27. (3-{[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-甲基-胺基}-丙基)-胺基甲酸第三丁酯的合成
A部分：N-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N'-甲基-丙烷-1,3-二胺與N*1*-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N*1*-甲基-丙烷-1,3-二胺
將3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪[13526-66-4](1.0g,4.5mmol)溶解於N-甲基-丙烷-1,3-二胺[6291-84-5](8.0mL,77.3mmol)中，並在N2包覆下以65℃攪拌溶液達4小時，隨 後在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分離該混合物。乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發有機萃取物以獲得作為標題化合物之混合物的1.31g黃色油。LRMS(ESI)m/z 284.0/286.0[(M+H)]+，針對C10H14BrN5的計算值：284.16。LRMS(ESI)m/z 284.0/286.0[(M+H)]+，針對C10H14BrN5的計算值：284.16。
B部分：N-{3-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-甲基-胺基]-丙基}-2,2,2-三氟-乙醯胺
藉由攪拌將N-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N'-甲基-丙烷-1,3-二胺與N*1*-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N*1*-甲基-丙烷-1,3-二胺(1.31g,4.6mmol)的混合物溶解於乙酸乙酯(46mL)中。將三氟乙酸酐[407-25-0](6.4mL,46.1mmol)慢慢添加至環境溫度的攪拌溶液中，並以50℃加熱反應物達8小時以確保完全三氟乙醯化。用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)、蒸發並急驟層析(矽膠，係用50%(v/v)丙酮/己烷)反應物以離析兩種良好分解的產物：Rf=0.35(所要單-三氟乙醯化產物)與Rf=0.53(二-三氟乙醯化產物)。Rf=0.53之成分的層析餾份經組合及蒸發以獲得0.87g的黃色固體。組合並蒸發Rf=0.35(所要產物)之成分的層析餾份以獲得0.54g的透明黃色油。LRMS(ESI)m/z 380.0/382.0[(M+H)]+，針對C12H13BrF3N5O的計算值：380.17。
C部分：{3-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-甲基-胺基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯
將水(10mL)添加至N-{3-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-甲基-胺基]-丙基}-2,2,2-三氟-乙醯胺(0.5g,1.4mmol)與碳酸鉀[584-08-7](1.1g,8.0mmol)在甲醇(10mL)中的混合物，並允許在環境溫度下攪拌達3天。蒸幹混合物並在乙酸乙酯中濕磨殘餘物。將乙酸乙酯懸浮液過濾出不可溶解的固體，將二碳酸二第三丁酯[24424-99-5](0.3g,1.5mmol)與N-甲基嗎啡啉[109-02-4](0.5mL,4.3mmol)添加至該懸浮液，隔夜攪拌、用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並蒸發反應物以產出0.5g的透明黃色油。LRMS(ESI)m/z 384.1/386.1[(M+H)]+，針對C15H22BrN5O2的計算值：384.28。
D部分：(3-{[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-甲基-胺基}-丙基)-胺基甲酸第三丁酯。與在實例5.6.17中詳述的程序類似地自與二氯甲烷[95464-05-4](0.1g,0.1mmol)錯合的{3-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-甲基-胺基]-丙基}-胺基甲酸第三丁酯(0.5g,1.3mmol)、5-乙醯基-2-噻吩硼酸[206551-43-1](0.3g,1.5mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](0.5g,2.5mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物在30%(v/v)水的1,2-二甲氧乙烷(30mL)溶液中製備並離析(3-{[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-甲基-胺基}-丙基)-胺基甲酸第三丁酯以提供0.16g的黃色粉末，熔點148-149℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(s,9 H)1.78(quin,J=6.95Hz,2 H)2.54 (s,3 H)3.05(q,J=6.57Hz,2 H)3.17(s,3 H)3.61(t,J=7.20Hz,2 H)6.88(br.s.,1 H)7.12(d,J=9.85Hz,1 H)7.82(d,J=4.29Hz,1 H)7.92(d,J=9.85Hz,1 H)7.97(d,J=4.04Hz,1 H)8.20(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 430.1[(M+H)]+，針對C21H27BN5O3S的計算值429.55。
5.6.28. N-[3-(5-胺甲基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-N'-甲基-N'-苯基-乙烷-1,2-二胺的合成
A部分：N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N3-甲基-N3-苯丙烷-1,3-二胺
將N1-甲基-N1-苯丙烷-1,3-二胺(456mg,2.778mmol)、Cs2CO3(903mg,2.778mmol)與10mL DMF添加至300mg(1.389mmol)的3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪。在室溫下隔夜攪拌此混合物。用30mL EtOAc與15mL水稀釋此混合物。用鹽水沖洗並經由MgSO4乾燥有機層。使用以0-10%甲醇/DCM洗脫的矽膠層析法(ISCO)濃縮並純化該有機層以獲得301mg(60%)的產物。
B部分：N-[3-(5-胺甲基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-N'-甲基-N'-苯基-乙烷-1,2-二胺。自A部分獲得的離析 產物經由在實例5.6.19中描述的鈴木反應耦合至(4-(胺甲基)苯基)硼酸以獲得56%產出率的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.14(t,J=7.06Hz,2 H)3.08(s,3 H)3.53-3.69(m,4 H)4.27(s,2 H)6.75(t,J=7.28Hz,1 H)6.85-6.93(m,3 H)7.26(t,J=8.05Hz,2 H)7.65(d,J=8.38Hz,2 H)7.80(d,J=9.70Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.38(d,J=8.38Hz,2 H)；LRMS(ESI)m/e 387.0[(M+H)+，針對C23H26N6的計算值：386.0]。
5.6.29. 丁基-[3-(1H-咪唑-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-胺的合成
A部分：(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)硼酸
用正丁基鋰(1.2mL,1.6M,1.9mmol)逐滴處理3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(200mg,0.74mmol)與四氫呋喃(4mL)的預冷(-78℃)溶液。使生成的反應混合物維持在-78℃下達5分鐘，隨後用三(異丙基)硼酸鹽(0.21mL,0.89mmol)逐滴處理該反應混合物並使該反應混合物維持在-78℃下達2.5小時。用水(1mL)驟冷反應物並允許加溫至室溫。在減壓下移除有機揮發物，並用1N HCl酸化水層直到形成白色沉 澱物。藉由過濾收集固體以提供作為白色固體的(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)硼酸(100mg,58%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.56(d,J=9.9Hz,1 H),7.39(s,1 H),6.66(d,J=9.9Hz,1 H),3.25-3.35(m,2 H),1.60-1.75(m,1 H),1.37-1.58(m,1 H),0.94-1.08(m,1 H)；LCMS(ESI)m/e 235.2[(M+H)+，針對C10H15BN4O2的計算值：235.1]。
B部分：丁基-[3-(1H-咪唑-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基]-胺。在密封錐形容器中藉由微波輻射以140℃加熱(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)硼酸(120mg,0.5mmol)、4-溴-1H-咪唑(75mg,0.5mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(40mg,0.050mmol)、磷酸鉀(210mg,1.0mmol)、DME(1.5mL)與水(0.5mL)的混合物達600秒。分開有幾層，並用乙酸乙酯(2mL)萃取水層。在減壓下濃縮組合的有機層以提供油，由逆相HPLC純化該油來提供作為白色固體的丁基-[3-(1H-咪唑-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-胺(95mg,72%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.99(br.s.,1 H),7.82(d,J=1.0Hz,2 H),7.60(d,J=9.6Hz,1 H),6.68(d,J=9.6Hz,1 H),3.44(t,J=7.1Hz,2 H),1.69-1.82(m,2 H),1.46-1.60(m,2 H),1.03(t,J=7.3Hz,3 H)；LCMS(ESI)m/e 257.2[(M+H)+，針對C13H17N6的計算值：257.1]。
5.6.30. 3-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
A部分：第三丁基4-溴-2-氟芐基胺基甲酸酯
將三乙胺(312mg,3.08mmol)與二碳酸二第三丁酯 (366mg,1.68mmol)添加至(4-溴-2-氟苯基)甲胺單HCl鹽(336mg,1.4mmol)的1：1 1,4-二噁烷/水(8 mL)溶液。使反應物維持在室溫下達2天，並隨後用飽和碳酸氫鈉溶液(8mL)驟冷並用乙酸乙酯(8mL)萃取該反應物三次。用鹽水(8mL)沖洗並經由硫酸鈉乾燥、在減壓下過濾並濃縮組合的有機層以提供作為白色固體的第三丁基4-溴-2-氟苄基胺基甲酸脂(419mg，96%產出率)：1H NMR(氯仿-d)δ：7.05-7.29(m,3H),3.65(s,2H),1.39(s,9H)；LRMS(ESI)m/e 304.0[(M+H)+，針對C12H16BrFNO2的計算值：304.0]。
B部分：第三丁基2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄基胺基甲酸脂
在80℃下攪拌第三丁基4-溴-2-氟苄基胺基甲酸脂(419mg,1.38mmol)、雙戊醯二硼(385mg,1.52mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(101mg,0.138mmol)、乙酸鉀(406mg,4.13mmol)與1,4-二噁烷(10mL)的混合物達18小時。隨後過濾並濃縮反應物以提供殘餘物，藉由矽膠(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)上的管柱層析法純化該殘餘物來提供作為透明油的第三丁基2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄基胺基甲酸脂(293mg，61%產出率)：1H NMR(氯仿-d)δ：7.51-7.62(m,1H),7.47(d,J=10.4Hz,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),4.39(d,J=5.3Hz,2H),1.46(s,9H),1.33-1.38(m,12H)。
C部分：第三丁基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-氟苄基胺基甲酸脂
將3：1乙腈/水(3mL)添加至3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(187mg,0.7mmol)、第三丁基2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄基胺基甲酸脂(293mg,1.2mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(24mg,0.034mmol)與磷酸三鉀(144mg,1.04mmol)的混合物。以145℃(微波)加熱生成的混合物達800秒。隨後過濾並濃縮反應物。將殘餘物溶於甲醇中，隨後再次過濾。最後由製備型HPLC (中性的)純化過濾產物以提供作為白色固體的第三丁基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-氟苄基胺基甲酸脂(110mg，38%產出率)：1H NMR(氯仿-d)δ：8.02(dd,J=11.9,1.3Hz,1H),7.78-7.89(m,2H),7.74(d,J=9.6Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.28(s,2H),6.52(d,J=9.6Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.31-4.57(m,3H),3.45(td,J=7.1,5.6Hz,2H),1.68-1.80(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 414.3[(M+H)+，針對C22H29FN5O2的計算值：414.2]。
D部分：3-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺。將第三丁基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-2-氟苄基胺基甲酸脂(91mg,0.22mmol)的溶液冷卻至0℃，並用乙醯氯(518mg,6.6mmol)處理該溶液。使反應物隔夜維持在室溫下。在減壓下濃縮得到的溶液以提供作為白色固體的3-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺HCl鹽(75mg，88%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.38(s,1H),8.23(d,J=11.4Hz,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=9.9Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=9.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.43(t,J=7.1Hz,2H),1.65-1.84(m,2H),1.42-1.59(m,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 314.4[(M+H)+，針對C17H21FN5 314.2的計算值。
5.6.31. [3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-丁基-甲基-胺的合成
A部分：(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基-甲基-胺
在N2包覆下以65℃隔夜攪拌3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪[13526-66-4](522.9mg,2.3mmol)的N-甲基丁胺[110-68-9](3.0mL,24.3mmol)與休尼格鹼(Hunig’s base)[7087-68-5](0.6mL,3.5mmol)的純溶液，隨後蒸發該純溶液以提供用於下一步驟而無需進一步純化的0.9g之黃色固體。LRMS(ESI)m/z 283.1/285.1[(M+H)]+，針對C11H15BrN4的計算值：283.17。
B部分：[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]- 丁基-甲基-胺。將30%(v/v)水的1,2-二甲氧乙烷(15mL)溶液添加至與包含在25mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](110.4mg,0.1mmol)錯合的(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基-甲基-胺(377.7mg,1.3mmol)、4-胺甲基苯基硼酸鹽酸鹽[75705-21-4](302.4mg,1.6mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](612.7mg,2.7mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包 覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。乾燥(CaSO4)、蒸發並急驟層析(矽膠，係用1% NH4OH的10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯溶液洗脫)相分離萃取物以離析褐色固體，在庚烷中濕磨該褐色固體以沉澱褐色固體。隨後蒸發研磨溶劑以提供作為41.8mg白色固體、熔點99-101℃的[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-丁基-甲基-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(t,J=7.33Hz,3 H)1.30-1.42(m,2 H)1.47-1.70(m,2 H)1.90(br.s.,1 H)3.10(s,3 H)3.51-3.57(m,2 H)3.75(s,2 H)7.05(d,J=9.85Hz,1 H)7.42(d,J=8.34Hz,2 H)7.85(d,J=10.11Hz,1 H)7.92(s,1 H)8.14(d,J=8.34Hz,2 H)。LRMS(ESI)m/z 310.3[(M+H)]+，針對C18H23N5的計算值：309.42。
5.6.32. 正丁基-3-(異吲哚啉-5-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
A部分：第三丁基5-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)異吲哚啉-2-羧酸酯
將3：1乙腈/水(3mL)添加至(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-3-基)硼酸(47mg,0.2mmol)、第三丁基5-溴異吲哚啉-2-羧酸酯(47mg,0.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(7mg,0.01mmol)與磷酸三鉀(41mg,0.3mmol)的混合物。以145℃(微波)加熱生成的混合物達800秒。隨後過濾並濃縮反應物。將殘餘物溶於甲醇中，隨後再次過濾。最後由製備型HPLC(中性的)純化過濾產物以提供作為白色固體的第三丁基5-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)異吲哚啉-2-羧酸酯(43mg，66%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.15(d,J=10.9Hz,1H),8.00-8.08(m,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),6.68(d,J=9.9Hz,1H),4.69(br.s.,4H),3.37(d,J=7.3Hz,2H),1.65-1.78(m,2H),1.56(s,9H),1.45-1.53(m,2H),1.02(td,J=7.3,2.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 408.3[(M+H)+，針對C23H30N5O2的計算值：408.2]。
B部分：正丁基-3-(異吲哚啉-5-基)咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-胺。將第三丁基5-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)異吲哚啉-2-羧酸酯(38mg,0.09mmol)溶液冷卻至0℃，並用乙醯氯(220mg,2.8mmol)處理該溶液。使反應物隔夜維持在室溫下。在減壓下濃縮生成的溶液以提供作為白色固體的正丁基 -3-(異吲哚啉-5-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺鹽酸鹽(12mg,35%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.26(s,1H),8.17-8.21(m,2H),7.98(d,J=10.1Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.27(d,J=9.9Hz,1H),4.76(s,4H),3.36-3.45(m,2H),1.63-1.81(m,2H),1.40-1.56(m,2H),1.00(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 308.4[(M+H)+，針對C18H22N5的計算值：308.2]。
5.6.33. 1-{3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-吡咯啶-2-酮的合成
A部分：1-(3-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮
在與用於實例5.6.29中之N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N3-甲基-N3-苯丙烷-1,3-二胺之合成的反應條件相同的反應條件下，用1-(3-胺丙基)吡咯啶-2-酮烷化3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪以獲得68%產物。
B部分：1-{3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-吡咯啶-2-酮。亦使用在實例5.6.19中描述的鈴木耦合條件使1-(3-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮耦合至(4-(胺甲基)苯基)硼酸以獲得64%產出率的 標題產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.94-2.09(m,4 H)2.33-2.43(m,2 H)3.36-3.53(m,6 H)4.16(s,2 H)6.74(d,J=9.60Hz,1 H)7.57(m,J=8.34Hz,2 H)7.65(d,J=9.60Hz,1 H)7.81(s,1 H)8.25(m,J=8.34Hz,2 H)；LRMS(ESI)m/e 365.0[(M+H)+，針對C20H24N6O的計算值：364.0]。
5.6.34. 5-(6-((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺的合成
A部分：5-(6-((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)噻吩-2-羧酸
使用在實例5.6.19中描述的程序之5-硼基噻吩-2-羧酸與1-(3-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮的鈴木耦合產出64%的標題化合物。
B部分N-(2,4-二甲氧芐基)-5-(6-((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺
羧酸與2,4-二甲氧基-芐胺的醯胺耦合反應提供83%的產物。
C部分：5-(6-((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺。將5mL之TFA添加至50mg(0.094mmol)之N-(2,4-二甲氧芐基)-5-(6-((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)丙基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)噻吩-2-甲醯胺溶於1mL DCM中的溶液。在室溫下攪拌生成的溶劑達0.5小時，並隨後濃縮該溶劑。用PREP HPLC純化該溶劑以獲得26mg(72%)之所要產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.04(quin,J=7.39Hz,4 H)2.33-2.41(m,2 H)3.45-3.60(m,6 H)6.76(d,J=9.85Hz,1 H)7.64-7.72(m,2 H)7.75(d,J=4.04Hz,1 H)7.94(s,1 H)；LRMS(ESI)m/e 385.0[(M+H)+，針對C18H20N6O2S的計算值：384.0]。
5.6.35. N-(2-胺乙基)-4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯胺的合成
A部分：甲基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸酯
將3：1乙腈/水(5mL)添加至3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(386mg,1.43mmol)、(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(310mg,1.72mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(50mg,0.07mmol)與碳酸鉀(296mg,2.15mmol)的混合物。以145℃(微波)加熱生成的混合物達800秒。隨後過濾並濃縮反應物。將殘餘物溶於甲醇中，隨後再次過濾。最後藉由矽膠(50%乙酸乙酯的己烷溶液)上的管柱層析法純化過濾產物以提供作為黃色固體的(312mg，67%產出率)：1H NMR(氯仿-d)δ：8.22-8.34(m,2H),8.09-8.20(m,2H),7.93(s,1H),7.71(d,J=9.6Hz,1H),6.51(d,J=9.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.41-3.53(m,2H),1.72(t,J=7.2Hz,2H),1.50(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),1.02(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 325.2[(M+H)+，針對C18H21N4O2的計算值：325.2]。
B部分：N-(2-胺乙基)-4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯胺。使甲基鋁(己烷中2.0M，0.31mL，0.62mmol)的甲苯(2mL)溶液冷卻至0℃。隨後將乙烷-1,2-二胺(37.4mg,0.62mmol)、甲基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸酯(126mg,0.39mmol)的甲苯(1mL)溶液分別逐滴添加至攪拌溶液。在110℃下隔夜回流生成的反應物，並隨後冷卻至0℃。將水(0.05mL)、甲醇(0.2mL)與氯仿(0.2mL)逐滴添加至溶 液。在蒸汽浴上回流生成的混合物達15分鐘，並隨後經由硫酸鈉過濾並濃縮該混合物。最後由製備型HPLC純化殘餘物以提供作為黃色固體的N-(2-胺乙基)-4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯胺乙酸鹽(5.7mg，4%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.27-8.43(m,J=8.6Hz,2H),7.95-8.04(m,J=8.3Hz,2H),7.89(s,1H),7.65(d,J=9.6Hz,1H),6.75(d,J=9.9Hz,1H),3.68(t,J=5.9Hz,2H),3.41(t,J=7.2Hz,2H),3.16(br.s.,2H),1.95(br.s.,5H),1.73(t,J=7.1Hz,2H),1.42-1.61(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 353.4[(M+H)+，針對C19H25N6O的計算值：353.2]。
5.6.36. 正丁基-3-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
使甲基鋁(己烷中2.0M，0.31mL，0.62mmol)的甲苯(2mL)溶液冷卻至0℃。隨後將乙烷-1,2-二胺(37.4mg,0.62mmol)、甲基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸酯(126mg,0.39mmol)的甲苯(1mL)溶液分別逐滴添加至攪拌溶液。在110℃下隔夜回流生成的反應物，並隨後冷卻至0℃。將水(0.05mL)、甲醇(0.2mL)與氯仿(0.2mL)逐滴添加至溶液。在蒸汽浴上回流生成的混合物達15分鐘，並隨後經由硫 酸鈉過濾並濃縮該混合物。最後由製備型HPLC純化殘餘物以提供作為黃色固體的正丁基-3-(4-(4,5-二氫-IH-咪唑-2-基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺乙酸鹽(3.9mg，3%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.46-8.59(m,J=8.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.93-7.98(m,J=8.8Hz,2H),7.67(d,J=9.9Hz,1H),6.80(d,J=9.6Hz,1H),4.13(s,4H),3.42(t,J=7.1Hz,2H),1.86-2.05(m,6H),1.74(t,J=7.2Hz,2H),1.39-1.61(m,2H),1.03(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 335.4[(M+H)+，針對C19H23N6的計算值：335.2]。
5.6.37. 3-(6-(胺甲基)吡啶-3-基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
將3：1乙腈/水(3mL)添加至(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)硼酸(36mg,0.15mmol)、(5-溴吡啶-2-基)甲胺(35mg,0.18mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5mg,0.01mmol)與碳酸鉀(31mg,0.23mmol)的混合物。以145℃(微波)加熱生成的混合物達800秒。隨後過濾並濃縮反應物。將殘餘物溶於甲醇中，隨後再次過濾。最後由製備型HPLC純化過濾產物以提供作為白色固體的3-(6-(胺甲基)吡啶-3-基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺乙酸鹽(13mg，29%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.64(d,J=8.3Hz,1H),7.91(s,1H), 7.66(d,J=9.6Hz,1H),6.77(d,J=9.9Hz,1H),3.39(t,J=7.1Hz,2H),1.94(s,4H),1.71(t,J=7.3Hz,2H),1.41-1.58(m,2H),1.01(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 297.4[(M+H)+，針對C16H21N6的計算值：297.2]。
5.6.38. {3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸異丙酯的合成
A部分：2,2,2-三氟-N-(3-甲胺基-丙基)-乙醯胺
將三氟乙酸乙酯[383-63-1](7.5mL,62.9mmol)慢慢添加至N1-甲基丙烷-1,3-二胺[6291-84-5](6.5mL,62.8mmol)之無水THF(100mL)的溶液中，隨後允許在N2包覆下攪拌達17小時。隨後蒸發反應溶液以提供12.3g之透明無色液體。LRMS(ESI)m/z 185.1[(M+H)]+，針對C6H11F3N2O的計算值：184.16。
B部分：甲基-[3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-丙基]-胺基甲酸異丙酯
在10分鐘的過程中，將異丙基氯甲酸酯在甲苯(32.4mL)中的1.0M溶液逐步添加至2,2,2-三氟-N-(3-甲胺基-丙基)-乙醯胺(6.0g,32.4mmol)與N-甲基嗎啉[109-02-4](7.1mL,64.6mmol)的乙酸乙酯(65mL)之經快速攪拌、0℃、N2包覆的溶液。允許攪拌反應物並隔夜加熱至環境溫度，在此時間內用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並蒸發該反應物以提供9.0g之透明黃色油。LRMS(ESI)m/z 271.1[(M+H)]+，針對C10H17F3N2O3的計算值：270.25。
C部分：(3-胺基-丙基)-甲基-胺基甲酸異丙酯
在N2包覆下以環境溫度攪拌甲基-[3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-丙基]-胺基甲酸異丙酯(9.0g,33.15mmol)與碳酸鉀[584-08-7]的50%(v/v)甲醇/水(200mL)懸浮液達17小時，過濾該懸浮液並蒸發濾液以減小其體積。將生成的水相產物溶液置於連續的萃取器中並用乙酸乙酯萃取該溶液達2天。乾燥(CaSO4)並蒸發乙酸乙酯萃取物以提供6.3g之透明黃色油。LRMS(ESI)m/z 175.1[(M+H)]+，針對C8H18N2O2的計算值：174.24。
D部分：[3-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-丙基]-甲基-胺基甲酸異丙酯
在N2包覆下，將(3-胺基-丙基)-甲基-胺基甲酸異丙酯(3.0g,17.0mmol)、3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪[13526-66-4] (723.7mg,3.1mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](0.6mL,3.2mmol)的攪拌混合物加熱至85℃達3天，隨後在矽膠上預吸收並急驟層析(用10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脫的矽膠)該攪拌混合物以獲得1.0g之透明黃色油。LRMS(ESI)m/z 370.2/372.2[(M+H)]+，針對C14H20BrN5O2的計算值：370.25。
E部分：{3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸異丙酯。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(12mL)溶液添加至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](138.7mg,0.2mmol)錯合的[3-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-丙基]-甲基-胺基甲酸異丙酯(601.4mg,1.6mmol)、(4-(胺甲基)苯基)硼酸鹽酸鹽[75705-21-4](366.3mg,2.0mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](1.1g,4.9mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離。 乾燥(MgSO4)並藉由製備型RP-HPLC純化相分離萃取物。組合經純化的層析餾份並在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分離該等餾份。乾燥(CaSO4)並蒸發有機萃取物以提供作為19.4mg之透明黃色油的{3-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙基}-甲基-胺基甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.12(br.s.,2 H)1.17-1.28(m,4 H) 1.84-1.98(m,2 H)2.90(s,2 H)3.10-3.21(m,1 H)3.32-3.43(m,3 H)3.88(s,2 H)4.78-4.87(m,4 H)6.69(d,J=9.60Hz,1 H)7.45(d,J=8.34Hz,2 H)7.61(d,J=9.60Hz,1 H)7.69-7.75(m,1 H)8.12(dd,J=8.21,2.65Hz,2 H)。13C NMR(100MHz，甲醇-d 4)δ ppm 22.58,37.39,40.24,46.39,70.29,110.81,114.20,125.95,126.19,127.75,127.85,128.87,129.41,129.65,129.73,130.34,138.67,141.99,155.32。LRMS(ESI)m/z 397.3[(M+H)]+，針對C21H28N6O2的計算值：396.50。
5.6.39. 5-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-茚滿-1-酮的合成
A部分：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
使5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.1g,5.0mmol)、雙戊醯二硼(1.9g,7.5mmol)、乙酸鉀(2.5g,25mmol)、二氯[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(400mg,0.5mmol)與DMF(25mL)的混合物維持在80℃下達12小時。允 許生成的混合物冷卻至室溫，隨後在乙酸乙酯(200mL)與水(240mL)之間分離該混合物。分開該等層，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用水與鹽水沖洗、隨後乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮組合的有機層以提供深色殘餘物，由急驟層析法(SiO2)純化該深色殘餘物來提供5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.96(s,1 H),7.80-7.84(m,1 H),7.74-7.79(m,1 H),3.13-3.20(m,2 H),2.69-2.75(m,2 H),1.39(s,12 H)。
B部分：5-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-茚滿-1- 酮。在密封容器中以80℃加熱3-溴-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(400mg,1.5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(770mg,3.0mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(240mg,0.30mmol)、磷酸鉀(1.0g,4.5mmol)、DME(6mL)與水(2mL)的混合物達12小時。將反應物冷卻至室溫，隨後在減壓下分開並濃縮有機層以提供油，由急驟層析法(SiO2)純化該油來提供作為粉色固體的5-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-茚滿-1-酮(410mg,85%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52(s,1 H),8.22(d,J=8.1Hz,1 H),8.07(s,1 H),7.78(s,1 H),7.65(d,J=8.1Hz,1 H),7.17(t,J=5.4Hz,1 H),6.75(d,J=9.6Hz,1 H),3.22-3.42(m,3 H),3.05-3.18(m,2 H),2.58-2.71(m,2 H),1.58-1.73(m,2 H),1.34-1.51(m,2 H),0.89-1.00(m,3 H)；LCMS(ESI)m/e 321.2[(M+H)+，針對C19H21N4O的計算值：321.2]。
5.6.40. [3-(1-胺基-茚滿-5-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-丁基-胺的合成
使5-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-茚滿-1-酮(50mg,0.16mmol)、乙酸銨(500mg)與甲醇(5mL)的混合物維持在室溫下達5分鐘，隨後用氰基硼氫鈉(500mg)處理該混合物。將生成的混合物加熱至50℃並維持達16小時，隨後在減壓下冷卻至室溫並濃縮該混合物。在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分離殘餘物。分開該等層，並用乙酸乙酯(2×)萃取水層。用鹽水沖洗、隨後乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮組合的有機層以提供殘餘物，由逆相HPLC純化該殘餘物來提供作為白色固體的[3-(1-胺基-茚滿-5-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-丁基-胺(26mg,52%)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.22(s,1 H),8.12(d,J=8.1Hz,1 H),7.78(s,1 H),7.54-7.66(m,2 H),6.72(d,J=9.6Hz,1 H),4.77-4.83(m,1 H),3.38(t,J=7.2Hz,2 H),3.18-3.30(m,1 H),3.01-3.13(m,1 H),2.59-2.73(m,1 H),2.06-2.22(m,1 H),1.72(quin,J=7.4Hz,2 H),1.43-1.57(m,2 H),1.02(t,J=7.3Hz,3 H)；LCMS(ESI)m/e 322.3[(M+H)+，針對C19H24N5的計算值：322.2]。
5.6.41. 正丁基-3-(4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
使甲基鋁(己烷中2.0M，0.32mL，0.64mmol)的甲苯(2mL)溶液冷卻至0℃。隨後將丙烷-1,3-二胺(48mg,0.64mmol)，以及甲基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸酯(130mg,0.4mmol)的甲苯(1mL)溶液分別逐滴添加至攪拌溶液。在110℃下隔夜回流生成的反應物，並隨後冷卻至0℃。將水(0.05mL)、甲醇(0.2mL)與氯仿(0.2mL)逐滴添加至溶液。在蒸汽浴上回流生成的混合物達15分鐘，並隨後經由硫酸鈉過濾並濃縮該混合物。最後由製備型HPLC純化殘餘物以提供作為白色固體的正丁基-3-(4-(1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺乙酸鹽(23.3mg，17%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.42-8.56(m,J=8.6Hz,2H),7.96(s,1H),7.75-7.86(m,J=8.6Hz,2H),7.66(d,J=9.6Hz,1H),6.78(d,J=9.9Hz,1H),3.64(t,J=5.8Hz,4H),3.41(t,J=7.1Hz,2H),2.16(t,J=5.7Hz,2H),1.94(s,5H),1.73(t,J=7.2Hz,2H),1.42-1.58(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 349.5[(M+H)+，針對C20H24N6的計算值：349.2]。
5.6.42. 1-(5-{6-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基胺基]-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基}-噻吩-2-基)-乙酮的合成
A部分：3-溴-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
將1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮(347mg,2.222mmol)、2mL之異丙醇及三乙胺(0.52ml,3.704mmol)添加至400mg(1.852mmol)之芳基氟。以140℃微波加熱此混合物達0.5小時。用EtOAc稀釋、用鹽水沖洗並經由MgSO4乾燥此混合物。用0-10MeOH/DCM洗脫的矽膠(ISCO)純化此混合物以獲得486mg(74%)之芳基胺。
B部分：1-(5-{6-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基胺基]-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基}-噻吩-2-基)-乙酮。在實例5.6.19中描述的鈴木耦合條件下之3-溴-N-(3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺與(5-乙醯噻吩-2-基)硼酸的反應提供71%產出率的所要化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.34(d,J=6.57Hz,3 H)1.45-1.59(m,1 H)1.67-1.96(m,5 H)2.13-2.31(m,2 H)2.60(s,3 H)2.74(dd,J=10.86,4.80Hz,1 H)2.83-2.95(m,1 H)3.11(br.s.,1 H)3.17-3.31(m,1 H) 3.34-3.46(m,1 H)3.53-3.72(m,2 H)6.72(d,J=9.85Hz,1 H)7.56(d,J=4.04Hz,1 H)7.64-7.73(m,2 H)7.94(s,1 H)；LRMS(ESI)m/e 398.0[(M+H)+，針對C21H27N5OS的計算值：397.0]。
5.6.43. (4-胺基哌啶-1-基)(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)甲酮的合成
A部分：4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸
將3：1乙腈/水(5mL)添加至3-溴-正丁基咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-胺(340mg,1.26mmol)、4-硼基芐酸(210mg,1.26mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(44mg,0.063mmol)與碳酸鉀(261mg,1.89mmol)的混合物。以145℃(微波)加熱生成的混合物達800秒。隨後過濾並濃縮反應物以提供作為灰白色粗固體的4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸(886mg，>100%產出率)的：LRMS(ESI)m/e 311.2[(M+H)+，針對C17H19N4O2計算值：311.2]。
B部分：第三丁基(1-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯
使4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸(93mg, 0.3mmol)、第三丁基哌啶-4-基胺基甲酸酯(66mg,0.33mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二醯亞胺(63mg,0.33mmol)與二氯甲烷(3mL)的反應物隔夜維持在室溫下。由製備型HPLC(中性的)純化生成的溶液以提供作為黃色固體的第三丁基(1-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯(76mg，52%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.23-8.43(m,J=8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.63(d,J=9.9Hz,1H),7.45-7.56(m,2H),6.68-6.87(m,1H),4.55(d,J=12.1Hz,1H),3.82(br.s.,1H),3.59-3.72(m,1H),3.35-3.48(m,4H),3.19(d,J=15.2Hz,2H),1.92-2.17(m,1H),1.90(br.s.,1H),1.72(m,2H),1.35-1.59(m,13H),1.01(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 493.3[(M+H)+，針對C27H37N6O3的計算值：493.3]。
C部分：(4-胺基哌啶-1-基)(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-3-基)苯基)甲酮。使第三丁基(1-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯(47mg,0.1mmol)的溶液冷卻至0℃並用乙醯氯(225mg,2.86mmol)處理 該溶液。使反應物隔夜維持在室溫下。在減壓下濃縮生成的溶液，並由製備型HPLC(中性的)純化殘餘物以提供作為白色固體的(4-胺基哌啶-1-基)(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)甲酮乙酸鹽(34mg，79%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.17-8.42(m,J=8.3Hz,2H),7.86(s,1H),7.63(d,J=9.6Hz,1H),7.48-7.57(m,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),3.36-3.49(m,3H),1.90-1.99(m,9H),1.72(quin,J=7.3Hz,2H),1.63(br.s.,2H),1.44-1.55(m,2H),1.01(t,J=7.5Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 393.2[(M+H)+，針對C22H29N6O的計算值：393.2]。
5.6.44. (4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮的合成
A部分：第三丁基4-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯基)哌嗪-1-羧酸酯
使4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸(124mg, 0.4mmol)、第三丁基哌嗪-1-羧酸酯(82mg,0.44mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二醯亞胺(84mg,0.44mmol)與二氯甲烷(3mL)的反應物隔夜維持在室溫下。由製備型HPLC(中性的)純化生成的溶液以提供作為黃色固體的第三丁基4-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯基)哌嗪-1-羧酸酯(89mg，47%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.20-8.39(m,J=8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.63(d,J=9.9Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),6.66-6.79(m,1H),4.55(d,J=12.1Hz,1H),3.82(br.s.,1H),3.58-3.73(m,1H),3.35-3.45(m,4H),3.26(br.s.,1H),3.17(d,J=15.2Hz,1H),3.10(br.s.,1H),1.92-2.15(m,1H),1.90(br.s.,1H),1.72(quin,J=7.4Hz,2H),1.34-1.57(m,14H),1.01(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 479.3[(M+H)+，針對C26H35N6O3的計算值：479.3]。
B部分：(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯 基)(哌嗪-1-基)甲酮。使第三丁基4-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯基)哌嗪-1-羧酸酯(65mg,0.14mmol)的溶液冷卻至0℃並用乙醯氯(320mg,4.07mmol)處理該溶液。使反應物隔夜維持在室溫下。在減壓下濃縮生成的溶液，並由製備型HPLC(中性的)純化殘餘物以提供作為白色固體的(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮乙酸鹽(52mg，76%產出率)：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.34(d,J=8.3Hz,2H),7.87(s,1H),7.64(d,J=9.6Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),3.40(t,J=7.2Hz,2H),3.04(br.s., 3H),1.92-2.02(m,7H),1.73(t,J=7.2Hz,2H),1.41-1.59(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)；LRMS(ESI)m/e 379.2[(M+H)+，針對C21H27O的計算值：379.2]。
5.6.45. 丁基-{3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基}-胺的合成
將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(20mL)溶液添加 至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](103.7mg,0.1mmol)錯合的(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基-胺(327.5mg,1.2mmol)、[[4-(2H-四唑-5-基)苯基]硼酸[179942-55-3](287.2mg,1.5mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](564.7mg,2.5mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器，降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻、用甲醇稀釋、過濾並急驟層析(矽膠，係用1%乙酸之10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯溶液洗脫)該反應物以離析黃褐色固體，自沸騰2-丙醇再結晶該黃褐色固體以產出作為灰白色粉末、熔點270-271℃的101.7mg丁基-{3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基}-胺類。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.98(t,J=7.06Hz,3 H)1.38-1.53(m,2 H)1.59-1.73(m,2 H)3.34(d,J=5.51Hz,2 H)6.75(d,J=9.48Hz,1 H)7.17(br.s.,1 H)7.79(d,J=9.04Hz,1 H)8.06(br.s.,1 H)8.12(m,J=7.72Hz,2 H)8.47(m,J=7.72Hz,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.63,19.77,30.02,40.66,112.49,122.39,125.43,125.65,126.80,130.59,131.70,153.44。LRMS(ESI)m/z 335.1[(M+H)]+，針對C17H18N8的計算值：334.39。
5.6.46. [3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺的合成
A部分：(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
用微波以160℃加熱3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪(232mg,1mmol)與2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基胺(2g,12mmol)的混合物達30分鐘。反應混合物經受ISCO(40g管柱，DCM 3分鐘，隨後0-10% MeOH在DCM中達30分鐘以上)以給出 產物(160mg)。LRMS(ESI)m/z 363 and 365.1[(M+H)]+，針對C15H15BrN4O2的計算值：363.22。
B部分：[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
用微波以150℃加熱((3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺(75mg,0.21mmol)、(4-胺甲基苯基)硼酸鹽酸鹽(51mg,0.27mmol)、K2CO3(87mg,0.63mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(7.4mg,0.011mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8ml)中的混合物達15分鐘。用MeOH(3ml)稀釋並過濾反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出作為AcOH鹽(59.6mg)的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.93(s,3 H)3.76-3.83(m,5 H)4.13(s,2 H)4.26(t,J=5.56Hz,2 H)6.77(d,J=9.60Hz,1 H)6.85-6.99(m,4 H)7.51(d,J=8.34Hz,2 H)7.65(d,J=9.60Hz,1 H)7.79(s,1 H)8.21(d,J=8.34Hz,2 H)。LRMS(ESI)m/z 390.2[(M+H)]+，針對C22H23N5O2的計算值：389.46。
5.6.47. 3-[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙酸甲酯的合成
A部分：甲基3-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙酸酯
在實例5.6.42中描述的胺置換程序之後執行芳基氟與甲基3-胺基丙酸酯的烷化。
B部分：3-[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丙酸甲酯。甲基3-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丙酸酯隨後經受如在實例5.6.19中描述之(5-乙醯基-噻吩-2-基)硼酸的鈴木耦合反應。然而，對於此反應，三乙胺用作代替常規鹼(K2CO3)的鹼。獲得79%產出率的所要產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.62-2.65(m,3 H)2.88(t,J=5.94Hz,2 H)3.77(s,3 H)3.88(t,J=5.68Hz,2 H)7.06(d,J=9.85Hz,1 H)7.70(d,J=4.04Hz,1 H)7.77(d,J=4.04Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.33(d,J=9.85Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/e 345.0[(M+H)+，針對C16H16N4O3S的計算值：344.0]。
5.6.48. 正丁基-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
使3-溴-6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪(100mg,0.38mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(45mg,0.38mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg,0.014mmol)與碳酸鉀(98mg,0.71mmol)的混合物溶於CH3CN(3mL)與水(1.5mL)中。用微波以140℃加熱反應物達30分鐘。將催化劑濾出矽鈣石，隨後濃縮並由製備型HPLC (中性的)純化濾液以給出作為黃色固體的正丁基-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺乙酸鹽(1.7mg，2%產出率)：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.12(s,1 H),7.86-7.92(m,2 H),7.30(d,J=2.53Hz,1 H),7.17(d,J=9.85Hz,1 H),3.47(t,J=7.20Hz,2 H),1.75(quin,J=7.26Hz,2 H),1.52(sxt,J=7.43Hz,2 H),1.02(t,J=7.33Hz,3 H)；LRMS(ESI)m/e 257.2[(M+H)+，針對C13H17N6的計算值：257.3]。
5.6.49. 3-[4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-苯基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮的合成
將無水的二氯甲烷添加至與二氯甲烷[95464-05-4](53.4mg,0.1mmol)錯合的3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮[16672-19-8](502.7mg,2.1mmol)、乙酸鉀[127-08-2](615.4mg,6.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)[73183-34-3](582.6mg,2.3mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物。在環境溫度下攪拌混合物達17小時，隨後注入經攪拌的水以沉澱產物。藉由過濾、用水沖洗、允許乾燥來離析純化粗3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮並用於下一步 驟而無需純化。LRMS(ESI)m/z 287.3[(M-H)]-，針對C14H17BN2O4的計算值：288.11。
按照在實例5.6.45中描述的鈴木耦合條件，由(3-溴 -咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基-胺(213.1mg,0.8mmol)與3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(308.2mg,1.1mmol)提供作為白色結晶粉末熔點253-254℃(度)的70.9mg的3-[4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-苯基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.96(t,J=7.33Hz,3 H)1.44(sxt,J=7.38Hz,2 H)1.65(quin,J=7.26Hz,2 H)3.26-3.35(m,2 H)6.75(d,J=9.85Hz,1 H)7.15(t,J=5.31Hz,1 H)7.77(d,J=9.60Hz,1 H)7.88(m,J=8.84Hz,2 H)8.05(s,1 H)8.44(m,J=8.59Hz,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.73,19.89,30.15,40.81,112.82,120.91,125.38,125.50,126.11,131.05,133.01,137.80,153.62,157.06,159.94。LRMS(ESI)m/z 351.2[(M+H)]+，針對C18H18N6O2的計算值：350.38。
5.6.50. 正丁基-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
使用在實例5.6.48中描述的鈴木耦合條件提供作為白色固體的16%產出率之標題化合物。1H NMR(400MHz， 甲醇-d 4)δ ppm 7.59-7.69(m,2 H),6.70-6.74(m,1 H),3.39(t,J=7.20Hz,2 H),2.70(s,3 H),2.57(s,3 H),1.67-1.75(m,2 H),1.45-1.54(m,2 H),1.01(t,J=7.45Hz,3 H)；LRMS(ESI)m/e 302.2[(M+H)+，針對C15H20N5S的計算值：302.4]。
5.6.51. 4-[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丁酸的合成
A部分：乙基4-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丁酸酯
在實例5.6.46中描述的條件下進行芳基氟與乙基4-胺基丁酸酯的烷化以提供標題化合物。
B部分：乙基4-((3-(5-乙醯噻吩-2-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丁酸酯
使用三乙胺作為鹼以及使用實例5.6.19中描述的程序，使乙基4-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丁酸酯經受與 (5-乙醯噻吩-2-基)硼酸的鈴木耦合，來給出74%產出率的產物。
C部分：4-[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-丁酸
將LiOH.H2O(71.4mg,1.700mmol)、10mL之THF及3mL之水添加至200mg(0.566mmol)之此酯中，並隨後在室溫下攪拌達4小時。使反應混合物酸化至約3之pH，並用EtOAc萃取產物。用鹽水沖洗並經由MgSO4乾燥有有機溶劑。濃縮該有機溶劑以獲得148mg(76%)之所要產物。不需要純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.60(s,3 H)2.73(t,J=6.73Hz,2 H)3.68(t,J=6.73Hz,2 H)4.23(s,2 H)7.26(d,J=9.92Hz,1 H)7.67(d,J=8.16Hz,2 H)7.99(d,J=9.70Hz,1 H)8.27(s,1 H)；LRMS(ESI)m/e 345.0[(M+H)+，針對C16H16N4O3S的計算值：344.0]。
5.6.52. 丁基-(3-異喹啉-6-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-胺的合成
A部分：6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-異喹啉
用微波以160℃加熱6-溴異喹啉(208mg,1mmol)、 雙戊醯二硼(279mg,1.1mmol)、KOAc(323mg,3.3mmol)與Pd(dppf)2Cl2(73mg,0.1mmol)在DMSO(3ml)中的混合物達10分鐘。用水(20ml)稀釋並用EtOAc(4×20ml)萃取該混合物。用水(15ml)與鹽水(15ml)沖洗，隨後乾燥(Na2SO4)組合的EtOAc。移除溶劑以給出直接用於下一步驟的標題化合物。
B部分：丁基-(3-異喹啉-6-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)-胺。用微波以150℃加熱(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基-胺(100mg,0.37mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-異喹啉(來自A部分，約1mmol)、K2CO3(153mg,1.11mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(13mg,0.019mmol)在MeCN/水(4 ml/1ml)中的混合物達15分鐘。移除水層，用MeCN(3ml)稀釋並過濾反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出標題化合物(80.8mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.03(t,J=7.33Hz,3 H)1.53(dq,J=14.97,7.39Hz,2 H)1.74-1.81(m,2 H)3.48-3.54(m,2 H)4.58(t,J=5.05Hz,1 H)6.54(d,J=9.60Hz,1 H)7.68(d,J=5.56Hz,1 H)7.75(d,J=9.60Hz,1 H)8.01-8.05(m,2 H)8.25(dd,J=8.72,1.64Hz,1 H)8.55(d,J=5.81Hz,1 H)8.86(s,1 H)9.25(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 318.2[(M+H)]+，針對C19H19N5的計算值：317.40。
5.6.53. 4-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-N,N-二甲基-丁醯胺的合成
A部分：4-((3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丁酸
使用4.0當量之K2CO3作為鹼以及使用實例5.6.19 中描述的程序，使乙基4-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)丁酸酯經受與N-Boc-芐胺硼酸的鈴木耦合，來給出標題化合物。
B部分：第三丁基4-(6-((4-(二甲胺基)-4-氧代丁基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苄基胺基甲酸脂
羧酸在常規的醯胺耦合條件下與二甲胺反應以提供59%產物。
C部分：4-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基胺基]-N,N-二甲基-丁醯胺。經純化的醯胺(20.4mg,0.045mmol)溶於2mL之DCM中，並添加3mL之TFA，攪拌達2小時。濃縮該溶液以給出標題產物之100%(21mg)產出率的TFA鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.01(quin,J=7.06Hz,2 H)2.52(t,J=7.39Hz,2 H)2.93(s,3 H)3.05(s,3 H)3.46(t,J=6.84Hz,2 H)4.24(s,2 H)7.26(d,J=9.70Hz,1 H)7.68(d,J=8.16Hz,2 H)7.99(d,J=9.92Hz,1 H)8.22(d,J=8.38Hz,2 H)8.26(s,1 H)；LRMS(ESI)m/e 353.0[(M+H)+，針對C19H24N6O的計算值：352.0]。
5.6.54. N-(4-(胺甲基)苯基)-6-(丁胺基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-3-甲醯胺的合成：
A部分：6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲腈：
在110℃下攪拌6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-溴化物(820mg,2.34mmol)、NaCN(137mg,2.8mmol)、CuI(45mg,0.23mmol)、KI(78mg,0.47mmol)與N1,N2-二甲基乙烷-1,2- 二胺(0.25mL,2.34mmol)在甲苯(3mL)中的溶液達12小時。冷卻、濃縮、用EtOAc與水溶解反應物，萃取並用MgSO4乾燥有機層。濃縮並藉由ISCO(0-5% MeOH/DCM)純化有機層以給出作為淡黃色固體的6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲腈(460mg，92%產出率)。LRMS(ESI)m/e 216.1[(M+H)+，針對C11H14N5的計算值：216.3]。
B部分：6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-羧酸：
隔夜回流6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲腈(250mg, 1.16mmol)在NaOH 10%水溶液(15mL)中的溶液。使反應混合物冷卻至室溫，使用1N HCl中和至pH=5-7，用DCM萃取、乾燥並濃縮該反應混合物以給出作為白色固體(150mg,60%)的6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-羧酸。LRMS(ESI)m/e 235.1[(M+H)+，針對C11H15N4O2的計算值：235.3]。
C部分：第三丁基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3- 甲醯胺基)苄基胺基甲酸脂：
將BOP試劑(567mg,1.28mmol)、三乙胺(0.26mL, 1.92mmol)與第三丁基4-胺基苄基胺基甲酸脂(143mg,0.64mmol)添加至6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-羧酸(150mg,0.64mmol)的CH3CN(1 mL)溶液。隔夜攪拌反應物。隨後藉由矽 膠(10% MeOH/DCM)上的ISCO管柱層析法純化反應物以給出作為白色固體的第三丁基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺基)苄基胺基甲酸脂(280mg，100%產出率)。由製備型HPLC(中性的)進一步純化20mg的該反應物以提供作為白色固體的第三丁基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺基)苄基胺基甲酸脂。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.10(s,1 H),7.76(d,J=9.70Hz,1 H),7.67(d,J=8.38Hz,2 H),7.32(d,J=8.38Hz,2 H),6.90(d,J=9.70Hz,1 H),4.62(s,1 H),4.24(s,2 H),3.47(t,J=7.28Hz,2 H),1.79(t,J=7.39Hz,2 H),1.46-1.57(m,10 H),1.02(t,J=7.39Hz,3 H)；LRMS(ESI)m/e 439.9[(M+H)+，針對C23H31N6O3的計算值：439.5]。
D部分：N-(4-(胺甲基)苯基)-6-(丁胺基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-3-甲醯胺。將乙醯氯(0.37mL,5.25mmol)逐滴添加至第三丁基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺基)苄基胺基甲酸脂(230mg,0.53mmol)的甲醇(15mL)溶液。隔夜攪拌、濃縮並由製備型HPLC(中性的)純化反應混合物以給出N-(4-(胺甲基)苯基)-6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺(25mg，20%產出率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.54(s,1 H),8.11(s,1 H),7.80(d,J=8.38Hz,2 H),7.77(d,J=9.92Hz,1 H),7.50(d,J=8.38Hz,2 H),6.92(d,J=9.70Hz,1 H),4.12(s,2 H),3.48(t,J=7.17Hz,2 H),1.79(quin,J=7.33Hz,2 H),1.55(dq,J=15.02,7.41Hz,2 H),1.02(t,J=7.39Hz,3 H)；LRMS(ESI)m/e 339.2[(M+H)+，針對C18H23N6O的計算值：339.4]。
5.6.55. [3-(4-胺甲基-苯基)-7-甲基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-丁基-胺的合成
A部分：6-氯-5-甲基-噠嗪-3-基胺
用微波以100℃加熱3,6-二氯-4-甲基噠嗪(1.35g, 8.28mmol)與2,4-二甲氧芐基胺(11.1g,66.3mmol)在i-PrOH(5ml)中的混合物達50分鐘(30+20分鐘)。濃縮混合物並使殘餘物經受ISCO(120g管柱，己烷5分鐘，0-55% EtOAc在己烷中達90分鐘以上)以給出(6-氯-5-甲基-噠嗪-3-基)-(2,4-二甲氧基-芐基)-胺(680mg)加6-甲基類似物(320mg)。
將TFA(8ml)添加至來自上述(680mg)之(6-氯-5-甲 基-噠嗪-3-基)-(2,4-二甲氧基-芐基)-胺的DCM(8ml)溶液。允許隔夜靜置生成的溶液。濃縮混合物以給出直接用於下一步驟的標題化合物。
B部分：3-溴-6-氯-7-甲基-咪唑[1,2-b]噠嗪
隔夜回流來自A部分的6-氯-5-甲基-噠嗪-3-基胺(約2.3mmol)與n-BuOH中氯乙醛水溶液(50%水，880ul， 約7mmol)的混合物。冷卻至室溫後，用MeOH(15ml)稀釋並過濾混合物。濃縮並用Et2O(15ml)處理濾液。藉由過濾收集固態產物。
在室溫下將Br2(358ul,6.96mmol)慢慢添加至上述 產物的AcOH(6ml)懸浮液。在室溫下攪拌生成的混合物達3小時。濃縮反應混合物並使殘餘物懸浮在Et2O(80ml)中並隔夜攪拌。藉由過濾收集固態產物(約800mg)並直接用於下一步驟。
C部分：(3-溴-7-甲基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基- 胺
將n-BuNH2(10ml)添加至來自B部分的3-溴-6-氯 -7-甲基-咪唑[1,2-b]噠嗪。用微波以160℃加熱混合物達60分鐘(30+30分鐘)。濃縮混合物並使殘餘物經受ISCO(40g管柱，己烷3分鐘，0-100% EtOAc在己烷達25分鐘以上，EtOAc 10分鐘)以給出標題化合物(348mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.97(t,J=7.39Hz,3 H)1.29-1.50(m,2 H)1.61-1.71(m,2 H)2.14(s,3 H)3.44(q,J=6.62Hz,2 H)4.39(br.s.,1 H)7.34(s,1 H)7.37(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 283與285[(M+H)]+，針對C11H15BrN4的計算值：283.17。
D部分：[3-(4-胺甲基-苯基)-7-甲基-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基]-丁基-胺。用微波以150℃加熱(3-溴-7-甲基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基-胺(115mg,0.41mmol)、(4-胺甲基苯基)硼酸 鹽酸鹽(99.9mg,0.53mmol)、K2CO3(170mg,1.23mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(14.4mg,0.021mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8ml)中的混合物達15分鐘。用MeCN稀釋並過濾反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出作為AcOH鹽(66.5mg)的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.01(t,J=7.39Hz,3 H)1.42-1.52(m,2 H)1.73(t,J=7.28Hz,2 H)2.23(s,3 H)3.41(t,J=7.28Hz,2 H)4.16(s,2 H)7.44(s,1 H)7.52(d,J=8.38Hz,2 H)7.75(s,1 H)8.25(d,J=8.38Hz,2 H)8.54(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 310.2[(M+H)]+，針對C18H23N5的計算值：309.42。
5.6.56. [2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯的合成
加熱3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(1.4g,6.3mmol)、N-(2-胺乙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯[121492-06-6](961mg,5.5mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](1.1mL,6.4mmol)在2-丙醇(28mL)中的溶液，以回流4天、冷卻、預裝至矽膠上並急驟層析(用10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯)該溶液。再結晶(乙酸乙酯/庚烷)離析的淡黃色固態產物以產出作為白色粉末、熔點128-129℃的1.2g之[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm(存在旋轉異構體)1.16(s,6 H)1.33(br.s.,3 H)2.84(s,2 H)2.90(br.s.,1 H)3.34-3.44(m,3 H) 3.45-3.52(m,1 H)6.68(d,J=9.60Hz,1 H)7.31(br.s.,1 H)7.49(s,1 H)7.72(d,J=9.35Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 28.22,28.45,34.02,35.07,39.02,39.97,46.23,47.06,78.52,78.87,99.57,113.35,125.92,130.80,137.01,154.37,155.39。LRMS(ESI)m/z 370.1/372.1[(M+H)]+，針對C14H20BrN5O2的計算值：370.25。
5.6.57. 異丙基-胺基甲酸4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠 嗪-3-基)-芐酯的合成
A部分：異丙基-胺基甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧硼戊烷-2-基)-芐酯
將4-硝基苯氯甲酸酯(2.22g,11mmol)的THF(10 ml)溶液在室溫下逐滴添加至[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基]-甲醇(2.34g,10mmol)與吡啶(890ul,11mmol)在THF(50ml)中的溶液。在室溫下隔夜攪拌反應混合 物。藉由過濾移除沉澱物。濃縮濾液以給出所要化合物(4.2g，可包含一些吡啶HCl鹽)。
將異丙胺(1.5ml)添加至上述產物(400mg,1mmol) 的THF(3ml)溶液。在室溫下攪拌混合物達3小時，隨後濃縮該混合物以給出標題化合物。LRMS(ESI)m/z 320.2[(M+H)]+，針對C17H26BNO4的計算值：319.21。
B部分：異丙基-胺基甲酸4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b] 噠嗪-3-基)-芐酯。用微波以140℃加熱(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-丁基-胺(50mg,0.19mmol)、異丙基-胺基甲酸4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-芐酯(來自A部分，約0.5mmol)、K2CO3(77mg,0.56mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(6.5mg,0.01mmol)在MeCN/水(2ml/0.5ml)中的混合物達10分鐘。用來自A部分的另一半硼酯(bronic ester)重複該反應。組合兩種反應物用於純化。移除水層，並用MeCN(3ml)稀釋並過濾反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出標題化合物(100mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.00(t,J=7.39Hz,3 H)1.19(d,J=6.62Hz,6 H)1.43-1.52(m,2 H)1.66-1.73(m,2 H)3.41(td,J=7.06,5.73Hz,2 H)3.87(d,J=6.84Hz,1 H)4.49(t,J=5.29Hz,1 H)5.14(m,1 H)6.45(d,J=9.70Hz,1 H)7.46(d,J=8.16Hz,2 H)7.66(d,J=9.48Hz,1 H)7.81(s,1 H)8.14(d,J=8.38Hz,2 H)。LRMS(ESI)m/z 382.2[(M+H)]+，針對C21H27N5O2的計算值：381.48。
5.6.58. 2-[4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-苯氧 基]-乙醯胺的合成
A部分：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2- 基)苯氧基)乙酸
將99mg(1.765mmol)之KOH與8mL之3：1 MeOH/ 水溶液添加至135mg(0.441mmol)之商業上可得的酯，並在室溫下攪拌達2小時。使用2M HCl溶液將pH調整至4。使用EtOAc進行三次萃取。用鹽水沖洗並經由MgSO4乾燥組合的有機層。過濾該有機層，並蒸發溶劑以獲得72mg(59%)之所要羧酸。
B部分：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2- 基)苯氧基)乙醯胺
將8mL(過量)之SOCl2添加至72mg之羧酸並在 室溫下攪拌達2小時，隨後濃縮至幹。將2.6mL的0.5M NH3/二噁烷溶液慢慢添加至獲得的固態酸氯化物中間產物並攪拌達另一2小時。濃縮反應混合物以獲得所要的一次醯胺。
C部分：2-[4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-苯氧 基]-乙醯胺。與實例5.6.19中描述的條件相同的條件下之硼酯與芳基溴化物的鈴木耦合提供78%產出率的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.01(t,J=7.45Hz,3 H)1.44-1.55(m,2 H)1.65-1.76(m,2 H)3.40(t,J=7.20Hz,2 H)4.62(s,2 H)7.15-7.25(m,3 H)7.93(d,J=9.85Hz,1 H)8.04-8.16(m,3 H)；LRMS(ESI)m/e 340.0[(M+H)+，針對C18H21N5O5的計算值：339.0。
5.6.59. 3-(2-胺基嘧啶-5-基)-正丁基咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-胺的合成：
使用在實例5.6.48中描述的鈴木耦合條件提供作為 白色固體的63%產出率之標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 9.03(s,2 H),7.73(s,1 H),7.61(d,J=9.85Hz,1 H),6.71(d,J=9.60Hz,1 H),4.64(s,1 H),3.36(t,J=7.07Hz,2 H),1.66-1.73(m,2 H),1.45-1.54(m,2 H),1.00(t,J=7.33Hz, 3 H)；LRMS(ESI)m/e 284.2[(M+H)+，針對C14H18N7的計算值：284.3]。
5.6.60. {2-[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基胺基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯的合成
將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(12.5mL)溶液添加 至與包含在25mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](63.4mg,0.1mmol)錯合的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(285.5mg,0.8mmol)、(5-乙醯噻吩-2-基)硼酸[206551-43-1](157.3mg,0.9mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](354.8mg,1.5mmol)與[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌、N2包覆的反應物加熱至85℃的油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)、蒸發、急驟層析(用100%乙酸乙酯洗脫的矽膠)並結晶(乙酸乙酯/庚烷)以提供作為121.3mg之黃色粉末、熔點174-175℃的{2-[3-(5-乙醯基-噻吩-2-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm(存在旋轉異構體)1.11(br.s.,6 H) 1.39(br.s.,3 H)2.54(s,3 H)2.87(br.s.,2 H)2.92(br.s.,1 H)3.32(s,1 H)3.52(br.s.,3 H)3.62(br.s.,1 H)7.78-7.85(m,2 H)7.96(d,J=4.29Hz,1 H)8.14(s,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 26.95,28.16,28.50,34.07,46.09,78.50,113.14,123.02,124.18,126.13,130.89,134.37,137.71,138.38,141.77,154.32,155.43,191.11。LRMS(ESI)m/z 416.2[(M+H)]+，針對C14H20BrN5O2的計算值：415.52。
5.6.61. 2-[4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-苯氧 基]-N-甲基-乙醯胺的合成
A部分：2-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯氧 基)乙酸乙酯
藉由在與實例5.6.19描述的條件相同的條件下之硼 酯與芳基溴化物的鈴木耦合反應來合成2-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯氧基)乙酸乙酯。
B部分：2-(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苯氧 基)乙酸
將LiOH.H2O(82mg,2.00mmol)與5mL之水添加至 溶於15mL之THF的368mg(1.00mmol)酯。在50℃下隔夜攪拌此混合物。使此混合物冷卻至室溫、濃縮至幹，與隨後懸浮在水中。使用1N HCl將pH調整至約3。EtOAc用於萃取。用鹽水沖洗、經由MgSO4乾燥並濃縮有機層以提供100%產出率的羧酸(340mg)。
C部分：2-[4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-苯氧 基]-N-甲基-乙醯胺。將20mg(0.294mmol)甲基胺(HCl鹽)添加至50mg(0.147mmol)之羧酸，隨後添加HOBt(30mg,0.221mmol)、EDC(42mg,0.221mmol)、三乙胺(0.30mg,0.294mmol)與5mL DMF。在室溫下隔夜攪拌生成的混合物。 用EtOAc稀釋、隨後用鹽水沖洗並經由MgSO4乾燥此混合物。濃縮並經由製備型HPLC純化此混合物以獲得27mg(52%)之標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.97-1.05(m,3 H)1.44-1.56(m,2 H)1.67-1.79(m,2 H)2.83-2.89(m,3 H)3.40(t,J=7.20Hz,2 H)4.62(s,2 H)7.17-7.27(m,3 H)7.93(d,J=9.85Hz,1 H)8.06-8.18(m,3 H)；LRMS(ESI)m/e 354.0(M+H)+，針對C19H23N5O2的計算值：353.0。
5.6.62 (R)-2-胺基-4-甲基-戊酸4-(6-丁胺基-咪唑 [1,2-b]噠嗪-3-基)-芐基醯胺的合成
A部分：(R)-第三丁基(1-((4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-3-基)芐基)胺基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)胺基甲酸酯
(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)甲 胺與(R)-2-((第三丁氧基-羰基)胺基)-4-甲基戊酸兩者係商業上可得的，且此兩者經受常規醯胺耦合反應，並產出94%的產物(無需純化)。藉由在實例5.6.19中描述之條件下芳基溴化物的鈴木反應來耦合此產物。在用2-10% MeOH/DCM洗脫的ISCO(矽膠)上純化粗混合物。
B部分：(R)-2-胺基-4-甲基-戊酸4-(6-丁胺基-咪唑 [1,2-b]噠嗪-3-基)-芐基醯胺。將10mL之4M HCl/二噁烷添加至100mg(0.197mmol)的(R)-第三丁基(1-((4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐基)-胺基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)胺基甲酸酯，並在室溫下攪拌達4小時，隨後濃縮至幹以提 供所要產物之102mg(100%)的TFA鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.97-1.03(m,9 H)1.48(dq,J=15.02,7.41Hz,2 H)1.69-1.79(m,5 H)3.40(t,J=7.06Hz,2 H)3.92(t,J=6.95Hz,1 H)4.49(dd,J=15.10,4.08Hz,1 H)4.56-4.63(m,1 H)7.23(d,J=9.92Hz,1 H)7.52(m,J=8.38Hz,2 H)7.95(d,J=9.92Hz,1 H)8.12(m,J=8.38Hz,2 H)8.20(s,1 H)；LRMS(ESI)m/e 409.0(M+H)+，針對C23H32N6O的計算值：408.0。
5.6.63. {2-[3-(4-胺甲醯基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基胺基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯的合成
與在實例5.6.60中之程序類似地由與二氯甲烷 [95464-05-4](82.1mg,0.1mmol)之30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)錯合的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(367.4mg,1.0mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸[123088-59-5](196.7mg,1.2mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](418.4mg,1.8mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)在85℃下達17小時來製備{2-[3-(4-胺甲醯基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯。來自乙酸乙酯/庚烷、熔點190-191℃(dec.)的白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm(存在旋轉異構體) 1.15(br.s.,5 H)1.28(br.s.,1 H)1.38(br.s.,3 H)2.85(br.s.,3 H)3.32(br.s.,1 H)3.54(br.s.,1 H)6.73(d,J=9.35Hz,1 H)7.27(br.s.,1 H)7.34(br.s.,1 H)7.79(d,J=9.60Hz,1 H)7.94-8.03(m,4 H)8.28(d,J=8.08Hz,2 H)。LRMS(ESI)m/z 411.2[(M+H)]+，針對C21H26N6O3的計算值：410.48。
5.6.64. [3-(4-胺甲基-環己基-1-烯基)-咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基]-丁基-胺的合成
A部分：甲基4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基) 環己基-3-烯基羧酸酯
芳基溴化物與商業上可得的硼酯在與實例5.6.19描 述之條件相同的條件下的鈴木耦合提供97%產出率的標題化合物。
B部分：(4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)環己基 -3-烯-1-基)甲醇
將2.44mL(2.439mmol)之1M氫化鋁鋰THF溶液 添加至在0℃下溶於15mL之THF的200mg(0.610mmol)之離析產物。在15分鐘的攪拌之後，完成反應。用40mL之THF稀釋該反應物，並慢慢添加2.0g之Na2SO4.10H2O並攪拌另1小時。隨後過濾該溶液並濃縮濾液以獲得182mg(99%)之所要醇。
C部分：2-((4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)環 己基-3-烯-1-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
將酞醯亞胺(80.9mg,0.55mmol)、DIAD(121mg, 0.599mmol)及三苯膦(157mg,0.599mmol)添加至在0℃下溶於15mL THF的150mg(0.500mmol)之醇。在於0℃下的0.5小時攪拌後，移除冰浴，並在室溫下繼續攪拌約16小時。隨後用20mL EtOAc稀釋並用10mL水驟冷該反應物。分開並用鹽水沖洗、經由MgSO4乾燥並在用0-10% MeOH/DCM洗脫的ISCO(矽膠)上純化有機層以給出163mg(76%)產物。
D部分：[3-(4-胺甲基-環己基-1-烯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-丁基-胺。將45.5mg(0.909mmol)之肼單水合物添 加至溶於10mL之EtOH的130mg(0.303mmol)之酞醯亞胺保護的胺。回流生成的混合物達4小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，並濃縮濾液以獲得88mg(97%)之所要化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.01(t,J=7.45Hz,3 H)1.44-1.61(m,3 H)1.66-1.76(m,2 H)2.03-2.20(m,3 H)2.50-2.76(m,3 H)3.00(d,J=6.57Hz,2 H)3.39(t,J=7.07Hz,2 H)7.19(d,J=9.85Hz,1 H)7.24-7.31(m,1 H)7.82-7.86(m,1 H)7.88-7.93(m,1 H)；LRMS(ESI)m/e 300.0(M+H)+，針對C17H25N5的計算值：299.0。
5.6.65. 甲基-[2-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯的合成
與實例5.6.60的程序類似地由與二氯甲烷 [95464-05-4](81.9mg,0.1mmol)之30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(12.5mL)錯合的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(370.3mg,1.0mmol)、苯基硼酸[98-80-6](146.4mg,1.2mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](460.2mg,2.0mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)在85℃下達17小時製備甲基-[2-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。來自乙酸乙酯/庚烷、熔點150-151℃的灰白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm (存在旋轉異構體)1.16(br.s.,5 H)1.20-1.33(m,1 H)1.37 (br.s.,3 H)2.49-2.54(m,1 H)2.83(br.s.,3 H)3.43(br.s.,2 H)3.51(br.s.,1 H)6.69(d,J=8.84Hz,1 H)7.22(br.s.,1 H)7.29-7.38(m,1 H)7.43-7.54(m,2 H)7.76(d,J=8.84Hz,1 H)7.89(br.s.,1 H)8.16(d,J=6.82Hz,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.39,22.55,28.24,28.49,31.71,34.17,35.10,46.33,47.00,78.60,112.58,126.28,127.46,128.93,130.40,134.52,153.69,155.40。LRMS(ESI)m/z 368.1[(M+H)]+，針對C20H25N5O2的計算值：367.45。
5.6.66. 4-{6-[2-(3-第三丁基-1-甲基-脲基)-乙胺基]- 咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基}-芐醯胺的合成
A部分：4-[6-(2-甲基胺基-乙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪 -3-基]-芐醯胺二鹽酸鹽
將濃鹽酸添加至2-[3-(4-胺甲醯基-苯基)-咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基胺基]-乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(784.1mg,1.9mmol)的甲醇(130mL)環境溫度溶液並允許在N2包覆下攪拌 達2天。冷卻並過濾反應混合物以提供作為灰白色粉末、熔點322-323℃(度)的4-[6-(2-甲基胺基-乙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-芐醯胺二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ ppm 2.68(s,3 H)3.34(t,J=5.81Hz,2 H)3.74(t,J=5.68Hz,2 H)7.24(d,J=9.85Hz,1 H)7.88(d,J=8.59Hz,2 H)7.96-8.02(m,3 H)8.08(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 311.1[(M+H)]+，針對C16H18N6O的計算值：310.36。
B部分：4-{6-[2-(3-第三丁基-1-甲基-脲基)-乙胺基]- 咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基}-芐醯胺。將2-異氰酸基-2-甲基丙烷慢慢添加至4-[6-(2-甲胺基-乙胺基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基]-芐醯胺二鹽酸鹽(177.3mg,0.5mmol)的經攪拌0℃懸浮液以及休尼格鹼[7087-68-5](0.3mL,1.8mmol)的二氯甲烷(4.6mL)溶液，並允許攪拌混合物並經17小時加溫至環境溫度。隨後在鹽水與乙酸乙酯之間分離、乾燥(MgSO4)、急驟層析(用10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯)並自2-丙醇/水結晶反應混合物以獲得50.2mg之白色粉末，熔點154-155℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.18(s,8 H)2.49-2.52(m,1 H)2.86(s,2 H)3.32(s,1 H)3.40-3.49(m,3 H)5.26(s,1 H)6.72(d,J=9.60Hz,1 H)7.79(d,J=9.60Hz,1 H)7.95-8.02(m,3 H)8.29(d,J=8.59Hz,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 29.06,34.55,39.42,46.40,49.75,112.42,124.98,125.83,126.03,127.73,130.82,132.01,132.19,137.58,153.61,157.25,167.43。LRMS(ESI)m/z 410.2[(M+H)]+，針對C21H27N7O2的計算值：409.50。
5.6.67. 6-(丁胺基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑[1,2-b]噠 嗪-3-甲醯胺的合成：
使用實例5.6.54描述的醯胺耦合反應條件提供43% 產出率之作為有色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.01-8.07(m,2 H),7.70(d,J=9.92Hz,1 H),7.63(br.s.,1 H),6.84(d,J=9.92Hz,1 H),4.56(s,1 H),3.41(t,J=7.06Hz,2 H),1.69-1.76(m,2 H),1.48(dq,J=15.05,7.48Hz,2 H),0.96(t,J=7.39Hz,3 H)；LRMS(ESI)m/e 300.0[(M+H)+，針對C14H18N7O的計算值：300.3]。
5.6.68. 3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-(第三丁氧基)乙基) 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
A部分：3-溴-N-(2-(第三丁氧基)乙基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-胺：
以65℃隔夜加熱3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪(216mg, 1.0mmol)、三乙胺(0.35mL,2.5mmol)與2-(第三丁氧基)乙胺(180mg,1.5mmol)在異丙醇(2mL)中的溶液。冷卻、用乙酸乙酯稀釋並用水沖洗混合物。經由MgSO4乾燥並濃縮有機層以給出用於進一步合成之定量產出率之作為粗產物的褐色固體。由製備型HPLC進一步純化20mg的該固體以給出作為白色固體(8mg)的純3-溴-N-(2-(第三丁氧基)乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.57(d,J=9.85Hz,1 H),7.42(s,1 H),6.76(d,J=9.60Hz,1 H),4.56(s,1 H),3.67(t,J=5.94Hz,2 H),3.53(t,J=5.94Hz,2 H),1.24(s,9 H)LRMS(ESI)m/e 315.0[(M+H)+，針對C12H18BrN4O的計算值：314.2]。
B部分：3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-(第三丁氧基)乙基) 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺。使用實例5.6.48描述的鈴木耦合條件提供40%產出率之作為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.53(s,1 H),8.24-8.28(m,2 H),7.82(s,1 H),7.66(d,J=9.60Hz,1 H),7.57(d,J=8.59Hz,2 H),6.79(d,J=9.85Hz,1 H),4.18(s,2 H),3.67(t,J=5.81Hz,2 H),3.53(t,J=5.94Hz,2 H),1.23(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e 340.1[(M+H)+，針對C19H26N5O的計算值：340.4]。
5.6.69 4-((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 胺基)-2-甲基丁烷-2-醇的合成
A部分：4-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)-2-甲基 丁烷-2-醇
使用與實例5.6.42之A部分描述的條件相同的反應 條件使3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪與4-胺基-2-甲基丁烷-2-醇反應以獲得82%產物。
B部分：4-((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)胺基)-2-甲基丁烷-2-醇。如實例5.6.19描述，使4-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)-2-甲基丁烷-2-醇與(4-(胺甲基)苯基)硼酸反應以提供78%產出率的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.29(s,6 H)1.84-1.94(m,2 H)3.49-3.58(m,2 H)4.24(s,2 H)7.25(d,J=9.85Hz,1 H)7.67(d,J=8.59Hz,2 H)7.97(d,J=9.85Hz,1 H)8.22-8.29(m,3 H)；LRMS(ESI)m/e 326.0[(M+H)+，針對C18H23N5O的計算值：325.0]。
5.6.70. N-烯丙基-4-(6-(烯丙基胺基)咪唑[1,2-b]噠 嗪-3-基)芐醯胺的合成
A部分：N-烯丙基-3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺
以80℃(密封管)加熱3-溴-6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪 (1000mg,4.32mmol)與烯丙基胺(6.0mL,80mmol)的溶液達6小時。使生成的混合物冷卻至室溫並在矽膠(用乙酸乙酯洗脫)上純化該混合物以提供作為黃色固體的N-烯丙基-3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(550mg，51%產出率)：LRMS(ESI)m/z 253.0,255.0[(M+H)+，針對C9H9BrN4的混合物：252.0]。
B部分：N-烯丙基-4-(6-(烯丙基胺基)咪唑[1,2-b]噠 嗪-3-基)芐醯胺。將正丁醇(3mL)與2M碳酸鈉水溶液(2mL)添加至N-烯丙基-3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(365mg,1.44mmol)、(4-(烯丙基胺甲醯基)苯基)硼酸(615mg,3.0mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(62mg,0.085mmol)的混合物。以100℃加熱生成的混合物達5小時。隨後用水稀釋、用乙酸乙酯萃取並由矽膠柱(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)隨後由製備型HPLC(乙腈/甲酸銨水溶液，Sunfire管柱)純化反應物以提供作為白色固體的N-烯丙基-4-(6-(烯丙基胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯胺：1H NMR(甲醇-d 4)δ：8.30-8.33(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),5.9-6.2(m,2H),5.1-5.4(m,4H),4.00(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 334.2[(M+H)+，針對C19H19N5O的計算值：333.4]。
5.6.71. 3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(3-(第三丁氧基)丙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
使用類似於實例5.6.68描述之製程的製程提供標題 化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.51(s,2 H),8.30(d,J=8.38Hz,2 H),7.83(s,1 H),7.65(d,J=9.48Hz,1 H),7.56(d,J=8.38Hz,2 H),6.76(s,1 H),6.73(s,1 H),4.17(s,2 H),3.56(t,J=6.17Hz,2 H),3.47(t,J=6.73Hz,2 H),1.93(t,J=6.50Hz,2 H),1.22(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e 354.1[(M+H)+，針對C20H28N5O的計算值：354.4]。
5.6.72. [2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]- 異丙基-胺基甲酸第三丁酯的合成
A部分：N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)乙烷-1,2-二 胺
在氮氣包覆下將3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪 [13526-66-4](5.0g,21.5mmol)的乙二胺[107-15-3](25.0mL, 373.1mmol)攪拌懸浮液加熱至65℃。一旦處於此溫度，混合物變成透明黃色溶液。維持此等條件達17小時，在此期間，將熱反應溶液注入水中，並用乙酸乙酯徹底萃取整體。組合、乾燥(CaSO4)並蒸發組合的萃取物以獲得1.79g之黃色固體。 自乙酸乙酯/庚烷再結晶此固體以提供作為白色粉末、熔點158-159℃的1.4g之N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)乙烷-1,2-二胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49(br.s.,1 H)2.79(t,J=6.19Hz,2 H)3.27(q,J=5.89Hz,2 H)6.73(d,J=9.60Hz,1 H)7.10(t,J=5.05Hz,1 H)7.47(s,1 H)7.68(d,J=9.60Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 40.97,45.13,99.48,113.51,125.73,130.72,137.04,154.81。LRMS(ESI)m/z 255.9/257.9[(M+H)]+，針對C8H10BrN5的計算值：256.11。
B部分：N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N2-異丙基 乙烷-1,2-二胺
將冰乙酸[64-19-7](1.6mL,28.0mmol)添加至 N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)乙烷-1,2-二胺(7.0g,27.2mmol)、丙酮[67-64-1](2.4mL,32.6mmol)、氰基硼氫化鈉[25895-80-7](1.8g,27.2mmol)與4埃粉狀活性分子篩(4g)的攪拌懸浮液。燒瓶係經N2包覆的、用隔膜封閉，並允許在環境溫度下攪拌混合物達3天，隨後過濾。蒸發濾液，並在10%(w/v)NaHCO3水溶液與乙酸乙酯之間分離殘餘物。乾燥 (CaSO4)並蒸發萃取物以提供透明橙色油。在庚烷中濕磨此油以沉澱作為2.3g黃色粉末、熔點87-88℃之N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N2-異丙基乙烷-1,2-二胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.99(d,J=6.32Hz,5 H)1.60(br.s.,1 H)2.71-2.81(m,3 H)3.34(q,J=6.32Hz,2 H)6.73(d,J=9.85Hz,1 H)7.07(t,J=5.31Hz,1 H)7.47(s,1 H)7.68(d,J=9.60Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 22.92,41.48,45.29,47.81,98.98,112.99,125.26,130.24,136.53,154.24。 LRMS(ESI)m/z 297.9/299.9[(M+H)]+，針對C11H16BrN5的計算值：289.19。
C部分：[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]- 異丙基-胺基甲酸第三丁酯。將固態二碳酸二第三丁酯[24424-99-5](556.6mg,2.6mmol)添加至N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N2-異丙基乙烷-1,2-二胺(633.3mg,2.1mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](0.5mL,2.9mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的經快速攪拌、在環境溫度下的N2包覆溶液。一旦完成，用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並蒸發反應物以提供894.5mg的黃色固體。自乙酸乙酯庚烷再結晶此固體以提供作為559.5mg之白色結晶粉末、熔點154-155℃的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-異丙基-胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.82Hz,6 H)1.40(s,9 H)2.49-2.52(m,1 H)3.26-3.35(m,2 H)3.35-3.42(m,2 H)6.68(d,J=9.85Hz,1 H)7.32(s,1 H)7.49(s,1 H)7.71(d,J=9.60Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 20.55, 28.08,78.46,98.93,112.85,125.52,130.41,136.57,154.10。 LRMS(ESI)m/z 297.9/299.9[(M+H)]+，針對C16H24BrN5O2的計算值：398.31。
5.6.73. {2-[3-(4-胺甲醯基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基胺基]-乙基}-苯基-胺基甲酸乙酯的合成
A部分：2,2,2-三氟-N-(2-苯基胺基-乙基)-乙醯胺
將三氟乙酸乙酯[383-63-1](5.5mL,46.1mmol)添加 至N1-苯基乙烷-1,2-二胺[1664-40-0](5.0mL,38.4mmol)的THF(125mL)之經攪拌0℃溶液，並允許在N2包覆下攪拌且經17小時加溫至環境溫度，隨後在鹽水與乙酸乙酯之間分離該混合物。乾燥(MgSO4)並蒸發萃取物以提供10.2g之透明深黃色液體。LRMS(ESI)m/z 232.9[(M+H)]+，針對C10H11F3N2O的計算值：232.21。
B部分：苯基-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基 甲酸乙酯
將氯甲酸乙酯[541-41-3](1.4mL,14.7mmol)添加至 2,2,2-三氟-N-(2-苯基胺基-乙基)-乙醯胺(3.4g,14.6mmol)與N-甲基嗎啉[109-02-4](2.0mL,17.7mmol)在乙酸乙酯(145mL)中的環境溫度溶液，並在N2包覆下攪拌17小時。隨後用稀鹽酸水溶液、鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)、蒸發反應物懸浮液並繼續至下一合成步驟而無需進一步離析。
C部分：[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]- 苯基-胺基甲酸乙酯
粗苯基-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基甲酸 乙酯(2.2g,7.3mmol)與在水的1,2-二甲氧乙烷(25mL)之20%(v/v)溶液中的3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(892.5mg,4.1mmol)及碳酸鉀[584-08-7](2.9g,20.6mmol)組合，並加熱至85℃達5天。隨後在水與乙酸乙酯之間分離反應混合物並急驟層析(用100%乙酸乙酯洗脫的矽膠)萃取物以產出863.1mg之白色結晶粉末，熔點160-161℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08(t,J=7.06Hz,2 H)2.51(dt,J=3.58,1.85Hz,1 H)3.35(s,1 H)3.46(q,J=6.39Hz,2 H)3.90(t,J=6.50Hz,2 H)4.04(q,J=7.06Hz,2 H)6.65(d,J=9.70Hz,1 H)7.19-7.25(m,1 H)7.31-7.39(m,4 H)7.48(s,1 H)7.69(d,J=9.70Hz,1 H)。 13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.16,38.85,47.84,60.82,98.79,112.62,125.31,125.99,126.79,128.63,130.18, 136.35,141.81,153.79,154.64。LRMS(ESI)m/z 403.9/405.9[(M+H)]+，針對C17H18BrN5O2的計算值：404.27。
D部分：{2-[3-(4-胺甲醯基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基胺基]-乙基}-苯基-胺基甲酸乙酯。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(13mL)溶液添加至與包含在25mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](74.4mg,0.1mmol)錯合的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-苯基-胺基甲酸乙酯(354.7mg,0.9mmol)、(4-胺甲醯基苯基)硼酸[123088-59-5](174.2mg,1.1mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](368.8mg,1.6mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌、N2包覆的反應物加熱至85℃的油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)、蒸發、急驟層析(用10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脫的矽膠)並進一步由製備型RP-HPLC純化以提供作為白色粉末、熔點227-228℃的2-[3-(4-胺甲醯基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-乙基}-苯基-胺基甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(t,J=7.07Hz,2 H)2.51(dt,J=3.73,1.80Hz,2 H)3.31(s,1 H)3.48(q,J=6.23Hz,2 H)3.91-4.04(m,3 H)6.69(d,J=9.85Hz,1 H)7.18-7.35(m,5 H)7.76(d,J=9.85Hz,1 H)7.91-8.01(m,3 H)8.21(d,J=8.59Hz,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.25,48.18,60.95,112.37,124.91,125.75,126.00,126.35,127.18, 127.79,128.77,130.81,131.93,132.15,137.57,141.78,153.40,154.85,167.49。LRMS(ESI)m/z 445.1[(M+H)]+，針對C24H24N6O3的計算值：444.50。
5.6.74. 4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,2- 二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-芐醯胺的合成
A部分：4-(6-(丁胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐酸
使用與實例5.6.19的鈴木反應條件相同的鈴木反應條件耦合芳基溴化物與硼酯以獲得羧酸產物。
B部分：4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-芐醯胺。羧酸與(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲胺的常規醯胺耦合提供71%的產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.02(t,J=7.33Hz,3 H)1.36(s,3 H)1.45(s,3 H)1.49-1.57(m,2 H)1.67-1.76(m,2 H)3.40(t,J=7.20Hz,2 H)3.58(d,J=5.31Hz,2 H)3.80(dd,J=8.46,6.19Hz,1 H)4.12(dd,J=8.34,6.32Hz,1 H)4.36(t,J=5.81Hz,1 H)6.73(d,J=9.60Hz,1 H)7.63(d,J=9.60Hz,1 H)7.87(s, 1 H)7.90-7.97(m,2 H)8.29-8.36(m,2 H)；LRMS(ESI)m/e 424.0[(M+H)+，針對C23H29N5O3的計算值：423.0]。
5.6.75. 4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,3- 二羥基-丙基)-芐醯胺的合成
將15ml之AcOH與5mL之水添加至150mg(0.355 mmol)的4-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-芐醯胺，並加熱至60℃達1.5小時。濃縮該混合物且經由乙酸製備型HPLC純化粗產物以產出107mg(79%)的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.00(t,J=7.39Hz,3 H)1.42-1.55(m,2 H)1.66-1.76(m,2 H)3.40(t,J=7.17Hz,2 H)3.43-3.52(m,1 H)3.56-3.65(m,3 H)3.84-3.93(m,1 H)7.24(d,J=9.92Hz,1 H)7.96(d,J=9.92Hz,1 H)8.00-8.05(m,2 H)8.23-8.28(m,2 H)8.30(s,1 H)；LRMS(ESI)m/e 384.0[(M+H)+，針對C20H25N5O3的計算值：383.0]。
5.6.76. 7-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-喹唑啉 -4-醇的合成
A部分：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基) 喹唑啉-4-醇
將鐵粉(50mg,0.89mmol)添加至溶於5mL之甲醛 的87.2mg(0.356mmol)之4-溴-2-硝芐醯胺。在80℃下攪拌生成的混合物達2小時。用20mL EtOAc與10mL之2：1 DCM/IPA溶液稀釋該混合物。隨後經由砂墊過濾並隨後濃縮生成的混合物。將99mg(0.391mmol)之雙戊醯二硼、隨後將KOAc(105mg,1.07mmol)、PdCl2(dppf).DCM(29mg,0.04mmol)與18mL之二噁烷添加至獲得的殘餘物。在80℃下隔夜加熱生成的混合物。在冷卻之後，用EtOAc稀釋、用鹽水沖洗並經由MgSO4乾燥此混合物。濃縮並經由用1-10% MeOH/DCM洗脫的ISCO(矽膠)純化此混合物以獲得78mg(81%)之硼酯。
B部分：7-(6-丁胺基-咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)-喹唑啉 -4-醇。將(73mg,0.268mmol)的硼酯、K3PO4(142mg,0.669mmol)、PdCl2(PPh3)3(16mg,0.022mmol)、3mL的DME與1 mL的水添加至微波小瓶中的(60mg,0.223mmol)之芳基溴化物。以140℃微波加熱生成的混合物達30分鐘。用15mL之EtOAC稀釋並用約10mL之鹽水沖洗該生成的混合物。經由MgSO4乾燥並濃縮有機層。將粗混合物再溶解於2：1 MeOH/H2O的3ml溶液中。過濾並經由製備型HPLC純化該混合物以給出41mg(55%)之所要產物。[除非另有說明，否則該程序用於所有鈴木耦合反應。硼酸的作用類似硼酯。]1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.99(t,J=7.39Hz,3 H)1.45-1.56(m,2 H)1.68-1.77(m,2 H)3.46(t,J=7.06Hz,2 H)7.28(d,J=9.92Hz,1 H)7.99(d,J=9.70Hz,1 H)8.22-8.28(m,2 H)8.37(d,J=8.38Hz,1 H)8.45(s,1 H)8.63(d,J=1.54Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/e 335.0[(M+H)+，針對C18H18N6O的計算值：334.0]。
5.6.77. 異丙基甲基(2-((3-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)乙基)胺基甲酸酯的合成：
使用類似於實例5.6.69描述之製程的製程獲得標題 化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.56(s,1 H),8.28(br.s.,2 H),7.83(s,1 H),7.68(d,J=9.35Hz,1 H),7.60(d,J=8.34Hz,2 H),6.73(d,J=9.85Hz,1 H),4.66(dd,J=9.60, 6.82Hz,1 H),3.66(br.s.,1 H),3.59(br.s.,3 H),3.41-3.55(m,2 H),2.94(s,3 H),2.48-2.56(m,1 H),2.19-2.34(m,3 H),1.00-1.23(d,J=5.05Hz,6 H)；LRMS(ESI)m/e 423.1[(M+H)+，針對C23H31N6O2的計算值：423.5]。
5.6.78. 第三丁基(2-((3-(2-甲氧苯基)咪唑[1,2-b]噠
嗪-6-基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯的合成：
使用類似於實例5.6.68描述之製程的製程獲得標題 化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.04(s,1 H),7.97(br.s.,1 H),7.90(br.s.,1 H),7.52-7.57(m,1 H),7.13-7.24(m,3 H),3.90(s,3 H),3.42-3.49(m,4 H),2.74(s,3 H),1.30-1.38(br.s.,9 H)；LRMS(ESI)m/e 398.1[(M+H)+，針對C21H28N5O3的計算值：398.5]。
5.6.79. 異丙基甲基(2-((3-(噻唑-4-基)咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基)胺基)乙基)胺基甲酸酯的合成：
使用類似於實例5.6.68描述之製程的製程獲得標題 化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 9.19(s,1 H),8.65-8.85(bs,1 H),8.31(s,1 H),7.97(d,J=9.85Hz,1 H),7.18 (d,J=9.35Hz,1 H),4.78(m,1 H),3.64-3.75(m,4 H),2.98(s,3 H),1.06-1.25(m,6 H)；LRMS(ESI)m/e 361.1[(M+H)+，針對C16H20N6O2S的計算值：361.4]。
5.6.80. 4-(6-((2-(2-氰基-N-甲基乙醯胺基)乙基)胺 基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯胺的合成
A部分：N-(2-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)乙 基)-2-氰基-N-甲基乙醯胺
在TFA/DCM溶液(2：1)中攪拌第三丁基(2-((3-溴咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯達0.5小時，隨後經濃縮。在實例5.6.61之部分C描述的條件下用2-氰基乙酸醯胺化生成的胺-TFA鹽以獲得63%產出率的醯胺。
B部分：4-(6-((2-(2-氰基-N-甲基乙醯胺基)乙基)胺 基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)芐醯胺。醯胺與(4-胺甲醯基苯基)硼酸在實例5.6.19描述之鈴木耦合條件下的反應提供28%產出率的所要產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 2.87(s,1 H)2.95(s,2 H)3.56-3.67(m,4 H)3.73(s,2 H)7.16(d,J=9.92Hz,1 H)7.94(d,J=9.70Hz,1 H)8.00-8.06(m,2 H) 8.17(d,J=8.38Hz,2 H)8.21-8.28(m,1 H)；LRMS(ESI)m/e 378.0[(M+H)+，針對C19H19N7O2的計算值：377.0]。
5.6.81. 2-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)胺基)乙基第三丁基(甲基)胺基甲酸酯的合成
A部分：N-(第三丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺：
將第三丁基甲胺(1.2mL,10mmol)添加至N,N'-羰 基二咪唑(CDI,1.76g,11mmol)的THF(18mL)懸浮液。隔夜回流反應物，隨後冷卻、濃縮、用DCM與水溶解並萃取該反應物。用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮有機層(DCM)以給出作為黏性油之N-(第三丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.27，15%產出率)。LRMS(ESI)m/e 182.1[(M+H)+，針對C9H16N3O的計算值：182.2]。
B部分：1-(第三丁基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基-1H- 咪唑-3-鎓：
將碘甲烷(0.4mL,6.0mmol)添加至N-(第三丁 基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(0.27g,1.5mmol)的乙腈(3mL)溶液。在室溫下攪拌達24小時後於真空中濃縮反應物以給出 1-(第三丁基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(0.28g,100%)。
C部分：2-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)乙基第 三丁基(甲基)胺基甲酸酯：
將NaH(0.15g，礦物油中60%，2.5mmol)添加至 2-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)乙醇(0.35g,1.5mmol)與1-(第三丁基(甲基)胺甲醯基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(0.30g,1.5mmol)的THF/DMF(6.0mL/3.0mL)溶液。攪拌達24小時並隨後用水驟冷、用醚萃取、濃縮並藉由ISCO管柱層析法純化該反應物以給出作為產物的2-((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)乙基第三丁基(甲基)胺基甲酸酯(0.17g，31%產出率)。 LRMS(ESI)m/e 372.0[(M+H)+，針對C14H21BrN5O2的計算值：371.2]。
D部分：2-((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)胺基)乙基第三丁基(甲基)胺基甲酸酯。使用如實例5.6.68描述的鈴木耦合獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.70(d,J=5.31Hz,1 H),8.43(s,1 H),8.13(s,1 H),7.73(s,1 H),7.71(s,1 H),6.84(s,1 H),6.82(s,1 H),4.31(t,J=5.68Hz,2 H),4.10(s,3 H),3.70(t,J=5.68Hz,2 H),2.89(s,3 H),1.35(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e 399.3[(M+H)+，針對C20H27N6O3的計算值：399.5]。
5.6.82. N-(2-異丙氧基乙基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基) 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
如實例5.6.68所描述獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.66(d,J=5.29Hz,1 H),8.36(br.s.,1 H),8.21(d,J=4.41Hz,1 H),8.06(br.s.,1 H),7.63(d,J=9.70Hz,1 H),6.79(d,J=9.70Hz,1 H),4.57(br.s.,1 H),4.03(s,3 H),3.58-3.67(m,3 H),3.47-3.52(m,2 H),1.11(d,J=6.17Hz,6 H)；LRMS(ESI)m/e 328.1[(M+H)+，針對C17H22N5O2的計算值：328.4]。
5.6.83. [2-(3-環丙基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙 基]-異丙基-胺基甲酸異丙酯的合成
A部分：[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]- 異丙基-胺基甲酸異丙酯
將異丙基氯甲酸酯在甲苯(3.2mL)中的1.0M溶液 添加至N1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N2-異丙基乙烷-1,2-二胺(945.0mg,3.2mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](0.7mL,3.8 mmol)在乙酸乙酯(32mL)中的經快速攪拌、在環境溫度下的N2包覆溶液。一旦完成，用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並蒸發反應物以提供1.2的黃褐色固體。自乙酸乙酯庚烷再結晶此固體以提供作為750mg之白色結晶粉末、熔點146-147℃的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-異丙基-胺基甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(d,J=6.82Hz,12 H)3.31-3.35(m,2 H)3.38-3.44(m,2 H)4.80(dt,J=12.06,5.97Hz,1 H)6.67(d,J=9.85Hz,1 H)7.34(t,J=5.68Hz,1 H)7.49(s,1 H)7.71(d,J=9.60Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 20.44,21.95,47.01,67.46,98.94,112.84,125.54,130.42,136.57,154.10。LRMS(ESI)m/z 297.9/299.9[(M+H)]+，針對C15H22BrN5O2的計算值：384.28。
B部分：[2-(3-環丙基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-異丙基-胺基甲酸異丙酯。將10%(v/v)水在THF(25mL)中的溶液添加至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](110.4mg,0.1mmol)錯合的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-異丙基-胺基甲酸異丙酯(515.1mg,1.34mmol)、環丙基三氟硼酸鉀[1065010-87-1](396.8mg,2.7mmol)、碳酸銫[534-17-8](1.3g,4.0mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)混合物。將反應罐安裝至回流冷凝器，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。加熱回流經快速攪拌的N2包覆反應物達4天，隨後冷卻並過濾該反應物。在鹽水與乙酸乙酯之間分離濾液，且乾燥(MgSO4)並蒸發相分離有機萃取物以給出黑色油，由製備型RP-HPLC 純化該黑色油以提供作為白色固體的41.6mg[2-(3-環丙基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-異丙基-胺基甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.77-0.84(m,2 H)0.98-1.06(m,2 H)1.20-1.32(m,14 H)2.08-2.19(m,1 H)3.43-3.50(m,2 H)3.50-3.59(m,2 H)6.61(d,J=9.70Hz,1 H)7.08(s,1 H)7.52(d,J=9.70Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z 346.2[(M+H)]+，針對C18H27N5O2的計算值：345.45。
5.6.84. (S)-第三丁基2-(((3-(4-胺甲醯基苯基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.24-8.34(m,2 H),7.97-8.01(m,2 H),7.87(s,1 H),7.66(d,J=8.84Hz,1 H),6.77(br.s.,1 H),4.17(br.s.,1 H),3.68(br.s.,1 H),3.44-3.55(m,1 H),3.35-3.44(m,3 H),1.91-2.05(m,3 H),1.87(br.s.,1 H),1.38-1.48(m,5 H),1.34(br.s.,4 H)；LRMS(ESI)m/e 437.2[(M+H)+，針對C23H29N6O3的計算值：437.5]。
5.6.85. (S)-第三丁基2-(((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.27(br.s.,2 H),7.82(br.s.,1 H),7.66(d,J=9.35Hz,1 H),7.58(d,J=8.34Hz,2 H),6.77(d,J=9.09Hz,1 H),4.18(s,3 H),3.36-3.50(m,4 H),1.85-2.04(m,4 H),1.33-1.48(m,9 H)；LRMS(ESI)m/e 437.2[(M+H)+，針對C23H29N6O3的計算值：437.5]。
5.6.86. (R)-第三丁基2-(((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.27(br.s.,2 H),7.82(br.s.,1 H),7.66(d,J=9.35Hz,1 H),7.58(d,J=8.34Hz,2 H),6.77(d,J=9.09Hz,1 H),4.18(s,3 H),3.36-3.50(m,4 H),1.85-2.04(m, 4 H),1.33-1.48(m,9 H)；LRMS(ESI)m/e 437.2[(M+H)+，針對C23H29N6O3的計算值：437.5]。
5.6.87. N-(2-異丙氧基乙基)-3-(異噻唑-5-基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.60(d,J=2.02Hz,1 H),8.45(s,1 H),8.01(d,J=1.77Hz,1 H),7.95(d,J=9.85Hz,1 H),7.25(d,J=9.85Hz,1 H),3.80-3.85(m,2 H),3.69-3.77(m,3 H),1.21(d,J=6.32Hz,6 H)；LRMS(ESI)m/e 304.1[(M+H)+，針對C14H18N5OS的計算值：304.4]。
5.6.88. 第三丁基2-(2-((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)乙基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.53(s,1 H),8.27(d,J=8.34Hz,2 H),7.81(s,1 H),7.64(d,J=9.60Hz,1 H),7.57(d, J=8.34Hz,2 H),6.73(d,J=9.60Hz,1 H),4.18(s,2 H),3.92-3.98(m,1 H),3.52(br.s.,1 H),3.35-3.46(m,3 H),1.67-2.22(m,6 H),1.48(br.s.,4 H),1.28(br.s.,5 H)；LRMS(ESI)m/e 437.3[(M+H)+，針對C24H33N6O2的計算值：437.5]。
5.6.89. 3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-(環戊氧基)乙基)咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成
A部分：3-溴-N-(2-(環戊氧基)乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-胺
使如在實例5.6.42之A部分的胺置換條件使2-(環 戊氧基)乙胺與3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪反應以提供69%的產物。
B部分：第三丁基4-(6-((2-(環戊氧基)乙基)胺基)咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)苄基胺基甲酸脂
在實例5.6.76的B部分描述的鈴木耦合條件下使3- 溴-N-(2-(環戊氧基)乙基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺與(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)硼酸反應以獲得70%的產物。
C部分：3-(4-(胺甲基)苯基)-N-(2-(環戊氧基)乙基) 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺。藉由在0℃下經4小時使用10當量之AcCl的在MeOH中的溶液來移除第三丁氧基羰基保護以獲得100%產出率的所要化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.55(d,J=3.54Hz,2 H)1.63-1.81(m,6 H)3.57(t,J=5.31Hz,2 H)3.67(q,J=5.05Hz,2 H)3.93-4.05(m,1 H)4.21-4.31(m,2 H)7.29-7.41(m,1 H)7.70(d,J=8.08Hz,2 H)7.96-8.05(m,1 H)8.18-8.25(m,2 H)8.25-8.31(m,1 H)；13C NMR(101MHz，甲醇-d 4)δ ppm 24.59(s,1 C)33.34(s,1 C)43.09(s,1 C)44.12(s,1 C)67.41(s,1 C)83.26(s,1 C)120.08(s,1 C)121.33(s,1 C)121.60(s,1 C)128.35(s,1 C)129.81(s,1 C)130.45(s,1 C)130.65(s,1 C)134.28(s,1 C)135.94(s,1 C)146.70-146.90(m,1 C)157.40(s,1 C)；LRMS(ESI)m/e 352.0[(M+H)+，針對C20H25N5O的計算值：351.0]。
5.6.90. (S)-異丙基2-(((3-乙烯基咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.52-7.59(m,2 H),6.95-7.00(m,1 H),6.68(d,J=9.60Hz,1 H),6.20(d,J=1.52Hz,1 H),6.16(d,J=1.52Hz,1 H),5.37(d,J=1.52Hz,1 H),5.34(d,J=1.77Hz,1 H),4.88(quin,J=6.25Hz,1 H),4.22(Rs,1 H),3.40-3.64(m,4 H),1.87-2.05(m,4 H),1.18-1.25(m,6 H)；LRMS(ESI)m/e 330.3[(M+H)+針對C17H24N5O2的計算值：330.4]。
5.6.91. (S)-異丙基2-(((3-(丙-1-烯-2-基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.60(d,J=9.85Hz,1 H),7.47(s,1 H),6.70(d,J=9.60Hz,1 H),6.43(s,1 H),5.27(s,1 H),4.86(dt,J=12.44,6.28Hz,1 H),4.21(br.s.,1 H),3.54-3.61(m,1 H),3.35-3.50(m,3 H),2.23(s,3 H),1.86-2.05(m,4 H),1.21(dd,J=12.13,6.06Hz,6 H)；LRMS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+，針對C18H26N5O2的計算值：344.4]。
5.6.92. (S)-異丙基2-(((3-環丙基咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.85(m,J=9.85Hz,1 H),7.52(s,1 H),7.17-7.21(m,1 H),4.84-4.90(m,1 H),4.25(d,J=6.57Hz,1 H),3.63-3.69(m,1 H),3.42-3.57(m,3 H),2.24-2.31(m,1 H),1.90-2.08(m,4 H),1.16-1.25(m,8 H),0.90-0.94(m,2 H)；LRMS(ESI)m/e 344.2[(M+H)+，針對C18H26N5O2的計算值：344.4]。
5.6.93. N-(2-(環戊氧基)乙基)-3-(2-甲氧基吡啶-3- 基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.76(dd,J=7.58,1.77Hz,1 H),8.13(dd,J=4.80,1.77Hz,1 H),7.89(s,1 H),7.64(d,J=9.60Hz,1 H),7.08(dd,J=7.45,4.93Hz,1 H),6.76(d,J=9.60Hz,1 H),4.05(s,3 H),3.97(dd,J=5.18,3.41Hz,1 H),3.64(t,J=5.94Hz,2 H),3.51(t,J=5.94Hz,2 H),1.62-1.76(m,6 H),1.50-1.58(m,2 H)；LRMS(ESI)m/e 354.2[(M+H)+，針對C19H24N5O2的計算值：354.4]。
5.6.94. (S)-第三丁基3-(((3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.64(d,J=5.05Hz,1 H),8.43(s,1 H),8.29(d,J=5.05Hz,1 H),8.10(s,1 H),7.69(d,J=9.60Hz,1 H),6.80(d,J=9.85Hz,1 H),4.08(s,3 H),3.2-3.56(m,5 H),3.36(br.s.,1 H),2.69(m,1 H),2.08(m,1 H),1.78(m,1 H),1.44(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e 425.3[(M+H)+，針對C22H29N6O3的計算值：425.5]。
5.6.95.(S)-第三丁基2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.57(d,J=9.60Hz,1 H),7.41(s,1 H),6.73(d,J=9.60Hz,1 H),3.55-3.61(m,1 H),3.39-3.52(m,3 H),3.37(s,1 H),2.08(br.s.,1 H),1.87-2.03(m,3 H),1.43(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e 398.1[(M+H)+，針對C16H22BrN5O2的計算值：397.3]。
5.6.96.(S)-異丙基2-(((3-氰基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
在110℃下攪拌(S)-異丙基2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(300mg,0.79mmol)、NaCN(46mg,0.94mmol)、CuI(15mg,0.08mmol)、KI(27mg,0.16mmol)與N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.085mL,0.79mmol)的甲苯(0.8mL)溶液達12小時。冷卻、濃縮、用EtOAc與水溶解、萃取反應物，並用MgSO4乾燥有機層。濃縮並藉由ISCO(0-5% MeOH/DCM)純化、隨後按照製備型HPLC(中性的)純化有機層以給出(S)-異丙基2-(((3-氰基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(63mg，25%產出率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.00(s,1 H),7.72(d,J=9.85Hz,1 H),6.91(d,J=9.85Hz,1 H),4.20(m,1 H),3.38-3.61(m,4 H),1.97-2.05(m,4 H),1.16-1.25(m,6 H)；LRMS(ESI)m/e 329.2[(M+H)+，針對C16H21N6O2的計算值：329.4]。
5.6.97. (3-環戊-1-烯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-胺的合成
A部分：(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-[2-(2-乙氧基- 苯基)-乙基]-胺
用微波以140℃加熱3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(648 mg,3mmol)、2-乙氧基-苯乙胺(1g,6mmol)與三乙胺(1ml)在異丙醇(2ml)中的混合物達20分鐘。濃縮反應混合物並使殘餘物經受ISCO(40g管柱)以給出標題化合物(980mg)。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.47(t,J=6.95Hz,3 H)3.04(t,J=6.69Hz,2 H)3.64-3.72(m,2 H)4.06-4.17(m,2 H)4.97(br.s.,1 H)6.40(d,J=9.60Hz,1 H)6.87-7.02(m,2 H)7.17-7.32(m,2 H)7.47(s,1 H)7.54(d,J=9.60Hz,1 H)。 LRMS(ESI)m/z 361與363.1[(M+H)]+，針對C16H17BrN4O的計算值：361.24。
B部分：(3-環戊-1-烯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-胺。用微波以150℃加熱3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]-胺(90mg,0.25mmol)、2-環戊-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷(97mg,0.5mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(8.8mg,0.013mmol)在MeCN/水(2.8ml/0.7ml)中的混合物達15分鐘。移除水層並濃縮有機層。殘餘物經受ISCO。藉由製備型HPLC進一步純化產物以給出標題化合物(60mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(t,J=6.95Hz, 3 H)1.99-2.07(m,2 H)2.64-2.70(m,2 H)2.82-2.88(m,2 H)3.06(t,J=6.62Hz,2 H)3.66-3.72(m,2 H)4.11(q,J=7.06Hz,2 H)4.77-4.84(m,1 H)6.37(d,J=9.70Hz,1 H)6.88-6.95(m,2 H)7.02(t,J=1.98Hz,1 H)7.18-7.27(m,2 H)7.46(s,1 H)7.62(d,J=9.48Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z 349.2[(M+H)]+，針對C21H24N4O的計算值：348.45。
5.6.98. (S)-第三丁基-2-(((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成
A部分：4-溴-N-(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)丁醯 胺
將4-溴丁醯氯(1.21g,6.52mmol)與吡啶(0.96mL,11.86mmol)添加至溶於15mL之THF的1.0g(5.930mmol)之6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-胺。在室溫下攪拌此混合物達1小時，隨後用30mL EtOAc稀釋並用NaHCO3水溶液驟冷此混合物。分離並用鹽水沖洗、經由MgSO4乾燥及濃縮有機層。獲得的固體(1.39g，74%產出率)足夠純以用於下一步驟而無需進一步純化。
B部分：1-(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)吡咯啶-2-酮
將NaH(189mg,4.72mmol)添加至溶於39mL DMF的1.0g的4-溴-N-(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)丁醯胺(3.15mmol)，並在室溫下攪拌0.5小時。用50mL EtOAc稀釋並分開有幾層。用水沖洗兩次、用鹽水沖洗一次並經由MgSO4乾燥此等有機層。濃縮此等有機層以獲得0.49g(66%)的產物。無需純化。
C部分：(S)-第三丁基2-(((3-(2-氧代吡咯啶-1-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。使用實例5.6.42之A部分描述的胺置換條件使1-(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)吡咯啶-2-酮與(S)-第三丁基2-(胺甲基)吡咯啶-1-羧酸酯反應以提供73%產出率的所要產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.38-1.46(m,10 H)1.71(br.s.,1 H)1.80-1.91(m,2 H)1.95-2.08(m,1 H)2.22(quin,J=7.55Hz,2 H)2.50-2.58(m,2 H)3.22-3.41(m,4 H)3.90(q,J=6.69Hz,2 H)4.16(br.s.,1 H)6.40(d,J=9.70Hz,1 H)7.44(s,1 H)7.54(d,J=9.70Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/401.0[(M+H)+，針對C20H28N6O3的計算值：400.0]。
5.6.99. 1-{2-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-乙基}-3-第三丁基-咪唑啶-2-酮的合成
A部分：1-[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-3-第三丁基-咪唑啶-2-酮
在室溫下攪拌1-第三丁基-咪唑啶-2-酮(1.42g,10mmol)與NaH(600mg，60%油分散液，15mmol)在THF(50ml)中的混合物達2小時，隨後冷卻至0℃。將溴乙腈(1.4ml,20mmol)的THF(30ml)溶液慢慢添加至反應混合物。在室溫下隔夜攪拌生成的混合物。用少量的水處理混合物，隨後使混合物穿過矽石襯墊。濃縮濾液並使殘餘物經受短柱以給出粗產物，由另一短柱進一步純化該粗產物以給出產物。
將BH3THF的THF(1M,100ml)溶液添加至上述產物(1.6g,8.8mmol)在0℃下的THF(20ml)溶液。在0℃下攪拌生成的混合物達30分鐘，隨後在室溫下攪拌4小時。隨後使混合物再次冷卻至0℃，並用冷HCl(6N,20ml)處理該混合物至強酸性pH。在減壓下移除有機溶劑。用NaOH(4N，約30ml)處理殘餘物至pH>10，隨後用EtOAc(5×75ml)萃取該殘餘物。乾燥(Na2SO4)並濃縮組合的萃取物以給出所要產物。
用微波以140℃加熱上述產物(350mg,1.89 mmol)、3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(216mg,1mmol)與三乙胺(0.5ml)在異丙醇(1.5ml)中的混合物達20分鐘。濃縮反應混合物並使殘餘物經受ISCO(40g管柱)，以給出標題化合物(180mg)。LRMS(ESI)m/z 381與383.2[(M+H)]+，針對C15H21BrN6O的計算值：381.28。
B部分：1-{2-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基胺基]-乙基}-3-第三丁基-咪唑啶-2-酮。用微波以150℃加熱1-[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-3-第三丁基-咪唑啶-2-酮(75mg,0.2mmol)、(4-胺甲基苯基)硼酸鹽酸鹽(49mg,0.26mmol)、K2CO3(83mg,0.6mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(7mg,0.01mmol)在MeCN/水(2.8ml/0.7ml)中的混合物達15分鐘。用MeCN稀釋並過濾反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出標題化合物(64.8mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.26(s,9 H)3.24-3.31(m,4 H)3.40(t,J=5.95Hz,2 H)3.52(t,J=5.95Hz,2 H)4.17(s,2 H)6.70(d,J=9.70Hz,1 H)7.54-7.63(m,3 H)7.77(s,1 H)8.19-8.23(m,2 H)8.56(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 408.4[(M+H)]+，針對C22H29N7O的計算值：407.52。
5.6.100. (S)-第三丁基2-(((3-(4-(胺甲基)苯基)咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯的合成
A部分：(S)-第三丁基2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯
在實例5.6.42之A部分描述的胺置換條件下3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪與(S)-第三丁基2-(胺甲基)哌啶-1-羧酸酯的反應給出38%產出率的芳基胺。
B部分：(S)-第三丁基2-(((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)-哌啶-1-羧酸酯。(S)-第三丁基2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯經受實例5.6.19之B部分描述的與各別硼酸的鈴木耦合反應以提供期望的產物(S)-第三丁基2-(((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.14(br.s.,9 H)1.59-1.73(m,5 H)1.78(br.s.,1 H)3.00(t,J=12.63Hz,1 H)3.50(dd,J=14.15,4.55Hz,1 H)3.67-3.80(m,1 H)4.00(d,J=12.38Hz,1 H)4.19(s,2 H)4.87(br.s.,1 H)6.72(d,J=9.60Hz,1 H)7.57(m,J=8.34Hz,2 H)7.67(d,J=9.85Hz,1 H)7.82(s,1 H)8.27(m,J=8.34 Hz,2 H)；LRMS(ESI)m/437.0[(M+H)+，針對C24H32N6O2的計算值：436.0]。
5.6.101. 3-(4-(胺甲基)苯基)-N-((2-甲基四氫呋喃-2-基)甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.55(s,1 H),8.25(d,J=7.83Hz,2 H),7.80(s,1 H),7.66(d,J=9.60Hz,1 H),7.57(d,J=8.08Hz,2 H),6.83(d,J=9.60Hz,1 H),4.17(s,2 H),3.91(t,J=6.19Hz,2 H),3.56(d,J=13.64Hz,1 H),3.46(d,J=13.64Hz,1 H),1.97-2.06(m,3 H),1.70-1.80(m,1 H),1.31(s,3 H)；LRMS(ESI)m/e 338.2[(M+H)+，針對C19H24N5O的計算值：338.4]。
5.6.102. 4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
A部分：4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將3-溴-6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪[13526-66-4](1.1g, 4.5mmol)與哌嗪[110-85-0](3.6g,41.8mmol)在研缽中一起研磨成均勻混合物並遞送至包含磁力攪拌棒的15mL圓底燒瓶。將燒瓶安裝至N2包覆的回流冷凝器，並將反應罐浸於環境溫度的油浴中。在攪拌純固體混合物時，將油浴經0.5小時加熱至120℃，並保持在標稱溫度下共達17小時。移除油浴並允許熔融反應物冷卻並固化。將固體溶於甲醇中、遞送至分液漏斗，並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調整至10)與乙酸乙酯之間分離。乾燥(MgSO4)並蒸發相分離萃取物以提供無需進一步純化而使用的作為淡黃色固體之0.9g的3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪。LRMS(ESI)m/z 282.1/284.1[(M+H)]+，針對C10H12BrN5的計算值：282.14。
在環境溫度下攪拌3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠 嗪(4.3g,15.3mmol)、二碳酸二第三丁酯[24424-99-5](3.7g,16.9mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](3.0mL,17.2mmol)的乙酸乙酯(160mL)溶液達17小時，隨後用鹽水沖洗、乾燥(CaSO4)並蒸發該溶液以產出5.5g之黃色固體，自乙酸乙酯/庚烷再結晶該黃色固體以提供作為白色粉末、178-180℃的2.9g之4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H)3.27-3.31(m,3 H)3.45-3.56(m,8 H)7.24(d,J=9.92Hz,1 H)7.61(s,1 H) 7.90(d,J=9.92Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 27.88,45.00,78.96,99.17,110.57,125.97,131.45,136.41,153.72,154.90。LRMS(ESI)m/z 382.1/384.1[(M+H)]+，針對C15H20BrN5O2的計算值：382.26。
B部分：3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪二鹽酸鹽
將濃鹽酸(6.4mL)添加至4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(2.9g,7.6mmol)的甲醇(150mL)溶液，允許在環境溫度下隔夜攪拌，隨後蒸幹該溶液。將生成的黃色固體溶於甲醇，並用二乙醚稀釋經攪拌的溶液以沉澱作為2.6g之白色粉末、熔點275-276℃(度)的3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.24(br.s.,4 H)3.82-3.92(m,4 H)7.57(d,J=10.11Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.12(d,J=10.10Hz,1 H)9.70(br.s.,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 41.86,42.37,101.30,114.15,124.22,127.20,134.76,155.43。LRMS(ESI)m/z 282.1/284.1[(M+H)]+，針對C10H12BrN5的計算值：282.14。
C部分：4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸 異丙酯。將氯甲酸異丙酯在甲苯(3.3mL)中的1.0M溶液添加至3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪(0.9g,3.1mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](0.8mL,4.6mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的經快速攪拌、在環境溫度下的N2包覆溶液。一旦完成，用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)反應物、預裝至矽膠上、層析(矽膠， 係用100%乙酸乙酯洗脫)並從庚烷結晶反應物以提供717.7mg之白色結晶粉末，熔點123-124℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(d,J=6.32Hz,6 H)3.44-3.54(m,4 H)3.67-3.79(m,4 H)4.82(spt,J=6.23Hz,1 H)6.77(d,J=7.83Hz,1 H)7.97(s,1 H)8.69(d,J=7.83Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 21.94,42.80,43.87,68.17,77.32,97.66,136.47,143.87,144.40,154.29,155.64。LRMS(ESI)m/z 368.0/370.0[(M+H)]+，針對C14H18BrN5O2的計算值：368.24。
5.6.103. 4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
使用實例5.6.111中描述的方法自4-(3-溴-咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯(281.1mg,0.8mmol)與3-甲氧基吡啶-4-硼酸水合物[1072952-50-1](217.4mg,1.2mmol)製備此化合物，以提供作為白色粉末、熔點217-218℃(度)的209.4mg之4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(d,J=6.32Hz,5 H)2.51(dt,J=3.73,1.80Hz,3 H)3.54-3.60(m,4 H)3.61-3.67(m,4 H)4.18(s,3 H)4.83(quin,J=6.25Hz,1 H)7.66(d,J=10.11Hz,1 H)8.21(d,J=9.85Hz,1 H)8.64-8.67(m,2 H)8.77(s,1 H)9.08(d,J=5.81 Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6) ppm 21.96,42.58,45.26,57.69,68.22,115.12,119.36,121.73,124.86,126.61,135.30,136.82,152.56,154.26,155.31。LRMS(ESI)m/z 397.2[(M+H)]+，針對C20H24N6O3的計算值：396.45。
5.6.104. (S)-第三丁基2-(((3-乙基咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成：
在室溫下將二乙基鋅(0.24ml，1M的己烷溶液)、 DiBAL-H(0.008mL，1M的甲苯溶液)添加至PdCl2dppf(25mg,0.03mmol)與(S)-第三丁基2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(100mg,0.2mmol)的二噁烷(2mL)溶液。將反應混合物加熱至100℃並攪拌2小時。濾除矽鈣石並濃縮濾液，經由製備型HPLC(中性的)純化濾液以給出作為油的(S)-第三丁基2-(((3-乙基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.55(d,J=9.60Hz,1 H),7.22(s,1 H),6.66(d,J=9.60Hz,1 H),4.18(br.s.,1 H),3.55(br.s.,1 H),3.37-3.49(m,3 H),2.91(q,J=7.49Hz,2 H),1.87-2.07(m,4 H),1.44(br.s.,9 H),1.36(t,J=7.45Hz,3 H)；LRMS(ESI)m/e 346.3[(M+H)+，針對C18H28N5O2的計算值：346.4。
5.6.105. (S)-2-(咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺甲基)-吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯的合成
將1.6M正丁基鋰的己烷(5.8mL,9.3mmol)溶液快 速注射進保持在-73℃下之(S)-2-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.8g,4.6mmol)在無水THF(100mL)中的經攪拌、無色、N2包覆溶液。反應物溶液的顏色立即變成褐色並允許攪拌該反應物溶液5分鐘。藉由小心添加NH4Cl水溶液(2mL)驟冷產生的芳基鋰。在鹽水與乙酸乙酯之間分離反應物溶液，乾燥(CaSO4)萃取物，並急驟層析(矽膠，係用10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脫)粗產物並自乙酸乙酯/庚烷結晶產物以提供作為1.5g之灰白色粉末、熔點161-162℃的(S)-2-(咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺甲基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(s,9 H)1.72-1.95(m,4 H)3.10-3.22(m,1 H)3.28(br.s.,2 H)3.41-3.53(m,1 H)3.92-4.05(m,1 H)6.65(d,J=9.60Hz,1 H)6.96(br.s.,1 H)7.36(d,J=0.76Hz,1 H)7.66(d,J=9.60Hz,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 23.15,28.13,43.14,45.96,46.36,55.57,56.15,78.30,112.50,116.01,125.26,130.32,135.78,153.75。LRMS(ESI)m/z 318.3[(M+H)]+，針對C16H23N5O2的計算值：317.36。
5.6.106. [3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-(4,4,4-三氟-丁基)-胺的合成
A部分：(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-(4,4,4-三氟-丁基)-胺
在N2包覆下加熱3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(1.7g, 7.6mmol)、4,4,4-三氟-丁基胺鹽酸鹽[84153-82-2](1.3g,7.6mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](4.0mL,23.0mmol)在2-丙醇(40mL)中的攪拌溶液達3天，冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調整至10)與乙酸乙酯之間分離該溶液。乾燥(MgSO4)並蒸發相分離萃取物以提供2.3g之黃色固體。 LRMS(ESI)m/z 323.1/325.1[(M+H)]+，針對C10H10BrF3N4的計算值：323.12。
B部分：[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基]-(4,4,4-三氟-丁基)-胺。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](116.7mg,0.1mmol)錯合的(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-(4,4,4-三氟-丁基)-胺(442.4mg,1.4mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-苯并呋喃[934586-50-2](404.4mg,1.6mmol)、磷酸鉀單水合 物[27176-10-9](632.1mg,2.7mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)並蒸發以提供褐色固體，由製備型RP-HPLC純化該褐色固體。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為白色粉末、熔點299-300℃的162.0mg之[3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-(4,4,4-三氟-丁基)-胺單鹽酸鹽鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88(quin,J=7.52Hz,2 H)2.32-2.46(m,2 H)3.31(t,J=8.84Hz,2 H)3.34-3.41(m,2 H)4.69(t,J=8.72Hz,2 H)7.00(t,J=7.71Hz,1 H)7.28(d,J=9.85Hz,1 H)7.36(dd,J=7.33,1.01Hz,1 H)8.06(d,J=9.85Hz,1 H)8.09(br.s.,1 H)8.22(d,J=8.08Hz,1 H)8.26(s,1 H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm-64.62。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6) ppm 20.40,20.43,29.04,30.01,30.29,30.57,30.84,71.69,108.63,110.72,118.75,120.16,121.07,121.12,123.71,125.72,125.99,126.24,128.07,128.99,132.10,155.03,156.77。LRMS(ESI)m/z 363.2[(M+H)]+，針對C18H17F3N4O的計算值：362.36。
5.6.107. (S)-2-[(3-碘基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成
將N-碘基琥珀醯亞胺[516-12-1](1.1g,4.7mmol)添 加至(S)-3-(咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺甲基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.4g,4.3mmol)在DMF(43mL)中的環境溫度溶液並允許在N2包覆下隔夜攪拌該溶液，隨後注入5%(w/v)偏亞硫酸氫鈉沉澱產物的攪拌水溶液中，並用乙酸乙酯萃取雙相混合物。乾燥(CaSO4)、蒸發並自淬冷的乙酸乙酯再結晶萃取物以產出作為白色粉末、熔點138-139℃的0.6g之(S)-2-[(3-碘基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(br.s.,8 H)1.79(dd,J=9.98,5.18Hz,1 H)1.84-1.92(m,2 H)1.97(br.s.,1 H)3.23-3.40(m,4 H)3.42-3.53(m,1 H)4.01(br.s.,1 H)6.69(d,J=9.60Hz,1 H)7.09(t,J=5.94Hz,1 H)7.47(s,1 H)7.64(d,J=9.60Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 22.35,23.20,28.11,28.54,43.21,45.99,46.35,56.25,70.08,78.32,112.67,125.09,136.22,137.90,154.42。
5.6.108. 4-(3-吡啶-4-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌 嗪-1-羧酸異丙酯的合成
使用實例5.6.111中描述的方法自4-(3-溴-咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯(101.1mg,0.3mmol)與吡啶-4-硼酸[1692-15-5](39.9mg,0.3mmol)製備此化合物，以提供作為黃色粉末、熔點195-196℃(度)的51.3mg之4-(3-吡啶-4-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.23(d,J=6.32Hz,6 H)2.50(br.s.,2 H)3.52-3.62(m,4 H)3.62-3.70(m,3 H)4.79-4.88(m,1 H)7.58(d,J=10.11Hz,1 H)8.16(d,J=10.10Hz,1 H)8.73-8.84(m,3 H)8.90(d,J=6.06Hz,2 H)。13C NMR(100 MHz,DMSO-d 6) ppm 21.97,30.40,42.61,45.32,68.22,114.29,120.46,122.56,125.88,135.61,139.37,141.63,143.40,154.26,155.42。LRMS(ESI)m/z 367.3[(M+H)]+，針對C19H22N6O2的計算值：366.43。
5.6.109. (S)-第三丁基2-(((3-(羥甲基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成
A部分：(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)甲醇：
將氫化硼鈉(0.15g,4mmol)在室溫下小部分地添加 至6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醛(0.55g,3mmol)的甲醇(20mL)溶液。在室溫下攪拌達30分鐘之後，用水驟冷反應物，並用DCM萃取該反應物以給出粗產物(0.55g，100%產出率)。藉由製備型HPLC純化40mg之粗產物以給出作為白色固體的(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)甲醇。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.95(d,J=9.35Hz,1 H),7.79(s,1 H),7.11(d,J=9.35Hz,1 H),5.07(s,2 H)；LRMS(ESI)m/e 184.0[(M+H)+，針對C7H7ClN3O的計算值：184.6]。
B部分：(S)-第三丁基2-(((3-(羥甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。使用實例5.6.68中描述的方法製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.58(d,J=9.60Hz,1 H),7.40(s,1 H),6.70(d,J=9.60Hz,1 H),4.85-4.94(m,2 H),4.54(br.s.,1 H),4.14-4.20(m,1 H),3.35-3.74(m,5 H),1.99-2.08(m,1 H),1.87-1.99(m,3 H),1.47(br.s.,9 H)；LRMS(ESI)m/e 348.3[(M+H)+，針對C17H26N5O3的計算值：348.4].
5.6.110. (R)-3-{2-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基]-乙基}-4-異丙基-噁唑啶-2-酮的合成
A部分：(R)-3-[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)- 乙基]-4-異丙基-噁唑啶-2-酮
在室溫下攪拌(R)-4-異丙基-噁唑啶-2-酮(1.3g,10 mmol)與NaH(480mg，60%油分散液，12mmol)在THF(50ml)中的混合物達2小時，隨後冷卻至0℃。將溴乙腈(1.4ml,20mmol)的THF(30ml)溶液慢慢添加至反應混合物。在室溫下隔夜攪拌生成的混合物。用少量的水處理混合物，隨後使混合物穿過矽石襯墊。濃縮濾液並使殘餘物經受短柱以給出粗產物。重複製程並組合粗產物兩者並藉由另一短柱進一步純化該等粗產物以給出產物(3.3g)。
將BH3THF的THF(1M,200ml)溶液添加至上述產 物(3.3g,19mmol)處於0℃的THF(40ml)溶液。在0℃下攪拌生成的混合物達30分鐘，隨後在室溫下攪拌4小時。隨後將混合物再次冷卻至0℃並用冷HCl(6N,20ml)處理該混合物至強酸性pH。在減壓下移除有機溶劑。用NaOH(4N，約40ml)處理殘餘物達pH>10，隨後用EtOAc(5×80ml)與DCM(5×80ml)萃取該殘餘物。乾燥(Na2SO4)並濃縮來自兩種溶劑 的組合萃取物。EtOAc濃縮物提供1.9g所要產物(不純淨的)並從DCM濃縮物獲得650mg之較純淨產物。
用微波以140℃兩次加熱上述產物(1.9g,11 mmol)、3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(650mg,3mmol)與三乙胺(1.5ml)在異丙醇(8ml)中的混合物達20分鐘。濃縮反應混合物並使殘餘物經受ISCO(40g管柱)以給出標題化合物(345mg)。LRMS(ESI)m/z 368 and 370.2[(M+H)]+，針對C14H18BrN5O2的計算值：368.24。
B部分：(R)-3-{2-[3-(4-胺甲基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基胺基]-乙基}-4-異丙基-噁唑啶-2-酮。用微波以150℃加熱(R)-3-[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-4-異丙基-噁唑啶-2-酮(95mg,0.26mmol)、(4-胺甲基苯基)硼酸鹽酸鹽(63.7mg,0.34mmol)、K2CO3(108mg,0.78mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(9.1mg,0.013mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8ml)中的混合物達15分鐘。用MeCN稀釋並過濾反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出作為HCOOH鹽(86.3mg)的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.84(dd,J=6.95,0.88Hz,6 H)2.09(td,J=6.95,3.54Hz,1 H)3.26-3.31(m,1 H)3.59-3.71(m,2 H)3.85(dt,J=13.96,6.79Hz,1 H)3.95(ddd,J=8.65,5.24,3.54Hz,1 H)4.11-4.19(m,4 H)6.74(d,J=9.60Hz,1 H)7.58(d,J=8.34Hz,2 H)7.68(d,J=9.85Hz,1 H)7.81(s,1 H)8.21-8.26(m,2 H)8.52(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 395.3[(M+H)]+，針對C21H26N6O2的計算值：394.48。
5.6.111. 4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加 至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](77.1mg,0.1mmol)錯合的4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯(330.0mg,0.9mmol)、苯基硼酸[98-80-8](131.4mg,1.1mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](416.4mg,1.8mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)並蒸發以提供橙色油，由製備型RP-HPLC純化該橙色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為白色結晶粉末、熔點232-233℃(度)的154.6mg之4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯單鹽酸鹽鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(d,J=6.32Hz,6 H)3.50-3.60(m,4 H)3.60-3.70(m,4 H)4.77-4.87(m,1 H)7.50(d,J=7.58Hz,1 H)7.55-7.71(m,2 H)7.77(d,J=10.11Hz,1 H)8.05-8.17(m,2 H)8.25(d,J=10.11Hz,1 H)8.54(s,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6) ppm 21.95,42.49,44.98,68.23,116.22,120.94,122.22,126.28,127.18,128.09,128.83,129.05,132.74,154.26,155.80。LRMS(ESI)m/z 366.2[(M+H)]+，針對C20H23N5O2的計算值：395.44。
5.6.112. 4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸第三丁酯的合成
將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加 至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](117.6mg,0.1mmol)錯合的4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(524.4mg,1.4mmol)、3-甲氧基吡啶-4-硼酸水合物[1072952-50-1](253.1mg,1.7mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](632.2mg,2.8mmol)與二氯甲烷[95464-05-4](117.6mg,0.1mmol)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。經快速攪拌的N2包覆反應物被加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(CaSO4)與蒸發 以提供棕色油，由製備型RP-HPLC純化該棕色油以獲得白色粉末，熔點205-206℃(度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H)3.46-3.55(m,8 H)4.02(s,3 H)7.30(d,J=10.10Hz,1 H)8.00(d,J=9.85Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.35(d,J=5.05Hz,1 H)8.41(d,J=5.05Hz,1 H)8.51(s,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 28.04,45.53,56.33,79.10,111.13,120.39,120.75,124.25,126.24,134.48,135.69,137.20,142.26,151.08,153.85,154.60。LRMS(ESI)m/z 411.3[(M+H)]+，針對C21H26N6O3的計算值：410.48。
5.6.113. 1-(4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1- 基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮的合成
將休尼格鹼[7087-68-5](0.8mL,4.6mmol)添加至3- 溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪二鹽酸鹽(400.5mg,1.1mmol)與3,3-二甲基丁醯氯[7065-46-5](0.2mL,1.4mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的經快速攪拌、環境溫度下、N2包覆的懸浮液，並允許隔夜攪拌反應物。一旦完成，用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並自淬冷的乙酸乙酯/庚烷結晶反應物以提供392.5mg之白色結晶粉末，熔點170-171℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.02(s,9 H)2.30(s,2 H)3.57(d,J=7.06Hz,4 H)3.63-3.72(m,4 H)7.26(d,J=9.92Hz,1 H)7.63(s,1 H)7.91 (d,J=9.92Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 29.57,30.81,40.12,43.50,45.26,45.34,99.17,110.56,125.96,131.44,136.42,154.89,169.49。LRMS(ESI)m/z 380.1/382.1[(M+H)]+，針對C16H22BrN5O的計算值：380.28。
5.6.114. 1-(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮的合成
將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(13mL)溶液添加 至與包含在25mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](33.8mg,0.1mmol)錯合的1-(4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮(168.9mg,0.4mmol)、3-甲氧基吡啶-4-硼酸水合物[1072952-50-1](82.3mg,0.5mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](210.4mg,0.9mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。經快速攪拌的N2包覆反應物被加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)與蒸發以提供棕色油，由製備型RP-HPLC純化該棕色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添 加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為淡黃色粉末、熔點211-212℃(度)的59.7mg之1-(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-3,3-二甲基丁烷-1-酮二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.00-1.04(m,9 H)2.26-2.35(m,2 H)3.57-3.66(m,4 H)3.70(br.s.,4 H)4.14-4.21(m,3 H)7.68(d,J=9.85Hz,1 H)8.20(dd,J=10.10,2.02Hz,1 H)8.65(d,J=2.53Hz,2 H)8.75-8.80(m,1 H)9.04-9.10(m,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ.ppm 29.70,30.94,43.69,45.00,45.43,45.70,57.70,115.22,119.35,121.79,124.70,126.64,130.45,134.42,135.21,136.68,152.58,155.32,169.63。LRMS(ESI)m/z 409.2[(M+H)]+，針對C22H28N6O2的計算值：408.50。
5.6.115. 4-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
類似於實例5.6.111由4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯(310.0mg,0.8mmol)與2-甲氧基苯基硼酸[5720-06-9](153.6mg,1.0mmol)製備以提供作為白色粉末、熔點243-244℃(度)的172.7mg之4-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯單鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.24(m,7 H)3.54-3.61 (m,5 H)3.82-3.87(m,4 H)4.76-4.84(m,1 H)7.15(t,J=7.33Hz,1 H)7.24(d,J=8.08Hz,1 H)7.49-7.56(m,1 H)7.78(d,J=10.11Hz,1 H)7.90(d,J=7.58Hz,1 H)8.22-8.31(m,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6).ppm 21.92,42.46,44.82,55.70,68.21,111.70,114.19,116.39,120.27,121.81,122.20,125.03,130.44,131.14,131.75,154.24,155.62,156.93。LRMS(ESI)m/z 396.2[(M+H)]+，針對C21H25N5O3的計算值：395.47。
5.6.116. (S)-第三丁基2-(((3-(丙-1-烯-1-基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯的合成
按照實例5.6.19中描述之程序的鈴木耦合提供E與 Z異構體的混合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.35(br.s.,6 H)1.42(br.s.,3 H)1.61-1.74(m,3 H)1.78(br.s.,3 H)1.98-2.08(m,3 H)2.40(br.s.,1 H)3.11(t,J=12.76Hz,1 H)3.27-3.40(m,1 H)4.13(d,J=13.89Hz,1 H)4.50(br.s.,1 H)5.87-6.00(m,1 H)6.75-6.94(m,2 H)7.59-7.72(m,2 H)；LRMS(ESI)m/372.0[(M+H)+，針對C20H29N5O2的計算值：371.0]。
5.6.117. (S)-第三丁基2-(((3-丙基咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸酯的合成
藉由在大氣壓下伴隨氫氣激烈攪拌25mL 0.135 mmol的甲醇與0.2當量的鈀比碳(10% Pd/C)達8小時來執行雙鍵的還原。隨後過濾、濃縮並經由製備型HPLC純化反應物以獲得58%產出率的所要產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.04(m,3 H)1.28-1.49(m,9 H)1.63(d,J=12.38Hz,1 H)1.67-1.91(m,7 H)2.82-2.95(m,4 H)3.35(br.s.,1 H)4.01(d,J=11.87Hz,1 H)4.62(d,J=7.33Hz,1 H)6.40(dd,J=9.60,2.27Hz,1 H)7.28(d,J=2.78Hz,1 H)7.70(dd,J=9.47,2.15Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/374.0[(M+H)+，針對C20H31N5O2的計算值：373.0]。
5.6.118. (S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基]-六氫-吡咯並[1,2-c]咪唑-3-酮的合成
A部分：(S)-3-溴-N-(吡咯啶-2-基甲基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-胺：
使(S)-第三丁基2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基) 甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(13.4g,33.8mmol)的MeOH(100mL)溶液冷卻至0℃並逐滴添加乙醯氯(24mL,338mL)。使反應物加溫至室溫並隔夜攪拌，且濃縮該反應物以給出作為HCl鹽的(S)-3-溴-N-(吡咯啶-2-基甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(11g，100%產出率)。LRMS(ESI)m/e 298.0[(M+H)+，針對C11H15BrN5的計算值：298.2]。
B部分：(S)-2-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-甲 基]-吡咯啶-1-羧酸乙烯酯
將TFA(4ml)添加至(S)-2-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(450mg,1.14mmol)的DCM(10ml)溶液。靜置生成的混合物達0.5小時。濃縮混合物並在真空下隔夜乾燥殘餘物。
將上述產物溶於DCM(10ml)中，並添加DIEA(993 ul,5.7mmol)。使混合物冷卻至0℃並逐滴添加氯甲酸乙烯酯(145ul,1.17mmol)。在0℃下攪拌生成的混合物達2小時，隨後在室溫下隔夜攪拌該生成的混合物。濃縮混合物並使殘餘物經受ISCO(40g管柱)以給出標題化合物(251mg)。LRMS(ESI)m/z 366.1與368.1[(M+H)]+,，針對C14H16BrN5O2的計算值：366.22。
C部分：(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基]-六氫-吡咯並[1,2-c]咪唑-3-酮。用微波以150℃加熱 (S)-2-[(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-甲基]-吡咯啶-1-羧酸乙烯酯(125mg,0.34mmol)、(2-甲氧苯基)硼酸(67.2mg,0.44mmol)、K2CO3(141mg,1.02mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(12mg,0.017mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8ml)中的混合物達15分鐘。在140℃下重複反應。在移除水之後，組合該反應混合物，並用MeCN稀釋及過濾該反應混合物。濾液經受製備型HPLC以給出標題化合物(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-六氫-吡咯並[1,2-c]咪唑-3-酮(76.5mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.39-1.51(m,1 H)1.89-2.02(m,1 H)2.05-2.18(m,2 H)3.18-3.26(m,1 H)3.72-3.96(m,6 H)4.09-4.16(m,1 H)7.04-7.13(m,2 H)7.35-7.42(m,1 H)7.90-7.96(m,1 H)8.03-8.10(m,2 H)8.40(dd,J=9.85,2.78Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z 350.2[(M+H)]+，針對C19H19N5O2的計算值：349.4。
5.66.119. 3-(4-(胺甲基)苯基)-N-((1-(2,2,2-三氟乙 基)吡咯啶-2-基)甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺的合成：
使用實例5.6.68描述的方法獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.47(s,1 H),8.15-8.19(m,2 H),7.73(s,1 H),7.59(m,J=9.70Hz,1 H),7.49(d,J=8.60 Hz,2 H),6.70-6.73(m,1 H),4.09(s,2 H),3.55(dd,J=13.45,3.97Hz,1 H),3.35-3.44(m,1 H),3.14-3.24(m,2 H),2.96-3.10(m,2 H),2.46-2.53(m,1 H),1.91-2.00(m,1 H),1.74-1.85(m,2 H),1.62-1.70(m,1 H)；LRMS(ESI)m/e 405.2[(M+H)+，針對C20H24F3N6的計算值：405.4]。
5.6.120. 4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1- 羧酸第三丁酯的合成
A部分：4-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基-哌嗪-1-羧酸第三丁 酯
將6-氯-咪唑[1,2-b]噠嗪[6775-88-6](4.1g,26.5 mmol)與哌嗪[110-85-0](11.4g,132.8mmol)的均勻混合物加熱至120℃並在N2包覆下攪拌熔融的該均勻混合物達2小時。在水與乙酸乙酯之間分離冷卻的反應物，乾燥(MgSO4)並蒸發萃取物以產出懸浮在乙酸乙酯(250mL)中且不需純化的5.6g之6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪。將休尼格鹼[7087-68-5](9.6mL,55.1mmol)與二焦碳酸第三丁酯[24424-99-5](7.2g,33.2mmol)添加至此經攪拌的混合物。在環境溫度下隔夜攪拌N2包覆的混合物，隨後在鹽水與乙酸乙 酯之間分離該混合物。相分離萃取物經乾燥(CaSO4)、蒸發並自乙酸乙酯/庚烷結晶以提供白色結晶粉末，熔點122-123℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H)3.46(s,8 H)7.16(d,J=10.11Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.81-7.94(m,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 28.03,42.66,45.42,79.07,110.58,116.43,125.91,131.62,135.77,153.88,154.71。LRMS(ESI)m/z 304.2[(M+H)]+，針對C15H21N5O2的計算值：303.37。
B部分：4-(3-碘基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1- 羧酸第三丁酯
在環境溫度的N2包覆下攪拌4-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(3.6g,11.8mmol)與N-碘基琥珀醯亞胺[516-12-1](3.1g,13.1mmol)的DMF(120mL)溶液達2小時，隨後在5%(w/v)焦亞硫酸鈉水溶液與乙酸乙酯之間分離該溶液。用鹽水沖洗、乾燥(CaSO4)、蒸發並自乙酸乙酯/庚烷結晶有機相以提供白色結晶粉末，熔點203-204℃(度)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.43(s,9 H)3.45-3.51(m,4 H)3.51-3.58(m,4 H)7.19(d,J=9.92Hz,1 H)7.61(s,1 H)7.85(d,J=9.92Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 27.89,45.06,70.52,78.95,110.55,125.66,137.28,137.71,153.73,154.88。LRMS(ESI)m/z 430.0(M+H)]+，針對C15H20IN5O2的計算值：429.26。
C部分：4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1- 羧酸第三丁酯。使用實例5.6.112描述的方法由4-(3-碘基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯(513.4mg,1.2mmol)與苯基硼酸[98-80-6](178.3mg,1.5mmol)製備4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸第三丁酯以獲得220.2mg之白色粉末，熔點101-103℃(度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.44(s,9 H)3.52(br.s.,8 H)7.22(d,J=9.85Hz,1 H)7.31-7.37(m,1 H)7.46-7.54(m,2 H)7.95(d,J=10.11Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.11-8.18(m,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 28.03,42.73,45.56,79.08,110.13,125.75,126.24,126.93,127.14,128.61,129.03,131.07,137.15,153.85,154.63。LRMS(ESI)m/z 411.3[(M+H)]+，針對C21H25N5O2的計算值：379.47。
5.6.121. 4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基]-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯的合成
A部分：第三丁基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-1,4- 二氮雜環庚烷-1-羧酸酯
加熱3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪(1.6g,7.6mmol)、第 三丁基1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯[112275-50-0](4.4mL,22.6mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](5.3mL,30.4mmol)在2-丙醇(25mL)中的攪拌溶液至65℃達3天，隨後在鹽水與乙酸乙酯之間分離該攪拌溶液。萃取物經乾燥(CaSO4)與蒸發以提供5.9g之透明橙色液體，急驟層析(用10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脫的矽膠)並從乙酸乙酯/庚烷結晶該透明橙色液體以提供2.0g之白色粉末，熔點101-102oC。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm(存在旋轉異構物)1.03(s,5 H)1.17(s,4 H)1.73(br.s.,1 H)1.85(br.s.,1 H)2.43-2.47(m,1 H)3.20-3.29(m,3 H)3.49(d,J=5.51Hz,1 H)3.55-3.66(m,3 H)3.70-3.79(m,2 H)7.05(d,J=9.92Hz,1 H)7.49(d,J=7.28Hz,1 H)7.78(d,J=9.70Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm(存在旋轉異構物)24.50,24.83,27.45,27.61,44.10,44.78,44.83,45.33,47.58,47.74,48.01,48.09,78.11,78.27,98.80,109.23,109.61,125.65,125.77,130.81,130.89,136.07,153.01,153.18,153.90,154.19。LRMS(ESI)m/z 396.1/398.1[(M+H)]+，針對C16H22BrN5O2的計算值：396.29。
B部分：4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基]-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](69.2mg,0.1mmol)錯合的第三丁基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸酯(329.9mg,0.8mmol)、(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸單水合物 [1072952-50-1](153.6mg,1.0mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](384.1mg,1.7mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達6小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)與蒸發以提供褐色固體，由製備型RP-HPLC純化該褐色固體以提供作為79.5mg之灰白色粉末、熔點115-116℃的4-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm(存在旋轉異構物)1.01(s,4 H)1.20(s,4 H)1.91(s,2 H)2.51(dt,J=3.60,1.86Hz,2 H)3.27-3.35(m,4 H)3.57(br.s.,1 H)3.64(s,1 H)3.70(br.s.,2 H)3.81(d,J=16.67Hz,2 H)4.02(s,3 H)7.19(d,J=9.85Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.11(d,J=8.59Hz,1 H)8.32(d,J=5.05Hz,1 H)8.49-8.54(m,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm(存在旋轉異構物)13.89,22.03,24.66,24.75,27.49,27.74,31.20,44.27,44.96,45.60,47.99,48.26,48.39,56.31,78.25,78.41,109.66,109.87,119.88,120.03,120.27,124.50,126.00,126.08,134.46,135.39,135.52,136.92,141.96,150.98,152.56,152.65,154.01,154.34。LRMS(ESI)m/z 425.2[(M+H)]+，針對C22H28N6O3的計算值：424.51。
5.6.122. [1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶 -3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯的合成
用微波以140℃加熱甲基-吡咯啶-3-基-胺基甲酸第 三丁酯(1.2g,6mmol)、3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(648mg,3mmol)與三乙胺(1.67ml,12mmol)在異丙醇(3ml)中的混合物達20分鐘。允許隔夜靜置反應混合物並藉由過濾來收集白色固體及用MeOH沖洗該白色固體，以給出標題化合物(750mg)。濃縮濾液並使殘餘物經受ISCO(40g管柱)以給出進一步的標題化合物(360mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45-1.52(m,9 H)2.03-2.27(m,2 H)2.83(s,3 H)3.39-3.54(m,2 H)3.69-3.77(m,2 H)6.58(d,J=9.92Hz,1 H)7.49(s,1 H)7.65(d,J=9.70Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z 396.1及398[(M+H)]+，針對C16H22BrN5O2的計算值：396.29。
5.6.123. (S)-5-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基) 甲基)吡咯啶-2-酮的合成
A部分：(S)-2-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)異吲哚啉 -1,3-二酮
將鄰苯二甲醯亞胺(2.81g,19.13mmol)、三苯膦 (5.01g,19.13mmol)與偶氮二甲酸二異丙酯(3.33g,19.13mmol)添加至溶於25mL THF的(S)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(2.00g,17.39mmol)。攪拌此混合物達約16小時，隨後用200mL之己烷與2mL之DCM稀釋此混合物，隨後在-30℃下冷卻此混合物。沉澱產物並過濾與乾燥該產物(4.11g，96%，白色固體)。
B部分：(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮
將肼(500mg,10mmol)添加至溶於25mL之EtOH 的244mg(1mmol)之(S)-2-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮，並回流此混合物達4小時。使此混合物冷卻至室溫並結晶出標題化合物，並過濾與乾燥此標題化合物(114mg，100%產出率)。
C部分：(S)-5-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲 基)吡咯啶-2-酮。在實例5.6.42之A部分描述的胺置換條件下使(S)-5-(胺甲基)吡咯啶-2-酮與3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪反應以獲得62%產出率的標題化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ ppm 1.90-2.04(m,1 H)2.24-2.50(m,3 H)3.46-3.56 (m,2 H)4.09(quin,J=5.84Hz,1 H)6.74(d,J=9.70Hz,1 H)7.43(s,1 H)7.60(d,J=9.70Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/310.0雙值[(M+H)+，針對C11H12BrN5O的計算值：309.0]。
5.6.124. (S)-5-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基) 甲基)-1-異戊基吡咯啶-2-酮的合成
A部分：(S)-2-((1-異戊基-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基) 異吲哚啉-1,3-二酮
將(227mg,1.500mmol)之1-溴-3-甲基丁烷與60% NaH(42mg,1.050mmol)添加至溶於4mL之DMSO的244mg(1.000mmol)之(S)-2-((5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮。在70℃下攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並用EtOAc稀釋且用水驟冷該反應混合物。分離、用鹽水沖洗並經由MgSO4乾燥有機層。濃縮並在用15-100% EtOAc/己烷洗脫的矽膠上純化該等有機層以獲得48%之所要產物。
B部分：(S)-5-(胺甲基)-1-異戊基吡咯啶-2-酮
使(S)-2-((1-異戊基-5-氧代吡咯啶-2-基)甲基)異吲 哚啉-1,3-二酮經受實例5.6.123之B部分描述的鄰苯二甲醯亞胺去保護程序，以獲得100%產出率的所要產物。
C部分：(S)-5-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲 基)-1-異戊基吡咯啶-2-酮。使3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪在實例5.6.42之A部分描述的胺置換條件下與(S)-5-(胺甲基)-1-異戊基-吡咯啶-2-酮反應以提供60%標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95(d,J=6.32Hz,6 H)1.39-1.66(m,3 H)1.95-2.08(m,1 H)2.13-2.26(m,1 H)2.31-2.53(m,2 H)3.02(ddd,J=13.89,9.22,4.93Hz,1 H)3.48(dt,J=14.15,5.18Hz,1 H)3.79(ddd,J=13.77,9.35,6.95Hz,1 H)3.91(ddd,J=14.08,7.01,2.91Hz,1 H)4.00-4.11(m,1 H)5.42(t,J=5.31Hz,1 H)6.67(d,J=9.60Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.66(d,J=9.85Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/380.0雙值(doublet)[(M+H)+，針對C16H22BrN5O的計算值：379.0]。
5.6.125. 2,2-二甲基-1-[4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮的合成
A部分：1-[4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1- 基]-2,2-二甲基-丙烷-1-酮
將休尼格鹼[7087-99-5](1.8mL,10.3mmol)添加至 3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪二鹽酸鹽(907.1mg,2.6mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的環境溫度攪拌懸浮液。在30分鐘之後，添加特戊醯氯[3282-30-2](0.3mL,2.5mmol)並在N2包覆下攪拌懸浮液達17小時，隨後用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並用庚烷稀釋該懸浮液。淬冷攪拌溶液結晶出藉由過濾離析的618.5mg白色粉末。LRMS(ESI)m/z 366.0/368.0[(M+H)]+，針對C15H20BrN5O的計算值：366.26。
B部分：2,2-二甲基-1-[4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](123.2mg,0.2mmol)錯合的1-[4-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-2,2-二甲基-丙烷-1-酮(526.7mg,1.4mmol)、苯基硼酸[98-80-8](211.3mg,1.7mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](664.4mg,2.9mmol)與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後 冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)與蒸發以提供透明橙色油，由製備型RP-HPLC純化該透明橙色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為淡黃色粉末、熔點277-278℃(度)的85.8mg之2,2-二甲基-1-[4-(3-苯基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮單鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.24(s,9 H)3.59-3.67(m,4 H)3.71-3.79(m,4 H)7.55-7.64(m,2 H)8.06-8.15(m,2 H)8.57(br.s.,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 28.00,38.08,43.85,45.30,116.00,121.14,122.29,126.29,127.20,128.85,129.04,155.84,175.34。LRMS(ESI)m/z 364.2[(M+H)]+，針對C21H25N5O的計算值：363.47。
5.6.126. (S)-5-(((3-(4-(胺甲基)苯基)咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基)胺基)甲基)-1-異戊基吡咯啶-2-酮的合成
按照實例5.6.19描述之程序的鈴木耦合提供71%產 出率的標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.78-0.90(m,6 H)1.31-1.50(m,3 H)1.93-2.06(m,1 H)2.12-2.36(m,2 H)2.39-2.52(m,1 H)3.09(ddd,J=13.83,8.15, 5.56Hz,1 H)3.56-3.75(m,3 H)3.99-4.08(m,1 H)4.19(s,2 H)6.78(d,J=9.85Hz,1 H)7.58(m,J=8.34Hz,2 H)7.70(d,J=9.85Hz,1 H)7.80(s,1 H)8.20(m,J=8.34Hz,2 H)；LRMS(ESI)m/407.0[(M+H)+，針對C23H30N6O的計算值：406.0]。
5.6.127. 4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N-(第三丁 基)哌嗪-1-甲醯胺的合成
將2-異氰酸基-2-甲基丙烷[1609-86-5](340mL,2.9 mmol)添加至3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪二鹽酸鹽(934.9mg,2.6mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](1.8mL,10.6mmol)在二氯甲烷(26mL)中的經快速攪拌、0℃、N2包覆懸浮液。允許攪拌懸浮液並經17小時加溫至環境溫度，且隨後在鹽水與乙酸乙酯之間分離該懸浮液。減小有機相的體積以沉澱作為442.1mg之黃色固體的產物。藉由製備型RP-HPLC純化129.3mg之等分試樣以產出作為白色粉末、熔點199-200℃的61.8mg之4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N-(第三丁基)哌嗪-1-甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(s,8 H)2.51(s,1 H)3.30(s,1 H)3.39-3.46(m,4 H)3.48-3.54(m,4 H)7.26(d,J=10.11Hz,1 H)7.61(s,1 H)7.88(d,J=10.11Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 29.15,43.05,45.27,49.94,99.27,110.77,126.00,131.50,136.54,155.16,156.93。 LRMS(ESI)m/z 381.1/383.1[(M+H)]+，針對C15H21BrN6O的計算值：381.28。
5.6.128. (S)-2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基) 甲基)-N-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺的合成
將異氰酸第三丁酯(0.2mL,1.75mmol)逐滴添加至(S)-3-溴-N-(吡咯啶-2-基甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺(400mg,1.2mmol)與三乙胺(0.5mL,3.5mmol)的DCM(10mL)溶液。在室溫下攪拌2小時後，濃縮並藉由ISCO管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化反應混合物以給出(S)-2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)-N-(第三丁基)吡咯啶-1-甲醯胺(360mg，76%產出率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.58(d,J=9.60Hz,1 H),7.42(s,1 H),6.72(d,J=9.85Hz,1 H),5.07(s,1 H),4.26(dd,J=6.57,1.77Hz,1 H),3.35-3.48(m,4 H),2.09-2.20(m,1 H),1.90-2.05(m,3 H),1.26(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e 395.2[(M+H)+，針對C16H24BrN6O的計算值：396.3]。
5.6.129. (S)-1-(2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)(甲 基)胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮的合成：
在室溫下將氫化鈉(120mg,3.0mmol)添加至 (S)-1-(2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮(380mg,1.0mmol)的THF(10mL)溶液。在攪拌15分鐘後，逐滴添加碘甲烷。在室溫下隔夜攪拌反應物並用氯化銨溶液處理、用乙酸乙酯萃取、濃縮並藉由ISCO管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化該反應物以給出非純產物。藉由製備型HPLC(中性的)進一步純化該產物以給出作為油的(S)-1-(2-(((3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.65-7.75(m,1 H),7.44-7.52(m,1 H),7.04-7.22(m,1 H),4.45-4.61(m,1 H),3.45-3.92(m,4 H),3.19-3.23(m,3 H),1.90-2.32(m,7 H),0.78-0.92(m,6 H)；LRMS(ESI)m/e 394.1[(M+H)+，針對C17H25BrN5O的計算值：395.3]。
5.6.130. (S)-3-甲基-1-(2-((甲基(3-(吡啶-4-基)咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-基)丁烷-1-酮(具有微旋轉異構體)的合成：
使用實例5.6.68描述的方法製備此化合物。1H NMR (400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.50-8.73(m,2 H),8.16-8.31(m,2 H),7.93-8.16(m,1 H),7.65-7.93(m,1 H),7.38(d,J=10.11Hz,1 H),4.49(q,J=5.81Hz,1 H),3.96(dd,J=14.78,5.94Hz, 1 H),3.37-3.66(m,3 H),3.25(m,3 H),2.07-2.20(m,3 H),1.88-2.06(m,4 H),0.72-0.96(m,6 H)；LRMS(ESI)m/e 393.2[(M+H)+，針對C22H29N6O的計算值：393.5]。
5.6.131. N-(第三丁基)-4-(3-苯基咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)哌嗪-1-甲醯胺的合成
將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加 至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](68.7mg,0.1mmol)錯合的4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N-(第三丁基)哌嗪-1-甲醯胺(301.0mg,0.8mmol)、苯基硼酸[98-80-8](117.8mg,1.0mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](366.4mg,1.6mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)與蒸發以提供棕色油，由製備型RP-HPLC純化該棕色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為白色粉末、熔點210-211℃(度)的39.3 mg之N-(第三丁基)-4-(3-苯基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-甲醯胺單鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(s,8 H)2.51(br.s.,2 H)3.47(br.s.,4 H)3.57-3.63(m,4 H)7.49(s,1 H)7.55-7.60(m,2 H)7.76(d,J=10.11Hz,1 H)8.11(d,J=7.58Hz,2 H)8.21(d,J=10.10Hz,1 H)8.48(s,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)ppm 29.15,42.92,45.19,49.98,116.08,121.27,122.26,126.43,127.18,128.08,128.78,129.02,132.90,155.89,156.83。LRMS(ESI)m/z 379.2[(M+H)]+，針對C21H26N6O的計算值：378.48。
5.6.132. 第三丁基(1-(3-(吡啶-4-基)咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基)哌啶-3-基)胺基甲酸酯的合成
使用實例5.6.42描述的方法製備此化合物。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.48(s,9 H)1.57-1.64(m,1 H)1.78(ddt,J=13.34,8.88,4.44,4.44Hz,1 H)1.91(ddd,J=13.56,6.62,3.20Hz,1 H)1.96-2.06(m,1 H)3.27(dd,J=12.90,7.61Hz,1 H)3.43(t,J=9.15Hz,1 H)3.70-3.79(m,1 H)3.99(d,J=12.79Hz,1 H)4.70(br.s.,1 H)6.98(d,J=9.92Hz,1 H)7.80(d,J=9.92Hz,1 H)8.03-8.08(m,3 H)8.66-8.73(m,2 H)；LRMS(ESI)m/395.0[(M+H)+，針對C21H26N6O2的計算值：394.0]。
5.6.133. (3aR,6aS)-第三丁基5-(3-溴咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的合成
使用實例5.6.42之A部分描述的方法製備此化合 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.49(s,9 H)1.57(s,2 H)3.06(br.s.,2 H)3.39(br.s.,2 H)3.50(d,J=9.35Hz,2 H)3.69(br.s.,2 H)3.76-3.89(m,2 H)6.60(d,J=9.85Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.68(d,J=9.85Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/408.0[(M+H)+雙值，針對C17H22BrN5O2的計算值：407.0]。
5.6.134. 3-溴-6-(3-苯基吡咯啶-1-基)咪唑[1,2-b] 噠嗪的合成
使用實例5.6.42之A部分描述的方法製備此化合 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.15-2.29(m,1 H)2.44-2.55(m,1 H)3.51-3.73(m,3 H)3.80-3.89(m,1 H)4.01-4.11(m,1 H)6.65(d,J=9.60Hz,1 H)7.29-7.42(m,5 H)7.52(s,1 H)7.68(d,J=9.60Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/343.0[(M+H)+雙值，針對C16H15BrN4的計算值：342.0]。
5.6.135. 第三丁基2-(1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 吡咯啶-2-基)乙酸酯的合成
使用實例5.6.42之A部分描述的方法製備此化合 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46-1.51(m,10 H)1.96-2.24(m,4 H)2.31(dd,J=14.99,9.92Hz,1 H)2.97(dd,J=14.77,3.09Hz,1 H)3.42-3.53(m,1 H)3.59-3.70(m,1 H)4.48(ddt,J=10.01,7.25,2.73,2.73Hz,1 H)6.66(d,J=9.70Hz,1 H)7.51(s,1 H)7.67(d,J=9.70Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/381.0[(M+H)+雙值，針對C16H21BrN4O2的計算值：380.0]。
5.6.136. S-異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌 嗪-1-硫代甲酸酯的合成
將休尼格鹼[7087-68-5](0.4mL,2.4mmol)、隨後將 S-異丙基氯硫甲酸酯[13889-93-5](0.2mL,1.6mmol)添加至3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪(450.0mg,1.6mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的經攪拌環境溫度溶液。隨後在N2包覆下隔夜攪拌快速形成的懸浮液，隨後用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)、蒸發並從乙酸乙酯/庚烷結晶該懸浮液以提供482.9mg之白色 粉末，熔點186-187℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(d,J=6.82Hz,6 H)2.51(dt,J=3.60,1.86Hz,1 H)3.49-3.59(m,1 H)3.59-3.71(m,7 H)7.58(d,J=9.85Hz,1 H)8.09-8.13(m,2 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 23.22,35.48,44.71,101.63,110.84,113.71,114.69,116.58,119.46,123.56,126.04,134.22,155.61,157.77,158.15,158.53,158.90,166.18。LRMS(ESI)m/z 384.0/386.0[(M+H)]+，針對C14H18BrN5OS的計算值：384.30。
5.6.137. 3-溴-6-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)咪唑 [1,2-b]噠嗪的合成
使用實例5.6.42之A部分描述的方法製備此化合 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.70-3.87(m,8 H)6.90(d,J=10.11Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.75(d,J=9.85Hz,1 H)7.94(d,J=2.53Hz,1 H)8.13(dd,J=2.53,1.52Hz,1 H)8.23(d,J=1.52Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/360.0[(M+H)+雙值，針對C14H14BrN7的計算值：359.0]。
5.6.138. 第三丁基(2-(1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)哌啶-4-基)乙基)胺基甲酸酯的合成
使用實例5.6.42之A部分描述的方法製備此化合 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.19-1.40(m,2 H)1.41-1.53(m,11 H)1.60(dtd,J=10.71,7.15,7.15,3.79Hz,1 H)1.85(d,J=12.38Hz,2 H)2.88-3.01(m,2 H)3.21(q,J=6.57Hz,2 H)4.21(d,J=13.14Hz,2 H)6.84(d,J=9.85Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.64(d,J=9.85Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/424.0[(M+H)+雙值，針對C18H26BrN5O2的計算值：423.0]。
5.6.139. 甲基-[1-(3-吡啶-4-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯的合成
用微波在150℃下加熱[1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(100mg,0.25mmol)、4-吡啶基硼酸(40mg,0.33mmol)、K2CO3(104mg,0.75mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(8.8mg,0.013mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8ml)中的混合物達15分鐘。移除水層並用MeCN稀釋且過濾有機層。濾液經受製備型HPLC以給出標題化合物(25.3mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.50-1.55(m,9 H)2.22-2.32(m,2 H)2.89(s,3 H)3.46-3.57(m,2 H) 3.72-3.80(m,2 H)4.91(t,J=7.61Hz,1 H)6.95(d,J=9.92Hz,1 H)7.77(d,J=9.70Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.23-8.27(m,2 H)8.53-8.58(m,2 H)。LRMS(ESI)m/z 395.2[(M+H)]+，針對C21H26N6O2的計算值：394.48。
5.6.140. S-異丙基4-(3-苯基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 哌嗪-1-硫代甲酸酯的合成
將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加 至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](78.4mg,0.1mmol)錯合的S-異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-硫代甲酸酯(360.9mg,0.9mmol)、苯基硼酸[98-80-8](137.5mg,1.1mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](438.1mg,1.9mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後經冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)與蒸發以提供深褐色油，由製備型RP-HPLC純化該深褐色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。 沉澱物之過濾產出作為白色粉末、熔點276-211℃(度)的226.9mg之S-異丙基4-(3-苯基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-硫代甲酸酯單鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(d,J=6.82Hz,6 H)2.49-2.52(m,2 H)3.52(dt,J=13.64,6.82Hz,1 H)3.60-3.71(m,7 H)7.46-7.51(m,1 H)7.55-7.60(m,2 H)7.77(d,J=10.11Hz,1 H)8.09-8.13(m,2 H)8.25(d,J=10.10Hz,1 H)8.54(s,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 23.27,35.50,44.94,116.00,121.27,122.33,126.38,127.14,128.02,128.82,128.97,132.91。LRMS(ESI)m/z 384.0/386.0[(M+H)]+，針對C20H23N5OS的計算值：381.50。
5.6.141. N-異丙基-4-(3-苯基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 哌嗪-1-甲醯胺的合成
A部分：4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N-異丙基哌 嗪-1-甲醯胺
經由注射器將2-異氰酸基丙烷[1795-48-8](120L, 1.2mmol添加至3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪(334.6mg,1.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的經攪拌、環境溫度、透明、無色溶液。允許溶液繼續17小時，隨後蒸幹以提供481.5mg 之淡黃色固體泡沫。LRMS(ESI)m/z 367.0/369.0[(M+H)]+，針對C14H19BrN6O的計算值：367.25。
B部分：N-異丙基-4-(3-苯基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 哌嗪-1-甲醯胺。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](111.4mg,0.1mmol)錯合的4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-N-異丙基哌嗪-1-甲醯胺(481.5mg,1.3mmol)、苯基硼酸[98-80-8](191.8mg,1.6mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](608.4mg,2.6mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)與蒸發以提供棕色油，由製備型RP-HPLC純化該棕色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為白色粉末、熔點217-218℃(度)的219.4mg之N-異丙基-4-(3-苯基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-甲醯胺單鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08(d,J=6.57Hz,6 H)2.51(d,J=1.52Hz,2 H)3.50(d,J=5.05Hz,4 H)3.56-3.63(m,4 H)3.73-3.82(m,1 H)7.49(d,J=7.33Hz,1 H)7.54-7.60(m,2 H)7.80(d,J=10.10Hz,1 H)8.08-8.13(m,2 H)8.22(d,J=10.11Hz,1 H)8.53(s,1 H)。13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)ppm 22.88,41.82,42.69,45.13,116.22,120.96,122.08,126.38,127.20,128.03,128.76,129.02,132.77,155.89,156.69。LRMS(ESI)m/z 365.1[(M+H)]+，針對C20H24N6O的計算值：364.45。mw=364.45。
5.6.142. (S)-第三丁基2-(((3-胺基咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯與(S)-第三丁基2-(((3-乙醯胺基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成
A部分：N-(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)乙醯胺：
將乙醯氯逐滴添加至6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-胺與 三乙胺(0.8mL,6.0mmol)的DCM(25mL)溶液，並在室溫下隔夜攪拌該溶液。濃縮並藉由ISCO管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化混合物以給出不是很純的N-(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)乙醯胺(500mg，95%產出率)。經由製備型HPLC(中性的)進一步純化60mg之不純材料以給出純的N-(6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-基)乙醯胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.01(d,J=9.35Hz,1 H),7.94(s,1 H),7.26(d, J=9.35Hz,1 H),2.29(s,3 H)；LRMS(ESI)m/e 210.9[(M+H)+，針對C8H8ClN4O的計算值：211.6]。
B部分：(S)-第三丁基2-(((3-胺基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯與(S)-第三丁基2-(((3-乙醯胺基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯
使用實例5.6.68描述的方法製備標題化合物。
(S)-第三丁基2-(((3-胺基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.43-7.46(m,1 H),6.80-6.87(m,1 H),6.48-6.51(m,1 H),4.19(br.s.,1 H),3.40-3.79(m,4 H),1.96-2.04(m,4 H),1.41-1.50(m,9 H)；LRMS(ESI)m/e 333.1[(M+H)+，針對C16H25N6O2的計算值：333.4]。
(S)-第三丁基2-(((3-乙醯胺基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.51-7.67(m,2 H),6.61-6.91(m,1 H),2.89-4.30(m,6 H),1.80-2.37(m,7 H),1.45-1.49(m,9 H)；LRMS(ESI)m/e 375.2[(M+H)+，針對C18H27N6O3的計算值：375.5]。
5.6.143. 4-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
使用實例5.6.111中描述的方法自4-(3-溴-咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯(452.7mg,1.2mmol)與2-甲氧基吡啶-4-硼酸[762262-09-9](225.6mg,1.5mmol)製備此化合物，以提供作為白色粉末、215-216℃(度)的229.7mg之4-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(d,J=6.06Hz,6 H)2.51(s,2 H)3.53-3.60(m,4 H)3.62-3.72(m,4 H)3.94(s,2 H)4.82(spt,J=6.19Hz,1 H)7.65(s,1 H)7.75-7.83(m,2 H)8.25(d,J=10.11Hz,1 H)8.33(d,J=5.56Hz,1 H)8.81(s,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)ppm 21.95,42.48,45.02,53.67,68.26,106.68,114.00,116.54,122.59,124.17,125.11,134.06,137.16,147.16,154.28,155.83,163.92。LRMS(ESI)m/z 397.1[(M+H)]+，針對C20H24N6O3的計算值：396.45。
5.6.144. (S)-1-(3,3-二甲基丁基)-5-(((3-(2-甲氧基 吡啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-2-酮的合成
使用實例5.6.126描述的方法製備此化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 0.91(s,9 H)1.35(td,J=12.25,5.56Hz,1 H)1.48(td,J=12.38,4.55Hz,1 H)1.90-2.05(m,1 H)2.11-2.25(m,1 H)2.30-2.53(m,2 H)2.88-3.01(m,1 H)3.49(dt,J=14.21,4.01Hz,1 H)3.67-3.81(m,2 H)3.95-4.04(m,1 H)4.07(s,3 H)5.10(br.s.,1 H)6.66(d,J=9.60Hz,1 H)7.04(dd,J=7.45,4.93Hz,1 H)7.84(d,J=9.60Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.19(dd,J=5.05,1.77Hz,1 H)8.61(dd,J=7.58,1.77Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/423.0[(M+H)+，針對C23H30N6O2的計算值：422.0]。
5.6.145. 4-[3-(2-異丙氧基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
使用實例5.6.111描述的方法由4-(3-溴-咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯(370.2mg,1.0mmol)與2-異丙氧基苯基硼酸[138008-97-6](217.4mg,1.2mmol)製備此化合物以提供作為白色粉末、熔點216-217℃(度)的250.7mg之4-[3-(2-異丙氧基-苯基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯單鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.22(dd,J=18.95,6.06Hz,11 H)2.51(dt,J=3.54,1.77Hz,3 H)3.47-3.53(m,4 H)3.54-3.60(m,4 H)4.69-4.83(m,2 H)7.08-7.13(m,1 H)7.22(d,J=8.34Hz,1 H)7.47(td,J=7.89,1.64Hz,1 H)7.78(d,J=10.11Hz,1 H)7.95(dd,J=7.71,1.64Hz,1 H)8.25(t,J=5.05Hz,2 H)。13C NMR(100MHz, DMSO-d 6).ppm 21.70,21.92,42.50,44.87,68.20,70.05,113.38,115.03,116.05,119.86,121.98,122.68,124.87,130.37,130.78,131.87,154.25,154.99,155.54。LRMS(ESI)m/z 424.1[(M+H)]+，針對C23H29N5O3的計算值：423.52。
5.6.146. 異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-3- 甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
A部分：第三丁基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-3- 甲基哌嗪-1-羧酸酯
在N2包覆下將第三丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯 [120737-59-9](987.7mg,4.9mmol)、3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(361.7mg,4.9mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](0.9mL,5.2mmol)在2-丙醇(40mL)中的攪拌懸浮液加熱至65℃達21天。 在鹽水與乙酸乙酯之間分離冷卻的反應懸浮液，並乾燥(MgSO4)與蒸發萃取物以獲得1.2g之透明棕色油。LRMS(ESI)m/z 215.9/217.9[(M+H)]+，針對C16H22BrN5O2的計算值：396.29。
B部分：3-溴-6-(2-甲基哌嗪-1-基)咪唑[1,2-b]噠嗪 二鹽酸鹽
將濃鹽酸(3.0mL)添加至第三丁基4-(3-溴咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.2g,3.1mmol)的甲醇(60mL)溶液並允許在N2包覆的環境溫度下攪拌達3天。隨後蒸幹溶液以提供1.1g之淺棕色固體。LRMS(ESI)m/z 295.9/297.9[(M+H)]+，針對C11H14BrN5的計算值：296.17。
C部分：異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-3-甲 基哌嗪-1-羧酸酯。將休尼格鹼[7087-68-5](2.1mL,12.1mmol)添加至3-溴-6-(2-甲基哌嗪-1-基)咪唑[1,2-b]噠嗪二鹽酸鹽(1.1g,3.0mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的環境溫度下經攪拌懸浮液。攪拌懸浮液達1.5小時，隨後慢慢添加異丙基氯甲酸酯在甲苯(3.0mL)中的1.0M溶液並允許反應繼續17小時，隨後用鹽水沖洗反應物。乾燥(MgSO4)並蒸發乙酸乙酯相。藉由製備型RP-HPLC純化產物以提供作為淡黃色固體、熔點52-54℃的52.1mg之外消旋異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11(d,J=6.57Hz,3 H)1.15-1.25(m,6 H)2.51(dt,J=3.73,1.80Hz,2 H)3.15(dd,J=12.88,2.78Hz,2 H)3.86(d,J=13.39Hz,1 H)3.98(d,J=13.39Hz,2 H)4.47(br.s.,1 H)4.78-4.87(m,1 H)7.23(d,J=10.10Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.91(d,J=10.11Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.53,21.90,42.71,48.04,68.05,99.42,110.59,126.00, 131.15,136.33,154.41,154.71。LRMS(ESI)m/z 382.0/384.0[(M+H)]+，針對C15H20BrN5O2的計算值：382.26。
5.6.147. 異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-2- 甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
A部分：4-第三丁基1-異丙基2-甲基哌嗪-1,4-二羧 酸酯
將異丙基氯甲酸酯在甲苯(150mL)中的1.0M溶液 添加至第三丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯[120737-59-9](3.0g,148.4mmol)與休尼格鹼[7087-65-5](31.0mL,178.0mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的經攪拌、0℃溶液。允許在N2包覆下隔夜攪拌反應物並加溫至環境溫度。隨後用鹽水沖洗、乾燥(CaSO4)並蒸發反應混合物以提供4.2g之透明黃色油。LRMS(ESI)m/z 193.1[(M+H)]+，針對C14H26N2O4的計算值286.37。
B部分：異丙基2-甲基哌嗪-1-羧酸鹽酸鹽
將濃鹽酸(6.0mL)添加至4-第三丁基1-異丙基2-甲 基哌嗪-1,4-二羧酸酯(4.2g,14.6mmol)的甲醇(250mL)溶 液，並允許在N2包覆的環境溫度下攪拌3天。隨後蒸幹溶液並用丙酮濕磨生成的黏性黃色油以沉澱白色細粉末，該白色細粉末在N2包覆下藉由過濾離析以提供2.0g。LRMS(ESI)m/z 187.0[(M+H)]+，針對C9H18N2O2的計算值：186.26。
C部分：異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲 基哌嗪-1-羧酸酯。加熱異丙基2-甲基哌嗪-1-羧酸鹽酸鹽(1.8g,8.0mmol)、3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(1.5g,6.6mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](5.5mL,31.6mmol)在2-丙醇(40mL)中的經攪拌懸浮液以在N2包覆下回流2天。在鹽水與乙酸乙酯之間分離冷卻的反應混懸液並乾燥(MgSO4)與蒸發萃取物以獲得3.0g之淺棕色固體。藉由製備型RP-HPLC純化217mg此試樣的等分試樣以提供作為淡黃色粉末、熔點144-145℃的76.4mg之外消旋異丙基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13-1.24(m,10 H)2.49-2.52(m,2 H)3.19-3.32(m,2 H)3.87(d,J=13.39Hz,1 H)4.02(d,J=13.39Hz,1 H)4.78-4.86(m,1 H)7.22(d,J=10.10Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.89(d,J=10.11Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 15.57,21.93,37.98,44.82,46.94,48.94,68.01,99.25,110.49,126.08,131.50,136.47,154.20,155.35。LRMS(ESI)m/z 382.0/384.0[(M+H)]+，針對C15H20BrN5O2的計算值：382.26。
5.6.148. 4-[3-(2-羥基-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
藉由甲醇中的鹽酸水解由4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3- 基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯製備以提供作為白色粉末、熔點275-276℃的4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.06Hz,5 H)3.51(br.s.,7 H)4.37(s,4 H)4.67-4.79(m,1 H)6.51(t,J=6.82Hz,1 H)7.45-7.57(m,2 H)7.97(d,J=10.10Hz,1 H)8.41(s,1 H)8.65(dd,J=7.33,1.77Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)ppm 21.58,42.23,44.60,69.30,106.47,115.89,116.31,121.12,122.00,122.89,131.50,135.26,139.85,155.11,155.49,159.85。LRMS(ESI)m/z 383.1[(M+H)]+，針對C19H22N6O3的計算值：382.43。
5.6.149. (S)-第三丁基2-(((3-(二氟甲基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成
A部分：6-氯-3-(二氟甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪：
將脫氧氟化物(Deoxo-Fluor)(0.67mL,3.6mmol)在 DCM(2mL)與EtOH(0.023mL,0.5mmol)中的溶液於室溫下添加至6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醛(0.36g,2mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在室溫下隔夜攪拌後，將溶液注入飽和NaHCO3並用DCM(2×20mL)萃取、經由Na2SO4乾燥、過濾並在真空中蒸發該溶液。藉由ISCO管柱層析法(50% EtOAC/己烷)純化粗產物給出作為白色固體的6-氯-3-(二氟甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪(180mg，50%產出率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.15(d,J=9.60Hz,1 H),8.03-8.06(m,1 H),7.18-7.49(m,2 H)；LRMS(ESI)m/e 203.9[(M+H)+，針對C7H5ClF2N3的計算值：204.6]。
B部分：(S)-第三丁基2-(((3-(二氟甲基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。使用實例5.6.68描述的方法製備此化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.62-7.67(m,2 H),7.10-7.40(m,1 H),6.81(d,J=9.60Hz,1 H),4.15(bs,1 H),3.37-3.41(m,4 H),1.87-2.06(m,4 H),1.44(br.s.,9 H)；LRMS(ESI)m/e 368.0[(M+H)+，針對C17H24F2N5O2的計算值：368.4]。
5.6.150. (S)-N-(第三丁基)-2-(((3-氰基咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺的合成：
使用實例5.6.68描述的方法製備此化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.02(s,1 H),7.73(d,J=9.85Hz,1 H),6.91(d,J=9.85Hz,1 H),5.15(s,1 H),4.25(m,1 H),3.35-3.50(m,3 H),3.30(m,1 H),1.92-2.17(m,4 H),1.30(s,9 H)；LRMS(ESI)m/e 342.3[(M+H)+，針對C17H24N7O的計算值：342.4]。
5.6.151. 4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b]噠 嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯的合成
使用實例5.6.111中描述的方法自4-(3-溴-咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸異丙酯(309.2mg,0.8mmol)與2-甲氧基吡啶-3-硼酸[163105-90-6](154.8mg,1.0mmol)製備此化合物，以提供作為黃色粉末、熔點179-181℃(度)的94.0mg之4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-哌嗪-1-羧酸異丙酯二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.24(m,6 H)2.51(dt,J=3.54,1.77Hz,2 H)3.50-3.61(m,7 H)3.62-3.68(m,1 H)3.98(s,2 H)4.78-4.86(m,1 H)7.24(dd,J=7.58,5.05Hz,1 H)7.69(d,J=10.10Hz,1 H)8.18-8.25(m,1 H)8.28-8.35(m,2 H)8.56(dd,J=7.58,1.77Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 21.93,42.50,45.01,53.64,68.20,109.84,115.44,116.90,122.75,122.83,125.22,133.07, 138.18,146.97,154.26,155.45,159.81。LRMS(ESI)m/z 397.0[(M+H)]+，針對C20H24N6O3的計算值：396.45。
5.6.152. 第三丁基4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)六 氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯的合成：
使用實例5.6.68描述的方法製備此化合物。1H NMR (400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.73(d,J=9.85Hz,1 H),7.44-7.50(m,1 H),6.96-6.99(m,1 H),4.49-4.66(m,2 H),3.52-3.85(m,3 H),3.21-3.39(m,2 H),2.14-2.32(m,3 H),1.46-1.57(m,9 H)；LRMS(ESI)m/e 409.9[(M+H)+，針對C17H23BrN5O的計算值：409.3]。
5.6.153. (S)-第三丁基2-(((3-(甲基胺甲醯基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯的合成
A部分：6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-羧酸：
將亞氯酸鈉(80%,9.0g,100mmol)與NaH2PO4(1g, 8mmol)在水(45mL)中的溶液添加至6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醛(1.82g,10mmol)在t-BuOH(90mL)的溶液與2-甲基-2-丁烯在THF(30mL,2.0M)中的溶液。在室溫下隔夜攪拌、濃縮、用水稀釋、酸化至PH=4、沉澱白色固體、過濾混合物以給出作為白色固體的6-氯基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-羧酸(1.2g，67%產出率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.29(d,J=9.60Hz,1 H),8.22(s,1 H),7.50(d,J=9.60Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/e 198.1[(M+H)+，針對C7H5ClN3O2的計算值：198.6]。
B部分：6-氯-N-甲基咪唑[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺：
常規醯胺耦合反應提供標題化合物。1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4)δ ppm 8.37(d,J=1.77Hz,1 H),8.24(dd,J=9.60,2.02Hz,1 H),7.56(dd,J=9.47,2.15Hz,1 H),3.08(d,J=2.02Hz,3 H)；LRMS(ESI)m/e 211.0[(M+H)+，針對C8H8ClN4O的計算值：211.6]。
C部分：(S)-第三丁基2-(((3-(甲基胺甲醯基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯。使用實例5.6.68描述的方法製備此化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.66(br.s.,1 H),8.19(s,1 H),7.82(d,J=9.60Hz,1 H),7.28(s,1 H),7.22(br.s.,1 H),6.72(d,J=9.60Hz,1 H),4.29(br.s.,1 H),3.32-3.51(m,5 H),3.07-3.11(m,3 H),2.11-2.21(m,1 H),1.91-2.02(m,2 H),1.77-1.85(m,1 H), 1.46-1.52(m,9 H)；LRMS(ESI)m/e 375.2[(M+H)+，針對C18H27N6O3的計算值：375.4]。
5.6.154. 異丙基5-(3-(2-甲氧苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯的合成
A部分：(1S,4S)-2-第三丁基5-異丙基2,5-二氮二環 [2.2.1]庚烷-2,5-二羧酸酯
在10分鐘的過程中，將異丙基氯甲酸酯在甲苯(5.1 mL)中的1.0M溶液慢慢添加至(1S,4S)-第三丁基2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯[113451-59-5](1.0g,5.0mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](1.4mL,8.0mmol)在乙酸乙酯(120mL)中的經攪拌、環境溫度溶液。允許隔夜攪拌反應物，隨後用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並蒸發該反應物以獲得1.3g之黃色油。LRMS(ESI)m/z 285.1[(M+H)]+，針對C14H24N2O4的計算值：284.35。
B部分：(1S,4S)-異丙基2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2- 羧酸酯
將(1S,4S)-2-第三丁基5-異丙基2,5-二氮二環[2.2.1] 庚烷-2,5-二羧酸酯(1.3g,4.6mmol)溶於甲醇(200mL)中。添加濃鹽酸(6mL,72mmol)並在50℃下攪拌溶液2小時，隨後蒸幹該溶液以提供作為0.9g之白色固體的(1S,4S)-異丙基2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸鹽酸鹽。LRMS(ESI)m/z 185.1[(M+H)]+，針對C9H16N2O2的計算值：184.24。
C部分：異丙基5-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-2,5- 二氮二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯
在N2包覆下以回流攪拌(1S,4S)-異丙基2,5-二氮二 環[2.2.1]庚烷-2-羧酸鹽酸鹽(0.9g,4.2mmol)、3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪(1.0g,4.6mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](3.0mL,17.2mmol)在2-丙醇(21mL)中的溶液達3天，隨後在鹽水與乙酸乙酯之間分離該溶液。乾燥(MgSO4)並蒸發萃取物以獲得1.6g之黃色固體。LRMS(ESI)m/z 380.0/382.0[(M+H)]+，針對C15H18BrN5O2的計算值：380.24。
D部分：異丙基5-(3-(2-甲氧苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(25mL)溶液添加至與包含在50mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](93.4mg,0.1mmol)錯合的異丙基5-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(429.1mg,1.1mmol)、2-甲氧基苯基硼酸[5720-06-9] (206.7mg,1.4mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](520.7mg,2.3mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌的N2包覆反應物加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)、蒸發與急驟層析(用10%(v/v)甲醇/乙酸乙酯洗脫得到的矽石)以提供棕色油，藉由製備型RP-HPLC進一步純化該棕色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為黃色粉末、熔點173-174℃的207.1mg之產物單鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06-1.31(m,7 H)1.91-2.06(m,2 H)3.30(br.s.,1 H)3.40(br.s.,2 H)3.58(d,J=9.60Hz,1 H)3.84(s,3 H)4.54(d,J=9.60Hz,1 H)4.67-4.79(m,1 H)4.84(br.s.,1 H)7.13(br.s.,1 H)7.24(d,J=8.08Hz,1 H)7.51(t,J=7.20Hz,2 H)7.95(br.s.,1 H)8.20(d,J=10.11Hz,1 H)8.27(s,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.88,21.94,22.00,28.29,31.19,36.44,36.92,52.49,55.67,56.08,56.44,56.95,57.43,67.74,111.65,114.33,116.61,120.16,121.59,121.87,124.72,130.33,131.05,131.70,153.57,153.74,156.91。LRMS(ESI)m/z 408.3[(M+H)]+，針對C22H25N5O3的計算值：407.47。
5.6.155. [4-(3-吡啶-2-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)- 哌嗪-1-基]-吡咯啶-1-基-甲酮的合成
A部分：[4-(3-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)-哌嗪-1- 基]-吡咯啶-1-基-甲酮
將吡咯啶-1-氯化羰基[1192-63-8](1.2mL,10.9 mmol)添加至3-溴-6-哌嗪-1-基-咪唑[1,2-b]噠嗪二鹽酸鹽(3.1g,8.8mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](6.2mL,35.6mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的經磁攪拌、環境溫度、N2包覆溶液。允許反應物隔夜繼續進行以生成經充分攪拌的懸浮液。一旦完成，用鹽水沖洗、乾燥(MgSO4)並用庚烷稀釋反應物以提供作為淡黃色細粉末、兩批2.6g的沉澱物。LRMS(ESI)m/z 379.0/381.0[(M+H)]+，針對C15H19BrN6O的計算值：379.26。
B部分：[4-(3-吡啶-2-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌 嗪-1-基]-吡咯啶-1-基-甲酮。將無水DMF添加至與包含在25mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](82.1mg,0.1mmol)錯合的[4-(3-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-吡咯啶-1-基-甲酮(381.0mg,01.0mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶[874186-98-8](512.7mg,2.5mmol)、氯化 銅[7758-89-6](99.4mg,1.0mmol)、碳酸銫[534-17-8](651.8mg,2.0mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。將經快速攪拌、N2包覆的反應物加熱至100℃的油浴溫度達17小時，隨後經冷卻並在鹽水與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(MgSO4)與蒸發以提供棕色油，由製備型RP-HPLC純化該棕色油。離析產物溶於甲醇中，用濃鹽酸稀釋、蒸幹、再溶於甲醇中並藉由添加二乙醚沉澱該產物。沉澱物之過濾產出作為淡黃色粉末、熔點202-203℃的83.2mg之[4-(3-吡啶-2-基-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-吡咯啶-1-基-甲酮二鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.73-1.84(m,4 H)3.33(t,J=6.44Hz,4 H)3.36-3.43(m,4 H)3.62-3.72(m,4 H)7.45-7.52(m,1 H)7.66(d,J=10.11Hz,1 H)8.08(td,J=7.83,1.77Hz,1 H)8.18(d,J=10.10Hz,1 H)8.54(s,1 H)8.60(d,J=8.08Hz,1 H)8.72(d,J=4.55Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)ppm 25.04,45.05,45.27,47.84,114.83,121.12,123.43,123.55,126.59,127.01,134.87,138.20,145.21,149.07,155.74,161.49。LRMS(ESI)m/z 378.2[(M+H)]+，針對C20H23N7O的計算值：377.45。
5.6.156. {(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸異丙酯的合成
A部分：[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶 -3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯
用微波以140℃加熱(S)-吡咯啶-3-基-胺基甲酸第三 丁酯(2.8g,15mmol)、3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(2.16g,10mmol)與三乙胺(5.58ml,40mmol)在異丙醇(10ml)中的混合物達30分鐘。濃縮反應混合物並使殘餘物經過短柱以提供所要產物(3.8g)。將MeI(1.13ml)添加至上述產物(3.8g)在DMF(40ml)中的0℃溶液。在0℃下攪拌混合物5分鐘，逐部分添加NaH(800mg，60%油分散液，20mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘並在室溫下攪拌30分鐘，用水處理並用EtOAc(250ml)稀釋該反應混合物。用水(100ml)及鹽水(100ml)沖洗混合物。用EtOAc(2×50ml)萃取回水層。乾燥(Na2SO4)並濃縮組合的EtOAc。殘餘物經受ISCO(120g管柱)以提供標題化合物(3.1g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(s,9 H)2.04-2.22(m,2 H)2.78(s,3 H)3.37(dd,J=10.80,7.28Hz,1 H)3.46(dt,J=10.36,8.05Hz,1 H)3.65-3.72(m,2 H)4.87(br.s.,1 H)6.53(d,J=9.70Hz,1 H)7.44(s,1 H)7.64(d,J=9.70Hz1 H)。LRMS(ESI)m/z 396 and 398.1[(M+H)]+，針對C16H22BrN5O2的計算值：396.29。
B部分：[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶 -3-基]-甲基-胺基甲酸異丙酯。將AcCl(2.5ml,35mmol)添加至[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.35g,3.4mmol)在MeOH(80ml)中的0℃溶液。在室溫下隔夜攪拌生成的混合物。濃縮混合物以提供作為產物的白色固體(1.25g)。
上述產物(610mg,1.65mmol)與DIEA(1.44ml,8.25 mmol)懸浮在THF(15ml)中。將異丙基氯甲酸酯在甲苯(1M,2ml,2mmol)中的溶液添加至懸浮液。在室溫下攪拌生成的混合物5小時。濃縮混合物並使殘餘物經受ISCO(12g管柱)以給出標題化合物(350mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(d,J=6.32Hz,6 H)2.09-2.28(m,2 H)2.87(s,3 H)3.39-3.56(m,2 H)3.68-3.79(m,2 H)4.96(m,2 H)6.57(d,J=9.85Hz,1 H)7.49(s,1 H)7.64(d,J=9.85Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z 382.1及384.1[(M+H)]+，針對C15H20BrN5O2的計算值：382.26。
C部分：{(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸異丙酯。用微波以150℃加熱[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基甲酸異丙酯(88mg,0.23mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(46mg,0.3mmol)、K2CO3(95mg,0.69mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(8.4mg,0.012mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8ml)中的混合物達15分鐘。移除水層並用MeCN稀釋且過濾有機層。濾液經受製備型HPLC以給出標題化合物(82.5mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.29(d,J=6.06Hz,6 H)2.13-2.32(m,2 H)2.89(s,3 H)3.43(dd,J=10.48,6.95Hz,1 H)3.48-3.56(m,1 H)3.69-3.76(m,2 H)4.09(s,3 H)4.99(dt,J=12.38,6.19Hz,2 H)6.62(d,J=9.85Hz,1 H)7.04(dd,J=7.45,4.93Hz,1 H)7.79(d,J=9.85Hz,1 H)8.13-8.19(m,2 H)8.86(dd,J=7.71,1.64Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z 411.2[(M+H)]+，針對C21H26N6O3的計算值：410.48。
5.6.157. 環戊烷羧酸{(S)-1-[3-(2-羥基-吡啶-3-基)- 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-醯胺的合成
A部分：{(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯
用微波以150℃加熱[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(83mg,0.21mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸(43mg,0.28mmol)、K2CO3(87mg,0.63mmol)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(7.4mg,0.011mmol)在MeCN/水(3.2ml/0.8ml)中的混合物達15分鐘。移除水層並用MeCN稀釋且過濾有機層。濾液經受製備型HPLC以給出標題化合物(69.3mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.50(s,9 H)2.11-2.29(m,2 H)2.84(s,3 H)3.40(dd,J=10.48,6.95Hz,1 H)3.46-3.53(m,1 H)3.67-3.74(m,2 H)4.08(s,3 H)4.94(br.s.,1 H)6.61(d,J=9.60Hz,1 H)7.03(dd,J=7.58,4.80Hz,1 H)7.77(d,J=9.85Hz,1 H)8.12-8.18(m,2 H)8.86(dd,J=7.58,1.77Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/z 425.3[(M+H)]+，針對C22H28N6O3的計算值：424.51。
B部分：環戊烷羧酸{(S)-1-[3-(2-羥基-吡啶-3-基)- 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-醯胺。將AcCl(1.2ml,16.8mmol)添加至{(S)-1-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(540mg,1.27mmol)在MeOH(40ml)中的0℃溶液。在室溫下隔夜攪拌生成的混合物。濃縮混合物以提供產物。
將環戊烷羰基氯在室溫下添加至上述產物(80mg, 0.2mmol)與TEA(112ul,0.8mmol)在DCM(2ml)中的混合物。在室溫下隔夜攪拌生成的混合物。濃縮混合物並使殘餘物經受製備型HPLC以提供標題化合物(49.9mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.57-1.67(m,2 H)1.74-1.93(m,6 H)2.12-2.22(m,1 H)2.27-2.35(m,1 H)2.95(t,J=7.28Hz,2 H)3.04(s,2 H)3.42(dd,J=10.14,6.62Hz,1 H)3.52-3.62(m,1 H)3.78(t,J=9.04Hz,2 H)5.50(t,J=7.28Hz,1 H)6.47-6.51(m,1 H)6.63(d,J=9.70Hz,1 H)7.40(d,J=5.95Hz,1 H)7.83(d,J=9.48Hz,1 H)8.77(s,1 H)9.12(d,J=6.62Hz,1 H)。 LRMS(ESI)m/z 407.2[(M+H)]+，針對C22H26N6O2的計算值：406.49。
5.6.158. (S)-N-(1-(3-(2-甲氧苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪 -6-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺的合成
使用實例5.6.42描述的方法製備此化合物。1H NMR (400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.78-1.92(m,4 H)2.13(dq,J=12.63,8.76Hz,1 H)2.21-2.32(m,1 H)2.81(s,3 H)3.31-3.50(m,6 H)3.67-3.82(m,2 H)3.89(s,3 H)4.64(quin,J=7.83Hz,1 H)6.59(d,J=9.60Hz,1 H)7.04(d,J=8.34Hz,1 H)7.09(td,J=7.58,1.01Hz,1 H)7.33(ddd,J=8.21,7.45,1.77Hz,1 H)7.74(d,J=9.60Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.30(dd,J=7.71,1.64Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/421.0[(M+H)+，針對C23H28N6O2的計算值：420.0]。
5.6.159. (S)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基吡咯啶-1-甲醯胺的合成
使用實例5.6.42描述的方法製備此化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.82-1.93(m,4 H)2.12-2.25(m,1 H)2.27-2.38(m,1 H)2.85(s,3 H)3.35-3.46(m,5 H) 3.47-3.56(m,1 H)3.70-3.78(m,1 H)3.83(dd,J=10.36,8.08Hz,1 H)4.09(s,3 H)4.61-4.74(m,1 H)6.70(d,J=9.85Hz,1 H)7.05(dd,J=7.58,5.05Hz,1 H)7.92(d,J=9.85Hz,1 H)8.12-8.20(m,2 H)8.85(dd,J=7.58,1.77Hz,1 H)；LRMS(ESI)m/422.0[(M+H)+，針對C22H27N7O2的計算值：421.0]。
5.6.160. (S)-異丙基(1-(3-(5-氟-2-甲氧苯基)咪唑 [1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸酯的合成
A部分：[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶 -3-基]-甲基-胺
使[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶-3- 基]-胺基甲酸第三丁酯(1.2g,3.1mmol)溶於15mL DMF中並在冰浴中冷卻至0℃。添加碘甲烷(342uL,5.42mmol)並攪拌5分鐘。隨後慢慢添加氫化鈉60%的油(251mg,6.2mmol)溶液。在0℃下攪拌反應物5分鐘，隨後從冰浴移出該反應物，並在室溫下攪拌30分鐘。用冰驟冷反應物，隨後用乙酸乙酯2x萃取該反應物。用真空減少經由硫酸鎂乾燥並過濾的化合乙酸乙酯餾份。隨後使此等餾份溶於26mL DCM中，並添加4mL TFA。攪拌1小時直到藉由LC/MS完成。用1N NaOH 沖洗反應物，移除DCM層，經由硫酸鎂乾燥並過濾反應物，用真空減少該反應物以得到繼續用於部分B的951mg粗產物。LRMS(ESI)m/z 296/298[(M+H)]+，針對C11H14BrN5的計算值：296.17。
B部分：[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶 -3-基]-甲基-胺基甲酸異丙酯
使[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶-3-基]-甲基-胺(951mg,3.2mmol)溶於DCM中，並添加氯甲酸乙酯(459uL,4.8mmol)與三乙胺(895uL,6.4mmol)。在有氮氣的情況於室溫下攪拌反應物1小時。隨後用水、然後用1N HCl沖洗反應混合物。經由硫酸鎂乾燥、過濾並在真空下減少DCM層以給出用於部分C中的粗產物(1.1g)。LRMS(ESI)m/z 382/384[(M+H)]+，針對C15H20BrN5O2的計算值：382.26.
C部分：(S)-異丙基(1-(3-(5-氟-2-甲氧苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸酯。使[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基甲酸異丙酯(120mg,0.3mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(107mg,0.6mmol)、碳酸鉀(65mg,0.45mmol)與Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(26mg,0.03mmol)溶於2mL乙腈與1mL水中，並在140℃下在密封管中微波加熱該溶液15分鐘。隨後用乙腈經由矽鈣石過濾、用真空減少、隨後經由島津(shimadzu)中性相製備純化反應物，並凍幹產物餾份以獲得52mg(S)-異丙基 (1-(3-(5-氟-2-甲氧苯基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.33-8.38(m,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J=9.85Hz,1H),7.13-7.18(m,2H),6.92(d,J=9.85Hz,1H),4.76-4.86(m,2H),3.87(s,3H),3.63-3.70(m,2H),3.36-3.50(m,2H),2.80(s,3H),2.10-2.22(m,2H),1.21(d,J=6.32Hz,6H)。(ESI)m/z 428[(M+H)]+，針對C22H26FN5O3的計算值：427.4。
5.6.161. (S)-異丙基(1-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3- 基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸酯的合成
使[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶-3- 基]-甲基-胺基甲酸異丙酯(120mg,0.3mmol)、2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-硼酸(105mg,0.6mmol)、碳酸鉀(65mg,0.45mmol)與Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(26mg,0.03mmol)溶於2mL乙腈與1mL水中，並在140℃下於密封管中微波加熱該溶液15分鐘。用乙腈經由矽鈣石過濾、用真空減少、經由島津(shimadzu)中性相製備純化反應物，並凍幹產物餾份以提供65mg(S)-異丙基(1-(3-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=2.02Hz,1H),7.99(s,1H),7.94-7.97(m,1H),7.91 (d,J=9.60Hz,1H),6.92(d,J=9.85Hz,1H),4.75-4.85(m,2H),3.95(s,3H),3.64-3.70(m,2H),3.38-3.51(m,2H),2.81(s,3H),2.29(s,3H),2.11-2.23(m,2H),1.21(d,J=6.32Hz,6H)。(ESI)m/z 425[(M+H)]+，針對C22H28N6O3的計算值：424.5。
5.6.162. {(S)-1-[3-(1,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氫-吡 啶-3-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸異丙酯的合成
A部分：3-溴-1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮
使3-溴-6-甲基吡啶-2-醇(2g,10.6mmol)溶於THF 中並攪拌。逐部分添加氫化鈉(60%的油溶液510mg，12.7mmol)，隨後攪拌30分鐘。添加溴化鋰(1.85g,21.2mmol)並攪拌1小時。隨後添加碘甲烷(1.32mL,21.2mmol)並隔夜攪拌反應混合物。用DCM稀釋並用1N NaOH沖洗反應混合物。經由硫酸鎂乾燥、過濾並在真空中乾燥DCM層以提供用於下一步驟的1.19g產物。LRMS(ESI)m/z 202/204[(M+H)]+，針對C7H8BrNO的計算值：202.05。
B部分：1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮-3-硼酸
在氮氣下使3-溴-1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(1.19g, 5.9mmol)溶於10mL DMF中。添加雙(四甲基乙二醇)二硼烷(2.24g,8.8mmol)、乙酸鉀(1.73g,17.7mmol)與PD(dppf)Cl2二氯甲烷(481mg,0.59mmol)，並將反應混合物加熱至85℃並隔夜攪拌。使反應混合物冷卻至室溫並用乙腈經由矽鈣石過濾該反應混合物。用真空減少此反應混合物並使此反應混合物溶於1N NaOH中並用DCM沖洗該反應混合物。隨後用1N HCl使水層呈酸性，用DCM萃取水層。經由硫酸鎂乾燥、過濾並用真空減小DCM層以產出供C部分使用之929mg>90%的產物。LRMS(ESI)m/z 167[(M+H)]+，針對C7H10BNO3的計算值：166.97。
C部分：{(S)-1-[3-(1,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氫-吡 啶-3-基)-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸異丙酯。使[(S)-1-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基甲酸異丙酯(120mg,0.3mmol)、1,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮-3-硼酸(105mg,0.6mmol)、碳酸鉀(65mg,0.45mmol)與Pd(dppf)Cl2二氯甲烷(26mg,0.3mmol)溶於2mL乙腈與1mL水中，並在140℃下於密封管中微波加熱該溶液15分鐘。 用乙腈經由矽鈣石過濾、用真空減少、經由島津(shimadzu)中性相製備純化反應物，並凍幹產物餾份以獲得43mg{(S)-1-[3-(1,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基]-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸異丙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(d,J=7.58Hz,1H),8.45(s,1H),7.88(d,J=9.60Hz,1H),6.87(d,J=9.85Hz,1H),6.36(d,J=8.08Hz,1H),4.77-4.88(m,2H),3.67(dd,J=7.58,10.61Hz,2H),3.39-3.51(m,2H),3.31(s,2H),2.82(s,3H),2.42(s,3H),2.10-2.22(m,2H),1.22(dd,J=1.89,6.19Hz,6H)。(ESI)m/z 425[(M+H)]+，針對C22H28N6O3的計算值：424.51。
5.6.163. (S)-異丙基(1-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3- 基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸酯的合成
將54mg(0.326mmol)之(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基) 硼酸、92mg(0.435mmol)之K3PO4,18mg(0.022mmol)PdCl2(dppf)2、3mL之DME且隨後1mL水添加至微波小瓶中的80mg(0.217mmol)之(S)-異丙基(1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸酯。在140℃下微波加熱生成的混合物0.5小時。用EtOAc稀釋、用鹽水沖洗該生成的混合物，並經由MgSO4乾燥有機層。濃縮並經由中性製備型HPLC純化該生成的混合物以獲得50.6mg之所要產物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.30(d,J=6.32Hz,6 H)2.13-2.31(m,2 H)2.53(s,3 H)2.89(s,3 H)3.43(dd,J=10.61, 7.07Hz,1 H)3.49-3.56(m,1 H)3.70-3.76(m,2 H)4.06(s,3 H)4.99(m,2 H)6.61(d,J=9.85Hz,1 H)6.89(d,J=7.83Hz,1 H)7.79(d,J=9.85Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.69(d,J=7.83Hz,1 H)。LRMS(ESI)m/e 425[(M+H)+，針對C22H28N6O3的計算值：424]。
5.6.164. (S)-2-胺基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基) 咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮的合成
A部分：(S)-第三丁基(4-甲基-1-氧基-1-(哌嗪-1-基) 戊烷-2-基)胺基甲酸酯
將750mg(8.66mmol)之哌嗪、20mL之DCM、1.34 g(6.5mmol)之DCC與17.9mL(12.99mmol)之TEA添加至1.00g(4.33mmol)之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基戊酸。允許在室溫下隔夜攪拌此混合物。次日早晨，用更多DCM稀釋並過濾此混合物。濃縮並經由使用40公克管柱並用0-10% MeOH/DCM洗脫的ISCO純化以獲得79%產出率的所要產物。
B部分：(S)-第三丁基(1-(4-(咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基) 哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)胺基甲酸酯
將1.00g(3.34mmol)之(S)-第三丁基(4-甲基-1-氧基 -1-(哌嗪-1-基)戊烷-2-基)胺基甲酸酯、10mL之異丙醇與0.93mL(6.68mmol)之TEA添加至305mg(2.23mmol)之6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪。在150℃下微波加熱此混合物0.5小時。用EtOAc稀釋、用鹽水沖洗該生成的混合物，並經由MgSO4乾燥有機層，且隨後濃縮該生成的混合物。經由使用40公克管柱並用0-10% MeOH/DCM洗脫的ISCO純化該生成的混合物以獲得78%產出率的所要產物。
C部分：(S)-第三丁基(1-(4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6- 基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2基)胺基甲酸酯
將溴(48mg,0.3mmol)添加至溶於5mL之AcOH的 104mg(0.25mmol)之(S)-第三丁基(1-(4-(咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)胺基甲酸酯，並在室溫下攪拌生成的混合物。在0.25小時後，完成反應，並藉由 旋轉蒸發器且隨後藉由高真空泵濃縮反應物以獲得139mg(100%產出率)之所要產物的單乙酸鹽。
D部分：(S)-2-胺基-1-[4-(3-溴-吡唑並[1,5-a]嘧啶-5- 基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-戊烷-1-酮
將2mL之TFA添加至139mg(0.25mmol)之(S)-第 三丁基(1-(4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)胺基甲酸酯在5ml DCM中的單乙酸鹽，並在室溫下攪拌生成的混合物1小時。濃縮此混合物以獲得100%所要產物(為二-TFA鹽)。
E部分：(S)-2-胺基-1-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪 唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮。將51mg(0.33mmol)之(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸、110mg(0.80mmol)之K2CO3、31mg之PdCl2(dppf)2、3mL之MeCN與1.5mL之水添加至在微波小瓶中的124mg(0.20mmol)之(S)-2-胺基-1-(4-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮(二-TFA酸式鹽)。在140℃下微波此混合物0.5小時。用EtOAc稀釋、用鹽水沖洗該生成的混合物，並經由MgSO4乾燥有機層，且隨後濃縮該生成的混合物。藉由中性製備型HPLC純化該混合物以獲得51.6mg(61%)之所要產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 0.98-1.10(m,6 H)1.60-1.84(m,3 H)3.48-3.60(m,2 H)3.62-3.81(m,5 H)3.94-4.02(m,1 H)4.05 (s,3 H)4.48(dd,J=9.47,4.17Hz,1 H)7.13(dd,J=7.45,4.93Hz,1 H)7.27(d,J=9.85Hz,1 H)7.88(d,J=9.85Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.17(dd,J=5.05,1.77Hz,1 H)8.51(s,2 H)8.66(dd,J=7.58,1.77Hz,1 H)。
5.6.165. 甲基1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯的合成
A部分：3-溴-6-肼基吡唑[1,2-b]噠嗪
在70℃下加熱3-溴-6-氟咪唑[1,2-b]噠嗪(2.16g,10 mmol)在單水合物(10mL)中的懸浮液30分鐘。將混合物冷卻至室溫，並藉由過濾收集標題化合物(1.78g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.27(br.s.,2 H)6.78(d,J=9.60Hz,1 H)7.51(s,1 H)7.73(dd,J=9.60,1.52Hz,1 H)8.20(br.s.,1 H)。
B部分：甲基1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-1H-吡 唑-4-羧酸酯
在70℃下隔夜加熱3-溴-6-肼基吡唑[1,2-b]噠嗪(866 mg,3.8mmol)與甲基2-甲醯基-3-氧代丙酸酯(500mg,3.8mmol)在EtOH(20mL)中的混合物。濃縮並用MeOH處理混合物。藉由過濾收集標題化合物(410mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.94(s,3 H)7.84(s,1 H)8.01(d,J=9.60Hz,1 H)8.11(d,J=9.60Hz,1 H)8.19(s,1 H)9.09(s,1 H)。
C部分：甲基1-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑[1,2-b] 噠嗪-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯。使用甲基1-(3-溴咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯與適當硼酸的典型鈴木耦合條件獲得標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.92(s,3 H)4.08(s,3 H)7.15(dd,J=7.58,5.05Hz,1 H)7.98(d,J=9.60Hz,1 H)8.14-8.21(m,2 H)8.26-8.33(m,2 H)8.46(dd,J=7.58,2.02Hz,1 H)8.83(s,1 H)。LRMS(ESI)m/z 351.0[(M+H)]+，針對C22H29N7O2的計算值：350.33。
5.6.166. 大環的合成
A部分：2-(3-溴-苯氧基)-乙醇
將2-溴乙醇[540-51-2](5.8mL,78.9mmol)添加至 3-溴化酚[591-20-8](9.0g,52.3mmol)與碳酸鉀[584-08-7] (36.2g,262.1mmol)在包含在500mL圓底燒瓶中之丙酮(260mL)的經攪拌環境溫度懸浮液。反應燒瓶備有回流冷凝器並隔夜加熱該反應燒瓶至回流，冷卻、過濾與蒸發該懸浮液以獲得11.7g之透明淺棕色油。急驟層析法(矽膠，係用50%(v/v)乙酸乙酯/庚烷)提供作為透明黃色油的4.5g之2-(3-溴-苯氧基)-乙醇。LRMS(ESI)m/z 217.0/219.0[(M+H)]+，針對C8H9O2Br的計算值：217.06。
B部分：N1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺
將甲磺醯氯[124-63-0](1.3mL,16.8mmol)添加至 2-(3-溴-苯氧基)-乙醇(3.6g,16.7mmol)與N-甲基嗎啉[109-02-4](2.2mL,20.0mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的經磁攪拌、環境溫度溶液。隔夜攪拌反應物，隨後用鹽水沖洗該反應物，乾燥(MgSO4)相分離乙酸乙酯萃取物，並在15分鐘之過程中從均壓添加漏斗將該反應物添加至乙二胺[107-15-3](33.3mL,497.0mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的經攪拌環境溫度溶液。用冷凝器替換添加漏斗並回流反應物4小時，隨後冷卻並用鹽水沖洗該反應物。乙酸乙酯相經乾燥(CaSO4)並蒸發以獲得作為4.7g之透明黃色液體的N1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺。LRMS(ESI)m/z 259.1/261.1[(M+H)]+，針對C10H15BrN2O的計算值：259.15。
C部分：N-{2-[2-(3-溴-苯氧基)-乙胺基]-乙基}-2,2,2- 三氟-乙醯胺
將乙基三氟乙酸鹽[383-63-1](2.1mL,17.9mmol)添 加至N1-(2-(3-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺(4.7g,17.9mmol)在無水四氫呋喃(180mL)中的經攪拌、0℃溶液。允許在N2包覆下攪拌生成的溶液15分鐘，隨後蒸幹該溶液以獲得作為6.3g之黃色固體的N-{2-[2-(3-溴-苯氧基)-乙胺基]-乙基}-2,2,2-三氟-乙醯胺。LRMS(ESI)m/z 355.1/357.1[(M+H)]+，針對C12H14BrF3N2O2的計算值：355.16。
D部分：[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-[2-(2,2,2-三氟-乙醯 胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
將焦碳酸二第三丁基酯[24424-99-5](4.7g,21.44 mmol)添加至N-{2-[2-(3-溴-苯氧基)-乙胺基]-乙基}-2,2,2-三氟-乙醯胺(6.3g,17.6mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](3.1mL,17.8mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的環境溫度溶液，並允許在N2包覆下攪拌該溶液1小時，隨後用鹽水沖洗、乾燥(CaSO4)、 蒸發並急驟層析(矽膠，係用30%(v/v)乙酸乙酯/庚烷)該溶液以提供作為透明無色油的5.5g之[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。LRMS(ESI)m/z 399.1/401.1[(M-第三丁+H)]+，針對C17H22BrF3N2O4的計算值：455.28。
E部分：(2-胺基-乙基)-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
將碳酸鉀[584-08-7](35.8g,259.2mmol)添加至[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(4.7g,10.3mmol)在10%(v/v)含水甲醇(200mL)中的溶液並在50℃下攪拌5小時。過濾反應混合物，蒸幹濾液，使該反應混合物溶於乙酸乙酯中，用鹽水沖洗、乾燥(CaSO4)並蒸發該反應混合物以產出作為透明黃色油的3.8g之(2-胺基-乙基)-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。LRMS(ESI)m/z 359.1/361.1[(M+H)]+，針對C15H23BrN2O3的計算值：359.27。
F部分：[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
在N2包覆下將3-溴-6-氟-咪唑[1,2-b]噠嗪(1.9g,9.0 mmol)、(2-胺基-乙基)-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(3.8g,10.6mmol)與休尼格鹼[7087-68-5](3.1mL,17.8mmol)在2-丙醇(45mL)中的攪拌混合物加熱至65℃達17小時。在鹽水與乙酸乙酯之間分離冷卻的反應溶液。乾燥(CaSO4)並蒸發萃取物以提供5.1g之棕色油。急驟層析(矽膠，係用100%乙酸乙酯洗脫)此油，隨後結晶(乙酸乙酯/庚烷)產物以提供作為2.7g之白色結晶細粉末、熔點134-135℃的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.27(br.s.,5 H)1.33(br.s.,4 H)2.51(s,1 H)3.41-3.52(m,3 H)3.55(br.s.,1 H)3.63(br.s.,2 H)4.14(br.s.,2 H)6.69(d,J=9.35Hz,1 H)6.94(dd,J=8.21,2.15Hz,1 H)7.08-7.29(m,4 H)7.48(s,1 H)7.70(d,J=9.60Hz,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ ppm 27.85,45.46,45.77,46.28,66.04,78.72,99.00,112.79,113.89,117.34,122.05,123.50,125.47,130.35,131.10,136.55,153.98,154.76,159.27。LRMS(ESI)m/z 554.1/556.1/558.1[(M+H)]+，針對C21H25Br2N5O3的計算值：555.27。
G部分：大環。將30%(v/v)水之1,2-二甲氧乙烷(125 mL)溶液添加至與包含在250mL圓底燒瓶中之二氯甲烷[95464-05-4](241.2mg,0.3mmol)錯合的[2-(3-溴-咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基胺基)-乙基]-[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(818.1mg,1.47mmol)、雙戊醯二硼[73183-34-3](1.9g,7.4mmol)、磷酸鉀單水合物[27176-10-9](1.7g,7.3mmol)與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)的混合物，並使用磁力攪拌棒。將反應罐安裝至回流冷凝器、降入環境溫度的油浴中，並在快速攪拌的同時使系統經過10次抽氣/N2包覆循環。 經快速攪拌的N2包覆反應物被加熱至85℃之油浴溫度達17小時，隨後經冷卻並在鹽水(用3N氫氧化鈉水溶液將pH調節至10)與乙酸乙酯之間分離該反應物。相分離萃取物經乾燥(CaSO4)與蒸發以提供棕色油，由製備型RP-HPLC純化該棕色油。組合、用乙酸乙酯萃取、乾燥(CaSO4)並用庚烷稀釋層析餾份以沉澱作為39.4mg之白色粉末、熔點244-245℃(度)的大環產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.45(s,8 H)3.37(br.s.,2 H)3.49-3.67(m,4 H)4.22-4.35(m,2 H)6.68(dd,J=9.60,6.82Hz,1 H)6.79-6.85(m,1 H)7.30-7.48(m,3 H)7.78(d,J=9.60Hz,1 H)7.92(d,J=3.03Hz,1 H)8.45-8.61(m,1 H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)δ ppm 27.96,27.99,38.49,61.97,79.22,79.26,108.11,108.21,111.93,115.57,117.89,118.03,126.01,126.32,129.84,130.08,130.51,137.29,152.90, 154.53,156.75。LRMS(ESI)m/z 396.0[(M+H)]+，針對C21H25N5O3的計算值：395.47。HRMS(MS/MS)m/z 396.2021[(M+H)]+，針對C21H26N5O3的計算值：396.2036。
5.6.167. P81濾板檢定
使用Mutiprobe(珀金埃爾默公司)及Biomek FX(貝克曼庫爾特)將化合物連續稀釋至Labcyte LDV板(Labcyte，分類編號LP-0200)，以便達到最高之化合物濃度為96μM。然後，使用ECHO 550移液器(Labcyte)將化合物插入(每孔75nL)Greiner 384孔反應板(Greiner，編號781076)。然後，共將12μl反應緩衝劑(IMAP緩衝劑，含有Tween及DTT，美國分子儀器公司提供)添加至柱1及13的每個孔，以便實施負控制，並將12μl 2X AAK1(0.2nM完整長度之人體蛋白，NCBI入藏登記號NP_055726.2)添加至剩餘孔。然後，在室溫下用化合物將酶預培養10分鐘。初始，向反應物添加Minitrak(珀金埃爾默公司)12μl受酶質混合料，其中含有2X Mu2(0.2μM，完整長度之人體蛋白)、2x冷ATP(2μM)，及1.3μCi熱33P-ATP。使反應物在室溫下繼續培養一小時。同時，將Millipore 384孔P81濾板(Millipore，分類編號MZPHN0W10)置於平板墊圈上(Zoom ZW，由Titertek公司提供)，並用50μl 1%磷酸預濕。然後，激酶反應物之培養在添加24μl 2%磷酸至每個孔後結束停止，且然後使用Minitrak從每個孔內轉移40μl至預濕的Millipore 384孔P81濾板。反應混合物在P81板內在室溫下培養10分鐘，然後使用Zoom濾洗器用每個孔100μl的1%磷酸沖洗五次。 密封每個濾板底部，然後向每個孔添加20μl Microscint 40，然後用閃爍板蓋密封板頂部，並等候一小時，直至TopCount(珀金埃爾默公司)上出現讀數。
5.6.168. 基於HEK281細胞之分析
將HEK293F細胞在含DMEM(Gibco，分類編號11965)、10% FBS(SAFC Biosciences，分類編號12103C)、1X GPS(麩醯胺酸、盤尼西林及鏈黴素)之培養媒介中培養。一天后，細胞塗於10cm培養皿上，以便細胞可在轉染時~80%融合。轉染時大約有一千兩百萬個細胞位於一10cm培養皿內。第二天，每個培養皿傳染48ug DNA及144ul脂質胺2000(Invitrogen，分類編號11668-019)。DNA由含有3ug AAK1/HA/pIRES(完整長度人類蛋白，NCBI入藏登記號NP_055726.2)、45μg Flag/AP2MI/pcDNA(完整長度人類蛋白)及1.5ml OPTI-MEM之混合物(每個10cm培養皿)組成。脂質胺2000由含有144μl脂質胺2000及1.5ml OPTI-MEM之混合物(每個10cm培養皿)組成。每個混合物轉移至單個15ml管內，並在室內溫度下培養5分鐘，然後將兩個混合物合併，並在並在室內溫度下培養20分鐘。然後，從每個10cm板內吸出生長培養基，並置換為10ml DMEM+10% FBS(無GPS)。最終，將3ml DNA/脂質胺混合物添加至每個10cm培養皿，並輕柔混合，然後在37℃及5% CO2下將培養基培養整晚隔夜。
第三天，將化合物稀釋至濃度為最終濃度1000倍之100% DMSO中，然後經3次倍連續稀釋，獲得共5個測試濃 度。每個10cm培養皿測試四個化合物。然後，每個化合物之稀釋物取一ul，用吸管吸入深孔、96孔板，然後向每個孔添加500μl DMEM+0.5% FBS，獲得濃度為每個化合物之最終濃度之2倍。細胞經由簡單一吸便再次懸浮在10cm培養皿內(HEK293細胞此時可輕易脫離孔板)，然後轉移至50ml圓錐管中，並在1000rpm轉速之離心作用下經過5分鐘以粒化。 然後，細胞顆粒再次懸浮在每個10cm培養皿的之2.75ml DMEM+0.5% FBS中，且100μl之細胞懸浮物轉移至96孔TC板內的每個孔內。最後，將具有2倍濃度之100μl化合物稀釋在DMEM+0.5% FBS中，並將其添加至含有細胞懸浮物之孔中，以達到1倍最終濃度。然後，在37℃及5% CO2條件下將孔板培養3小時，然後將細胞懸浮液從每個孔轉移至12管PCR管條條帶。PCR管條條帶以1000rpm轉速在尖架中旋轉達5分鐘，以使細胞粒化，然後經由吸入來移除培養媒介，無需干擾細胞顆粒。
為準備西方墨點分析，使細胞顆粒再次懸浮在40ul 1x LDS-PAGE試樣緩衝劑(Invitrogen，分類編號NP0008)+2x Halt磷酸酶及蛋白酶抑製劑混合液(賽默飛世爾科技公司提供，分類編號1861284)，然後用設置為5之微尖聲波處理器對每份混合液實施8-10秒之聲波處理。向每份試樣添加5ul 10X NuPage試樣還原劑(含50mM DTT)，然後用PCR機器在70℃下變性達10分鐘。每份試樣共取10μl注入4-20%三甘胺酸標準26孔凝膠中之每個洞內(Biorad，分類編號345-0034)以獲取磷mu2墨點，及取10μl注入4-12%雙三 (+MES緩衝劑)NuPAGE 26孔凝膠(Invitrogen，分類編號 WG1403BX10)之每個洞內，以獲取mu2墨點。為對照目的，將2ng磷mu2或20ng mu2/標籤蛋白注入每個凝膠之最後一孔內。SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳之後，使用iBlot將每個凝膠上的樣本轉移至PVDF薄膜，且薄膜在TBST+5%牛乳中封閉一小時，然後用TBST清洗3次，每次達5-10分鐘。在TBST+5% BSA中，用兔抗兔-磷mu2(1：5000；一種兔多株抗體，由New England Peptide公司製造，且在萊斯康實施親和純化)探測標準凝膠，反之，則在TBST+5%牛乳中用小鼠標籤抗體探測NuPAGE凝膠(1：500；西格瑪公司，分類編號F1804)，然後在搖桿上在將4℃將這些原始抗體在培養整晚隔夜。
在第四天，用TBST清洗3遍西方墨點達5-10分鐘， 在TBST+5%牛乳及在室內溫度下用抗兔-HRP(1：2000；伯樂公司，分類編號170-6515)或抗小鼠HRP(1：2000；伯樂公司，分類編號70-6516)探測達一小時，然後用TBST清洗3次，每次達10分鐘，並用ECL試劑(GE Healthcare，分類編號RPN2132)在多色螢光成像系統(Versadoc)上顯色。最後，設置照相機，每30秒拍攝一次，共拍攝10分鐘，保存無飽和訊號之每個墨點之最佳圖像(當訊號為飽和，則該等墨點帶將以紅色突出顯示)。在每個墨點帶上執行體積分析，以獲取密度值。可藉由先正規化至總Mu2表達水平級別再與0%及100%對照品實施對比來計算每個試樣之抑制百分比。然後，使用Excel適用軟體計算IC50值。
5.6.169. 活體外資料
本發明之各種化合物獲取的活體外資料均在以下第1表中提供，其中「MW」表示分子重量，「P81檢定」係指上文所描述之P81濾板檢定，「CBA」係指上文所描述之基於HEK281細胞之分析，「--」表示未獲取之指定檢定之結果；「*」表示低於或等於1.0μM；「**」表示低於或等於0.1μM之值；及「***」表示低於或等於0.01μM。
5.6.170. 藥理作用
AAK1基因剔除小鼠之研究表明，阻斷AAK1基因會影響疼痛反應，正如使用福馬林爪子測試量測所得之結果。請參看上文實例5.6.1。相同測試用於確認AAK1抑製劑之給藥亦可影響疼痛反應。用自動傷痛刺激分析器(購自聖地亞哥市加利福尼亞大學Ozaki實驗室)對小鼠實施傷痛刺激測試。測試開始30分鐘前，用超強膠水在每個小鼠左側後爪周圍放置金屬條。30分鐘馴化期後，在左側後爪脊背表面，皮下注射20μl 5%福馬林。將小鼠單獨放入圓筒艙室內達45分鐘。藉由經由用蒸餾 水稀釋甲醛，用蒸餾水製備新鮮的5%福馬林溶液(新鮮甲醛20%，由新澤西費爾勞恩市飛世爾科技公司提供)。在福馬林注射前30分鐘向小鼠給予所研究之化合物。
電腦軟體記錄每分鐘的縮爪次數、階段I內收縮總 次數(急性階段=前8分鐘)及階段II內之收縮總次數(緊張性階段=20-40分鐘期間)。請參看Yaksh TL、Ozaki G、McCumber D、Rathbun M、Svensson C、Malkmus S、Yaksh MC。 An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay(自動收縮偵測系統，用於福馬林疼痛生物檢定)，J Appl Physiol.，2001；90：2386-402。
本發明之多種化合物係以不同劑量執行測試。加巴 噴丁及普瑞巴林用以實施正控制。測試結果如以下第2表所示，其中「*」表示劑量為200mpk時作用等於或大於加巴噴丁作用之50%，「**」表示劑量為200mpk時作用等於或大於加巴噴丁作用之100%，「sc」表示皮下給藥，「ip」意指腹膜內投藥，且「po」意指經口投藥。
該等測試結果證實，AAK1抑製劑可用於治療疼痛。 上文所引述之所有公開案(例如，專利及專利申請案)以引用之方式整體併入本案。

Claims (66)

  1. 一種抑制AP2(adaptor)關聯激酶1(AAK1)活性的方法，該方法包含以下步驟：使AAK1接觸以下化學式之一化合物： 或該化合物之一醫藥學上可接受的鹽類，其中：R1係R1A或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1A進行；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；R2係-NR2AR2B，其中R2A係氫且R2B係可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多R2C進行；或R2A與R2B合併形成可選用一或更多個R2C取代的4-7員雜環；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代 的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基或羥基進行；及R3係氫或可選用一或更多個氰基、鹵基或羥基取代的C1-6烷基。
  2. 一種治療或管理由AAK1活性介導的一疾病或失調癥的方法，該方法包含以下步驟：對需要的一病人施用一治療有效量的以下化學式之一化合物： 或該化合物之一醫藥學上可接受的鹽類，其中：R1係R1A或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1A進行；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基； 每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個氰基、鹵基或羥基進行；R2係-NR2AR2B，其中R2A係氫且R2B係可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R2C進行；或R2A與R2B合併形成可選用一或更多個R2C取代的4-7員雜環；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基或羥基進行；及R3係氫或可選用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者取代的C1-6烷基。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該疾病或失調癥係阿茲海默症、躁鬱症、疼痛、帕金森氏症或精神分裂症。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該疼痛係神經性疼痛。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該神經性疼痛係肌肉纖維疼痛或周邊神經病變(例如，糖尿病性神經病變)。
  6. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1係R1A。
  7. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1係可選取代的C1-12烴基。
  8. 如請求項7所述之方法，其中R1係可選取代的苯基。
  9. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1係可選取代的2-12員雜碳基(例如，2-8員雜碳基、2-6員雜碳基、2-6員雜碳基)。
  10. 如請求項9所述之方法，其中R1係可選取代的吡啶基、噻吩或咪唑。
  11. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1A係鹵基。
  12. 如前述請求項中任一項所述之方法，R1A係-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C或-C(O)N(R1C)2。
  13. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1A係-OR1C。
  14. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1B係-N(R1C)2、-OR1C、鹵基。
  15. 如請求項1或2所述之方法，其中或R2A與R2B合併形成可選用一或更多個R2C取代的4-7員雜環。
  16. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1C係氫。
  17. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R1C係C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基(諸如、甲基、乙基、丙基))。
  18. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R2C係-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2或-N(R2D)C(O)OR2D。
  19. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R2C係-C(O)R2D。
  20. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R2D係氫。
  21. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R2D-係C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基(諸如、甲基、乙基、丙基))。
  22. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R2D係包含至少一個氮原子的2-12員雜碳基。
  23. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中至少一個R2D係可選取代的C1-12烴基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基、羥基中之一或更多者進行。
  24. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R2D係包含至少一個氮原子的2-12員雜碳基。
  25. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中R3係氫。
  26. 如請求項1或2所述之方法，其中該化合物具有以下化學式： 或該化合物之一醫藥學上可接受的鹽類，其中：A係環狀的C1-12烴基或4-7員雜環；D係4-7員雜環；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行； 每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行；每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；n係1-3；及m係0-3。
  27. 如請求項26所述之方法，規定R2C不為羥基或可選取代的苯基或吡啶基。
  28. 如請求項26所述之方法，規定在D為二氮呯且A為吡啶基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基。
  29. 如請求項26所述之方法，規定在D為哌嗪、A為苯基且R1A為氯基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基。
  30. 如請求項26所述之方法，規定在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為氯基時，R2C不為-NHC(O)O-第三丁基。
  31. 如請求項26所述之方法，規定在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為-NHCH2CH2CH(CH3)2時，R2C不為NH2。
  32. 如請求項26所述之方法，規定m為1。
  33. 如請求項26所述之方法，規定m為2。
  34. 一種具有以下化學式的化合物： 或該化合物之一醫藥學上可接受的鹽類，其中：A係環狀的C1-12烴基或4-7員雜環；D係4-7員雜環；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行； 每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基或羥基中之一或多個進行；n係1-3；及m係0-3；規定1)R2C不為羥基或可選經取代的苯基或吡啶基；2)在D為二氮呯且A為吡啶基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基；3)在D為哌嗪、A為苯基且R1A為氯基時，R2C不為-C(O)O-第三丁基；4)在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為氯基時，R2C不為-NHC(O)O-第三丁基；且5)在D為哌啶基、A為吡啶基且R1A為-NHCH2CH2CH(CH3)2時，R2C不為NH2。
  35. 如請求項34所述之化合物，其中D為哌嗪或吡咯啶。
  36. 如請求項34所述之化合物，其中n為1。
  37. 如請求項34所述之化合物，其中m為1。
  38. 如請求項34所述之化合物，其中m為2。
  39. 如請求項34所述之化合物，其中A係吡啶基、噻吩或咪唑。
  40. 如請求項34所述之化合物，該化合物具有以下化學式： 其中X為CH或N。
  41. 如請求項40所述之化合物，其中X為N且m為1或2。
  42. 一種具有以下化學式的化合物： 或該化合物之一醫藥學上可接受的鹽類，其中：X為CH或N；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行； 每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基或羥基中之一個或多者進行；及m係0-3。
  43. 如請求項42所述之化合物，規定R2C不為可選經取代的苯基或吡啶基。
  44. 如請求項42所述之化合物，該化合物具有以下化學式：
  45. 如請求項44所述之化合物，該化合物具有以下化學式：
  46. 如請求項45所述之化合物，該化合物具有以下化學式：
  47. 如請求項45所述之化合物，該化合物具有以下化學式：
  48. 一種具有以下化學式的化合物： 或該化合物之一醫藥學上可接受的鹽類，其中：X為CH或N；每個R1A獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個R1B進行；每個R1B獨立為-OR1C、-N(R1C)2、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)N(R1C)2、-N(R1C)C(O)OR1C、氰基或鹵基；每個R1C獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；每個R2C獨立為-OR2D、-N(R2D)2、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2、-N(R2D)C(O)OR2D、氰基、鹵基，或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用一或更多個胺基、氰基、鹵基、羥基或R2D進行； 每個R2D獨立為氫或可選取代的C1-12烴基或2-12員雜碳基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基或羥基中之一或更多者進行；及m係0-3；規定在X為CH、m為1且R1A為氯基時，R2D不為第三丁基。
  49. 如請求項48所述之化合物，進一步規定R2C不為可選取代的苯基或吡啶基。
  50. 如請求項48所述之化合物，該化合物具有以下化學式：
  51. 如請求項50所述之化合物，該化合物具有以下化學式：
  52. 如請求項50所述之化合物，該化合物具有以下化學式：
  53. 如請求項28至52中之任一項所述之化合物，其中至少一個R1A為鹵基。
  54. 如請求項28至52中之任一項所述之化合物，其中至少一個R1A為-OR1C。
  55. 如請求項54所述之化合物，其中R1C為可選取代的C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基)。
  56. 如請求項28至52中之任一項所述之化合物，其中R2C係-C(O)OR2D、-C(O)N(R2D)2或-N(R2D)C(O)OR2D。
  57. 如請求項28至52中之任一項所述之化合物，其中R2C係-C(O)R2D。
  58. 如請求項56或57所述之化合物，其中每個R2D獨立為氫或C1-12烴基(例如，C1-6烴基、C1-4烴基)。
  59. 如請求項56或57所述之方法，其中至少一個R2D係可選取代的C1-12烴基，可選取代係用胺基、氰基、鹵基、羥基中之一或更多者進行。
  60. 如請求項56或57所述之化合物，其中R2D為包含至少一個氮原子的2-12員雜碳基。
  61. 一種包含如請求項28至60中之任一項所述之一化合物與一醫藥學上可接受的賦形劑或稀釋劑的醫藥組合物。
  62. 一種抑制AAK1活性的方法，該方法包含以下步驟：使AAK1接觸如請求項28至60中之任一項所述的一化合物。
  63. 一種治療或管理由AAK1活性介導之一疾病或失調癥的方法，該方法包含以下步驟：對需要的一病人施用一治療有效量的如請求項28至60中之任一項所述的一化合物或如請求項61所述的一醫藥組合物。
  64. 如請求項63所述之方法，其中該疾病或失調癥係阿茲海默症、躁鬱症、疼痛、帕金森氏症或精神分裂症。
  65. 如請求項64所述之方法，其中該疼痛係神經性疼痛。
  66. 如請求項65所述之方法，其中該神經性疼痛係肌肉纖維疼痛或周邊神經病變(例如，糖尿病性神經病變)。
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