KR102590444B1 - Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 조성물 - Google Patents
Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 이용하여, 이들 화합물의 코로나바이러스 억제 활성을 통해, 코로나바이러스에 의한 감염 또는 상기 감염에 의한 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 PMCA 억제제를 포함하여 코로나바이러스 감염 또는 상기 감염에 의한 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 다양한 용도의 조성물에 관한 것이다.
코로나바이러스는 현대 문명에서 치명적인 감염병을 일으키는 대표적인 바이러스로 2003년 4월에는 중증급성호흡기증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome; SARS), 일명 사스가 유행해 사망률 9.6%를 기록하며 많은 사람이 사망했으며, 2015년에는 중동 호흡기 증후군(Middle East Respiratory Syndrome; MERS), 일명 메르스가 중동에서 전 세계로 퍼지면서 사망률 약 36%로써 사망자가 다수 발생한 바 있다. 또한, 코로나바이러스감염증-19(Coronavirus disease 19; COVID-19)는 2019년 12월 처음 발생하여 전세계로 확산된 새로운 유형의 코로나바이러스인 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; SARS-CoV-2)에 의한 호흡기 감염질환이다. 코로나바이러스감염증-19는 감염자의 비말(침방울)이 호흡기나 눈·코·입의 점막으로 침투될 때 전염된다. 감염되면 약 2~14일(추정)의 잠복기를 거친 뒤 발열(37.5도) 및 기침이나 호흡곤란 등 호흡기 증상, 폐렴이 주증상으로 나타나고 치사율도 2020년 3월까지 집계된 자료에 따르면 5.6%에 달한다.
신변종 바이러스의 유행은 인류에게 크나큰 문제를 야기하고 있으나, 지금까지 코로나바이러스에 대한 치료제 개발이 추진되고 있음에도, 마땅한 예방 및 치료를 위한 조성물은 완성되지 않은 상황이다. 따라서 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 조성물이 요구된다.
본 발명의 일 목적은 코로나바이러스에 의한 감염 또는 상기 감염에 의해 유발된 다양한 질환을 치료할 수 있는 다양한 용도의 조성물을 제공하자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
본 발명 내 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 N-(2-(2-부틸-2,3-디하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)-3-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아마이드(N-(2-(2-butyl-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethyl)-3-(2-ethyl-1H-imidazol-1-yl)propanamide) 및 하기 화학식 2로 표시되는 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(3-메톡시페네틸)피페라진-1-카복사마이드(4-(imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-N-(3-methoxyphenethyl)piperazine-1-carboxamide) 중 적어도 하나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 바이러스 감염 또는 감염 질환의 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 개체에게 상기 화학식 1로 표시되는 N-(2-(2-부틸-2,3-디하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)-3-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아마이드(N-(2-(2-butyl-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethyl)-3-(2-ethyl-1H-imidazol-1-yl)propanamide) 및 상기 화학식 2로 표시되는 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(3-메톡시페네틸)피페라진-1-카복사마이드(4-(imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-N-(3-methoxyphenethyl)piperazine-1-carboxamide) 중 적어도 하나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 감염 질환의 개선 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용되는 염은, 의학적 적용에 적합한 것으로 당업자에 의해 일반적으로 간주되는 염(예를 들어 이러한 염이 상기 염으로 치료될 수 있는 대상체에게 유해하지 않기 때문임), 또는 각각의 치료 내에서 허용 가능한 부작용을 야기하는 염이다. 일반적으로, 상기 약학적으로 허용되는 염은 미국 식품 의약국(FDA), 유럽 의약청(EMA), 또는 일본 후생성의 의약품 의료기기 종합기구(PMDA)와 같은 규제 당국에 의해 허용되는 것으로 간주되는 염이다. 그러나, 본 발명은 원칙적으로, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체의 제조에서의 중간체, 또는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체의 제조에서의 중간체로서, 그 자체로는 약학적으로 허용되지 않는 본 발명에 따른 화합물의 염을 또한 포함한다. 상기 염은 수불용성 염을 포함하고, 특히, 수용성 염을 포함한다.
각각의 경우에, 당업자는 본 발명에 따른 특정 화합물 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체가 염을 형성할 수 있는지 여부, 즉, 상기 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 작용성인 유도체가, 예를 들어 아미노기, 카르복실산기 등과 같은 전하를 띨 수 있는 기를 가지는지 여부를 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적인 염은 산 부가 염 또는 염기와의 염, 특히 약학적으로 허용되는 무기산 및 유기산 부가 염 및 약학에서 통상적으로 사용되는 염기와의 염이며, 이는 수불용성 또는 특히 수용성 산 부가 염이다. 본 발명의 화합물의 치환기에 따라 염기와의 염이 또한 적합할 수 있다. 산 부가 염은, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 마찬가지로, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속 염(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염(예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 음이온을 사용하여 형성된 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온)을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예시적인 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락테이트, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 메틸설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 프탈레이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수베레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다(예를 들어, 문헌[S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)] 참조).
본 발명에서 약학적으로 허용되지 않으며, 예를 들어, 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 동안 공정 생성물로서 수득될 수 있는 염이 또한 본 발명에 포함되고, 요망되는 경우, 이는 당업자에게 알려진 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에서 상기 바이러스는 RNA 바이러스일 수 있다. 본 발명에서, 상기 “RNA 바이러스”는 RNA를 유전물질로 사용하는 모든 바이러스를 의미한다. 예를 들어, 상기 RNA 바이러스는 코로나비리대 (Coronaviridae), 아말가비리대 (Amalgaviridae), 비르나비리대 (Birnaviridae), 크리소비리대 (Chrysoviridae), 시스토비리대 (Cystoviridae), 엔도르나비리대 (Endornaviridae), 하이포비리대 (Hypoviridae), 메가비르나비리대 (Megabirnaviridae), 파르티티비리대 (Partitiviridae), 피코비르나비리대 (Picobirnaviridae), 레오비리대 (Reoviridae), 토티비리대 (Totiviridae), 콰드리비리대 (Quadriviridae), 아르테리비리대 (Arteriviridae), 메소니비리대 (Mesoniviridae), 로니비리대 (Roniviridae), 디시스트로비리대 (Dicistroviridae), 이플라비리대 (Iflaviridae), 마르나비리대 (Marnaviridae), 피코르나비리대 (Picornaviridae), 세코비리대 (Secoviridae), 알파플렉시비리대 (Alphaflexiviridae), 베타플렉시비리대 (Betaflexiviridae), 감마플렉시비리대 (Gammaflexiviridae), 티모비리대 (Tymoviridae), 보르나비리대 (Bornaviridae), 필로비리대 (Filoviridae), 파라믹소비리대 (Paramyxoviridae), 랍도비리대 (Rhabdoviridae), 니아미비리대 (Nyamiviridae), 칼리시비리대 (Caliciviridae), 플라비비리대 (Flaviviridae), 루테오비리대 (Luteoviridae), 토가비리대 (Togaviridae), 뉴모바라대 (Pneumoviridae), 아레나비리대 (Arenaviridae), 델타비리대 (Deltavirus), 또는 오르토믹스비리대 (Orthomyxoviridae) 바이러스일 수 있으나, 바람직하게는 코로나비리대일 수 있으며, 보다 바람직하게는 코로나비리대에 속하는 코로나바이러스일 수 있다.
본 발명에서 상기 "코로나바이러스(Coronavirus)"는 코로나바이러스과(Coronaviridae)의 코로나바이러스아과(Coronavirinae)에 4개의 속(알파, 베타, 감마, 델타)이 있으며, 유전자 크기 27 내지 32kb의 RNA 바이러스로 사람과 동물의 호흡기와 소화기계 감염을 유발하는 것으로 알려져 있다. 주로 점막 전염, 비말 전파로 쉽게 감염되며, 사람은 일반적으로 경미한 호흡기 감염을 일으키지만 드물게 치명적인 감염을 일으키기도 하며, 소와 돼지는 설사, 닭은 호흡기 질환이 발생하기도 한다. 코로나바이러스 중에서 사람을 숙주로 하는 코로나바이러스는 하기 표 1의 분류로 나뉜다(질병관리본부, 2020). 4개의 속 중에서 알파와 베타는 사람과 동물에게 감염이 되며, 감마와 델타는 동물에게만 감염되는 것으로 보고되고 있다.
| 속(genus) | 사람-코로나바이러스 | 사람 외 감염 코로나바이러스 |
| 알파 코로나바이러스 | 229, NL63 | 돼지 유행성 설사 바이러스(porcine epidemic diarrhea virus; PEDV), (돼지)전염성 위장염 바이러스 (transmissible gastroenteritis virus; TGEV), 개코로나바이러스(canine coronavirus; CCoV), 고양이 코로나바이러스 (feline coronavirus;FCoV), Miniopterus bat(박쥐) coronavirus1, Miniopterus bat(박쥐) coronavirus HKU8, Rhinolophus bat(박쥐) coronavirus HKU2, Scotophilus bat(박쥐) coronavirus 512 |
| 베타 코로나바이러스 | OC43, HKU1, SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV | 돼지 혈구 응집성뇌척수염 바이러스(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus; PHEV), 우코로나바이러스(bovine coronavirus; BCoV), 말코로나바이러스(equine coronavirus; EqCoV), 쥐코로나바이러스(murine coronavirus; MuCoV), Tylonycteris bat(박쥐) coronavirus HKU4, Pipistrellus bat(박쥐) coronavirus HKU5, Rousettus bat(박쥐) coronavirus HKU9 |
| 감마 코로나바이러스 | - | 새코로나바이러스(Avian coronavirus), 흰색 돌고래(Beluga whale)-코로나바이러스 SW1 |
| 델타 코로나바이러스 | - | 제주직박구리(Bulbul)-코로나바이러스 HKU11, 개똥지빠귀(Thrush)-코로나바이러스 HKU12, 킨바라(Munia)-코로나바이러스 HKU13 |
특히, 현재 사람에 감염력이 있는 코로나바이러스로는 하기 표 2의 7종이 존재하며, 감기를 일으키는 유형(229E, OC43, NL63, HKU1)과 중증 폐렴을 일으키는 유형(SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV)으로 나뉜다.
| 바이러스명 | 속(Genus) | 숙주(host) | 증상 |
| HCoV-229E | Alpha | Human | 가벼운 호흡기 증상 |
| HCoV-NL63 | Alpha | Human | 가벼운 호흡기 증상 |
| SARS-CoV | Beta | Human | 심각한 호흡기 증상 |
| MERS-CoV | Beta | Human | 심각한 호흡기 증상 |
| HCoV-OC43 | Beta | Human | 가벼운 호흡기 증상 |
| HCoV-HKU1 | Beta | Human | 폐렴 증상 |
| SARS-CoV-2 | Beta | Human | 가벼운 호흡기 증상 심한 경우 호흡곤란 유발 |
본 발명에서 상기 "베타 코로나바이러스(Beta coronavirus)"는 코로나바이러스아과의 네 속의 코로나바이러스 중 하나로 인수공통 감염증에 해당한다. 베타 코로나바이러스의 예로는 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome virus; SARS; SARS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군-2 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome virus-2; SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 바이러스(Middle East Respiratory Syndrome virus; MERS; MERS-CoV), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43) 또는 인간 코로나바이러스 HKU1(HCoV-HKU1) 등이 존재하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 상기 "중증 급성 호흡기 증후군-2 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome virus-2; SARS-CoV-2)"는 코로나비리대 패밀리에 속하는 외피로 둘러싸인, 양성-극성 외가닥 RNA 베타 코로나바이러스에 해당한다. 역사적으로 인간을 감염시키는 코로나바이러스는 중증 공통의 감기 바이러스로, hCoV-OC43, HKU 및 229E5 등을 포함한다. SARS-CoV-2 분리체의 서열을 분석하면, 30-kb 게놈은 14개의 오픈 리딩 프레임(open-reading frames; ORFs)을 코딩하는 것으로 알려져 있고, 바이러스 게놈의 3’말단에서 13개의 ORF는 9개의 예측되는 서브-게놈 RNA로부터 발현되며, 이들은 4개의 구조 단백질인, 스파이크(spike; S), 외피(envelope; E), 막(membrane; M) 및 뉴클레오캡시드(nucleocapsid; N)와, 9개의 추정적 부가 요소로부터 발현된다. 여기서, 상기 뉴클레오캡시드 단백질은 N1, N2 및 N3 절편을 포함한다.
본 발명에서, 상기 코로나바이러스는 자연적으로 또는 인공적으로 돌연변이가 발생한 변이체를 포함한다.
본 발명에서 상기 코로나바이러스에 의한 감염 질환은 코로나바이러스성 장염, 코로나바이러스성 설사, 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome coronavirus: SARS), 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome: MERS), 또는 이들의 조합일 수 있으나, 상기 코로나바이러스 감염에 의해 유발될 수 있는 질환이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서, 상기 감염 질환은 상기 바이러스 감염에 기인한 호흡기 질환, 간염, 위장염 또는 뇌염일 수 있다.
본 발명에서, 상기 호흡기 질환은 중증급성호흡기증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome; SARS)을 유발하는 것일 수 있다. 상기 중증급성호흡증후군은 상기도 또는 하기도 감염을 유발하여 갑작스러운 발열, 기침, 호흡곤란을 일으킬 수 있고, 폐렴으로 진행돼 죽음에 이를 수도 있는 질환이다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 혹은 종전의 항바이러스제를 혼합하여 사용할 수 있고, 혹은 항혈청과 같은 생물학적 제제와 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물, 식품 조성물, 식품 첨가제 조성물, 사료 조성물 또는 사료 첨가제 조성물의 용도로 사용될 수 있으나, 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명에서 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 바이러스의 감염 또는 증식을 억제하여 바이러스 감염증을 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명에서 상기 "개체"란 바이러스 감염 증상이 있거나 의심되어, 바이러스 활성을 억제하는 등으로 바이러스 감염 또는 상기 감염에 기인하여 유발된 질환을 개선 또는 치료가 필요한 대상체로, 상기 바이러스에 이미 감염되었거나 감염될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다.
본 발명의 상기 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 유효성분을 도입하는 과정을 의미하는 것으로서, 본 발명의 상기 치료 방법에서 투여 방법은 경구 또는 비경구 등의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 목적상, 목적하는 개체에 대한 구체적인 약학적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 상기 유효성분을 포함하는 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 상기 유효성분을 포함하는 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 또한 상기 식품 조성물의 제조에 필요한 식품 첨가제 조성물로도 이용될 수 있다.
본 발명에서 유효 성분으로 포함되는 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물 또는 식품 조성물 첨가제는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물이 사료 조성물 또는 사료 첨가제 조성물에 함유되어 이용될 경우, 상기 조성물은 20 내지 90% 고농축액이거나 분말 또는 과립형태로 제조될 수 있다. 상기 사료 첨가제는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산 등의 유기산이나 인산나트륨, 인산칼륨, 산성 피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나, 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물이 사료로 이용될 경우, 상기 조성물은 통상의 사료 형태로 제제화될 수 있으며, 통상의 사료 성분을 함께 포함할 수 있다. 상기 사료 첨가제 및 사료는 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩 및 해바라기를 주성분으로 하는 사료; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조 성분 등을 더 포함할 수 있으며, 이외에도 영양 보충제, 소화 및 흡수 향상제, 성장 촉진제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물이 상기 사료 첨가제로 사용될 경우에는 동물에게 단독으로 투여하거나 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조합하여 투여할 수도 있다. 또한, 상기 사료 첨가제는 탑 드레싱으로서 또는 이들을 동물 사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도의 경구 제형으로 용이하게 동물에게 투여할 수 있다. 상기 사료 첨가제를 동물 사료와 별도로 투여할 경우, 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 약제학적으로 허용 가능한 식용 담체와 조합하여, 즉시 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 콩 플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 사료 첨가제는 정제, 캡슐제, 산제, 트로키제 또는 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 사료 첨가제는 젤라틴 연질 캡슐제, 또는 시럽제나 현탁액, 에멀젼제, 또는 용액제의 제형일 수 있다. 상기 사료는 동물의 식이 욕구를 충족시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 단백질-함유 유기 곡분을 포함할 수 있다. 이러한 단백질-함유 곡분은 통상적으로 옥수수, 콩 곡분, 또는 옥수수/콩 곡분 믹스로 구성되어 있다. 또한 사료 조성물 또는 사료 첨가제 조성물은 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 등을 함유할 수 있다. 또한 사료 첨가제 조성물은 침지, 분무 또는 혼합하여 동물의 사료에 첨가하여 이용될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 조성물은 코로나바이러스 억제 활성을 가져, 코로나바이러스에 의한 감염 또는 상기 감염에 의한 질환을 효과적으로 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 화학식 2의 화합물로 처리된 베로 세포를 Sars-CoV-2 바이러스로 감염시킨 뒤 N1, N2 및 N3 유전자의 발현 수준의 변화를 확인한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 2에서 베로 세포를 Sars-CoV-2 바이러스로 감염시킨 뒤 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물로 처리한 후 N1, N2 및 N3 유전자의 발현 수준의 변화를 확인한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 3에서 베로 세포에 화학식 2의 화합물로 처리한 후 ACE2의 발현 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 2에서 베로 세포를 Sars-CoV-2 바이러스로 감염시킨 뒤 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물로 처리한 후 N1, N2 및 N3 유전자의 발현 수준의 변화를 확인한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 3에서 베로 세포에 화학식 2의 화합물로 처리한 후 ACE2의 발현 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
[준비예 1 및 2] 화합물의 준비
하기 화학식 1로 표시되는 N-(2-(2-부틸-2,3-디하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)에틸)-3-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)프로판아마이드(N-(2-(2-butyl-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethyl)-3-(2-ethyl-1H-imidazol-1-yl)propanamide)와, 하기 화학식 2로 표시되는 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(3-메톡시페네틸)피페라진-1-카복사마이드(4-(imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-N-(3-methoxyphenethyl)piperazine-1-carboxamide)의 화합물을 준비하였다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[실험예 1] 화합물의 코로나바이러스 억제 효과 확인(1)
베로(Vero) 세포와 COVID19 양성 환자에 사용된 동결된 스왑으로부터 얻어진 Sars-CoV-2 바이러스 입자를 이용하여 코로나바이러스 감염 질환의 치료 효과를 확인하였다. 구체적으로는 베로 세포 6.0 X 105 세포에 화학식 2로 표시되는 화합물(PMCA inhibitor #8) 1 mM을 처리한 뒤 20분이 경과하였을 때, COVID19 양성 환자에 사용된 동결된 스왑으로부터 얻어진 Sars-CoV-2 바이러스 입자를 0.01 MOI로 세포에 감염시켰다. 감염 후 12시간이 경과하였을 때, 베로 세포를 용혈시킨 뒤 RNA를 추출하였다. 이후 "CLONIT quanty COVID-19" [Ref. RT-25](IVD approved) 키트를 사용하여 실시간 RT 어쎄이를 통해 Sars-CoV-2 바이러스의 증식에 중요한 역할을 하는 뉴클레오캡시드(N) 유전자 유래의 N1, N2 및 N3 절편을 정량적으로 검출하였다. 상기 어쎄이는 25 ℃에서 2분; 50 ℃에서 15분; 95 ℃에서 2분; 95 ℃에서 3초; 55 ℃에서 30초의 조건으로 45회 사이클 수행하였고, BioRad CFX96 기기를 사용하였다. 이처럼 화학식 2로 표시되는 화합물로 전처리된, Sars-CoV-2 감염 베로 세포로부터 얻어진 RNA 시료를 상기 얻어진 키트로 증폭하여 얻어진 N1, N2 및 N3의 증폭 플롯을 분석하였다. 여기서 이들 바이러스 타겟(N1, N2, N3)의 Cq 값은 내부 대조군(Delta Ct)로 정규화 하였고, 비히클 CTR 처리된 세포에 대하여 상기 바이러스 타겟(N1, N2, N3)의 배수를 계산하여 그 결과를 도 1에 나타내었다. 단, Sars-CoV-2 바이러스에 의해 감염되지 않은 세포와 감염된 세포에 비히클을 처리한 경우를 대조군으로 사용하였다.
도 1에서 보는 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물로 전처리된 베로 세포에 Sars-CoV-2를 감염시킨 결과, 대조군에 비하여 N1, N2 및 N3 유전자 절편의 발현 수준이 현저히 감소하였고, 특히 Sars-CoV-2 비감염 세포의 수준으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2] 화합물의 코로나바이러스 억제 효과 확인(2)
24 멀티웰에 베로 세포를 8.5 X 104 세포로 분주한 뒤, COVID19 양성 환자에 사용된 동결된 스왑으로부터 얻어진 Sars-CoV-2 바이러스 입자를 0.09 MOI로 세포에 감염시켰다. 24시간 경과 후 화학식 1로 표시되는 화합물(PMCA inhibitor #7) 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(PMCA inhibitor #8)을 1 mM의 양으로 처리하였다. 처리 후 24시간 경과하였을 때 베로 세포를 용혈시킨 뒤 RNA를 추출하였다. 이후 "CLONIT quanty COVID-19" [Ref. RT-25](IVD approved) 키트를 사용하여 실시간 RT 어쎄이를 통해 Sars-CoV-2 뉴클레오캡시드(N) 유전자 유래의 N1, N2 및 N3 절편을 정량적으로 검출하였다. 상기 어쎄이는 25 ℃에서 2분; 50 ℃에서 15분; 95 ℃에서 2분; 95 ℃에서 3초; 55 ℃에서 30초의 조건으로 45회 사이클 수행하였고, BioRad CFX96 기기를 사용하였다. 이처럼 화학식 2로 표시되는 화합물로 전처리된, Sars-CoV-2 감염 베로 세포로부터 얻어진 RNA 시료를 상기 얻어진 키트로 증폭하여 얻어진 N1, N2 및 N3의 증폭 플롯을 분석하였다. 여기서 이들 바이러스 타겟(N1, N2, N3)의 Cq 값을 하기 표 3에 나타내었고, 이를 내부 대조군(Delta Ct)로 정규화 하였으며, 비히클 CTR 처리된 세포에 대하여 상기 바이러스 타겟(N1, N2, N3)의 배수를 계산하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 단, Sars-CoV-2 바이러스에 의해 감염되지 않은 세포와 감염된 세포에 비히클을 처리한 경우를 대조군으로 사용하였다.
| 시료 | 타겟 | Cq(평균) |
| 비감염된 베로 세포 | N1 | 25.72499724 |
| N2 | 25.68866502 | |
| N3 | 25.63857615 | |
| INT CTR | 23.81039344 | |
| 비히클 CTR 처리된 Sars-CoV-2 바이러스 감염 베로 세포 | N1 | 9.827283488 |
| N2 | 5.728177784 | |
| N3 | 5.800394262 | |
| INT CTR | 18.72457191 | |
| 화학식 1로 표시된 화합물이 처리된 Sars-CoV-2 바이러스 감염 베로 세포 | N1 | 19.87761844 |
| N2 | 20.15468606 | |
| N3 | 20.24559741 | |
| INT CTR | 21.98889753 | |
| 화학식 2로 표시된 화합물이 처리된 Sars-CoV-2 바이러스 감염 베로 세포 | N1 | 20.27610532 |
| N2 | 20.58059565 | |
| N3 | 21.3171292 | |
| INT CTR | 21.36608119 |
상기 표 3 및 도 2에서 보는 바와 같이, Sars-CoV-2로 감염시킨 베로 세포에 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 처리한 결과, 대조군에 비하여 N1, N2 및 N3 유전자 절편의 발현 수준이 현저히 감소하였고, 특히 Sars-CoV-2 비감염 세포의 수준으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 3] 화합물과 ACE2 사이의 상관 관계 분석
베로 세포 5.0 X 105 세포를 화학식 2로 표시되는 화합물 1 mM으로 15 시간 동안 처리한 뒤, 단백질 총 용혈물에 대하여 항-ACE 항체(Ab15348)를 사용해 이뮤노블롯 분석으로 ACE2의 발현 수준을 측정하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다. 단, 여기서 대조군으로 발프로산(Valproic acid)을 사용하였다.
도 3에서 보는 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물의 처리 시 비히클을 처리한 대조군에 비하여 ACE2 단백질의 발현 수준이 80% 정도 현저히 감소한 것을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 적어도 하나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 약학적 조성물로서,
상기 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군-2 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome virus-2; SARS-CoV-2)인 것인, 약학적 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
. - 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 적어도 하나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 바이러스 감염 또는 감염 질환의 개선용 식품 또는 식품 첨가제 조성물로서,
상기 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군-2 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome virus-2; SARS-CoV-2)인 것인, 식품 또는 식품 첨가제 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
. - 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 적어도 하나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 바이러스 감염 또는 감염 질환의 개선용 사료 또는 사료 첨가제 조성물로서,
상기 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군-2 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome virus-2; SARS-CoV-2)인 것인, 사료 또는 사료 첨가제 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
. - 삭제
- 삭제
- 인간을 제외한 개체에게 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 적어도 하나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료 방법으로서,
상기 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군-2 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome virus-2; SARS-CoV-2)인 것인, 치료 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
. - 삭제
- 삭제
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| KR1020200134123A KR102590444B1 (ko) | 2020-10-16 | 2020-10-16 | Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 조성물 |
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