UA121206C2 - Діарильні макроцикли як модулятори протеїнкіназ - Google Patents

Діарильні макроцикли як модулятори протеїнкіназ Download PDF

Info

Publication number
UA121206C2
UA121206C2 UAA201608991A UAA201608991A UA121206C2 UA 121206 C2 UA121206 C2 UA 121206C2 UA A201608991 A UAA201608991 A UA A201608991A UA A201608991 A UAA201608991 A UA A201608991A UA 121206 C2 UA121206 C2 UA 121206C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
fluoro
alkyl
methyl
ethenopyrazolo
tetrahydro
Prior art date
Application number
UAA201608991A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзінжун Джин Цуй
Цзинжун Джин Цуй
Їшань Лі
Ишань ЛИ
Іван В. Роджерс
Иван В. Роджерс
Даюн ЧЖАЙ
Original Assignee
Турнінґ Поінт Терапьютикс, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Турнінґ Поінт Терапьютикс, Інк. filed Critical Турнінґ Поінт Терапьютикс, Інк.
Publication of UA121206C2 publication Critical patent/UA121206C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до певних діарильних макроциклічних сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, та до способів їх використання, включаючи способи лікування раку, болі, неврологічних захворювань, аутоімунних захворювань та запалення.

Description

ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА РОДИННІ ЗАЯВКИ
І0ОО1) У цій заявці заявлено пріоритет згідно 35 О.5.С. 5 119(е) попередніх заявок США серійний номер 61/931506, поданої 24 січня 2014 р., серійний номер 62/049326, поданої 11 вересня 2014 р., і серійний номер 62/106301, поданої 22 січня 2015 р., повний зміст яких цим включено в даний документ шляхом посилання в усій їхній повноті.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
І00О2| Даний винахід відноситься до певних діарилмакроциклічних похідних, фармацевтичних композицій, що містять їх, і способам їх використання для лікування раку, болю, неврологічних захворювань, аутоїмунних захворювань, і запалення.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
І0О3| Протеїнкінази є основними регуляторами клітинного росту, проліферації і виживання.
Генетичні і епігенетичні зміни накопичуються в ракових клітинах, призводячи до ненормальної активації шляхів сигнальної трансдукції, яка запускає злоякісні процеси. Маппіпод, о.еї аї., осієпсе 2002, 298, 1912-1934. Фармакологічне інгібування таких сигнальних шляхів являє собою багатообіцяючі можливості втручання для спрямованого лікування раку. Заугуег5, С.,Майшге 2004, 432, 294-297. 004) МЕТ, разом із СКОМ, відноситься до унікального підсімейства рецепторів тирозинкіназ, і головним чином продукується в клітинах епітеліального або ендотеліального походження.
Ратк, М.еїа!., Сеї! 1986, 45, 895-904. Фактор росту гепатоцитів (НОБЕ), також відомий як фактор, що розсіює, (ЗЕ), є Єдиним відомим природним високоафінним лігандом МЕТ, і в основному експресується в клітинах мезенхімального походження. Вомаго, 0. Р.еїа!., 5сіепсе 1991, 251, 802-804. НОР/МЕТ сигнали контролюють МЕТ-залежні процеси клітинної проліферації, виживання і міграції, які є критичними для інвазійного росту під час розвитку зародків і постнатальної регенерації органів, і повністю активні у дорослих тільки для процесів загоєння ран і регенерації тканин. Тгизоїїпо, І..еїаї., МаїигеНеу". Мої. СеїІВіоІ. 2010,11, 834-848. НОР/МЕТ часто позитивно регулюють при багатьох видах раку за допомогою мутації, що активує, генної модифікації, аберантного паракрина, або продукування аутокринного ліганда, і сильно пов'язаний з пухлиногенезом, інвазійним ростом і метастазами. ОПегагаї, Е.еїаІ.,, МашгеВеум.
Сапсег 2012,12, 89-103. Додатково, активація НОРБ/МЕТ сигналізації виникає як важливий
Зо механізм опору ЕСЕКІВЕАКРК інгібіторних лікувань через МЕТ ампліфікації та/або позитивної регуляції стромальної НОР. Епдеїтап, .А.еїаїЇ, Зсіепсе 2007, 316, 1039-1043; УМіївоп, Т.НВ.енаї.,
МашВе 2012, 487, 505-509. Завдяки ролі в аберантній НОРБ/МЕТ сигналізації в людському онтогенезі, інвазії / метастазах, і опору, інгібування НОБ/МЕТ сигнального шляху має величезний потенціал в терапії раку.
ІЇ005| АСК, разом з лейкоцит тирозинкіназою (ІТК), групується всередині інсулінового рецепторного (ІК) суперсімейства рецепторних тирозинкіназ. АЇК головним чином експресується центральною і периферичною нервовими системами, припускаючи можливу роль в нормальному розвитку і функціонуванні нервової системи. Рига, К.еїа!., СеїППМої. І їезсі. 2004, 61, 2939. АЇ К спочатку відкрабо як химерний білок, МРМ (нуклеофосмін) -АСК, кодований химерним геном, що виникає з ї (2;5) (р23; 435) хромосомальної транслокації в клітинних лініях анапластичної недрібноклітинної лімфоми (АГ СІ). Могеів, 5.МУ.еіаІ., Зсієпсе 1994, 263, 1281.
Більш ніж двісті чітко розрізнених АЇ К партнерів транслокації були виявлені в багатьох видах раку, включаючи АЇ СІ. (60-9095 зустрічальність), запальних міофібробластомних пухлинах (ІМТ, 50-6095), недрібноклітинних легеневих карциномах ( МЗСІ С, 3-795), видах раку ободової і прямої кишки (САС, 0-2,495), видах раку молочної залози (0-2,49б5), і інших карциномах. Сгапае,
Е.еїаІ., Мої. СапсегТНег. 2011,10, 569-579. АЇ К-химерні білки розташовані в цитоплазмі, і партнери злиття з АЇК приймають участь у димеризації або олігомеризації химерних білків шляхом взаємодії виток-виток для генерації конститувної активації АЇ К кіназної функції. Візспої
О.еїаІ., Мої. СеїІВіоІ., 1997,17, 2312-2325. ЕМЛ4-АЇК, що містить частини мікротубулін- асоційований білковоподібний 4 (БМЛЯ) ген голкошкірих і АК ген, вперше виявлений в МЗСІ С, є високоонкогенним, і, як було показано, викликає аденокарциному легенів у трансгенних мишей. 5ода, М.еїа!., Мане 2007, 448, 561-566. Онкогенні точкові мутації АК відбуваються як в сімейних, так і в спорадичних випадках нейробластоми. Мо55е, У. Р.еїаї!., МаїшВе 2008, 455, 930-935. АК є привабливою молекулярною мішенню для терапевтичного втручання при раку через важливу роль в гематопоетичних, солідних і мезенхімальних пухлинах. сгапає, зирга.
І00О6Ї| Тропоміозин-пов'язані рецепторні тирозинкінази (Тг/к5) є високоафінними рецепторами для нейротрофинів (МТ5), сімейства факторів зростання нервів (МОР) білків. Члени сім'ї ТГК сильно експресуються в клітинах нервового походження. Активація Тгк5 (ТКА, ТІКкВ і ТКС) їх кращими нейротрофінами (МОЕ в ТКА, отриманий з головного мозку нейротрофічний фактор бо ІВОМЕ)| ї МТ4/5 в ТіКкВ ї МТЗ втТткС) опосередковує виживання і диференціацію нейронів під час розвитку. Сигнальний шлях МТ/ТІкК функціонує як ендогенна система, яка захищає нейрони після біохімічних інсультів, скороминущої ішемії, або фізичної травми. Тпієїє, С. У.еїаї., Сііп.
СапсегВезв. 2009,15, 5962-5967. Проте, ТіК спочатку був клонований як онкоген, злитий з геном тропоміозина у позаклітинному домені. Мутації, що активують, викликані хромосомними перебудовами або мутаціями в МТЕКІ (ТІ/КА) були ідентифіковані в папілярній і медулярній карциномі щитовидної залози, і останнім часом при недрібноклітинному раку легенів. Ріегойці, М.
А. єї аї., Сапсег І ей. 2006, 232, 90-98; МаізНпамі, А. єї аї!., Маї. Мед. 2013,19, 1469-1472. Оскільки
Тік5 відіграють важливу роль в больових відчуттях, а також зростунні пухлинних клітин і сигналізації виживання, інгібітори ТК рецепторних кіназ можуть забезпечити переваги в якості способів лікування болю і раку.
І007| Рецепторна тирозинкіназа АХІ. відноситься до сімейства ТАМ білків і спочатку була виявлена у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (СМІ) як неідентифікований трансформуючий ген. Мегта, А.еїаї!., Мої. СапсегТПпег. 2011,10, 1763-1773. Первинний ліганд для рецепторів ТАМ є ріст-зупиняючим специфічним 6 білком (Са56б). АХІ. експресується повсюдно і був виявлений в самих різних органах і клітинах, в тому числі гіпокампі і мозочку, моноцитах, макрофагах, тромбоцитах, ендотеліальних клітинах (ЕС), серці, скелетних м'язах, печінці, нирках і сім'яниках. Позитивна регуляція (зазб/АХІ повідомлялася при багатьох ракових захворюваннях людини, включаючи рак товстої кишки, стравоходу, щитовидної залози, молочної залози, легень, печінки і астроцітому-гліобластому. 4. Підвищена активація АХІ. спостерігалася в моделях раку легкого ЕСЕК-мутантів іп міго і іп мімо з набутою стійкістю до ерлотинібу за відсутності зміни ЕСЕК Т790М або активації МЕТ. 2папо, 2.еїаї., Маї. Сепеї. 2012, 44, 852-860. Генетичне або фармакологічне інгібування АХІ відновлювало чутливість до ерлотинібу в цих моделях пухлин. Підвищена експресія АХІ і, в деяких випадках, його ліганда
Са56б була знайдена в ЕСЕК-мутантному раку легенів, отриманому від осіб з набутою стійкістю до інгібіторів тирозинкіназ. Ід. Тому АХІ. є перспективною терапевтичною мішенню для пацієнтів з ЕСЕК-мутаним раком легенів, які придбали стійкість до дії інгібіторів ЕСЕ.
ІОО8| Крізотініб (РЕ-02341066) є тирозин-кіназним препаратом, спрямованим на
МЕТ/АСК/КО51/КОМ з помірною активністю проти ТЕК»: і АХ... Сиї, «). У.еїаї., У. Мед. Спет. 2011, 54, 6342- 6363. Він був схвалений для лікування деяких пацієнтів з пізньою стадією (місцево-
Зо поширеного або метастатичного) МЗСІС, що експресує аномальний злитий ген АЇК, ідентифікований за допомогою діагностичного тесту-компаньйона (набір
МузізАЇ КВвКеакАраптІЗзНРгоре). Подібно іматинібу і іншим препаратам інгібіторів кінази, стійкість незмінно розвивається через певний час лікування кризотінібом. Механізми опору включають ампліфікацию гена АГК, вторинні мутації АК ії аномальну активацію інших кіназ, включаючи КІТ і ЕСЕК. Каїауата, К.егаї!., 5сі. Тгтапв5і. Мей. 2012 4, 120га17. На підставі клінічного успіху другого покоління АВГ. інгібіторів для лікування резистентності до іматинібу у пацієнтів з
СМ, виникає друге покоління інгібіторів АГК. Ці препарати націлені на лікування кризотініб- резистентних пацієнтів з М5СІ С з більш потужним пригніченням проти як диких, так і мутантних білків АГ К. ОРіаеїйї, С.еї аі., СапсегТРАеаїНеу. 2014, 40, 300-306.
І009| Модулюючи декілька мішеней в групі структурно споріднених тирозинкіназ МЕТ, АГК,
АХІ,, і ТЕК, сполуки, описані в цьому документі, спрямовані на резистентності до крізотінібу, резистентність до препарату інгібіторує СЕК і інші первинні показання з аномальною клітинної сигналізацією внаслідок МЕТ, АГК, АХІ, та/або ТКК мутацій і генної ампліфікації. Сполуки, які описані в цьому документі, є інгібіторами МЕТ, диких і мутантних АЇК5, АХІ і ТРЕК», і будуть корисні при лікуванні онкологічних хворих з аномальними сигналами від будь-якого одного або декількох з МЕТ, АЇ К, АХІ.,, або ТЕК»5.
ІЇО1ОЇ Сімейство янус кіназ (ЧАК5) включає ЧАКІ, ОАК2, ЗАКЗ і ТУК?2 і вони є цитопластичними тирозинкіназами, необхідними для фізіологічної сигналізації цитокінів і факторів росту. Оціпіа5-Сагаата, А. єї аї!., Маї. Рем. Огид Оівсом. 2011, 10 (2), 127-40; Рези, М. еї а!І., Іттипої. Нем.. 2008, 223, 132-142; Митау, Р.У., У. Іттипої. 2007, 178 (5), 2623-2329. ЧАК5 активується за допомогою індукованої лігандами олігомеризації, що призводить до активації нижнього шляху транскрипційної передачі сигналу під назвою 5ТАТ (перетворювачі сигналів і активаторів транскрипції). Фосфорильовані 5ТАТ5 димеризуються і транспонуються в ядро для запуску експресії специфічних генів, що беруть участь в проліферації, апоптозі, диференціації, які необхідні для кровотворення, запалення і імунної відповіді. Миггау, зирга.
ІО11| Дослідження мишачого нокаута мали на увазі основні ролі "АК-5ТАТ сигналів з деяким їх перекриванням. УАКІ1 відіграє критичну роль в сигналізації різних прозапальних цитокінів, таких як 1-1, 1-4, 1-6, ії альфа-фактор некрозу пухлин (ТМЕа). Миїег, М.еїаї!., Маїиге 1993, 366 (6451), 129-135. УАК2 функції для сигналів гематопоетичних чинників зростуння, таких як Еро, 60 І--3, 1-5, ЯМ-С5Е тромбопоетинового соматотропіна, і пролактин-опосередкованих сигналів.
Мецибрацег, Н.ета!І., Се! 1998 93 (3), 397-409. ЧАКЗ бере участь в опосередкуванні імунних відповідей, і ТУК2 пов'язаний з "АК2 або ЗАКЗ для передачі сигналів цитокінів, таких як ІІ -12.
Мозака, Т. еї аї., Зсіепсе 1995 року, 270 (5237), 800-802; МаіпспепкКег, МУ. єї а!., Зетіп. СеїЇ. Оєм.
Віої!. 2008, 19 (4), 385-393.
І012| Аберантне регулювання ЧАК / ЗТАТ шляхів брало участь у багатьох людських патологічних захворюваннях, включаючи рак (ЧАК2) і ревматоїдний артрит (ЧАК1, ОАКЗ).
Мутація відновлення функцій УЧАК2 (ЗАК2МУ617РЕ) була виявлена у багатьох пацієнтів з МРМ.
І еміпе, В... еї аІ., Сапсег Се!І/ 2005, 7 (4), 387-397; Кгаїомісв, В. еї а!., М. Епаї. У. Мед. 2005, 253 (17), 1779-1790; датев, б. єї аї., МаїшАе 2005, 434 (7037), 1144-1148; Вахієг, Е.. єї а. І апсеї 2005, 365 (9464), 1054-1061. Мутація в УН2 псевдокіназному домені ЗАКО призводить до істотно кіназної активності. Клітини, що містять УЧАК2МУ617Е мутацію, набувають цитокін-незалежну здатність до зростуння і часто перетворюються в пухлину, забезпечуючи надійну основу для розвитку 9АК інгібіторів в якості цільової терапії.
ІО13) Багато інгібіторів УЗАК в клінічних випробуваннях продемонстрували значну перевагу при іспленомегалії і пов'язаними із захворюванням конституціональними симптомами для пацієнтів з мієлофіброзом, включаючи перший схвалений ЕОСА (Управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США) інгібітор УЗАК2 руксолітініб в 2011 р
Ойціпіаз-Сагдата, зирга", Зопброї, МВезаї., Тег. Аду. Нетай!. 2013, 4 (1), 15-35; І аРаме, І.М. езаї.,
ТВепазРНагтптасої. 5сі. 2012 33 (11), 574-582. Нещодавно зібрані клінічні дані відносилися до лікування руксолітінібом, вказуючи на те, що інгібітори ЧАК діють як у випадках ЧАК2 дикого типу, так і у випадках УАК2 мутацій. Мегеїомзек, 5.еїаіІ, М. Епоі. У. Меа. 2012 366 (9), 799-807;
Опціпіаз-Сагаата, А.ена!, Віоса 2010 115 (15), 3109-3117. Відкриття селективних інгібіторів ЧАК2 у відношенні ЧАК1/3 залишається невирішеним завданням. Крім того, гіперактивації
УАК2г/перетворювачів сигналів і активаторів транскрипції З (9АК2/ 5ТАТЗ) відповідає за ненормальну диференціацію дендритних клітин, що призводить до ненормальної диференціації дендритних клітин та накопичення імуносупресивних мієлоїдних клітин при раку (Меїедома, У. еіаІ., СапсегВев 2005; 65 ( 20): 9525-35). У Ріеп-нульових старіючих пухлинах, активація шляху
ЧУак2 / аз встановлює імунодепресивне мікрооточення пухлини, що сприяє зростунню пухлин і резистивності до хіміотерапевтичних засобів (То5о, А. еїа!., Се! ІВеропв 2014, 9, 75-89). Таким
Зо чином, фармакологічна інгібування УЧАК?2 / ЗТАТЗ шляху може бути важливою нової терапевтичною стратегією для підвищення протипухлинної активності за допомогою регуляції протипухлинного імунітету. (014) КО51 кіназа являє собою рецепторну тирозинкіназу з невідомим лігандом. Нормальні функції людської КО51 кінази не були повністю зрозумілі. Однак, повідомлялося, що КОБ51 кіназа зазнає генетичні перестановки для створення конститутивно активних химерних білків при багатьох видах людського раку, включаючи гліобластому, недрібноклітинний рак легенів (МЗС С), холангіокарціному, рак яєчників, аденокарциному шлунка, рак ободової і прямої кишки, запальну міофібробластну пухлину, ангіосаркому і епітеліоїдну гемангіоендотеліому (Оамієз, КО еїа!., СіпСапсегВез 2013, 19 (15): 4040-4045). Спрямовані гакоз1 химерні білки з крізотинібом показали багатообіцяючу клінічну ефективність у пацієнтів з МЗСІ С, пухлини яких є позитивними для КО5Бігенетичних аномалій (Зпам/, А. Т. еїаІ., МЕпоЮМеа. 2014, 371 (21): 1963-1971). Надбані резистентні мутації спостерігалися у пацієнтів, яких лікували крізотинібом (Ауад, М. М. еїа)!., МЕпаїМеа. 2013, 368 (25): 2396-2401). Необхідно терміново розробити друге покоління інгібіторів КО51 для подолання резистентності до крізотиінібу КО51.
ІО15| Залишається потреба в малих молекулах інгібіторів цих декількох білкових або тирозинкіназних мішеней з бажаними фармацевтичними властивостями. Певні діарильні макроциклічні сполуки, як було виявлено в контексті даного винаходу, мають такий сприятливий профіль активності.
СУТЬ ВИНАХОДУ
0161
В одному аспекті даний винахід стосується сполуки наступної Формули (І-А):
ту т м у
ТО а-А)
ІО171 де
ІО18) Кільце А" та Кільце В' кожне незалежно являє собою моноциклічний або біциклічний арил чи гетероарил; де одно з Кільця А' та Кільця В''являє собою моноциклічний арил або гетероарил, а інше являє собою біциклічний гетероарил; та щонайменше одне з Кільця А"' та
Кільця В' містить щонайменше один азотистий член кільця; (019) кожна /" та 12 незалежно являє собою -С(В")(В2)-, -О-, -«М(ВК)-, -5-, -5(0)- або-5(0)2-;
ІО2О|Ї кожна група В" та В" незалежно являє собою Н, дейтерій, галоген, Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил, або моно- або біциклічний гетероарил, -ОВе, -ОС(О)В», -ОС(О)МАе Ве, -О5(0)8е, -О5(О)28ег, -582, -5(0)Н2, -
З(О)2Не, -5(О)МНеВе, -5(О)2МНеве, -О5Б(О)МАеВе, -0О5(0)2МвеВ, -МАНеВ, -МНеС(О)В, - мвеС(о)вВе, -МвеС(ОоМмАе ве, -МАг (ОО), -МНгБ(О)2ве, -«Ммне (ОМА Ве, -МНе5(О)2МАег В, - с(О)Ве, -С(0)0Ве, -С(О)МАе Ве, -РАВР-Р(О)ВВ, -Р(О)2В Ве, -Р(О)МАе Ве, -Р(О2МАВВЬ, -
РІВ, -Р(Ф2ОВе, -СМ, або -МО», або В" та В", взяті разом з атомом чи атомами вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сзєциклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в о Сі-валкілі, Сег-валкінілі, Сг-валкінілі, Сзєциклоалкілі, З-7-членному гетероциклоалкілі, Свлоарилі, моно- або біциклічному гетероарилі, 4-6б-ч-ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С.:-валкілом, Сч1- вгалогеналкілом, -ОНе, -ОС(0)В8, -ОС(ОМНАеВ", -О5(0)8е, -О5(0)282, -О5(О)МВАеВ, -
ОБОМА", -58е, -5(0)Не, -5(0)28е, -5(О)МНеВ", -5(О)2МвеВ", -Мвев" -МАеС(О)В", -
Ммве"С(оОювВ, -МвеС(ОМАЄВА", -МАеБ(О)В, -МАе(О)2в", -МАе(О)МАеВА, -МАе(О)2МАеА, - с(О)ве, -С(0)ОВе, -С(О)МАеВ", -РАеВР, -Р(О)ВеВ, -Р(О2Ве В, -Р(О)МАеВР, -Р(О)28МАе В, -
Р(ІЮЮВе, -Р(Ф)2ОВе, -СМ, або -МО»;
ІО21)|Ї кожна ЕК незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сгвалкеніл,С2-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-осарил, або моно- або біциклічний гетероарил, де кожен атом водню в Сгз-валкілі,С2-єалкенілі,Сг-валкінілі, Сз-єциклоалкілі, 3-7членному гетероциклоалкілі, Св-ісарилі, або моно- або біциклічному гетероарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:і-валкілом, Сівгалогеналкілом, -ОНе, -ОС(О)Ве, -
ОоС()МАеВ", -О5(О)Ве", -О5(О)2не, -ОБ(ОМАеВ", -О5(О)2МАе В, -582, -5(0)8е, -5(0)282, - зо (ОМА ВА", -5(О0)2Мве В", -МАВе В, -МАВеС(О)В", -МА"С(ОЮВ, -МАеС(О)МАВ" -МВе5(О)В -
МАБ(О)2вИ -МАеБ(ОМАеВИ -МАеБ(О)2МАе А", -С(О0)Не, -Б(0)ОВ8е, -С(О)МАеВ, -РВ-В, -
Р(О)ВеВ, -Р(О2гВеВ, -Р(С)МАе В, -Р(ФО2МВе В", -Р(Ф)ОВе", -Р(ФО)2ОВе", -СМ, або -МО»;
І022| кожна КЗ та К" незалежно являє собою дейтерій, галоген, -ОВе, -ОС(О)Ве, - осС()МмАев?, -ОоС(-ММАевАТ , -О5(О)Ве, -О5(0)28е, -ОБ(О)МАВ, -О5(О2МАеВт, -5Ве, - зЗ5 00 5(0)Не, -54(0)282, -5(0О)МАеВТ, -5(О)2МАеВ, -МАеА, - МА(О)ВТ, -МАеС(ОюВЯ, -
МмАеС(О)МАеАТ, - МАеб(-ММАеВА?, -МАеБ(О)Н, -МАЄБ(О)»Н, -МАеБ(О)МАеВт, С-
МАг5(О)2МАеВ, -С(0)Не, -Б(0)ОНе, -С(О)МАеВ?, -0(-М)МАВ, -РАЄВ?, -Р(О)ВУВ, -
РІО гВеВе, -Р(О)МА- В, -Р(О)2МВВ, -Р(ФОВг, -Р(Ф2ОВ, -СМ, -МО», Сі-валкіл, Сг-валкеніл,
Сг-валкініл, Сзєциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил, або моно- або біциклічний гетероарил, або будь-які дві К"групи або будь-які дві К"групи, взяті разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють С5-8Циклоалкіл або 5-8-ч-ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в С':-валкілі, Сг-валкінілі, Сг-валкінілі, Сзєциклоалкілі, 3-7-членному гетероциклоалкілі, Св- ісарилі, моно- або біциклічному гетероарилі, Св-вциклоалкілі або 5-8--ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, Сі-валкілом, Сі-єгалогеналкілом, -
ОВ, -ОФ(0)Не", -ОС(О)МАеВ", -О5(0)Не", -О5(О)2Не, «ОБОМА, -О5Б(О)2МАе В, -582, - (0), -5(0)28е", -(О)МАе В, -(О0)2М еВ", -МАе'В, -МАеС(С)В", -МАС(ООВ, -МмАеС(Оо)МмАе А, -МАеБ(О)В, -МАеБ(О)2А, -МАеБ(О)МАе В, -МАеБ(О)2»МАе В, -С(О)8, - сонне -С(О)МАе' В", -РАЄВ", -Р(О)ВеВ, -Р(О2Ве В, -Р(О)МАе ВИ, -Р(О)2МА В, -Р(ФОВУ, -
Р(ІФ2гОВе, -СМ, або -МО»;
І023| В"являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7- члений гетероциклоалкіл, Свлоарил, або моно- або біциклічний гетероарил, де кожен атом водню в Сі-валкілі, Со-єалкенілі, Сг-вєалкінілі, Сз-«циклоалкілі, 3-7--ленному гетероциклоалкілі, Св- ісарилі, або моно- або біциклічному гетероарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОВ", -ОС(О)В", -ОС(О)МВІИВ, -О5(0)8", -О5(О2А ", -ОБ(О)МВ"В, -О5(О)2МВВ, -
ЗА", -5(0)8", -54(0)28", -5(О)МА"В", -5(0)2МА"В, -МА"В, -МАВІС(О)В", -МА"С(ОЮВ, -
МА"С(ОМВВ, -МА"Б(О)В, -МА"Б(О)28, -МА"Б(О)МАВ, -МАБ(О)2МВВИ, -С(О)В, -С(ООВІ, -
С(ОМВВ, -РА"В, -Р(О)В"В", -Р(О)2В"В, -Р(О)МВВ, -Р(О)2МВ"В, -Р(ІФООВ", -Р(О2ОВ", -СМ, або -МО»; 0241) кожна Кг, Ве, Ве, Вт, Ве", В", В" та В" незалежно вибрана з групи, що складається з Н, дейтерію, С:-валкіла, Сг-валкеніла, Сг-валкініла, Сз-вциклоалкіла, 3-7- членного гетероциклоалкіла, Св-ісаріла, і гетероарила;
ІО25| т" являє собою 2, 3, 4, або 5;
ІО26Ї| п'являє собою 2, 3, або 4;
О(027| р' являє собою 0, 1, 2, 3, або 4; та
ІО28)| д являє собою 0, 1, 2, З, або 4; 0291 або її фармацевтично прийнятну сіль.
ІО30О| В одному аспекті, даний винахід відноситься до хімічного фрагмента наступної
Формули (І-А): (Вр СА (З
Мвт ми ю-(вуто (А), (П-А)
ЇОЗ1Ї де
ІО321| Кільце А" та Кільце В' кожне незалежно являє собою моноциклічний або біциклічний арил чи гетероарил;
ІО33| де одно з Кільця А' та Кільця В' являє собою моноциклічний арил або гетероарил, а інше являє собою біциклічний гетероарил; та щонайменше одне з Кільця А" та Кільця В' містить щонайменше один азотистий член кільця;
ІЇО34| кожна КЗ та К" незалежно являє собою дейтерій, галоген, -ОВе, -ОС(О)Ве, -
ОоС()МмАев, -ОС(-М)МАе Вт, -05(0)02 82, -05(0)02 МАВ, -5(0)02 82, -5(0)02 МАВ -МАе В, -
МмАеС(О)Нт, -МАеС(О)МАе В, -МАеС(-М)МАе Вт, -МА є(О)02г8, -МАБ(О)0о2 МАВ, -С(О)8г, - с(дове, -С(О)МАеВ, -С(-М)МАеВ, -Р(О)огВе Вт, -Р(О)о2 МАВ, -Р(О)о2ОВе, -СМ, -МО», Сі- валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз--єциклоалкіл, 3- 7--ленний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил,
Зо або моно- або біциклічний гетероарил; або будь-які дві К"групи або будь-які дві "групи, взяті разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють С5-8 циклоалкіл або 5-8-членний гетероциклоалкіл;
ІОЗ35) де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, і моно- або біциклічний гетероарил є незаміщеним або заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи, що складається з дейтерію, галогена, С.-валкіла, С:-єгалогеналкіла, -ОВ -
ОоС(О)в8, -ОС(О)МАеВ", -О5(0)028е, -О5(0)02МАеВ", -5(0)02Не", -5(0)02МАеВг, -МАеВ, -
МА"С(О)Н", -МА"С(ОМАеАЙ, -МАЄ5(О) 028", -МА5(О)02МНеА", -С(0)Н, -С(О)ОВе, -
С(О)МАе В, -Р(О)о2г Ве В -Р(О) о2 Ме, В -Р(О) о2ОВг, -СМ, та -МО»; та
ІОЗ6| кожна В-, Ве", Ве та КЕ" незалежно вибрана з групи, що складається з Н, дейтерію, С:- валкіла, Сг-єалкеніла, Сг-валкініла, Сз-єциклоалкіла, 3-7-членного гетероциклоалкіла, феніла, нафтіла, та гетероаріла;
ІЇОЗ37| А7 являє собою Н, дейтерій, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7- членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил;
ІО38| Де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або гетероарил заміщені або незаміщені одним чи більше замісниками, вибраними з групи, що складається з дейтерію, галогена, -ОВ", -ОС(О)В", -ОС(О)МА"В -05(0)0-28", -0О5(0)0о2 МВВ, - 5(О)о2ВЬ, -5(0)02 МАВ), -МА"В - МАІС(О)ВГ, -МА"С(О)МА"ВГ -МА"5(О)02 В, -МА"(О)о2 МАВ, -
С(О)В", -С(О)ОВ", -С(О)МА"В -Р(О)о2 ВВ, -Р(О)о2 МАВ, -Р(О)о2 ОВ, -СМ, та -МО»; 0391 Де кожна В! та В! незалежно являє собою Н, дейтерій,
С:-валкіл,С»валкеніл,С»-валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил; (0401 кожна І" та І? незалежно являє собою С(В")(В2)-, -О-, -М(ВК)-, або - 5(0)о-»;
ІЇ041| де кожна ЯН" та НВ? незалежно являє собою Н, дейтерій, галоген, Сі-валкіл, Со- валкеніл,С2-валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил; або В" та В? взяті разом з атомом чи атомами вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6--ленний гетероциклоалкіл;
І042| кожна В" незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил; 043) де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або гетероарил в НВ", В? або БК незалежно незаміщений або заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, що складається з дейтерію, галогена, С:-валкіла, Сч- вгалогеналкіла, -ОВе", -ОС(О)Ве, -ОС(О)МАеВ, -05(0)0-2 Не, -0О5(0)02 Ме Ве, -5(0)0-2Не, -5(0)0- гм ве -МАг Ве -М вес(О)Ви, -«МВеС(О)МАе Ве, -МАг5(О)0о2 В, - МН Б(О)0о2 МеВ, -С(О) Ве, - сб)», -С(О)МАе Ве, -Р(О)ог ве Ве, -Р(О)о2М Ве В, -Р(О)о2 ОВ, -СМ та -МО»;
І044| де кожна Ка та В» незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл,С2-валкеніл,Со- валкініл, Сзєциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або гетероарил;
ЇО45| т" являє собою 3, 4 або 5;
ІО46Ї| п'являє собою 2, З або 4;
ЇО47| р' являє собою 0, 1, 2, З або 4; та 048) д являє собою 0, 1, 2, З або 4; 10491 або її фармацевтично прийнятну сіль.
ОІ50| В іншому аспекті, даний винахід відноситься до хімічного фрагмента наступної
Формули (1): во ве
З
Ще «Єр В
М о в! 4 п х (Ка (В
ІО511 де
ІО52| Кільце А та Кільце В кожне незалежно являє собою моноциклічний або біциклічний арил чи гетероарил; де одно з Кільця А та Кільця В є моноциклічним і інше є біциклічним ; та
Кільце А містить щонайменше один азотистий член кільця;
І053| А' та КК? кожна незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сг-валкеніл, С2- валкініл,Єз-'-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або
Зо біциклічний гетероарил; або ЕК" та К2, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють СЗ3-бциклоалкіл або 4-б--ленний гетероциклоалкіл; 054) Де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або гетероарил є незаміщеним або заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи, що складається з дейтерію, галогена, Сі-валкіла, Сієгалогеналкіла, -ОНа, -ОС(О)Не, -
ОС(О)МАеНе, -05(0)0о2Нг, -05(О)0о2Мвеве, -МАаВе, -Ммвас(О)ве, -МНасС(О)МВаеНве, -МАг5 (О)о-2, -
МАгЗО(О)о2г Мане, -С(0)82, -С(О0)ОвВа, -С(О)МВаВ, -Р(О)0о2г Ве, -Р(О)о2МВеВе, -Р(О)о28ОВае, -СМ, та -МО»5»;
ІО55| Де кожна Ба та В? незалежно являє собою Н, дейтерій, С:і-валкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сзєциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або гетероарил;
ЇО56Ї кожна Ба та В? незалежно являє собою дейтерій, галоген, -ОНе, -ОС(О)Не, -
ОоС(о)МАеве, -ОС(-М)МАгВе, -05(0)0о-28е, -05(0)02М ев, -МАеве, -МАеС(О)НеУ, -МАеС(О)МАеНУ, -
МмАС(-М)ІМАеВе, -МАг5(О)0о-2 Не, -МАе5(О)0о2МАеВе, -С(О)Н8е, -«С(О)О г, -С(О)МАеНУ, -С(-М)МАеН, -
Р(О)о2ВеВеУ, -Р(О)о2 МАЯ, -Р(О)о2ОВе, -СМ, -МО», Сі-алкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сз- «Циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил;
ІО57| де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, і моно- або біциклічний гетероарил є незаміщеним або заміщеним одним чи більше замісниками, вибраними з групи, що складається з дейтерію, галогена, С:-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, -ОНЕе, -
ОоС(О)Нне, -ОС(О)МАеВ" -05(0)0282, -О5(0)02МАев" -МАеВ" -МАеС(О)Н" -МАеС(О)МАеВИ -
МАгС(О)02 А, -МАБ(О)о2 МеВ -С(О) Ве, -Ф(О)ОНВе, -«С(О)МАеВ -Р(О)о2 Ве -Р(О)о2МАеВ -Р(О)о- 2ОНе, -СМ, та -МО»; та
ІО581 кожна Ве, Не, Ве, та В' незалежно вибрана з групи, що складається з Н, дейтерію, С:- валкіла,Сг-єалкеніла,Сг»-валкініла, Сз-єциклоалкіла, З3-7-членногогетероциклоалкіла, феніла, нафтіла, і гетероаріла; 059) А? та КУ кожна незалежно являє собою Н, дейтерій, С.-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл,
Сзєциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил; або К5 та Кб взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
Сз-вциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл;
ІО6О| Де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або гетероарил заміщені або незаміщені одним чи більше замісниками, вибраними з групи, що складається з дейтерію, галогену, Сі-валкілу, Сі-вєгалогеналкілу, -ОВРа, -ОС(О)Ва, -ОС(О)МАВави, -05(0)0289, -0О5(0)02МАА", -МАеА", -МАС(О)А", -МАЗС(О)МАзА", -МА»5(О)02А8", -МАУБ(О)о- гм", -С(0)В89, -К(О)О Не, -Ф(О)МАоВ", -Р(О)о-2ВоВ", -Р(О)о2МАеВ", -Р(О) о20 8, -СМ, та -МО»;
ІЇО61| Де кожна Ко та КГ" незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сгвалкеніл, Со- валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил;
ІО62| В" являє собою Н, дейтерій, Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сзєциклоалкіл, 3-7- членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил;
ІЇО63| де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або гетероарил заміщені або незаміщені одним чи більше замісниками, вибраними з групи, що складається з дейтерію, галогену, -ОВ!, -ОС(О)В, -ОС(О)МВІВІ, -05(0)028, -О5(О)0о2МВВІ. -
МВВ), -МАІС(О)ВІ, -МАІС(О)МВІВІ, -«МА!(О)о-2 Ві, -МАБ(О)о2гМВІВі, -С(О)В, -С(О)ОВІ, -С(О)МВІВІ, -
Р(О)о-гВІВІ, -Р(О)о2МВІВІ, -Р(О)о2ОВІ, -СМ, та -МО»;
ІО64| де кожна В! та Р) незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл,
Сзвциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил;
ІО65ІХ і Ж кожна незалежно являє собою -С(ВУ(ВК)-, -О-, або -МЩ(АХУ-;
ІО66| Де кожна ЕХ незалежно являє собою Н, дейтерій, С.:-валкіл,С»валкеніл, Севалкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, феніл, нафтил, або моно- або біциклічний гетероарил;
Ко) ІО67| т являє собою 2, З або 4;
ІО68) п являє собою 1, 2 або 3;
ЇО69І р являє собою 0, 1, 2, З або 4; та
ІО70| д являє собою 0, 1, 2, З або 4;
ІО711| або її фармацевтично прийнятну сіль.
І072| В певних варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) являє собою сполуку, вибрану з тих видів, що описані або проілюстровані у детальному описі нижче.
І073)| В певних варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) являє собою сполуку, що має формулу дО
Ж. ей, - те ту : ши
За Мем
І074| або її фармацевтично прийнятну сіль. 075) В певних варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) являє собою сполуку, що має формулу
Р т о
НМ о; р м
Фа Ї
М
ІО76Ї| або її фармацевтично прийнятну сіль
І077| В певних варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) являє собою сполуку Формули
Е з! че ЛЬ 8)
НМ що й -Н у
ІО781 або її фармацевтично прийнятну сіль.
І0О79| В певних варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) являє собою сполуку, що має формулу
Е в ше НМ о
НМ по ня й
ІО8ОЇ або її фармацевтично прийнятну сіль.
ІО81)| В певних варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) являє собою сполуку, що має формулу ни
МН
Е о ти М М - зи 0821 або її фармацевтично прийнятну сіль. 083) В певних варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) являє собою сполуку, що має формулу
Е.
У» ни о що ай й й з МУК
ІО84| або її фармацевтично прийнятну сіль.
ІО85| В додатковому аспекті, даний винахід відноситься до кристалічної форми вільної основи сполуки формули ту
ТД)
Е о; рН ам Ве г, зи ММ
ІЇО86|Ї що має порошкові рентгенограми, істотно подібні показаним на Фіг. ХХ. В деяких варіантах реалізації винаходу, кристалічна поліморфна форма 1 вільної основи сполуки формули ще й чн
Е о) рах дм що ве Мк
І087| де порошкова рентгенограма має пик при куті дифракції (29) 21,94. В деяких варіантах реалізації винаходу, поліморфна форма 1 вільної основи сполуки формули не
МН
Е о ра дм що
У МК
088) де порошкова рентгенограма має пик при куті дифракції (28) 21,94 та 23,96. В деяких варіантах реалізації винаходу, поліморфна форма 1 вільної основи сполуки формули ше
МН
Е 6) ру а пт й ж Мк
ІО89| де порошкова рентгенограма має пики при куті дифракції (26) 21,94, 23,96 та 19,64.
ІО90) В додатковому аспекті, даний винахід відносіться до фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку Формули (І) або (І-А) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть додатково містити фармацевтично прийнятний ексципієнт. Даний винахід також являє собою сполуку Формули (І) або (І- А) або її фармацевтично прийнятну сіль для використання в якості медикаменту.
ІЇО91| В іншому аспекті, даний винахід направлено на спосіб лікування раку, болю, неврологічних захворювань, аутоїмунних захворювань, або запалення, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості щонайменше однієї сполуки
Формули (І) або (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі. 092) В іншому аспекті, даний винахід направлено на використання сполуки Формули (І) або (І-А) при отриманні медикамента для лікування таких захворювань і медичних станів, і використання таких сполук і солей для лікування таких захворювань і медичних станів.
Ї0О93| У ще одному аспекті, даний винахід відносіться до способу інгібування білка або тирозинкіназ, що містять один або кілька з МЕТ, АЇК, КО51, АХІ, ТКК»5, їАК5, що включає приведення в контакт клітини, що містить одну або більше таких кіназ з ефективною кількістю щонайменше однієї сполуки Формули ( І) або (ІА) або її солі, та/або зі щонайменше однієї фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, де приведення в контакт проводять іп міго, ех мімо або іп мімо.
І094| Додаткові варіанти реалізації винаходу, ознаки та переваги даного винаходу будуть очевидними з наведеного нижче детального опису і за допомогою реалізації на практиці даного винаходу.
Зо 0951 Для стислості, описи публікацій, процитованих в цьому описі, включаючи патенти, цим включені в даний документ шляхом посилання.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
096) Фіг. 1 ілюструє порошкову рентгенограму кристалічної поліморфної форми 1 вільної основи 11-флуоро-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-ї| 1,4,8,101 бензоксатріазацикло-тридецин-4(5Н)-она (Приклад 20).
І097| Фіг. 2 демонструє термограму диференційної скануючої калориметрії кристалічної поліморфної форми 1 вільної основи /11-флуоро-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15- тієнопіразоло|4, 3-1) (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она (Приклад 20).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
098) Перед тим як даний винахід буде описаний далі, слід розуміти, що даний винахід не обмежений конкретними описаними варіантами реалізації, оскільки вони можуть, звичайно,
варіюватися. Крім того, слід розуміти, що термінологія, використана в цьому документі для цілей опису конкретних варіантів реалізації винаходу, не призначена для обмеження, оскільки обсяг даного винаходу буде обмежений лише формулою винаходу, що додається.
І99| Якщо не вказано інше, усі технічні та наукові терміни, які використовуються в цьому документі, мають такі самі значення, яке зазвичай зрозумілі звичайним фахівцям в даній галузі техніки, до якої відноситься даний винахід. Усі патенти, заявки, опубліковані заявки та інші публікації, зазначені в цьому документі, включені в нього як посилання у всій їх повноті. Якщо визначення, викладене в цьому розділі, суперечить або іншим чином не узгоджується з визначенням, викладеним в патенті, патентній заявці, або іншій публікації яка включена в даний документ в якості посилання, то визначення, викладене в цьому розділі, превалює над визначенням, яке включено в даний документ шляхом посилання. 0100) Як використовують в цьому документі і в формулі винаходу, яка додається, форми однини включають множину, якщо з контексту явно не випливає інше. Слід також зазначити, що пункти формули винаходу можуть бути складені таким чином, щоб виключити будь-який необов'язковий елемент. Таким чином, це твердження призначене служити в якості попередньої основи для використання такої виключної термінології, як "виключно", "тільки" тощо, в зв'язку з перерахуванням елементів пункт формули винаходу, або використання "негативного" обмеження.
ЇО101| Як використовують в цьому документі, терміни "включаючи" і "містить" використовують в їх відкритому сенсі, що не обмежує.
ІО102| Для забезпечення більш стислого опису, деякі кількісні вирази, наведені в цьому документі, визначаються терміном "приблизно". Зрозуміло, що, чи буде використаний термін "приблизно" явно чи ні, кожна кількість, вказана в цьому документі, призначена для позначення фактичного заданого значення, і також призначена для позначення наближення до такого даного значення, яке розумно буде виведено, виходячи зі звичайної кваліфікації в даній галузі техніки, включаючи еквіваленти і наближення внаслідок експериментальних умов та/або умов вимірювання для такої заданої величини. Кожного разу, коли вихід наведено у відсотках, такий вихід відноситься до маси об'єкта, для якого вихід наведено щодо максимальної кількості того ж об'єкта який може бути отриманий відповідно до конкретних стехіометричних умов.
Концентрації, які виражені у відсотках, відносяться до масових співвідношень, якщо не вказано інше.
ІЇО1О3)| Якщо не вказано інше, усі технічні та наукові терміни, які використовуються в цьому документі, мають таке ж значення, яке зазвичай розуміє середній фахівець в даній області, до якої належить даний винахід. Хоча будь-які способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним в цьому документі, також можуть бути використані при реалізації на практиці або при тестуванні даного винаходу, переважні способи і матеріали описані нижче. Усі публікації, зазначені в цьому документі, включені в даний документ в якості посилання для розкриття і опису способів та/або матеріалів, в зв'язку з якими ці публікації цитуються. (0104) Якщо інше не зазначено, методи і прийоми варіантів реалізації даного винаходу, як правило, виконують відповідно до звичайних способів, добре відомих в даній галузі техніки і як описано в різних загальних і більш конкретних посиланнях, які цитуються і обговорюються в цьому описі . Див., наприклад, Гойдоп, Огдапіс Спетівігу, Боигій Еайіоп, Мем/ МогК: Ожхгога
Опімегейу Ргез5, 2002 рр. 360-361, 1084-1085; тій апа Магсп, МаВсі5 Адмапсей Огдапіс
Спетівзігу: Неасіїоп5, Меспапівтв, апа Бігисійге, Бій Еайіоп, УМіеу-Іпіегзсіепсе, 2001.
ІО105| Хімічна номенклатура для сполук, описаних в цьому документі, в цілому була отримана з використанням комерційно доступних програми АСО/Мате 2014 (АСОЛ арх) або
СпетВіоОгам/Шга 13.0 (РегкіпЕЇІтег).
ІО106Ї Слід розуміти, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути представлені в комбінації в одному варіанті реалізації винаходу. Навпаки, різні ознаки винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта реалізації винаходу, можуть також бути представлені окремо або в будь-якій зручній підкомбінації. Всі комбінації варіантів реалізації винаходу, що відносяться до хімічних груп, представлені змінними, конкретно охоплюються цим винаходом і описані в цьому документі таким чином, як якщо б кожна і всі комбінації були описані окремо і в явному вигляді, в тій мірі, як такі комбінації охоплюють сполуки, які є стабільними сполуками (тобто сполуками, які можуть бути виділені, охарактеризовані й випробувані на біологічну активність). Додатково, усі підкомбінації хімічних груп, зазначені в варіантах виконання винаходу, що описують такі змінні, також конкретно охоплюються цим винаходом і описані в цьому документі так, якщо б кожні і всі такі підкомбінації хімічних груп були описані окремо і в явному вигляді в цьому документі. 60 ХІМІЧНІ ВИЗНАЧЕННЯ
ІО1071| Термін " алкіл" відноситься до алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі. Приклади алкільних груп включають метил (Ме), етил (ЕО, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (Ви), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил і групи, які з урахуванням звичайних знань в даній галузі і навчань, представлених в цьому документі, будуть розглядатися еквівалентними будь- якому одному з вищенаведених прикладів. 0108) Термін " алкеніл" відноситься до вуглеводневої групі з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі, і має один або декілька подвійних зв'язків. Приклади алкенільної групи включають етеніл (або вініл), алліл і бут-З3-ен-1-іл.
Включеними в цей термін є цис- і транс-ізомери та їх суміші. 01091 Термін " алкініл" відноситься до вуглеводневої групі з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі, і яка має один або декілька потрійних зв'язків. Приклади алкінільних груп включають ацетилен (-С-СН) і пропаргіл (-
Ссн-СсН).
ЇО11О|Ї Термін " циклоалкіл" відноситься до насиченого або частково насиченого, моноциклічного або поліциклічного карбоціклу, має від З до 12 атомів в кільці. Поліциклічні карбоцікли включають конденсовані, місткові і спірополіциклічні системи. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають такі об'єкти, в формі належним чином пов'язаних фрагментів: яп ОО 03000 б» ДУ. 8. 5 у Я
І01111| Термін "галоген" являє собою хлор, фтор, бром, або йод. Термін "гало" являє собою хлоро, флуоро, бромо, або йодо.
ЇО112| Термін " галогеналкіл" відноситься до алкільної групи з одним або декількома галозамісниками, або одним, двома або трьома галозамісниками. Приклади галогеналкільної групи включають -СЕз, - (СНг) Е - СНЕ», -СНеВг, -СНеСЕ», і -СНаСНЬЕ. 01131 Термін " арил" відноситься до повністю вуглецевих моноциклічних або конденсованих кільцевих поліциклічних груп, що містять від б до 14 атомів вуглецю, (Св-С1і4), що мають повністю кон'юговану систему пі-електронів. Арил включає повністю вуглецеві моноциклічні або конденсовані кільцеві поліциклічні групи, що містять від 6 до 10 атомів вуглецю (наприклад, "Св-
Зо тіосарил"). Прикладами, без обмеження, арильних груп, є феніл, нафталеніл і антрацен. Арильна група може бути заміщена, як описано вище для алкіла, або вакантною. Групи, що заміщують, також включають ті, які описані в іншому місці в цьому описі в зв'язку з арилом. 0114) Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до моноциклічної або поліциклічної кільцевої структурі, яка є насиченою або частково насиченою і має від З до 12 атомів в кільці, де від 1 до 5 атомів кільця обрані з азоту, кисню і сірки. Поліциклічні системи включають конденсовані, місткові і спіросистеми. Кільцева структура може необов'язково містити до двох оксогруп на атомі вуглецю або сірки кільця. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають такі об'єкти, у вигляді належним чином зв'язаних фрагментів:
Н Н Н Н о
М о М м М о вто
Со. С. СТ, . Хо Ннк-ЮН. -5, НАМ. М, МН. МН.
Н о
М й б? они ом он ТЦ ї | В Ж А. нео 5 « У НМ МН Мн р;о о о С
МН і чн Н МН ' з 1 | чи ' з ' у у ' 1 о н чу н н но
ДОМ 8. - М М М М се 100300 , МН. МН. МН, ! МН це ше ' ще о лорд лев нов чн
МН. - ДІ, М ' цк та а. 01151 Термін " гетероарил" відноситься до моноциклічних, конденсованих біциклічних, або конденсованих поліциклічних ароматичних гетероциклів (кільцева структура, що має атоми або елементи кільця, вибрані з атомів вуглецю, і до чотирьох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню 5 і сірки), що має від З до 12 атомів кільця на гетероцикл. Ілюстративні приклади гетероарильної групи включають такі об'єкти, в формі належним чином зв'язаних фрагментів:
Нн н о М 5 їх М о о 5 8 М. й КУ Й м» вк Мом
ОО ооо
М г й: М, ще б М м (8) годен ДДрА ЩІ. | / ур р пли не пе еВ - . н Н 5 м. М М о 5 | хх о ' їх ШИ М М , М. 5
М сс С сс
М жо М - т 7 ре т дм, Е м ММ. та М. "Моноциклічний" гетероарил являє собою ароматичний п'яти- або шести-членний гетероцикл. П'ятичленний гетероарил містить до чотирьох атомів гетероатомів в кільці, де (а) один атом кільця являє собою кисень і сірку, і нуль, один або два атоми кільця являють собою азот, або (Б) нуль атомів кільця є киснем або сіркою і до чотирьох атомів кільця являють собою азот. У деяких варіантах реалізації винаходу, п'ятичленний гетероарил являє собою фуран, тіофен, пірол, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, піразол, імідазол, оксадіазол, тіадіазол, триазол, або тетразол. Шестичленний гетероарил містить один або два атоми азоту в кільці. У деяких варіантах реалізації винаходу, шестичленний гетероарил являє собою піридин, піразин, піримідин, піридазин, або тріазин. "Біциклічний гетероарил" являє собою конденсовану біциклічну систему, яка містить одне гетероарильне кільце, гібридизоване з фенільним іншим гетероарильним кільцем. 0116) Термін "оксо" являє собою карбонільний кисень. Наприклад, циклопентил, заміщений оксо, є циклопентаноном. 0117) Термін "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент несе один або більше замісників. Термін "незаміщений" означає, що зазначена група не несе замісників. Там, де термін "заміщений" використовують для опису структурної системи, заміщення призначається, щоб відбутися в будь-якому валентно-дозволеному положенні в системі. У деяких варіантах реалізації винаходу, "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент несе один, два, або три замісника. В інших варіантах реалізації винаходу, "заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент несе один або два замісника. У ще одних варіантах реалізації винаходу,
"заміщений" означає, що зазначена група або фрагмент несе один замісник.
ІО118) Будь-яка формула, зображена в даній заявці, призначена для представлення сполуки цієї структурної формули, а також певних варіантів або форм. Наприклад, формула, наведена в цьому документі, передбачає включення рацемічної форми, або один або декілька енантіомерних, діастереомерних, або геометричних ізомерів, або їх суміші. Крім того, будь-яка формула, наведена в цьому описі, призначена для позначення також гідрату, сольвату, або поліморфної форми такої сполуки, або їх суміші.
ІЇО119| Будь-яка формула, наведена в цьому документі, також призначена для представлення немаркованих форм, а також мічених ізотопами форм сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені формулами, наведеними в цьому документі, за винятком того, що один або більше атомів заміщені атомами, що мають обрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки відповідно до даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору і йоду, такі як 2Н, ЗН, 10, 190, 190, 19М, 180, 170, зр, гр, 355, 18, 56С|, та 125| відповідно. Такі ізотопно мічені сполуки корисні в метаболічних дослідженнях (переважно /"7С), дослідженнях кінетики реакцій (наприклад, з 2Н або ЗН), методах детекції або візуалізації (таких як позиційно-емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ)| включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або субстратів в тканинах, або радіоактивному лікуванні пацієнтів. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н) може надавати певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного іп мімо напіврозпаду або зменшення необхідного дозування. Мічені ізотопами сполуки відповідно до даного винаходу і їх проліки зазвичай можуть бути отримані шляхом проведення процедур, описаних в схемах або в прикладах і препаратах, описаних нижче, шляхом заміни легкодоступного міченого ізотопами реагенту на не мічений ізотопами реагент. (0120) Номенклатура "(атом) і-)"; де |»і, коли застосовується в цьому документі до класу замісників, призначена для позначення варіантів реалізації даного винаходу, для чого кожен і усі з числа елементів атома, від і до |, включаючи і та |, незалежно реалізований. Наприклад, термін С:і-з незалежно означає варіанти реалізації винаходу, які мають один вуглецевий
Зо компонент (Сі), варіанти реалізації винаходу, які мають два вуглецевих компонента (С»з), і варіанти реалізації винаходу, які мають три вуглецевих компонента (Сз). (0121) Будь-який ди-замісник, який вказаний в цьому документі, охоплює різні можливості приєднання, коли більш ніж одна з таких можливостей дозволена. Наприклад, посилання на ди- замісник-АВ-, де АВ, відноситься в цьому документі до такого ди-заступника, де А приєднаний до першого заміщеного елементу, і В приєднаний до другого заміщеного елементу, також відноситься до такого ди-замісника, де А приєднаний до другого заміщеного елементу і ВА приєднаний до першого заміщеного елементу. (0122) Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, представлених формулою (І) або (ІА), переважно ті, які описані вище, а також конкретних сполук, наведених в цьому описі, і фармацевтичних композицій, що містять такі солі, і способам застосування таких солей. (0123) "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль вільної кислоти або основи сполуки, представленої в цьому документі, яка є нетоксичною, яку переносять біологічно, або іншим чином біологічно придатною для введення суб'єкту. Див., взагалі, З.М. Вегде, еї аї., "РпнаптасешіісаІЗайв," у). РіНапт. осі., 1977, 66, 1-19. Кращими фармацевтично прийнятними солями є фармакологічно ефективні і придатні для контакту з тканинами суб'єктів без надмірної токсичності, подразнення або алергічної реакції. Сполуки, описані в цьому документі, можуть мати достатньо кислотну групу, достатньо основну групу, обидва типи функціональних груп, або більш ніж одну кожного типу, і, відповідно, реагувати з низкою неорганічних або органічних основ і неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі.
І0124| Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, монокислі фосфати, дикислі фосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканосати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутірати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, фумарати, малеати, бутен-1,4-диоати, гексин-1,6- діоати, бензоати, хлоробензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, метилсульфонати, пропілсульфонати, бесілати, ксілосульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2- сульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, у- гідроксибутирати, гліколяти, тартрати та бо манделати. Переліки інших придатних фармацевтично прийнятних солей див. в Кептіпдіоп'є
Ріпаптасецііса! бсіепсев, 171й Едйіоп, Маск Рибіїзніпа Сотрапу, Еавзіоп, Ра., 1985.
ІЇО125| Для сполуки Формули (І) або (ІА), яка містить основний азот, фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким придатним способом, доступним в даній галузі техніки, наприклад, обробкою вільної основи неорганічної кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота , сірчана кислота, щавлева кислота, азотна кислота, борна кислота, фосфорна кислота тощо, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, феніл оцтова кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксімалеїнова кислота, ізетіонова кислота, бурштинова кислота, валеріанова кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, лауринова кислота, піранозидільна кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідрокси кислота, така як мигдальна кислота, лимонна кислота, або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота, 2-ацетоксібензойна кислота, нафтойна кислота, або корична кислота, сульфонова кислота, така як лаурилсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, або етансульфонова кислота, або будь-яка сумісна суміш кислот, таких як ті, які наведені як приклади в цьому документі, і будь-яка інша кислота та їх суміш, які розглядаються в якості еквівалентів або прийнятних замісників з урахуванням звичайного рівня знань в даній технології.
І0126| Цей винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних проліків сполук
Формули (І) або (І-А), а також методів лікування, які використовують такі фармацевтично прийнятні проліки. Термін "проліки" означає попередник зазначеної сполуки, який після введення суб'єкту дає сполуку іп мімо за допомогою хімічного або фізіологічного процесу, такого як сольволіз або ферментативне розщеплення, або в фізіологічних умовах (наприклад, проліки, які доводять до фізіологічного рН, перетворюють в сполуку Формули (І ) або (ІА). "Фармацевтично прийнятні проліки" є проліками, яке є нетоксичними, біологічно переносимим, або іншим чином біологічно придатними для введення суб'єкту. Ілюстративні процедури відбору і отримання відповідних похідних проліків описані, наприклад, в "Оезідп ої Ргодгид5в", ей. Н.
Випадаага, ЕІбемівг, 1985.
Зо І0127| Цей винахід також відноситься до фармацевтично активних метаболітів сполук
Формули (І) або (І-А), і використання таких метаболітів в способах відповідно до даного винаходу. "Фармацевтично активний метаболіт" означає фармакологічно активний продукт обміну речовин в організмі сполуки Формули (І) або (І-А) або її солі. Проліки і активні метаболіти сполуки можуть бути визначені з використанням звичайних методів, відомих або доступних в даній галузі техніки. Див, наприклад, Вегіоїїпієїа|., У. Мед. Спет. 1997, 40, 2011-2016; 5папеїа!.,
У. Рпапт.5сі. 1997, 86 (7), 765-767; Вадзпауге, ОгидОем. Ке5. 1995 року, 34, 220-230; Водог, Адм.
Огид Нев. 1984, 13, 255-331; Випадаага, Оезідп ої Ргодгид5 (ЕіІземіег Ргез5, 1985); та І агзеп,
Оезідп апа Арріїсайноп ої Ргодгид5, Огпид Оезідп апа Оємеіортетпі (Ктодздаага-і агзеп еї аї., едв.,
Нагмосй Асадетіс Рибіїєпегв, 1991).
РЕПРЕЗЕНТАТИВНІ ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
ІЇ0128| В деяких варіантах реалізації винаходу Формули (І-А), Кільце А" являє собою моноциклічний арил або гетероарил та Кільце В' являє собою біциклічний гетероарил. В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце А" являє собою біциклічний гетероарил та Кільце В'' являє собою моноциклічний арил або гетероарил. В деяких варіантах реалізації винаходу, Кільце А" являє собою феніл або б-членний гетероарил. В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце В' являє собою біциклічний гетероарил, що містить 1, 2, або З кільцевих атомів азоту. В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце А" являє собою феніл або піриділ.
ІЇО129| В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце А" являє собою феніл. В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце А", заміщене з -(ВУ)р, являє собою й в і-й
А,
В ще одних варіантах яллк реалізації винаходу Кільце А", заміщене з -(ВУ)р, шах кА й являє собою: т . В деяких варіантах реалізації винаходу Кільце В' являє собою: я кох -К о Ще х гати і си --2ї
Де 21-77 визначені так, як описано у цьому документі. В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце В'являє собою : кий те» ук те б б
ТОоїТбО» БОоЇОож2 тої» БО ре дитя бите о им шани
М або я або ся або н
Де 277 іншим чином визначені так, як описано у цьому документі. В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце В'являє собою : ї кА Ач АН з - тре 4 4 . кою ою срср , ше Бу М їм М їй М / зи МК ж М М Ц М Н М Н зи МК «адд, яд, пл пла, / яд
М н й жа тасоОсоОотва
Мак Ма 000 000 БМ 00 Ма Мао сами ПИШЕ зало ШИТИ 7 ОА, СИМ, чле яд 1 А Ех М те . лах шк носно носно ние, п ч
Ще пи М
Бе сп-- | г пд с М | Ма ие або ІЧ Н
В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце В' являє собою ліан нім, ! М пон о ча; р 2, зи, М або п,
В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце В' являє собою
Лад шов ай й
Оу
ЇО130| В інших варіантах реалізації винаходу Формули (І-А) Кільце А" являє собою гетероарильну групу та являє собою : у тп, г в
ОА туз -и
Де 27-77" визначені так, як описано у цьому документі. В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце А" являє собою :
ІЙ ! тм пафі Її" от» ана ії" я г двиК т, вай й дви, т дви
ТО» ТС
ТО» ОТО Ото оду: ? А га 2 уд 2-й
Мас рел Ше КМ ач вий з Як
М або Н або ї або н
Де 7'"іншим чином визначені так, як описано у цьому документі. В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце А" являє собою : члду ні М А тв'ев'єсв'сься 2 хе М М М є вк Ми МИ М ОХ п м пок о» п ВГ ЧИ
Ки сер ке о ех Кт ес ЧИ пд кед и ех Мо ван ПИ: а М й М . М. Мч, тА па і тек ВАМ Її" ооо но мое, зм ли | зу | -- вет й Меклерї або М М в ще одних варіантах реалізаці винаходу Кільце А являє собою т. ша чо т зими або МОНО, члд я ау, ня 2
В інших варіантах реалізації винаходу Кільце А" являє собою М.
ІО131) В деяких варіантах реалізації винаходу, Кільце В' являє собою моноциклічний арил або гетероарил. В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце В' являє собою феніл. В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце В' являє собою піриділ.
ІО132) В деяких варіантах реалізації винаходу, кожна КЗ незалежно являє собою дейтерій, флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, -СЕз, -
МН», -МН(Сз-залкіл), -М(Сі-залкіл)г, -СО»Сі-4алкіл, -СО2Н, -МНОС(О) Сі-алкіл, - ЗО»Сі-залкіл, -
С(О)МН»г, -С(ОМНІ(Сі-залкіл)у, -С(О)М(Сі-лалкіл)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, або тіоморфолініл. В ще одних варіантах винаходу, кожна БУ" незалежно являє собою флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, або -СЕз. В ще одних варіантах реалізації винаходу, кожна В" являє собою флуоро або хлоро.
ІО133| В деяких варіантах реалізації винаходу, Б'/ являє собою Н, дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл, або моноциклічний гетероарил, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І-А). В інших варіантах реалізації винаходу, К" являє собою Н або являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, або циклопропіл, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І-А). В ще одних варіантах реалізації винаходу, К/ являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, -ОС.- 4алкілом, -МН», -МН(С:-залкіл), -М (С:-4алкіл)2, -«СО2Н, -С ОО» Сі-далкілом, -СОМН», циклоалкілом, або моноциклічним гетероциклоалкілом. В ще одних варіантах реалізації винаходу, К"" являє собою Н, метил, гідроксиетил, -СНаСОМН», або З-піролідинілметил. В ще одних варіантах
Зо реалізації винаходу, К" являє собою Н або метил. 0134) В деяких варіантах реалізації винаходу, Б" та К7 кожна незалежно являє собою Н, дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл, або моноциклічний гетероарил, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І-А). В інших варіантах реалізації винаходу, КЕ" являє собою Н. В ще одних варіантах реалізації винаходу К" являє собою дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл, або моноциклічний гетероарил, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І-А). В ще одних варіантах реалізації винаходу, В" являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, -ОС:.-залкілом,-МНе», - МН(С:-залкіл), - М(Сі-залкіл)2, -СО2Н, -С 0»
Сіалкілом, -СОМН», циклоалкілом, або моноциклічним гетероциклоалкілом. В ще одних варіантах реалізації винаходу, К" являє собою Н, метил, фторметил, гідроксиметил або циклопропіл. В ще одних варіантах реалізації винаходу, К" являє собою Н. В ще одних варіантах реалізації винаходу, К2 являє собою метил. 01351 В деяких варіантах реалізації винаходу, кожна ЕК незалежно являє собою Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, або циклопропіл. В інших варіантах реалізації винаходу, кожна Ве незалежно являє собою Н або метил.
ІО136) В деяких варіантах реалізації винаходу кожна І!" та І? незалежно являє собою -СНег- або-
СН метил)-, - СН(заміщений метил)-, - СН(Сз-єциклопропіл)-, -СН(ОН)-, -О-, -МН-, -М(Сі-залкіл)-, -
М(Сз-вциклопропіл)-, -5-, -5(0)-,.або-505-. В деяких варіантах реалізації винаходу, -(І)п- являє собою -СНе-О-, -СН(с: гзалкіл)-О-, або -СН(Сз-вциклоалкіл)-О-. В інших варіантах реалізації винаходу, -(І)п - являє собою -СН (Н або необов'язково заміщений С.-залкіл)-М(Н або необов'язково заміщений С-залкіл)-, - СН(СО»Сі-залкіл (ООМ(Н або С: -лалкіл)2)-М(Н або необов'язково заміщений С.-залкіл). В ще одних варіантах або С реалізації винаходу, -(І п - являє собою -СН25(О)о-2-. В інших варіантах реалізації винаходу, -(І7)п- являє собою -502-М (Н або С..лалкіл). В деяких варіантах реалізації винаходу, -(І)п - являє собою -(СНг)з-.В деяких варіантах реалізації винаходу, -(І 1)п'- являє собою -(СНг)»-. В деяких варіантах реалізації винаходу, -(ІІ)н -являє собою -СН(СНз)СНе-. (0137) В деяких варіантах реалізації винаходу, -(І2)т являє собою -О-(С(В" )(В2 )2-3-.В інших варіантах реалізації винаходу, -(12)1 являє собою -О-(СНг)2-3-. В інших варіантах реалізації винаходу, -(І2)т являє собою -М(ВК)-(С(В")(В2))2-з-. В інших варіантах реалізації винаходу, - (І2)т являє собою -М(Н або С.і-лалкіл)-(СНг)2--. В інших варіантах реалізації винаходу, -(І 2)т' являє собою -5-(С(В")(В2))2-3-.В інших варіантах реалізації винаходу, -(І2)т являє собою -502- (С(873(82))2з-. В ще одних варіантах реалізації винаходу, -(2)п являє собою -505-М(ВК )- (С(8"(82)2-. В ще одних варіантах реалізації винаходу, -(І2)т являє собою -(С(В")(В2 з-.
ІО138| В деяких варіантах реалізації винаходу, т являє собою 3. В інших варіантах реалізації винаходу, т являє собою 4. В ще одних варіантах реалізації винаходу, т' являє собою 5. В деяких варіантах реалізації винаходу, п'' являє собою 2. В інших варіантах реалізації винаходу, п' являє собою 3. В ще одних варіантах реалізації винаходу, п' являє собою 4. В деяких варіантах реалізації винаходу, р' являє собою 0, 1 або 2. В інших варіантах реалізації винаходу, р' являє собою і або 2. В деяких варіантах реалізації винаходу, д' являє собою о. В інших варіантах реалізації винаходу, 4' являє собою і. В ще одних варіантах реалізації винаходу, д' являє собою 2.
ІО139)| В деяких варіантах реалізації винаходу Формули (І-А) являють собою сполуки
Формули (І), або її фармацевтично прийнятні солі. В інших варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (І-АХ) являють собою сполуки Формули (І) де кожна змінна незалежно визначена так, як зазначено нижче для Формули (І). В деяких варіантах реалізації винаходу, змінні Формули (І-А) відображені на Формулі (І) таким чином: А" являє собою А; В' являє собою
В; В' являє собою В'; В? являє собою В2; В являє собою ВЗ; В" являє собою В"; В" являє собою В"; Ваг - В! та В! -ВК відображені на В2-В! та В-ВХ, відповідно; та! 'і12 являють собою -У-(С(ВЗ) (Ве) )т- та -«С((В")ХВ2))п-Х-, відповідно. 0140) В деяких варіантах реалізації винаходу Формули (І), Кільце А являє собою феніл або б-членний гетероарил. В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце А являє собою феніл або піриділ. В ще одних варіантах реалізації винаходу, Кільце А являє собою феніл.
В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце А, заміщене -(ВЗ)р, являє собою з М
Ще;
В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце А заміщене -(ВЗ)р являє собою
Ше: ен, 0141 В деяких варіантах реалізації винаходу кожна КЕ незалежно являє собою дейтерій, флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, -СЕз, -
МН», -МН(Сі-залкіл), -МСі-залкіл)2, -СО2Сі-лалкіл, -СО2Н, -МНОС(О)Сі-залкіл, -50»Сі-алкіл, -
С(О)МН»г, -С(ОМНІ(Сі-залкіл)у, -С(О)М(Сі-лалкіл)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, або тіоморфолініл. В ще одних варіантах реалізації винаходу, кожна К незалежно являє собою флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, або-СЕз. В ще одних варіантах реалізації винаходу, кожна КЗ являє собою флуоро або хлоро. 01421 В ще одних варіантах реалізації винаходу, Кільце А, заміщене -(ВЗ)р, являє собою
За
Кк " зом ре до у -де НЗаТа ВЗ» кожне незалежно являє собою Н, флуоро, або хлоро та М являє собою СН або М. В деяких варіантах реалізації винаходу, НЗе являє собою флуоро. 0143) В деяких варіантах реалізації винаходу, р являє собою 1 або 2. В інших варіантах реалізації винаходу, р являє собою нуль. В ще одних варіантах реалізації винаходу, р являє собою і. В ще одних варіантах реалізації винаходу, р являє собою 2.
Ї0144| В деяких варіантах реалізації винаходу, Кільце В являє собою біциклічний гетероарил. В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце В являє собою 9-членний біциклічний гетероарил. 0145) В деяких варіантах реалізації винаходу, кожна К" незалежно являє собою дейтерій, флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, -СЕз, -
МН», -МН(Сз-залкіл), -М(Сі-залкіл)2, -СО2Сі-4залкіл, -СО2Н, -МНОС(О)Сі-залкіл, -5О2С1-алкіл, -
С(О)МН:, - С(ОМН(Сі-залкіл), -С(О)М(Сі-залкіл)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, або тіоморфолініл. В ще одних варіантах реалізації винаходу, кожна К" незалежно являє собою флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, або -СЕз. 0146) В інших варіантах реалізації винаходу, Кільце В заміщене -(В")д являє собою : я
Живи а тТОоїо ре бут 01471 де 7", 22, 73 та 76 кожна незалежно являє собою -С(ІВХ)- або М;
Ко) 0148) де кожна Ех незалежно являє собою Н, дейтерій, галоген, Сі-залкіл, -О- Сі-залкіл, -ОН, -МН», -МН Сз-галкіл, -МН-феніл, -МН-гетероарил, СМ, або-СЕз; 0149) 277 та 27 кожна незалежно являє собою -С- або-Н-; та 01501 27 являє собою -СН-, -Н-, або -МН-;
ІО151| В інших варіантах реалізації винаходу: 01521 (а) 2, 2", та 7" кожна являє собою -ІМ-; 0153) (5) 2, 2», та 2" кожна являє собою -ІМ-; 0154) (с) 7 та 23 кожна являє собою -М- та 27 являє собою -МН-; 0155) (9) 2 являє собою -М- та 77 являє собою -МІН-;
ІО156) (є) 23 та 25 кожна являє собою -М- та 77 являє собою -МН-;
ІО157) () 27, 2", та 7" кожна являє собою -М-; 01581 (9) 2, 27, 2", та 7" кожна являє собою -М-;
ІО159) (п) 2, 23, та 7" кожна являє собою -М-;
ІО160) (І) 23 та 7" кожна являє собою -М-; 016110) 2, 227, 27», та 7" кожна являє собою -ІМ-; 0162) (К) 27, 25, та 7" кожна являє собою -ІМ-;
0163) (І) 23 та 25 кожна являє собою -ІМ-; 0164) (т) 23, 25, та 25 кожна являє собою -М-; 0165) (п) 2", 25, 25, та 7" кожна являє собою -М-; 0166) (0) 27, 25, 275, та 7" кожна являє собою -М-; або 01671 (р) 2, 23, та 25 кожна являє собою -М- та 77 являє собою -МН-.
ІО168) В ще одних варіантах реалізації винаходу (а)-(р), кожен атом 42 кільця, який чітко не визначено, незалежно являє собою -0- або -С(ВУ- (відповідно до визначення іншого такого атома кільця). В ще одних варіантах реалізації винаходу, 73 являє собою -М-. В другом варіанті реалізації винаходу, 77 являє собою -М- або -МН-. В ще одних варіантах реалізації винаходу 23 являє собою -М-, а 77 являє собою -М- або -МН-. В ще одних варіантах реалізації винаходу
Кільце В, заміщене з -(27)4, являє собою: ни и п боях
ЖЕ 6-Х ко З жить в й -
Е е сф» во бої» во р рел ту М га зи зю --М
М або Н або г або н
ІО169) Де 777 іншим чином визначені, як зазначено вище. 0170) В інших варіантах реалізації винаходу Кільце В, заміщене з -(8У4, являє собою :
ОА Ач вич ля, я й й й - т пров 'вв'сю есе
МАК ле зм М зм в м-к им СИМ, Н, Н, но ОМ, «дл, Ал, клд, пл, / «ід,
М - ла ви» теи»соОосотваиа ами; вами Ш М . М . че М, З М, чл чіл, Ї щи М Її" « кл й озоном ий; їх п ' п лен п НН пе є щи Кк М
М й М х У М - їх Б М « або М н Ц
ЇО171| В ще одних варіантах реалізації винаходу, Кільце В, заміщене -(2д4, являє собою: ау зал, / М бий Мн они не й С й й те М зими або МОНО,
В ще одних варіантах реалізації винаходу Кільце В, заміщене -(В")д, являє собою "дя
Ки - шо й
Фе
ІО172| В деяких варіантах реалізації винаходу, д являє собою 0. В інших варіантах реалізації винаходу, д являє собою 1. 0173) В деяких варіантах реалізації винаходу, В"! та В? кожна незалежно являє собою Н, дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидинілпіперазиніл, морфолініл, феніл, або моноциклічний гетероарил, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І). В інших варіантах реалізації винаходу, В" являє собою Н. В ще одних варіантах реалізації винаходу, В? являє собою дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл,
фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл, або моноциклічний гетероарил, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І). В ще одних варіантах реалізації винаходу, В? являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, -ОСі-залкіл, -МН»,-МН(Сз-залкіл), -М(сі-залкіл)», -СО2Н, -СО2С-залкіл, -
СОМН», циклоалкіл, або моноциклічний гетероциклоалкіл. В ще одних варіантах реалізації винаходу, В? являє собою Н, метил, фторметил, гідроксиметил або циклопропіл. В ще одних варіантах реалізації винаходу, В? являє собою Н. В ще одних варіантах реалізації винаходу, В? являє собою метил. В ще одних варіантах реалізації винаходу, В' являє собою Н та В? знаходиться в стехіометричній конфігурації, показаній нижче:
Сай (Кр : (ке;
Вп У (0174) В ще одних варіантах реалізації винаходу В' та В: взяті разом для утворення Сз- вциклоалкіла. В інших варіантах реалізації винаходу В" та В: взяті разом для утворення 5- або б-членного гетероциклоалкіла, необов'язково заміщеного С:-залкілом. 0175) В деяких інших варіантах реалізації винаходу п являє собою 1 або 2. В ще одних варіантах реалізації п являє собою 1. 0176) В деяких варіантах реалізації винаходу К? та КУ кожна незалежно являє собою Н, дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл, або моноциклічний гетероарил, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І). В інших варіантах реалізації винаходу, кожна КК? являє собою Н. В ще одних варіантах реалізації винаходу кожна Ке незалежно являє собою Н, або метил, етил, або циклопропіл, кожен заміщений або незаміщений як у Формулі (І). В ще одних варіантах реалізації винаходу, кожна КЄ незалежно являє собою Н або метил, незаміщений або заміщений -ОН. В ще одних варіантах реалізації винаходу, кожна Ре являє собою Н або метил. В ще одних варіантах реалізації винаходу, Р? та
В взяті разом, утворюють Сз-циклоалкіл. В інших варіантах реалізації винаходу, РЕ: та Ке взяті разом , утворюють 5- або б6-ч-ленний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений С.-«алкілом.
ІО177| В деяких варіантах реалізації винаходу, т являє собою 2або 3. В інших варіантах реалізації винаходу, М являє собою 2. 0178) В деяких варіантах реалізації винаходу, К" являє собою Н, дейтерій, метил, етил,
Зо пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл, або моноциклічний гетероарил, кожен заміщений або незаміщений, як у Формулі (І). В інших варіантах реалізації винаходу К" являє собою Н або являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, або циклопропіл, кожен незаміщений або заміщений, як у Формулі (ІМ. В ще одних варіантах реалізації винаходу К/ являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, -ОС.-алкіл, -
МН», -МН(С.-залкіл), -М(С.-залкіл)2,-СО2Н, -С. О»Сі.4алкіл, -СОМН», циклоалкіл або моноциклічний гетероциклоалкіл. В ще одних варіантах реалізації винаходу К/ являє собою Н, метил, гідроксиетил, -«СН2СОМН», або З-піролідинілметил. В ще одних варіантах реалізації винаходу ВК" являє собою Н або метил.
І0179| В деяких варіантах реалізації винаходу кожен із Х та М незалежно являє собою -0- або -МЩ(ВУ-. В деяких варіантах реалізації винаходу Х являє собою -О- або -М(ВУО-. В деяких варіантах реалізації винаходу У являє собою -О-. В деяких варіантах реалізації винаходу кожна
Ак«незалежно являє собою Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, або циклопропіл. В інших варіантах реалізації винаходу, кожна Ак незалежно являє собою Н або метил.
ІЇО180)| В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) або (І-А) являють собою сполуки Формули (ІІ):
Ба
А ра
М ІФ) т 2 В! (в- | В / ж де М ро о 1 коти по це) Ж чяи
Ой а
ІО181|Ї де М, КЗ, а, В, Х, В", та 27 кожна являється такою, як визначено будь-яким з декількох способів, зазначених вище; (01821 Веа, Ве», ба та ке кожне являє собою І: та Не як визначено будь-яким з декількох способів, зазначених вище; 01831 або її фармацевтично прийнятну сіль. 0184) В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) або (І-А) являють собою сполуки Формули (ІІ):
Ба
К ра ди о в ра щу с1)
Од
Ї 75 по що, 2 (Ш)
І0185| де
ЇО186) М являє собою СН або М;
І0187| За та Зв кожне незалежно являє собою Н, флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ або-СЕз;
ІЇ0188| Ага являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, -ОС.-залкіл, -МН», -МН(Сі-залкіл), -К(С:-4алкіл)», -СО2Н, -СО»сС. залкіл, -СОМН», циклоалкіл, або моноциклічний гетероциклоалкіл; 0189) Х являє собою О або -М(СНЗз)-;
ІО190) вза, ба, Д»е та 9» кожне незалежно являє собою Н, або метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, ОсСі-залкілом, -МН», -МН(Сі-залкіл), -М(С:-залкіл)», -
СОН, -СО2С..лалкілом, -СОМН», -СОМН(Сі-залкіл), -«СОМ(С:і-лалкіл)г, , циклоалкілом, або моноциклічним гетероциклоалкілом; 0191) В": являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, ОС. -залкілом, -МН», -МН(Сз-залкіл), -М(Сч-«алкіл)г2, -СО2Н, -СО2С-залкілом, -
СОМН», -СОМН(С:-залкіл), -СОМ(С:-«алкіл)г, циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом; 0192) 27 кожна є такою, як визначено будь-яким з декількох способів зазначених вище; 01931 або її фармацевтично прийнятну сіль.
І0194| В деяких варіантах реалізації винаходу Формули (ІІ), М являє собою СН. 0195) В інших варіантах реалізації винаходу, КЗа та КЕЗе кожне незалежно являє собою Н,
Зо флуоро, або хлоро. В ще одних варіантах реалізації винаходу, КЗ являє собою Н або флуоро.
В ще одних варіантах реалізації винаходу, Ба являє собою флуоро. В ще одних варіантах реалізації винаходу, ЕЗ2 являє собою Н або хлоро. 0196) В деяких варіантах реалізації винаходу Формули (І), 2 являє собою Н, метил, флуорометил, або циклопропіл. 0197) В деяких варіантах реалізації винаходу Формули (ІІ), Х' являє собою 0. В інших варіантах реалізації винаходу, Х являє собою -М(СНа)-. 0198) В деяких варіантах реалізації винаходу, К7а являє собою Н, метил, гідроксиетил, -
СНСОМН;», або 3- піролідинілметил. В інших варіантах реалізації винаходу, К"2 являє собою Н або метил.
0199) В деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (І) або (І-А) являють собою сполуки Формули (ІМ): ва те мМ ва да р ОХ ду
Ге к/а-М о вах в т» ге диня ля
Е ПМ) 02001 де
ІЇО2О1| М являє собою СН або М; (02021) Хі Х" незалежно являють собою -С(В'2)(2а2)-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-,0- або -М(ВК )-;
І0203| кожна В'2 та 22 незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сзєциклоалкіл, Св- тоарил, -«С(О0)ОВ2", -С(О)МАеВ, -МАевВе, -582, -5(0)82, -«Б(О)МА2, -5(0)282", -5(0)2МА" або -ОВ», де кожен атом водню в С:-валкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -
ОН, -Обілалкілом, -МН», -МН(Сі-залкіл), -М(Сі-залкіл)2,, МНОС(О)С:-лалкілом, -М(сі--алкіл)С (0) ст- 4алкілом, -МНОС(О)МНС 1 -лалкілом, -М(Сі--алкіл)С(ОО)МНС 1-лалкілом,8ї МНеТссюм(сСз-залкіл)г, -М(ст- 4алкіл/С(О)М(С:-лалкіл)г,, -МНС(ФООС -лалкілом, -М(С:-залкіл/уС(00ОС:-залкілом, -СО2Н, -СО20- 4алкілом, -СОМН», -СОМН(Сз-залкіл), -«СОМ(Сч-залкіл)2, -5С1-4алкілом, -5(0)С:-залкілом, -5(0)201- 4алкілом, -5(О)МН(Сі-залкіл), -5(О)2МН(Сз-лалкіл), -5(О)М(Сзі-лалкіл)г, -5(0)2М(Сі-залкіл)», Сз- вциклоалкілом, або 3-7-членним гетероциклоалкілом; (02041 вза та З» кожна незалежно являє собою Н, дейтерій, флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ або -СЕз; (0205) В": являє собою Н, Сз-валкіл або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в
Сі-валкіл або 3-7-членний гетероциклоалкіл незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -СМ, -ОН, -ОС.:-залкілом, -МН», -МН(Сз-залкіл), -М(Сч-«алкіл)2, -СО2Н, -СО20-залкілом, -СОМН», -СОМН(Сз-лалкіл), -«СОМ(Сі-залкіл)», циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом;
ІО2О6| кожна ЕК незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, або моно- або біциклічний гетероарил; де кожен атом водню в Сі:-валкілі, Сг-валкенілі, Сг-валкінілі, Сз-єциклоалкілі, З-/членному гетероциклоалкілі, Свє-лоарилі, або моно- або біциклічному гетероарилі в КВК" незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, С:-вєгалогеналкілом або -ОВе";
І0О207| де кожна Кг та В" незалежно являє собою Н, дейтерій, С.:-валкіл,Сг-валкеніл, Со- валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, або гетероарил;
Ко) ІО2О81| кожна 2, 22, 279, 274, 75, 76 або 7" незалежно являє собою М, МН або С(РУ), де кожна ЕХ, якщо присутня, незалежно являє собою Н, дейтерій, галоген, С.:-4залкіл, -О-С:-алкіл, -ОН, -МН», -
МН(Сз-лалкіл), -МН(феніл), -МН(гетероарил), СМ, або -СЕз, за умови, що щонайменше одна з 7", 72,78 7 75, 75 або 7"являє собою М або МН; та 0209) т" являє собою 2 або 3; 021091 або її фармацевтично прийнятна сіль.
ІО211) В деяких варіантах реалізації винаходу, 2", 77 та 7" являють собою М, та 27, 78, 75 та 75 являють собою С(КУ, де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7 та 77 являють собою М, 7" являє собою МН та 27, 77, 7», та 75 являють собою С(КУ, де кожна Кх , якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 2", 73 та 25 являють собою М, 27 являє собою МН та 27, 77 та 75 являють собою С(КХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 23 являє собою М, 277 являє собою МН та 2", 22, 24, 75, та 275 являють собою С(КУ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 23 та 276 являють собою М, 277 являє собою МН та 2, 22, 27 та 7» являють собою С(Б), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 277 та 77" являють собою М та 2", 23, 275 та 25 являють собою С(КУ), де кожна Кх , якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 7» та 7" являють собою М та 27, 73, 77 та 75 являють собою С(РЕХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7", 272, 77 та 7" являють собою М та 73, 75 та 76 являють собою С(Е), де кожна ЕХ, якщо присутня, являє
БО собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 71, 272, 7» та 7" являють собою М та 273, 77 та
25 являють собою С(КУ), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 23, 75 та 76 являють собою М та 2", 22, 74 та 7" являють собою С(КУ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 75, 76 та 7" являють собою М та 27, 73 та 77 являють собою С(БЕХ), де кожна Ех , якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7", 727 та 77 являють собою М та 23, 75, 76 та 7" являють собою С(КУ), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 73 та 7" являють собою М та 27, 7», 76 та 7" являють собою С(РЕХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 73 та 7" являють собою М та 2, 22, 275, 76 та 77 являють собою С(ЕХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 275 та 7" являють собою М та 2", 23, 274 та 2756 являють собою С(КУ), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 23 та 77 являють собою М та 27, 22, 24, 76 та 77 являють собою С(КУ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 25, 275 та 277 являють собою М та 27, 23 та 277 являють собою С(КХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою
Н. 0212) В деяких варіантах реалізації винаходу В" вибрана з групи, що складається з Н, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, цикл пропілу, 2-гідроксиетилу, 2-гідрокси-2-метил-пропілу та
Н-метил-пірол-З-іла. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 7", 77 та 7" являють собою М, та 22, 78, 75 та 275 являють собою С(ВХ, де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 2", 27 та 7" являють собою М, 22, 273, 75 та 75 являють собою С(РХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н та Х' являє собою -М(ВК' )-. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 7", 27 та 7"являють собою М, 22, 23, 275 та 7275 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н та Х'являє собою -М(ВК)-, та
Х' являє собою -0-. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 2", 27 та 77 являють собою М, 22, 79, 75 та 76 являють собою С(ВХ), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою НХ1 являє собою -С(В2)(В2а2)-, та Х" являє собою -О-.
ІО213| В деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (І) або (І-А) являють собою сполуки Формули (М): ва
Ж М р'з га де ай Хх!: ту
Ван, в'--М о 1 1
Осі
ОТО пециг а к 7 (У) 0214 де 0215) М являє собою СН або М; (0216) Х' та Х" незалежно являють собою -С(В2)(В2а2)-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-,0- або -М(ВК)-;
І0217| кожна В: та Нгае незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сз-єциклоалкіл,Св- тзарил, -С(О)ОВ2г", -С(О)МВгВе, -МВ2аве, -582, -5(0)82, -5(0)МВ2, -5(0)282", -5(0)2МВгабо-ОВе де кожен атом водню в Сі-валкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -
ОН, -ОСі.лалкілом, -МН», -МН(Сі-залкіл), -М(Сч-залкіл)», МНО(О)С.-лалкілом, -М(Сі-залкіл)уС(0)Сч- 4алкілом, -МНС(О)МНС 1-лалкілом, -М(Сі-залкіл)/С(СО)МНС -залкілом,. МНСТс(сОМ(С І-залкіл)2,. -М(Сч- 4алкіл/С(О)М(С:-лзалкіл)2, -МНС(ООС -лалкілом, -М(С1-залкіл)уС(00ОсС -залкілом, -СО2Н, -602С1- далкілом, -«СОМН2, -СОМН(Сі-залкіл), -СОМ(Сз-залкіл)2, 5С1-залкілом, -5(0)Сі-залкілом, -5 (0)201- 4алкілом, -5(О)МН(Сі-залкіл), -5(О)2МН(Сз-лалкіл), -5(О)М(Сзі-лалкіл)г, -5(0)2М(Сі-залкіл)», Сз- вциклоалкілом, або 3-7-членним гетероциклоалкілом; (0218) За та Зв кожне незалежно являє собою Н, флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, або -СЕз; (0219) В"г являє собою Н, Сі-валкіл або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в Сі-єалкіл або 3-7--ленний гетероциклоалкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, -
ОН, Сі-валкілом, -МН», -МН(С:-залкіл), -М(Сч-«залкіл)г2, -СО2Н, -СО2С:-залкілом, -СОМН», -«СОМН(С:- 4алкіл), -СОМ(С:і-залкіл)», циклоалкілом, або моноциклічним гетероциклоалкілом; (0220) кожна ЕК незалежно являє собою Н, дейтерій, С.-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-осарил, або моно- або біциклічний гетероарил; де кожен атом водню ов С:і-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Сзеєциклоалкіл, 3-7- членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил, або моно- або біциклічний гетероарил в КК незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, С:-вгалогеналкілом або -ОВе";
ІО221| де кожна Бе та ЕР незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл,Сг-валкеніл, Сог-
Б валкініл, Сзєциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил, або гетероарил; (02221 кожна 72", 22, 78, 27, 75, 75 або 7" незалежно являє собою М, МН, або С(ВХ), де кожна КУ, якщо присутня, незалежно являє собою Н, дейтерій, галоген, С:-залкіл -0-С:-4алкіл, -ОН, -МН», -
МНІ(сі-залкіл), -МН(феніл), -МН(гетероарил), СМ, або -СЕз, за умови, що щонайменше одна з 7, 72,78 75, 75 або 7" являє собою М або МН; та (0223) т" являє собою 2 або 3; (02241 або її фармацевтично прийнятну сіль. (0225) В деяких варіантах реалізації винаходу, 2", 27 та 7" являють собою М, та 22, 273, 275 та 25 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7 та 73 являють собою М, 7277 являє собою МН та 22, 27, 275, та 75 являють собою С(ВХ), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 73 та 75 являють собою М, 77 являє собою МН та 22, 77 та 7» являють собою С(ВУ), де кожна ВХ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 73 являє собою М, 77 являє собою МН та 7, 722, 277, 75, та 75 являють собою С(В), де кожна Ах, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 73 та 75 являють собою М, 77 являє собою МН та 7", 722, 77 та 7» являють собою С(ВХУ), де кожна ВХ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 277 та 7" являють собою М та 2", 23, 275 та 275 являють собою С(ВХ), де кожна ВХ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 2, 25 та 7" являють собою М та 22, 73, 74 та 75 являють собою С(ВХ), де кожна ВХ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 22, 277 та 77 являють собою М та 723, 75 та 76 являють собою С(ВХ), де кожна Ах, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 72, 77 та 7" являють собою М та 73, 77 та 76 являють собою С(ВХ, де кожна ВАХ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 29, 75 та 76 являють собою М та 277, 72, 77 та 7" являють собою С(ВХ), де кожна ВУ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7", 2», 75 та 77 являють
Ко) собою М та 22, 73 та 7" являють собою С(ВХ), де кожна Ах, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 72 та 7" являють собою М та 79, 75, 756 та 7" являють собою С(ВХ, де кожна Нх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 2", 23 та 77 являють собою М та 22, 275, 76 та 77 являють собою С(ВХ), де кожна ВХ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 23 та 77 являють собою
М та 2, 22, 275, 75 та 7" являють собою С(ВХ), де кожна Ах, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 25 та 7" являють собою М та 727", 28, 74 та 75 являють собою С(ВХ, де кожна Нх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 73 та 7» являють собою М та 7", 272, 77, 76 та 7" являють собою С(ВХ), де кожна ВУ, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 27», 75 та 77 являють собою М та 2", 73 та 7" являють собою С(ВХ), де кожна ВХ, якщо присутня, являє собою Н. (0226) В деяких варіантах реалізації винаходу, Е" вибрана з групи, що складається з Н, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, 2-гідроксиетілу, 2-гідрокси-2-метил-пропілу, і
Н-метил- пірол-З-іла. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 7", 27 та 77 являють собою М, та 22, 273, 75 та 275 являють собою С(ВХ, де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 2", 277 та 77 являють собою М, 22, 273, 75 та 7бявляє собою С(РХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н та Х' являє собою -М(АК' )-. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 27, 27 та 77 являють собою М, 22, 28, 75 та 75 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою КХ! являє собою -М(ВК)-, та Х"
БО являє собою -0О-. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 7", 77 та 77 являють собою М, 22, 75, 75 та 76 являють собою С(ВХ), де кожна Ах, якщо присутня, являє собою Н, Х' являє собою -С(В2)(В2а2)-, і Х" являє собою -О-. (0227| В деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (І) або (І-А) являють собою сполуки вибрані з групи, що складається з за За за
Кк | М ра К | М рда к | М га
Ге дО ку де я кА дз й кт
В'Япь. в'з--М о ВЕ'Янає еТа--М о в'а--М о х чи х! чи х! й ши шт ше 7 га 7 5
ОТО ОО» то, зт | зу Ття : узи ти .
М М УШ вза за дза
Шия се ШОЇ ! га н- до са ак зо -- ей до т хо
Ра В'яп. д'--М І; Вибпнн, взА-М о
А хол ї кт, 51 За 5 м йо, оно, НИ оно зи -я " був -щ- --
ІХ х хі да вх -х ве 2а га | мне роз | ро х
ЕЗб рик ху де хто до хг І в7а---М о п/8--М о ВВ, ва---М а ко й Я ХЕ, в хи Я шк я й об» ро нин Ко о гору ' зеуВт ти зятя хи хШ ху 32
Ше М да в З
ВЕ. ве/а--А-М о 1 1 он
ОТО
77 удій вс пе
КУ
02281 де
І0229| М являє собою СН або М; (0230) Х та Х" незалежно являють собою -С(В'а)(Нга)-, -5-, -2(0)-, -5(0)2-,-0- або -М(АК )-; кожна В": та Вге незалежно являє собою Н, дейтерій, Сі-валкіл, Сзєциклоалкіл, Св-оарил, - с), -С(О)МАУАР, -МАаАР, -58е, -5(0)Не, -5(О0)МА, -5(0)282, -5(0)2МАгабо-ОВеде кожен атом водню в С:-валкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН,
ОсСі-лалкілом, -МН»е, -МН(Сі-залкіл), -М(С:і-лалкіл)г, МНС(О)С:-залкілом, -М(Сі-залкіл)(0)Сч- 4алкілом,. -МНС(О)МНС і-лалкілом, -М(С:-лалкіл/уС(О)МНС -лалкілом,. МНСс(сОМ(С І -залкіл)», -М(Сч- 4алкіл/С(О)М(С:-лалкіл)г,, -МНС(О)ОС:-залкілом, -М(С:-залкіл)/уС(0)ОС:-4алкілом, -СО2Н, -СО20- 4алкілом, -СОМН», -СОМН(С:-залкіл), -СОМ(Сі-залкіл)», -5С1-4алкілом, 5(О)С:-залкілом, -5(0)201- 4алкілом, -5(О)МН(Сі-залкіл), -5(О0)2МН(Сз-лалкіл), -5(0)М(Сі-лзалкіл)г, -5(0)2М(Сі-залкіл)», Сз- вциклоалкілом, або 3-7-членним гетероциклоалкілом; (0231| За та З кожне незалежно являє собою Н, флуоро, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, або-СЕз; (02321 В"2 являє собою Н, Сі-валкіл або 3-7--ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в
Сі-валкілі або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл незалежно необов'язково заміщений галогеном, -
ОН, Осі .лалкілом, -МН»е, -МН(Сі-залкіл), -М(Сі-залкіл)», -«СО»Н, -СО2С1-залкілом, -СОМН», -
СОМН(С:-лалкіл), -«СОМ(Сі-залкіл)», циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом; 0233) кожна ЕК незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-осарил, або моно- або біциклічний гетероарил; де кожен атом водню в Сі:-валкілі, Сг-валкенілі, Сг-валкінілі, Сз-єциклоалкілі, З3-7/членному гетероциклоалкілі, Св-лоарилі, або моно- або біциклічному гетероарилів КК незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, С:-вгалогеналкілом або-ОВа ;
ІЇО234| де кожна Кг та ВР незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сг-валкеніл, Со- валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, або гетероарил;
ІО2351 кожна 7, 22, 278, 274, 75, 76 або 7" незалежно являє собою М, МН, або С(РУ), де кожна Ех, якщо присутня, незалежно являє собою Н, дейтерій, галоген, С:-4алкіл, -О-С.-залкіл, -ОН, -МН»,-
МН(С:-галкіл), -МН(феніл), -МН(гетероарил), СМ, або-СЕз, за умови, що щонайменше одна з 7", 272,37, 75. 75 або 7/"являє собою М або МН; та (0236) т" являє собою 2 або 3; 02371 або її фармацевтично прийнятну сіль. 0238) В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 77 та 7" являють собою М, та 22, 73, 75 та 275 являють собою С(ВХ, де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7 та 73 являють собою М, 7277 являє собою МН та 22, 27, 275, та 75 являють собою С(Вх), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації
Ко) винаходу, 2", 73 та 75 являють собою М, 77 являє собою МН та 722, 77 та 75 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 23 являє собою М, 277 являє собою МН та 72, 22, 24, 75 та 76 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 73 та 75 являють собою М, 77 являє собою МН та 77, 22, 77 та 75 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 77 та 7" являють собою М та 7, 73, 75 та 75 являють собою С(Вх), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7", 7» та 7"являють собою М та 22, 73, 77 та 75 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 72,72 та 7" являють собою М та 729, 75 та 76 являють собою С(РХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою
Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 2", 22, 7? та "являють собою М та 28, 274 та 75 являють собою С(Вх), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 29, 75 та 76 являють собою М та 727", 22, 77 та 7/"являють собою С(ВУ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 72", 25, 25 та 277 являють собою М та 22, 73 та 7" являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою
Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7, 72 та 77 являють собою М та 73, 75, 75 та "являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 7", 73 та 77 являють собою М та 22, 275, 756 та 77 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 73 та 77 являють собою М та 7, 22, 75, 76 та 77" являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє
БО собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 275 та 7" являють собою М та 2", 23, 274 та 275 являють собою С(Вх), де кожна Кх, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 73 та 75 являють собою М та 72", 22, 274, 76 та 7" являють собою С(ВХ), де кожна Ах, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, 22, 25, 76 та 77 являють собою М та 7, 73 та 77 являють собою С(РХ), де кожна Ах, якщо присутня, являє собою
Н. 0239) В деяких варіантах реалізації винаходу, БЕ" вибрана з групи, що складається з Н, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, 2-гідроксиетилу, 2-гідрокси-2-метил-пропілу, та Н-метил- пірол-3-іла. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 7", 77 та 7" являють собою М, та 22, 78, 75 та 60 75 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 2", 277 та "являють собою М, 22, 273, 75 та 75 являють собою С(ЕХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н та Х' являє собою -М(АК )-. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 7", 77 та 7" являють собою М, 22, 78, 75 та 76 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н, Х' являє собою -М(ВК)-, та
Х" являє собою -0-. В деяких варіантах реалізації винаходу, М являє собою СН, 7, 277 та 77 являють собою М, 22, 73, 75 та 76 являють собою С(ВХ), де кожна Ех, якщо присутня, являє собою Н, Х' являє собою -С(Р'а)(Вга)-, та Х"'являє собою -О-. 02401 В інших варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) вибрана з групи, що складається з (13К)-5,13-диметил-б,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3-Ї (1,10,4,81 бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 5,13-диметил-6б,7-дигідро-13ІН-1,15- етенопіразолої|4,3-1| 1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она;. (13К)-11-флуоро-5,13- диметил-б,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої|4, 3-0) І1,10,4,8|бензодіоксадіазациклотридецин- 4(5Н)-она; 11-флуоро-5,13-диметил-6,7-дигідро-1 ЗН-1,15-етенопіразолої4,3- Ш
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; / (13К)-12-хлоро-11-флуоро-5,13-диметил- 6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3-ї| І1,10,4, 8|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 12-хлоро-11-флуоро-5,13-диметил-б,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої|4,3- Ш
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-12-хлоро-11-флуоро-5-(2- гідроксиетил)-13-метил-6,7-дигідро-ТЗН-1,15-етенопіразолої4,3-1
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она;./ 12-хлоро-11-флуоро-5-(2-гідроксиетил)-13- метил-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої|4,3-1Я|Ї (1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)- она; 2-(К13НА)-12-хлоро-1 1-флуоро-13-метил- 4-оксо-6,7-дигідро-їЗН-1,15-етенопіразоло|4,3-ї
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-5(4Н)-іл|іацетаміду; 2-(/12-хлоро-11-флуоро-13-метил- 4-оксо-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3-1| (1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-5(4Н)- іл|Іацетаміду; (138)-12-хлоро-11-флуоро-13-метил-5-(пірролідин-2-илметил)-6,7-дигідро-13Н- 1,15-етенопіразолої|4,3-ї| І1,10,4 8|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 12-хлоро-11- флуоро-13-метил-5-(пірролідин-2-илметил)-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразоло|4,3-ї
І1,10,4,8|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-12-хлоро-11-флуоро-7- (пуагохутієтил)-5,13-диметил-6, 7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 12-хлоро-11-флуоро-7-(гідроксиметил)- 5,13-диметил-6, 7-дигідро-13|Н-1,15-етенопіразолої|4,3-ї
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (135)-11-флуоро-13-(флуорометил)-5- метил-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої|4,3-1Я|Ї (1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)- она; 11-флуоро-13-(флуорометил)-5-метил-6б,7-дигідро-1З3Н-1,15-етенопіразолої|4,3- Ш
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-13-циклопропіл-11-флуоро-5-метил- 6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3-ї| І1,10,4, 8|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 13-циклопропіл-11-флуоро-5-метил-б,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- Ш
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-11-флуоро-13-метил-6,7-дигідро- 13н-1,15-етенопіразоло|4,3-Й (1,10,4,68|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро- 13-метил-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої|4,3-ї П1,10,4,8|бензодіоксадіазациклотридецин- 4(5Н)-она; (13К)-12-хлоро-І 1-флуоро-13-метил- 6,7-дигідро-ІЗН-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)- она; 12-хлоро-11-флуоро-13-метил-б, 7-дигідро- 13н-1,15-етенопіразоло|4,3- Я (1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 12-хлоро-11- флуоро-6-метил-б,7-дигідро-1З3Н-1,15-етенопіразоло!|4,3-1
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; / 12-хлоро-11-флуоро-7-метил-6, 7-дигідро- 13Н-1, 15-етенопіразоло|4,3- Я (1,104 6в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (8К)-9- хлоро-10-флуороо-8-метил-15,16- дигідро-8ІН-3,6-етеноїмідазої|5,1-ї)
П1,10,4,7,8|бензодіоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; 9-хлоро-10-флуоро-8-метил-15,16- дигідро-8Н-3,6-етеноїмідазої5,1-4 (1,10,4,7,8|бензодіоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; (7К)- 8-хлоро-9-флуоро-7-метил-14,15-дигідро-2Н, 7/Н-3,5-(азенометено)пірроло!ї3,4-1
П1,10,4,8|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-она; 8-хлоро-9-флуоро-7-метил-14,15-дигідро- 2Н,7Н-3,5-(азенометено)пірроло!|3,4-ї| І1,10,4, 8|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-она; (58)-3-флуоро-5-метил-14,15-дигідро-5Н,1ОН-9,7-(азенометено)піридо|2,3-К|Іпірроло|3,4-а)
П1,10,3,7|діоксадіазациклотридецин-12(13Н)-она; З-флуоро-5-метил-14,15-дигідро-5Н,10Н-9,7- (азенометено)піридо|(2,3-К|ІпірролоїЇ3,4-4| (1,10,3,7)діоксадіазациклотридецин-12(13Н)-она; (5К)-
З-флуоро-5,16-диметил-13,14,15,16-тетрагідро-5Н-9,7-(азенометено)піридо|2,3-К|Іпірролої3,4-а) 11,3,7,1д)оксатріазациклотридецин-12(10Н)-она;. З-флуоро-5,16-диметил-13,14,15,16-тетрагідро- 5Н-9,7-(азенометено)піридо|2,3-КІпірролої3,4-4| (1,3,7,1д|оксатріазациклотридецин-12(10Н)-она; (138)-12-хлоро-11 -флуоро-5,13-диметил-6б,7-дигідро-2Н, 13Н-1,15-(азенометено)піроло!|3,4-ї
П1,10,4|бензодіоксазациклотридецин-4(5Н)-она; / 12-хлоро-11-флуоро-5,13-диметил-б, 7-дигідро- бо 2НиЗН-1,15-(азенометено)пірроло!|3,4-їЇ (1,10,4|бензодіоксазациклотридецин-4(5Н)-она; (7К)-8-
хлоро-9-флуоро-7,15-диметил-14,15-дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)піразоло!3,4-ї)
П1,10,4|бензодіоксазациклотридецин-16(1З3Н)-она; 8-хлоро-9-флуоро-7,15-диметил-14,15- дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)піразоло!ї3,4-ї| П1,10,4|бензодіоксазациклотридецин-16(1 ЗН)- она; 11 -флуоро-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-12-хлоро-11-флуоро-13,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-1Ї (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 12-хлоро-11-флуоро-13,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;./ 12-хлоро-11-флуоро-5,14-диметил-6,7,13,14- тетрагідро-15,1-(азенометено)піразоло|4,3-1|Ї 1,4,1д|бензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 12- хлоро-11-флуоро-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-15, 1-(азенометено)піразоло!|4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 12-хлоро-11-флуоро-14-метил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-(азенометено)пірроло!|3,2-ї| І1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)- она;12-хлоро-11-флуоро-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-(азенометено)пірроло!|3, 2-1)
П1,4,10|бензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 9-хлоро-10-флуоро-7-метил-7,8,15,16- тетрагідро-3,6-етеноїмідазо|5,1-Я (1,4,7,8,10|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она; 9- хлоро-10-флуоро-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-6,3-(азенометено)імідазої5,1-ї
І1,4,7,8,19|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она;. 9-хлоро-10-флуоро-7-метил-7,8,15,16- тетрагідро-6,3-(азенометено)імідазо|5,1-Я (1,4,7,19|бензоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; 9-хлоро-10-флуоро-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-3,6-(азенометено)пірролої2,1-7 11,4,7,19|бензоксатріазациклотридецин-1 7(14Н)-она; 9-хлоро-10-флуоро-7-метил-7,8,15,16- тетрагідро-3,6-(азенометено)імідазо|2,1-Я 1,4,7,19|бензоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; 9-хлоро-10-флуоро-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-3,6-етено!|1,2,4|гриазолої|3,4-ї)
І1,4,7,8,19|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она;. 9-хлоро-10-флуоро-7-метил-7,8,15,16- тетрагідро-6,3-(азенометено)|1,2,4|гриазоло!|3,4-ї) І1,4,7,10|бензоксатріазациклотридецин- 17(14Н)-она;. в8-хлоро-9-флуоро-6-метил-6,7,14,15-тетрагідро-2Н-3,5-(азенометено)пірроло!|3,4-ї) 11,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-16(13Н)-она; 8-хлоро-9-флуоро-6-метил-б,7,14,15- тетрагідро-2Н-3,5-(азенометено)піразоло|3,4-Й (1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин-16(13Н)- она; 8-хлоро-9-флуоро-6-метил-6,7,14,15-тетрагідро-2Н-3,5-(азенометено)піразоло!|3,4-ї
П1,4,10|бензоксадіазациклотридецин-16б(13Н)-она; 12-хлоро-11-флуоро-5,14-диметил-б,7,13,14-
Зо тетрагідро-2Н-1,15-(азенометено)пірроло|3,4-Я (1,4,10|бензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (88)-10-флуоро-8,16-диметил-15,16-дигідро-ВН-3,6-етеноїмідазої5,1-1
П1,10,4,7,8|бензодіоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; 10-флуоро-8,16-диметил-15,16- дигідро-8Н-3,6-етеноіїмідазої5,1-4) (1,10,4,7,68|бензодіоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; (7К)- 9-флуоро-7,15-диметил-14,15-дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)пірроло!|3,4-ї
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-она; та 9-флуоро-7,15-диметил-14,15-дигідро- 2Н,7Н-3,5-(азенометено)пірроло!|3,4-ї| І1,10,4, 8|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-она; або їх фармацевтично прийнятних солей. (0241 В інших варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) вибрана з групи, що складається з 12-хлоро-11-флуоро-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11-флуоро-3,14-диметил-б,7,13,14-тетрагідро- 1,15-етенопіразолої|4,3-ї (1,4,86,1д|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 10-флуоро-8-метил- 15,16-дигідро-8ВН-3,6-етеноїмідазо (5,1 -Я (1,10,4,7,8|бензодіоксатріазациклотридецин-1 7(14Н)- она; 10-флуоро-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-3,6-етеноїмідазої5,1-ї 11,4,7,8,19|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она; 14-етил-11-флуоро-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї| І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11- флуоро-14-пропіл-б, 7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-ї 11,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11-флуоро-14-(пропан-2-ил)-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї| І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 14- циклопропіл-11-флуоро-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-14-(2-гідроксиетил)-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї| І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11- флуоро-6,14-диметил-б6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15- етенопіразоло!ї|4,3-ї| І1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11-флуоро-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї| І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11- флуоро-13-метил-6б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-1
І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-11-флуоро-13-метил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї| І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5М)-она; 12- хлоро-11-флуоро-13-метил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї) 60 І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-14-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-
гексагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Я (1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин-7-карбоксаміда; 11 - флуоро-7-(гідроксиметил)-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї
І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11-флуоро-13-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14- гексагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Я (1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин-7-карбоксаміда; 11 - флуоро-7-(гідроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11-флуоро-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро- 1,15-етенопіразолої|4,3-1| 1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-7-карбоксаміда; 1 1-флуоро-7- (гідроксиметил)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї
І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; метил 1 1-флуоро-4-оксо-4,5,6,7,13,14- гексагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-4Я (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-13-карбоксилату; 11- флуоро-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї) 11,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-13-карбоксаміда; 11-флуоро-14-метил-б,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-Ппіридо/3,2-1-61 1,4,8,1д|оксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Ппіридої3,2-11 11,4,86,1д)оксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;. 11-флуоро-13-(пропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагідро- 1,15-етенопіразоло|4,3-ПпіридоїЇ3,2-11 11,4,8,10|оксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 13- циклопропіл-1 1-флуоро-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-Ппіридої3,2-11 11,4,8,1д)оксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;. 13-циклопропіл-ї 1-флуоро-6,7,13,14-тетрагідро- 1,15-етенопіразоло|4,3-ї| І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-13- (пропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-6,7-дигідро-13Н-1,15- етенопіразолоЇ4,3-Ц (1,10,4 8|бензоксатиадіазациклотридецин-4(5Н)-она; 1 1-флуоро-6,7- дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3-11,10,4 в|бензоксатиадіазациклотридецин-4(5Н)-он 14,14- диоксиду; 6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразоло|4,3-П 110,1,4,8|бензоксатиадіазациклотридецин- 4(5Н)-она; 14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї 11,4,8,19|бензотиатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15- етенопіразолої4,3-1| (1,4,8,10|бензотиатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 1 1-флуоро-6,7-дигідро-
БН-1,15-етенопіразоло!|3,4-е)| І11,1,2,4,8|бензоксатиатріазациклотридецин-4(14Н)-он 13,13- диоксиду; 11-флуоро-14-метил-б, 7-дигідро-5Н-1,15-етенопіразоло!|3,4-е)
Зо І11,1,2,4,в6|бензоксатиатріазациклотридецин-4(14Н)-он 13,13-диоксиду; 12-флуоро-15-метил- 5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!|4,3-(11,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин-4- она; 12-флуоро-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!|4,3-9
П1,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; (14К)-12-флуоро-14-метил-5,6,7,8,14,15- гексагідро-4Н-І,16-етенопіразолоїЇ4,3-9| (1,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; 1 1- флуоро-7,14-диметил-4,5,6,7,13,14-гексагідро-ВН-1,15-етенопіразоло!|3,4-е
І2,4,10|бензотріазациклотридецин-8-она; 11-флуоро-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15- етенопіразолоЇ3,4-е| І7,2,4,10|бензоксатріазациклотридецин-8(5Н)-она; 1 1-флуоро-7,14- диметил-4,5,6,7,13,14-гексагідро-ВН-1,15-етенопіразоло!|3,4-е (2,4,7,1д9|бензотетраазациклотридецин-8-она; 11-флуоро-4,7,14-триметил-4,5,6,7,13,14- гексагідро-8Н-1,15-етенопіразоло|3,4-е| 12,4,7,19|бензотетраазациклотридецин-8-она; 1 (1- флуоро-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!ї3,4-е
Г7,2,4,19|бензотиатріазациклотридецин-8(5Н)-она;11-флуоро-7,14-диметил-б,7,13,14-тетрагідро- 1,15-етенопіразолоїЇ3,4-е| Г7,2,4,19Ібензотиатріазациклотридецин-8(5Н)-он 4,4-диоксиду; та 12- флуоро-8,15-диметил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-9Н-1,16-етенопіразоло!|3,4-е| Г7,2,4,8, 1бензотиатетраазациклотетрадецин-9-он 4,4-диоксиду; або їх фармацевтично прийнятних солей. (02421 В інших варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) вибрана з групи, що складається З 11-хлоро-13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;. 13-етил-11-флуоро-6,7,13,14-тетрагідро-1,15- етенопіразоло!|4,3-ї)| І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 13-циклобутил-11- флуоро-6,7,13,14-тетрагідро-1І,15-етенопіразолоЇ4,3-Ц (1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин- 4(5Н)-она;11-флуоро-14-метил(б,6,7,7-2На4)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-13-феніл-6,7,13,14-тетрагідро- 1,15-етенопіразоло|4,3-ї| І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 13- (циклопропілметил)-11-флуоро-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
П1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (7К,14К)-12-флуоро-7-гідрокси-14-метил- 5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло|4,3-9| І1,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин- 4-она; (75, 14Н)-12-флуоро-7-гідрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16- етенопіразолої|4,3-9| (1,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; (7Е,13К)-11-флуоро-7,13- 60 диметил-б6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-ї (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-
4(5Н)-она;(75,132)-1 І-флуоро-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-ї
П1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (7К)-11-флуоро-7,14-диметил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-їЇ (1,4,68,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (6Е)-11- флуоро-6,14-диметил-б6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;. 12-флуоро-7-гідрокси-15-метил-5,6,7,8,14,15- гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло|4,3-9| (1,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; (75)-1 1-флуоро-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-13-(гідроксиметил)-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Я (11,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; /- 12- флуоро-14-(гідроксиметил)-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!ї|4,3-9| І1,5,9, 11бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; 11-флуоро-13,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15- етенопіразоло!ї|4,3-ї| І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11-флуоро-14-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; / 12-флуоро-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16- етенопіразолої|4,3-9| 1,5,9|бензоксадіазациклотетрадецин-4-она; 11-флуоро-14-метил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї| 11,4,8,19|бензотиатріазациклотридецин-4(5Н)-она; 11- флуоро-14-(1-метилпірролідин-3-ил)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї 11,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она;11-флуоро-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро- 1,15-етенопіразолої|4,3-1| (1,4,8,10|бензотиатріазациклотридецин-4(5Н)-он 8-оксида; 11-флуоро- 14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-1| (1,4,68,10|бензотиатріазациклотридецин- 4(5Н)-он 8,8-диоксиду; (75)-11-флуоро-7-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4, 5-4
І1,4,8|Їбензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (65,13К)-11-флуоро-6,13-диметил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-1| (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (6К,13)- 11-флуоро-6,13-диметил-6б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-1
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (75,135)-1 1-флуоро-13-(гідроксиметил)-7- метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї)| І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин- 4(5Н)-она; та 1 1-флуоро-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразоло|4,3-ї
П1,10,4,6|бензоксатиадіазациклотридецин-4(5Н)-она; або їх фармацевтично прийнятої солі.
ІО243)| В інших варіантах реалізації винаходу, сполука Формули (І) або (І-А) вибрана з групи, що складається З (13К)-5,13-диметил-б6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она;. (13К)-11-флуоро-5,13-диметил-б, 7-дигідро- 13н-1,15-етенопіразоло|4,3-Й П1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; / (13К)-12- хлоро-11-флуоро-5,13-диметил-б6, 7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої4,3-ї
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-12-хлоро-11-флуоро-5-(2- гідроксиетил)-13-метил-6,7-дигідро-ТЗН-1,15-етенопіразолої4,3-1
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она;.- 2-(К13А)-12-хлоро-1ї 1-флуоро-13-метил-4- оксо-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц (1,10,4, в|бензодіоксадіазациклотридецин-5(4Н)- ил|іацетамід; (13К)-12-хлоро-ї 1-флуоро-13-метил-5-(пірролідин-2-илметил)-6,7-дигідро-13Н- 1,15-етенопіразоло|4,3-1| (1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-12-хлоро-1 1-флуоро-7-(гідроксиметил)-5,13-диметил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої4,3-ї
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (135)-11 -флуоро-13-(флуорометил)-5- метил-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої|4,3-1Я|Ї (1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)- она; (13К)-13-циклопропіл-11-флуоро-5-метил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої4,3-1
П1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-11-флуоро-13-метил-б,7-дигідро-13Н- 1,15-етенопіразоло|4,3-Ц (1,10,4,в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (13К)-12-хлоро- 11-флуоро-13-метил-6,7-дигідро-ТЗН-1,15-етенопіразолої4,3-1
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (8К)-9-хлоро-10-флуоро-8-метил-15,16- дигідро-8Н-3,6-етеноіїмідазої5,1-4) (1,10,4,7,68|бензодіоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; (7К)- 8-хлоро-9-флуоро-7-метил-14,15-дигідро-2Н, 7/Н-3,5-(азенометено)пірроло!ї3,4-1
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-она; (5К)-3-флуоро-5-метил-14,15-дигідро-
БНОН-9,7-(азенометено)піридо|2,3-К|Іпірроло|3,4-а) П1,10,3,7 |діоксадіазациклотридецин- 12(13Н)-она; (5К)-3-флуоро-5,16-диметил-13,14,15,16-тетрагідро-5ІН-9,7- (азенометено)піридо|2,3-К|Іпірролої3,4-4| 1,3,7,1Ф|оксатріазациклотридецин-12(10Н)-она; (13К)- 12-хлоро-11 -флуоро-5,13-диметил-б,7-дигідро-2Н, 13Н-1,15-(азенометено)піроло!|3,4-ї
П1,10,4|бензодіоксазациклотридецин-4(5Н)-она; (7К)-в8-хлоро-9-флуоро-7,15-диметил-14,15- дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)піразоло!ї3,4-ї| П1,10,4|бензодіоксазациклотридецин-16(1 ЗН)- она; (13К)-12-хлоро-11-флуоро-13,14-диметил-б6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (8К)-10-флуоро-8,16-диметил-15,16-дигідро- 8Нн-3,6-етеноїмідазої5,1-1 П1,10,4,7,8|бензодіоксатріазациклотридецин-17(14Н)-она; (72К)-9- бо флуоро-7,15-диметил-14,15-дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)пірроло!ї3,4-ї
Зо
І1,10,4,6|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-она; (13К)-11-флуоро-13-метил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-1|Ї (1,4,68,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (14ЕК)-12- флуоро-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!ї|4,3-9| 11,5,9,11 бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; (7К,14К)-12-флуоро-7-гідрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15- гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло|4,3-9| (1,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; (75, 148)-12-флуоро-7-гідрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!|4,3-9)
П1,5,9,11|бензоксатріазациклотетрадецин-4-она; (7К,13К)-11-флуоро-7,13-диметил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-1ЯЇ 1,4,8,1д|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (75,13)- 1 1-флуоро-7,13-диметил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (7К)-11-флуоро-7,14-диметил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-їЇ (1,4,68,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (6Е)-11- флуоро-6,14-диметил-б6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; /- (75)-1 1-флуоро-7,14-диметил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-їЇ (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (75)-11- флуоро-7-метил-6б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8|Їбензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-она; (65,13К)-11-флуоро-6,13-диметил-6,7,13,14- тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-1| (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; (6К,13)- 11-флуоро-6,13-диметил-6б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-1
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-она; та (75,135)-11-флуоро-13-(гідроксиметил)-7- метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-ї)| І1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин- 4(5Н)-она; або її фармацевтично прийнятна сіль. (0244| Нижче представлені ілюстративні варіанти реалізації сполуки Формули (І) або (І-А):
Приклад Структура Хімічна назва і вд» - со | ЗК диметнл-б -дитідре ХНА І15-
Е | Щі ї н Сх ях ше шк ш- с етенспіпвазоло З-Д
Е | | в 1135 Мбензолювсадіззациклотридецнни- КОН ов
Е ОМ і
Е нн ТЕ ; гХ іі ве ше : 5.15 диметнл-б й. дигілро- 13Б-1 5- вк. / . етенопіразоло А ТІ ра "М ; шо ВА туко "1103 ібензолюксаліазациклотриденнн-Я ЗНО на ли
Ж М : ї дн дент нн ТПЗКіі-блуюво-З 13 диметнл-о з -дюгідпю-13Н- й С і х Е сні х . З ЧА Е тік. питівк ти ВІ «Кз ій пн Е ї ХАТНІ р битий М. -о | 15 етенопіразало 53-Ї
Ї у ї х еф в - - же
О.А, Ї 1164 бібензанювсадіваациклатридецнн- Я ЗН ов ши ШЕ 2-1 Вени ШИ 1 флусро-Х ІЗ димекня-й.7-лигідре-13Н-1 15- є «ую ші чи етенопіразолої 43-85 ! ве зи зах . . сет а й че 104 ке нзолісксаділааниклотридециноК Осн ї дет нн , | СПЗКРТО хлоде 1 флторо-5 25 диметнл-й7- ! ! Е ї | пжтітькня ЗБ Я Ж тесчтт ік 4 т -щ ро | дигідре-13Б-1 15 етеноцпіразолог6 9-Й сь ов ци й ц ЛО Вібензодюксаліазациклотриленни- Я хН-он в ту » з :
Т У : в и 3-1 ання 1 хлоро- 11 бБлувро-о 13 люметнл-б, е-дигідро- ї" її у
І І. і щ й І щ
Х з ко, 1ЗН-1 15 етенспіразоло Я 3-4 во шу н Мини, й сі ек; чі ПЛ Хібензодлюксадіазацнклотриденнн Знов гай ув
Н У
3 З й ! я ще М. ЕХ в | з їй МІ 13 І12-клоро- Б-флувро--(2-гідвокенетня - 13- ! Нет ее патент - - ЗІ ЖЕ : І г : |; ШІ гй зметнл-б, -дигідю- 13-11 етенопіразоле Я ЗА Я а кожний Шк. «ШНМ уз з пк й . з-
Е й ї тугВ 11355 Мбензолювсадіззациклатридецнн ЗНОВ
СЯ о. ем че са
М.Й ї и ї роя т ке їж и ооо
Е я ую юю Кі кер я в не «ЕЕ о
Ї Ї В Ї ре Н НК: КА ОЩЕХ КЕ ВІ : у. ї ї й Н ЗУ : ОК лТИХ
Е ше т й Те ї-8 ку шум .
Е шко пику деко Ву Е Ух В я ка сх - : з бук ше В й . і ДЯ В З 15 ген разало; ЯЗ а: : зе зве ЗОЗ двеюет ї Ок : Я з щЕ З їж КУ ВАМ КК ОК ев овск
Е ще їх Ї Е ЕЕ ВОКС КК ЗКС ЗЕНКК ЕКУ КОІ сне
Е оч КАНЕВА ж Зк» КУ : шо те, і в ОВ
ГЯ х КЗ к и х ї х в Е : Сх ек Е : Зал» .
Бланнланнккнкни У ї
ЕК І :
Не Н
Е Й КУ ж я ї з тк я. ЗІ жк ння ет
Ї А дя «ібн ЕХ р Лі км Зксех :
А й с З - ся і Н Ух Х 1: жені лляні ет ї пеня Н ще иа ДН ки ІН б етевові
Е М а й й - . згре МО Т5 етевав вка ї нн Пе У. по : в | ! "рем Ї ЩІ 18 Бей ЕЯ; ї дк охж ГУ ЕЕ КАТОК куки Ка
Н с ЯЗ У ї ред туя Ди ва В шив
А о А ВЕК КЕ ВЗ ЗК кт квх син, | вютридення- ЗНУ : Н ЕЯ а Н 3. г - влінхетамія
Е дек ек Е й
Еодроссреююсссююссссох в В Е -ї Е
В ж 5 оо Кер рсююсосе ї -е З в ЕЗ ве Е ЗЕ ро мов оон ни п
Е со ши ШИ Ме ни ен гне у М
Е і Ї З Га і т З МЕТА КОВО
Е ї х. ї | Е; к ї , - т к ї ї; Я й ки Е гак ї петля ЗІБ ХХ : а р а Її дити НА 15 пад и ше й ша дигілре ІНН. 11 5 етевотіразет я.
Н Е Х ї а ЕЕ З жо Ж ВУ, й Ту ї Е «Ж З я ї Б ШУ Я ще жа ж вус
Е Е ї Ох ж ї ЗКУ куту МУ ПЗ Х Км
Е Е хх е Я У Е КУМ ук ОК, КІ КВ пох ; і що в і ; ЗОВ ЕЕ Ж ВЕ ЯМ га
Н ї їж Е Й й КК ї Е ї Н «3. х окклжкккккккккккккнкки Х се в Н Щі їх Ї ке онко кю Кк КК КК КК КК КК КК КК КК КК Кк КККкккКккники : І М днк й ГИ ЗК ван гривни: дернини
Е і; З й Я З й як ЗЕ «ур ккккккккккккккккк ї І ХЕ В ї Х ДИ НН н в о
Е й ру К, | іеррезнвни- Саееметна й б лвгіщ 13. ї і її ЗАМ ЕК ефе я Ж УЕУ . я ве лови ЯН
А І г та В Н куски що
Е ї я КВ Я : ІЗ ек уукАСЖ Мих - . ЯК си, ; екеновооНО щ ї : я се КЗ їж й їй Щ й ек У
Н ІЗ ї -Х Ех Сл соки :
А ІЗ е ї вх ЕЖо Му х ІОН
Е : Ж Ук ях Н КЕ ОО КЕ К ВЕК УСЕ ЗК КВК ЕВ, Яся
ЕЧАННННННННН АННУ жк в ї КАК ЕХ ах КЕ м
Кк : М М ще Е ТЕ КК Зо г ї КИ з
А : с тк иЩ.. ЕЕ рр рр
Н ї осн жк жен ин ВНУ ї ї ДИ де ї х : зок чні ;
М ШЕ: Е ее шині ев Б авеюь З НН денні
Е ши чи ГО я й А З перу
Е ух сх Ме у ей ЕК сон ОО Й м ві х : ж я Ж ет не І вет. х. «ДЕ за З Зх вача
Е ІЗ і ку Е "І А З ЧИС Ка и сусекккой и
Е : 4 З В 45 етевонваом їх я я щи З : Й т
Е : ОО ОМ у : В:
Н ї вай Ше Н Я : ї й 1. Х Кох муУуЄу УК УКН У Ку КИ В жк
Н ї хх т Н г: ОК В В Я где
НК ї ще у один ї ї ; що і В
Е й х ї КОЖ ак
Е ї х Е х СУК ОХ жор Ж о
А ї х кое З ї дуже зок о Я х : : кт Е | х Тора се ї В : г х У Н ен сен ОВ
Е Е ее її ік ї Е поОовснмете в. і | ! мор МЕТЕНН т двг о 1 б- етеру «а : і Ж й ЖК т Ж жук ТК если хеК Я Ка
Н 1 ЕЕ т : І; ї вен Вк
А Е м мо як Н й х
Н і 00, Н шо
Н Е ї і І із з3й а и
Н ї ї М а 530 й ІН суто ї Е У що. Ех Му та ую чена ле
Гкячуючхмя з М о ВЕ Е їй й То ККЗ 5 дя сежлвх
Кг Ї дес З киев Е ЗИМИ» Б ЯН ен це Е де Е я ї Е ВЕ х флотом
Її і ке стргкт вер ин
А Е г ї КК се У КЕ рен и ви вин нн НИ с : Е у т ї ї хи 35 атУВОВ- Тофірртвкс нечнння ! о ов ее . МУ ГЕ осв вес НЕ Вк їх КІ у Ех хе схе шия с: хо
Е | г в й Е ДИМУ, Л«внг ої Зк че
Н я СЯ Нещ Н сен вив За ЯМ готов
Н У Бе вв си шу : х тиж Ополе»
Е х ї у шх якої шо
Е І 1 чЕКЯ т
Н Ка Ка ; й ї хх ї - пе конк, ек Н ї 8 Я Ме СЕ, 53 з
Е ги оку Х шо ХЕ ОВ УКОУКА Уа ву я : ї І" се і докках ЕОМ ЕК ВЕУ
Ї З є А ее ВЖЕ : Ме Мн Е | Я в . свои ШИ
Е я ее М - ш сте З ї ехо ТК н МЕ хх ! Е дев | ше -145 -етенопірюової 4 3- ПІ ї сл м ШЕ | нище 1-1 15 етевовірано 3 В хх Кі ІЗ х ке з ТЕКУ ие ЗК ЧО дв щ М і МА передане Ноя,
І с їз. . ж з . о. ЗІ Ач ких хх З с й КО ско з еусу ке Ке ІБК й
Е « Бе тен Е тек й їх В а й Вес КСВ ВА ї ; Ї рот ! й і як Е й З ! К Док в Зовтуореметит і З свеереют- Я. 7 дню»
Й ще ЗАВ ех тик ЕВ
Я о ойм ж Е сок о ж ТОНЯ ВК Ж ; щі ак ми ШЕ | ІН 15 етевоатоюала Я В Нусно я мае: Бо ! я КаНЬьон ї в Холсктя Е - х ЕН АТМ : а А я М. ях Е Я екв иктх. ОКО ВАК Я Тух є дя арх й Ки і: 3 а Ом оо БЖ й ї їх пожта 4
Б. х шш х з Й ї еедии: ЦК ! ! вав | !
Ї ж як ! ди ше Хек Е: ке лЖовра Я : од ше у Е Уч КВК У Е ваша З нклювретьк і чфтуєро мети
І СК З лвеланвровие Кв ; з й Е дже ко тах де : кі Б п ення х Е і с ев КУИ з що НЕ: Ї ІЗ
Кз : сш ни ШИ. | іш ЗІ 1 б етевщномаво М В . х Е Я І інш : ХМК КАК ВК Кох й пе Ї
Й Е ї Е хе а: ЗЕ КК ВК Я ЕТ ІЗ
Е ї Х з - я В ЕК ВЕС
Е зх зе Е маком тн ХВ х ;
І ее ч ; | З 304 кекс тних :
Е х неза КЕ 3 р ке: І
Е НЕ ко, В Е
Е К ї МЕ Е І
Е Мк и ня М Е комеве ІЗ
Е за й Е с о «ВН ! Е : февБлуУсюе Мети ТД Іх ; : З адикзетщуючті Твен !
Е й Тени ниия а й ха вх І ; м Хм юю 2 груз а Ї : я с Со ІНЬ 1 б етевовавово Я Й
Б Е ї г еххчехх З Й ХУМУЖ Ж хх же КЕ схе ши щи жо кокс антнек вот рень ВН)
Е Ж х я. я ОК м інн уні не ін, Й ІЗ : ву г! ЛО ен урокс ва .
Е З і « х. Яка Мт
Е тен Б. с :
Е ана Є М х -ї шк ; ! ЩО оонннтттттппооонтттт 7 : даті 13НА1Я . : х ТІВ влуєро-13-метна-б б двгув : : - Са Гаї КД ; ен жк ой ока ТОК я : гУся Е во я ; х сов ; п т пюввае З. В
Е ЗУ ня ПА АК : : ї Ши Ще етхенцвцкиа :
Е Ж хе, са У У сті КК се ! к й пд я тоди а ЗАД ке трЕоВеНеВНА ЯК ЗК ;
Е М ї НИ сек КВ АЗЖь Б х ІЗ : ж в і НБК М бере вон :
Е Б ші Ша хе МуТує ;
Е й Бе Ся ї
Е Ж - НЯ шу оон нн ! йо 7 ру я конт ЕВ КО ;
Е Е м мм НОМ п в. Й ЗНОВ «МКК ;
Е шк нн жі ВВЕ АВ ;
К її ку ІЗ
ЕД ж не За ка же ; ви: м дк СКК Кома, ув вся КЕ
З : й кози Не ЕЕ КН ХЕ о Я й 3 ; я їз ! . мину тек
Е : ГУ щі веди Знані:
Е Х З - й сег А ІЗ
Е хе но Й М со У их МО СЇ з КВІНКЕ й й ; " с о й ЯК Ка кох г ту З ж ин а ее ов Зьєтьу реа у бензадвсяги г й ї КЗ т х
Е й х. "І ГУ :
Е Сак с пох :
Е Со Шо ;
Е г Г ;
Е М ше З шоу окр й: ами: ШО Ето ТЕ
Е ТЕ корі «ВТС жи :
Е Я) г Зх докт я кох З :
Е Є у ок сх І Ї : с ек ххх х й зання :
ІЗ Е кб од не || ча з МЕС І і 3 Е Ка х ХВ уж і УК сх Її : ї КЕ сеосен ВВ зе н КЕ ев : : і Ба шия ка еВ Во еВ Я
Е Же я й Е «ЕТ Ї. ВВ поко пр ор вквя ЯЗ х х Н
Її ке Ж похо пе З Я Мена ов ав 7 : 1 3 З : зн: :
Е ї ї сх : І
Е лк Кк й - Е
Е ГУ с І
Е ІЗ дж ОХ ІЗ беиою пня і-ї ех ше б-хлоро- Я флувро-і-метня-14 15-пигіщю- ЯН ТН-
І роншік З 5 азенометеноширроле 5 Я- ЕІ г Т З з т в ся А 1134 ес ібензоліюксадіязациклотриденин- щ- що ізн»
Ех чн Є ЕЛи у
Кг к
Кк у Екс я ЕЕ гя ЕЕ х Ех т. Ї о й ЗНЗ влуюєра-я-метнал- 15 15 дигідтюо- ЗА ОБОВ Я- серия М іззенометеноіпінндої 2 З-Кпірралог З
Е В. Сех ВК х є х КЗ ї з й з З Ка не ей т 14195 Локсалівзациклотрилецинії Я 13 он
Зв М
М
161 о гай З Блусро--метнл-14.15-дигілро- ЗН.ЛОНАВ Т- дк ре я Б-Н (денометенозпірнияо 2.3 Кіпірроле За
Е" Ше зи чені І | | й. тую Н Г.105 лЛівоксаліззацнклотонлецин-і Я БЦ п. М і 14103 7рроксалізланнютатриденнни- Я 1 ов
Хо но х жннни, г сх че,
В
17 | 153 флуюро-5 16 лиметнл- во ше Му п НИ Що щ Е ії 151415 16 тетрагілво-ЗНАУ З-іазенометеноннинал дж нет еВ дяк І ще
Е зи чо ог кішоролоа 3Я-Я с ві Її др я й . сере
Є я 1 135.7, ПНоксатрідзацнклотриденнн 12 ОБО
З Ж
З ї сах с ГУ брати н 11-1 | 5-флуаро-з 16. диметна- й Ї 1ІХІЯ 5 16 тетрагілрво- ЗНО т-(взенометеноїпірнд оте ве оз кіновеолої 3 4-4
ЕЯ В Ї Ї ; ни ис ЯК с ую ект " з тре 137 оксатріазаниклотридецив- С ДЕ нов
ІЗ Ї вх Б ще м моя ЗВО хлоапо- 11 флтвро- 13 лиметнял-й ї-
Ше й Шик їм вч й
Е ї - ліття Я - ! ; їх | роб) дигідю- ОН І13Б-1 15 гоазенометенопіроолої 3 ще ІЧ х Є
Е т сій т, Ба . й . я Ки йка - 5 ПЛОлкензодювксазаннилотриленнно ПА он іє т т "
І-ї р не 12-хлорюн11-фтуєро-5 13 диметнляя- й 4 : пат ЗЕ кох ше ді в А я Мі. й дигіше- ЗНО ОІ13Н-1 15 бозенометено нирролої 3 В
Сай | щих 5 ат 7 тож дише те По огноолюкоазациклотридецин- Зно
СІ "те зм дня М
Н шк ; ПК Я хклоро-б флуютио-?, 15 -диметня-і4 І5- вих т Ше з дигідн-еНОЯН-3.15- азенометенопизолеї ЗА В
З є ше 4 ПЛОгбензовексвзациклетриденнн-і ЯК ІЗНІ-ан іх й чай х
І ча з 8-хклора--флевно-я,12-диметни-1і415- в ре ра М дигідне- Но ЯН-АЗ 1 і азенометенониразалої 34 В ? З ко се : шику ї г і ПО Лоензодіоксазацнклотриденцнн- М ІЗ ов - ей прркеттт, з їх Ж
ШИ.
ЗВ не пи 11-Влуюро- 14 метил-б,?,15 14 тетрагілра-і 1- в Фе --И в етенспіршюолої 4 3- В : : хек ся й Ек і М. І; і 5 НИрбензоксатріззациклотриленнни- Я ЗН он шик зе Ме зі й в (ЗК хлоро- ії флузра-13 14 диметна- й о -КВ а 8.7.13. 145 тетратідно-і 15 етенопухазолої 43 КГ
Й Е рих сок . ди пом м Ї КБ ЛО ензоксатріззаннклотридецни-нОн ов
М Ех, же х г я як М
ЗІ діди квт 17 хлюра- іі флуоро- 13,14 диметна-б 1351 4-
І - СК - гас
Е АКА ем з тетрагілра- 115 етенопіраоло 4 А КІ
І Н в гар чк точ я м Я ушу
СИМ. ЯМ А, ід 0ібензоксатрідзанинклеотрилецнни-я нок
З жі ЕУ й Боня 12-клора-1і фФлувро-5. 1 пиметии- б 715 й 1. с чраує т є: :
Е а - М че тетрагілпро-і 5 1-(енометено півжшжало Я ДІ
Ї і р ст . жу зв щі Ч 13 Нибензоксаліалалцнклоетонлецин- НН ок
С М дет, не пеня ше тридені п)
З ї ре
Ме Мов
Зб й: ре цвня 12 лорі флусро-іЯ-метил-б, 1313- в: оду шк о тетрагідре-із,1-(ззенометено піразоле А І а ох ес У ій А Ге і 145 101бензоксзтвіазаниклотрилення нн вон жи Ши
Н 37
Май ? ут у за ве я 12 -клере- 11 «фВлеєро- 14 метнле ї.13.14- ва С -- М о тетрагіпро-і 15-газенометенознірролої 3. 2- І й м м г ше 1 Нбензоксатріззаниклотрилецни-Я ЗНА) ов зунЙ ва є шани 12-кларо-1ї «бБлепре-іЯ метил- у. 15.14-
ЖК "МН о тетрагідро-і 1 5-газенометено пірролої ЗА М : нев ко к - я попит х ; | ій 14 Нибензаксаліазациклотонлецнни- ЯЗ нон
СР О.М і Е я ши Фо;
СУДИН,
М
2 ден ше б-клоро- НО лусро-т-метнл-і 15.15 тетрагедро-
ДА -щ З бетеновидаза (3. - вх чо о ДІ м 147,8 10бензоксатетразідниклотрндецин-і 14 аа Вих опе
У я М хлоре-10-Влуоро- е-метил- в І 5, 10-тетрагідро- ; АД хе ВІ 5.3 іазенометенонмілазої 51 Й й ту у З І гз жо зи се; гі М. М. ц 1478 НМИбензоктатетраззаниклотриденпня-і 14 є ско "і опе з б тт - З хлоре- 10 Влусро- а-метнл- я 15, 10-тетрагілво- в ее З 5.3 азенометено вміла 5.1- ; я - . ще
СМ. - ); ЯЗ Обензоксатріазацинклотриленин- Її Д1ЯННо
Мои ек н в дюн З жларо- МЕ блуюро-ї-метнял-, 8 15 Ці тетрагітоо-
Е ов бос 3 5-(азенометено пирролеї 21- Є ї І ев кі ат Ех порт явля пу за ст т іа і й Її Па 7 Пбензоксатрідзаннклотрилецнв- Я 14 о
С.М ше крі цик
М
КІН сет» я З юларо-10-Влуюро- е-метна- 15 10-тетрагідро- де С тона З Зб азенометено нмилазоі с - ще Я ее ї А щи / ПЯт 1 О1бензоксзтріаззциклотриленнні Я Я ЕЛ о
У У
М
3 сіння т М-яторо-10- влас е-метнл- і 151 0-тетрагатю-
Е А А з - а З бетеної і 2 тріазоте 34 В
Її Ам. ой Т НЯ 78 НУЛбензоксатетраюаниклотриденни-і 18 яОЧчЕ ць, 4 и М 3 дин З-клоро- 10 -фотуєро-т-метнл-, 5.15 16-тетрагілро- г са, шо в 5.3 ідзенометено КІ 2 Ятріззолої 35
Сей че ден -А У, Обензоксатуріазациклотриленив- ІЗ о
Е ; х її сте ян 5-кломо-я-плусво-о-метил-б 13 І15-тетрагідна- ср ше Шк У ЖЕ ї ;; ев АК ЗНА ідзенометено нірроло 3-Й І
В: рису саляде . крук
В й ТЕ о 18 бензоксатовзаннклотонлецин- НЕ З За ж КА: КИШИК ? й ї ши
Кий же
ІФ, '
Бе пече, й М 18 ШИК; 5-клоро--влузво- о-метил-б 13 І15-тетрагілоа- всей не ЩІ я ЖЕ Кч ;: в збсж шк еВ аН-АЗ 5 газенометенозпіразоло З
Т мо м 4 ті бензоюсатризадциклотридецнн- То оче сут що; і
Мт
М рення 5-хлоуа-Я флусро-й-метилоб,?.13 15 тетрапідро- ва іч т ЗНЗ 5 газенометеноішраюло З ЛІ і-й ї Н брав Й Щ Й скол
СОМ ну ц 14 НИбензоксалідзаниклотрилецинн- НО 1ЗН-он
Р М. ден
ІФ зм
36 нки дит Св т1а-клора-11-Блтора- 1 диметнл-а 1 З са , витора- і 5,15, : ї : « хг гу й чик а тт
КК о а тетрагілро-ОН-А1, 15 азенометеноирролої ЗА
СЕ ОМ. ПН 14 Кибензоксаліззациклотридецни- Я ЗЕ-он тя ситу - ів й тм - сх М
Н
37 тр ; КІ 10 Блусро-в 1б-диметнял-15. 16 литілво-ЗН- ве о ж М. а З б етенсімідаза 5.1 - ДГ а М ЕК РА? рентодюжесатріззациклотвиденнн- 1 ЕНІЯНоВ 37-1 щен ше 1-бфлусро-В 16 диметни-1 5 16-дигідро- ВНЗ. ай і Гу
Н . ї . су ех й щої жк
Е о : о їй етеноїмілазо 15.1 - ДІ вк г 141047 Поензодювсатрнсациклотридення- ех Тед ож хтя 7 У ІЯНУон
С ная он х ев и ; СК Яфлудро-! 15 -диметнл-14 15 лип лре- Но
ДЕ Ще, й тро шк с. за я го ян 3-й азенеметено нирроло ЗЯ- В ши ше ; Я вх : : щ іч дк ща 1104 5Ібензоліоксалівзациклатури ленні шо ІЗНУ ок 3-1 бен дет сон Я флудпо-,15-диметил- 14 15-дигідва- НО ЯН-Я 5 дя, | ) :
ЩЕ Мн / іженометенозірролог3- КІ
Е ри Й -т У в уві КВУ ВВА КН КЕ, ВЕ 8 М те 1164 Є ензолковдійзацнклотондецнні ЗО це а ськ т у ІЗН)-он
Е: га Й ср мит та їх фармацевтично прийнятні солі. ижче представлені ілюстративні варіанти лізації сполуки мули -А): 0245) Н е представле юстра аріа еалізації спо Фо І) або (І-А
Понкл х ств і руктура
У ба
Хімічна назв
І з прив ніби В аа ннннниннни ва ; і з дог пккдкжтиккккжк ї ї ї ші : ще З З ГА стрнон ни ; Кк : ж ше сн жіку ТЕ «аа Ооре 3 нн : й Я че еВ тет Й ху -3 Зою. ще ї - : у КЗ тя ЕК ДК ІЩЕ КЗ ; ті Кк еркой трагіщнї жовте й ЯК : и: й М м Е ее Е хх ки ЕК ККК Я шк З ; і Б НЬ приозеа К ! : т мов, КМ : Ме : ї Б ОКО ВХ ях і їх Га ї МИНЕ де : ай я Я й Ку ВВЕ НняЯ. Кз :
З зв а ме ша ху с : сне З І : і Н т їх кут об укк і : В З і
ІЗ ГК 5 З : шо З А Е :
І КЗ ся ку Холла, й х щи їх ЕЕ ї : в : : ев КОХ Х ; я : і Х ен За-ае і з З: Е «ту Ки - вот, лемент ія
І : х в з х Мен н - ї
ІЗ їх Ки Яр ЕЕ КО З
ІЗ х се Кузня міо Й КОЖ, у жи З т ее ви «теванивоої то
М 4 й 55 Е, нкува ду В ОН
Бе ! іа нов зов . дб» АЖ енсоюсвтраа 7 : ; й я" ведено УК ПЕДКВ ЕМВ сптонх : з КАРАМАН ве г. ям ре Зо е й 7 КК -йз : гай Метт ще еВ фут еуро В-неиа -- СТЕК : ак КМ -Укк ке ІЗ . щи ше етно ії Ва.
ІЗ ен жі Я « ЖЕ ЕХ ВСЕ КИ Д «дк З
І їх ін ЖЕ КЕ КУТИ НИ ї З : ї СУ У Ж Я Ка Я ЕЗшНИ хі | :
Мун хх Шанс й й СМАК ї
Гру ори КІ Х ОМВК І ща зі х ЩЕ й Мох ЕН І шк ІЗ Ще ТК х пе й ІБ Ге ! Коза Ка ЗІР и В : діб х їн і
ІЗ К кі у она ення І
КЗ о крах. х: Я Ж но КАХ Е пава 8
З о Ж я х КМ ОМЕ УС нн В : . м бе ВДЕ Мн метан 11 йстея » З ї Ж й «у ААААААААЛАХАХААМ ! ; Я Й Ку Пт де покідунвннннннннї мом ве етеноїнів зе че і : В змі 51 - ; : уві рн 45 5 ци і МА В ї- З І хе С пк кб і Збевуеное я з КЕ : З : й КК МКК чи 5 ПЕК ЕЕ ЖЕНЕ ;
ІЗ о КЗ ЗОНІ ку ї х ах а ЕК ЩЕ
І М вічну 1 - о
З ЩО
ІЗ ром 5 НІ в с зей кн й ! і й Ге: тк
ІЗ Ф ЕЕ рум ІЗ а ще і етва- 1 витер : не й І Й ЕК Мох ЖЕ ї
І ще ; ї . вк Я ї ! не ек і48цИВ пава МЛ : й СД. в я Есе ж . ши ЗУ Ї : ; | Є у МКК КСВ ур 3
Еш Моя в . - ХВ ЗМК ВУ КІНО Керев !
М сер рені а Ж УКХ ВЕК І
ІЗ о де ї
ІЗ ОО обо ІЗ
Гй іс ва фрертртюння :
ІЗ : ТТ ж, о Е с МК КАХ ве ї що с на ГУ ; вольт нео В деревне? те ї 1 М жує хх за І-КЕККУ нано В 3 Щі й х К КЕ и оо а як. о етеноті ен и С
І к пн ке - ІЗ з ка кал пн що Мія ! ев аа те о КІ
Її хо т ХиАВо В КК Ко й ще їх І -к ч зо мензекевтрюе для хх Ку З С кое бр Хо В в ЕХ ЗНОВУ ОН ех ! ї я ех БУ ЗВ СЕННЯ пе в і ин ее . «й, Ки у ні Ех : : їх сені м юку 4 для : 1 В ння
ІЗ ве вух ре Кеди Ту МОНЕ Я Ек погогггототоготтогоя : ї я в ххх щи х УК пропан ние ! : ї - Я : як ЩО зр фу уривки ї ; - в щі За Я ке етвв Б ьтетрвав стентен ; ти в З Т ще «бетевоникиое що КЕ ВО:
ГО зер і Абе во : ання вїто Ку зесиЗОоКеатува кет тими со Кк Ку ШИ КУТІВ Ка х
НН : зооддгооооддво ї зооддгооооддво ї плода : подано :
ЕЕЕЕЕЕЕЕЕНННК Я
6 а 14 циклепронпіл-і
Її І
АКА з -н в і-блудро-б. 5.13 14 тетрагідро-ї. 15-
К Щ сл
Ї - "Ще -- я КИ; етенопіразової 3 В
Уласа 2 | Ши м - М.Й 14 85 пбензоксапмазаниклотриденни- ЗНА он
Ж ді : Й -- ше 11 ллларо-14- (2-тілрокснетня ит й о- -6.7,15 14 тетрагілрю- 1.15 етенопіразоле я А ВІ
ЕЕ ні чи щи Я т 1 5 лОензоксапиазаниклотридевнн- НО іон кос У ! й е- Ме
Я бе І КЕ огерра- о 1 люизметил-й с, 1314 тетрагідро-і,15- і «3 по пора СТЕ Я пет рих етенопіразаве З КІ
ЕЛ чо м в і 14 5 1 убензоксатріазацнклотриленин- ні ан о, що о дн щ 14 метнл-б.7 13 14-тетрагідре-і1 15- дк ї 12 егетенепіразане 1 5- Т їй ес, ша І Щ з ; В; 1 5 З пбензаксатрізаннклотриденнин- КЗ нон
ЕІ М З КМ чи ваше іо а а 1 -флувро-б,7,И1 3. 1Я-тетрагідре-1,15-
А А М. й етенопіразолоЇ ЗА ПІ 7 і бери
НК. М і 1 5 1пбензоксятпиазаниклотридення- ЦЗН он
НМ. ей се хх, - З і ден от 11 флусює-іЗ метня-б.2.13 14. т ідва-1,15- ві ден Мфлусро 13-метня б.7.13.14-тетрагідро- 1.15 - : їх
С ж Мюн гтенопіразале Я - КІ
Ер й ще - рик 14 ВЛ пбензхокосзпеазаниклетрнденнн З он
НМ. М : е : х т чу 4
За Ме
Мі Е. с К3К 1 ряторо-і Я метняи-б ТІ 1Я- ! рі тетрагідре-і1 15 -етенопіражато я Р м; ! 18 ЕПбензоксвтріазациклотидецнв- ЗНА ан
ГЕ елни у НМ -еВ й с Мк ді ву я 12-клоре-1і бБлусро-Ї 3 метнял-б 7,15.14- і, я -МН тетрагідпе-і 15-етенапіразоло Я 3
ЕЛ (й о ДИ : ех 1. вк є р; 7148 101бензоксацразаниклотриденин-няНіов ми й є с м. М 51 Х 1і-блусро- ія метнл-ї оксо-Я ВІЗ 1 жк "М; гексагідро-і 15 -етенептразолоЇ ЗА ПІ
І тести Я я Я Я Не пе ТЕС ді -й- -- ЩІ шк М в 14 Ж СНбензоксатріазаннЕлотридеци-
З с Я Щ Й мч мМ й карооксамід ий ие 54 дб зак ТОН 11 флурро-?-(плроксиметнялі ії метни-б 1314
Г ї щи ША сані вк ср тете- ЕН їх тетрагілвю-і 15 етенопіразелогя 3-1 в щ т 18 пбензоксапріззапиклотриденни- УНІ ан оту тр ' 35 т ТІ бутроро-і3-метнл-ї зксо-Я ЗІ , т За ; кл - життю М я рт МН» гексагідро-і 15 -етенопухюоло Я ВІ ве! р Ї. юн ія 1 бензоксатриюаннклетридецнн-яї-
Е й. Й шу в м м ТЕ карозжсямія я и ж ин Рі флуюро-і-іідроксиметилі і З-метня-б 3.13 14 роси 5 : 7 Щі 7 г АД шої я тетрагідве-і 15-етенопиказоло 45-81
Й | Шах ша - М ня М х 14 5 101бензоксатріазаннЕлотриденнв- ЗНО о есе о?
Кі г 11-флувро-ноксо-Я з З Гі тексагілро-ії 15- матч и ння А мн, етенапіраюоло З А В вче "А. З 1 5 1 пбензоксатрідзацнЕлОотриденнн-/- у Й З І зна
З Її луку тет че м і карисксяміх ей ес ще
Зоя Мк М
ЗВ НЕ потр он 11-луюро-?-ігідроксиметилі-б.7,15.14-теграгідро- ї-
В й і ше ва МН 1.15-етенопіразологі3- ДЇ
Е о, : « Я й стро и ЗЕ нм. ОМ т 1 ЛО Оснзоксатріазациктотриденнн МОН ов й
Е зи МК щ б чия Кі то метил ії І-Влувло- окео-Я 513 14 тексагілро-
У Е шо | : з-етенопіразютої ЧА В ще я м-н М 15 етенопразоло Ж В
БО тр ссуме тво ха але ; : дної З ді і 15. бензоксатріазациклотрилецин-о13-
НМ. й ! Ї ще карссоксілят
КК
Е "том; "Ей гоже й я
НА: МК 14,5 НИбензохсатрівзаниклатридецнн-13-
КУ ка он, ст. х що карбоксаміл
Зеи М -ві м ЕЕ. не» М 11-флувро- 14 метил-б.7,13.14-тетрагідра-1.15- ре етенопіразото З Птіридо Я 2 ЗОНИ ще. НУ детчект тез текти ук тт жа ЕЕ я ї оксатріивзаннюлетридецнн- Канон
М. М.
Її я в ЕЕ сит М 11-флувро- 14 (пропан-з-иліб, 1514 -тетрагідро- дк 115 етенопіразолег 4 З Прірвдо З323А р 1 Я Б
З ШЕ | Екя ж оксатріазацинклотриленнн- п нон н че Не тро
М. М і В 2
Я ЕС Г. Й
Зо М й ЕК - 11 Блудро-15З метил-б, і 15 14 тетрагідро- 115- "ка - йез І З
Ши ше етенопіразолоїг й М Пркло 32 ТТБ і найк З деллт пехтутатттт де КН)
І | оксатрідзанвнюлатриденин- Я нов
Ше: Не МО
НМ. М.
ще Воля 11 флувра-13 (пропан-о вл інб я. 13 14. тетрапіяра- ті | Ху 11 етенопіразолог) З-Єрнлої 32-11 ЯН
Ш-ч » Ав. з; им ом. С пк т я
ЩЕ
С. М. мі ба Кк. пом 15-никлопретія-ії ' я. и -ЖБлусра-5. 7,13 14 тетрагілра-і1 15- о М з етенопіразоло я 1-нриде ЗА РІ Я 5 ОЇ
ТУ й ие ут о ТКА Тут ут ФЕН ої м НМ. м оксатріазапиктотридецни- Я МОН
ПЕ АЦІТ 15-циклопраніл-ії ще ай ве флусто-й 713 14 тетозгітов-1 15 ож а -Блусрю-й 7.15 13 тетрагілрао-і 15-
Ї а іх а етенопихюволо і КІ ще лес де Шк й Й й Шк (У ум М / 15 5 10бензоксатріззаннклотонленнв- Знов в У ий я «Ме
З БЕ с 11 флетвро-1 5 (пропан-о лі 13 14-тетрагідеа-
А й - . ще т-от . р ; 115 етенопіралолої 4 А НІ
ЗД ія Б Прензоксатназаниклотриденнн-н Зно и Не МвкО і З! !
Гн. ром т - М.Й и МеВ 5 й пз 1 флудро-в б -дигілро-1 ЗНАТІ 5- . КЕ : етенопіразолоїЗ З-Д заз | Й в. " Ї Х і Що
Е я | 110 Хбензоксатиздіазаннклотинлецни-Я З нон х Не -яофо
Ше Як ей т пчнннн Портер б т лпнаро ЗТ ! етенопіразоленЯ - ЛІ о | БІЛЯ З бензоксатизліваниклотридлецнн- Знов ше М соціа ще о й то я б у-дигуидюе- 13Н- 1 з -етенопірцаоло ЗА ПД Ї ре щі 1014 5 Юбензоксатналіззаниклотридецнн-н Знов ьея вен 0. М і
ІФ,
Кк В 7ті и, із метнл-бф. 7,13 Гі тетрагідво-і 15- рі етенапіазолецЯ ЗА яз світе й ! ' 1485 101бензотнатріазаннюлотрнлення-к З он
Ж М. кс й ма, 4.) 73 ех 15 метнл-б 8,13 14 тетрагілра- 1 15-
З дих етенапіразолої 13- П 7 Шк й і. . 18 НИбензотнатріззациклотриленнн- Іон нні Немо
НМ. ле кий
Фе - п Рчинннн Повтор дипдро ЗБ Т15 етеноніразотогт Я " Що ее й с - сб я о Ше 1124 5ібензоксатнатрідзаниклотрвилецин- ЯН
Ов 000 н-Млео І 414 п у ре -зн 1313 лноксид ні М
НМ-- ша шк та Кк сту 11 йсгргоро-14 метнл-б 7-дигідпе-ЗН-ї 15-
Е В се кет кт, ШЕ й
НИ етенопіразоло 44 еїї що щі Е ОО БЕ Я вензоксятиатріззаннклетрилецнн- Кк іЗН
Охв НМ няхо 1313 ох | ї -бн 15 13-пнокснЯ
ОО М М.
З Ме Кі 75 К. г 1 флусро- і 5-метил-3 а 14 15 тексапілию- ЗН- і ібетенопіразоло Я в ГЕ І і) ; ізензоксатрнзазциклотетрадецин-і-он
М М о Ниту, с-м. зи Мов 76 Кк ІЗ-влусро-і4-метнл- б 78.14 15-гексагідреа-ЗН- че г Я о і Ібензоксзтріазациклотетралецин-і-он «Мале
НеМнх
НМ. м з - г «Ж Мох та-1 ЕЕ ся (ЯВНІ флусро-іЯ метня-з 5.78 15- й тексагідро-3НАЇ 1Нбетенопюазолоа Я ві Ві . Й ; Нбензексатрзазацнютатетраленнни-Я-он і й її Е.. ся 11 флуоро-7, 14 люметна- 57.13.14 тексагідло- ц КП-115-етенопіразоало З ев ' 1 ГІЯ 1 бен зотріззаннклотрилецнн-я-ов
МО ОМ і . й
В К чі 11 флусрю-у 14 диметня-б,. 5.15 І тетрагідро фі Що й
М: 1 етенопіразолої 44- гі : НЕ і у (Фо -3 0 ПАЛ бензоксатріациклотриденнн- (З Н-он
М. Ам і кро й
Кг Е с: 11-флусюо-я. 15 диметнл- 513 15 гексагілро- 1 ех і, ЯЖН-115 етекопіразолец З - геї ше ! газ зокдію й 1 1347. Пбензатетраааниклотриденнн-в-он
Мо ем, -к р й пл У ; й
РК. в 1 флусро- 14 триметнл-я З 03,13 14 гексагілра ре і -БНА1, 15 етекотразале З геї
В 1 ТЯ У НПоекзотетраазаликлотриледин-я-он о М кт М ра, юр є ві й | 1 блусро- 14 диметнл-й,!. 13 14 тетрагілдрео -11- - М етенопідазалої З4- гі сфе 1 г ЗА ме нотнатріязациклаотридецин-я Но
М. М отр тре й
Зоо и М "М ща КЕ. "Зх 11 -блтуаро-я Б диметня- 57.13.14 тетрагідоро ше 415- - ка ТЗ 1 о етенопіразолої 5-2 о ша НААН | що м М то ГЕ Я п Вензатиатрвінканиклотриденин- я ЗЕ-он й я: де й -. насе Бк - р З лноксня
ЩІ ВК - 12-фльоро-я 15-диметкл-з 5 УЖ 1Я 15-тексагіднво-
Ще х б ЗНА 15 етенотшразоло З ет і я М | | Щі
НМ о Поензотнатетраазациклотетралецин-о-ан
М М. і яколчЕ ту я (0246) та їх рармацевтично прийнятні солі. (0247| Нижче представлені ілюстративні варіанти реалізації сполуки Формули (І) або (І-А):
СТРУКТУРА Хімічна назна
Ка СІ. обл 11-клоро-1З метил-й, ,13.14 тетрагідро- ші й : тат: ще ак 115 стенопіразало Я ТІ ! ої пи - І яесттх
НМ 1348 КМИбензоксатрізаннклотриденнн- Я ЗНі-он по, - ий ве 5 15 етнл-іі «Блувра-б 13 4 тетрагідрені 15-
Ц ої рак етенотшразолог З 3 та ве ст 1348 НМИбензоксятрізаннклотридецня- Я ЗНі-он
А 0 НМко
НМ. ОМ - ще ше ж що Ех. се 13 пиклавутня- 1 І -длуєре-о 13 14 тетрагетро- . - о 115 етенопіразалої Я ДП
ГУ пе НМ я 145 НИбензоксатріазаннклотриденнн-я ЗНнан
Ко г ща , Н ї-- Щ..?
ЗМ. М
КУ Б з ПВ Зісвблуєро-іЯ метил б. 5.3 ВО ТІ 14.
МЕ . «че : зле - ак тетрипдро- 1,15 етенопіразолог Я, 3-Й о | 135 НИбензоксатризаннклотридецнни- Я ЗІД-он.
НК. пе о КЗ Е з ї чн ем ща ЕК и ТЕ блувро- 15 феніл-б. 7,13. 14 тетрагідро- ! дев к 115 етенопіразолоїЗ 3-К ше 148 НИбензокосзтоіазавнклотриденнн- ЗАЕП-он / у НМ о
Кк ни. оре й ; ско, «Мем жо В ять 13-іпинклопрапідметил Я 1-флуюспо-б 7.1315- ах і Р З лу фі ! тетрагілрве- 1.15 етенопулазолеь 3-1 щі НМ 15 Б п бензоксатрмозниклотриленив ЗНО ї ши ш
Ї ЕМ. М, У я т т й й
Кл
КВ Р. реч ПК ЛЯК12-блувро--гідровсн-1З-метна- ; г; КУ зи КУ, Он І : г За 15 тексагідро-ЯН-1 16- г ІНЬ: . тля чраіги о пе етенопіразоло З 3-5
У ко у еензоксаннвазациютотетраленин-і ан
НМ. ша т етики йо
Фе її Е 5. 1 ГО -йлувро--гілвексв- ТЗ метил- я: он нина и нн їй
ОО етенопіразолої я 3-1 Еї1 501
НМ З етенопіразало Я вія, ок килья й яз - ох шо я іібензоксатрідзаннклотетралецин-Я он я КР і од» т, -
Іо М. М май Е ех ЯКІВ флузро- 13 деметни-о 13 14- о тетрагілро- 115 -етенешразюолої 43 ря й (її й і І: Й 158 КНогнзаксатріззаннилотриденнн- нн ЗАП-он
Ще: сь ж М о
НМ й її: ак я
Зх Мом
СЕЗ г. . (7513 1 флусро- 13 диметнл-б 7,1514-
Х. тетрагілре-н 1.15 етенопухазолаєі З о 145 ННоОгнзокюсатрідзациклотриденнн-н ЗНО-он я НЕ ето
НМ. М ;
ще БЕ с - СВІ 1 -флудро-? З диметнл-б 7. 1313- - х тетрагідрво- 1.15 етенопірахолої 4 З "МЕ 145 бензоксатріазациклотриденин-НоНі он
НЕЮ о
М. им г то ще в М те в Е. т (Кі флува-й 14 диметнл-б 13 -
Ів | | тетрагідро- 1.15 етекопіразолої Я.
А при Й І о й їж Ї 145 НлОензоксатиазациклотриденнн- МІен
М НМ о
М. М і оч ва й зе Мк ща КЕ. он 12 Блуоро--грфюксн-із-метни-з 1415 че ; З
Ї гексагідро-ЯН-АЇ Мб етеношіразолоЇ 13 вії о Н М 1551 п оензоксяпмазаниклотетоалецнн-іЗ- он
М. М
Е Ко
У Е - ГЕН іІ1 флуюро-я ІЗ лиметна-б 1314 тетрагідре-
Кф АХ 115 етенаопіразоле Я З
Й шктя що ї " З л-е . Сн ! о і 145 п Оензоксатрідзацнкюлотвндецин-Я ЗЕ -сон
М. М. ; й се р со, Мк и 1 влеоро-13 -(тілрокснметнлі-. 1544. і й т к тетрагінро-і Е5-етенспіразолог З-Д о 145 НИОензоксатиазацинклотриденнн- я МІ нен вет НМ
Її я г, ; і но НМ. ву й зе МеКі но ЕЕ ва 12-блусро- 14 г підроксиметильс о У, І 1 ! р де гексагідне-ЯНАЇ 1 етенспіразалої і! 3-еЇГІ 5
Щ о Порензоксатуназациклотетрадення-я он
Ні т М і но те, й й
1 че с 11 флудро-1і3 ІЗ лиметил-об 13 14. тетрагідшю- ру 1.15 -етенопіразоло Я З-Д з ТЯ НИЗензоксатріазациклотрилецнн- М-он
НІМ іє м тр :
Фе, й
Н ТЕ 14-х тілрокен-іЗ-метилностіті-
І й 11-виуєро- 13-12 гпілроксн-о-метнлироетілі . щи ак пЛІЗ 14 тетрагідро 1,15 етенопійазола ГЦ
З й Ї ази т: кл пустунтІ лет ЗЕ г
Но І Я, НИбензоксатривзациклотрилецнн- ЗЛ-сн з ОО, ї
Ж. р о ! гх зи Мн но с ка, Б йогуррм-. 15 14 теторагідрон 11 5- я Ек В
Ще ин етенопіцюзоло 4 3-й й. о 1 іа Жібензоксадіязацнклотонлецин- Я ЗЕ-он
А на е я 12. блуоро-з 0,514 1 5-тексагідро-Н-1 16- ! - уж етенопіразолесЯ - ії
ЩО 1 5 ібензоксадіазацнклотетрадецнн-Я-ом шо - ери М мі ніх: Е. с 11 флувно- 4 сметнл-б.уУ.15 14 тетрагітра- о : | 115 етенопіразоло ЗИ зва 7
Й З ТЯ 5 1 ПОензетнатрідзаниклотрнденнн- КОН ов
ІЗ ен й (5 зх ІД -е К х НА ехо
М. М. і "лися тре шо В
І В 1 лора Я їх ут іптек- ВК
Не Р ит ТІ флувро- 13-04 метнліпрурюлідни-З-ня- ! ор 3 14 тетрагтілрою 5.15 етенопразоло 4 Н І засто Ї . 1 Я Ибензоксатривацнклетриленин-н Знон і НМ 7 | ' х, ; праЙ кесаня ке й но ЕЕ с: 11 Ффлусро- 1. метнил-б 2.13 14 тетрагідрюо - «ов стуажу ти З я 1.15 етенопіразолог ЗЛ » Шин ее І п І що
Б і ІА 8 1 НоОензотизтриваннюлетридецин-Я Знов
ОО НЕ нев З окснял
М. М. й - ТЕ ! ! 2
НЕ Е зе 11-влувро- 14-метна-б. 5.15 14 тетрагітро- г 115 -етенопіразало З. 3-1 сь шк Е ех і 14 5 З бензотидтрівзаннклотрнленнн-н ЗА нон й НМА щ ; 88 -дноксня
М. Ам і я 7 рен з шою й ие ще Е ша | ТЗН флудро-ї-метнл-б 7 13 15 -тетрагідро- . 1.15 етенопдхазоло Я й о | 14 Я бензоксадіазаниклотрилецян- Ніно итуко
М і р
Мем
У Е за (5 13КІ і длуєро 13 чиметилябв 13 13-
Е що Я Е Х ВУ ІЗ; з ря 7» з
Ці м тетрагідра-і 15 -етенопіразалої 43- з м НИ, с -к а 148 НлОгнзоксжтризжинаелотонленин- КУБ нон че Нео /
НМ ех
Як ой й ве ан
Я й
ІФ М. М
НЕ; Е с (БІК флузро-б 15 диметил-б 71314
В ра тетрагідроа- 115 етекошразоло 4.3-П І о |! 14 5 Нпбензоксатрівзаннюлотиденкн- КК ЗЕПНон . Нюх ІАЕ тва: і а с З Її
НМ. АМ.. 2, й ЗЕ ;
І й
Фа
Пі КЕ люд 75, 13511 флусро- ІЗ гпілврокснметиліі- - ік метнл-й 7.13 14 тетрпгідро-1 15- б 1 етекопузазоже ЗА и М на дос кити т С клички
НН " Га ибензоксапидинялотонлення- ОР нон
КОНМ. ЯМ І що
НО че и що
112 Е 11-флуоро-6,7-дигідро- ІЗН-1,15- етенопіразоло|4,3- ЦІ о 1,10,4,8|бензоксатиадіязациклотридецин-4(5Н)-
НМ----о он щу -ш п-еиИКИЙ
ІФ
02481 та їх рармацевтично прийнятні солі. (0249) Фахівцям в даній галузі техніки буде зрозуміло, що види, наведені або проілюстровані 5 в цьому документі, не є вичерпними і що додаткові види в межах обсягу цих певних термінів також можуть бути вибрані.
ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
І0250| Для лікувальних цілей, фармацевтичні композиції, що містять сполуки, описані в цьому документі, можуть додатково містити один або кілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Фармацевтично прийнятний ексципієнт являє собою речовину, яка є нетоксичною і іншим чином біологічно придатною для введення суб'єкту. Такі ексципієнти полегшують введення сполук, описаних в цьому документі, і сумісні з активним інгредієнтом. Приклади фармацевтично прийнятних ексципієнтів включають стабілізатори, змащувальні речовини, поверхнево-активні речовини, розчинники, антиоксиданти, речовини, що зв'язують, агенти, що забарвлюють, наповнювачі, емульгатори, або агенти, які модифікують смак. У кращих варіантах реалізації винаходу, фармацевтичні композиції, запропоновані в цьому винаході, є стерильними композиціями. Фармацевтичні композиції можуть бути отримані з використанням методів компаундування, відомих або які стають доступними фахівцям в даній галузі техніки. 0251) Стерильні композиції також охоплені даними винаходом, в тому числі композиції, які відповідають національним і місцевим правилам, що регулюють такі композиції.
І0252| Фармацевтичні композиції і сполуки, описані в цьому документі, можуть бути приготовлені у вигляді розчинів, емульсій, суспензій, або дисперсій в відповідних фармацевтичних розчинниках або носіях, або як пігулки, таблетки, пастилки, супозиторії, саше, драже, гранули, порошки , порошки для відновлення, або капсули разом із твердими носіями відповідно до звичайних способів, відомих в даній галузі техніки, для приготування різних лікарських форм. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути введені за допомогою відповідного способу доставки, такої як пероральний, парентеральний, ректальний, назальний, місцевий, або очний маршрути, або шляхом інгаляції. Переважно, композиції складають для внутрішньовенного або перорального введення.
Зо (0253) Для перорального введення сполуки за даним винаходом можуть бути представлені у твердій формі, такій як таблетки або капсули, або у вигляді розчину, емульсії, або суспензії. Для приготування композицій для порожнини рота, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути приготовлені, щоб отримати дозу, наприклад, від приблизно 0,1 мг до 1 г в день, або приблизно від 1 мг до 50 мг на день, або приблизно від 50 до 250 мг в день, або приблизно 250 мг до 1 г на день. Пероральні таблетки можуть містити активний інгредієнт(и) в суміші з сумісними фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як розчинники, дезінтегратори, сполучні агенти, змащувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консервуючі агенти. Відповідні інертні наповнювачі включають карбонат натрію і кальцію, фосфат натрію і кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, целюлозу, метил стеарат магнію, маніт, сорбіт тощо. Ілюстративні рідкі пероральні наповнювачі включають етанол, гліцерин, воду тощо.
Крохмаль, полівінілпіролідон (РМР), натрійкрохмальгліколят, мікрокристалічна целюлоза, і альгінова кислота є ілюстративними дезінтеграторами. Сполучні речовини можуть включати крохмаль і желатин. Змащувач, якщо він присутній, може бути стеаратом магнію, стеариновою кислотою, або тальком. При бажанні, таблетки можуть бути покриті таким матеріалом, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, щоб затримувати всмоктування в шлунково- кишковому тракті, або можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям.
І0254| Капсули для перорального введення включають тверді і м'які желатинові капсули.
Для приготування твердих желатинових капсул, активний інгредієнт (інгредієнти) може бути змішаний з твердим, напівтвердим або рідким розчинником. М'які желатинові капсули можуть бути отримані шляхом змішування активного інгредієнта з водою, маслом, таким як арахісове масло або оливкова олія, рідким парафіном, сумішшю моно і дигліцеридів коротких жирних кислот, поліетиленгліколем 400, або пропіленгліколем.
І0255| Рідини для перорального введення можуть бути у вигляді суспензій, розчинів, емульсій, або сиропів, або можуть бути ліофілізованими або представлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншою відповідною основою перед використанням. Такі рідкі композиції можуть необов'язково містити: фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як суспендуючі агенти (наприклад, сорбіт, целюлоза, метил альгінат натрію, желатин, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію тощо); неводні основи, наприклад, масло (наприклад, мигдальне масло або фракціоноване кокосове масло), пропіленгліколь, етиловий спирт, або воду; консерванти (наприклад, метил або пропіл-п- гідроксибензоат або сорбінову кислоту); агенти, що змочують, такі як лецитин; та, при бажанні, ароматизатор або барвники.
І0256| |Для парентерального застосування, в тому числі внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрічеревного, інтраназального, або підшкірного маршрутів, агенти відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у вигляді стерильних водних розчинів або суспензій, забуферовані до відповідного рН і ізотонічності або в парентерально прийнятній олії . Відповідні водні носії включають розчин Рінгера та ізотонічний хлорид натрію. Такі форми можуть бути представлені у вигляді одиничної дози, такої як ампули або одноразові пристрої для ін'єкцій, в формах для багаторазових доз, таких як флакони, з яких відповідна доза може бути вилучена, або у твердій формі або попередньо концентровані, що може бути використано для отримання препарату для ін'єкцій. Ілюстративні інфузійні дози знаходяться в діапазоні від приблизно 1 до 1000 (мкг/кг/хв агента в суміші з фармацевтичним носієм протягом періоду часу від декількох хвилин до декількох днів.
ІЇ0257| Для назального, інгаляційного, або перорального введення, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можна вводити з використанням, наприклад, препарату у вигляді спрею, що також містить відповідний носій. Композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані для ректального введення у вигляді супозиторія.
І0258| Для місцевого застосування сполуки відповідно до даного винаходу переважно отримують у вигляді кремів або мазей або подібної основи, придатної для місцевого застосування. Для місцевого застосування сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути змішані з фармацевтичним носієм при концентрації від приблизно 0,195 до приблизно 1095 лікарського засобу на основу. Інший спосіб застосування агентів відповідно до даного винаходу може використовувати композицію для пластирів для здійснення трансдермальної доставки. 00259 Як використано в цьому документі, терміни "лікувати" або "лікування" охоплюють як "профілактичне", так і "лікувальне" лікування. "Профілактичне" лікування призначене для вказівки на відстрочення розвитку захворювання, симптому захворювання, або захворювання, пригнічуючи симптоми, які можуть виникнути, або зменшуючи ризик розвитку або рецидиву захворювання або симптому. "Лікувальне" лікування включає зниження тяжкості або пригнічення погіршення існуючого захворювання, симптому, або стану. Таким чином, лікування включає ослаблення або запобігання погіршення існуючих симптомів захворювання, запобігаючи виникненню додаткових симптомів, ослаблення або запобігання системних причин, що лежать в основі симптомів, інгібування розладів або захворювання, наприклад, купування розвитку розладу або захворювання, полегшення розладу або захворювання, регресію розладу або захворювання , полегшення стану, викликаного захворюванням або розладом, або припинення симптомів захворювання або розладу. 002601 Термін "суб'єкт" відноситься до пацієнта ссавця, який потребує такого лікування, такого як людина.
І0261| Ілюстративні захворювання включають рак, біль, неврологічні захворювання, аутоїмунні захворювання, і запалення. Рак включає, наприклад, рак легенів, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак передміхурової залози, гепатоцелюлярну карциному, нирково- клітинний рак, рак шлунка і стравохідно-шлунковий рак, гліобластому, рак голови та шиї, запальні міофібробластні пухлини, і анапластичні недрібноклітинні лімфоми. Біль включає, наприклад, біль від будь-якого джерела або етіології, в тому числі біль при раку, біль від хіміотерапевтичного лікування, нервову біль, біль від травми, або від інших джерел. Аутоімунні захворювання включають, наприклад, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, цукровий діабет
Ї типу, ї вовчак. Ілюстративні неврологічні захворювання включають хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз і хворобу Хантінгтона. Ілюстративні запальні захворювання включають атеросклероз, алергію і запалення від інфекції або травми. (0262) В одному аспекті, сполуки і фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу специфічно спрямовані на рецепторні тирозинкінази, зокрема МЕТ, АГК, АХ, ТЕКК і УХАК. Таким чином, ці сполуки і фармацевтичні композиції можуть бути використані для профілактики, зміни бо ходу, уповільнення, або пригнічення активності однієї або декількох з цих кіназ. У кращих варіантах реалізації винаходи способи лікування спрямовані на рак. В інших варіантах реалізації винаходи, способи являють собою способи лікування раку легенів або недрібноклітинного раку легенів. 0263) У способах пригнічення відповідно до даного винаходу, "ефективна кількість" означає кількість, достатню для інгібування цільового білка. Вимірювання такої цільової модуляції може бути виконано за допомогою звичайних аналітичних методів, таких як ті, які описані нижче. Така модуляція корисна в різних ситуаціях, в тому числі в аналізах іп міго. У таких способах клітина переважно являє собою клітину раку з аномальною сигналізацією внаслідок підвищуючої регуляції Меї, АГК, АХІ., ТЕК»5 та/або ЗАК. (0264) У способах лікування відповідно до даного винаходу, "ефективна кількість" означає кількість або дозу, достатню для загального отримання бажаного терапевтичного ефекту у суб'єктів, які потребують такого лікування. Ефективні кількості або дози сполук відповідно до даного винаходу можуть бути встановлені за допомогою звичайних методів, таких як моделювання, ескалація дози, або клінічних випробувань, з урахуванням звичайних факторів, наприклад, режиму або маршруту введення або доставки лікарських засобів, фармакокінетики агента, тяжкості і ходу інфекції, стану здоров'я суб'єкта, стану і ваги, а також судження лікаря.
Ілюстративна доза знаходиться в діапазоні від приблизно від 0,1 мг до 1 г на день, або приблизно від 1 мг до 50 мг на день, або приблизно від 50 до 250 мг на день, або приблизно від 250 мг до 1 г на день. Загальне дозування може бути наведено у вигляді однієї або роздільних одиниць дозування (наприклад, ВІЮ, ТІО, ОО).
І0265| Після того, як відбулося поліпшення захворювання пацієнта, доза може бути скоригована для профілактичного або підтримуючого лікування. Наприклад, доза або частота введення, або обидва компонента можуть бути зменшені в залежності від симптомів, до рівня, при якому зберігається бажаний терапевтичний або профілактичний ефект. Звичайно, якщо симптоми були полегшені до відповідного рівня, лікування може бути припинено. Пацієнти можуть, однак, вимагати періодичного лікування на довготривалій основі при будь-якому рецидиві симптомів. Пацієнти можуть також вимагати хронічного лікування на довгостроковій основі.
КОМБІНАЦІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Зо І0266| Сполуки відповідно до даного винаходу, описані в цьому документі, можуть бути використані в фармацевтичних композиціях або методах в комбінації з одним або декількома додатковими активними інгредієнтами при лікуванні захворювань і розладів, описаних в цьому документі. Інші додаткові активні інгредієнти включають інші терапевтичні агенти або агенти, які пом'якшують несприятливі ефекти терапії для намічених мішеней захворювання. Такі комбінації можуть слугувати для підвищення ефективності, ослаблення інших симптомів захворювання, зменшення одного або більше бічних ефектів, або зменшення необхідної дози сполуки відповідно до даного винаходу. Додаткові активні інгредієнти можуть бути введені у вигляді окремої фармацевтичної композиції сполуки відповідно до даного винаходу, або можуть бути включені зі сполукою відповідно до даного винаходу в одну фармацевтичну композицію.
Додаткові активні інгредієнти можуть бути введені одночасно з, до, або після введення сполуки відповідно до даного винаходу.
І0267| Комбіновані засоби включають додаткові активні інгредієнти, які Є такими, що, як відомо або виявлено, є ефективними при лікуванні захворювань і розладів, описаних в цьому документі, в тому числі активними проти іншої мішені, пов'язаної з цим захворюванням.
Наприклад, композиції і препарати відповідно до даного винаходу, а також способи лікування, можуть додатково містити інші лікарські засоби або лікарські препарати, наприклад, інші активні агенти, які використовуються для лікування або паліативного лікування захворювань-мішеней або пов'язаних з ними симптомів або станів. У разі показань для лікування раку, такі додаткові агенти включають, але не обмежуються ними, інгібітори кіназ, такі як інгібітори ЕСЕК (наприклад, ерлотиніб, гефітиніб), інгібітори Каї (наприклад, вемурафеніб), інгібітори МЕСЕК (наприклад, сунітініб), стандартні хіміотерапевтичні засоби, такі як алкілуючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, інгібітори топоїзомерази, препарати платини, інгібітори мітозу, антитіла, гормональну терапію, або кортикостероїди. У разі показань лікування болю, відповідні комбінаційні агенти включають протизапальні засоби, такі як МЗАЇЮв5.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть містити додаткові один або декілька з таких активних агентів, а способи лікування можуть додатково включати введення ефективної кількості одного або більше таких активних агентів.
ХІМІЧНИЙ СИНТЕЗ
(0268) Ілюстративні хімічні сполуки, які використовуються в способах відповідно до даного винаходу, будуть описано з посиланням на ілюстративні схеми синтезу для їх загального отримання, наведені нижче, і на конкретні приклади, які наведені нижче. Фахівець у даній галузі техніки розуміє, що для отримання різних сполук в цьому документі вихідні матеріали можуть бути відповідним чином обрані таким чином, щоб врешті-решт бажані заступники були перенесені за схемою реакції з або без захисту в міру необхідності, з отриманням цільового продукту. В якості альтернативи, може бути необхідно або бажано використовувати, замість кінцевого бажаного замісника, відповідну групу, яка може бути перенесена через схему реакції і замінена в відповідних випадках бажаним замісником. Крім того, фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що перетворення, показані на схемах нижче, можуть бути виконані в будь-якому порядку, який сумісний з функціональністю конкретних підвішених (бічних) груп. Кожну з реакцій, зображених на загальних схемах, переважно проводять при температурі від приблизно 0 "С до температури дефлегмації використовуваного органічного розчинника. Якщо не вказано інше, то змінні мають значення, зазначені вище у посиланні на Формулу (І). Мічені ізотопами сполуки, описані в цьому документі, отримують відповідно до способів, описаних нижче, з використанням відповідним чином мічених вихідних матеріалів. Такі матеріали, як правило, доступні від комерційних постачальників хімічних радіоактивно мічених реактивів. (0269) Загальний спосіб А: во о ве Відновлюючий агент ня . ! й в ве ми не хх: КЕ а д-1 д-2 Аз а-4 » 5 ев о Основний У
ОО 0 розчинник , в- а
Аж. СІ ще Мк, ІЙ о в н о М. М зн а ши -
К зх МК д-о А-б й
І0279| Буде оцінено, що сполуки формули А або АЇ можуть бути отримані відповідно до зазначеного методу А, з використанням відповідним чином функціоналізованих вихідних матеріалів і проміжних речовин. 02711 Стадія 1. До розчину належним чином функціоналізованої сполуки А-1 (-1,00 екв.), ТО де Ве ї ЕР являють собою групи, сумісні з умовами реакції, описаними в цьому документі, і Ми являє собою нуклеофільну групу, таку як аніон або група, здатна утворювати нуклеофіл, така як галід, в реагенті, здатному посилювати сполучення А-1 ії А-2, такому як кислота (наприклад рТгоОн (0,6 М)) або алкілгалід (наприклад., н-Виї ї) може бути додана А-2, де Кс являє собою групу, сумісну з умовами реакції, описаними в цьому документі і Х2 являє собою , наприклад, групу, що відходить (-- 1,00 екв.) при відповідній температурі (наприклад 0 "С). Суміш може бути
Зо перемішана при відповідній температурі (наприклад, 60 "С) до завершення реакції. Реакція потім може бути повернена до температури навколишнього середовища, реакційна суміш може бути погашена, нейтралізована, промита, екстрагована, висушена та/або концентрована в вакуумі у міру необхідності з отриманням А-3. 02721 Стадія 2. Суміш А-3, де Ка, КБ і Кс являють собою групи, сумісні з умовами реакції, що описані в цьому документі (в деяких ілюстративних варіантах реалізації винаходу, описаними в цьому документі, А-3 може бути комерційно доступним альдегідом або кетоном, або А-3 може бути отримана на стадії 1, -1,00 екв.) і комерційно доступний амін А-4, де Кс являє собою групу, сумісну з умовами реакції, описаними в цьому документі, (-1,50 екв.) у відповідному розчиннику (наприклад метанолі (0,5М)) може бути перемішаний при відповідній температурі (наприклад, температурі навколишнього середовища) протягом відповідного періоду часу до завершення перетворення згідно даних ТШХ або РХ-МС. У реакційний розчин може бути доданий відновник (наприклад, МаВНа (-2,00 екв.)) по порціях. Суміш може бути перемішана при відповідній температурі (наприклад, температурі навколишнього середовища),
поки ТШХ або РХ-МС не продемонструє завершення реакції. Реакцію можна погасити, промити, екстрагувати, висушити та/або концентрувати у вакуумі у по міру необхідності з отриманням А- 5.
ІО2731| Стадія 3. Суміш, що була отримана або комерційно доступна А-5, де Ве, В? і Ве являють собою групи, сумісні з умовами реакції, описаними у цьому документі (1 екв.,, комерційно доступний етил Б5-хлоропіразоло|1,5-а| піримідин-З-карбоксилат (А-6 , -1 екв.) і відповідна основа (наприклад, діїзопропілетилумін (ї5 екв.)) у відповідному розчиннику (наприклад, бутанолі (0,4М)) може бути перемішана при відповідній температурі (наприклад 110 С) протягом установленого періоду часу, або доки завершення реакції не буде продемонстровано. Реакція може бути повернена до температури навколишнього середовища та розбавлена водою в міру необхідності. Суміш може бути екстрагована, промита, висушена, концентрована при зниженому тиску та/"або очищена хроматографічними методами у по міру необхідності з отриманням А.
І0274| У деяких ілюстративних варіантах реалізації винаходу Загальний спосіб А може виконуватися в такий спосіб: мавні
ЕЕ о Кз М ЕТАНОЛ
СУ. тин ни с д Кк ва КО Кк ай
А-1 А-а А-3 А-4
З ве в ПІРЕА З й 9 о н ШОН во о
Ах вес що -- о в й 2 м. М мн чи во т 2 во ам й с ММ
А-5 -В
А
02751 Стадія 1. До розчину А-1 (1,00 екв.) у ТОН (0,6 М) може бути додана А-2 (1,00 екв.) при 0"б. Суміш може бути перемішана при 60 "С протягом 4 годин до завершення реакції.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в крижану воду (мас./мас.-1/1), нейтралізувати МанНСоО:з до рн.-З і екстрагувати ЕІОАсС тричі у міру необхідності. Сполучені органічні шари можуть бути промиті сольовим розчином, їх висушували над безводним Ма»5Ох у міру необхідності і концентрувати з отриманням А-3. (0276) Стадія 2. Суміш А-3 (комерційно доступний альдегід або кетон, або отримана на стадії 1, 1,00 екв.) та комерційно доступний амін А-4 (1,50 екв.) в метанолі (0,5М) може бути перемішана при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин або поки завершення утворення іміну не показуватиметься за допомогою даних ТШХ або РХ-МС. У реакційний розчин може бути доданий МавВвВНа (2,00 екв.) по порціях. Суміш може бути перемішана при температурі навколишнього середовища, доки ТШХ або РХ-МС не продемонструє завершення реакції. Реакцію можна гасити водою та тричі екстрагувати дихлорметаном у міру необхідності. Комбінована органічна фаза може бути промита сольовим розчином, висушена безводним Маг50О», відфільтрована концентрована у вакуумі з отриманням
А-5.
І0277| Стадія 3. Отримана або комерційно доступна А-5 (1 екв.), етил 5-хлоропіразоло (|1,5-а) піримідин-З-карбоксилат (А-6, 1 екв.) та дізопропілетилумін (5 екв.) в бутанолі (0,4М) може бути нагріта при 110 "С протягом 30 хвилин поки завершення реакції не буде продемонстровано.
Реакція може бути охолоджена і розбавлена водою. Суміш може бути екстрагована дихлорметаном чотири рази (у міру необхідності) і поєднані екстракти можуть бути висушені над безводним сульфатом натрію. Після фільтрування, суміш може бути концентрована при зниженому тиску та залишок може бути очищений за допомогою флеш-хроматографії з отриманням А. (0278) Альтернативний загальний спосіб А:
ве ЕЕ з ,-- о;
Нг дя Без
Ра каталізатор 2 РА каталізатор - Мр ке ве
АА- Ад-я А-б й в "'- «СХ. о яд Тазічнімн» нк ох й по Основа ям ще ря й ле М. р Мк
Аз Ада
І0279| Стадія поєднання 1. Суміш відповідним чином функціоналізованого АА-1 (-- 1,00 екв.), та відповідним чином функціоналізованого вінілового агента поєднання (- 1,00-1,50 екв.) і паладієвого каталізатора (ї- 0,05 екв.) у відповідних умовах реакції може бути нагріта до температури навколишнього середовища (наприклад, «- 90 "С) протягом відповідного періоду часу в інертній атмосфері, поки ТШХ не покаже повне витрачення вихідних речовин.
Реакційна суміш може бути вилита в НгО у міру необхідності. Суміш може бути екстрагована і органічна фаза промита, висушена, концентрована, і очищена за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці у міру необхідності з отриманням АА-2. (0280) Стадія поєднання 2. Суміш сполуки типу АА-2 (-- 1,00 екв.), етил 5 хлоропіразолої|1, 5- а| піримідин-3З-карбоксилату (А-6, «- 1,00 екв.) і паладієвого каталізатора у відповідних умовах реакції може бути нагріта до температури навколишнього середовища (наприклад, 120 "С) протягом відповідного періоду часу в інертній атмосфері, поки ТШХ не покаже повне витрачення вихідних речовин. Реакційна суміш може бути вилита в НгО у міру необхідності.
Суміш може бути екстрагована і органічна фаза може бути промита, висушена, концентрована, і очищена за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці у міру необхідності з отриманням АА-3.
ІО2811| Стадія 3. У суміш АА-3 (-- 1,00 екв.) і 4-метилбензолсульфоногідразіда (в молярному надлишку) в потрібному розчиннику може бути додана відповідна основа (в молярному надлишку) при відповідній температур і інертній атмосфері. Суміш може бути нагріта до температури навколишнього середовища (наприклад, 650) і перемішана протягом відповідного періоду часу, поки ТШХ не покаже завершення реакції. Суміш може бути охолоджена і концентрована при зниженому тиску у міру необхідності. Концентрована реакційна суміш може бути розбавлена водою в міру необхідності, і екстрагована. Комбінована органічна фаза може бути промита, висушена, відфільтрована, концентрована в вакуумі, і очищена з отриманням АА-4. (02821 Загальний спосіб В: де о вон»
М Основа Відновлюючий агент д оди сРО 00 | чн --ж- -жят ж я й: | Разчинник ОО Ра Розчинник се) в-1 в-2 В-з дути мно о Сснова
Со - р СОЇ сі М Розчинник М ве МН я Є що ве - в ве ра з МК ІФ в-4 кв в
(0283) Стадія 1. Розчин альдегіду В-1 («1,0 екв.), де Кг та Р? являють собою групи, сумісні з умовами реакції описаними у цьому документі, В-2 (1,0 екв.), де Х' являє групу, що відходить та РО являє собою захисну групу, придатної основи (в молярному надлишку) і каталізатора у придатному розчиннику може бути нагріта та перемішана протягом відповідного періоду часу до завершення реакції. Додатковий В-2 може бути доданий додаткове нагрівання прикладають у міру необхідності. суміш може бути охолоджена до температури оточуючого середовища та розбавлена водою у міру необхідності. Суміш може бути екстрагована, та поєднані екстракти можуть бути промити, висушені, і концентровані при зниженому тиску у міру необхідності.
Неочищений продукт реакції може бути очищений за допомогою флеш-хроматографії з отриманням В-3. (0284) Стадія 2. Альдегід В-3 (-- 1,0 екв.) та відповідним чином функціоналізований амін (- 2,0-4,Оекв.), де Ве являє собою групу, сумісну з умовами реакції, описаними у цьому документі у відповідному розчиннику може бути нагріта та перемішана протягом відповідного періоду часу.
Суміш може бути охолоджена до температури оточуючого середовища та відповідний відновник (7 1,0 екв.) може бути доданий. Суміш може бути перемішана протягом відповідного періоду часу і потім погашена шляхом додавання води у міру необхідності. Суміш може бути екстрагована у відповідному органічному розчиннику, та поєднані екстракти можуть бути промити, висушені і концентровані при зниженому тиску у міру необхідності. Неочищений продукт реакції може бути очищений за допомогою флеш-хроматографії у міру необхідності з отриманням В-4. 02851 Стадія 3. СполукаВ-4 (-- 1,0 екв.), етил 5-хлоропіразолої|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилат (А-6, 1,0 екв.) та придатна основа (в молярному надлишку) у придатному розчиннику може бути нагріта протягом відповідного періоду часу. Реакція може бути охолоджена та розбавлена водою у міру необхідності. Суміш може бути екстрагована придатним органічним розчинником, та поєднані екстракти можуть бути висушені і концентровані при зниженому тиску у міру необхідності. Неочищений продукт реакції може бути очищений за допомогою флеш- хроматографії з отриманням В1. (0286) В деяких ілюстративних варіантах реалізації винаходу Загальний спосіб В може бути виконаний таким чином: о мемн» й М осо ї мавн в баєКрв ОО дити, кн ЛеВн,
Ег
ДМФА о РБ Ммеон щі вО-8О С. 20г. да ви В дини МН о Основа Хуніга 1 СО - «КК СОЕЇ
ВА мно я сі а, бутанол р ге,
НМ. РО не 1102, 25 хв ІФ в-4 АВ в
Коо) 02871 Стадія 1. Розчин альдегіду В-1 (41,0 екв.), де Кг та Ре являють собою групи, сумісні з умовами реакції описаними у цьому документі, В-2 (41,0 екв.), де Хіявляє групу, що відходить і
РОС являє собою захисну групу, карбонат калію (в молярному надлишку) і йодид калію (каталітична кількість) в ДМФА може бути нагрітій до 60 "С і перемішаний протягом «15 годин.
Додатковий хлорид В-2 може бути доданий, додатковий нагрів 80 "С може бути прикладений у міру необхідності поки завершення реакції не буде продемонстровано. Суміш може бути охолоджена до температури оточуючого середовища та розбавлена шляхом додавання води (250 мл) у міру необхідності. Суміш може бути екстрагована етилацетатом (3х300 мл) та поєднані екстракти можуть бути промиті водою (200 мл) та сольовим розчином (100 мл), можуть бути висушені сульфатом натрію, і концентровані при зниженому тиску у міру необхідності.
Неочищений продукт реакції може бути очищений за допомогою флеш-хроматографії з отриманням В-3. (0288) Стадія 2. Альдегід В-3 (1,0 екв.) та метиламін (х2,5 екв.) в метанолі можуть бути нагріті до 60 "С і перемішані протягом «1 години. Суміш може бути охолоджена до температури оточуючого середовища та борогідрид натрію («1,0 екв.) може бути доданий. Суміш може бути перемішана протягом «30 хвилин, потім погашена шляхом додавання води (200 мл) у міру необхідності. Суміш може бути екстрагована дихлорметаном та поєднані екстракти можуть бути промиті сольовим розчином (50 мл), можуть бути висушені сульфатом натрію і концентровані при зниженому тиску у міру необхідності. Неочищений продукт реакції може бути очищений за допомогою флеш-хроматографії з отриманнямВ-4. 02891 Стадія 3. Амін В-4 (-1,0 екв.), етил 5-хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилат(А- 6,-1,0 екв.) та основа Хуніга (в молярному надлишку) в бутанолі можуть бути нагріті при 110 С протягом х25 хвилин. Реакція може бути охолоджена та розбавлена водою (250 мл). Суміш може бути екстрагована дихлорметаном та поєднані екстракти можуть бути висушені сульфатом натрію у міру необхідності. Суміш може бути концентрована при зниженому тиску у міру необхідності. Неочищений продукт реакції може бути очищений за допомогою флеш- хроматографії з отриманням В. (0290) Загальний спосіб С де о. ИМНЕв
Основа | "ік
В н Розчинник де Основа «КК, нак и по спини ев ОБ тан ве То і2: 3 ке Розчинник в ге Я МК во БОМ в Се
МН: б. АМНРо | ран "АК Агент депротування | Є о: соон і МК я соаон Основа Розчинник й вл не, Розчинник ВЕ р гор, гідний неагент сполучення во ій М-кЙ Ш че ри М с ся
О- АК
Сн в в ша - Щ Мк с
ІО2911| Стадія 1. До розчину С-1 (1,0 екв.), де Б", Ве, Ве, ВЗ та Ве являють собою групи, сумісні з умовами реакції, описаними у цьому документі, Х'АЇКМНРа («-1,5-2,0екв.), де Х' являє групу, що відходить, АЇК являє собою відповідним чином функціоналізовану алкільну групу і РО являє собою захисну групу у придатному розчиннику, може бути додана придатна основа (3,0 екв.). Суміш може бути нагріта до температури оточуючого середовища протягом відповідного періоду часу в інертній атмосфері до повного перетворення вихідних речовин в продукт, показаний за допомогою РХ-МС. Суміш може бути охолоджена до температури оточуючого середовища, розбавлена водою та екстрагована придатним органічним розчинником у міру необхідності. Поєднані органічні екстракти можуть бути промиті водою та сольовим розчином, висушені над Маг5О», та концентровані у міру необхідності. Отриманий у результаті залишок може бути очищений за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці у міру необхідності з отриманням С-2. 02921 Стадія 2. До розчинус-2 (1 екв.), де Б", ВУ, ВУ та Ве являють собою групи, сумісні з умовами реакції описаними у цьому документі, АЇК являє собою відповідним чином функціоналізовану алкільну групу та РО являє собою захисну групу у придатному розчиннику може бути додана придатна основа (в молярному надлишку). Розчин може бути нагрітий до температури оточуючого середовища протягом відповідного періоду часу. Реакція може бути нейтралізована придатною кислотою до рН«е5, реакційна суміш може бути екстрагована придатним органічним розчинником. Поєднані органічні шари можуть бути промиті та можуть бути висушені у міру необхідності. Неочищений продукт реакційної суміші може бути відфільтрований, концентрований при зниженому тиску, та висушений в високому вакуумі у міру необхідності з отриманням С-3. бо
ІО293| Стадія 3. До розчину С-3 (41,0 екв.) в придатному органічному розчиннику може бути додана придатна кислота (- 4 екв.) при відповідній температурі (наприклад, 0 "С). Реакційна суміш може бути перемішана при відповідній температурі протягом відповідного періоду часу поки завершення реакції не буде продемонстровано за допомогою РХ-МС. Неочищений продукт може бути відфільтрований, промитий, і може бути висушений в високому вакуумі з отриманням
С-4.
І0294| Стадія 4а. До розчину 0-4 (-1,0 екв.) у придатному розчиннику може бути додана придатна основа (в молярному надлишку). Розчин може бути охолоджений в бані з крижаною водою та придатний агент сполучення (-1,5екв.) може бути доданий з отриманням активованого естеру. Розчин може бути нагрітий до температури оточуючого середовища повільно та перемішаний, поки не буде показано, що вихідний матеріал перетворений на бажаний продукт за допомогою РХ-МС. Суміш може бути розбавлена водою та екстрагована придатним органічним розчинником у міру необхідності. Поєднані органічні екстракти можуть бути промиті, висушені, і концентровані при зниженому тиску у міру необхідності. Отриманий у результаті залишок може бути очищений за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці з отриманням С. 0295) В деяких ілюстративних варіантах реалізації винаходу Загальний спосіб С може бути виконаний таким чином: в "«МНРО й Од ве н с рА СОЕЇ - ху М. ре слива де й СО, он у
ІН.
НЕ л ах лік ве В ар месняг етно ком по Ту с- с-2
Мн оди на ти
КА Судоку в СОН НАТШСІРЕА,ДМФА ву й оон стос, де м пор або ГОРР/СІРЕА,
ЕОМ те во" у Й дМФА/СНіСЬ що с М М с-3 с-
ОТАК сон ве в т й о вел се ко іш с 0296) Стадія 1. До розчину С-1 (1,0 екв.), де Б", ВУ, ВС, ВУ та Ве являють собою групи, сумісні з умовами реакції, описаними у цьому документі, Х'АІКМНРО (-1,5-2,0екв.) де Х' являє групу, що відходить, АЇК являє собою відповідним чином функціоналізовану алкільну групу і Рд являє собою захисну групу в ДМФА (0,5М), може бути доданий КгСОз (3,0 екв.). Суміш може бути нагріта при 80 "С протягом 2 годин або поки повне перетворення вихідних речовин в продукт не буде показано за допомогою РХ-МС. Суміш може бути охолоджена до температури оточуючого середовища, розбавлена водою у міру необхідності та екстрагована тричі ЕЇОАсС у міру необхідності. Поєднані органічні шари можуть бути потім промити водою та сольовим розчином, можуть бути висушені над Маг50О5, і концентровані у міру необхідності. Отриманий у результаті залишок може бути очищений за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці
Зо елюючи ЕОАс/гексаном (5-100905, 10СМ) з отриманням С-2.
І0297| Стадія 2. До розчину С-2 (-1 екв.) в метанолі/ї ГОШЮ (3:1:1, 0,2М) може бути доданий
ПОН.Н2гО (-5,0екв.). Розчин може бути нагрітий при «70 "С протягом «2 годин. Реакція може бути нейтралізована при -0 "С водн. НСІ (2М) до рНе5, та екстрагована чотири рази СНО» у міру необхідності. Поєднані органічні екстракти можуть бути промиті сольовим розчином, та можуть бути висушені над Маг25О54 у міру необхідності. Неочищена суміш продуктів може бути відфільтрована, концентрована при зниженому тиску, та висушена в високому вакуумі у міру необхідності з отриманням С-3. 02981 Стадія 3. До розчину С-3 (41,0 екв.) в СНеСіг (0,25М) може бути додана НОСІ в діоксані (4 М, -4 екв.) при-0 "С. Реакція може бути перемішана та її залишали нагріватися від 0 "С до кімнатної температури протягом близько 27 годин або поки завершення реакції не буде продемонстровано за допомогою РХ-МС. Отримана у результаті реакційна суміш може бути відфільтрована, промита СНеоСі», та висушена в високому вакуумі у міру необхідності з отриманням С-4.
І0299| Стадія 4а. Циклізація НАТО. До розчину С-4 (41,0 екв.) в--10 мл ДМФА (-0,005М) може бути доданий ОІРЕА (-5,0екв.). Розчин може бути охолоджений у бані з крижаною водою та НАТИи (- 1,5екв.) може бути доданий. Розчин можна залишати нагріватися до температури оточуючого середовища та перемішувати до того моменту, поки повне перетворення вихідних речовин на бажаний продукт не буде показано за допомогою РХ-МС. Суміш може бути розбавлена водою та екстрагована тричі ЕОАс у міру необхідності. Поєднані органічні екстракти можуть бути промити водою та сольовим розчином, висушені над Ма»5О), і концентровані при зниженому тиску у міру необхідності. Отриманий у результаті залишок може бути очищений за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці (0-595 Меон/дхмМ) з отриманням С.
ІОЗО0І Стадія 45. Циклізація ЕОРР. До розчину ОІРЕА (-- 5 екв.) вВДМФА/СНеСІ?» (3:1, «0,005М) може бути доданий С-4 (-1,00 екв). Після того, як С-4 повністю розчиниться, пентафлуорофенілдифенілфосфінат (ЕОРР, - 1,05 екв.) може бути доданий. Реакцію можна залишити перемішуватися протягом 30 хвилин або до того моменту, поки не буде показано, що реакція завершена за допомогою РХ-МС. Суміш реакційного розчину може бути розбавлена
СНегСі», промита тричі водою, водним МагСОз (2 М) та сольовим розчином, може бути висушена над Маг50О54 у міру необхідності. Після фільтрування та концентрування при зниженому тиску, залишок може бути очищений за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці з елююванням МеОН/СНеСІ2гй (0-595) з отриманням С.
ПРИКЛАДИ
ІО30О1| Наступні приклади запропоновані для ілюстрації а не для обмеження даного винаходу. Фахівець в даній галузі техніки визнає, що наведені нижче синтетичні реакції і схеми
Зо можуть бути модифіковані шляхом вибору відповідних вихідних матеріалів і реагентів для отримання інших сполук Формули (І) або (1-А). Біциклічні гетероароматичні групи з відповідними функціональними групами для використання в синтетичних методах комерційно доступні.
Скорочення. Приклади, описані в цьому документі, використовують матеріали, включаючи, але не обмежуючись наведеним, описані за допомогою таких абревіатур, відомих фахівцям у цій галузі техніки: 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен 1 -Ібіс(диметиламіно)метилені -1Н-1,2,3 -триазолої|4,5 -б|піридиній 3-ОКсид гексафлуорофосфат пентафлуорофеніл дифенілфосфінат
Приклад Аб он у; он У он мавна ЇХ 9,20 ВІРА АХ 4
Метанол н-ВОН є Ге! дО роєм ур тн
Е М М й я «ер з -с со
Зх МК
Аб.З Абв-4 Аб-5 Ав 03021 Стадія 1. До розчину 5-флуоро-2-гідроксибензальдегіда (500,00 мг, 3,57 ммоль, 1,00 екв.) в МеоН (20,00 мл) додавали 1-метилпірролідин-3-амін (357,43 мг, 3,57 ммоль, 1,00 екв.) однією порцією при 16 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 16 "С протягом 10 годин в атмосфері М». Потім МавВна (270,00 мг, 7,14 ммоль, 2,00 екв.) додавали та суміш перемішували при 16 "С протягом б годин в атмосфері М2. ТШХ (ДХМ:МеОН-15:1) показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення Меон. Залишок розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ДХМ (20 млх3). Поєднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманнямАб-5 (350,00 мг, 1,56 ммоль, 43,7195 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "НЯМР (300 МГц, ДМСО-ав)б 6,94 (дд,9У2,7, 9,3 Гц, 1Н), 6,86 (дт,9У-3,0, 8,6 Гц, 1Н), 6,67 (дд,9-4,7, 8,7 Гц, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,24 -3,09 (м, 1Н), 2,58 ((дд,уУ-7,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,48 - 2,32 (м, 2Н), 2,30 -2,17 (м, 4Н), 2,05 -1,82 (м, 1Н), 1,60 -1,43 (м, 1Н).
ІО3ОЗ| Стадія 2. До розчину Аб-5 (300,00 мг, 1,34 ммоль, 1,00 екв.) та етил 5- хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-З-карбоксилату (302.,34 мг, 1,34 ммоль, 1,00 екв.) в н-ВиОнН (40,00 мл) додавали ОІРЕА (1,04 г, 8,04 ммоль, 6,00 екв.) при 16"Св атмосфері М2 . Суміш перемішували при 120 "С протягом 2 годин. ТШХ (РЕ:ЕОАс -1:1) показала завершення реакції.
Суміш виливали в воду (50 мл) та екстрагували ДХМ (50 мл Х3). Суміш очищали за допомогою
Пре-ПРХ з отриманням Аб солі мурашиної кислоти (290,00 мг, 701,43 мкмоль, 52,3595 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад АВ
Е он ро врши Ми ор а ле, Е К бо» - ше іс Нм ва 2 по МК
Ай
І0304| До розчину етил 5-хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилату (1,25 г, 5,54 ммоль) та (К)-2-( 1 -аміноетил)-4-флуорофенол НОСІ солі (придбані від Ме(Спет, Іпс.) в ЕІЮН (15,83 мл) додавали основу Хуніга (3,58 г, 27,70 ммоль) та нагрівали - 70"С протягом 1,5 години. Реакцію випарювали до сухого залишку, суспендували у воді, та екстрагували ДХМ (5х50 мл). Поєднані екстракти висушувалиМа»5О: та концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія
Зо (ІЗСОсистема, силікагель (40 г), 0-595 метанол в дихлорметані) призвела до утворення Ав (1,89 г, 5,49 ммоль, 9995 вихід).
Приклад АЗ мавна
ОН о сн! Метанол я МН -З2310--- я ---
ЛХ в Е о 8-1 де-2 да-з д9-4
У он
ОН а СМРЕА У
ОО о н"ВиОн І а я с М ---и о й От НМ. ИМ
МН» зи МК шо ще Мк
АЗ.-5
АЗ
ІО30О5)| Стадія 1. До розчину 4-флуорофенолу (2,00 г, 17,84 ммоль, 1,00 екв.) в ПОН (30,00 мл) додавали пропаноїл хлорид (1,65 г, 17,84 ммоль, 1,00 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин, доки ТШХ не показала завершення реакції. Суміш охолоджували до 25 "С, виливали в крижану воду (мас./мас.-1/1) (120 мл), нейтралізували МанНСОЗ з отриманням рН о - 9, та екстрагували ЕАс (120 млх3). Поєднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушені безводним Ма»5О»4, та концентрували з отриманням А9-3 (1,80 г, 10,70 ммоль, 59,9895 вихід) у вигляді знебарвленої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) б 12,09 (с, 1Н), 7,45 (дд,9д-3,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,26 - 7,20 (м, 1Н), 6,97 (дд,9У-4,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,02 (кв/-7,3 Гц, 2Н), 1,27 (тюу-7,2 Гц, ЗН).
ІО30О6| Стадія 2. Пару амоніаку продували через Меон (20 мл) при -78 "С протягом 10 хвилин. АЗУ-3 (1,00 г, 5,95 ммоль, 1,00 екв.) додавали в розчин та перемішували при 257 протягом 1 г. До реакційної суміші додавали Ті(і-РгО)4 (1,63 г, 7,14 ммоль, 1,20 екв.), та суміш перемішували протягом ще 1 г. Потім додавали МавнНа (449,93 мг, 11,89 ммоль, 2,00 екв.).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 12годин, поки ТШХ не показала повне споживання вихідних речовин. Залишок виливали у воду (50 мл) та перемішували протягом 30 хв. Суміш фільтрували та фільтрат доводили НСІ (1 М) до рН - 1 та екстрагували ЕЮАс (50 млха).
Бікарбонат натрію додавали до водної фази для регулювання рнН - 9 та екстрагували ДХМ (50 мл хг2). Поєднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5Омл), висушені безводним Маг505, фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням А9-5 (310,00 мг, 1,83 ммоль, 30,7995 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 6,86 (дт,уУ-3,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,79 - 6,74 (м, 1Н), 6,67 (дд,)-2,9, 8,9 Гц, 1Н), 3,98 (т,9-7,0 Гу, 1Н), 1,92 - 1,81 (м, 1Н), 1,80 - 1,68 (м, 1Н), 0,95 (т,9-7,4 Гц, ЗН).
ЇО307| Стадія 3. АЗ-5 отримували з етил 5-хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилатом в присутності ОІРЕА в н-ВиОнН з отриманнямАЗ? як описано у Загальному способі А.
Приклад А13-5. Отримання 2-(1-аміно-2-циклопропілетил)-4-флуорофенола ва о со. ДМ дод ЕВ оо вс, ДМ ж у "мУ. Мб Вон, ТФО
ННеЇ | це)
Он
ОН МНЬОН.Не то рас, това
Е мав Ц мМеоннСсІ Е й «ОН Мне
А13-
ІОЗО81| Стадія 1. В суміш 2-циклопропілоцтової кислоти (4,47 г, 44,60 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (150,00 мл) додавали СО (7,96 г, 49,10 ммоль, 1,10 екв.) однією порцією при 25 "С в атмосфері
Мг. Суміш перемішували при 25"С протягом 1 г. Потім додавали Н-метоксиметанамін гідрохлорид (4,79 г, 49,06 ммоль, 1,10 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом ще 12 годин. Реакцію гасили 1М водною соляною кислотою (50 мл), та розділяли на шари. Водний шар екстрагували ДХМ (30 мл х2). Поєднаний органічний шар промивали 5095 насиченим водним карбонатом натрію (50 мл) та насиченим сольовим розчином (30 мл), висушували безводним
Маг5О», фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням 2-циклопропіл-М-метокси-М- метилуцетаміда (6,00 г, 41,91 ммоль, 93,9695 вихід) у вигляді олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзб 3,65 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,33 (д,9У-6,8 Гц, 2Н), 1,13 - 1,02 (м, 1Н), 0,57 - 0,49 (м, 2Н), 0,19-0,11 (м, 2Н).
ІОЗ30О9| Стадія 2. В суміш 2-циклопропіл-М-метокси-М-метилуцетаміда (6,00 г, 29,27 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (100,00 мл) додавали н-Виї і (2,5 М, 12,88 мл, 1,10 екв.) краплинами при -78 С в атмосфері М2. Суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хв. Потім суміш обробляли 2- бромо-4-флуоро-1-метоксибензолом (4,19 г, 29,27 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (20 мл) протягом періоду 20 хв. Після перемішування при -78 "С протягом 1 г, суміш залишали нагріватися до 25"С та перемішували протягом ще однієї години. ТШХ показала завершення реакції. Суміш виливали в 1095 водний НСІ розчин (100 мл) та перемішували протягом 10 хвилин. Водну фазу екстрагували етилацетатом (300 мл х3). Комбінована органічна фаза була промита сольовим розчином (200 мл), висушена над безводним Ма?»5О»4, її фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-50/1, 10/11) з отриманням 2-циклопропіл-1-(5-флуоро-2-метоксифеніл)етан-1- она (2,4 г, 39,3895 вихід) у вигляді знебарвленої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 6 7,42 (дд, 9У-3,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (ддд, У-3,3, 7,5, 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (дд, У-4,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,91 - 3,85 (м, ЗН), 2,89 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 1,18 - 1,05 (м, 1Н), 0,61 - 0,50 (м, 2Н), 0,20 - 0,09 (м, 2Н).
ІО310| Стадія 3. До розчину 2-циклопропіл-1-(5-флуоро-2-метоксифеніл)етан-1-она (500,00 мг, 2,40 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (10,00 мл) додавали ВС13 (1 М, 3,00 мл, 1,25 екв.) краплинами при -78"С в атмосфері М2. Суміш перемішували при-78 "С протягом 2 ч. ТШХ показала завершення реакції. Суміш нагрівали до 25 "С та виливали в крижану воду (мас./мас.-1/1) (10
Зо мл) і перемішували протягомі!О0 хвилин. Водну фазу екстрагували етилацетатом (30 млкЗ).
Комбінована органічна фаза була промита насиченим сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним Ма250», фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням 2-циклопропіл- 1- (5-флуоро-2- гідроксифеніл)етан-1-она (430,00 мг, 2,21 ммоль, 92,395 вихід) у вигляді олії. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 12,12 (с, 1Н), 7,40 (дд,уУ-3,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,24 (дд,9-3,0, 7,8, 9,0 Гу, 1Н), 6,98 (дд,9У-4,5, 9,3 Гц, 1Н), 2,88 (д,9У-6,8 Гц, 2Н), 1,23 - 1,11 (м, 1Н), 0,70 - 0,63 (м, 2Н), 0,25 (кв, 5,0 Гц, 2Н). 03111) Стадія 4. До розчину 2-циклопропіл-1-(5-флуоро-2-гідроксифеніл)етан-1-она (400,00 мг, 1,92 ммоль, 1,00 екв.) МеОнН (20,00 мл) додавали МНгОН-НО (160,18 мг, 2,31 ммоль, 1.20 екв. та АсОМа (189,09 мг, 2,31 ммоль, 1,20 екв.) при 25 "С в атмосфері М2 протягом 12 годин.
ТШХ (Петролейний ефір/Етилацетат-3:1) не показала повне споживання вихідних речовин.
Реакцію гасили водою і потім екстрагували ДХМ (30 млк3). Комбінована органічна фаза була промита сольовим розчином (30 мл), висушена над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували іп масо з отриманням чистого продукта 2-циклопропіл-1-(5-флуоро-2- гідроксифеніл)етан-1-он оксима (400,00 мг, 1,79 ммоль, 93,3295 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Тверду речовину використовували для наступної стадії без додаткової очистки.
ІО312| Стадія 5. До розчину 2-циклопропіл-1-(5-флуоро-2-гідроксифеніл)етан-1-он оксима
(260,00 мг, 1,16 ммоль, 1,00екв.) в Меон/НсїІ (10,00 мл, 4М) додавали Ра-С (1095, 100 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазували у вакуумі та продували Н2 декілька разів. Суміш перемішували в Н2 (50 фунтів на кв. дюйм) при 50 "С протягом 12 годин. РХ-МС показала повне споживання вихідних речовин. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували з отриманням 2-(1-аміно-2-циклопропілетил)-4-флуорофенола (200,00 мг, 955,75 мкмоль, 82,3990 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО/6)5 10,44 - 9,82 (м, 1Н), 8,52 (Бг,5, 2Н), 7,36 (дд,) -2,8, 9,5 Гц, 1Н), 7,07-6,93 (м, 2Н), 4,49 (д,9У-5,5 Гц, 1Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 0,67 - 0,55 (м, 1Н), 0,43 - 0,28 (м, 2Н), 0,12-0,06 (м, 1Н), (-0,03)-(-0,09) (м, 1Н).
Приклад А14-5.Отримання 2-(аміно(феніл)метил)-4-флуорофенола
Е Е Е
Ф - ф п, МНІСІ в
Не МНОННСІ КОАс 0 не п, МА но
Етанол НО, ТГФ ср що шо
А14.3 А14-5
ІО313)| Стадія 1. До розчину А14-3 (2,00 г, 9,25 ммоль, 1,00 екв.) та АСОК (1,10 г, 11,20 ммоль, 1,20 екв.) в етанолі (30,00 мл) додавали МНгОН-НСІ (642,80 мг, 9,25 ммоль, 1,00 екв.) однією порцією при 25 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв, потім нагрівали до 90 "С та перемішували протягом 5 годин ТШХ показала завершення реакції. Суміш концентрували і воду (50 мл) додавали. Суміш екстрагували етилацетатом (50 млухЗ).
Комбінована органічна фаза була промита сольовим розчином (50 мл), висушена над безводним Ма»5О:, фільтрували, та концентрували з отриманням /(5-флуоро-2- гідроксифеніл)у/феніл)уметанон оксима (1,50 г, 6,49 ммоль, 70,1395 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,50 - 7,37 (м, 5Н), 7,19 - 7,07 (м, 2Н), 6,71 (дд,9-2,9, 8,9 Гц, 1Н). 0314) Стадія 2. В суміш (5-флуоро-2-гідроксифенілу(феніл)метанон оксима (900,00 мг, 4,18 ммоль, 1,00 екв.) та п порошку (1,09 г, 16,73 ммоль, 4 екв.) в ТГФ (10,00 мл) додавали МНАСІ (2.24 г, 41.82 ммоль, 10,00 екв.) однією порцією при 25 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв, потім нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 15 годин. Суміш концентрували і воду (100 мл) додавали з наступною екстракцією етилацетатом (50 млхЗ).
Поєднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над безводним Маг5Оа, фільтрували, і концентрували з отриманням А14-5 (630,00 мг, 2,90 ммоль, 69,38905 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 67,42 (д,9У-7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т,957,5
Гц, 2Н), 7,27 - 7,20 (м, 1Н), 6,93 - 6,80 (м, 2Н), 6,70 (дд,уУ-4,9, 8,7 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н).
Приклад А17 ег З зн ав о щі ран ва о г вв а о я то РОхІраз, хапірно, Мем дхм ММ щі м. косо Діоксан Є. ше Є. 1209с й зим
Ал:
ІО3151| Стадія 1. До розчину етил 5-(2-бромо-5-флуоробензил)(метил)аміно)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-карбоксилату) отриманий відповідно до Загального методу А) (300,00 мг, 0,736 ммоль, 1,00 екв.), 2-метилпропан-2-тіола (166,10 мг, 1,84 ммоль, 2,50 екв.), Рах(ава)Зз (84,72 мг, 0,147 ммоль, 0,20 екв.)в діоксані (8,00 мл)додавали ХапіРпоз (127,87 мг, 0,221 ммоль, 0,30 екв.)и Кг2СОз (101,81 мг, 0,736 ммоль, 1,00 екв.). Суміш дегазували та нагрівали до 1207 протягом 24 годин в атмосфері М2. ТШХ (петролейний ефір/Етилацетат-1:1) показала повне споживання вихідних речовин. Реакційну суміш виливали в НО (20 мл)та екстрагували етилацетатом (50 млх3). Органічну фазу промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним Ма»5О:, концентрували, та очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці (Петролейний ефір/Етилацетат-2:1- 1:11) з отриманням етил 5-((2-(трет-
бутилтіо)-5-флуоробензил)(метил)аміно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (200,00 мг, 0,48 ммоль, 65,1895 вихід,) у вигляді жовтої твердої речовини, "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,34 (с, 1Н), 8,29 (Бг,5, 1Н), 7,60 (дд,у5,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,00 (тюу-27,7Гц, 1), 6,29 (рг,5, 2Н), 5,00 (Бг,5, 2Н), 4,37 (д,9-6,8 Гц, 2Н), 3,41 (Бг,5, ЗН), 1,36-1,20 (м, 12Н). 0316) Стадія 2. До розчину етил 5-((2-(трет-бутилтіо)-о-флуоробензил)(метил)аміно)піразоло!|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (300,00 мг, 0,720 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (8,00 мл) додавали ВВЕЗ (902,21 мг, 3,60 ммоль, 5,00 екв.) краплинами при 0"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 2,5 годин.
ТШХ (Петролейний ефір: Етилацетат-1:1) показала завершення реакції. Суміш виливали в воду (20 мл). Водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 млх3). Комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (ЗОмл), висушували безводним Маг25О:4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали пре-ВЕРХ (Колонка: РпнепотепехбупегаЇїС18 150730 мм'4 мкм та умова: 0,0595 НСІ-АСМ) та ліофілізували з отриманням А17 НОЇ солі (38,00 мг, 0,098 ммоль, 13,6195 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад А18 он он отв
Ве є свЕК З , з ТВ, ОІЕА Обі ЯМ
Ра(ЯерОсІ», КаСо, Діоксан дхм Й Фе
Е Е Е он он ва(РНСМ)»СІ. ДМ ОВІРЕА є о с тоеМНІМн; Е о г
Три-о-толілфасфін, 100 ос с мчасас, т Ф -е зи Мо зи М д18
ІЇО317| Стадія 1. Суміш 2-бромо-4-флуорофенол (10,00 г, 52,36 ммоль, 1,00 екв., трифлуоро(вініл)-боран калієвої солі (9,84 г, 66,50 ммоль, 1,27 екв.), Св2СОз (51,18 г, 157,08 ммоль, 3,00 екв.) та РЯД(РРАз)2Сі» (1,84 г, 2,62 ммоль, 0,05 екв.) в ТГФ (90,00 мл) та НгО (10,00 мл) дегазували і потім нагрівали до 90 "С протягом 12 годин в атмосфері М2. ТШХ (Петролейний ефір/Етилацетат- 10/1) показала повне споживання вихідних речовин. Реакційну суміш виливали в НгО (100 мл). Суміше екстрагували етилацетатом (300 млх3). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (200 мл), висушували над безводним Маг5Оа, концентрували, та очищали хроматографією на колонці на силікагелі (елюювали
ЕАс/Петролейний ефір-1/30) з отриманням 4-флуоро-2-вінілфенола (3,50 г,25.34 ммоль, 48,3995 вихід) у вигляді знебарвленої олії, "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,12 (дд,9У-3,0, 9,5 Гц, 1Н), 6,89 - 6,81 (м, 1Н), 6,79 - 6,73 (м, 1Н), 5,75 (д,9д-17,6 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,39 (д,9д-11,3 Гц, 1Н). 03181 Стадія 2. Суміш 4-флуоро-2-вінілфенола (1,95 г, 14,12 ммоль, 1,00 екв.), ТВ5СІ (6,38 г, 42.35 ммоль, 3,00 екв.,) та І Н-імідазола (5,77 г, 84,70 ммоль, 6,00 екв.,, в ДХМ (20,00 мл)
Зо перемішували при 20"С протягом 5 годин в атмосфері М2. ТШХ (Петролейний ефір/Етилацетат-10:1) показала повне споживання вихідних речовин. Реакційну суміш виливали в Н2гО (30 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (50 млх3). Органічну фазу промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним Маг5О»4, концентрували, та очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці елюювали петролейним етером з отриманням три-бутил(4-флуоро-2-вінілбензил)силану (2.30 г, 9,11 ммоль, 64,5495 вихід) у вигляді знебарвленої олії. 0319) Стадія 3. Суміш три-бутил(4-флуоро-2-вінілбензил)силану(2.30 г, 9,11 ммоль, 1,00 екв.), етил 5-хлоропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилату (2,06 г, 9,11 ммоль, 1,00 екв.,
РА(РИСМ)2СІ2 (118,20 мг, 0,455,63 ммоль, 0,05 екв.)и трис-о-толілфосфана (277,36 мг, 0,911 ммоль, 0,10 екв.), ОІРЕА (7.07 г, 54,68 ммоль, 6,00 екв.) в ДМФА (25,00 мл), дегазували і потім нагрівали до 120"С протягом 24 годин в атмосфері М2. ТШХ (Петролейний ефір/Етил ацетат-1:1) показала повне споживання вихідних речовин. Реакційну суміш виливали в НгО (30 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х3). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), висушували над безводним Маг2505, концентрували, та очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці (ЕІЮОАс: петролейний ефір-1:3) з отриманняметил (Е)-5-(5-флуоро-2-гідроксистирил)піразоло(1,5-а| піримідин-3 - карбоксилату (1,00 г, 2,26 ммоль, 24,8695 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,29 (рг,5, 1Н), 8,50 (д,уУ-7,0 Гу, 1Н), 8,28 (уш.с. 1Н), 7,84 (д, У-16,6 Гц, 1Н), 7,20 - 7,04 (м, ЗН), 6,69 (д,уУ-5,8 Гц, 2Н), 4,20 (кв, 9У-6,9 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (м, ЗН).
ІО320| Стадія 4. В суміш етил(Е)-5-(5-флуоро-2-гідроксистирил)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбоксилату (378,22 мг, 1,04 ммоль, 1,00 екв.) та 4-метилбензолосульфоногідразида (3,29 г, 17,68 ммоль, 17,00 екв.) в ТГФ (4,00 мл) додавали МабАс (1,71 г, 20,80 ммоль, 20,00 екв.) однією порцією при 20 "С в атмосфері М2.
Суміш потім нагрівали до 65 "С та перемішували протягом 12 годин. ТШХ показала завершення реакції. Суміш охолоджували до 20 "С та концентрували при зниженому тиску при 4570. Воду (100 мл) додавали у залишок. Водну фазу екстрагували етилацетатом (300 мл хг). Комбіновану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), висушували безводним
Маг5О., фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали пре-ВЕРХ (Колонка:
РпепотепехбупегдімМах-АР 250750 мм"10 мкм, 0,22595ЕА-АСМ) з отриманням А18 (120,00 мг, 0,347 ммоль, 33,4295 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад А2О , он У о он о КРІДМСО Фа о о
Е хобі ем Х 1209с А.М.
Хо дго
В суміш 4-флуоро-2-метиламінометил-фенол (305,2 мг, 1,97 ммоль) та етилового естера 6- хлоро-імідазо|(1,2-б|Іпирідазин-З-карбонової кислоти (230 мг, 1,02 ммоль) вДМСО (5 мл) додавали КЕ (180 мг, 3,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом18 годин в атмосфері азоту. Розчин потім охолоджували до температури оточуючого середовища, розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕІОАс (3х50 мл). Поєднані органічні шари додатково промивали водою (3х50 мл) та сольовим розчином (50 мл), висушували над Ма»5О4 та концентрували. Залишок потім очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи
ЕЮАс/гексаном (0-5095, 10 СУ) з отриманням цільового продукту у вигляді білої твердої речовини (240 мг, 6995).
Приклад А22 о. я | т АМ НС ах | он с о І
Е є Діоксан ща о ЦІЙ ше що ва ля зи ММ у
А224 Аг
Зо (0322) А21-1 був отриманий відповідно до Загального методу А. До розчину А22-1 (150 мг, 0,387 ммоль) в етаноле (2 мл) додавали 4М НОСІ в діоксані (2 мл) та реакційний розчин нагрівали при 75"С протягом 2 годин. Розчинник випарювали та залишок нейтралізували ЕЇЗМ та очищали на за допомогою картриджа на силікагелі, елюючи метанолом/СНеСіг (012590) З отриманням Аг2 (144 мг, 10095).
Приклад Д2З3
Оу ан
З с ДК б ог 4 Е 0 Не до отит й !
Е 5Н Оу нев, Ту Месн ее си Му кох дг3-2 А2З (0323) Стадія 1. В суміш (5-флуоро-2-метоксифеніл)метантіола (496,1 мг, 2,88 ммоль) та етилового естера б-хлоро-імідазо|1 2-5|Іпирідазин-3-карбонової кислоти (650,Омг, 2,88 ммоль) в етанолі (14,4 мл)додавали ОІРЕА (1,12 г, 8,64 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 1 години. Розчин охолоджували до температури оточуючого середовища, розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ДХМ (3х50 мл). Поєднані екстракти висушували над Ма5О. і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією (ІЗСО система, силікагель (120 г) елюючи ЕІАс/гексаном (0-5095) з отриманням Аг23-2 (560 мг, 5496 вихідД)А23-2 виходив з колонки протягом очищення. (0324) Стадія2. До розчину А23-2 (498,7 мг, 1,38 ммоль) в метанолі (100 мл) додавали 4М
НОЇ в діоксані (10 мл) та реакційний розчин нагрівали при 75 "С протягом 2 годин Розчинники випарювали та залишок нейтралізували ЕЇЗМ та очищали за допомогою картриджа на силікагелі, елюючи метанолом/СН2гС12 (0-12,595) з отриманням А23 (470 мг, 9895). (0325) А1-А24 були отримані відповідно до Загального методу А та способами, описаними у цьому документі. й МС: 345,2 (МАН); Н ЯМР днк х (500 МГЦ, Хлороформ-с) б в о етил 5-((5-флуоро-2- 9,71 (уш, 1Н), 8,32 (д,9-7,9 ді Е і т-О |гідроксибензил)(метил)аміно)) Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6,98 -
М вах піразоло|1 ,5-а|піримідин-3- | 6,87 (м, ЗН), 6,37 (ді) -7,9 не М. у карбоксилат Гу, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,42 м. (кв, -7,1 Гц, 2Н), 3,21 (с,
ЗН), 1,39 (т,9У-7,1 Гу, ЗН),
МС: 359,3 (МАН); "Н ЯМР - ОН (300 МГц, Хлороформ-а) б
С 0400 демлечетяв-флювоєи Оси вом зн у до ЕЛ З зей 0 |гідроксибензил)аміно) ( У ' поч ! ; й - й д,3-7,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), чи оо піразоло|1,5-а|піримідин-3- 440 (кв»)-7,2ГЦ, 2Н), 3,56 я; карбоксилат (кв»у-7,2 Гц, 2Н), 1,38 (т, -7,2 Гц, ЗН), 1,25 (т9У-7 2
Гу, ЗН),
МС: 331,3 (МАН); Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-а) б ся--- ОН х, 9,61 (уш, 1Н), 8,52 (д,9У-7,5
М К етил 5-(5-флуоро-2- Я Зо М), 725 вв дз ок Зно | Підроксибензил)аміно) (м, 1Н), 6,93 - 6,86 (м, 1Н)
КЕ піразоло!|1,5- а|піримідин-3- й шк ' , ' нк. я карбоксипат 6,81-6,77 (м, 1Н), 6,44 т й р (д-7,5 ГЦ, 1Н), 4,51 (ді пом -5,1 Гц, 2Н), 4,20 (кв,/ -6,9Гц, 2Н), 1,39 (т, -6,9Гц,
ЗН),
Ме: 327,5 (МАН); "НН ЯМР дж В З (300 МГц, Хлороформ-а) б 9,79 (с, 1Н), 8,30 - 8,27 (м,
Об со било Тан), 7,26- 7,21 (м, 2Н), 6,96 да гідроксибензил)(метил)аміно) (д.-7,8 Гц, 1Н), 6,84 м. мМ піразоло!|1,5-а| піримідин-3- ' " ' "д -о сей карбоксилат (т,9-7,5 Гц, 1Н), 6,34
М я (д,у-8,1 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), им 4,42 (кв, 9-6,9 Гц, 2Н), 3,18 с, ЗН), 1,40 (т,9-6,9 Гц, ЗН), - ОН х МС: 403,2 (МАН); НН ЯМР ши и ше Соя |гідроксибензил) (2-гідрокси- |? ДИ то, В, і чо : : 1Н), 7,05 - 6,80 (м, ЗН), 6,59
А5 м. м 2-метилпропіл)аміно) (уш, с, 1Н), 5,06 (уш, с 2Н) очи че піразоло|1,5-а|піримідин-3- з Шо " й
Ї Є І; карбоксипат 4,43 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,62
Ом и Мк р «рони м (уш, с, 2Н), 1,60 (с, 1Н), і 1,46- 1,36 (м, 9Н),
МС: 414, 2 (МАН); НН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,67 (уш, с 2Н), 8,35 (д, дн хх у-8,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), де / етил 5-((5-флуоро-2- 7,14- 7,07 (м, 1Н), 6,83 вла й У яко гідроксибензил) (1- (дт,у-2,8, 8,4 Гц, 1Н), 6,73
Аб Кк Я М метилпірролідин-3- (уш, с 1Н), 6,60 (уш, с 1Н), -хК т т ва УуТ)аміно)піразоло|1,5- 5,13 (уш, с 1Н), 4,75 - 4,62
Я хек а|Іпіримідин-3З-карбоксилат (м, 2Н), 4,34 (кв, 9-6,9 Гц, 2Н), 3,88 (уш, с, ЗН), 3,41 (уш, с, 1Н), 3,04 (уш, с, ЗН), 2,54 (уш, с, 2Н), 1,40 (т,9-7,2
Гц, ЗН),
МС: 345,3 (МАН); "Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-а) б ее: х 9,61 (уш, 1Н), 8,24 (с, 1Н),
Ш 8,17 (д,у-7,2 Гц, 1Н), 6,96- ,/ Фе яд етил 5-15 флуоро 2. 6,91 (м, 2Н), дв В (м,
А7 Е шо ура гідроксифеніл)етил)аміно) 1Н), 6,09 (д.2-7,8 Гц, 1Н)
Нм М - піразоло|1,5-а|піримідин-3- 5 79 Й 5 63 (м 18) 545 " не 7 карбоксилат (уш.д.)-8,7 Гц, 1Н), 4,43 сим (кв,9У-7,2 Гц, 2Н), 1,64 (д,уУ-6,9 Гц, ЗН), 1,41 (т9-7,2
Гц, ЗН), /Ф ОН У я ві о, етил (Н)-5-(( 1-(5-флуоро-2-
АВ й ч по | ідроксифеніл)етил)аміно) МС: 3452 (Ма НУ
НЕ. М нм піразоло(!,5-а|Іпіримідин-3- : 345,2 (МЕНУ,
Оу
ІФ є карбоксилат си ТК
МС: 359,2 (МАН); Н ЯМР
ОН М (400 МГц, Хлороформ-а) б г | й | 8,99 (уш, с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), ситні В етил 5-(1-(5- флуоро-2- | 8,20 (д,у-7,5 Гц, 1Н), 6,98 до Е ій дО гідроксифеніл)пропіл)аміно) (дд,9-5,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,94 - п піразоло|1,5-а) піримідин-З - | 6,84 (м, 2Н), 6,13 (д,у-7,5 ій ТРУ 0 |карбоксилат Гц, ТН), 5,41 (уш, с, 2Н), хи Ме 4,57 -4,40 (м, 2Н), 2,11 - 1,95 (м, 2Н), 1,44 (тюуУ-7,2 Гц, ЗН), 1,02 (т.у-7,4 Гц, ЗН),
МС: 373,2 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б - ОН к 8,25 (с, 1Н), 8,19 (д, 9-7,5
С ПИ. етил 5-((1-(5-флуоро-2- ГЦ, 1Н), 6,99 (дд, 9-51, 8,7 є: а фа О, п-о гідроксифеніл)-2- Гу, 1Н), 6,91 -6,81 (м, 2Н),
А10 Щі м / що метилпропіл)аміно)піразоло |6,14 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 5,11 й т й П1,5-аІпіримідин-3- (т, У-9,7 Гц, 1Н), 4,62 - 4,37
Мі карбоксилат (м, 2Н), 2,22 (кв.9., 9У-6,5, і 171 Гц, 1Н), 1,43 (т, 9-72
Гц, ЗН), 1,22 (д,У-6,5 Гц,
ЗН), 0,89 (д,9У-6,5 Гц, ЗН),
МС: 371,2 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,25 (с, 1Н), 8,21 (д,9-7,5 Гц, діт » 1Н), 7,13 (дд,.-3,0, 9,4 Гу, ва рах а. етил 5-(циклопропіл/(з5 - вва не ий о, ва! ді Е ! З-О | флуоро-2-гідроксифеніл) ГІ пок ідкт, у ц . . ц, 1Н), 5,69 (д,уУ-8,0 Гц,
НМ. ем що метил)аміно) піразоло|1,5-а) 1), 4,70 (т)-8,3 Гц, 1Н) щі ї р піримідин-3-карбоксилат 449-438 (М, Н), 1,42 ' а, (тя/-7,1 Гц, 4Н), 0,83 - 0,74 (м, 1Н), 0,72 - 0,63 (м, 1Н), 0,57 (кв.д.,9У-4,8, 9,6 Гц, 1Н), 0,48 - 0,40 (м, 1Н),
МС: 385,2 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 6 8 9,09 (уш, с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), дення ЯН -- У око вве в; вв : І Го дд,-т9,у, о, , 5,1 -
А ЖК ЖІ в. етил 5-((циклобутил (5 - 6,78 (м, 2Н), ви? (д-7,5 ді? й ее |флуоро-г-тідроксифенілу Ду рН), 545 (т)-94 ГЦ . і / 1,5- й з, у ! чМ ай а меспл)аміно)піразолою! ,; 1Н), 5,27 (д,4-8,4 ГЦ, 1Н),
І р; а|піримідин-3 - карбоксилат 4,51-4,45 (м, 2Н), 2,98 - 2,89 зи ММ (м, 1Н), 2,29 (дд,/-3,8, 7,5
Гц, 1Н), 2,07 - 1,90 (м, 4Н), 1,75 - 1,66 (м, 1Н), 1,45 т.уУ-7,1 Гц, ЗН),
МС: 385,2 (МАН); "Н ЯМР
Е (400 МГц, Хлороформ-а) б 9,00 «уш, с, 1Н), 8,27 (с,
У етил 5-(2-циклопропіл-1-(5- |1Н), 8,19 (д,у-7,5 Гц, 1Н),
Го) флуоро-2- 7,00 - 6,82 (м, ЗН), 6,15
А13 О |гідроксифеніл)етил)аміно) (д,».-7,5 Гц, 1Н), 5,57 («уш, с,
ОН НМ М піразоло|1,5-а|піримідин-3- |2Н), 4,52 -4,40 (м, 2Н), 2,01 - но я карбоксилат 1,77 (м, 2Н), 1,44 (т»)-7,2. ГЦ, зи М ЗН), 0,72 (д,у- 6,5 Гц, 1Н), 0,56 - 0,41 (м, 2Н), 0,24 - 0,07 (м, 2Н),
МС: 407,2 (МАН); "Н ЯМР
Е (400 МГц, Хлороформ-а) б 9,66 (с, 1Н), 8,64 - 8,55 (м,
Ф Ф 7 |етип 5-((5-флуоро-2- п Ат чн віки д.
А14 Ге! гідроксифенілу(феніл)метил) й ; ші я
О | аміно)піразоло| 1,5-а) У-4,3, 8,5 Гц, ТН), 7.11 (дд, он ню що піримідин-З-карбоксилат У-8,1, 9,7 Гц, 1), 6,98 76,91 дол (м, 1Н), 6,88 - 6,78 (м, 2Н), ня й 6,58 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 4,18
М (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 1,30 (т, 9-71 Гц, 4Н),
шишшншиІнижижяжяи І
МС: 361,2 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 9,42 (уш, с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), дл У, 8,20 (д,9У-7,5 Гц, 1Н), 7,28 (с, і етил 5-(1-(5-хлоро-2-(11,5- 1Н), 7,25 (д,9-2,5 Гц, 1Н), дІ5 се вай уко аІгідроксифеніл)етил)аміно) | 7,13 (дд,У-2,5, 8,8 Гц, 1Н), нм. піразоло|1,5-а|піримідин-3- |/|6,95 (д,.О- 8,5 Гц, 1Н), 6,11 ве т карбоксилат (д-т,5 Гц, 1Н), 5,75- 5,64
З МК (м, 1Н), 5,46 (д,У-8,3 Гц, 1Н), 4,52 - 4,40 (м, 2Н), 1,68 (д,уУ-6,8 Гц, ЗН), 1,61 (с, 2Н), 1,44 (т,9-7,2 Гц, ЗН
МС: 359,2 (МАН); "Н ЯМР зн у (400 МГц, Хлороформ-а) б о й У 9,61 (с, 1Н), 8,35 - 8,29 (м,
АХ і ще а етил 5-(1-(5-флуоро-2- 2Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 6,92 дів Е ш Вео) гідроксифеніл)етил)(метил)а (дд,9У-1,3, 6,1 Гц, 2Н), 6,45
М ЯМ / міно)піразоло|1,5-а) (кв, 5-6,9 Гц, 1Н), 6,35 (д,
І Є ту піримідин-З-карбоксилат 9-7,9 Гц, 1Н), 4,51-4,36 (м, си Ме 2Н), 3,00 (с, ЗН), 1,65 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,41 (т, 9-72
Гц, ЗН)
МС: 361,2 (МАН); "Н ЯМР що ц (400 МГц, Хлороформ-а) б тр у 9,19 (уш, с, 1Н), 9,09 й ХК у. 9, етил 5-((5-флуоро-2- (д-7,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н),
АІ7 Е З ке |меркаптобензил) 7,91-7,81 (м, 2Н), 7,48
ММ шлях (метил)аміно)піразоло|1,5-а| | (дт,9У-2,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,14 й ї І: піримідин-З-карбоксилат (дю 7,3 Гц, 1Н), 4,29 (уш, с, зи 2Н), 4,18 (кв,у-7,0 Гц, 2Н), 2,56 (уш, с, ЗН), 1,16 (т,9-7,2
Гц, ЗН),
МС: 330,2 (МАН); Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б ян М 9,42 (с, 1Н), 9,14 (д,9О-7,0 Гц,
В рт 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,18
КК бро 00 |бтил 545 флуоро-2- д-то г Я, 7,05 (дд,
А18 їм ; гідроксифенетил)піразоло 1, 2-30, 9,5 Гц, 1Н), 6,86 - 6,80 тр т Б-а|піримідин-3-карбоксилат (м, 1Н), 6,79 - 6,74 (М, 1Н), атм 4,30 (кв,У-7,2 Гц, 2Н), 3,21 - 3,13 (м, 2Н), 3,06 - 2,99 (м, 2Н), 1,33 (т,9-7,2 Гц, ЗН), дн іх
С а етил 5-(5-флуоро-2- дія й й уко гідроксибензил)(метил)аміно) Ме: 359,2 (Ману
М ек -2-метилпіразоло|1,5-а) ' '
Ко піримідин-З-карбоксилат юн ч МС: 345,2 (МАН); НН ЯМР
С й у; (500 МГц, Хлороформ-с) б
Е р о -0 етил 6-(5-флуоро-2- 8,61 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), дО М м ко гідроксибензил) 7,91 (д,у-10,0 Гу, 1Н), 7,00 - в т А (метил)аміно)імідазо |1,2-6| / 6,86 (м, 4Н), 4,78 (с, 2Н), сонці пирідазин-3-карбоксилат 4,47 (кв.д.,У-7,2, 0,5 Гц, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 1,41 (тд,9У-7 1, 0,5 Гц, ЗН),
Структура
М. ОН їх й | / етил 5-((5-флуоро- 2- ав ав о, -о гідроксипиридин-3 -
Аг21 | ва 7 Тил)метилу(метил)аміно) МС: 346,2 (МАН), шин піразоло!|1,5- а|піримідин-3-
І 2 карбоксилат
ЗМ Р
М. АН щ ! етил 5-((5-флуоро- 2- ше За о ко гідроксипиридин-
Аг2 й туя зЗу1)метил)(ізопропіл)аміно) | МС: 374,2 (М.НН)», теки М арт піразоло|(! ,5-а|піримідин-3- т ще 2 карбоксилат
Зо ер
З он У / етил 5-((5-флуоро-2-
КК ЕВ й . й доз | Я Уго |гідроксибензил/тіо) МС: 348,2 (Ма НУ, 5. мМ / піразоло|1,5-а|піримідин-3-
Є пре У карбоксилат - М зе ие
Е етил 5-(1-(5-флуоро-2- он у; гідроксифеніл)-2-
А2г4 о о гідроксіетил)аміно) МС: 361,2 (М-АН)», он НМ. ЯМ піразоло|1,5-а|піримідин-3-
Є що карбоксилат зи Мр
Приклад В7 січ МНВос е
Е МНВос
Сз»сО», КІ Ї мавн.
Ї ння нан Ї ння
Он ДМФА о меон а о 7-1 7-2
Е МНВос
Е г ун БЮ о з Ї щ нок; тгФ о ан ди о я З а в7-3
Б7 (0326) Стадія1. В суміш 1-(5-флуоро-2-гідрокси-феніл)-етанона (773 мг, 5,0 ммоль) та трет- бутилового естера (2-хлоро-етил)-карбамової кислоти (1,80 г, 10,0 ммоль) в ДМФА (20 мл)додавали КІ (2,0мг, 0,012 ммоль) і Се2СОз (3,26 г, 10,0 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С всю ніч. Суміш потім охолоджували до температури оточуючого середовища, розбавляли
ЕОАсС, і промивали1 ММаон (5х10 мл) поки ЖХМС не показувала відсутність піка 1-(5-флуоро-2- гідрокси-феніл)-етанона. Органічний шар висушували над Ма»5О» та концентрували. Залишок потім очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи Е(Ас/гексаном (0-30905, 10 СУМ) з отриманням цільового продукта В7-2 у вигляді жовтої твердої речовини (1,1 г, 73,895): РХ-МС (ЕБІ)т/2 320,3 (М--Ма) к.
ІО327| Стадія 2. До розчину В7-2 (1,0г, 3,36 ммоль) в Меон (10 мл)додавали Мавна (640 мг, 16,8 ммоль) по порціям. Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин, поки за даними РХМС не залишилося вихідних речовин. Розчин потім розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ДХМ (3х20 мл). Поєднані ДХМ шари висушували над
Ма?5О. і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі елюючи
ЕАс/гексаном (0- 5095, 10 СМ) з отриманням цільового продукта В7-3 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,75г, 7595). РХ-МС (ЕБІ)т/2 322.3 (МаМа)-; "Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ- 9)6 7,11 (дд,.-9,2, 3,4 Гц, 1Н), 6,89 (ддд,.)-9,0, 7,9, 3,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд,--8,9, 4,4 Гц, 1Н), 5,09 (кв,уУ-6,6 Гц, 1Н), 4,92 (д,9д-4,4 Гц, 1Н), 4,03 (т,9- 5,2 Гц, 2Н), 3,62 - 3,50 (м, 2Н), 1,49 (д.юУ-6,4 Гц,
ЗН), 1,45 (с, 9Н). 03281) Стадія 3: До розчинуВ7-3 (600 мг, 2,0 ммоль) 5 трет-бутилового естера (2-(4-флуоро- 2-(1-гідрокси-етил)- фенокси|-етилукарбамової кислоти (450 мг, 2,0 ммоль) в сухому ТГф (40, Омл) при -78 "С додавали Ман (60905, 80 мг, 2,0 ммоль) по порціям. Суспензію перемішували при -78 "С протягом 4годин і та залишали нагріватися до 0 "С і перемішували протягом ще 4 годин. Суміш потім поміщали в холодильник при -20"Сна всю ніч. РХ-МС показала добре перетворення на бажаний продукт. Суміш потім гасили сумішшю льоду та 1М Неї та екстрагували ЕЮАс (3х20 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О»4, концентрували та очищували двічі з отриманням цільового продукту В7 у вигляді жовтої твердої речовини (240 мг, 2596):
І0329| В1-87 були отримані відповідно до Загального способу В і способами, описаними у цьому документі.
Структура
МС: 488,31 (МАНУ; "Н ЯМР ра (500 МГц, Хлороформ-а) б
МНВоє пело. Й 8,30 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 6,92 -к ц етил 5-(ае-(трет-. (тд,-8,6, 3,3 Гц, 1Н), 6,83 - ре Ї З бутоксикарбоніл)аміно) 6,76 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 493
ВІЇ вий Фо |бтокси) о-флуоробензил) | (с он), 451-444 (м, 1Н), 4,36 ! З о (метил) аміно)піразоло
М. -М П,5-а|Іпіримідин-3- (кв, У-7,2 Гу, 2Н), 2,03 т т У ка боксилат (т,у-4,9 Гц, 2Н), 3,69- 3,63 (м, зи Й Р 1Н), 3,51 (с, 2Н), 3,30 (с2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,41 -1,35 (т) -7,2 Гц, ЗН), пеню, о МНнах 4 й етил 5-((2-(2-(трет-
Фе і: бутоксикарбоніл)аміно) ще з етокси)-5-флуоробензил) | ,
В2 ? З | уко (етил)аміно)піразоло МС: 502,2 (МЕН, ши ша (1,5-а| піримідин-3-
ІФ карбоксилат (7 Мнвос о етил 5-((2-(2-(трет-
Фа У бутоксикарбоніл)аміно) - б етокси)-5--флуоробензил) , і
ВЗ Е о (пропіл)аміно)піразоло Ме: 516,3 (МЕН, тт Моя М ше П1,5-а|Іпіримідин-3-
ІФ карбоксилат
СОМНюе 00 етмлв(оо(тре
А тил 5-(2-(2-(трет- ше З бутоксикарбоніл)аміно) я до. етокси)-5-флуоробензил) | ,
Ва КО З ка (циклопропіл)аміно) Ме: 514,2 (МЕНУ, шу ех піразоло|1,5-а|піримідин-
М я З-карбоксилат
З Ме
Структура
МНВос етил 5-((2-(2-(трет-
С У бутоксикарбоніл)аміно) шея в етокси)-5--флуоробензил) , і
Во й Е о (2-гідроксиетил)аміно) Ме: 518,3 (МЕН, слава піразоло|1,5-а|Іпіримідин- соки З-карбоксилат я княас ц нос етил 5-((6-(2-((трет-
Фа і бутоксикарбоніл)аміно)
Ж З етокси)-2-хлоро-3- | ,
Е Її р флуоробензил) (метил) МС: 522.5 (МАН)». с ее аміно)піразоло|1,5-а) пон піримідин-3-карбоксилат
РХ-МС (Е5І) т/2 511,6 (М--Ма)--; "Н ЯМР (500 МГц, . Хлороформ-а) 6 8,16 (8, 1Н), г Мивос етил 6140242 (трет- 0017904, 9-9,7 Гу, 1Н), 746, от ЕЮ бутоксикарбоніл)аміно) Товт те я й ВВ їн)
В7 ЗО етокси)-5-флуорофеніл) в 8 й 6 78 ( 1н) в 68 ( в. " ше с етокси) імідазої 72 0 е62гц,1Н), 584-568, 1Н)
СО пирідазин-3-карбоксилат 4,38 (, 49-72 Гц, 2Н), 415 -
Що 4,09 (, 2Н), 3,60 - 3,52 (, 2Н), 1,65 (, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,38,
О-7,2 Гц, ЗН), 1,35 (, 9Н).
Приклади 2 і 2-1. (о) (о) їм шк
М М
Е ОО СЕ о о М Іо) М -х й и -н-т-
ІФ Фе
Синтез А:
ЇОЗ330| Приклад 2 може бути отриманий так, як показано на наступній схемі, з рацемічних або енантіометрично збагачених вихідних матеріалів:
Е г» і е / с о, - о С5бО ще я зон сити ! - бвосо, охоро Й зе пе о МФА, 80 ее ле й "Сон й он о зи Мем 2А 268 2с 26 х
Унио х г Ку маните ву неї Е ! о па но рн Яга о
Кип'ятіння зі зворотним -5 о й 7 М холодильником а -М я Діоксан й
Ту С ж 2Е йо
НАТІОІРЕА В о нин -К с-м
ДМФАЛС ОМ ня
ІФ
2 03311 Стадія 1. В суміш сполуки 2А (1 еквів.) і 28 (1,2 еквів.) в безводному ДМФА (0,2М) додавали Св2СОз (1,5еквів.) і реакцію нагрівали на масляній бані при 80 "С в атмосфері азоту всю ніч. Суміш охолоджували, виливали у воду, та екстрагували ЕІЮАс тричі. Поєднані органічні шари промивали водою п'ять разів, промивали сольовим розчином, та висушували над Ма5Ох.
Після конденсації, залишок очищали на флеш-колонці, елюючи ЕІАс/гексаном з отриманням сполуки 26. 03321) Стадія 2. До розчину сполуки 2С (1 еквів.) в безводному ТГФ (0,2М) додавали Ман (1,2 еквів.). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 0,5 годин. В суміш додавали сполуку 20, та реакцію нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником в атмосфері азоту всю ніч. Реакцію охолоджували до температури оточуючого середовища та розбавляли порцією води (1/3 ТГФ об'єму) та Маон (3 еквів.). Суміш перемішували та нагрівали при 70 "С протягом 2 годин або поки естер не був гідролізований повністю у відповідну кислоту. Після охолодження, органічний шар відділяли та водний шар нейтралізували дорН-5. Отриманий в результаті осад фільтрували, промивали водою тричі, та висушували у вакуумі з отриманням сполуки 2Е, яку використовували без додаткової очистки.
ІО333)| Стадія 3. До розчину сполуки 2Е (1 еквів.) в СН2С12 (0,2М) додавали 4 М НСі/діоксану (10 еквів.) та суміш перемішували, поки сполука 2Е повністю не перетворилася на сполуку 2Е.
Суміш концентрували, і залишок очищали зворотнофазною препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 2Е. 0334) Стадія 4. Розчин сполуки 2Е (1 еквів.) та ОІРЕА (10 еквів.) вВДМФА (0,2М) додавали краплинам і до розчину НАТИ (1,4 еквівалент) в ДМФА (0,1М) при 0 "С. Після завершення додавання, суміш перемішували при 0"С протягом ще 30 хв. Додавали воду та суміш екстрагували ЕІОАсС тричі. Поєднані органічні шари промивали насиченим Мансоз двічі, потім сольовим розчином, висушували над Ма»5О», та концентрували. Залишок очищали на колонці на силікагелі, елюючи ЕІОАс/гексаном з отриманням Прикладу 2.
Синтез В.
ЇОЗ335| Приклади 2 і 2-1 можуть бути також отримані відповідно до наступної схеми з
Зо використанням рацемічних або енантіомерно збагачених вихідних матеріалів:
У
Е - р
М ра 91 фо, манитгф г е й ши м ОН г ж ши у Кип'ятіння зі АК зворотним що 26 2а холодильника м - о пе - тк 7 у т 2Н
Е
Е Ї п - | СОПІРЕА/Р(РІВия)» : 73
Діоксан о. ОМ --ЗШЗ3нннНнНнНн- л-- -у -М о й й Толурл о ше щх ІФ ши МК 21 ?
ІО336) Стадія 1. Сполука 2С реагує зі сполуками 20 в умовах, описаних у Синтезі А, Стадія 2, з отриманням сполуки 2Н.
ІО337| Стадія 2. Сполука 2Н перетворюється на сполуку 2І в умовах, описаних у Синтезі А,
Стадія 3.
ІО338| Стадія 3. До розчину сполуки 2І (1 еквів.) та ОСІРЕА (2 еквів.) в толуолі (0,01 М) додавали Ра(Р-ІВи3)2 (1 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С при 4 бар СО всю ніч, і потім концентрували. Залишок очищали на колонці на силікагелі, елюючи ЕАс/гексаном з отриманням Прикладу 2.
Приклади 10 і та 10-1
В; о
Е о Е іо;
С. дл не щ- л ; зи МК с ММ
ЇО339| Приклади 10 і та 10-1 можуть бути отримані так, як показано на наступній схемі з використанням рацемічних або енантіомерно збагачених вихідних матеріалів:
е о і: т,
Но; свЖО» їх о коди 002 С М он СІ ї ДМА, ОС ок я т У ча ан ме Он д сі Му 104 108 10с 100 ох удо Х у ЇЙ
МноМН й манлг т Е Я но 2: ве но о
Кип'ятіння зі зворотним - о мебн Кип'ятіння зі зворотним су холодильником М сш ФОН, ЕдподИльНИКОМ но щу
Че зи МК 10 1оє йо
НАТШОІРЕА зо --Ж- -- -- - з,» 7 п о дМФАС те що о я че 10 03401 Стадія 1. Сполуку 10С отримували зі сполуки Т0Аи 10В з використанням способу, описаного в Прикладі 2, Синтез А, Стадія 1.
ІО341| Стадія 2. Сполуку 10Е отримували зі сполуки 10С та 100 з використанням способу, описаного в Прикладі 2, Синтез А, Стадія 2.
ІО342| Стадія З. Суміш сполуки 10Е (1 еквів.) та МН2-МН2 (10 еквів.) в метанолі (0,2М) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником поки сполука 10Е повністю не перетворювалася на сполуку ТОР. Суміш концентрували та залишок очищали за допомогою зворотнофазної препаративної ВЕРХ з отриманням сполуки 10Е.
ІО343| Стадія 4. Сполуку 10 перетворювали на Приклад 10 відповідно до способу, описаного для Прикладу 2, Синтез А, Стадія.
Приклад 11-1 оте ща
Е. Т5 7 7 лий мам сінаМоВ тго ам о Нема г те СМ м СІ 111 1418 14-41
Ма
Ч о о сов Ту ва: цон т сі М - кю :-6-- пень
КК са -- Е со меоняню сі зи М-ві со о 1110 ня, 11-46 пи й в. З ол Мне
ВпзРІДХМ НАТУ сі й
Е СОН -- г он БІРЕАс НМ ня
М сі Фе; і з - ДМФА не зим с мк зи Ме 144Е 111 11-1
І0344| Стадія 1. До розчину 2-хлоро-3-флуоро-6-гідрокси-бензальдегіда (175 мг, 1,0 ммоль) додавали біс-тозетиленгліколь (740 мг, 2,0 ммоль) в АСМ (5 мл), КгСОз (276 мг, 2,0 ммоль) і КІ (2 мг). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 24 годин. Тверду речовину відфільтрували та фільтрат концентрували та очищали колонковою хроматографією з отриманням цільового продукта 11-18 у вигляді білої твердої речовини. Матеріал використовували безпосередньо на наступній стадії. 0345) Стадія 2. До розчину 11-18 (373 мг, 1 ммоль) в АСМ (5 мл), Мам3З (650 мг, 10 ммоль) додавали та суміш перемішували при 120С протягом24 годин. Тверду речовину відфільтрували та залишок концентрували та очищали колонковою хроматографією з отриманням 11-10 у вигляді білої твердої речовини (200 мг, 8295). "НН ЯМР (500 МГЦ,
Хлороформ-4) б 10,49 (д,9У-1,1 Гц, 1Н),7,31 (дд,уУ-9,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд,уУ-9,2, 3,7 Гц, 1Н), 4,21 (дд,9У-5,4,4,5 Гц, 2Н), 3,67 (дд,9-5,4,4,5 Гц, 2Н). 0346 Стадія 3. До розчину 11-1С (100 мг, 0,41 ммоль) в безводному ТГФф (5 мл) при -78 С, додавали метилмагній бромід (1М в ЕЇ2О, 0,82 мл, 0,82 ммоль). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин, поки ТШХ не продемонструвала відсутність вихідних речовин. Розчин потім охолоджували до 0 "С та гасили нас. водн. МНАаОДс та екстрагували ЕОАс (20 млх3). Поєднаний органічний шар висушували над Ма»5О4 та концентрували. Залишок 11-10 використовували безпосередньо на наступній стадії. "Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а) б 6,97 (дд,уУ-9,2,8,3 Гц, 1Н), 6,77 (дд,уУ-9,1,4,1 Гц, 1Н), 5,27 (кв,9У- 6,7
Гц, 1Н), 4,34-4,29 (м, 1Н), 4,22 - 4,16 (м, 1Н), 4,04 - 3,98 (м, 1Н), 3,95 - 3,88 (м, 2Н), 1,51 (д,9У-6,7
Гц, ЗН).
ІО347| Стадія 4. До розчину етилового естера
Б-хлоро-піразолої|1,5-а|Іпіримідин-3З-карбонової кислоти (100 мг, 0,44 ммоль) і 11-10 (110 мг, 0,41 ммоль) в безводному ТГФ (5,0 мл)при - 78 "С, додавали МанН (6095, 17 мг, 0,44 ммоль).
Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 8 годин до утворення достатньої кількості цільового продукта. Суміш потім розбавляли водою/льодом та екстрагували ДХМ (3х20 мл). Органічний шар висушували над Ма»5О»4, концентрували та очищали за допомогою хроматографії с колонкою на силікагелі з отриманням 11-1Е у вигляді жовтої рідини (20 мг, 0,045 ммоль, 695), яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Зо 0348) Стадія 5.До розчину 11-1Е (20 мг, 0,045 ммоль) в МеонН (Імл), ІОН (16 мг, 0,38 ммоль) додавали, с наступним додаванням їмл Н2О. Суміш залишали перемішуватися при 60 С протягом 4 годин, поки РХМСи ТШХ не продемонстрували завершення реакції. Розчин охолоджували до кімнатної температури, частково концентрували та підкисляли ІМ НСІ до рН 2- 3. Водну суміш екстрагували ДХМ (3х10 мл). Органічний шар висушували над Ма»бО»4 та концентрували. Залишок 11-1Е використовували безпосередньо на наступній стадії.
І0349| Стадія 6. До розчину 11-1Е (20 мг, 0,045 ммоль) в ДХМ (5мл), РРІИЗ (24 мг, 0,09 ммоль) додавали. Розчин перемішували протягом 1 години, поки ТШХ не продемонструвала повне перетворення вихідних речовин на бажаний продукт. Суміш потім використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової характеристики. 11-13 М5 Е5бІ- т/2 417,7 (Ме-Ма) кн.
ІОЗ350| Стадія 7. До розчину 11-15, отриманому на попередніх стадіях ДМФА (10 мл), додавали ОІРЕА (0,20 мл, 1,15 ммоль). Розчин охолоджували на бані з сухим льодом/ацетоном та додавали НАТО (40,0 мг, 0,11 ммоль). Розчин залишали нагріватися до кімнатної температури повільно і РХМС демонструє повне перетворення вихідних речовин на бажаний продукт. Суміш потім розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ЕІАс (3х50 мл). Поєднаний органічний шар промивали водою (З3х5Омл) та сольовим розчином (50 мл) та висушували над
Маг5О.. Розчинник видаляли та отриманий у результаті залишок очищали за допомогою хроматографії з колонкою на силікагелі (0-5906 МеОНн/ДХМ) з отриманням цільового продукта у вигляді білої твердої речовини (2,6 мг, 2095 вихід).
Приклади 14 та 14-1. т ІК т. о ли п о леї и М и М
ЇО351| Приклади 14 та 14-11 можуть бути отримані відповідно до наступної схеми з використанням рацемічних або енантіомерно збагачених вихідних матеріалів:
й є в Р. сі он рай яко, Вос СГУМут вос
СІ Вас МФА Во с а М, сі ол се д пі Бос "Боє он но 14А 148 14с 140 ви г сн кант о неДіоксан о озна М 140 - Ві
М и М. сни, с 7 мк Вг
Я Іва; ба вав пох рі є 1АЕ 148 со
ОІРЕА, с о
РО(РЕ-ВЦсв НМ зо
Толуол о п 14 03521 Стадія 1. В суміш сполуки 14А (1 еквів.) та 14В (1,2 еквів.) в безводному ДМФА (0,2М) додавали С52СОз (1,5еквів.) та реакцію нагрівали на масляній бані при 80 "С в атмосфері азоту всю ніч. Суміш охолоджували, виливали в воду, та екстрагували ЕЮАс тричі. Поєднані органічні шари промивали водою п'ять разів, промивали сольовим розчином, та висушували над Ма5Ох.
Після конденсації, залишок очищали за допомогою флеш- колонки на силікагелі, елюючи
ЕЮОАс/гексаном з отриманням 140.
ІО353| Стадія 2. В охолоджений (-78 С) розчин 14С (1 еквів.) в безводному ТГФ (0,2М) додавали МемоВг (З еквів., З Мв діетиловому етері). Реакцію перемішували протягом 2 годин при від -78 "С до 0 "С, та гасили насиченим водним МНАСІ, і потім екстрагували ЕІЮАсС (25).
Органічні шари висушували над МБО», фільтрували та концентрували. Даний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій колонці, елюючи Е(Ас/гексаном з отриманням 140.
ІО354| Стадія 3. До розчину сполуки 140 (1 еквів.) в безводному ТГФ (0,2М) додавали Ман (1.2 еквів.). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 0,5 годин. В суміш додавали 14Е та реакцію кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту всю ніч. Реакцію охолоджували до температури оточуючого середовища і потім виливали в воду. Продукт екстрагували ЕАс тричі. Поєднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг50», та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи Е(Ас/гексаном з отриманням продукта 14. 03551 Стадія 4. До розчину сполуки 14Е (1 еквів.) в СН2г2О» (0,2М) додавали 4 М НсСі/діоксан (10 еквів-) і суміш перемішували, поки весь 14Е не перетворювався на 140. Після концентрування, залишок очищали за допомогою зворотнофазної препаративної ВЕРХ з отриманням 140.
ІО356)| Стадія 5. До розчину 140 (1 еквів.) та ОІРЕА (2 еквів.) в толуолі (0,01 М) додавали
РЯ(Р-І-Ви3)2 (1 еквів.). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С при 4 бар СО всю ніч і потім концентрували. Залишок очищали на колонці на силікагелі, елюючи ЕАбс/гексаном з отриманням 14.
Приклади 15 та 15-1.
МН о щ)
Е (8! Е о а о ди Чо ДМ з з мн мя
Коо)
ЇО357| Приклади 15 та 15-1 можуть бути отримані відповідно до наступної схеми с використанням рацемічних або енантіомерно збагачених вихідних матеріалів: он со, шоб - ле в М В М з з.Марно бичем Ацетон ММ 0 ЗЕМСІ змі ;ШНь Мн Мн БЕМ 15А 15Е 156 150
Бос «м бос й Вос
Си! о й
КоРО, Е Н мас Р но о 140 «150. -А-----4 ДфЬсі жна ех М
ДМФАлІОС ще Я са | У іє
Баг М зм М
БЕМ БЕМ
15Е 15Е мн. "7 Е і о
НеСДіоксан Е НАТИЮІРЕА СІ "М но З - ч 3 5 - - Нм о
СНІ; сі М ДМФАеС о ем А ся х пе | кі з М
М ц н 155 15
ІО358)| Стадія 1. До суспензії 15А (1,0 еквів.) втГФ (0,15 М) додавали розчин 2,0 М водного
Маон (3 еквів.). Гомогенну реакційну суміш перемішували всю ніч, і потім органічні шари видаляли при зниженому тиску. Водний залишок доводили до рН-4 1,0М водною Не.
Отриманий в результаті осад збирали фільтруванням і промивали НгО з отриманням твердої речовини 158. Фільтрат екстрагували ЕЮАс (2х), і органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням додаткової порції 158.
ЇО359| Стадія 2. Маточний розчин реагента Джонса (2,67М) отримували шляхом обережного додавання концентрованої На5Ох4 (2,3 мл) в СгОз (2,67 г) та наступного розведення до 10 мл
НгО. До суспензії 158 (1,0 еквів.) в ацетоні (0,067М) повільно додавали реагент Джонса (1,2 еквів.). Реакційну суміш перемішували протягом15 хвилин і потім гасили і-РГОН та фільтрували через прокладку з діатомітовою землею, промиваючи ацетоном. Фільтрат концентрували з отриманням 15С, який використовували без додаткової очистки.
ІОЗ6О| Стадія 4. До розчину 15С (1,0 еквів.) ВДМФА (0,40 М) при 0 "С додавали Ман (6095 в мінеральні олії, 1,5 еквів.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
ЗО хвилин і потім знову оохолоджували до 0"С, та повільно додавали 2-( триметилсилілетоксиметилхлорид (4,3 мл, 1,2 еквів.). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 1 години, і потім гасили та екстрагували ЕАс (ЗХ).
Поєднані органічні шари промивали (Зх) та сольовим розчином і потім висушували над Ма5О4Н концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі елюючи 20- 30956 ЕОАс/гексан з отриманням 150.
ІО361| Стадія 5. До реакційної суміші1ї40О (1,0 еквів.), йодиду міді (І) (0,05 еквів.), 8- гідроксихіноліну (0,1 еквів.), та триоснового фосфату калію (2,0 еквів-) вДМФА (0,2М) в атмосфері азоту додавали 150 (1.2 еквів.) реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 24 г.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розбавляли ЕІЮАс. Суміш фільтрували через прокладку з діатомітовою землею і фільтрували, випарюючи у вакуумі.
Неочищений залишок очищали на колонці на силікагелі, елюючи ЕАС/гексаном з отриманням
Коо) 15Е.
ІО362| Стадія 6. 0 "Суспензію 15Е (1,0 еквів.) в 1,4-діоксані (0,062 М) та воді (1/3 ТГФ) обробляли сульфамовою кислотою (6,0 еквів.). Розчин хлору та натрію (1,3 еквів.) і дикислий фосфат калію (12 еквів.) у воді (1,2 М) додавали через крапельну лійку протягом 20 хв. Після завершення додавання, крижану баню видаляли, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Зг. ТГФ додавали, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще З г. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували ЕІЮАс (2Х).
Поєднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином і потім висушували над
Маг5О., фільтрували, і концентрували. Залишок розтирали етилацетатом/гексаном з отриманням 15РЕ. 0363) Стадія 7. До розчину сполуки 15Е (1 еквів.) в СН2Сі» (0,2М) додавали 4 М НсСі/діоксан (10 еквів.) суміш перемішували поки весь 15Е не перетворився на 1505. Після концентрування, залишок очищали за допомогою зворотнофазної препаративної ВЕРХз отриманням 150.
ІО364| Стадія 8. Розчин сполуки 150 (1 еквів.) і ОІРЕА (10 еквів.) в ДМФА (0,2М) додавали краплинами до розчину НАТИ (1,4 еквів.) в ДМФА (0,1М) при 0 "С. Після завершення додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом ще 30 хв. Додавали воду і суміш тричі екстрагували
ЕАс. Поєднані органічні шари промивали насиченим Мансоз двічі, сольовим розчином, висушували над Маг5О», і випарювали. Залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи Е(ОАс/гексан з отриманням 15.
Приклади 18 та 18-1. (о; о
М М
Е (в) Е (в) сі о -щ ! х ш о де | х ше ча
М М
Мн Мн
ЇОЗ365| Приклади 18 і 18-1 можуть бути отримані відповідно до наступної схеми с використанням рацемічних або енантіомерно збагачених вихідних матеріалів:
Вос. .Вос ВосууНос ; г с ї си а Е
Ве ман Е із
Фі; зв 4-72 2 Ж 7 потта о
Ба ДМФА ло С Ок ду ! ІФа; за в-я М 18А мМ н 188 186 мн. й Е нед о -
Діоксан мов Са/га(РІ-Ви4)» г 6 - 6 6«'єИА-- ня---0
СНосСть І 5 | Толурл дЕ У а хх кі Баг М ше н 180 15 0366) Стадія 1. До реакційної суміші 140 (1,0 еквів.), 18А (1,2 еквів.), і йодиду міді (І) (0,05 еквів.) в ДМФА (0,2М) в атмосфері азот додавали Ман (3,0 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 24 г, і потім охолоджували до кімнатної температури та розбавляли ЕІЮАс.
Суміш фільтрували через прокладку з діатомітовою землею та фільтрували, випарюючи у вакуумі. Неочищений залишок очищали на колонці на силікагелі елюючи ЕАс/гексан з отриманням 188.
ІО367| Стадія 2. До реакційної суміші 188 (1,0 еквів.) ВДМФА (0,2М) додавали КОН (2 еквів.) та І» (1,1 еквів.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г, і потім гасили Манзоз та екстрагували ЕІОАс. Поєднані органічні шари промивали насиченим МансСоОз двічі, сольовим розчином, висушували над Ма»5О., та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи Е(Ас/Гексан з отриманням 18сС. 0368) Стадія 3. До розчину сполуки 18С (1 еквів.) в СНоСі2 (0,2М) додавали 4 М Нсі/діоксан (10 еквів-) і суміш перемішували, поки весь 18С не перетворювався на 180. Після концентрування, залишок очищали за допомогою зворотнофазної препаративної ВЕРХЗ отриманням 180.
ІО369)| Стадія 4. До розчину 180 (1 еквів.) та СІРЕА (2 еквів.) в толуолі (0,01 М) додавали
РЯ(Р--Виз)»2 (1 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 100 "С при 4 бар СО всю ніч і потім концентрували. Залишок очищали на колонці на силікагелі, елюючи ЕАбс/гексаном з отриманням 18.
Приклад 20.
У
Мн
Е (о)
М 2 ще ри 0370) Приклад 20 був отриманий відповідно до наступної схеми: он о мемнь
Н косо». кат. КІ ї мавн
Ко ее у тн,
Е Ї ДМФА о Боє Меон о 50-80 20, 20ч, ап; 20А 20 Зав, 20 ал МНВос
Основа о се м Сон Хуніга 1 а ви п сО»Е
Е Мн, У Бутанол М пор,
НМ. ВБос 1109с,25хв І
ТБ
200 20Е 20єЕ ду МНВос дл МА
Ммасн 00602520 Е сон Не Е сон те: меон но М. ем пи М. ЯМ й От ва дхм дДіоксан ши т
БО С, 6.5г си МК й з Мк ч 97 206 20Н о
НМ. 2
НАТШЛМЕА
-- --А- М. М
ДМФАДХМ щ со -яВеСсдОоКктТ, З г зи М--М
Але, Дві стадії 20
ІЇОЗ371| Стадія 1. трет-Бутил (2-(4-флуоро-2-формілфенокси)етил)карбамат (20С). Розчин альдегіда 20А (1,5г, 11 ммоль), хлорида 208 (2,1 г, 12 ммоль), карбоната калію (7,4 г, 54 ммоль) і йодида калію (36 мг, О0,2ммоль) в ДМФА (11 мл)нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 15 годин. Додавання додаткового хлорида 208 (1,0г, 6 ммоль) і додаткове нагрівання при 80 С протягом 5 годин завершило реакцію. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли шляхом додавання води (250 мл). Суміш екстрагували етилуцетатом (3х300 мл) та поєднані екстракти промивали водою (200 мл) та сольовим розчином (100 мл), висушені сульфатом натрію, і концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (ІЗСОсистема,
силікагель, 0-2095 етилуцетат в гексані) призвела до отримання 20С (3,0г, 9990) у вигляді вязкої олії. | ВЕ5ІМ5 гп/2 306,1 |Ме-Ма|к, у розрахунку на Сі4НівЕїМіМатОх 306,1.
ІО372| Стадія 2. трет-Бутил (2-(4-флуоро-2-((метиламіно)уметил)фенокси)етил)карбамат (200). Альдегід 20С (2,5 г, 8,8 ммоль) і метиламін (0,69 г, 22 ммоль) в метанолі (88 мл)нагрівали до 60"С і перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали борогідрид натрію (,33 г, 8,8 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, а потім гасили шляхом додавання води (200 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (4х100 мл) та поєднані екстракти висушували сольовим розчином (50 мл), сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (ІЗСОсистема, силікагель, 0-10090 (1095 метанол в етилацетаті) в гексані) призвела до отримання сполуки (2,1 г, 8095) у вигляді геля. | КЕБІМ5 тп/2 299,2 |МаНІк, у розрахунку на СіБНгаЕ1М2Оз 299,2. 0373) Стадія3. Етил 5-(2-(2-(трет-бутоксикарбонил)аміно)етокси)-5-флуоробензил)(метил)аміно)піразоло|1,5-а) піримідин-З-карбоксилат (20ОЕ). Амін 200 (2,1 г, 7,0 ммоль), естер 20ОЕ (1,59 г, 7,0 ммоль) та основу Хуніга (7,0 мл, 5,2 г, 40 ммоль) в бутанолі (17 мл) нагрівали при 110 "С протягом 25 хвилин. Реакцію охолоджували та розбавляли водою (250 мл).
Суміш екстрагували дихлорметаном (4х100 мл)та поєднані екстракти висушують сульфатом натрію. Суміш концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (ІзСОсистема, силікагель, 20-10095 етилацетатом гексані) призвела до отримання титульної сполуки (2,1 г, 75905) у вигляді твердої речовини. | КЕБІМ5 т/72 488,3 МАНІ», у розрахунку на СгаНзіЕ1М5О»5 488,2.
І0374| Стадія 4. 5-(2-(2-(трет-Бутоксикарбонил)аміно)етокси)-5-флуоробензил)(метил)аміно)піразоло|1,5-а піримідин-3-карбонова кислота (20Г). Гідроксид натрію (40 мл, 2 М у воді) додавали до розчину естера 20ОЕ (2,1 г, 4,3 ммоль) при перемішуванні в тетрагідрофуран: метанол (3,2, 100 мл) при кімнатній температурі. Реакцію нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 6,5 години. Суміш охолоджували до 0 "С і підкисляли соляною кислотою (45 мл, 2 М у воді),потім розбавляли водою (100 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (4х150 мл) та поєднані екстракти висушували сольовим розчином (50 мл) та сульфатом натрію. Суміш концентрували при
Зо зниженому тиску з отриманням титульної сполуки (1,92 г, 9795) у вигляді твердої речовини.
Ї ВевімМмо5гп/2 460,2 ІМ.--НІ.ї, у розрахунку на СггНа?Е1М5О» 460,2. 03751 Стадія 5. 5-(2-(2-Аміноетокси)-5-флуоробензил)(метил)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбонова кислота (20Н). Соляну кислоту (5 мл, 4Мв діоксане) додавали до розчину карбонової кислоти 200 (1,92 г, 4,2 ммоль) при перемішуванні в дихлорметані (25 мл) при кімнатній температурі. Реакцію перемішували протягом 2 годин, а потім концентрували при зниженому тиску з отриманням титульної сполуки у вигляді твердої речовини. І КЕБІМ5 т/7 360,2 МАНІ, у розрахунку на С17НіобіМ5Оз 360,2.
ІО376| Стадія 6. В атмосфері аргону НАТИ (1,67 г, 4,4 ммоль) додавали до розчину карбонової кислоти 20ОН (1,50 г, 4,2 ммоль) при перемішуванні та основи Хуніга (7,28 мл, 5,40 г, 41,8 ммоль) в ДМФА:дихлорметані (5:11, 60 мл) при -78 "С. Реакцію повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом З годин, а потім гасили водою (300 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3х100 мл), потім дихлорметаном (2х100 мл) та поєднані екстракти висушували сольовим розчином (50 мл) і сульфатом натрію. Суміш концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (ІзСОсистема, силікагель, 1-495 метанол в дихлорметаном) з наступною рекристалізацією та з етилацетату/метанолу призвела до отримання Прикладу 20 (0,98 г, 6895, 2 стадії) у вигляді твердої речовини. І КЕБІМ5 т/2 342.2
ІМАНІк, у розрахунку на С17Ні7Р1М5О» 342,1; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,43 (дд,9У-6,9, 2,7
Гц, 1 Н), 8,76 (дюУ-7,9 Гц, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,19 - 7,25 (м, 1 Н), 7,03 - 7,07 (м, 2 Н), 6,72 (д,уУ-7,9
Гу, 1 Н), 5,64 (дд,9У-14,9, 1,5 Гц, 1 Н), 4,48 (дт,/-10,2,4,3 Гц, 1 Н), 4,04 -4,10 (м, 2 Н), 3,81 - 3,87 (м, 1 Н), 3,58 (с, З Н), 3,38 - 3,46 (м, 1 Н).
Альтернативний синтез Прикладу 20:
І0377| Приклад 20 також отримували наступним альтернативним шляхом:
М Ї ї
НМ ра чи но Сов со п зи М вас сія и М я ну У ло поверну и он (79 СО си Мері стем зо МВ ще
ДМ ФА літо с 100 9с Ч 70 г 8835 20) Бе 2ок зом
СН.МН» водн. век | месн
Он мавняа
ПІЕА Е. нон г й сок 12096 М ех, Он во оку но ді 201
М КСО, ДМФА - а І о сви | воее іти
М точ Вос 1 он ше 2. На нм. о
Е Со: -- :8 ь-
М ах З. ЕОРРІОІРЕА м лм не й ДМФАСН.СІ, о. ; ит В37Ьтри стадії заси ММ ви 20 03781) Стадія 1. Етил 5-оксо-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбоксилат (20). До суміші 201 (150,00 г,1,08 ммоль) та етил (Е)-3-етоксипроп-2-еноата (292,16 г,2,03 моль) вДМФА (3.2 л) додавали Се2бОз (656,77 г,2,02 моль) однією порцією при20 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 110"С протягом 6 годин. Суміш охолоджували до 20 "С та фільтрували через прокладку з діатомітовою землею. Осад на фільтрі промивали етилацетатом (З3х30 мл).
Фільтрат додавали в НгО (2 л) і підкислювали НОАс до рН-4. Отриманий в результаті осад фільтрували з отриманням 20 (173,00 г, 834,98 ммоль, 86,3695 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,54 (д,9У-7,91 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 6,13 (дУ-7,91 Гц, 1Н), 4,27 (кв,У-7,11 Гц, 2Н), 1,28 (т,9-7,09 Гц, ЗН).
ІО379| Стадія 2.5-Хлоропіразоло|1,5-а|піримідин-3-карбоксилат (20К). В суміш 20 (158,00 г, 762,59 ммоль) в Месм (1,6 л) додавали РОС Із (584,64 г, 3,81 моль) при 20 "С в атмосфері М».
Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 20 "С та виливали в крижану воду (5000 мл) порціями при 0 "С і перемішували протягом 20 хв. Осад фільтрували та висушували з отриманням 20ОК (110,00 г, 487,52 ммоль, 63,9395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,33 (д,9-7,28 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,41 (д,.9У-7,15 Гу, 1Н), 4,31 (кв,У-7,15 Гц, 2Н), 1,32 (т,9-7,09 Гц, ЗН).
ІОЗ380| Стадія 3. 4-Флуоро-2-метиламінометил-фенол (20М). До розчину 20 л (5,00 г, 35,69 ммоль, 1,00екв. ) в Меон (50,00 мл) додавали водний метанамін (8,8 мл, 71,38 ммоль, 2595, 2,00екв.) однією порцією при 25"Св атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом З годин, потім МавВвВНа (2,70 г, 71,38 ммоль, 2,00екв.) додавали по порціях. Потім суміш перемішували при 25"С протягом ще 9 годин. ТШХ показала завершення реакції. Суміш концентрували при зниженому тиску при 45 "С. Залишок виливали у воду (50 мл). Водну фазу екстрагували дихлорметаном (3х200 мл) та комбіновану органічну фазу промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над безводним Маг25О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі з отриманням 20ОМ (5,10 г, 32,87 ммоль, 92,0995 вихід) у вигляді знебарвленої твердої речовини/Н ЯМР (400МГц, СОС») б 6,86 (дт,9У-3,0, 8,7 Гц, 1Н), 6,78 - 6,69 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,48 (с, ЗН).
ІО381| Стадія 4. Етиловий естер
Зо 5-К5о-Флуоро-2-гідрокси-бензил)-метил-аміно|-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-З-карбонової кислоти (АТ). До суспензії 2ОМ (33,70 г, 217,17 ммоль, 1,00 екв.) ї 20К (49,00 г, 217,17 ммоль, 1,00 екв.)вн-ВиИОН (740,00 мл), додавали ОІРЕА (159,98 г, 1,24 моль, 5,70 екв.). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 2 годин в атмосфері азоту. ТШХ показала завершення реакції. Розчин охолоджували до 25 "С, і потім видаляли розчинник. Залишок розбавляли водою (500 мл) та екстрагували дихлорметаном (3х500 мл). Поєднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (300 мл), висушували над безводним Маг25054 та концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з ЕАсС(100Омл)з отриманням АТ (60,00 г, 174,25 ммоль, 80,2490 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а) б 9,71 (с, 1Н), 8,32 (д,.у-7,9 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6,98 - 6,87 (м, ЗН), 6,37 (д,уУ-7,9 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,42 (кв,9-7,1
Гу, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 1,39 (т,9-7,1 Гц, ЗН).
ІО3821| Стадія 5. Етиловий естер 5-ЦО02-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-етокси)-5-флуоро-бензил|-метил-аміно)-піразоло|1,5- а|піримідин-З-карбонової кислоти (В1). До розчину А1(102,85г, 298,6 ммоль, 1 екв.), трет- бутилового естера(2-хлоро-етил)-карбамової кислоти (56,33 г, 313,5 ммоль, 1,05 екв.) вВДМФА (854 мл) додавали К»СОз (206,41 г, 1493 ммоль, 5,0 екв.). Суміш нагрівали при 80 "С протягом 20 годин з -8595 перетворенням вихідних речовин на продукт за допомогою РХ-МС. Додаткові порції трет-бутилового естера (2-хлоро-етил)- карбамової кислоти (5,633 г, 31,35 ммоль, 0,1 екв) та К»бОз (41282 г, 298,6 ммоль, 1 екв.) додавали в реакційну колбу. Реакцію продовжували при 80 "С протягом ще 21 години. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури, гасили водою (1000 мл) та екстрагували ЕЮАс (3х900 мл). Поєднані органічні екстракти потім промивали водою (З3х700Омл) та сольовим розчином (500 мл), висушували над
Маг?5О», і концентрували. Отриманий у результаті залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи ЕІАс/гексаном (0-7095 з отриманням ВІ у вигляді білої твердої речовини (128,74 г, 96,795 вихід). РХ-МО (ЕБІ)т/2 510,1 (М--Ма)"; "НЯМР (500 МГц, Хлороформ-а) б 8,30 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 6,92 (тд,у- 8,6, 3,3 Гц, 1Н), 6,83 - 6,76 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,51 - 4,44 (м, 1Н), 4,36 (кв,9-7,2Гц, 2Н), 4,03 (т,9-4,9 Гц, 2Н), 3,69 - 3,63 (м, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,41-1,35 (т,9-7,2 Гц, ЗН).
ІОЗ83І Стадія 6. 11-Флуоро-14-метил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-ї)
І1,4,8,19|бензоксатріазациклотридецин-4(5Н)-он (20). До розчину В1(128.74 г, 264,07 ммоль, 1 екв.) в метанолі (750 мл) і ТГФ (250 мл) додавали та ГІОН НО (55,40 г, 1320 ммоль, 5,0 екв-овН2О (250 мл). Прозорий розчин нагрівали при 70 С протягом 2 годин. Реакцію нейтралізували при 0 "С водн. НСІ (2М, 250 мл) до рН», і потім екстрагували СНО» (1х1000
Зо мл, 3х500 мл). Поєднані органічні шари промивали сольовим розчином (300 мл), і висушували над Маг5О». Після фільтрування, випарювання і сушки в високому вакуумі, отримували білу тверду речовину (126,47 г, 275,25 ммоль, 10495 вихід). До розчину кислоти (121,30 г, 264 ммоль) в СНегО» (996 мл) додавали НС в діоксані (4 М, 204 мл) при 0 "С. Продовжували перемішування від 0 "С до кімнатної температури протягом 27 годин до завершення де-Вос за допомогою РХ-
МС. Білу тверду речовину фільтрували, промивали ДХМ (400 мл), висушували в високому вакуумі з отриманням білої твердої речовини амінної ЗНСІЇ солі (123,55 грам), яку використовували безпосередньо без додаткової очистки. До розчину ОІРЕА (169,4 г, 228 мл, 1310 ммоль) вДМФА (3,7 л) та СН2гО2 (1,0л) додавали кислотну амінну НОСІ сіль (22,92 г, 49,0 ммоль, 1,00 екв.). Після повного розчинення твердої солі, додавали пентафлуорофенілдифенілфосфінат (ЕОРР) в СНесСі» (1,1 М, 19,76 г, 51,44 ммоль, 1,05 екв.).
Сполучення завершували за 30 хвилин за допомогою РХ-МС і потім другі порції солі та ЕОРР додавали, з використанням тієї ж процедури, що й перша порція. Додавання солі з наступним додаванням ЕОРР повторювали кожні 30 хвилин та контролювали за допомогою РХ-МС для кожного циклу додавання. Всю сіль (123,55 г, 264 ммоль, 1,00 екв.) та ЕОРР (106,44 г, 277 ммоль, 1,05 екв.) додавали в реакційну колбу частинами. Реакційний розчин концентрували до об'єму я 500 мл та утворювалася велика кількість осаду. Тверду речовину 20 фільтрували та промивали ДМФА (50 млх3). Фільтрат виливали у воду (2л) і додатковий продукт осаджували.
Тверду речовину фільтрували та промивали водою(100 мл х3). Поєднаний твердий продукт висушували, і повторно розчиняли в 1095 метанолі в дихлорметані (1,5л) і потім етилацетатом додавали (1 л). Розчин конденсували до - 500 мл та утворювалася велика кількість білої твердої речовини. Після фільтрування та висушування в високому вакуумі отримували білу тверду сполуку 20 (74,58 г, 8395 вихід).
Порошкова рентгенівська дифракція (РХНАО) Прикладу 20. (0384) Зразок Прикладу 20, кристалічну поліморфну форму 1, переносили на планшет для фонового калібрування для РХКО аналізу. РХКО дані отримували за допомогою ВгиКегов8 рентгенівського дифрактометра відповідно до процедур, рекомендованих виробником.
Параметри для сканування: 2-тета діапазон: 4,5 - 39,1 градусів; розмір стадії: 0,02 градуса; час стадії: 1 секунда; час аналізу: 180 секунд. (03851) Дифракційні піки типово вимірювали з похибкою 50,1 градусів (26). бо 0386) Результати проілюстровані на Фіг. 1. Дані підсумовані у в Таблиці 1.
Таблиця 1 . Інтенсивність піка . ра о 10,68 9,611 31,15 11,96 8,586 1941 15,26 6,737 20,92 19,64 5,244 27,57 21,94 4,701 452,41 23,96 4,309 91,85 26,82 3,857 10,92
Диференційна скануюча калориметрія (0552) Прикладу 20.
І0387| О5С вимірювання, проілюстровані на Фіг. 2, були проведені за допомогою диференційного скануючого калориметра 5зеікоМодеІ55С/5200. 7,92 мг зразка Прикладу 20, кристалічна поліморфна форма 1, приводили у рівновагу при 36 "С, і потім лінійно збільшували температуру до 380 "С при швидкості 10 "С/хв. Зразок Прикладу 20, кристалічна поліморфна форма 1, показала температуру плавлення 298,9 С,
Приклад 26. ше
МН
Е о
СІ тех х
ТМ
0388) Приклад 26 може бути отриманий відповідно до наступної схеми: й е
Вос: СнНзмномМеон ВЕ
Н причи Вос са М. а на мана сі от, в на; о ха агсн нм с м 14С І А 25
Вес. у" Вос Хм н-вион ої неедіоксан во
ПІРЕА, -- - - - - 5 Е ен 420 с Вг сна, сі Вг а 22 мо м хх м - т
Е Р 2602 со
ГІРЕА с "Я
РагрРІВи») нч---О
ПЛ98-О-О- ЯН 2ОЯ тт О.М.
Толурл й у
СК
28
ІО389| Стадія 1. Ізопропоксид титану (ІМ) (1.3 еквів.) додавали до комерційно доступного розчину метиламіну в метанолі (2 М, З еквів.) з наступним додаванням вихідного альдегіду 146 (1,0 еквів.). Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 5г, після чого борогідрид натрію (1,0 еквів.) додавали та отриману в результаті суміш додатково перемішували протягом додаткового 2-годиного періоду. Реакцію потім гасили додаванням води, отриманий в результаті неорганічний осад фільтрували та промивали ЕІОАс. Органічний шар розділяли та водну фракцію додатково екстрагували ЕЮАс (х2). Поєднані екстракти висушували (КгСОз) і концентрували іп масио з отриманням 26А. 0390) Стадія 2. Суміш сполуки 26А (1 еквів.) і ОІРЕА (2 еквів.) в н"-«ВиОН (0,2М) нагрівали при 120 "С всю ніч, охолоджували до температури оточуючого середовища, і потім концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі елюючи Е(ОАс/гексаном з отриманням продукта 268. 03911 Стадія 3. До розчину сполуки 26В (1 еквів.) в СНоСі2 (0,2М) додавали 4 М Нсі/діоксан (10 еквів.) і суміш перемішували, поки весь 26В не перетворювався на 260. Після концентрування, залишок очищали за допомогою зворотнофазної препаративної ВЕРХЗ отриманням 26С. 03921 Стадія 4. До розчину 26С (1 еквів.) і ОІРЕА (2 еквів.) в толуолі (0,01 М) додавали Ра(Р-
І1-Виз)2 (1 еквів.). Реакційну суміш нагрівали при 100С при 4 бар СО всю ніч, і потім концентрували. Залишок очищали на колонці на силікагелі елюючи ЕАс/гексаном з отриманням 26.
Приклади 37 і 37-1. о; о;
Е о Е іо)
М М хх ве хх ве
ЇО393| Приклади 37 і 37-1 можуть бути отримані відповідно до наступної схеми із рацемічно або енантіомерно збагачених вихідних речовин: а й хуито
Р о / с О манитФ й ше: Я у пе Же Кип'ятіння зі щі й но
ОН о М зворотним -і 6) 2с ЗА хоподильниКОмМ о М не 378 и у я ; с ; Ів
В--- КК нн НАТИЖЮІРЕА : о
Діонсан - оро0- 2 у -М о
МФА й о їх и зум з7с Ко
І0394| Стадія 1. Сполуку 37В отримували із сполуки 2С та сполуки 37А з використанням способу, описаного, наприклад 2, Синтез А, Стадія 2. 0395) Стадія 2. Сполуку 37Сотримували із сполуки 37Вз3 використанням способу, описаного в Прикладі 2, Синтез А, Стадіяз. 0396) Стадія 3. Приклад 37 отримували із сполуки 37С з використанням способу, описаного в Прикладі 2, Синтез А, Стадія 4.
Приклади З8 і 38-1.
(6) (6)
М М
Е (Ф) Е ІФ)
Об. ,М О.М ше не; ще я
М М
М її М Н
Ї0397| Приклади 38 і 38-1 можуть бути отримані відповідно до наступної схеми з рацемічно або енантіомерно збагачених вихідних сполук: же чно ї
І
Тем А й ше; манитФ ау ще - пи З і бен й йо М" СМ оО Кип'ятіння зі ля І щі зворотним м М 26 ЗВА холодильником Т т 288 - сю ни ГІ ї г ; о я су ві -- --й й з СООІРЕАІРО(РІВИЯ)» : о
Ціоксан т т Толурл сич
ММ їх
Н мн зв з8 0398) Стадія 1. Сполуку 388 отримували зі сполук 2С і ЗВА, як описано в Прикладі 2, Синтез
А, Стадіяг.
ІЇО399| Стадія 2. Сполуку 38С отримували із сполуки 38В з використанням способу, описаного в Прикладі 2, Синтез А, Стадія 3. 04001 Стадія 3. Приклад 38 отримували із сполуки 38С з використанням способу, описаного в Прикладі 2, Синтез В, Стадія 4.
Приклад 39. т
МН
Е о
СІ .М дм шщ с Мк (0401) Приклад 39 отримували відповідно до наступної схеми:
он ге Оу ит а
ЇХ с й МНВосо СнУМмнеНсі и КНВос
Е сно КІКАСО-ч й сно Мавн. Е що ДМФА в меон со ин з9А з3в зас
СсоЕ!
С а сне о
Фе, г оо се МД
Е СОоЕ
ВІЕА, нвиОнН
НВ Сем а, о з90 ою» кНВ битв
ЇХ ос пан ва т 2055 ТФКІДХМ
Е сов меонню 7 рон сш гр, во ес сим шк що м-К що мк 80 ЗОЕ бут гли тва Мне НАТу пла МН
Е -- - - ай 00О0БА с ? -т фе; ДМФА - я ш- с мм Фе
З9Е 49 04021 Стадія 1. Трет-бутиловий естер 2-(3-хлоро-4-флуоро-2-форміл-фенокси)-етил|-карбамової кислоти (398). До розчину 2- хлоро-3-флуоро-6-гідрокси-бензальдегіда (З9А, 53 мг, 0,3 ммоль) та трет-бутилового естера (2- хлоро-етил)-карбамової кислоти (135 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали КІ (2,Омг, 0,012 ммоль) та Кг2СОз (105 мг, 0,75 ммоль). Суміш піддавали впливу мікрохвиль при 100 "С протягом 2 ч. Суміш потім розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (З3х20 мл). Поєднані органічні шари промивали водою (3х20 мл) та сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»5О54 та концентрували з отриманням 398. Неочищений залишок використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС: (Е5БІ) т/2 340,3 (М--Ма) -к. 04031 Стадія 2. Трет-бутиловий естер
ЦО2-(3-хлоро-4-флуоро-2-метиламінометил-фенокси)-етил|-карбамової кислоти (390). До розчину 398 (95,4 мг, 0,3 ммоль) в МеонН (З мл) додавали метиламін гідрохлорид (50,7 мг, 0,75 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом З0 хв. Розчин потім охолоджували до температури оточуючого середовища та додавали МаВвНа (11,1 мг, 0,3 ммоль). Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 ч. Розчин потім розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ДХМ (3х20 мл). Поєднані органічні шари висушували над Ма2504 та концентрували з отриманням 390. Неочищений залишок використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС: (ЕБІ) т/2 333,3 (М.Н).
І404| Стадія3. Етиловий естер 5-Ц6-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-етокси)-2-хлоро-3-флуоро-бензил|-метил-аміно)- піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-карбонової кислоти (390). До розчину 2ОК (67,5 мг, 0.3 ммоль) і 3960 (99,9 мг, 0,3 ммоль) в м-ВиОнН (2,О0мл) додавали ОІЕА (1,О0мл). Суміш нагрівали під впливом мікрохвиль при 150 "С протягом 2 годин. Суміш потім розбавляли водою та екстрагували ДХМ (З3х20 мл). Органічний шар висушували над Маг250»2, концентрували та очищали за допомогою хроматографії з колонкою на силікагелі з отриманням 17 у вигляді жовтої рідини. РХ-МС: (ЕБІ)т/2 522,5 (М.Н). 04051 Стадія 4. 5-Ц16-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-етокси)-2-хлоро-3-флуоро-бензил|-метил- аміно)- піразоло|1,5-а|піримідин-3-карбонова кислота (З9Е). До розчину 390 (40 мг, 0,0776 ммоль) в
Меон (1 мл) додавали та ГІОН (16 мг, 0,38 ммоль) і Н2О (1 мл). Суміш перемішували при 60 С протягом 4 г. Розчин охолоджували до температури оточуючого середовища, частково концентрували та підкислювали водним НСЇ (1М) до рН 2-3. Водну суміш екстрагували ДХМ (3х10 мл). Органічний шар висушували над Ма?5О: і концентрували з отриманням З9Е.
Неочищений залишок використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС: (ЕБ5І) т/72 494,3 (МАН). 04061 Стадія 5.5-Ї (6-(2-Аміно-етокси)-2-хлоро-3-флуоро-бензил|-метил-аміно)-піразолої|1,5- а|піримідин-3-карбонова кислота (39Е). До розчину З9Е (40 мг, 0,0776 ммоль) в ДХМ (2 мл), ТРА (0,4мл) додавали . Розчин перемішували протягом 1 г. Розчинник видаляли за допомогою роторного випарника. Залишок повторно розчиняли ДХМ та повторно концентрували (ЗХ) з отриманням З9Е у вигляді піноподібної рідини. РХ-МС: (ЕБІ) т/2 393,5 (М--Н)».
І0407| Стадія 6. До розчину З9Е (36 мг, 0,078ммоль) в 10 мл ДХМ додавали ОІЕА (0,20 мл, 1,15 ммоль). Розчин охолоджували на бані з сухим льодом/ацетоном та додавали НАТО (40,Омг, 0,11 ммоль). Розчин залишали повільно нагріватися до температури оточуючого середовища. Суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ЕЮАс (3х50 мл). Поєднаний органічний шар промивали водою (3х50 мл) та сольовим розчином (50 мл), висушували над
Маг?5О», та концентрували. Отриманий у результаті залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі (0-596 МеОн/ДдхХМ) з отриманням Прикладу 39 у вигляді білої твердої речовини (6,2 мг, 23,495). РХ-МС (ЕБІ)т/2 376,5 (МАН). "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) 5 9,51 (с, 1Н), 8,40 - 8,33 (м, 2Н), 7,03 (ддд,уУ-8,9, 8,0, 0,7 Гц, 1Н), 6,78 (дд,9-9,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,40 (д,О-7,9 Гц, 1Н), 5,97 (дд,У-15,0, 2,1 Гц, 1Н), 4,49 - 4,43(м, 1Н), 4,91 (ддд,9У-10,9, 6,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,12 - 4,03 (м, 1Н), 3,91 (д,2-14,9 Гу, 1Н), 3,72 - 3,63 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН).
Приклад 40. ще
МН
Е (6)
М 2 п-о й
ІФ
Зо (0408) Приклад 40 отримували так, як показано на наступній схемі:
Е е
МН. іо ЕЮ 5 екв. ІОН ре до нал 2 о ПСтдадаєттст - НН Й уУТф6ЩУЬЬУЬ .АОУУ" у А нгомеон ч а НАТИ, ОА п -В--й Кй г па че. о то А
Е до Е м м рТАЮ о
Хр Ме й
М тери МІ 408 го (0409) Стадія 1.5-(5-Флуоро-2-гідрокси-бензил)-метил-аміно|-2-метил-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-З3-карбонова кислота (408). До розчину 19А (75 мг, 0,14 ммоль) в Меон (2 мл)
додавали ГіІОН (60 мг, 1,4 ммоль) та НгО (2 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Розчин охолоджували до температури оточуючого середовища, частково концентрували та підкислювали водним НСІ (1М) до рН 2-3. Отриману в результаті суспензію екстрагували
ЕЮАс (3х20мл). Органічний шар висушували над Ма»5О»4 та концентрували з отриманням 40А.
РХ-МС (Е5І) т/2 331,6 (МАН).
ІЇО410| Стадія 2. 5-К5-Флуоро-2-гідрокси-бензил)-метил-аміно|-2-метил-піразоло|1,5- я|піримідин-З-карбонова кислота (2-гідрокси-етил)-амід (408). До розчину 40А (140 мг, 0,42 ммоль) та 2-аміно-етанола (244 мг, 4 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0 "С додавали ОІЕА (0,20 мл, 115 ммоль) та НАТО (380,0мг, 1,0 ммоль). Розчин повільно залишали нагріватися до температури оточуючого середовища. Суміш потім розбавляли водою (25 мл) та екстрагували
ЕОдАс (3х25 мл). Поєднані органічні шари промивали НСІ (1М, Зх20мл) та сольовим розчином (50 мл), висушували над Маг2505 та концентрували. Отриманий у результаті залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи 0-595 Меон/лдхм (10 СУ) з отриманням 408 у вигляді білої твердої речовини (74 мг, 4795). РХ-МС (ЕБІ)Іт/2 374,3 (МеН)». 0411) Стадія 3. До розчину 40В (74 мг, О0,2ммоль) в ТГФ (3 мл) і ДХМ (3 мл) при 0"7С додавали РР: (131 мг, 0,5ммоль) та ди-трет-бутилазодикарбоксилат (дтАб) (115 мг, 0,5ммоль).
Суміш залишали нагріватися до температури оточуючого середовища та перемішували протягом ще 4 г. Розчинник потім видаляли та залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи 0-1095, МЕОН/ДХМ (10 СУМ), с наступною препаративною ТШХ з отриманням
Прикладу 40 у вигляді білої твердої речовини (15 мг). РХ-МС (ЕБІ)т/2 356,5 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-415 8,12 (д,)-7,7Гц, 1Н), 6,93 (ддд,9уУ-9,0, 3,1,0,9 Гц, 1Н), 6,78 (ддд,9У-9,0, 7,3, 3,0 Гц, 1Н), 6,71 ((дд,0-9,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,28 (д,9У-7,7 Гц, 1Н), 5,77 (дд,915,2, 1,7 Гц, 1Н), 4,38 -4,33 (м, 1Н), 3,98 (с, 1Н), 3,91 (д,9У-1,4 Гц, 1Н), 3,78 (дд,У-15,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 3,43 - 3,36 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН).
Приклад 41. о
ДЛ ме
Е (8) зи 0412) Приклад 41 отримували с використанням способу, показаного на наступній схемі: й діти ННос Е Мувос Е Мнвос
С8со, КІ ! ; Г мавна Ї - є л'т«т о -5-- ГІ н ДдМиФА мМеОон / он о о
МА мив яе
Е МНВос поро ман. о св зо т а - ху пт - с. М. соль нор, ва 2ЖК о 04131 Стадія 1. Трет-бутиловий естер (02-(2-ацетил-4-флуоро-фенокси)-етил|-карбамової
Зо кислоти (418). В суміш 1-(5-флуоро-2-гідрокси-феніл)-етанона (414А, 773 мг, 5,0 ммоль) та трет- бутилового естера (2-хлоро- етил)-карбамової кислоти (1,80 г, 10,0 ммоль) вДМФА (20 мл) додавали КІ (2,Омг, 0,012 ммоль) иСб2С83з (3,26 г, 10,0 ммоль). Суміш перемішували при 80 С всю ніч. Суміш потім охолоджували до температури оточуючого середовища, розбавляли
ЕОАСс, та промивали 1 М Маон (5х10 мл) поки РХМС не показала відсутність піка 1-(5-флуоро- 2-гідрокси-феніл)-етанона. Органічний шар висушували над Маг5Ох і концентрували. Залишок потім очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи Е(Ас/гексаном (0-3095, 10 СУМ) з отриманням цільового продукта 41В у вигляді жовтої твердої речовини (1,1 г, 73,895). РХ-МС (ЕБІ) т/2 320,3 (М--Ма) кн.
І0414| Стадія 2. трет-Бутил (2-(4-флуоро-2-(1-гідроксиетилуфенокси)етил)карбамат (41С). До розчину 418 (1,0г, 3,36 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали МавВвВНа (640 мг, 16,8 ммоль) частинами. Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин.
Розчин потім розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ДХМ (3х20 мл). Комбіновані ДХМ шари висушували над Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи ЕІАс/гексаном (0-5095, 10 СУ) з отриманням цільового продукта у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,75г, 7595). РХ-МС (ЕЗБІ)Іт/2 322,3 (МаМа)к; "Н ЯМР (500 МГЦ, хпороформ- а) 6 7,11 (дд,) -9,2, 3,4 Гц, 1Н), 6,89 (ддд,.-9,0, 7,9, 3,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд,-8,9, 4,4
Гц, 1Н), 5,09 (кв,9У-6,6 Гц, 1Н), 4,92 (д,9У- 4,4 Гц, 1Н), 4,03 (т,У - 5,2 Гц, 2Н), 3,62 - 3,50 (м, 2Н), 1,49 (д,.0- 6,4 Гу, ЗН), 1,45 (с, 9Н).
І0415| Стадія 3. Етиловий естер 6-(11-(2-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-етокси)-5-флуоро- феніл|-етокси)- імідазо|(1,2-б|Іпирідазин-З-карбонової кислоти (410). До розчину 410 (600 мг, 2,0 ммоль) та трет-бутилового естера 42-(4-флуоро-2-(1-гідрокси-етил)-фенокси|-етил)- карбамової кислоти (450 мг, 2,0 ммоль) в сухому ТГФ (40,Омл) при -78 "С додавали Ман (6095, 80 мг, 2,0 ммоль) порціями. Суспензію перемішували при -78 "С протягом 4 годин і залишали нагріватися при 0 "С та перемішували протягом ще 4 г. Суміш потім поміщали в морозильник при -20 "С на всю ніч. Суміш потім гасили сумішшю льоду та 1 М НОСІ та екстрагували ЕЮАс (3х20 мл). Органічний шар висушували над Маг25О:, концентрували та очищали двічі з отриманням цільового продукта у вигляді жовтої твердої речовини (240 мг, 2596). РХ-МС (ЕБІ)т/2 511,6 (М--Ма)--; "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 8,16 (с, 1Н), 7,90 (д,9д- 9,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд,уУ-9,0, 3,2 Гу, 1Н), 0,95 (д,9- 9,5 Гц, 1Н), 6,90 - 6,88 (м, 1Н), 6,81 - 6,78 (м, 1Н), 6,68 (кв,уУ -6,2 Гу, 1Н), 5,84 - 5,68 (м, 1Н), 4,38 (кв//-7,2Гц, 2Н), 4,15 - 4,09 (м, 2Н), 3,60 - 3,52 (м, 2Н), 1,65 (д,9у- 6,4 Гу, ЗН), 1,38 (дю 72Гцу, ЗН), 1,35 (с, 9Н).
І0416| Стадія4. Сполуку 410 перетворювали в Приклад 41 за допомогою способів, аналогічних описаним в цьому документі. МС: 343,2 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а) б 9,82 (ду -7,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,09 (д,9у- 9,5 Гу, 1Н), 7,18 ((дд,уУ-8,9, 3,2 Гц, 1Н), 7,01 - 6,94
Зо (м, 2Н), 6,83 ((дд,уУ-9,0, 4,3 Гц, 1Н), 6,60 - 6,53 (м, 1Н), 4,63 - 4,52 (м, 1Н), 4,27 - 4,16 (м, 1Н), 4,16-4,04 (м, 1Н), 3,70 - 3,56 (м, 1Н), 1,70 (д,9-6,4 Гц, ЗН)
Приклад 42. п
МН
Е о рих 2 Х ж ше
І0417| Приклад 42 отримували за допомогою способів, показаних на наступній схемі:
Е Он со 7 КЕДдМСО зи Кі що 12092 М ло, й при М 42А 201 ав
М
Н ол звВос -- 4 4-4 - 4 -- -- - -----. КЕ со
КисСе СО те
ДМФА, 802С ре 421с 0418) Стадія 1. Етиловий естер 6-К5-Флуоро-2-гідрокси-бензил)-метил-аміно|-імідазо|(1,2-б|Іпирідазин-З-карбонової кислоти
(428). В суміш 4-флуоро-2-метиламінометил-фенолу (201, 305,2 мг, 1,97 ммоль) і етилового естеру 6б-хлоро-імідазо|(1,2-б|Іпирідазин-3-карбонової кислоти (42А, 230 мг, 1,02 ммоль) в ДМСО (5 мл) додавали К" (180 мг, 3,01 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 18 годин в атмосфері азоту. Розчин потім охолоджували до температури оточуючого середовища, розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ЕЮАс (3х50 мл). Поєднані органічні шари додатково промивали водою (3х50 мл) та сольовим розчином (50 мл), висушували над Ма25О4 та концентрували. Залишок потім очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи
ЕЮАс/гексаном (0-5095, 10 СУ) з отриманням цільового продукта у вигляді білої твердої речовини (240 мг, 6995). РХ-МС (Е5І) т/2 345,2 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) 5 8,61 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д,2Ш-10,0 Гц, 1Н), 7,00 - 6,86 (м, 4Н), 4,78 (с, 2Н), 4,47 (да,.-7,2, 0,5 Гц, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 1,41 (тд,У-7,1, 0,5 Гц, ЗН). 04191) Стадія2. Етиловий естер 6-ЦО2-(2-трет-Бутоксикарбоніламіно-етокси)-5-флуоро-бензил|-метил-аміно)- імідазо|1,2-
В|Іпирідазин-3-карбонової кислоти (420). ДО етилового естера розчину 6-(5-флуоро-2- гідрокси- бензил)-метил-аміно|-імідазо|(1 2-5Б|Іпирідазин-З-карбонової кислоти (28, 200 мг, 0,58 ммоль) і трет-бутилового естера (2-хлоро-етил)-карбамової кислоти (209 мг,1,16 ммоль) вДМФА (5 мл) додавали К»СОз (200 мг, 1,45 ммоль) та КІ (2,Омг, 0,012 ммоль). Суміш нагрівали при 90 С протягом 4 г в атмосфері азоту. Суміш потім розбавляли водою (20 мл)та екстрагували ЕЮАс (3х10 мл). Поєднані органічні шари потім промивали водою (Зх5мл) та сольовим розчином (2х5мл). Органічний шар висушували над Маг5О4 та концентрували. Отриманий у результаті залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі, елюючи ЕІОАс/гексаном(0-10095, 10 СМ) з отриманням 42С у вигляді білої твердої речовини (203 мг, 76965). РХ-МС (Е5І) т/2 510,1 (МаМа)-; "Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а) 5 (м.д.) 8,16 (с, 1Н), 7,85-9,9 Гц, 1Н), 7,00 (дд,уУ-8,9, 3,2 Гу, 1), 6,95 - 6,87 (м, 2Н), 6,80 (дд,--8,9, 4,3 Гц, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,41 (кв,у-7,2Гц, 2Н), 4,04 (Тт,9-5,2 Гц, 2Н), 3,56 - 3,50 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 1,43 (с, 9Н), 1,40 (т9-7,2Гу, ЗН).
І0420| Стадія 3. Сполуку 42С перетворювали на Приклад 42 за допомогою способів, аналогічних описаним у цьому документі. МС: 342,5 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 10,01 (д,9-6,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,04 (д..-10,0 Гц, 1Н), 7,07 - 7,04 (м, 1Н), 7,00 (д,9У-10,0 Гц,
Коо) 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,84 (дд,) - 9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,69 (дд,9У-15,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,55 (дт,9У-9,9, 3,7
Гц, 1Н), 4,20 - 4,09 (м, 2Н), 3,98 (дд, У-15,9, 1,0Гц, 1Н), 3,66 - 3,62 (м, 1Н), 3,61 (с,3 Н).
Приклад 51-1
Н
Он о вос РЕ.
Н ;
Ж, со своє КК сож: У рах
НМ г, пиши НМ. лем прикиааа Нмтрно не у юсог, ДМФА то З ЕОРР/СІРЕА НМ я ке М воес зи М ДМФАКСНСЬ не,
М
Аве 5141А 51.1 04211 Стадія 1. До розчину АВ (399,4 мг, 1,16 ммоль) та трет-бутил (2-хлороетил)карбамата (260,5мг, 1,45 ммоль) вДМФА (5,8 мл)додавали К»СОз (801,6 мг, 5,80 ммоль) та нагрівали при 80 "С при перемішуванні протягом 6 годин. Реакцію охолоджували до температури оточуючого середовища та розбавляли ДХМ (З мл), фільтрували через шприцевий фільтр, і концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (І5СО система, силікагель (12 г), 0-7095 етилацетатом в гексані) призводила до отримання 51-1А (407,4 мг, 0,836 ммоль, 7295 вихід). (0422) Стадія 2. До розчину 51-1А (407,4 мг, 0,836 ммоль) в Меон (6 мл) та ТГФ (4 мл) додавали та ПОН водний розчин (2М, 4,О0мл) при температурі оточуючого середовища.
Реакційний розчин нагрівали при 70 "С протягом 2 годин. Реакційну колбу охолоджували до температури оточуючого середовища, розбавляли водою та метанолом, і потім гасили водним розчином НСІ (2 М, 4 мл) до рН«5. Суміш екстрагували ДХМ (3х5 мл), висушували Ма»50О54, концентрували при зниженому тиску і висушували в високому вакуумі всю ніч. До розчину кислотного продукта в ДХМ (б мл) додавали 4 М НСЇІ в 1,4-діоксані (2,97 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і потім концентрували при зниженому тиску та висушували в високому вакуумі. До розчину де-Вос продукта і ЕОРР (352,9 мг, 0,918 ммоль) в ДМФА (21 мл) додавали основу Хуніга (539,5 мг, 0.327 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 2,5 годин, і потім гасили реакцію 2 М Ма2СО3 розчином (21 мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім екстрагували ДХМ (4х10 мл).
Поєднані екстракти висушували Маг25О0:5 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією (ІЗСОсистема, силікагель (12 г), 0-11,2595 метанол в дихлорметані) з отриманням 51-1 (164,0 мг, 0,480 ммоль, 57,55 95 вихід в три стадії).
Приклад 53. о оно
Де
Е (о); м о р
Іще
І423| Приклад 53 отримували за допомогою способів, показаних на наступній схемі: й он НоМ. НОЇ - но
Е . З о до. ШОН і | Ком
М тгф/нго М ам. аг
Яр щу й т. А ПІЕАНАТО зи МК сс М. 20М 53А й були З Нам он о а о о
АЖю ц РРЕНЗ ще мні (о; -- - 65 чн м ИЙ овм є о Меон о - с що М дм пд Ам М зи МК ІФ й но і
М зи Мед 53в 5зс 53 (0424| Стадія 1. 5-(01-(5-флуоро-2-гідрокси-феніл)-етилуміно|-піразоло|1,5-а|піримідин-3- карбонова кислота (53А). До розчину етилового естера 5-Ко-флуоро-2-гідрокси-бензил)-метил-аміно|-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3З-карбонової кислоти (20М, 300 мг, 0,87 ммоль) в МеОнН (5 мл), додавали ГІОН (420 мг, 10 ммоль), с наступним додаванням 5 мл Нг2О. Суміш залишали перемішуватись при 60" С протягом 4г. Розчин охолоджували до температури оточуючого середовища, частково концентрували та підкислювали 1МНСЇ до рН 2-3. Отриману в результаті суспензію екстрагували ЕЮАс (3х20 мл).
Поєднані органічні шари висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії. ЖХМС (ЕБІ--) т/2 317,4 (М.Н). 0425) Стадія 2. Метиловий естер 3-(5-(5-Флуоро-2-гідрокси-бензил)-метил-аміно|-піразоло|1,5-а|піримідин З-карбонил)- аміно)-2-гідрокси-пропіонової кислоти (538). До розчину 5ЗА (80 мг, 0,25 ммоль) та метилового естера гідрохлориду З-аміно-2-гідрокси-пропіонової кислоти (70 мг, О,5ммоль) в ДХМ (5 мл)при 0 "С додавали ПІРЕА (1,Омл, 5,7 ммоль), з наступним додаванням НАТИи (140,Омг, 0,5ммоль).
Розчин залишали нагріватися до температури оточуючого середовища повільно. Суміш розбавляли водою (25 мл) та екстрагували ЕОАс (3х25 мл). Поєднані органічні шари промивали 1 МНСЇ (3х20 мл) та сольовим розчином (50 мл), та висушували над Ма?5О»х.
Розчинник видаляли та отриману у результаті білу тверду речовину використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС (ЕБІ--)т/2 418,4 (М.Н). (04261 Стадія 3. Метил 11-флуоро-14-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15- етенопіразолоЇ4,3- (1,4,8,10|бензоксатріазациклотридецин-7-карбоксилат (533). До розчину 53 (83 мг, 0,2ммоль) вДХМ (5 мл)додавали РРИЗ (263 мг,1,0 ммоль), з наступним добавлениемсСВмК4 (332 мг, 1,0 ммоль). Суміш перемішували при температурі оточуючого
Зо середовища всю ніч. Розчинник видаляли та залишок повторно розчиняли в ДМФА (5 мл), з наступним додаванням К»СОз (116,8 мг, 0,84 ммоль). Суміш потім перемішували при 80 "С до завершення утворення цільового продукта. Суміш потім розбавляли ЕОАс та промивали водою. Органічний шар висушували над Маг25О: і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі (0-1095, МеОН/ДХМ) з отриманням 53С у вигляді білої твердої речовини (40 мг). РХ-МС (Е5І) п/з 400,2 (М.АН)»х.
І0427| Стадія 4. К 53С (20 мг, 0,05 ммоль) додавали МНЗ в Меон розчині (7 М, 2 мл). Суміш перемішували при 60 "С всю ніч. Розчинник видаляли та залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі (0-1095, МеОН/ДХМ) з отриманням Прикладу 53 як брудно-білої твердої речовини (8 мг). РХ-МС (ЕБІ)т/2 385,5 (М--Н); "Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-а) 5 8,41 (с, 1Н), 8,34 (д,)-7,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,99 - 6,92 (м, 2Н), 6,77 (дд,9уУ-6,2, 3,5 Гц, 1Н), 6,38 (д,9У- 7,9 Гц, 1Н), 5,63 - 5,44 (м, 2Н), 5,09 (дд,9д-11,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,38 (дд,9д-14,7, 11,0Гц, 1Н), 4,28 - 4,17 (м, 1Н), 4,17 - 4,07 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН).
Приклад 54. чн
Е (Ф) до мк 0428) Приклад 54 був отриманий за допомогою способу, показаного на наступній схемі: /4 о но о 7 мавна 4
ЧА --жп МН
Е Меон є о ще - Ми я й й
Ха М М Фе 53 54 (0429) До розчину Сполуки 53С (20 мг, 0,05 ммоль) в Мен (2 мл) додавали Мавна (19 мг,
О,Бммоль) по порціям. Суміш перемішували протягом 4г. Розчинник видаляли та залишок очищали за допомогою колонки на силікагелі (0-109565, Меон/дхХмМ) з отриманням цільового продукта у вигляді білої твердої речовини (8 мг). РХ-МС (ЕБІж)т/2 372,5 (МАН); "Н ЯМР (300
МГц, Хлороформ-а) б 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д,9-7,9 Гц, 1Н), 7,01 - 6,85 (м, ЗН), 6,35 (д,/ 8,0 Гц, 1Н), 5,55 - 5,43 (м, 1Н), 4,92 - 4,82 (м, 1Н), 4,09 - 3,98 (м, 2Н), 3,80 - 3,70 (м, ЗН), 3,23 (с, ЗН).
Приклад 93. он
Т5ОІЕТЗМ КСО. ДМФА : нн дхм з : он . ве й СО ва с не М. ос тво7 7 вос нки в зи М
Ав
ХХ - щі "Вос 1. ПОН 2. НС с
ЄЕ со. -- Я 2 - --- пе нМ- 2-0 нм гор, 3. ГОРРІОІРЕА пк т р ДМФА/СНЬоСЇЬ - - в -М що мА 93А 93 04301 Стадія 1. До розчину трет-бутил (К)-(2-гідроксипропілкарбамата (1,00 г, 5,71 ммоль) та тозилхлориду (1,14 г, 6,00 ммоль) в ДХМ (29 мл) додавали триетиламін (1,44 г, 14,28 ммоль та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційний розчин був концентрований при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (ІЗСОсистема, силікагель (40 г), 0-2095 етилацетат в гексані) з отриманням (К)-1 -(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропан-2-іл 4-метилбензолсульфоната (1,12 г, 3,40 ммоль, 59,5495 вихід).
ЇО431| Стадія 2. До розчину А8бВ (100,00 мг, 0,290 ммоль) та (Я)-і-Ктрет- бутоксикарбонил)аміно)пропан-2-іл 4-метилбензолсульфоната (143,50 мг, 0,436 ммоль) в ДМФА (1,45 мл) додавали К»2СОз (200,7 мг, 1,45 ммоль) та нагрівали при 80"С при перемішуванні протягом 16 годин . Реакцію охолоджували до температури оточуючого середовища та розбавляли ДХМ (3 мл), фільтрували через шприцевий фільтр, та концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (І5СО система, силікагель (12 г), 0-6095 етилацетат в гексані) призвела до отримання 93ЗА (32,90 мг, 0,0656 ммоль, 22,5995 вихід).
І0432| Стадія 3. До розчину 9ЗА (32,90 мг, 0,0656 ммоль) в Меон (3 мл) та ТГФ (2 мл) додавали та СОН водний розчин (2М, 2 мл) при температурі оточуючого середовища.
Реакційний розчин нагрівали при 70 С протягом 2 годин. Реакційну колбу охолоджували до температури оточуючого середовища, розбавляли водою і метанолом, і потім гасили НСІ водним розчином (2 М, 2 мл) до рН«е5. Суміш екстрагували ДХМ (3х5 мл), висушували Маг25О4 концентрували при зниженому тиску і висушували в високому вакуумі всю ніч. До розчину кислого продукта ДХМ (4 мл) додавали 4 М НС в 1,4-діоксані (2,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім концентрували при зниженому тиску та висушували в високому вакуумі. До розчину де-Вос продукта та ЕОРР (27,62 мг, 0,0719 ммоль)
ВДМФА (1,6 мл)додавали основу Хуніга (42.23 мг, 0,327 ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом 2,5 годині потім гасили реакцію 2 М Маг2СОз розчином (2 мл).
Суміш перемішували протягом15 хв і потім екстрагували ДХМ (4х10 мл). Поєднані екстракти висушували Маг5О.4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (І5СО система, силікагель (12 г), 0-1095 метанол в дихлорметані) з отриманням 93 (10,1 мг, 0,0284 ммоль, 43,4995 вихід в три стадії). Приклади 104, 106 і 107.
ЇО433| Стадія 1. До розчину А17 НСІ (38 мг, 0,096 ммоль) та трет-бутил (2- хлороетил)карбамата (12,9 мг, 0,072 ммоль) вДМФА (0,5мл) додавали КгСОз (33,1 мг, 0,24 ммоль) та нагрівалипри 80 "С при перемішуванні протягом1,5 години.Реакцію охолоджували до температури оточуючого середовища та розбавляли ДХМ (З мл), фільтрували через шприцевий фільтр та концентрували при зниженому тиску. Флеш-хроматографія (ІЗСОсистема, силікагель (12 г), 0О-6095 етилацетата в гексані) призводила до отримання 104А (20,8 мг, 0,0413 ммоль, 86,390 вихід).
Зо І0434| Стадія 2. 104 був отриманий відповідно до Загального способу С з 104А у вигляді білої твердої речовини.
І0435)| Стадія З . До розчину 104 (4,6 мг, 0,0129 ммоль) в ДХМ (0,3 мл)додавали метил 3- хлоробензопероксоат (2,2 мг, 0,0129 ммоль) і реакцію перемішували протягом 20 хвилин з наступним додаванням насиченого розчину МНСОз (3 мл) та екстракцією ДХМ (4х4мл).
Поєднані екстракти висушували Маг25О:5 та концентрували при зниженому тиску. Флеш- хроматографія (ІЗСО система, силікагель (12 г), 0-12,5905 метанол в дихлорметані) призводила до отримання 106 (0,5мг, 10,495 вихід) і 107 (1,7 мг, 33,995 вихід).
Ї0436| Наступні Приклади були отримані за допомогою способів, аналогічних описаним в цьому документі, особливо загальних способів А, В і С, як описано в цьому документі.
МС: 377,7 (МАН) "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-с) б 8,49 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 8,29 (с, 14-4 1Н), 7,13 (дд, У-9,2, 7,8 Гц, 1Н), 7,02 (д,9У-7,3 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 9-9,4, 3,9 Гц, 1Н), 6,82 (д-7,7 Гц, 1Н), 4,63 - 4,55 (м, 1Н), 4,45 (дд,у - 10,8,5,4 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (м, 1Н), 4,00 (дд, 5-16,2, 8,7 Гц, 1Н), 1,70 (д, У-6,9 Гц, ЗН).
Ме: 342,2 |МаеНІк, "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 9,43 (дд, 9-6,9, 2,7 Гц, 1 Н), 8,76 20 (дуУ-7,9 Гц, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,19 - 7,25 (м, 1 Н), 7,03 - 7,07 (м, 2 Н), 6,72 (дуУ-7,9Гц, 1
Н), 5,64 (дд, 9У-14,9, 1,5 Гц, 1 Н), 4,48 (дт, 9У-10,2,4,3 Гц, 1 Н), 4,04 - 4,10 (м, 2 Н), 3,81 - 3,687 (м, 1 Н), 3,58 (с, З Н), 3,38 - 3,46 (м, 1 Н).
РХ-МС (Е5І) т/2 376,5 (Ма-Н)", "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) 6 9,51 (с, 1Н), 8.40 - 8,33 (м, 2Н), 7,03 (ддд, У-8,9, 8,0, 0,7 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 9У-9,3, 4,2 Гц, 1Н), 6.40 (д, 9-7,9 39 Гц, 1Н), 5,97 (дд, уУ-15,0, 2,1 Гц, 1Н), 4,49 - 4,43(м, 1Н), 4,31 (ддд, У-10,9, 6,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,12 - 4,03 (м, 1Н), 3,91 (д, уУ-14,9 Гц, 1Н), 3,72 - 3,63 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН).
МС: 356,5 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, хлороформч-о) б 8,12 (д, У-7,71Гц, 1Н), 6,93 (ддд, 9-9,0, 3,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,78 (ддд,уУ-9,0, 7,3, 3,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд,9У-91, 4,5 Гц, 1Н), 6,28 40 (д,.у-7,7 Гц, 1Н), 5,77 (дд,уУ-15,2, 1,7 Гу, 1Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 3,98 (с, 1Н), 3,91 (д,9У-1,4 Гу, 1Н), 3,78 (дд,уУ -15,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 3,43 - 3,36 (м, 1Н), 2,45 (с,
ЗН).
МС: 343,2 (Ма-Н)»; "Н ЯМР (500 МГу, Хлороформ-о) б 9,82 (д,У-7,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н),
8,09 7,9 -9,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд,уУ-8,9, 3,2 Гц, 1Н), 7,01 - 6,94 (м, 2Н), 6,83 (дд,.-9,0, 4,3
Гц, 1Н), 6,60 - 6,53 (м, 1Н), 4,63 - 4,52 (м, 1Н), 4,27 - 4,16 (м, 1Н), 4,16 - 4,04 (м, 1Н), 3,70 - 3,56 (м, 1Н), 1,70 (д,9-6,4 Гц, ЗН).
МС: 342,5 (МАН)»; "Н ЯМР (500 МГЦ, хлороформ-с) б 10,01 (д,у-6,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, до |1Н), 8,04 7) -10,0 Гц, 1Н), 7,07 - 7,04 (м, 1Н), 7,00 (д,)-10,0 Гу, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,84 (дд,уУ-9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,69 (дд"-15,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,55 (дт,)-9,9, 3,7 Гц, 1Н), 4,20 - 4,09 (м, 2Н), 3,98 (дд"- 15,9, 1,0 Гц, 1Н), 3,66 - 3,62 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН).
МС: 356,6 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-ос) б 8,27 (д,у-7,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,96 (ддд,)-9,0, 3,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,88-6,81 (м, 1Н), 6,77 (дд,/) -9,0, 4,7 Гц, 1Н), 6,41 (ду 43 )-7,9 ГЦ, 1Н), 5,71-5,63 (м, 1Н), 4,43 (дт,)-10,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,09 (ддд,)-10,3, 8,4, 4,0 Гц, 1Н), 3,96-3,92 (м, 1Н), 3,87 (дд,у-15,0, 0,8 ГЦ, 1Н), 3,77 (дд,уУ-15,0, 7,2 Гц, 1Н), 3,55- 3,51 (м, 2Н), 1,33 (Т,9-7,2. Гц, ЗН),
МС: 3701 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-96) 9,28 (дд,9-5,8, 4,0 Гц, 1Н), 8,71 (д»ю-7,9 Гц, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 7,16 (дд,у-9,5, 3,0 Гц, 1 Н), 6,98- 7,09 (м, 2 Н), 6,82 44 | (д,)-8,0 ГЦ, 1 Н), 5,48 (д,0-15,0 ГЦ, 1 Н), 4,42 - 4,51 (м, 1 Н), 4,16 - 4,23 (м, 1 Н), 4,04 - 4,14 (м, 2 Н), 3,74 - 3,82 (м, 2 Н), 3,39 - 3,46 (м, 1 Н), 1,58-1,81 (м, 2 Н), 0,97 (т,9-7,3 Гц,
З Н).
МС: 370,1 (МАН)»; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 8,87 - 8,98 (м, 1 Н), 8,69 - 8,79 (м, 1 Н), дв 804-812 (м, 1 Н), 7,10 - 7,18 (м, 1 Н), 6,92 - 7,04 (м, З Н), 5,09 - 5,18 (м, 1 Н), 4,61- 4,69 (м, 1 Н), 4,50 - 4,56 (м, 1 Н), 4,41 - 4,49 (м, 1 Н), 4,16 (д,9д-15,30 Гц, 1 Н), 3,57 - 3,68 (м,2 Н), 1,23- 1,27 (м, 6 Н).
МС: 368,1 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-96) 9,35 (дд,9-7,0, 2,7 ГЦ, 1 Н), 8,81 (ду -7,8 ГЦ, 1 Н), 8,07 - 8,15 (м, 1 Н), 7,19 (дд,уУ-9,2, 2,3 Гц, 1 Н), 7,01-7,08 (м,2И), 6,98 46 | (дб0-7,8 ГЦ, 1 Н), 5,53 (дд"-15,1, 1,5 ГЦ, 1 Н), 4,47 (дт,о-10,22, 4,25 Гц, 1 Н), 4,34 (т,9-5,08 ГЦ, 1 Н), 4,14 (д,0-15,30 Гц, 1 Н), 4,02 - 410 (м, 2 Н), 3,79 - 3,92 (м, 1 Н), 1,12 - 1,16 (м, 1 Н), 1,03 - 1,08 (м,2И), 0,81 -0,86 (м, 1 Н).
МС: 372,1 (М-Н)»; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 9,25 (т,9-4,9 Гц, 1 Н), 8,71 7,9-7,9 Гц, 1
НУ, 8,07 (с, 1 Н), 7,22 (дд,9-9,5, 3,0 ГЦ, 1 Н), 7,05 -7,11 (м, 1 Н), 6,96 - 7,04 (м, 1 Н), 6,83 47 (д,0-8,0 ГЦ, 1 Н), 5,51 (д,0-14,6 Гц, 1 Н), 4,96 (т,9-5,4 Гц, 1 Н), 4,42 - 4,51 (м, 1 Н), 4,24 (ддд,9-10,9, 6,8, 4,2 Гц, 1 Н), 4,09 - 4,20 (м, 2 Н), 3,91 (дт,9-15,2, 5,5 ГЦ, 1 Н), 3,67 - 3,82 (м, З Н), 3,39-3,51 (м, 1 Н).
МС: 356,1 (М-Н)»; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 9,70 (д,2-8,6 Гц, 1 Н), 8,76 (д,)-8,0 Гц, дв 1), 8,09 (с, 1 Н), 7,25 (дд,)-9,5, 3,0 Гц, 1 НУ, 7,01 - 7,11 (м, 1 Н), 6,94 - 7,00 (м, 1 Н), 6,71 (д,у-8,0 ГЦ, 1 Н), 5,64 - 5,73 (м, 1 Н), 4,34 (д,у-9,6 Гц, 1 Н), 4,28 (т,9-8,9 Гц, 1 Н), 4,10 (д,у-15,0 Гу, 1 Н), 3,94 (дд,уУ-9,6, 3,6 Гц, 1 Н), 3,58 (с, З Н), 1,36 (д,У-6,8 Гц, З Н).
МС: 3241 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 9,52 (д,9-4,5 Гц, 1 Н), 8,74 (д,9д-7,9 Гц, до 1), 8,09 (с, 1 Н), 7,44 (д,)-7,6 Гц, 1 НУ, 7,18 - 7,25 (м, 1 Н), 7,02 (д,У-7,9 Гц, 1 Н), 6,93 (т,9-7,4 ГЦ, 1 НУ, 6,71 (д,У-7,9 Гц, 1 Н), 5,69 (д,у-14,8 Гц, 1 Н), 4,47 (дт.У-101,41 Гц, 1
Н), 4,01 - 4,13 (м, 2 Н), 3,83 - 3,90 (м, 1 Н), 3,54 - 3,61 (м, З Н), 3,38 - 3,46 (м, 1 Н).
МС: 328,1 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 9,80 (д,о-7,82 Гц, 1 Н), 8,89 (т,9-6,00 5БО |ГЦ, 1 Н), 8,58 (д,О-7,62 Гц, 1 Н), 8,03 - 8,08 (м, 1 Н), 7,12 - 7,18 (м, 1Н), 6,99 -7,05(м, 2
Н), 6,39 (д,9У-7,62. Гц, 1 Н), 5,13 - 5,21 (м, 1Н), 4,46 - 4,53 (м, 1 Н), 3,87 - 4,00 (м, 4 Н).
МС: 342,3 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а с СОзОО) 5 8,14 (с, 1Н), 7,81 - 7,72
БІ (м, 1Н), 7,10 (дд,.-9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,88 (ддд,.-9,0, 7,6, 3,0 Гц, 1Н), 6,80 (дд,)-9.2, 4,4
Гц, 1), 6,20 (д,9У-7,4 Гц, 1Н), 5,75 (тд,9У-7,2, 1,9 Гц, 1Н), 4,52 - 4,46 (м, 1Н), 4,09 (тдд,/ - 9,6, 6,4, 3,9 Гц, 2Н), 3,60 - 3,52 (м, 1Н), 1,52 (д,) -7,0 Гц, ЗН).
МС: 342,2 (М-Н)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й) б м.д. 9,71 (уш.д,у -5,21 Гц, 1 Н), 8,77 (уш.д,/ -6,86 Гц, 1 Н), 8,57 (д,/ -7,41 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,11 - 7,22 (м, 1 Н), 6,96 - 51-1. 17,04 (м, 2 Н), 6,36 (ду -7,68 Гц, 1 Н), 5,63 (уш. дд,)-6,86, 5,49 Гц, 1 Н), 4,50 (дт,У-10,15, 3,98 Гц, 1 Н), 4,01 (дт,--9,61, 3,84 Гц, 1Н), 3,87 (дт,9-10,09, 3,74 ГЦ, 1 Н), 3,35 - 3,46 (м, 1 Н), 1,45 (д,-7,14 Гц, З Н).
МС: 376,5 (МАН); "БЯМР (500 МГц, Хлороформ-о) б 9,92 (с, 1Н), 8,29 - 8,18 (м, 2Н), во |701 (дд./--9,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд,/ 59,2, 4,2 Гц, 1Н), 6,37- 6,26 (м, 1Н), 6,19 (д,)-7,6
ГЦ, 1), 6,12 (с, 1Н), 4,53 - 4,45 (м, 1Н), 4,14 (д,О-6,3 Гц, 1Н), 4,04 - 3,98 (м, 1Н), 3,57 (с, 1НУ, 1,74 (д,9-7,3 Гц, ЗН).
МС: 385,6 (МАН); "Н ЯМР (300 МГЦ, Метанол-а) б 8,35 (д,)-7,6 Гц, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), |7,24-6,96 (м, 1 Н), 6,82 (м, 2 Н), 6,41 (дд,9-7,7, 4,8 Гц, 1 Н), 5,59 (м, 1 Н), 5,31-5,05 (м, 1 Н), 4,39 - 4,21 (м, 1 Н), 3,17 - 3,02 (м, 1 Н), 1,58 (д,у -6,9 Гц, ЗН).
МС: 372,3 (МАН); "Н ЯМР (300 МГц, Метанол-ая) б 8,35 (д,уУ-7,6 Гц, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н),
7,05 (д,.) -9,4 Гц, 1 Н), 6,82 (дд,9-6,5, 1,8 Гц, 1 Н), 6,39 (д,у-7,6 Гц, 1 Н), 5,60 (м, 1 Н), 4,92 (м, 2Н), 4,08 (дд,У-13,1, 9,9 Гц, 1 Н), 3,91 - 3,81 (м, 2 Н), 3,73 (дд».-12,6, 5,1 Гц, 1
НУ, 1,58 (д,уУ-6,9 ГЦ, ЗН).
МС: 371,4 (МАН)», "Н ЯМР (300 МГЦ, Метанол- ал) б 8,46 (д,9-7,6 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 57 |7,00 (дд,о-9,1, 2,9 ГЦ, 1Н), 6,88 - 6,78 (м, 2Н), 6,58 (д,9У-7,7 Гц, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,49 (кв,9У-7,3 Гц, 2Н),
МС: 358,5 (М-Н)»,)-, "Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-ос) 5 8,37 (с, 1Н), 8,21 (д,9д-7,6 Гц,
Ба | ТН), 6,90 (д,-7,5 Гц, ЗН), 6,10 (д,/-7,6 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,11-4,85 (м, ЗН), 4,20 (дд,У-15,1, 5,7 Гц, 1Н), 4,05 (дд,.-14,0, 9,9 Гц, 1Н), 3,83 - 3,68 (м, ЗН), 3,44 (д,)-7,3 Гц, 1н).
МС: 386,1 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-в) 9,97 (с, 1 Н), 8,57 (д,9-7,6 Гц, 1 Н), 8,40 во | (д-5,9 Гц, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 6,85 (дд,/-8,9, 4,8 Гц, 1 Н), 6,60 д.)-7,6 Гц, 1 Н), 7,23 (дд,9-- 9,3, 3,2 Гц, 1 Н), 7,00 (тд,)- 8,6, 3,2 ГЦ, 1 Н), 5,90 (д,9-6,4 Гц, 1 Н), 4,27 - 4,34 (м, 2 Н), 3,90 (т,9-9,33 Гц, 2 Н), 3,66 (с, З Н).
МС: 371,1 (МАН); "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-об) 9,98 (уш, 1Н), 8,54 (д,у-7,6 Гц, 1 Н), 8,33 (д,9-6,24 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,44 (уш, 1 Н), 7,28 (уш, 1 Н), 7,18 (дд,У-9,6, 3,2
Гц, 1 Н), 6,94 (тд,у-8,5, 3,2 Гц, 1 Н), 6,83 (дд,9-8,9, 4,9 Гц, 1 Н), 6,66 (д,У-7,5 Гц, 1 Н), 5,86 (д,9-6,4 Гц, 1 Н), 4,22. - 4,36 (м, 2 Н), 3,84 - 3,97 (м, 2 Н).
МС: 343,2 (М--Н)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-в) б м.д. 9,22 (дд,--6,87, 2,86 Гц, 1 Н), 8,78 (дЛ,45 Гц, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,06 (д,9-3,44 Гц, 1 Н), 7,80 (дд,-8,59, 2,86 Гц, 1 Н), 61 6,74 (д,4-8,02 Гц, 1 Н), 5,44 (дд,о-14,89, 1,72 ГЦ, 1 Н), 4,69 (ддд,/-10,88, 8,59, 4,58 Гц, 1 Н), 4,32 - 4,39 (м, 1 Н), 4,21 (д,.)-15,47 Гц, 1 Н), 3,80 - 3,88 (м, 1 Н), 3,58 (с, З Н), 3,41 - 3,49 (м, 1 Н).
МС: 371,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 8,72 - 8,80 (м, 2 Н), 8,08 (с, 1 Н), во 801 (дм-2,74 ГЦ, 1 Н), 7,49 (дд,)-8,78, 2,74 Гц, 1 Н), 7,00 (д,)-8,23 Гц, 1 Н), 4,94 - 5,06 (м, 2 Н), 4,57 - 4,68 (м, 1 Н), 4,26 - 4,39 (м, 2 Н), 3,66 - 3,77 (м, 1 Н), 3,49 - 3,55 (м, 1 Н), 1,56 (д,У-6,59 Гц, З Н), 1,22 (д,у-6,60 Гц, З Н).
МС: 368,2 (М--Н)». "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) 5 м.д. 9,56 (дд"-6,87, 2,86 Гц, 1 Н), 9,02 (д,-6,87 ГЦ, 1 Н), 8,58 (д,у-8,02 Гц, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,18 (дд,уУ-9,74, 2,86 Гц, 1 Н), 6,97 - 7,08 (м, 2 Н), 6,41 (д,9-7,45 Гц, 1 Н), 4,68 - 4,80 (м, 1 Н), 4,48 (дт,)-10,60, 4,15 Гц, 1 Н), 4,05 (ддд,)-10,45, 8,45, 4,01 ГЦ, 1 Н), 3,75 - 3,84 (м, 1 Н), 3,36 - 3,43 (м, 1 Н), 1,26 - 1,38 (м, 1 Н), 0,63 (ЩО-8,74, 4,44 Гц, 1 Н), 0,37 - 0,49 (м, 2 Н), 0,28 (д. кв.,9-9,31,4,53 гц, 1 Н).
МС: 370,2 (МаАН)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б м.д. 9,75 (уш.д,)-6,30 Гц, 1 Н), 8,78 (д»ю-7,45 ГЦ, 1 Н), 8,57 (д,9-8,02 Гц, 1 Н) 8,04 (с, 1 Н), 7,06 (дт,)-9,16, 1,43 Гц, 1 Н), 67 16,98 - 7,02 (м, 2 Н), 6,39 (д,0-7,45 ГЦ, 1 Н), 5,13 (ддд,уУ-10,02, 7,73, 1,72 ГЦ, 1 Н), 4,51 (дт,о-9,88, 3,65 Гц, 1 Н) 3,94 (тд,)-9,88, 3,72. Гц, 1 Н), 3,82 - 3,90 (м, 1 Н), 3,39 - 3,43 (м, 1 Н), 1,96 - 2,09 (м, 1 Н), 1,12 (ду-6,30 Гц, З Н), 0,68 (д,у-6,30 Гц, З Н),
МС: 356,2 (МАН)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) 5 м.д. 8,73 (д,о-8,02 Гц, 1 Н), 8,25 (т,9-4,30 Гц, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,14 - 7,21 (м, 1 Н), 7,00 - 7,04 (м, 2 Н), 6,68 (д,9У-8,02 75 |ГцЦ, 1 Н), 5,75 (уш.д,о-14,32 ГЦ, 1 Н), 4,33 - 4,43 (м, 1 Н), 4,22 (уш.д,)-6,87 Гц, 1 Н), 4,05 (уш.д,.)-14,89 Гц, 1 Н), 3,59 - 3,68 (м, 1 Н), 3,59 - 3,68 (м, 1 Н), 3,37 - 3,45 (м, 1 Н), 1,98 - 2,17(м,2 Н),
МС: 356,2 (М-АН)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) 5 м.д. 8,68 (д»о-7,45 Гц, 1 Н), 8,53 76.4. |(дю-7,45 ГЦ, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,11 - 7,18 (м, 1 Н), 6,96 - 7,00 (м, 2 Н), 6,32 (д,9-7,45 Гц, 1 Н), 5,65 - 5,74 (м, 1 Н), 4,29 - 4,36 (м, 1 Н), 4,20 - 4,26 (м, 1 Н), 3,54 - 3,62 (м, 1 Н), 3,39 - 3,47 (м, 1 Н), 1,98- 2,17 (м, 2 Н), 1,41 (д,9д-7,45 Гц, З Н),
МС: 358,2 (М-Н)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) 5 м.д. 8,78 (д,у-6,79 Гц, 1 Н), 8,58 (д,о-7,62 ГЦ, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 7,36 (д,у-2,61 Гц, 1 Н), 7,21 (дд,)-8,85, 2,68 Гц, 1 Н), 84 |7,03 (д,2-8,85 Гц, 1 Н), 6,36 (д,)-7,68 Гц, 1 Н), 5,62 (квин.,/-6,90 Гц, 1 Н), 4,52 (дт,У-10,15, 3,98 Гц, 1 Н), 3,98 - 4,11 (м, 1 Н), 3,80 - 3,92 (м, 1 Н), 3,35 - 3,47 (м, 1 Н), 1,45 (д,У-7,07 ГЦ, З Н),
МС: 356,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) б м.д. 9,73 (уш.д,о-5,49 Гц, 1 Н), 8,74 (д-7,14 Гц, 1 Н), 8,57 (д,9-7,68 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,06 - 7,14 (м, 1 Н), 6,97 - 7,03 85 |(м,2Н),6,37 (д,у-7,68 ГЦ, 1 Н), 5,33 - 5,45 (м, 1 Н), 4,51 (дт,)-10,15, 3,43 Гц, 1 Н), 3,98 (тд,у-9,88, 3,84 Гц, 1 Н), 3,82 - 3,93 (м, 1 Н), 3,39 (тд,9У-9,61, 2,74 Гц, 1 Н), 1,85 - 1,99 (м, 1 Н), 1,62 - 1,76 (м, 1 Н), 0,87 (ту-7,14 Гц, З Н),
Щ- МС: 382,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-об) 5 м.д. 9,74 (дд,уУ-7,16, 2,00 Гц, 1 Н), 8,64 (д,у-6,87 Гц, 1 Н), 8,57 (д,9у-7,45 Гц, 1 Н) 8,05 (с, 1 Н), 6,95 - 7,06 (м, З Н), 6,38
(д»о-8,02 Гц, 1 Н), 5,47 (ддд,)-10,60, 7,16, 1,15 ГЦ, 1 Н), 4,54 (дт,о-10,17, 3,79 Гц, 1 Н), 4,01 (тд,у-9,59, 3,72 Гц, 1 Н), 3,80 - 3,90 (м, 1 Н), 3,39 - 3,48 (м, 1 Н), 2,66 - 2,77 (м, 1
Н),2,12 - 2,23 (м, 1 Н), 1,83 (уш.д,У-2,29 Гц, З Н), 1,55- 1,73 (м, 2 Н),
МС: 346,2 (М-Н)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б м.д. 9,40 (с, 1 Н), 8,77 (д,У-8,23 Гц, 1 87 |Н), 810 (с, 1 Н), 7,19 - 7,26 (м, 1 Н), 7,01 - 7,08 (м, 2 Н), 6,72 (д,О-8,23 Гц, 1 Н), 5,64 (дд.-15,09, 1,37 Гц, 1 Н), 4,08 (д,у-14,82 Гц, 1 Н), 3,58 (с, З Н),
МС: 404,2 (МАН)", "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ов) 5 м.д. 9,70 (дд,9-6,87, 2,86 Гц, 1 Н), 9,26 (д,)-7,45 Гц, 1 Н), 8,66 (д,)-7,45 ГЦ, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 7,35 - 7,45 (м, 4 Н), 7,28 - вво0017.34 (м, 1 Н), 7.15 (дд,)-9,16, 3,44 Гу, 1 Н), 7,09 - 7,13 (м, 1 Н), 7,04 - 7,09 (м, 1 Н), 6,02 (д,О-6,87 ГЦ, 1 Н), 6,52 (д,9д-7,45 Гц, 1 Н), 4,56 (дт,)-10,31, 4,01 Гц, 1 Н), 4,08 - 4,14 (м, 1 Н), 3,87 (ддт,У-13,75, 7,59, 3,94, 3,94 Гц, 1 Н), 3,44 -349(м,1 МН),
МС: 382,2 (МАН). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ов) 5 м.д. 9,76 (дд,9- 7,45, 2,29 Гц, 1 Н), 8,77 (д,О-7,45 Гц, 1 Н), 8,58 (д,)-8,02 Гц, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 7,09 (дт,9-9,74, 1,72 Гц, 1
Н), 7,00 (дд,)-6,30, 1,72 Гц, 2 Н), 6,38 (д,)-7,45 Гц, 1 Н), 5,56 - 5,63 (м, 1 Н), 4,51 (дт,У-10,17, 3,79 Гц, 1 Н), 3,99 (тд,)-9,59, 3,72 Гц, 1 Н), 3,86 (ддт,9У-13,75, 7,45, 3,72, 3,72 ГЦ, 1 Н), 3,38 - 3,43 (м, 1 Н), 1,94 (ддд,.-13,89, 7,88, 6,30 Гц, 1 Н) 1,44 (дт,У-14,03, 7,30 ГЦ, 1 Н), 0,63 - 0,73 (м, 1 Н), 0,37 - 0,45 (м, 1 Н), 0,27 - 0,34 (м, 1 Н), 0,18 (д. кв.,-9,24, 4,75 Гц, 1 Н), 0,12-0,04 (м, 1 Н),
МС: 372,2 (М-Н)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-в) 5 м.д. 8,68 (д,у-8,02 Гц, 1 Н), 8,52 (д,-7,45 ГЦ, 1 Н), 8,36 (т,9-4,01 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,16 (дд,/-9,45, 3,15 Гц, 1 Н), 7,06 (дд,9-9,17, 4,58 Гц, 1 Н), 6,95 - 7,02 (м, 1 Н), 6,30 (д,9-8,02 Гц, 1 Н), 5,66 - 5,75 (м, 1 Н), 5,45 (д,)-4,58 Гц, 1 Н), 4,12 - 4,25 (м, 2 Н), 4,05 (д,у-9,16 Гц, 1 Н), 3,60 - 3,67 (м, 1
Н), 3,28 - 3,31 (м, 1 Н), 1,42 (д,у-6,87 Гц, З Н),
МС: 372,2 (МН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) 5 м.д. 8,70 (д,у-6,87 Гц, 1 Н), 8,53 (д-7,45 ГЦ, 1 Н), 8,47 (дд,)-8,31, 2,00 Гц, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,07 - 7,13 (м, 1 Н), 6,97 - 91 7,03 (м, 2 Н), 6,34 (д,2-7,45 Гц, 1 Н), 5,60 (пентет,)-7,02, 7,02, 7,02, 7,02, 1,72 ГЦ, 1 Н), 5,36 (д,)-4,01 Гц, 1 Н), 4,42 (уш.д,у-10,88 Гц, 1 Н), 4,01 - 4,14 (м, 2 Н), 3,88 - 3,97 (м, 1
Н), 3,10 - 3,17 (м, 1 НУ, 1,41 (д,у-7,45 Гц, З Н),
МС: 356,2 (МАН)", "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ов) 5 м.д. 9,41 (дд,у-6,01, 3,72 Гц, 1 Н), 8,71 (д,у-7,45 Гц, 1 Н), 8,58 (д,)-7,45 Гц, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,14 (дд,9-9,74, 3,44 ГЦ, 1 92. |Н), 7,07 (дд,9-9,17, 4,58 Гц, 1 Н), 6,96 (ддд,9-9,17, 8,02, 3,44 Гц, 1 Н), 6,35 (д,у-7,45 Гц, 1 Н), 5,63 - 5,74 (м, 1 Н), 4,77 - 4,89 (м, 1 Н), 3,73 - 3,85 (м, 1 Н), 3,52 - 3,58 (м, 1 Н), 1,43 (д,у-6,87 Гц, З Н), 1,19 (уш. д.,) -6,30 Гц, З Н),
МС: 356,2 (МАН)", "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ов) 5 м.д. 9,82 (дд,уУ-8,02, 2,29 Гц, 1 Н), 8,81 (д,)-6,87 Гц, 1 Н), 8,58 (д,)-7,45 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,12 (дд,9-9,45, 3,15 ГЦ, 1 93 |Н),6,99 - 7,05 (м, 1 Н), 6,94 - 6,99 (м, 1 Н), 6,36 (д,У-7,45 Гц, 1 Н), 5,53 (пентет,)-6,87, 6,87, 6,87, 6,87, 1,15 Гц, 1 Н), 4,45 - 4,52 (м, 1 Н), 3,90 (ддд,уУ-13,46, 8,31, 4,01 Гц, 1 Н), 3,10 - 3,17 (м, 1 Н), 1,46 (д,у-6,30 Гц, З Н), 1,44 (д,у-7,45 Гц, З Н),
МС: 356,2 (МАН)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- дв) б м.д. 9,49 (дд,9-7,45, 2,86 Гц, 1 Н), 8,77 (д,.-7,45 Гц, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 7,15 (дд,.-9,45, 3,15 Гц, 1 Н), 7,04 - 7,09 (м, 1 Н), 94 |6,97- 7,03 (м, 1 Н), 6,73 (д,0-8,02 Гц, 1 Н), 5,54 (дд,/-14,89, 1,72 Гц, 1 Н), 4,55 (ддд,9-7,59, 5,87, 4,30 Гц, 1 Н), 4,08 (д,.-14,89 Гц, 1 Н), 3,85 - 3,92 (м, 1 Н), 3,59 (с, З
Н), 3,16 (ддд,9-13,60, 7,88, 3,15 Гц, 1 Н), 1,45 (д,9-6,30 Гц, З Н),
МС: 356,2 (МАН)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) 5 м.д. 9,71 (д,о-8,59 Гц, 1 Н) 8,76 (д,у-8,02 Гц, 1 Н) 8,09 (с, 1 Н) 7,25 (ддо-9,45, 3,15 Гц, 1 Н) 7,02 - 7,09 (м, 1 Н) 6,95 - 95 |7,00 (м, 1 Н) 6,71 (д,уУ-8,02 Гц, 1 Н) 6,68 (дд,9-14,89, 1,15 Гц, 1 Н) 4,34 (дд,9-9,45, 1,43
Гц, 1 Н) 4,24. - 4,30 (м, 1 Н) 4,10 (д,9-14,89 Гц, 1 Н) 3,94 (дд,)-9,74, 4,01 Гц, 1 Н) 3,58 с, З Н) 1,36 (д,у-6,87 Гц, З Н),
МС: 372,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 5 м.д. 8,64 (д,у-8,23 Гц, 1 Н) 8,27 (уш. с., 1 Н) 8,08 (с, 1 Н) 7,15 (уш. д.,у-6,59 Гц, 1 Н) 7,04. - 7,10 (м, 1 Н) 6,96 - 7,02 (м, 1 Н) 6,66 (д,-8,23 Гц, 1 Н) 6,11 (уш. с., 1 Н) 4,28 (уш. с., 2 Н) 4,15 (уш. с., 1 Н) 4,06 (уш. с., 1
Н) 3,90 (уш. с., 2 Н) 3,57 (с, З Н) 3,29 (уш. с., 1 Н),
МС: 356,2 (М-Н)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- в) б м.д. 9,49 (дд,о-7,45, 2,86 Гц, 1 Н), 8,77 (д,42-8,02 Гц, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 7,15 (дд,9-9,74, 2,86 Гц, 1 Н), 7,04 - 710 (м, 1 Н), 97. 16,97 - 7,03 (м, 1 Н), 6,73 (д,о-8,02 Гц, 1 Н), 5,54 (дд,)-14,89, 1,72 Гц, 1 Н), 4,50 - 4,60 (м, 1 Н), 4,08 (д,У-15,47 Гц, 1 Н), 3,84 - 3,92 (м, 1 Н), 3,59 (с, З Н), 3,16 (ддд,)-13,46, 7,73, 2,86 Гц, 1 Н), 1,45 (д,У-6,30 Гц, З Н), 98 |МС:358,2 (Ман). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б м.д. 9,76 (ддуо-7,45, 2,29 Гц, 1 Н),
8,82 (д,2-6,87 Гу, 1 Н), 8,58 (д,уУ-7,45 Гц, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 7,06 - 7,15 (м, 1 Н), 6,99 - 7,04 (м, 2 Н), 6,45 (д,У-8,02 Гц, 1 Н), 5,57 - 5,66 (м, 1 Н), 5,16 - 5,25 (м, 1 Н), 4,52 (дт,9У-10,17, 3,79 Гу, 1 Н), 3,99 (тд,9У-9,74, 4,01 Гц, 1 Н), 3,87 (ддт,9-13,82, 7,52, 3,94, 3,94 Гц, 1 Н), 3,71 (ддд,уУ-11,17, 8,31, 6,30 Гц, 1 Н), 3,59 (дт,9У-11,17, 5,01 Гц, 1 Н), 3,36 - 3,45 (м, 1 Н),
МС: 372,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО- ав) 5 м.д. 8,72 (д,у-8,02 Гц, 1 Н), 8,53 (д,.у-7,45 Гу, 1 Н), 8,40 (т,9-4,01 Гу, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,09 (дд,9-9,16, 2,86 Гц, 1 Н), 6,95 - 7,05 (м, 2 Н), 6,42 (д,.У-7,45 Гц, 1 Н), 5,63 - 5,72 (м, 1 Н), 5,16 (т,5-5,4 Гц, 1 Н), 4,29 -4,37 (м, 1 Н), 4,19 - 4,27 (м, 1 Н), 3,65 7,9-11,17, 8,31,6,30 Гц, 1 Н), 3,53 - 3,61 (м, 2 Н), 3,41 - 3,48 (м, 1 Н), 2,00-2,18 (м, 2 Н),
МС: 356,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 9,46 (дд,у-7,16, 2,58 ГЦ, 1 Н), 8,77 (д,у-8,02 Гу, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,22 (дд,у-9,74, 2,29 Гц, 1 Н), 7,01 -7,06 (м, 2 Н), 100 6,74 (д,2-8,02 Гу, 1 Н), 6,20 - 6,30 (м, 1 Н), 4,50 (дт,9У-10,31, 4,01 Гц, 1 Н), 4,05 (ддд,уУ-10,31, 9,16, 4,01 Гц, 1 Н), 3,85 (ддт,уУ-13,68, 7,52, 3,72, 3,72 Гц, 1 Н), 3,38 - 3,49 (м, 4 Н), 1,53 (д.-7,45 Гц, З Н),
МС: 400,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 9,58 (дд,9-7,45, 2,86 Гц, 1 Н), 101 8,50 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 7,36 (дд,9-9,16, 2,86 Гц, 1 Н), 7,00 - 7,14 (м, 2 Н), 5,61 (дд,9У-14,61, 1,43 Гц, 1 Н), 4,44 - 4,52 (м, 1 Н), 4,14 (790-12,60 Гц, 1 Н), 4,00 - 4,09 (м, 2
Н), 3,81 - 3,92 (м, 2 Н), 3,39 - 3,47 (м, 1 Н), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН),
МС: 327,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 м.д. 9,58 - 9,70 (м, 1 Н), 9,09 (д,9-6,87 102 Гу, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 7,22 (дд,уУ-9,74, 2,86 Гц, 1 Н), 7,11 (д,0-7,45 Гц, 1 Н), 6,84 - 6,97 (м, 2 Н), 4,37 - 4,50 (м, 1 Н), 3,90 - 4,06 (м, З Н), 3,42 - 3,64 (м, З Н), 2,54-2,62 (м, 1 Н),
МС: 341,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО- ав) 5 м.д. 9,04 (д,у-6,87 Гц, 1 Н), 8,56 103 (т,9)-4,01 Гу, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 7,19 (дд,9У-9,74, 2,86 Гц, 1 Н), 7,06 (д,У-6,87 Гц, 1 Н), 6,81 - 6,96 (м, 2 Н), 4,19 - 4,29 (м, 2 Н), 3,53 - 3,63 (м, 4 Н), 3,24 - 3,31 (м, 2 Н), 2,09 - 221 (м,2 Н),
МС: 358,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 8,79 (д,у-8,02 Гу, 1 Н), 8,70 (дд,9У-7,45, 2,86 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,59 (дд,уУ-8,59, 5,73 Гц, 1 Н), 7,10 (тд,)-8,59, 104 2,86 Гц, 1 Н), 7,04 (дд,9У-10,02, 2,58 Гц, 1 Н), 6,78 (д,у-8,02 Гц, 1 Н), 5,79 (дд,уУ-15,75, 1,43 Гц, 1 Н), 4,17 (д,О-16,04 Гу, 1 Н), 3,73 - 3,82 (м, 1 Н), 3,59 (с, З Н), 3,52 - 3,58 (м, 1
Н), 3,26 - 3,30 (м, 1 Н), 3,18 - 3,23 (м, 1 Н),
МС: 374,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 8,84 (д,у-8,02 Гц, 1 Н), 8,09 - 106 8,19 (м, 2 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,35 (тд,уУ-8,45, 2,58 Гц, 1 Н), 7,22 (дд,У-10,91, 2,29 Гц, 1 Н), 6,86 (д,у-8,02 Гу, 1 Н), 5,75 (д,У-16,61 Гц, 1 Н), 4,57 (д,)-16,61 Гц, 1 Н), 4,11 - 4,15 (м, 1 Н), 3,79 - 3,87 (м, 2 Н), 3,59 (с, З Н), 3,48 - 3,57 (м, 1 Н),
МС: 390,2 (МАН)», "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) 5 м.д. 8,83 (д,у-8,02 Гц, 1 Н), 8,12 107 (дд,9У-9,16, 5,73 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,82 (уш.т.,у-5,16 Гу, 1 Н), 7,39 (тд, )-8,59, 2,86
Гу, 1 Н), 7,14 - 7,21 (м, 1 Н), 6,84 (д,)-7,45 Гц, 1 Н), 5,37 - 5,54 (м, 1 Н), 4,61 - 4,76 (м, 1
Н), 3,83 - 3,93 (м, 1 Н), 3,57 - 3,63 (м, 5Н), 3,46 - 3,54 (м, 1 Н),
МС: 371,2 (МАН)", "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 9,73 (уш.д,уУ-6,87 Гц, 1 Н) 9,09 (д,у-8,00 Гу, 1 Н) 8,41 (с, 1 Н) 7,20 (дд,9у-9,74, 2,86 Гц, 1 Н) 7,11 (д,У-6,87 Гц, 1 Н) 6,94 108 (дд,9У-9,16, 4,58 Гц, 1 Н) 6,78 - 6,88 (м, 1 Н) 4,44 (ддд,)-8,88, 5,44, 4,01 Гу, 1 Н) 3,99 - 4,06 (м, 1 Н) 3,88 - 3,97 (м, 1Н) 3,67 - З,7З (м, 1 Н) 3,47 - 3,53 (м, 1 Н) 3,12 - 3,21 (м, 1 Н) 2,54 - 2,62 (м, 1 Н) 1,43 (д,9О-6,30 Гц, З Н),
МС: 371,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 м.д. 9,43 (д,у-2,29 Гц, 1 Н) 8,73 (д,у-6,87 Гц, 1 Н) 8,57 (д,.-7,50 Гц, 1 Н) 8,01 (с, 1 Н) 7,16 (дд,9-9,17, 2,86 Гц, 1 Н) 7,00 109 -7,11 (м, 2 Н) 6,34 (д,)-7,45 Гц, 1 Н) 6,61 - 5,73 (м, 1 Н) 4,37 (дд,9У-10,31, 4,01 Гу, 1 Н) 4,00 (ддт,9У-8,45, 4,30, 2,22, 2,22 Гц, 1 Н) 3,88 - 3,96 (м, 1 Н) 1,48 (д,)О-6,87 Гц, З Н) 1,42 (д».У-7,45 Гц, З Н),
МС: 371,2 (МАН), "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО- ав) 5 м.д. 9,95 (д,у-8,59 Гц, 1 Н) 8,79 (д,у-6,87 Гу, 1 Н) 8,58 (д,.-7,45 Гу, 1 Н) 8,04 (с, 1 Н) 7,16 (дд,9-9,45, 3,15 Гц, 1 Н) 6,98 110 - 7,05 (м, 1 Н) 6,92 - 6,97 (м, 1 Н) 6,34 (д,)-8,02 Гц, 1 Н) 6,67 (пентет,)- 7,02, 7,02, 7,02, 7,02,1,72 Гц, 1 Н) 4,35 (дд,уУ-9,45, 1,43 Гц, 1 Н) 4,20 - 4,30 (м, 1 Н) 3,93 (дд,9-9,74, 4,01
Гц, 1 Н) 1,47 (д,уУ-7,45 Гц, З Н) 1,37 (д,0-6,87 Гц, З Н
І0437| Додаткові Приклади отримані за допомогою методів, аналогічних описаним вище.
Біологічний приклад 1 .Біохімічні аналізи кіназ. (0438| МЕТ/А К/АХІ/ТАК ферментне інгібування може бути виміряно за допомогою Отпіа (Іпмігодепіпс.) безперервного флюорометричного аналізу. Реакції проводять в 50 мкл об'ємах в планшетах на 96 лунок при 30 "С. Суміші містять 1 нМ людську рекомбінантну кіназну домен- мішень, 2 мкМ фосфоакцепторний пептид, тестову сполуку (11-доза, З-кратні серійні розведення, 295 ДМСО кінцева) або ДМСО тільки, 0,2мММОТТ, та 10 ммММасІі» в 20 мМ Нерез, рн 7,5, та реакції ініціюють шляхом додавання АТР (100 мкМ кінцева концентрація) з наступним 20 хв пре-інкубуванням. Початкові швидкості утворення фосфопептидів вимірюють протягом 20 хвилин за допомогою Тесапзаїййге мікропланшетного рідера з установками довжин хвиль 360 нм для збудження і 485 нм для емісії. Значення Кі розраховують шляхом підгонки даних до рівняння конкурентного інгібування за допомогою нелінійного способу регресії (СсСтарпРад Ргізт,
СтарпРадбоїймтагеє, ЗапОієдо, СА). Біологічний приклад 2.Клітинні аналізи ЕГ ІЗАкіназного фосфорилювання
Ї0439| Експерименти виконують на підставі процедур, описаних у публікації (Снгібіепзеп,у. еіа!., "Суюгедисіїмеапійштогасіїмйуої РЕ-2341066, апомеїїппібпогоїтапаріавіїсіутрнпотакКіпазєапас-
Меї, іпехрегітепіаІтоаде|!зоїгапаріавіїсіагде-сеШутріота", Мої. СапсегПНег. 2007, 6 (12): 3314- 3322.) Усі експерименти виконують за стандартних умов (37 С і 595 СО2). ІС50 Значення обчислюють за кривою концентрації/відповідь фітинга з використанням МісгозоПЕхсеє!ї на підставі методу чотирьох параметрів. Клітини висівали в 9б6-лункові планшети в середовищі, доповненому 1095 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5) та переносили у безсироваткове середовище |з 0,0495 бичачого сироваткового альбуміна (В5А)|, через 24 г. В експериментах, що розслідують ліганд-залежне фосфорилювання НТК, відповідні фактори росту додають до 20 хв. Після інкубації клітин з інгібітором протягом 1 г та/або придатних лігандів у назначений час, клітини промивали один раз за допомогою НВ5О5 з додаванням 1 ммоль/л МаЗзМО4, і білкові лізати отримували з клітин. Після цього фосфорилювання обраних протеїнкіназ оцінюють за допомогою сендвіч-метода ІФА з використанням специфічних антитіл захвату для нанесення покриттів на 9б-лункові планшети та антитіла, що детектує, специфічного для фосфорильованих залишків тирозина. Пластини, покриті антитілами (а), інкубують в присутності білкових лізатів при 4 "С всю ніч, (5) промивають сім разів в 195 Гуееп 20 в РВ5, (с) інкубують в
Зо кон'югованому з пероксидазою хрону анти-загальним фосфотирозиновим (РУ-20) антитілом (1500) протягом 30 хв, (0) сім разів знову промивають, (е) інкубують в 3,3,5,5- тетраметилбензидиновому пероксидазному субстраті (Віо-Расй), щоб ініціювати колориметричну реакцію, яку зупиняють додаванням 0,09 М Не5Ох, та (Її) вимірюють поглинання при 450 нм з використанням спектрофотометра. Клітинні лінії, які використовують для окремих кіназ, включають А5Б49 для МЕТ, Каграх 299 для АК, 293-АХІ для АХІ, РАЕТ АКА для ТАКА та РАЕ-
ТАКВ для ТАКВ.
Біологічний приклад 3.Аналізи зв'язування кіназ
І0440| Аналізи зв'язування кіназ проводили на Оізсомекх з використанням загального
КІМОМЕзсапкКа Ргоїосої! (Рабіап, М. А. еї аї., "А 5таї! тоїЇесшціе-Кіпазе іпієгасіоп тар ог сіїпіса
Кіпазе іппірітогв," Маї. Віоїесппо!ї. 2005, 23(3):329-36). Для більшості аналізів кіназа-мічені штами фагів Т7 були приготовлені в Е. соїї хазяїна, отриманого зі штаму ВІ 21. Е. соїї були вирощені в лог-фазі та інфіковані Т7 фагом та їх інкубували при струшуванні при 32 "С до лізису. Лізати центрифугують і фільтрують для видалення залишків клітин. Інші кінази були генеровані в клітинах НЕК-293, а потім помічені ДНК для детекції ПЦР. Стрептавидін покриті магнітні гранули обробляють біотинильованими невеликими молекулами лігандів протягом30 хвилин при кімнатній температурі, щоби генерувати смоли засобів для аналізів кіназ. Ці лігандовані кульки були блоковані надлишком біотину та їх промивали блокуючим буфером (ЗеавВІіоскК (РіекКсе), 195 бичачого сироваткового альбуміна, 0,0595 Тм'ееп 20, 1 мМ ОТТ) для видалення незв'язаного ліганда та для зменшення неспецифічного зв'язування . Реакції зв'язування були зібрані шляхом комбінування кіназ, лігандованих кульок, та тестових сполук в їх буфері для зв'язування (2095 ЗеавВіоск, 0,17хР?В5, 0,0595 Тмеєп 20, 6 мМ ОТ). Всі реакції проводили в полістирольних 9б-лункових планшетах в кінцевому об'ємі 0,135 мл. Аналітичні планшети інкубували при кімнатній температурі при струшуванні протягом 1 години та кульки афінності промивали промивочним буфером (їхРВ5 лк, 0,0595 Тмееп20). Потім кульки знову суспендували в буфері для елюювання (1хРВ5, 0,0595 Тмееп 20, 0,5 мкМ не-біотинольований афінний ліганд) та інкубували при кімнатній температурі при струшуванні протягом 30 хв.
Концентрацію кінази в елюатах вимірювали за допомогою кПЦР. Результати для сполук, протестованих в даному аналізі, представлені в Таблиці 2. В цьому способі Приклад 20 також мав спорідненість до зв'язування з РІ КА кіназою (Ка 2,9 нМ). (516)
Таблиця 2 " НМ) (НМ) НМ) НМ) НМ) НМ) НМ) НМ) яр я800 17777171 1 5зо0000 | 1900 20 | 0031 / ов | 030 | 00 | 48 | 120 | 80 | 21 39 | без 17777777 ЇЇ 127 | 1 ло | 47
Ето ПОЛЯ ПНЯ ПОН КОНЯ КОН КОНЯ КОН оте КН КОН Ко ПИ 4 | 60777771 280 | 26 | 33 | го 42 | 0088... 17711117 11111111 43 | 0086 177 17711117 111111111711 3 | 1111111 45 | 0082 1...ЙЙ..ЙЙ/.Ї..7771717717177717171711711 78 |! 7 ї17ї1 49 | 014 177777 Г177117171717111111711124|!11ї111 50 | бе 17777777 Ї17717171717117111111111711 057 | Її 51 | 0065 Й. | юю. | 65 | 015 | 43 51 | 0051 7. | ..ЮюЮюЮюКю|;Ерр.р.37 | 0048 | 78 | 68 | 073 52 | 65 | Щщ ЇЇ ЇЇ ЇЇ Її 270 | 62 75 | 005 1777777 Ї77717171711717111111711711165 |! Її: шу ши и п ПО ПО Я ЕВ ПО ПО ЕЕ ЗИ НОЯ 93 17777177 0082 | 2 щ-:: | 57 98, 71777771 074 | 171114 ло ЇЇ 77771171111171Г1171111111171119 11111111 28
Біологічний приклад 4.Ва/ЕЗ аналіз клітинної проліферації.
І0441| ТККА Ва/ЕРЗ Аналізі клітинної проліферації проводили за допомогою АСО (АдуапсеасСеїІшатОупатісв). Лінії Ва/Е3 клітин підтримували у КРМІ-1640 культуральному середовищі, що містить 1095 фетальної бичачої сироватки т антибіотики. Клітини в логарифмічній фазі росту збирали і 5000 клітин були розподілені в кожну лунку 384-лункового планшета в 50 мкл ростового середовища. П'ятдесят нанолітрів розведеної сполуки додавали у відповідні лунки в двох екземплярах, та клітини культивували протягом 48 при 37"С у зволоженому інкубаторі з 595 СО». Життєздатність визначали додаванням 15 мкл СеїїТйег-Сіо та вимірювали люмінесценцію, яку повідомляли у вигляді відносних світлових одиниць (КО), виміряних в одиницях за секунду. Дані (КІ) для кожної сполуки були нормалізовані до середньої максимальної реакції відповіді, отриманої в присутності основи (ДМСО) окремо. Ці дані були використані для отримання відсотка інгібування (100 95 максимальної відповіді) та середнє значення двох точок даних. Концентрація була використана для розрахунку значень
ЇІС50 (концентрація, що викликає половину максимального інгібування виживання клітин) за допомогою нелінійного регресійного аналізу, за допомогою програмного забезпечення
СтарпРадРтгізт (СгарпРайд, Іпс., ЗапОіедо, СА). За допомогою цього способу Приклад 20 інгібував проліферацію клітин ТККАВа/нЗ при ІСво 3,0 нМ. Дані для сполук, протестованих в цьому аналізі, представлені в Таблиці 3.
Біологічний приклад 5. Створення стабільної клітинної лінії ЕМЛА4-АЇ КВа/г3 та аналіз клітинної проліферації. (0442) Ген дикого типу ЕМЛА-АЇ К (варіант 1) був синтезований в сепзстгірі та клонований в
РСОЮН-СМУ-МО5-ЕРІ-Риго плазміди (ЗуєіїетВіозсіепсе5, Іпс). Ва/Е3-ЕМЛ4-АЇК лінія клітин дикого типу була створена шляхом інфікування Ва/ЕЗ клітин лентивірусом, що містив ЕМЛА4-АЇ К дикого типу. Стабільні клітинні лінії були вибрані шляхом пуроміцинової обробки, з наступним
І/-3З вилученням. 5000 клітин висівали в 384 лунковий білий планшет протягом ночі перед обробкою сполуками. Проліферацію клітин вимірювали з використанням аналізу СеїїПйег-С1о люциферази на підставі детекції АТФ (Рготеда) відповідно до протоколу виробника через 48 годин різної концентрації сполуки інкубації. ІС 50 визначення були виконані з використанням
Ко) програмного забезпечення СстарпРаадР'ізт (СтарпРадй, Іпс., ЗапОієдо, СА). Дані для сполуки, протестованої в цьому аналізі, представлені в Таблиці З Біологічний приклад 6. Аналізи клітинної проліферації.
І0443| Колоректальні клітинні лінії КМ 12 (що містять ендогенний ТРМЗ-ТІКА злитий ген)клітини культивували у середовищі ЮМЕМ, з додаванням 1095 ембріональної бичачої сироватки та 100 од/мл пеніцилін/стрептоміцину. 5000 клітин засівали у 384-лунковий білий планшет протягом 24 годин перед обробкою сполуками. Проліферацію клітин вимірювали за допомогою аналізу СеїЇПіег-Сіо люциферази на підставі детекції АТФ (Рготеда) відповідно до протоколу виробників через 72 години інкубації. ІС50 визначення були виконані з використанням програмного забезпечення СтарпРадРгізт (СтарнРав, Іпс., ЗапОрієдо, СА). (0444) К альтернатива: колоректальну лінію клітин КМ12 (що містить ендогенний ТРМЗ-
ТЕКА злитий ген)клітини культивували у середовищі ОМЕМ, з додаванням 1095 ембріональної бичачої сироватки та 100 од/мл пеніциліну/стрептоміцину. Ессенціальні клітини клітинної лінії тромбоцитемії ЗЕТ-2(що містять ендогенний ЧАК2 Мб618Е злитий ген) або клітинну лінію Т- клітинної лімфоми Кагра5-299 (що містить ендогенний злитий ген МРМ-АГЇК) культивували у
ЕРМІ середовищі, доповненій!095 фетальною бичачою сироваткою та 100 од/мл пеніциліну/стрептоміцину. 5000 клітин засівали в 384-лунковий білий планшет протягом24 годин перед обробкою сполуками. Проліферацію клітин вимірювали за допомогою аналізу Се йег- біо люциферази на підставі детекції АТФ (Рготеда) відповідно до протоколу виробника через 72 години інкубації. ІС5О визначення були виконані з с використанням програмного забезпечення СтарпРадРгізт (СстарпРаад, Іпс., зхапОієдо, СА). 0445) Дані для сполук, протестованих в цих аналізах, представлені в Таблиці 3.
Таблиця З
І ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) проліф. ІСво (НМ) 1-1 177100 | ло000о 77770007 Ї 77777771 720 | юЮюКБх 086. | .--фю2гобо |777171717словю Її 39 | щющ,М 38 щЩщ| 8800, | Р з800 | Су 740 | .юрю204.... | 10000 | 0007 | 77777771 41 17711118 17111л15о0 7777771 3900 11111111 г У и я и ТТ я ПО Я То п ПОЛО 43 | (26.77 |771711071700 | 72800 |77777777777117721 44 | ЮК 8998 ЮюЮДщ | 2030 | аю | 7 | щюЮщКМл0бЩ5 | 8000 | 0000 | 77777772 46 | ЮК 5 Ї77111с7000 | 77 йо 17777771 747. | 77773117 мовою | 77770007 |! 77777771 пе: и п: о ПОТ ТТ Я ПОН ТТГ ООН КО пет: ли по ся ДЯ ПО тт Я ПОН ТУ ТТ ООН КО | Юля 71116000 77771740 Її 51 | 77111732 | 71117425. | 8382... | (ССС оЯАК 52 | 77752. | 960 | 777800 | 77777772 58 | 77000 Ї 77711111 п: Є Готово ПОН КОНЯ КО 61 06 |. ю5747 | -((УЗЗОЮ | (Ж ( 62 | (08... 77717171 4000 Її 66 | ЮК 7175 | 1543 | --.ур/1900 | 71 67 | .ЮрИю2а8 77771231 | 77777127 Її 75 | (6 06... | .ЮюЮюЙБКуд 4436. | -( 3900000. | Й Й..С;,(/: 764 | 77771758 ЦБ | лоз | 777 з800 |Ї77777777777717И7И72 84 | ЮК, 08 .ЮюЮюЮЙМі:2 9146. | 4200 | -:( : 85 | щ 098 щЩщЩ | 9288 2 Щщ- | лово | (: 786 | .ЮЙЙ7171717Ї17711111998.777 |... лою ЇЇ 77777711 87 | щюЮКБн 03 7711р2734 | 771591 11111111 88 | юЮюБ 50О0Я | 1900 | ..ЮюЮюЮю3з29 | 77777727 89 | щ0бе | 859. ЮЩщ | 13998... | -:И;!Й ССС" 790 | ....718 77177775 777777 16563 | 77777771 91 77111178 7711111536, |77777171961 11111111 794 | ЮК бе | 0000 | 10000 | 77777771 95 | щ 04 ющЩ(| 2673 | 407 96 | юЮюжщ (06 | 6000 | 7775000. | .С777ИЙИЙИ20 797. | юЮющБю03 ющЩщ| 6500 | РО 1419 Її 798 | юЮюЮщ 74 (| 808 Юр | 777777с7ссИс20 99 | ющ 63 | 6848. | -(Х( 506 | (-:К
Таблиця З
І ІСво (нМ) ІСво (нМ) ІСво (нМ) проліф. ІСво (НМ) 700 | 7777706 | 5884... | юю 53564 ЮщЩДщ | ЖщФ 701 | 000 | 77600070 Її 77777771 72 | 77777277 2450.7 | 2304. | ::/(/ и лоз | 77777715... | 0000 | 7 1956.4...:С:К(К | ЩГ.::(Ф (Кф 704 | .ЮюЮюЮю03 |... 2353. | 5747... | .:К« лоб | 7777500 | 7710000 | 777 »50007 | 777777777771117с21С 706 | 176.7 | 0000 | 00007 | 77777771 707 | -.ЮюЮюЙйИБб 77300077 | 0000 | 77777772 лов | 77777536 | 870 | 69 ЮщД | « 709 | КМ 086... | 7 7398... | ..Ю0225 | ..7777777С7С7СИСИ20 о Її 707 | .ЮюЮюЙй2г | 7771630 | 77777771 1 177771111767777111Ї7711119696,777 |7771717171711329 | 77777777
Біологічний приклад 7. Клітинний механізм дослідження дій - ТАКА та аналізи фосфорилювання нижчих сигнальних мішеней.
І0446| Колоректальні клітинні лінії КМ 12 (що містять ендогенний ТРМЗ-ТІКА злитий ген)клітини культивували у середовищі ЮОМЕМ з додаванням 1095 ембріональної бичачої сироватки та 100 од/мл пеніциліну/стрептоміцину. Один мільйон клітин висівали в б-лункові планшети протягом24 годин перед обробкою сполуками. Клітини промивали 1хРВ5 та збирали через 5 годин обробки та піддавали лізису у буфері ВІРА (50 мМ Трис, рН 7,4, 150 мм масі, 1 95
МР-40, 0,596 дезоксихолата, 0,195 505), доповненому 10 мМ ЕОТА, Наїї протеазними та фосфатазними інгібіторами (ТПептозсіепійіс). Білкові лізати (20 мкм) були дозволені на 4-12 95
ВоїїВів-Ттіхє попередньо отверджені гелі в МЕбБ-проточному буфері (І йеТесппоіодіев5), перенесені на нітроцелюлозні мембрани з використанням трансферної системи Тгап5-Віої Гигро (Віо-Кад) та детектовані антитілами, фосфорильованими ТЕКК А (СеїІЗідпаїїпудТесппоїІоду, 496,
У680, 681, клон С5ОЕЗ; розведення 1: 1000), загальна ТЕКК А (ЗапіаСти2ВіостесппоЇоду, ЗС-11, клон С-14, 1: 2000 розведення), фосфорильована АКТ (Сеї5ідпаїйпо, 5473, 09Е, я 9271; 1: 5000 розведення), загальна АКТ (СеїЇІБідпайпоТесппоїоду, 4004; 1: 2000 розведення), фосфорильована ЕКК (СеїІЗідпаїпоТесппоіоду, Тйг 202/204, 013.14.АЕ, Ж 4370; 1: 2000 розведення), загальна ЕКК (СеїІ5Зідпаїїпуд Гесппоіоду; розведення 1:1000) та тубулфном (Зідта,
Т4026, розведення 1: 5000). Антитіла, як правило, інкубують всю ніч при температурі 4 "С при обережному струшуванні, з наступним промиванням та інкубацією відповідними НЕР- кон'юЮгованими вторинними антитілами. Мембрани піддавали впливу хемілюмінесцентного субстрату протягом 5 хвилин при кімнатній температурі (ЗирегбідпаМуезігетіо,
Тпептозсіепійіс). Зображення були отримані за допомогою системи С-Оідйтадіпдбувієт (ГІ-
СОВВІіозсієпсевзі. Відносна щільність смуг була отримана безпосередньо за допомогою
Ітадевіцадіобідіїь від І ісог. Значення концентрації половини інгібування (ІС50) були розраховані з використанням не лінійного аналізу регресії за допомогою програмного забезпечення
СтарпРадРгізт (СтарпРайд, Іпс., ЗапОріедо, СА). За допомогою цього методу Приклад 20 інгібував автофосфорилювання ТРМ3-ТККАас5оО1,07 нм та автофосфорилювання його нижчих сигнальних мішеней АКТ та ЕКК з ІС502,80 нМ та 2,00 нМ, відповідно, в клітинах КМ12.
Зо Біологічний приклад 8. Аналізи каспазної активності.
І0447| КМІ12клітини утримували в ОМЕМ середовищі, доповненому 10 95 фетальної бичачої сироватки та антибіотиками. 500000 клітин висівали у 12-лунковий планшет та різні концентрації сполуки були введені протягом72 годин. Для обробки стауроспорином 500 нМ 575 було додано протягом 60 годин інкубації та 12 годин як позитивного контролю. Були зібрані всі клітини і промиті Іх РВЗ двічі і потім лізовані у буфері для лізису (20 мМ НЕРЕФ5, 150 мМ Масі, 10 мМ КІ, 5 мМ ЕОТА, 195 МРА0), доповненому Най протеазними і фосфатазними інгібіторами (Тпептозсіепійіс). Для каспазних аналізів приблизно 20 мкл (20 мкг) лізату клітин інкубували з 20 мкл сазрахе3 біо реагента (Рготеда), вимірювали ферментативну активність за вивільненням люмінесценції через 20 хвилин інкубації при 37 "С. Для вестерн-блотинга, клітинні лізати кип'ятили та аналізували за допомогою 505-РАСЕ/муноблотинга за допомогою РАРБР, або актинових антитіл. За допомогою цього способу Приклад 20 індукував апоптоз КМ 12 клітин.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука Формули (І-А): , (т (Кр Х ж (гу (в) , (І-А) де 3" ! та 3 М (Кр (Квт кільце А" являє собою п або п "ікільце В' являє собою: її АЙ АНА Ач чі А св осв'срьио Є 7 КК зм зм М мМ 7 Уа В Зав Н., Н., "пиши «Ал, яд, мл, УА, / «яд, ета соОо сотки ку ходи 9 подо код в ОД Мао ле кан вами М М У М КУ М ант Кн жи А ечА шо Х М М ва: Х щ , зм мк зма Хе М ; М ; М ; хх М або н ; кожна І" та І? незалежно являє собою -С(А")(В82)-, -О-, -Щ(АК)-, -5-, -5(0)- або -5(0)2-; кожний КК" та КК? незалежно являють собою Н, дейтерій, галоген, С.:-валкіл, Сго-валкеніл, Со- валкініл, Сз-єсциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-зоарил або моно- або біциклічний гетероарил, -ОВ2, -ОС(О)Ве, -ОС(О)МВеве, -0О5(0)В2, -О5(О)2Вег, -552, -5(0)82, -5(0)282,
    15. -Б(О)МНа Ве, -Б(О)2МвеВ, -оОБ(О)МА В, -О5(0)2Мве Ве, -Мвег Ве, -МАе (ОВ, -МНаС(О)ОВУ, - Ммвас(О)Мне в", -МвеБ(О)В, -МАеБ(О)2»в, -МвеБ(ОМА в, -МНеБ(О)2»МАве, -С(О)82, - с(оове, -С(О)Ммве Ве, -РВеВ, -Р(О)Ве ВЕ, -Р(ФгВе ВЕ, -Р(С)МА ВЕ, -Р(О2МВ ВЕ, -Р(ФДОНВУ, - Р(ФО2гОВе, -СМ, або -МО» або К" та К2 взяті разом з атомом або атомами вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-вєциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в Сі-валкілі, Со-валкенілі, Сго-валкінілі, Сз-є циклоалкілі, 3-7--ленному гетероциклоалкілі, Св- тоарилі, моно- або біциклічному гетероарилі, 4-б--ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, Сі-вєгалогеналкілом, -ОВе, - Оос(О)Ве, -ОС(О)МАев", -о5(0)8е, -О5(О)2Не, -ОБ(О)МАеВ, -ОБ(ОМАе В, -58е -5(О)Ве, - (2, -5(О)МАеВ?, -5(О)2МАев", -МАеВ, -МАеС(О)В", -МАеС(О)В, -МАеС(О)МАе В, - МмАБ(О)В", -МАеБ(О)2А, -МАеБ(ОМАе В, -МАеБ(О)2гМАе В, -С(О)8е, -С(О)ОВе, -С(О)МАе А, - РАВ, -Р(СО)ВеВ, -Р(О)2ВВЕ, -Р(О)МАе В, -Р(ІФ2МА В, -Р(Ф)О В», -Р(Ф2О В», -СМ або -МО»; кожний Б" незалежно являє собою Н, дейтерій, Сі-алкіл, Со-валкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-іосарил або моно-, або біциклічний гетероарил, де кожен атом водню в Сі-валкілі, Сг-валкенілі, Сег-валкінілі, Сз-вєциклоалкілі, 37-членному Зо гетероциклоалкілі, Св-іоарилі або моно-, або біциклічному гетероарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, Сі-валкілом, Сі-вгалогеналкілом, -ОНе, -ОС(О)Ве, - ОосС()МмАе В", -о5(0)8е, -О5(ОгНе, «ОБОМА, -ОБ(О2МАе А", -582, -5(0)8е, -5(0)288,, - 5(О)МАев?, -5(О)2МАе А, -МАе В, -МАеС(О)В, -МВеС(ООВ, -МАеС(О)МАе В, -МА (ОВ, - МмАеБ(О)2НИ, -МвеБ(ОМАе В, -МАеБ(О)2МАеА", -С(0)Не, -С(0)ОНе, -С(О)МАеВ, -РАЄВ, - Р(С)ВеВ, -Р(О)2Ве ВЕ, -Р(С)МАе В, -Р(О)2МАеВ, -Р(Ф)ОВе, -Р(Ф2гО Ве, -СМ, або -МО»; кожний КЗ незалежно являє собою дейтерій, галоген, -ОНе, -ОС(0)Не, -ОС(О)МАеВ, - ОоС(-ММАеВе, -о5(0)82, -О5(0282, -ОБ(ОМАеВ, -ОБ(О2гМве В, -582, -5(0)8е, -5(0)282, - 5(ОМАеВ?, -5(0)2МвеВ?, -МАеВ?, -МАеС(О)В8?, -МАеС()ОвВ?, -МВеС(ОМАеВ, ОС- МмАгС(-ММАев, -МАеБ(О)В?, -МАе5(О)28, -МАеБ(ОМАеВ, -МАе5(О)2МАеВ, -С(0)82, -
    сне, -С(0)МАевн?, -С(-М)МАевт, -РАЄВ, -Р(О)ВеВ, -Р(О)»НеВ?, -Р(О)МАеВ, - Р(ІО2гМвеВе, -Р()ОВг, -Р(О2ОВе, -СМ, -МО», Сі-валкіл, Со-валкеніл, Сго-валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил, або моно- або біциклічний гетероарил, або будь-які дві ВЗ-групи, або будь-які дві Е"-групи, взяті разом з кільцем, до якого вони приєднані, утворюють Свзциклоалкіл або 5-8--ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в С(і-валкілі, Се2- валкенілі, Сг-валкінілі, Сз-єциклоалкілі, 3-7--ленному гетероциклоалкілі, Св-тоарилі моно- або біциклічному гетероарилі Сввциклоалкілі або 5-8--ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, Сі-вєгалогеналкілом, -ОВ, - Оос(О)Ве, -ОС(О)МАев", -о5(0)8е, -О5(О)2Не, -ОБ(О)МАеВ, -ОБ(ОМАе В, -58е -5(О)Ве, - (2, -5Б(О)МАеВ, -5(О)2МвеВ, -МАеяА?, -МАеС(О)В, -МАеС(О)ОВ, -МА є С(О)МАе В, - МмА(О)В, -МАеБ(О)28И, -МАеБ(О)МАе В, -МАеБ(О)2Мве В, -С(О)8е, -С(О)ОвВе, -С(О)МАе ВУ, - РАВ", -Р(С)ВеВ, -Р(О)2Ве В, -Р(ІО)МАе В, -Р(ФО)2МАеВ, -Р(Ф)ОВе, -Р(Ф2О Ве, -СМ або -МО»; В" являє собою Н, дейтерій, Сі-валкіл, Со-валкеніл, Сг-валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил або моно- або біциклічний гетероарил, де кожен атом водню в Сч- валкілі, Со-валкенілі, Сг-валкінілі, Сз-єциклоалкілі, 3-7--ленному гетероциклоалкілі, Св-ісарилі або моно- або біциклічному гетероарилі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОвВ", -ОС(О)В", -ОС(О)МВ! В, -О5(О)В", -О5(О)28", -ОБ(О)МА"В", -ОБ(О2МВ"В, -58", -5(О)В, - 5(О)28", -5Б(О)МА"В, -5(О)2МА"В", -МА"ВР, -МА СО)", -МА"С(О)В, -МА"С(О)МАВЕ, С- МА"Б(О)Н, -МАР(О)28, -МА(О)МА"В, -МА"Б(О)2МА"В, -С(О)8", -С(О)ОВ, -С(О)МАВ, - РВА"В, -Р(О)В'"В, -Р(О)2В"В, -Р(СО)МА"В", -Р(О)2МВ"В, -Р(ІФОООВ", -Р(О2гОВ", -СМ, або -МО»; кожний Кг, ВР, Ве, Вт, Ве, В, А" та В! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, дейтерію, Сі-валкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сз-вєциклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Сев-ісарилу і гетероарилу; т!" являє собою 2, 3, 4 або 5; п'являє собою 2, З або 4; та р'являє собою 0, 1, 2, З або 4; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де кільце В' являє собою . / пл, АК ви ТИ Се м ММ ЗИМ або МОНО Зо 3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний К"" незалежно являє собою фторо, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, -СЕз, -МН», -МН(Сз-лалкіл), -М(Сч-лалкіл)г, -СО2С-залкіл, - СОН, -МНО(О)Сі-алкіл, -502С:1-4алкіл, -С(О)МН»:, -С(О)МН(Сі-лалкіл), -С(О)М(Сз-залкіл)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл.
    4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний КУ являє собою фторо, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ або -СЕз.
    5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою фторо або хлоро.
    6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою Н, дейтерій, дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл або моноциклічний гетероарил.
    7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою Н або являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл або циклопропіл.
    8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В" являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, -ОС'і-залкілом, -МН», -МН(Сі-залкілом), -М(С1-залкілом)2, -«СО2Н, -СО»2С.-залкілом, -СОМН», циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом.
    9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою Н, метил, гідроксіетил, -«СНаСОМН» або З-піролідинілметил.
    10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою Н або метил.
    11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" та К- кожний незалежно являє собою Н, дейтерій, дейтерій, метил, етил, пропіл,
    ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл або моноциклічний гетероарил.
    12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою Н.
    13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К2 являє собою дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, піролідиніл, фураніл, тіофураніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, феніл або моноциклічний гетероарил.
    14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К" являє собою Н або являє собою метил або етил, кожен незаміщений або заміщений галогеном, -ОН, -ОСі-залкілом, -МН»е, -МН(Сі-залкіл), -М(С:-залкіл)г, -СО2Н, -СО2бСі-залкілом, - СОМН», циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом.
    15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що К2 являє собою Н, метил, фторметил, гідроксиметил або циклопропіл.
    16. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожний ВЕ" незалежно являє собою Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл або циклопропіл.
    17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що кожна /' та 12 незалежно являє собою -СНе-, -СН(метил)-, -СН(заміщений метил)-, -СН(Сз-вциклоалкіл), -О-, -МН-, -М(С:-залкіл), -М(Сз-єциклоалкіл), -5-, -5(0)-, або -Б5О»-.
    18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що -()и- являє собою -СН2-0-, -СН(Сі-залкіл)-О-, -СН(Сз-вєциклоалкіл)-О- або -СН(Н або необов'язково заміщений Сі-залкіл)-М(Н або необов'язково заміщений Сі-залкіл)-, -СН(СО»Сілалкіл або С(О)М(Н або Сз.-лалкіл)2)-М(Н або необов'язково заміщений С-алкіл).
    19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що -(12)п- являє собою -О(С(ВА" (А) 2-3-, -«О-(СНг)2г-з-, -М(АК)-(С(А"(А2 )2-з-, -М(Н або Сі -галкіл)-(СНг)2г-3-, -(С(А")(82))2-3-, -502-(С(8")(82))2-3-, -502-М(8К)-(С(А")(В82 )2- або -«(С(А"ХА)) з-.
    20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що т' являє собою З або 4, або 5. Зо 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що п'являє собою 2 або 3, або 4.
    22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що р'являє собою 0, 1 або 2.
    23. Сполука Формули (ІМ): за й М дя ла до ОХ пу др'а рта--М (6) дюоа о ОТО ук А ; де М являє собою СН або М; Хі Х" незалежно являють собою -С(В'2)(Вга)-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-,-0- або -М(ВК)-; кожний КК": та Ва незалежно являє собою Н, дейтерій, Сі-валкіл, Сз-єциклоалкіл, Свлоарил, -С(О)ОВУ, - с(О)МмвневВе, -МвеВе, -58е -5(0)Не, -5(0)МАе, -5(0)282, -50)2МА або -ОВ»г, де кожен атом водню в С:-валкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -ОС-- 4алкілом, -МНг», -МН(Сі-залкіл), -М(Счі-залкіл)2, МНО(О)С:-лалкілом, -М(Сч-лалкіл)С(О) С: -лалкілом, - МНО(с)мМНе:-лалкілом, -М(С:-лалкіл)уС(О)МНС 1 -залкілом, МНесомс:-лалкіл)», -М(Сч- 4алкіл/С(О)М(Сі-лзалкіл)г., -МНОС(О)ОС: -лалкілом, -М(С:-залкіл)С(Ф0ОС -залкілом, -СО2Н, -СО»20- залкілом, -«СОМН», -СОМН(Сі-залкіл), СОМ(Сі-залкіл)2, -5С1-4алкілом, -5(0)Сі-залкілом, -5(0)20ч1-
    з4алкілом, -5(О)МНІ(Сі-залкіл), 5(О)2МНІ(Сі-залкіл), -5(0)М(Счі-лалкіл)г, -5(0)2М(Сі-залкіл)г, Сз- вциклоалкілом або 3-7членним гетероциклоалкілом; За та ВЗ» кожний незалежно являє собою Н, дейтерій, фторо, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ, або -СЕз; ДВ" являє собою Н, С.:-валкіл або 3-7--ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в С.- валкілі і 3-7--ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -СМ, -ОН, -ОС.і-залкілом, -МН», -МН(Сз-лалкіл), -М(Сі-залкіл)», -«СО2Н, -СО2С..-залкілом, -СОМН», -СОМН(С:-лалкіл), -СОМ(Сі-залкіл)», циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом; кожний ЕЕ" незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Сго-валкеніл, Со- валкініл, Сз-єциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил, або моно- або біциклічний гетероарил; де кожен атом водню в Сі-валкілі, Сго-валкенілі, Сго-валкінілі, Сз-єциклоалкілі, 37- членном гетероциклоалкілі, Св-іосарилі або моно- або біциклічному гетероарилі в КЕ" незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, С:-вєгалогеналкілом або -ОВе"; де кожний К2 та ВЕ незалежно являє собою Н, дейтерій, С.:-валкіл, Со-вєалкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил або гетероарил; 21, 27177 являють собою М і 22, 73, 75 і 76 являють собою С(КУ), де кожний ЕХ являє собою Н; і т!" являє собою 2 або 3; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    24. Сполука Формули (М): За К ве М р'а рда ви ХА
    ЕТ. д'а--М о 1 1 ОО 72 ; де М являє собою СН або М; Ж їх" незалежно являють собою -С(В'2)(Вга)-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-,-0- або -М(ВК)-; кожний КК": та Ва незалежно являє собою Н, дейтерій, С.і-валкіл, Сз-єсциклоалкіл, Свлоарил, -С(О)ОВУ, - с(О)МмАеве, -МАгВе, -58е, -5(0)Не, -5(О)МАег, -5(0)282, -5(0)2МА2г або -ОВ»г, де кожен атом водню в С:-валкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -ОС-- 4алкілом, -МН», -МН(Сі-лалкіл), -М(С:і-залкіл)г, МНО(О)Сі-залкілом, -М(Сі-залкіл)/(О)Сі-залкілом, - МНОсс)мМне:-залкілом, -М(С:-залкіл/уС(О)МНОС: -залкілом, МНеСес(с)м(сС:-залкіл)», -М(Сч- 4алкіл/С(О)М(Сі-лзалкіл)г., -МНОС(О)ОС: -лалкілом, -М(С:-залкіл)С(Ф0ОС -залкілом, -СО2Н, -СО»20- лалкілом, -«СОМН», -СОМН(Сі-залкіл), СОМ(Сі-залкіл)2, -5С1-4алкілом, -5(0)Сі-залкілом, -5(0)20ч1- 4алкілом, -5(О)МН(Сі-залкіл), 5(О)2МН(Сі-залкіл), -5(О)М(Сі-залкіл)», -5(О0)2М(Сч-лалкіл)», Сз- вциклоалкілом або 3-7членним гетероциклоалкілом; Аза та З» кожний незалежно являє собою Н, дейтерій, фтор, хлор, бром, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ або -СЕз; Ва являє собою Н, Сі-валкіл або 3-7-членний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в С.- валкілі або 3-7--ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений галогеном, - ОН, -ОСі.лалкілом, -МН», -МН(Сз-лалкіл), -М(С:і-лалкіл)2, -СО2Н, -СО2Сі-лалкілом, -СОМН», - СОМН(С:-лалкіл), -СОМ(Сі-залкіл)», циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом; кожний Б" незалежно являє собою Н, дейтерій, Сі-алкіл, Со-валкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил або моно- або біциклічний гетероарил; де кожен атом водню в Сг-валкілі, Сг-валкенілі, Сг-валкінілі, Сз-вциклоалкілі, 3-7-членному гетероциклоалкілі, Св-оарилі або моно- або біциклічному гетероарилі в Ек незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, С:-вєгалогеналкілом або -ОВе";
    де кожний Кг та КР незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Со-галкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил або гетероарил; 21, 27177 являють собою М і 22, 73, 75 і 76 являють собою С(КУ), де кожний Ех: являє собою Н; та т!" являє собою 2 або 3; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    25. Сполука, вибрана з групи, що складається з: За За щ роза Ше шк; дла Шик; да її дя В | І ! 7 дих хи во ра З де й хо В'Зее Віа М с-0 ВВ. щд/--М - д'а--М - хх А хо ва хо ж, ва Нв жу шо т Би ню га) 77 Студ ОТО»
    юю. ЩО Що -оНе сера" -уї зу ти , 3 ій , У м У За ро й М да вх им В р р доз Жодний вою х" дав ту вихо Ташиня г 7 - їз пі та М -0 да Мото в'яне ВАМ ехо мн | в | - Шк тор А р Я х т ї Те дк т 5 З я У У ІК, що; ; ло шк , я и с б зов" -? из й їх х хі за - За ва зем й М | Кк зм ва ! вив к ри ци да , | А й, х да" шу де х йо да х! і дте--М -0 крия Ван д-тМ вхо ! 1 хі 1 хі и Хижі хи оваиК иа гум Ї й т Ше ШО КО) Ю Ж , ОО що) ЖЕ Ко я? : у - Яви -? хі ХНІ ХІМ вза | с до ро ОЇ Ваза, х р'е-М - «окр по як седа РМ ХУ і де М являє собою СН або М; ХХ" незалежно являють собою -С(Н2)(Нга)-, -5-, -5(0)-, -5(0)2-К-0- або -М(ВК)-; кожний КВ": та Ва незалежно являє собою Н, дейтерій, Сі-валкіл, Сз-єциклоалкіл, Свлоарил, -С(О)ОВУ, - с(О)МмвневВе, -МвеВе, -58е -5(0)Не, -5(0)МАе, -5(0)282, -50)2МА або -ОВ»г, де кожен атом водню в С:-валкілі незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, -ОН, -ОС-- 4алкілом, -МН», -МН(Сі-лалкіл), -М(С:і-залкіл)г, МНО(О)Сі-залкілом, -М(Сі-залкіл)/(О)Сі-залкілом, - МНес(суМНе:-лалкілом, -М(С:-залкіл/уС(О)МНС .-залкілом, -МНО(О)М(Сі-залкіл)», -Щ(Сч- 4алкіл/С(О)М(Сі-лалкіл)г,, -МНО(О)ОС:-залкілом, -М(С:-залкіл)/уС(0)ОС:-4алкілом, -СО2Н, -СО20- 4алкілом, -СОМН», -СОМН(С:-залкіл), СОМ(С-залкіл)2, -5С1-залкілом, -5(0)С:-залкілом, -5(0)201- 4алкілом, -5(О)МН(Сі-залкіл), 5(О)2МН(Сі-залкіл), -5(О)М(Сі-залкіл)», -5(О0)2М(Сч-лалкіл)», Сз- вциклоалкілом або 3-7членним гетероциклоалкілом; ВЗа та ВЗ» кожний незалежно являє собою Н, дейтерій, фторо, хлоро, бромо, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метокси, етокси, ізопропокси, -СМ або -СЕз; ДВ" являє собою Н, С.:-валкіл або 3-7--ленний гетероциклоалкіл, де кожен атом водню в С.- валкілі або 3-7--ленному гетероциклоалкілі незалежно необов'язково заміщений галогеном, - ОН, -ОСілалкілом, -МН»е, -МН(С:-залкіл), -М(С:і-4залкіл)», -СО2Н, -СО2Сі-лалкілом, -СОМН», - СОМН(С:-лалкіл), -СОМ(Сі-залкіл)», циклоалкілом або моноциклічним гетероциклоалкілом; кожний Б" незалежно являє собою Н, дейтерій, Сі-алкіл, Со-валкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил або моно- або біциклічний гетероарил; де кожен атом водню в Сг-валкілі, Сг-валкенілі, Сг-валкінілі, Сз-вциклоалкілі, 3-7-членному гетероциклоалкілі, Св-оарилі або моно- або біциклічному гетероарилі в К" незалежно необов'язково заміщений дейтерієм, галогеном, С:-валкілом, С:-вєгалогеналкілом або -ОВе"; де кожний Кг та КР незалежно являє собою Н, дейтерій, С:-валкіл, Со-гєалкеніл, Сг-валкініл, Сз- вциклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Св-іоарил або гетероарил; 21, 27177 являють собою М і 22, 73, 75 і 7бявляють собою С(ЕХ), де кожний Ех являє собою Н; та т!" являє собою 2 або 3; Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.
    26. Сполука за будь-яким з пп. 23-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що М являє собою СН.
    27. Сполука за будь-яким з пп. 23-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що М являє собою СН та Х' являє собою -М(ВК)-.
    28. Сполука за будь-яким з пп. 23-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що М являє СН, Х! являє собою -М(ВК)-, та Х" являє собою -О-.
    29. Сполука за будь-яким з пп. 23-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що М являє собою СН, Х! являє собою -С(НА2)(В22)-, та Х" являє собою -О-.
    30. Сполука за будь-яким з пп. 23-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КК вибраний з групи, що складається з Н, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілу, 2-гідроксієтілу, 2-гідрокси-2-метилпропілу і М-метилпірол-З-ілу.
    31. Сполука за пп. 23-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ке являє собою Н або метил.
    32. Сполука, вибрана з групи, що складається з: (138)-5,13-диметил-б,7-дигідро13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 5,13-диметил-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    (138)-11-фтор-5,13-диметил-6,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-5,13-диметил-б,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    (138)-12-хлор-11-фтор-5,13-диметил-б,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-5,13-диметил-б,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; (138)-12-хлор-11-фтор-5-(2-гідроксіетил)-13-метил-б,7-дигідро-13ІН-1,15-етенопіразолої|4,3-
    1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-5-(2-гідроксіетил)-13-метил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 2-М13А)-12-хлор-11-фтор-13-метил-4-оксо-6, 7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-5(4Н)-іл|ацетаміду;
    2-П2-хлор-11-фтор-13-метил-4-оксо-6, 7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-5(4Н)-іл|ацетаміду; (138)-12-хлор-11-фтор-13-метил-5-(піролідин-2-ілметил)-6,7-дигідро-їЗН-1,15- етенопіразолої|4,3-Ц(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-13-метил-5-(піролідин-2-ілметил)-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3-
    1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; (138)-12-хлор-11-фтор-7(гідроксиметил)-5,13-диметил-6,7-дигідро-13|Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-7-(гідроксиметил)-5,13-диметил-б, 7-дигідро-ІЗ3Н-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    (135)-11-фтор-13-(фторометил)-5-метил-б,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3- 7ТІ1,10,4, 8|бензодіоксадіазациклотридецин4(5Н)-ону; 11-фтор-13-(фторометил)-5-метил-6б,7-дигідро-13|Н-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; (138)-13-циклопропіл-11-фтор-5метил-б, 7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3-
    Зо 1011,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин4(5Н)-ону; 13-циклопропіл-11-фтор-5-метил-6,7-дигідро-ІЗ3Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; (138)-11-фтор-13-метил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    11-фтор-13-метил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; (138)-12-хлор-11-фтор-13-метил-б,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-13-метил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3-
    1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-6-метил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-7-метил-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    (88)-9-хлор-10-фтор-8-метил-15,16-дигідро-8Н-3,6-етеноїімідазої|5,1- 11,10,4,7, в8|бензодіоксатриазациклотридецин-17(14Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-в-метил-15,16-дигідро-8Н-3,6б-етеноімідазої|5,1- 11,10,4,7, в8|бензодіоксатриазациклотридецин-17(14Н)-ону; (78)-8-хлор-9-фтор-7-метил-14,15-дигідро-2Н, 7 Н-3,5-(азенометено)піроло!|3,4-
    1(1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-ону; 8-хлор-9-фтор-7-метил-14,15-дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)піроло!ї3,4- 1(1,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-ону; (58)-3-фтор-5-метил-14,15-дигідро-5Н,10Н-9,7-(азенометено)піридо|2,3-К|Іпіролої3,4- а111,10,3,7 |діоксадіазациклотридецин-12(13Н)-ону;
    З-фтор-5-метил-14,15-дигідро-5Н,1О0Н-9,7-(азенометено)піридо|2,3-КІпіролої|3,4- а111,10,3,7 |діоксадіазациклотридецин-12(13Н)-ону; (58)-3-фтор-5,16-диметил-13,14,15,16-тетрагідро-5Н-9,7-(азенометено)піридо|2,3-К|Іпіролої|3,4- а111,3,7,1д|оксатриазациклотридецин-12(10Н)-ону; З-фтор-5,16-диметил-13,14,15,16-тетрагідро-5Н-9,7-(азенометено)піридо|2,3-К|Іпіролої|3,4-
    бо а111,3,7,1д|оксатриазациклотридецин-12(10Н)-ону;
    (138)-12-хлор-11-фтор-5,13-диметил-б,7-дигідро-2Н,13Н-1,15-(азенометено)піроло!ї3,4- Ч01,10,4|бензодіоксациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-5,13-диметил-б,7-дигідро-2Н,13Н-1,15-(азенометено)піроло!|3,4- Ч01,10,4|бензодіоксациклотридецин-4(5Н)-ону; (78)-8-хлор-Уфтор-7,15-диметил-14,15-дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)піразоло!|3,4- Ч01,10,4|бензодіоксациклотридецин-16(13Н)-ону; 8-хлор-9-фтор-7,15-диметил-14,15-дигідро-2Н, 7Н-3,5-(азенометено)піразолої3,4- ЧІ1,10,4Ібензодіоксациклотридецин16б(13Н)-ону; 11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (138)-12-хлор-11-фтор-13,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-13,14-диметил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-5,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-15,1-(азенометено)піразолої|4,3- 1(11,4,1д|бензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-15,1-(азенометено)піразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-(азенометено)піроло!|3,2- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-(азенометено)піроло!|3,2- 1(11,4,1д|бензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-7-метил-7,68,15,16-тетрагідро-3,6-етеноїмідазої5,1- 1(11,4,7,8,19|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-6б,3-(азенометено)імідазо|5,1- 1(11,4,7,8,19|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-6б,3-(азенометено)імідазо|5,1- 1(11,4,7,19|бензоксатриазациклотридецин- 1 7(14Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-3,6-(азенометено)піроло!|2,1- Зо 1(11,4,7,19|бензоксатриазациклотридецин!17(14Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-3,6-(азенометено)імідазої|2,1- 1(11,4,7,19|бензоксатриазациклотридецин- 1 7(14Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-3,6-етено|/1,2,4)|триазолої|3,4- 1(11,4,7,8,19|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-ону; 9-хлор-10-фтор-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-6,3-(азенометено)|1,2,4|Ітриазолої3,4- 1(11,4,7,19|бензоксатриазациклотридецин- 1 7(14Н)-ону; 8-хлор-9-фтор-6-метил-6,7,14,15-тетрагідро-2Н-3,5-(азенометено)піроло!|3,4- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-16(1З3Н)-ону; 8-хлор-9-фтор-6-метил-6,7,14,15-тетрагідро-2Н-3,5-(азенометено)піразоло!|3,4- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-16(1З3Н)-ону; 8-хлор-9-фтор-6-метил-6,7,14,15-тетрагідро-2Н-3,5-(азенометено)піразоло!|3,4- 1(11,4,1д|бензоксадіазациклотридецин-16(13Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-5,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-2Н-1,15-(азенометено)піроло!|3,4- 1(11,4,1д|бензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; (88)-10-фтор-8,16-диметил-15,16-дигідро-8Н-3,6-етеноїмідазої5,1- 11,10,4,7, в8|бензодіоксатриазациклотридецин-17(14Н)-ону; 10-фтор-8,16-диметил-15,16-дигідро-8Н-3,6-етеноімідазої5,1- 11,10,4,7, в8|бензодіоксатриазациклотридецин-17(14Н)-ону; (78)-9-фтор-7,15-диметил-14,15-дигідро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)піроло!ї3,4- 1(11,10,4 в|бензодіоксадіазациклотридецин-16(1З3Н)-ону і 9-фтор-7,15-диметил-14,15-дигідро-2Н, 7 Н-3,5-(азенометено)піроло!Ї3,4- 7ТІ1,10,4, 8|бензодіоксадіазациклотридецин1б(13Н)-ону; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    33. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 12-хлор-11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 711,4,8,19|бензоксатризациклотридецин4і(5Н)-ону; 11-фтор-3,14-диметил-б6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 10-фтор-8-метил-15,16-дигідро-8Н-3,6-етеноїімідазої5,1- бо 11,10,4,7, в8|бензодіоксатриазациклотридецин-17(14Н)-ону;
    10-фтор-7-метил-7,8,15,16-тетрагідро-3,6-етеноїімідазої5,1- 1(11,4,7,8,19|бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-ону; 14-етил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    11-фтор-14-пропіл-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-14-(пропан-2-іл)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 14-циклопропіл-11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!ї4,3-
    1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-14-(2-гідроксіетил)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- ПІ1,4,8,1д0Ібензоксатриазациклотридецин4а(5Н)-ону; 11-фтор-6,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин- А(5Н)-ону; 11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-4(1,4,8,1д|бензоксатриазациклотридецин- А(5Н)-ону; 11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3-
    1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (138)-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-хлор-11-фтор-13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    11-фтор-14-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 11,4,8,10|бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксаміду; 11-фтор-7-(гідроксиметил)-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-13-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-
    Зо 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксаміду; 11-фтор-7-(гідроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 11,4,8,10|бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксаміду;
    11-фтор-7-(гідроксиметил)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; метил-11-фтор-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксилату; 11-фтор-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3-
    1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-13-карбоксаміду; 11-фтор-14-метил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Ппіридої|3,2- П(11,4,8,1д|оксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-13-метил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Ппіридої|3,2- П(11,4,8,1д|оксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону;
    11-фтор-13-(пропан-2-іл)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-Ппіридої|3,2- П(11,4,8,1д|оксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 13-циклопропіл-11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3-Ппіридої|3,2- П(11,4,8,1д|оксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 13-циклопропіл-11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!ї4,3-
    1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-13-(пропан-2-іл)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,10,4 в|бензоксатіадіазациклотридецин- А(5Н)-ону;
    11-фтор-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,10,4 в|бензоксатіадіазациклотридецин- 4(5Н)-он-14,14-діоксиду; 6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразолої|4,3-4(10,1,4,8|бензоксатіадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; 14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,4,68,1д|бензотіатриазациклотридецин- А(5Н)-ону;
    13-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,4,68,1д|бензотіатриазациклотридецин- А(5Н)-ону; 11-фтор-6,7-дигідро-5Н-1,15-етенопіразоло!|3,4-е|(11,1,2,4,8|бензоксатіатриазациклотридецин- 4(14Н)-он-13,13-діоксиду; 11-фтор-14-метил-6,7-дигідро-5Н-1,15-етенопіразоло!ї3,4- е)(11,1,2,4 8|бензоксатіатриазациклотридецин-4(14Н)-он-13,13-діоксиду; 12-фтор-15-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразолої4,3- 9111,5,9,1 бензоксатриазациклотридецин-4-ону; 12-фтор-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразолої4,3- 9111,5,9,11|бензоксатриазациклотридецин-4-ону; (148)-12-фтор-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразолої|4,3- 9111,5,9,1 бензоксатриазациклотридецин-4-ону; 11-фтор-7,14-диметил-4,5,6,7,13,14-гексагідро-8Н-1,15-етенопіразолоїЇ3,4- е1(2,4,19|бензотриазациклотридецин-8-ону; 11-фтор-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|З3,4- е1(7,2,4,19Ібензоксатриазациклотридецин-8(5Н)-ону; 11-фтор-7,14-диметил-4,5,6,7,13,14-гексагідро-8Н-1,15-етенопіразолоїЇ3,4- е1(2,4,7,19Ібензотетраазациклотридецин-8-ону; 11-фтор-4,7,14-триметил-4,5,6,7,13,14-гексагідро-8ІН-1,15-етенопіразолої3,4- е1(2,4,7,19Ібензотетраазациклотридецин-8-ону; 11-фтор-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|3,4- е1(7,2,4,19Ібензотіатриазациклотридецин-8(5Н)-ону; 11-фтор-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|З3,4- е1(7,2,4,19Ібензотіатриазациклотридецин-8(5Н)-он-4,4-діоксиду і 12-фтор-8,15-диметил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-9Н-1,16-етенопіразолої|3,4- е1(7,2,4,8,11|бензотіатетраазациклотридецин-9-он-4,4-діоксиду; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    34. Сполука, вибрана з групи, що складається з: 11-хлор-13-метил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3- Зо 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 13-етил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 13-циклобутил-11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-14-метил(б,6,7,7-2На)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-13-феніл-6б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 13-(циклопропілметил)-11-фтор-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (78,148)-12-фтор-7-гідрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!|4,3- 9111,5,9,1 бензоксатриазациклотридецин-4-ону; (755148)-12-фтор-7-гідрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!|4,3- 9111,5,9,1 бензоксатриазациклотридецин-4-ону; (7А,138)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (75,138)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (7А)-11-фтор-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (68)-11-фтор-6,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-фтор-7-гідрокси-15-метил-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!ї|4,3- 9111,5,9,1 бензоксатриазациклотридецин-4-ону; (75)-11-фтор-7,14-диметил-б,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-13-(гідроксиметил)-6, 7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-фтор-14-(гідроксиметил)-5,6,7,8,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразоло!|4,3- бо 9111,5,9,11|бензоксатриазациклотридецин-4-ону;
    11-фтор-13,14-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-14-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 12-фтор-5,6,7,68,14,15-гексагідро-4Н-1,16-етенопіразолої4,3- 9111,5,9|бензоксадіазациклотридецин-4-ону; 11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3- 1(11,4,8,19|бензотіатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-14-(1-метилпіролідин-3-ил)-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; 11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3- 1(11,4,8,19|бензотіатриазациклотридецин-4(5Н)-он 8-оксиду; 11-фтор-14-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої4,3- 1(11,4,8,19|бензотіатриазациклотридецин-4(5Н)-он-8,8-діоксиду; (75)-11-фтор-7-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло|4,3- 1(11,4,8|бензоксадіазациклотридецин-4(5Н)-ону; (65,138)-11-фтор-6,13-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (6А,138)-11-фтор-6,13-диметил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразоло!|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону; (75,135)-11-фтор-13-(гідроксиметил)-7-метил-6,7,13,14-тетрагідро-1,15-етенопіразолої|4,3- 1(11,4,8,19|бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-ону і 11-фтор-6,7-дигідро-13Н-1,15-етенопіразоло|4,3-Ц(1,10,4 в|бензоксатіадіазациклотридецин- 4(5Н)-ону; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    35. Сполука за п. 1, що має формулу ши МН Е о) М М й й НН у пе МА або її фармацевтично прийнятна сіль.
    36. Кристалічна форма вільної основи сполуки за п. 35, що має порошкову рентгенограму, по Зо суті таку саму, як наведено на Фіг. 1.
    37. Сполука за п. 1, що має формулу Е - 93 нМ--0 си Л рай -т2еУ й Фе або її фармацевтично прийнятна сіль.
    38. Сполука за п. 1, що має формулу
    Е о щ- НМ---о НМ че як те Й
    І М. кі або її фармацевтично прийнятна сіль.
    39. Сполука за п. 1, що має формулу Е к ще НМ---о НМ що ай й6и2иИл й че або її фармацевтично прийнятна сіль.
    40. Сполука за п. 1, що має формулу ше МН Е о /й і М. г або її фармацевтично прийнятна сіль.
    41. Сполука за п. 1, що має формулу Е вк НМ в) с й ШУ й зи Мк ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    42. Фармацевтична композиція, що містить (а) щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1- 41 або її фармацевтично прийнятну сіль, та (б) фармацевтично прийнятний ексципієнт.
    43. Спосіб лікування раку, болю, неврологічних захворювань, аутоїмунних захворювань та запалення, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-41 або її фармацевтично прийнятної солі.
    і ї си Я і З й 1 о ї Ї се а | Ї во Б 1 є Ж ї ! ! І І 1 Її / 1 Е й ТЕ 1 ї п. і З і Й і х й / ! Я ї дужі / ТА - -й Зетня ств Мой що Мне чн сстейовк ; «ою ех нене вні кі в пін Знаю я ми вка ви са і ЗВ ни й зви з и кое в й НЕ НИ ін Па ко о вв в о ви оо 6 7 8 910 Р13133515151715 192031 2595 59 35 269725 35 5 3132 55 34 3536 3738 39 хТета два тета) Довжина хвилі: 1,78557
    Фіг. і 7,09 г - п : кН оо ; : дк ШИ тота нави 7 яю | он іі 95,0 «ФІН «Ве збою -Ж40О -ЩщюО ТОК -ОЦр Е 000 -1400 Е : 1606 Я 100,00 -18,0 боса вод 50 або Я Зо 506 Темпержгура у град. Нелься
    Фіг. 2
UAA201608991A 2014-01-24 2015-01-23 Діарильні макроцикли як модулятори протеїнкіназ UA121206C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461931506P 2014-01-24 2014-01-24
US201462049326P 2014-09-11 2014-09-11
US201562106301P 2015-01-22 2015-01-22
PCT/US2015/012597 WO2015112806A2 (en) 2014-01-24 2015-01-23 Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121206C2 true UA121206C2 (uk) 2020-04-27

Family

ID=53682127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201608991A UA121206C2 (uk) 2014-01-24 2015-01-23 Діарильні макроцикли як модулятори протеїнкіназ

Country Status (32)

Country Link
US (6) US9714258B2 (uk)
EP (6) EP3097107B1 (uk)
JP (5) JP6490713B2 (uk)
KR (1) KR102402179B1 (uk)
CN (3) CN106170289B (uk)
AP (1) AP2016009383A0 (uk)
AU (2) AU2015209239B2 (uk)
CA (1) CA2936079C (uk)
CL (1) CL2016001876A1 (uk)
CY (1) CY1121850T1 (uk)
DK (3) DK3572416T3 (uk)
EA (2) EA201892241A1 (uk)
ES (3) ES2933350T3 (uk)
FI (1) FI3636649T3 (uk)
HK (1) HK1231407A1 (uk)
HR (3) HRP20221518T1 (uk)
HU (3) HUE066590T2 (uk)
IL (2) IL246860B (uk)
LT (3) LT3097107T (uk)
MX (2) MX2016009588A (uk)
MY (1) MY193524A (uk)
NZ (2) NZ761094A (uk)
PE (1) PE20160931A1 (uk)
PH (1) PH12016501463A1 (uk)
PL (3) PL3097107T3 (uk)
PT (3) PT3636649T (uk)
RS (3) RS65417B1 (uk)
SG (2) SG11201605929RA (uk)
SI (3) SI3097107T1 (uk)
UA (1) UA121206C2 (uk)
WO (1) WO2015112806A2 (uk)
ZA (2) ZA201604654B (uk)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
EP3303631A1 (en) 2015-06-01 2018-04-11 Loxo Oncology Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
MX2017017097A (es) * 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PT3319969T (pt) * 2015-07-06 2024-06-17 Turning Point Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
RU2020123800A (ru) * 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US11278521B2 (en) 2015-12-15 2022-03-22 University Of South Florida GAS5 binding compounds, formulations, and uses thereof
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
EP3439663B1 (en) 2016-04-04 2024-07-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
BR112019001607A2 (pt) * 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
TWI808958B (zh) * 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN107586796B (zh) * 2017-07-20 2021-08-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 (r)-2-(1-氨基乙基)-4-氟苯酚的合成方法
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
MA50456A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
TW201927790A (zh) * 2017-11-10 2019-07-16 美商安捷克斯製藥公司 作為trk激酶抑制劑之巨環化合物及其用途
EP3728270A4 (en) 2017-12-19 2021-06-23 Turning Point Therapeutics, Inc. MACROCYCLIC KINASE INHIBITORS AND THEIR USES
MX2020006490A (es) 2017-12-19 2020-08-17 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades.
WO2019120194A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019144885A1 (zh) * 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
TW201932472A (zh) * 2018-01-30 2019-08-16 大陸商上海吉倍生物技術有限公司 具有大環分子結構的化合物及其用途
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
AU2019241260B2 (en) * 2018-03-28 2022-06-16 Fochon Biosciences, Ltd. Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors
CA3095366A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
JP7092405B2 (ja) * 2018-04-16 2022-06-28 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジ（ヘテロ）アリール大環状化合物
EP3786167B1 (en) * 2018-04-25 2024-08-21 Primegene (Beijing) Co., Ltd. Diaryl macrocyclic compound and pharmaceutical composition, and use thereof
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN110950889B (zh) * 2018-09-27 2022-04-05 北京赛林泰医药技术有限公司 一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN112955453B (zh) * 2018-09-29 2022-04-19 山东绿叶制药有限公司 作为选择性Trk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
AU2019364336B2 (en) 2018-10-22 2023-11-16 Alumis Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN113166155A (zh) * 2018-11-09 2021-07-23 山东轩竹医药科技有限公司 大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2020106685A1 (en) * 2018-11-19 2020-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic inhibitors of dyrk1a
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN111592541B (zh) * 2019-02-21 2021-09-10 山东轩竹医药科技有限公司 大环类激酶抑制剂及其用途
BR112021017996A2 (pt) * 2019-03-11 2021-11-16 Esker Therapeutics Inc Inibidores de tyk2 e seus usos
CN113727984B (zh) * 2019-05-21 2024-03-15 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
WO2020257189A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for treating disease
US20220411439A1 (en) * 2019-06-19 2022-12-29 Turning Point Therapeutics, Inc. Polymorphs of a macrocyclic kinase inhibitor
WO2020257165A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycles for use in treating disease
ES2975083T3 (es) * 2019-06-21 2024-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores macrocíclicos de MCL-1
CN113773335A (zh) * 2019-06-21 2021-12-10 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2021027503A1 (zh) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用
WO2021063276A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物及其制备方法和用途
AU2020391222A1 (en) 2019-11-27 2022-06-30 Turning Point Therapeutics, Inc. Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
EP4065395A4 (en) 2019-11-27 2024-02-14 Turning Point Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPY WITH DIARYL MACROCYCLIC COMPOUNDS
KR20220133869A (ko) 2019-12-03 2022-10-05 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 질환 치료에 사용하기 위한 거대고리
EP4069369A4 (en) 2019-12-06 2024-02-14 Schrödinger, Inc. CYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
CN113045587A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 成都倍特药业股份有限公司 一种大环结构化合物的晶型及其制备方法
CA3161339A1 (en) 2019-12-27 2021-07-01 Schrodinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN113135938B (zh) * 2020-01-19 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EP4114530A4 (en) * 2020-03-02 2024-04-17 Turning Point Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC USES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS
EP4148055A4 (en) * 2020-05-08 2023-10-11 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. CRYSTAL FORM OF A MACROCYCLIC TYROSINE KINASE INHIBITOR AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
JP2023528907A (ja) * 2020-06-04 2023-07-06 シンノハブ ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 大環状構造を有する化合物及びその使用
IL299732A (en) * 2020-07-10 2023-03-01 Blossomhill Therapeutics Inc Macrocycles and their use
WO2022055963A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20240148732A1 (en) 2021-01-26 2024-05-09 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
CN116063326A (zh) * 2021-11-02 2023-05-05 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物
WO2023133375A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and use as kinase inhibitors
CN115746023B (zh) * 2022-10-27 2024-08-09 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4838925A (en) 1986-04-25 1989-06-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
DE3861031D1 (de) 1987-03-07 1990-12-20 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 5-amino-4,6-dihalogenpyridinen.
EP0690843B1 (en) 1993-03-25 2000-08-30 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
FR2793791B1 (fr) 1999-05-19 2002-01-25 Univ Paris 7 Denis Diderot Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de phospholipases a2
AU8395501A (en) 2000-07-31 2002-02-13 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
WO2002076925A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX2011002470A (es) 2008-09-08 2011-04-05 Merck Patent Gmbh Pirimidinas macrociclicas como inhibidores de aurora cinasa.
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US20110029480A1 (en) * 2009-08-03 2011-02-03 IntelliCubes, Inc. Method of Compiling Multiple Data Sources into One Dataset
US9150577B2 (en) 2009-12-07 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing an indole core
EP2509979B1 (en) 2009-12-07 2016-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds containing a pyrrolopyridine or benzimidazole core
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
EP2508607A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
EP2744331A4 (en) 2011-08-19 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE MANUFACTURE OF MACROLACTAMEN
WO2013045701A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dyeing process using a composition comprising a glycosyl iridoid compound and a nucleophile or an amino or thio polymer, composition and devices therefor
WO2013045702A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 L'oreal Dye composition comprising a non-glycosyl iridoid compound and a specific nucleophile or an amino or thio polymer, dyeing process, and device therefor
BR112014007622A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos
AU2012325909B2 (en) 2011-10-20 2016-06-09 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
LT2822953T (lt) * 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
ES2676826T3 (es) * 2012-03-09 2018-07-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compuestos basados en imidazo[1,2-b]piridazina, composiciones que los comprenden y usos de los mismos
NZ630721A (en) 2012-03-09 2016-12-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
JP2016506921A (ja) 2013-01-30 2016-03-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミノ置換イソチアゾール
CN105358534A (zh) 2013-04-23 2016-02-24 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中间体及其生产方法
WO2015012328A1 (ja) 2013-07-24 2015-01-29 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
WO2016070241A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Ctxt Pty Ltd Triazine compounds, compositions and synthesis
EP4420732A2 (en) 2014-12-15 2024-08-28 CMG Pharmaceutical Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
JP6800158B2 (ja) 2015-02-20 2020-12-16 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity
WO2016177658A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PT3319969T (pt) 2015-07-06 2024-06-17 Turning Point Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo
RU2020123800A (ru) 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017228385B2 (en) 2016-03-04 2021-11-04 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
EP3555137A1 (en) 2016-12-14 2019-10-23 Development Center for Biotechnology Antibody-drug conjugates and uses thereof
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
CY1121850T1 (el) 2020-07-31
CN110317214A (zh) 2019-10-11
NZ761094A (en) 2023-02-24
MX2020001360A (es) 2020-03-20
EP3572416B1 (en) 2022-09-21
HRP20221518T1 (hr) 2023-02-17
EP3636649A1 (en) 2020-04-15
EP3572416A1 (en) 2019-11-27
HUE060554T2 (hu) 2023-03-28
AU2015209239B2 (en) 2019-09-12
JP7356546B2 (ja) 2023-10-04
RS65417B1 (sr) 2024-05-31
PT3572416T (pt) 2022-12-06
HRP20191283T1 (hr) 2019-10-18
IL268820B (en) 2021-10-31
HUE066590T2 (hu) 2024-08-28
AU2019279951B2 (en) 2021-08-12
JP2022133462A (ja) 2022-09-13
HUE045208T2 (hu) 2019-12-30
US20200216465A1 (en) 2020-07-09
PT3097107T (pt) 2019-07-19
ZA201604654B (en) 2020-10-28
CN110317213B (zh) 2022-10-18
PL3572416T3 (pl) 2023-02-27
EP3636649B1 (en) 2024-02-14
MY193524A (en) 2022-10-18
ES2976459T3 (es) 2024-08-01
US20170334929A1 (en) 2017-11-23
US10246466B2 (en) 2019-04-02
EA201892241A1 (ru) 2019-02-28
PH12016501463B1 (en) 2017-02-06
CL2016001876A1 (es) 2017-02-03
KR20160111395A (ko) 2016-09-26
US20220112213A1 (en) 2022-04-14
EP3636648A1 (en) 2020-04-15
US20170002023A1 (en) 2017-01-05
EP4338739A2 (en) 2024-03-20
RS63829B1 (sr) 2023-01-31
LT3097107T (lt) 2019-07-25
US20240140964A1 (en) 2024-05-02
ES2933350T3 (es) 2023-02-06
HK1231407A1 (zh) 2017-12-22
CA2936079C (en) 2022-07-19
JP6490713B2 (ja) 2019-03-27
AP2016009383A0 (en) 2016-08-31
EA031863B1 (ru) 2019-03-29
PE20160931A1 (es) 2016-09-21
US9714258B2 (en) 2017-07-25
SG11201605929RA (en) 2016-08-30
CN106170289B (zh) 2019-07-23
LT3572416T (lt) 2022-12-27
WO2015112806A2 (en) 2015-07-30
JP2017503867A (ja) 2017-02-02
SI3572416T1 (sl) 2023-02-28
IL268820A (en) 2019-10-31
CN106170289A (zh) 2016-11-30
US10618912B2 (en) 2020-04-14
DK3572416T3 (da) 2022-12-12
ES2735729T3 (es) 2019-12-20
EP3097107B1 (en) 2019-04-17
SI3097107T1 (sl) 2019-08-30
CA2936079A1 (en) 2015-07-30
IL246860A0 (en) 2016-08-31
DK3097107T3 (da) 2019-07-08
JP2023179539A (ja) 2023-12-19
MX2016009588A (es) 2017-05-15
SI3636649T1 (sl) 2024-07-31
EP3097107A2 (en) 2016-11-30
PL3097107T3 (pl) 2020-01-31
RS59059B1 (sr) 2019-08-30
JP2019104748A (ja) 2019-06-27
WO2015112806A3 (en) 2015-11-12
IL246860B (en) 2019-09-26
EP3636650A1 (en) 2020-04-15
PL3636649T3 (pl) 2024-05-06
CN110317214B (zh) 2022-11-22
CN110317213A (zh) 2019-10-11
HRP20240503T1 (hr) 2024-07-05
NZ722375A (en) 2022-11-25
EP3097107A4 (en) 2017-08-09
LT3636649T (lt) 2024-04-10
US20190169207A1 (en) 2019-06-06
PH12016501463A1 (en) 2017-02-06
KR102402179B1 (ko) 2022-05-25
JP2021063121A (ja) 2021-04-22
DK3636649T3 (da) 2024-05-21
AU2019279951A1 (en) 2020-01-16
SG10202000191YA (en) 2020-03-30
EA201691492A1 (ru) 2017-06-30
PT3636649T (pt) 2024-04-09
AU2015209239A1 (en) 2016-07-14
EP4338739A3 (en) 2024-05-29
FI3636649T3 (fi) 2024-05-02
ZA202004100B (en) 2023-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121206C2 (uk) Діарильні макроцикли як модулятори протеїнкіназ
KR102014326B1 (ko) 벤즈옥사제핀 옥사졸리디논 화합물 및 사용 방법
CA2853975C (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds as inhibitors of btk activity
JP2022071046A (ja) Ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質結合の阻害剤
KR102269032B1 (ko) Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
EP3168219B1 (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranyl methyl group
KR102336291B1 (ko) 암을 치료하기 위한 ＮＩＫ 억제제로서의 3-(2-아미노피리미딘-4-일)-5-(3-하이드록시프로피닐)-1Ｈ-피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
KR20220131900A (ko) Fgfr 억제제의 유도체
KR102524622B1 (ko) Ｎｉｋ 억제제로서의 신규 티에노피리미딘 유도체
KR102523405B1 (ko) Ｎｉｋ 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체
CN110573504A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
AU2012332368A1 (en) Alkylated piperazine compounds as inhibitors of Btk activity
CA2997399A1 (en) 8-[6-[3-(amino)propoxy]-3-pyridyl]-1 -isopropyl-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one derivatives as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase for the treatment of cancer
WO2017059251A1 (en) Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
CA3034600A1 (en) Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
TW200820972A (en) 4-methylpyridopyrimidinone compounds
CA3134822A1 (en) Small molecule degraders of stat3
CA3112326A1 (en) Antiviral pyridopyrazinedione compounds
CA3181909A1 (en) 4-ethynylpyridine derivatives useful as gcn2 inhibitors
JP2021176901A (ja) 縮合複素環化合物
CA3100133A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
WO2024218686A1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
EA040712B1 (ru) Макроциклические соединения и их использование
EA041662B1 (ru) Способ ингибирования протеин- или тирозинкиназы в клетке с применением диарильного макроциклического соединения