TW201927790A - 作為trk激酶抑制劑之巨環化合物及其用途 - Google Patents

作為trk激酶抑制劑之巨環化合物及其用途 Download PDF

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志強 楊
李煜輝
強 譚
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Abstract

本揭露描述新型TRK激酶抑制劑及其製備方法。亦描述包含該TRK激酶抑制劑的醫藥組合物及使用它們治療癌症、感染性疾病及其他病變的方法。

Description

作為TRK激酶抑制劑之巨環化合物及其用途
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2017年11月10日向美國智慧財產局提出之美國臨時申請案No. 62/584,466以及於2018年05月29日向美國智慧財產局提出之美國臨時申請案No. 62/677,391之優先權，其全部內容於此併入作為參考。
本揭露有關於巨環化合物，例如(R,13 E,14 E)-35 -氟-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶並-2(1,2)-吡唑啶並環八芳-8-酮((R,13 E,14 E)-35 -fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a ]pyrimidine-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazalidinacyclooctaphan-8-one)(化合物1-8)類似物作為TRK激酶抑制劑，以及含有該些化合物的醫藥組合物。本揭露還有關於化合物及組合物用於治療癌症、慢性疼痛(chronic pain)、感染性疾病(infectious disease)、神經退化性疾病(neurodegenerative disease)及某些感染性病變(infectious disorder)的用途。
神經營養因子受體(neurotrophin receptor)的TRK家族，TRKA、TRKB及TRKC(分別由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因編碼)及它們的神經營養因子配體(ligand)調節神經元(neuron)的生長、分化及存活。涉及NTRK激酶結構域(NTRK kinase domain)的易位(translocation)、涉及TRK配體結合位點的突變、NTRK的擴增(amplification)、TRK剪接變體(splice variant)及自分泌/旁分泌(autocrine/paracrine)訊號在不同數量的腫瘤類型中描述並且可能有助於腫瘤形成(tμmorigenesis)。尤其是，經由MAPK及AKT下游途徑的活化導致持續的癌細胞增殖(proliferation)之基因組重排(genomic rearrangement)為該受體家族的致癌基因活化(oncogenic activation)的最常見機制。NTRK1、NTRK2及NTRK3基因的重排發生於不同的腫瘤之間，包括肺癌及大腸直腸癌(colorectal cancer)等等。在小兒惡性腫瘤(malignancie)中，NTRK基因融合以高頻率發生在非常罕見的腫瘤中，或者以低頻率發生在較常見的腫瘤中。致癌TRKA、TRKB或TRKC激酶在醫藥上的抑制已經證明相關的臨床抗腫瘤活性。
此外，TRK途徑已經顯示與疼痛、發炎性疾病(inflammatory disease)、神經退化性疾病、感染性疾病及骨病變(bone disorder)相關聯。
據此，抑制TRK激酶家族活性的小分子之識別及開發將用作為治療多種TRK激酶相關疾病或病變，例如癌症的有效治療手段。
本揭露與在巨環系統內包括至少兩個環的一些選擇性經取代的巨環化合物相關，例如一些選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮((13 E,14 E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a ]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)。舉例而言，一些實施例包含化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中化合物為：選擇性經取代的(13 E,14 E)-35 -氟-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2-(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮((13E,14E)-35-fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-35 -氟-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮((R,13 E,14 E)-35 -fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)或選擇性經取代的(S,13 E,14 E)-35 -氟-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮((S,13 E,14 E)-35 -fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)。
一些實施例包含由式1表示的化合物：

或其醫藥上可接受的鹽；其中，(環A)為選擇性經取代的6員芳族全碳環，或選擇性經取代的具有1、2或3個獨立地選自N、O及S的雜原子的5-員雜芳環，或選擇性經取代的具有1或2個環氮原子的6-員雜芳環；(環B)為選擇性經取代的具有1、2、3或4個環氮原子的稠合(fused)雙環雜芳環系統；X及Y獨立地為N或CRA1 ，以及X、Y及D一起形成的環系統；D為在化學上合適時具有0、1、2、3、4、5或6個取代基的C2-3 伸烷基(alkylene)，其中D的取代基獨立地為F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6 烷基或C1-6 環烷基，其中D的一或兩個取代基與的母環可以一起形成稠合環系統(fused ring system)或螺環系統(spiro ring system)，其中稠合環系統或螺環系統可以經選擇性經取代；L為-C(O)NRA -或-NRA (CO)-；E為在化學上合適時具有0、1、2、3、4、5或6個取代基的C1-3 伸烷基，其中E的取代基獨立地為F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6 烷基或C1-6 環烷基，其中E的兩個取代基可以連接形成環；W為共價鍵、O、NRA 、CRA1 RB1 、CRA1 =CRB1 或C=CRA1 RB1 ；RA1 及RB1 獨立地為H、F、Cl、Br、I或C1-6 烴基(hydrocarbyl)；以及RA 為H或C1-6 烴基。
一些實施例包含治療癌症及其他TRK激酶相關疾病或病變的方法，其包括將本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽給予有其需要的患者。
一些實施例包含本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於治癌症及其他TRK激酶相關疾病或病變的藥物之用途。
一些實施例包含醫藥組合物，其包括與至少一種醫藥上可接受的載體組合之治療有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
一些實施例包含治療癌症及其他TRK激酶相關疾病或病變的方法，其包括將其中包括與至少一種醫藥上可接受的載體組合之治療有效量的本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組合物，給予有其需要的患者。
一些實施例包含製作醫藥組合物的程序(process)，其包括將本文所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽，與至少一種醫藥上可接受的載體組合。
除非另外表明，否則本文中藉由結構、名稱或任何其他方式提及的化合物包含醫藥上可接受的鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽及銨鹽；前驅藥(prodrug)，例如酯類前驅藥；可變固體形式(alternate solid forms)，例如同質異晶物(polymorph)、溶劑合物(solvate)、水合物等；互變異構體(tautomer)；或可以在如本文所述之使用化合物的條件下快速轉換(convert)為本文所述之化合物的任何其他化學物質。
如果未表明立體化學，本文所述的名稱或結構描述(depiction)包含任何立體異構體(stereoisomer)或任何的立體異構體的混合物。
在一些實施例中，式1的化合物為R型對映異構體(R-enantiomer)。在一些實施例中，式1的化合物為S型對映異構體。
在式1的化合物的任何位置的氫原子可以被氘替換。在一些實施例中，式1的化合物含有氘原子。在一些實施例中，式1的化合物含有多個氘原子。在一些實施例中，組合物包括含有大於天然豐度(natural abundance)，例如大於天然豐度至少10%或至少50%的氘之式1的化合物。
除非另有指示，當化合物或化學結構特徵，例如芳基，被稱為「選擇性經取代的(optionally substituted)」時，其包含不具有取代基(即未取代的)的特徵，或「經取代的(substituted)」的特徵，「經取代的(substituted)」的特徵意思是該特徵具有一或多個取代基。術語「取代基(substituent)」是廣義的，並且包含佔據通常由與母體化合物或結構特徵附接的一或多個氫原子佔據的位置的基團(moiety)。在一些實施例中，取代基可以為所屬領域中已知的一般(ordinary)有機基團，其可以具有15 g/mol至50 g/mol、15 g/mol至100 g/mol、15 g/mol至150 g/mol、15 g/mol至200 g/mol、15 g/mol至300 g/mol或15 g/mol至500 g/mol的分子量(例如，取代基原子的原子質量之和)。在一些實施例中，取代基包括0~30、0~20、0~10或0~5個碳原子；以及0~30、0~20、0~10或0~5個雜原子；或由其組成，其中每一個雜原子可以獨立地為：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；條件是取代基包含一個C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子，則其中N或S可以被氧化。取代基的實例包含但不限於烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷基羧酸酯、硫醇、烷硫基、氰基、鹵素(halo)、硫羰基(thiocarbonyl)、O-胺甲醯基(O-carbamyl)、N-甲醯基(N‑carbamyl)、O-胺硫甲醯基(O‑thiocarbamyl)、N-胺硫甲醯基(N‑thiocarbamyl)、C-醯胺基(C‑amido)、N-醯胺基(N‑amido)、S-磺醯胺基(S-sulfonamido)、N-磺醯胺基(N‑sulfonamido)、異氰酸基(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、異硫氰基(isothiocyanato)、硝基、矽基(silyl)、次磺醯基(sulfenyl)、亞磺醯基(sulfinyl)、磺醯基(sulfonyl)、鹵代烷基(haloalkyl)、鹵代烷氧基(haloalkoxyl)、三鹵甲磺醯基(trihalomethanesulfonyl)、三鹵代甲烷磺醯氨基(trihalomethanesulfonamido)、氨基、膦酸(phosphonic acid)等。
為了方便，術語「分子量」就一基團或分子的一部分(part)而言是表明在該基團或分子的該部分中的原子的原子質量之和，即使其可能不是完整的分子。
與本文提及的一些化學名稱相關聯的結構描述於下文。這些結構可以為未取代的，如下所示，或者經取代基取代的，取代基可以獨立地位於當結構為未取代的時通常被氫原子佔據的任何位置。除非附接點(point of attachment)由表明，否則附接可以發生在通常被氫原子佔據的任何位置。




就任何相關的結構表示，例如式1而言，環A為選擇性經取代的6-員芳族全碳環；或具有1、2或3個獨立地選自N、O及S的雜原子的選擇性經取代的5-員雜芳環；或具有1或2個環氮原子的選擇性經取代的6-員雜芳環。在一些實施例中，環A的任何或每一個取代基可以具有15 g/mol至50 g/mol、15 g/mol至100 g/mol或15 g/mol至300 g/mol的分子量。環A的可能的取代基可以包含鹵素，例如F、Cl、Br、I；烴基，例如甲基、C2 烷基、C2 烯基、C2 炔基、C3 烷基、C3 環烷基、C3 烯基、C3 炔基、C4 烷基、C4 環烷基、C4 烯基、C4 炔基、C5 烷基、C5 環烷基、C5 烯基、C5 炔基、C6 烷基、C6 環烷基、C6 烯基、C6 炔基、苯基等；CN0-1 O0-2 F0-3 H0-4 ；C2 N0-1 O0-3 F0-5 H0-6 ；C3 N0-1 O0-3 F0-7 H0-8 ；C4 N0-1 O0-3 F0-9 H0-10 ；C5 N0-1 O0-3 F0-11 H0-12 ；C6 N0-1 O0-3 F0-13 H0-14 等；在一些實施例中，環A為選擇性經取代的具有0、1、2或3個取代基的吡啶-二-基，例如經F、Cl、Br、C1-6 烷基、-CO2 H、-CN、-CO-C1-6 -烷基、-C(O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 烷基-OH、OH、NH2 等取代的吡啶-2,3-二-基(pyridin-2,3-di-yl)。在一些實施例中，環A為選擇性經取代的吡啶-二-基。在一些實施例中，環A為選擇性經取代的吡啶-2,6-二-基。在一些實施例中，環A為選擇性經取代的吡啶-2,3-二-基。在一些實施例中，環A為未取代的吡啶-2,3-二-基。在一些實施例中，環A為具有2個取代基的吡啶-2,3-二-基。在一些實施例中，環A為具有1個取代基的吡啶-2,3-二-基。在一些實施例中，環A為5-氟-吡啶-2,3-二-基(5-fluoro-pyridin-2,3-di-yl)。在一些實施例中，環A為選擇性經取代的2-氧代-1,2-二氫吡啶-1,3-二-基。在一些實施例中，W-A為選擇性經取代的(吡啶-3-基)-2-氧-基((pyridin-3-yl)2-oxy-yl)。
就式1而言，在一些實施例中，環A由式A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12或A14表示：
、、、、、、、、、、、或。
在一些實施例中，環A由式A1表示。在一些實施例中，環A由式A3表示。
就式1而言，在一些實施例中，由式A13表示：
。
就任何相關的結構表示，例如式A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13或A14而言，R1 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。具有附接點的一些結構顯示於下文。在一些實施例中，R1 可以為H；F；Cl；CN；CF3 ；OH；NH2 ；C1-6 烷基，如甲基、乙基、任何一種丙基異構體(如正丙基及異丙基)、環丙基、任何一種丁基異構體、任何一種環丁基異構體(如環丁基及甲基環丙基)、任何一種戊基異構體、任何一種環戊基異構體、任何一種己基異構體及任何一種環己基異構體等；或C1-6 烷氧基，例如-O-甲基、-O-乙基、任何一種-O-丙基異構體、-O-環丙基、任何一種-O-丁基異構體、任何一種-O-環丁基異構體、任何一種-O-戊基異構體、任何一種-O-環戊基異構體、任何一種-O-己基異構體、-任何一種O-環己基異構體等。在一些實施例中，R1 可以為H、F或Cl。在一些實施例中，R1 可以為H。在一些實施例中，R1 為F。
。
就任何相關的結構表示而言，每一個RA 可以獨立地為H或C1-12 烴基，例如C1-12 烷基、C1-12 烯基、C1-12 炔基、苯基等，包括：具有式Ca H2a+1 的線性或支鏈烷基，或具有式Ca H2a-1 的環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如具有下式的線性或支鏈烷基：CH3 、C2 H5 、C3 H7 、C4 H9 、C5 H11 、C6 H13 、C7 H15 、C8 H17 、C9 H19 、C10 H21 等，或具有下式的環烷基：C3 H5 、C4 H7 、C5 H9 、C6 H11 、C7 H13 、C8 H15 、C9 H17 、C10 H19 等。在一些實施例中，RA 可以為H或C1-6 烷基。在一些實施例中，RA 可以為H或C1-3 烷基。在一些實施例中，RA 可以為H或CH3 。在一些實施例中，RA 可以為H。
就任何相關的結構表示而言，每一個RB 可以獨立地為H或C1-12 烴基，例如C1-12 烷基、C1-12 烯基、C1-12 炔基、苯基等，包括：具有式Ca H2a+1 的線性或支鏈烷基、或具有式Ca H2a-1 的環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如具有下式的線性或支鏈烷基：CH3 、C2 H5 、C3 H7 、C4 H9 、C5 H11 、C6 H13 、C7 H15 、C8 H17 、C9 H19 、C10 H21 等，或具有下式的環烷基：C3 H5 、C4 H7 、C5 H9 、C6 H11 、C7 H13 、C8 H15 、C9 H17 、C10 H19 等。在一些實施例中，RB 可以為H或C1-3 烷基。在一些實施例中，RB 可以為H或CH3 。在一些實施例中，RB 可以為H。
就任何相關的結構表示，例如式A1、A2、A3、A4、A5、A6、A13或A14而言，R2 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R2 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R2 可以為H、F或Cl。在一些實施例中，R2 可以為H。在一些實施例中，R2 為F。
就任何相關的結構表示，例如式A1、A3、A5、A13或A14而言，R3 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R3 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R3 可以為H、F或Cl。在一些實施例中，R3 可以為Cl。在一些實施例中，R3 為F。
就任何相關的結構表示，例如式A5而言，R4 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、CO2 RA 、-OCORA 、NRA CORB 或CONRA RB 等。在一些實施例中，R4 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R4 可以為H。在一些實施例中，R4 為F。
就任何相關的結構表示，例如式A1而言，在一些實施例中，R2 為F。在一些實施例中，R1 及R3 均為H。在一些實施例中，R1 為H，R3 為H，並且R2 為F。
就任何相關的結構表示，例如式1，而言環B為具有1、2、3或4個環氮原子的選擇性經取代的稠合雙環雜芳環系統。在一些實施例中，環B的任何或每一個取代基可以具有15 g/mol至50 g/mol、15 g/mol至100 g/mol或15 g/mol至300 g/mol的分子量。環B的可能的取代基可以包含鹵素，例如F、Cl、Br或I；烴基，如甲基、C2 烷基、C2 烯基、C2 炔基、C3 烷基、C3 環烷基、C3 烯基、C3 炔基、C4 烷基、C4 環烷基、C4 烯基、C4 炔基、C5 烷基、C5 環烷基、C5 烯基、C5 炔基、C6 烷基、C6 環烷基、C6 烯基、C6 炔基或苯基等；CN0-1 O0-2 F0-3 H0-4 ；C2 N0-1 O0-3 F0-5 H0-6 ；C3 N0-1 O0-3 F0-7 H0-8 ；C4 N0-1 O0-3 F0-9 H0-10 ；C5 N0-1 O0-3 F0-11 H0-12 ；或C6 N0-1 O0-3 F0-13 H0-14 等。在一些實施例中，環B為具有0、1、2或3個取代基的選擇性經取代的吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基(pyrazolo[1,5-a ]pyrimidin-3,5-di-yl)，例如經F、Cl、Br、C1-6 烷基、-CO2 H、-CN、-CO-C1-6 -烷基、-C(O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 烷基-OH、OH、NH2 等取代的吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基等。在一些實施例中，環B為具有2個取代基的吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。在一些實施例中，環B為具有1個取代基的吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。在一些實施例中，環B為未取代的吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。在一些實施例中，環B為未取代的吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基，且環B的吡唑環附接至L。在一些實施例中，環B為具有2個取代基的咪唑並[1,2-b]噠嗪-3,6-二-基(imidazo[1,2-b ]pyridazin-3,6-di-yl)。在一些實施例中，環B為具有1個取代基的咪唑並[1,2-b]噠嗪-3,6-二-基。在一些實施例中，環B為未取代的咪唑並[1,2-b]噠嗪-3,6-二-基。在一些實施例中，環B為未取代的咪唑並[1,2-b]噠嗪-3,6-二-基，且環B的咪唑環附接至L。
在一些實施例中，環B由式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9或B10表示：
、、、、、、、、或。
在一些實施例中，B由式B1表示。在一些實施例中，B由式B2表示。
就任何相關的結構表示，例如式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9或B10而言，R5 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R5 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R5 可以為H、F或Cl。在一些實施例中，R5 可以為H。在一些實施例中，R5 為F。
就任何相關的結構表示，例如式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9或B10而言，R6 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R6 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R6 可以為H、F或Cl。在一些實施例中，R6 可以為H。在一些實施例中，R6 為F。
就任何相關的結構表示，例如式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8或B9而言，R7 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R7 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R7 可以為H、F或Cl。在一些實施例中，R7 可以為H。在一些實施例中，R7為F。
就任何相關的結構表示，例如式B4或B10而言，R8 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NO2 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R8 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R8 可以為H、F或Cl。在一些實施例中，R8 可以為H。在一些實施例中，R8 為F。
就任何相關的結構表示，例如式1而言，X及Y獨立地為N或CRA ，並且X、Y及D一起形成的環系統。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，Y為N。在一些實施例中，X為CRA 。在一些實施例中，Y為CRA 。在一些實施例中，X及Y均為N。在一些實施例中，X為N並且Y為CH。
就任何相關的結構表示，例如式1而言，D為在化學上合適時具有0、1、2、3、4、5或6個取代基的C2-3 伸烷基，其中D的取代基獨立地為F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6 烷基或C1-6 環烷基，其中D的一或兩個取代基與的母環可以形成稠合環系統或螺環系統，其中稠合環系統或螺環系統為選擇性經取代的。
在一些實施例中，由式C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7表示：
、、、、、、或。
在一些實施例中，由式C4表示。在一些實施例中，由式C1表示。在一些實施例中，由式C5表示。在一些實施例中，由式C6表示。就任何相關的結構表示，例如式C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8而言，R9 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R9 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R9 可以為H。在一些實施例中，R9 為F。
就式C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8而言，R10 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R10 可以為H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2 、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些實施例中，R10 可以為H。在一些實施例中，R10 為F。
就式C1、C3、C4、C5或C6而言，R11 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R11 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R11 可以為H。在一些實施例中，R11 為F。
就式C4、C5或C6而言，R12 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R12 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R12 可以為H。在一些實施例中，R12 為F。
就式C4而言，R13 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R13 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R13 可以為H。在一些實施例中，R13 為F。在一些實施例中，R14 為甲基。在一些實施例中，R13 及R14 均為甲基。
就式C4而言，R14 為H或任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R14 可以為H、F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R14 可以為H。在一些實施例中，R14 為F。在一些實施例中，R14 為甲基。在一些實施例中，R13 及R14 均為甲基。
就任何相關的結構表示而言，在式C1中的取代基，例如R9 可以表示單個取代基，或者可以表示兩個取代基，例如，R9’及R9”。R9’及R9”可以為相同，例如R9’可以為甲基且R9”可以為第二個甲基。替代地，R9’及R9”可以為不同的，例如，R9’可以為甲基且R9”可以為F。類似地，在式C1中的R10 或R11 、在式C2中的R9 或R10 、在式C3中的R10 或R11 ，在式C4中的R11 ，在式C5中的R9 、R10 、R11 或R12 ，在式C6中的R10 、R11 或R12 ，在式C7中的R10 或在式C8中的R9 可以表示R9 ’及R9 ”、R10 ’及R10 ”、R11 ’及R11 ”或R12 ’及R12 ”。R9 ’、R9 ”、R10 ’、R10 ”、R11 ’、R11 ”、R12 ’或R12 ”的取代基為任何取代基，例如RA 、F、Cl、CN、-ORA 、CF3 、-NRA RB 、-CORA 、-CO2 RA 、-OCORA 、-NRA CORB 或-CONRA RB 等。在一些實施例中，R9 ’、R9 ”、R10 ’、R10 ”、R11 ’、R11 ”、R12 ’或R12 ”可以為F、Cl、CN、CF3 、OH、NH2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。在一些實施例中，R9 ’、R9 ”、R10 ’、R10 ”、R11 ’、R11 ”、R12 ’或R12 ”為F。在一些實施例中，R9 ’、R9 ”、R10 ’、R10 ”、R11 ’、R11 ”、R12 ’或R12 ”為甲基。
就任何相關的結構表示，例如式1而言，在一些實施例中，當環B為吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基時，L為-C(O)NRA -，其中L的C原子附接到環B，並且環A為選擇性經取代的吡啶-2,3-二-基、選擇性經取代的苯-1,2-二-基、選擇性經取代的2-氧代-1,2-二氫吡啶-1,3-二-基、或選擇性經取代的吡啶-2,6-二-基，當X為N時，不為非稠合吡咯啶-1,2-二-基、或2-氧代噁唑烷-3,4-二-基、或吡咯啶-1,2-二-基。在一些實施例中，不為非稠合的吡咯啶-1,2-二-基。在一些實施例中，不為2-氧代噁唑烷-3,4-二-基。在一些實施例中，當X為N時，不為吡咯啶-1,2-二-基。
在一些實施例中，為5,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二-基(5,6-diazaspiro[2.4]heptan-5,6-di-yl)。在一些實施例中，為3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二-基(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,3-di-yl)。在一些實施例中，為吡咯啶-1,2-二-基(pyrrolidin-1,2-di-yl)。在一些實施例中，為6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二-基(6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,3-di-yl)。
就任何相關的結構表示，例如式1而言，L為-C(O)NRA -或-NRA (CO)-。在一些實施例中，L為-NRA (CO)-。在一些實施例中，L為-C(O)NRA -。在一些實施例中，L為-C(O)NRA -，其中L的C原子直接附接至環B。在一些實施例中，L為-C(O)NH-，其中C原子直接附接至環B。在一些實施例中，L為-NHC(O)-，其中N原子直接附接至環B。
就式1而言，E為在化學上合適時具有0、1、2、3、4、5或6個取代基的C1-3 伸烷基，其中E的取代基獨立地為F、Cl、Br、I、OH、C1-6 烷基或C1-6 環烷基，其中E的兩個取代基可以連接形成環。在一些實施例中，E為具有0、1或2個取代基之選擇性經取代的C1 伸烷基。在一些實施例中，E為具有0、1、2、3或4個取代基之選擇性經取代的C2 伸烷基。在一些實施例中，E為具有0、1、2、3、4、5或6個取代基之選擇的取代的C3 伸烷基。在一些實施例中，E為未取代的C1-3 伸烷基。在一些實施例中，E具有選擇性經取代的環丙基取代基。在一些實施例中，E為選擇性經取代的伸環丙基甲基。在一些實施例中，E為伸環丙基甲基。在一些實施例中，E為選擇性經取代的伸環丙基乙基。在一些實施例中，E為伸環丙基乙基。在一些實施例中，E具有兩個取代基。在一些實施例中，E具有一個取代基。在一些實施例中，E具有一個取代基，並且其中取代基是甲基。
就式1而言，W為共價鍵、O、NRA 、CRA1 RB1 或CRA1 =CRB1 ，其中RA1 及RB1 獨立地為H、F、Cl、Br、I或C1-6 烴基。在一些實施例中，W為共價鍵。在一些實施例中，W為O。在一些實施例中，W為NRA 。在一些實施例中，W為CRA1 RB1 。在一些實施例中，W為CRA1 =CRB1 。在一些實施例中，W為-CH2 -。在一些實施例中，W為-CH(CH3 )-。在一些實施例中，W為C=CH2 。在一些實施例中，E-W為：
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
其中星號表明C原子對L的附接點。在一些實施例中，E-W為。在一些實施例中，E-W為。在一些實施例中，E-W為。在一些實施例中，E-W為。在一些實施例中，E-W為。在一些實施例中，E-W為。
一些實施例包含選擇性經取代的(13 E ,14 E )-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 R,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((22 R,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(5,4)-pyrimidina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1,2)-苯環八芳-8-酮((13 E,14 E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-2(1,2)-pyrazolidina-3(1,2)-benzenacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(22 S,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((22 S,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(5,4)-pyrimidina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E)-31 ,32 -二氫-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-32,8-二酮((13 E,14 E)-31 ,32 -dihydro-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,1)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphane-32,8-dione)、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 R,34 Z)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((13 E,14 E,22 R,34 Z)-31 H-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(4,1)-triazola-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E)-4-氧雜-8-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環九芳-9-酮((13 E,14 E)-4-oxa-8-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclononaphan-9-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 S,34 Z)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((13 E,14 E,22 S,34 Z)-31 H-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(4,1)-triazola-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-25 ,8-二酮((13 E,14 E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphane-25 ,8-dione)、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(5,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((R,13 E,14 E)-31 H-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(5,1)-triazola-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(3'E,4'E)-螺[環丙烷-1,4'-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳]-8'-酮((3'E,4'E)-spiro[cyclopropane-1,4'-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan]-8'-one)、選擇性經取代的(S,13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶環八芳-8-酮((S,13 E,14 E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(2,1)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(22 R,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((22 R,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶環八芳-8-酮((R,13 E,14 E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(2,1)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(22 S,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((22 S,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 R)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮((13 E,14 E,22 R)-23 ,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E)-8-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-7-酮((13 E,14 E)-8-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-7-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 S)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮((13 E,14 E,22 S)-23 ,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(R,13 E,14 E,4E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮((R,13 E,14 E,4E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、選擇性經取代的(S,13 E,14 E,4E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮((S,13 E,14 E,4E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、選擇性經取代的(R,13 E,14 E,4Z)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮((R,13 E,14 E,4Z)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、選擇性經取代的(S,13 E,14 E,4Z)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮((S,13 E,14 E,4Z)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-4-伸甲基-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮((R,13 E,14 E)-4-methylene-6-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacycloheptaphan-7-one)、選擇性經取代的(S,13 E,14 E)-4-伸甲基-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮((S,13 E,14 E)-4-methylene-6-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacycloheptaphan-7-one)、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮((R,13 E,14 E)-6-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacycloheptaphan-7-one)、選擇性經取代的(E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(4,3)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮((E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(4,3)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-伸甲基-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-7-酮((13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-methylene-23 ,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphan-7-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-伸甲基-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-7-酮((13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-methylene-23 ,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphan-7-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-氧雜-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮((13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-oxa-23 ,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-氧雜-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮((13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-oxa-23 ,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-31 ,32 -二氫-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-32 ,7-二酮((13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-31 ,32 -dihydro-23 ,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,1)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphane-32 ,7-dione)、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-31 ,32 -二氫-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-32 ,7-二酮((13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-31 ,32 -dihydro-23 ,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,1)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphane-32 ,7-dione)、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮((13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-23 ,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、或選擇性經取代的(13 E,14 E,21 S,24 S,25 R)-26 ,26 -二甲基-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮((13 E,14 E,21 S,24 S,25 R)-26 ,26 -dimethyl-23 ,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)。
一些實施例包含以下表1列出的化合物中之一個，其中每一個結構可以為選擇性經取代的：
















表1.化合物結構及其ID號碼


一些實施例包含來自表1的選擇性經取代的化合物或核心結構。核心結構為具有CH3 及F基團的取代基被除去(remov)之表1的化合物。
包括本文所述的化合物之醫藥組合物，例如式1的化合物，舉例而言選擇性經取代的(13 E ,14 E )-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a ]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 R,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1,2)-苯環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 S,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-31 ,32 -二氫-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-32,8-二酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 R,34 Z)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-4-氧雜-8-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環九芳-9-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 S,34 Z)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-25 ,8-二酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(5,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(3'E,4'E)-螺[環丙烷-1,4'-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳]-8'-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 R,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 S,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 R)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-8-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-7-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 S)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E,4E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E,4E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E,4Z)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E,4Z)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-4-伸甲基-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E)-4-伸甲基-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮、選擇性經取代的(E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(4,3)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-伸甲基-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-7-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-伸甲基-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-7-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-氧雜-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-氧雜-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-31 ,32 -二氫-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-32 ,7-二酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-31 ,32 -二氫-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-32 ,7-二酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮或選擇性經取代的(13 E,14 E,21 S,24 S,25 R)-26 ,26 -二甲基-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮或其醫藥上可接受的鹽(在本文中稱為「標的化合物」)，其可以適用於口服或腸胃道外，例如靜脈內、肌肉內、局部的、腹膜內、鼻腔、口腔、舌下或皮下給藥、或透過呼吸道給藥，舉例而言，以氣霧劑或空氣懸浮細粉的形式。標的化合物的劑量可以按照給藥路徑(route of administration)、體重、年齡、所治療疾病的類型及條件而變化。本文提供的醫藥組合物可以選擇性的包括兩或多種標的化合物而沒有額外的治療劑，或可以包括額外的治療劑(即，除了本文提供的化合物之外的治療劑)。舉例而言，本揭露的化合物可以與至少一種其他治療劑組合使用。治療劑包含但不限於在本領域中已知的抗生素、止吐劑、抗抑鬱藥及抗真菌劑、抗炎劑、抗病毒劑及抗癌劑。醫藥組合物可以用於治療患者的癌症、慢性疼痛、感染性疾病、神經退化性疾病及某些感染性病變。術語「患者」在本文中意指哺乳動物(例如人或動物)。在一些實施例中，患者患有癌症。
本文所述的醫藥組合物可以藉由組合標的化合物與基於挑選的給藥路徑及標準醫藥法規來選擇的至少一種醫藥上可接受的惰性成分(例如載體、賦形劑、填充劑、潤滑劑、調味劑、緩衝劑等)而製備，舉例而言，如在2005年的Remington's Pharmaceutical Sciences中描述的法規，其揭露的全部內容因此併入本文作為參考。舉例而言，活性成分及載體的相對比例可以藉由化合物的溶解度及化學性質、挑擇的給藥路徑及標準醫藥法規來決定。
一些實施例包含治療TRK激酶相關聯的疾病或病變，例如癌症，的方法，其包括將治療有效量的標的化合物或包括標的化合物的醫藥組合物給予有其需要的患者。術語「治療有效量」在本文中是指足以有效抑制TRK激酶酵素並因此在癌症、感染性疾病及其他TRK激酶相關聯病變的治療上提供益處，以延緩或最小化與癌症、感染性疾病及其他TRK激酶相關聯病變的症狀，或改善疾病或感染或其原因之本文提供的本揭露的化合物或醫藥組合物的量。在一些實施例中，約0.01~1000mg的標的化合物可以為治療有效量。術語「治療」是指引起治療上有益的效果，例如改善現有症狀、改善症狀的根本原因、延遲(postpon)、預防病便的進一步發展或減少在沒有治療之下另外預期發展之症狀的嚴重性。
實驗部分：
化合物的製備
本揭露的化合物可以使用在本領域中已知的程序來製造。以下反應機制顯示典型的程序，但在本領域中具有通常知識者將認知到的是，其他程序亦可適用於製備這些化合物。舉例而言，在式I中，其中RA 、RB 或RC 不為氫，在本領域中具有通常知識者將認知到的是，可以在以下概述的(outline)合成方法中的合適步驟對必需試劑進行改變。反應可以涉及監測起始物的消耗，並且存在有多種監測方法，包含但不限於薄層層析(TLC)、液相層析質譜(LCMS)及核磁共振光譜(NMR)。在本領域中具有通常知識者將認知到的是，當適合時，在以下顯示的實例中明確的任何合成方法可以由其他非限制的方法取代。
一些技術、溶劑及試劑可以藉由其縮寫來提及，如下：
乙腈：MeCN或ACN
水溶液：aq.
苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻 六氟磷酸鹽(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)：BOP
芐基：Bn
雙聯頻哪醇基二硼(bis(pinacolato)diboron)：B2 (pin)2
三氟甲磺酸銅(II)：Cu(OTf)2
1-[雙(二甲基氨基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化 六氟磷酸鹽(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)：HATU
[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)([1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]-dichloropalladium (II))：Pd(dppf)Cl2
1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)：DBU
二氯甲烷：DCM
偶氮二甲酸二乙酯：DEAD
二異丙基乙基胺：DIPEA、DIEA或iPr2 Net
二甲基氨基吡啶：DMAP
二甲氧乙烷：DME
二甲基甲醯胺：DMF
二甲基亞碸：DMSO
疊氮磷酸二苯酯(Diphenylphosphoryl azide)：DPPA
二碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyl dicarbonate)：(Boc)2 O
4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(4,4′-Di-tert-butyl-2,2′-dipyridyl)：dtbbpy
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)：EDCI
當量：equiv.
乙醚或二甲基醚：Et2 O
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
溴化乙基鎂：EtMgBr
例子：Ex.或ex.
五氟苯基二苯基磷酸酯(Pentafluorophenyl diphenylphosphinate)：FDPP
克：g
高效液相層析：HPLC
1-羥基-7-氮雜苯並三唑：HOAT
1-羥基苯並三唑：HOBT或HOBt
抑制：Inh.
液相層析質譜：LCMS
鋁氫化鋰：LAH
甲烷磺醯基氯：MeSO2 Cl
甲基碘：MeI
甲醇：MeOH
微升：μl
微米：μm
毫克：mg
毫升：mL
毫莫耳：mmol
正丁基鋰：n-BuLi
仲丁基鋰：s-BuLi
核磁共振光譜：NMR
乙酸鈀(II)：Pd(OAc)2
鈀活性碳(palladium on activated carbon)：Pd/C
四-三苯基膦鈀：Pd(PPh3)4
三(二亞芐基丙酮)二鈀：Pd2 (dba)3
N-苯基 雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(N-Phenyl bis(trifluoromethanwsulfonimide))：PhNTf2
對-甲苯磺酸：PTSA
製備級HPLC：Prep-HPLC
滯留時間：tR
銠活性碳：Rh/C
室溫(環境溫度，~25℃)：rt或RT
超臨界流體層析：SFC
叔-丁基甲基醚：TBME
溫度：temp.
四氫呋喃：THF
薄層層析：TLC
三乙胺：Et3 N
三氟乙酸：TFA
三氟甲磺酸酐：(Tf)2 O
4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯並哌喃(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)：Xantphos
2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基(2-dicyclohexylphosphino-2’,4’,6’-triisopropylbiphenyl)：X-phos
[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸銥(III)([4,4′-Bis(1,1-dimethylethyl)-2,2′-bipyridine-N1,N1′]bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl-N]phenyl-C]Iridium(III) hexafluorophosphate)：[Ir{dF(CF3 )ppy}2 (dtbpy)]PF6
在以下描述的合成方案中，除非另外表明，否則所有溫度以攝氏度闡明(set forth)，並且所有份數及百分比以重量計。試劑及溶劑購自市售的供應商，例如奧瑞奇化學公司(Aldrich Chemical Company)，除非另外表明，不經進一步純化而使用。四氫呋喃(THF)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)以密封瓶購自市售的來源並以接收時原樣來使用。
通常在氬氣或氮氣的正壓下、在環境溫度(除非另有陳述)，在無水溶劑中進行以下闡明的反應。玻璃器皿以烘箱乾燥及/或加熱乾燥。反應藉由TLC化驗及/或藉由LC-MS分析，並藉由起始物的消耗的判斷終止。分析的薄層層析(TLC)在預塗矽膠60 F254 0.25mm板(EM Science)的玻璃板上進行，並以UV光(254nm)觀察(visualized)及/或以市售的乙醇磷鉬酸(ethanolic phosphomolybdic acid)加熱。製備級薄層層析(TLC)在預塗矽膠60 F254 0.5mm板(20×20cm，來自市售的來源)的玻璃板上進行，並以UV光(254nm)觀察。
除非另外表明，否則典型藉由用反應溶劑或萃取溶劑使反應體積加倍，並然後使用25% 萃取體積的體積以指示的水溶液洗滌來進行後處理。在過濾及在旋轉蒸發器上在減壓下溶劑的蒸發之前，產物溶液經無水Na2 SO4 及/或Mg2 SO4 乾燥，並有時備註為在真空中除去溶劑。在正壓下使用230~400目矽膠完成管管柱層析。
以下描述典型的合成方法中的其中一種。
方法1A：
(R,13 E,14 E)-35 -氟-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮(化合物1-8)之合成
方案1A
步驟1：2-溴-5-氟-3-肼基吡啶(2-bromo-5-fluoro-3-hydrazinylpyridine)之合成
在0℃下向58.5 mL 6 N HCl中10.0 g (52.36 mmol)的2-溴-5-氟吡啶-3-胺(2-bromo-5-fluoropyridin-3-amine)之攪拌溶液逐滴加入5.8 mL H2 O中3.6g NaNO2 (52.36 mmol)。30分鐘後，在0℃下，5分鐘內逐滴加入11.7 mL 6 N HCl中29.8 g(157.28 mmol) SnCl2 之溶液，混合物在0℃下攪拌30分鐘並在室溫下過夜。藉由在0℃下加入100 mL 40 % KOH淬滅(quench)反應。用三份400mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水(brine)洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由用20 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物1-1。LC-MS：m/e=206[M+H]+ 。
步驟2：
向2 mL DMF中0.50 g (2.43 mmol)化合物1-1之溶液加入1.50 g (4.85 mmol) Cs2 CO3 ，然後加入0.49 g (2.43 mmol) 1,3-二溴丙烷。混合物在rt在N2 下攪拌6小時。藉由加入10 mL乙酸乙酯及10 mL水淬滅反應，並用三份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用33%石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物1-2。LC-MS：m/e=246[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫下，向1.5 mL EtOH中0.28 g(1.14 mmol)化合物1-2之溶液加入0.31 g (1.14 mmol)化合物2-2及0.026 g (0.23 mmol) TFA 。在密封管中的混合物在90℃在N2 下攪拌過夜，並冷卻至rt。用10 mL乙酸乙酯及50 mL水稀釋，並用三份50mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管管柱層析法純化以得到化合物1-3。LC-MS：m/e=435[M+H]+ 。
步驟4：
向8 mL THF及0.08 mL水中0.16 g (0.37 mmol)化合物1-3之溶液加入0.12 g (0.55 mmol)化合物3-2、0.23 g (1.10 mmol)K3 PO4 、0.070 g (0.15 mmol)XPhos及0.083 g (0.04 mmol) Pd(OAc)2 。在密封管中的混合物在70℃在N2 下攪拌2小時並冷卻至室溫。其藉由加入50 mL水淬滅，然後用三份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管管柱層析法純化以得到化合物1-4。LC-MS：m/e=526[M+H]+ 。
步驟5：
在室溫下，向1 mL MeOH中0.13 g (0.25 mmol)化合物1-4的溶液加入0.13 g 20 % Pd(OH)2 /C。混合物在rt氫氣下攪拌1小時並過濾。濾餅用三份20 ml MeOH洗滌。濃縮合併的濾液以得到化合物1-5。LC-MS：m/e=528[M+H]+ 。
步驟6：
向0.9 mL DCM及0.3 mL TFA之攪拌溶液加入0.11 g (0.21 mmol)化合物1-5。混合物在rt下攪拌1小時，並在真空下濃縮以得到殘餘物，其藉由用在10%二氯甲烷中的甲醇沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物1-6。LC-MS：m/e=428[M+H]+ 。
步驟7：
向1 mL EtOH及0.1 mL H2 O中0.070 g(0.16 mmol)化合物1-6之溶液加入0.066 g(1.64 mmol)NaOH。在密封管中的混合物在70℃下攪拌1小時並冷卻至rt。用20 mL水稀釋，用1 N HCl酸化至pH 5，然後用三份10 mL DCM萃取。在真空下濃縮水層以得到殘餘物，其懸浮在10 mL MeOH中並在rt下攪拌2分鐘。然後將其過濾，且濾餅用三份10 mL MeOH洗滌。濃縮合併的濾液以得到化合物1-7，其不經進一步純化地用於下一步驟。LC-MS：m/e=400[M+H]+ 。
步驟8：
向0.9 mL DMF及1.8 mL DCM中0.05 g(0.13 mmol)化合物1-7之攪拌溶液加入0.05 g(0.35 mmol) HOBT及0.07 g(0.40 mmol)EDCI。10分鐘後，逐滴加入0.038 g(0.4 mmol)TEA。混合物在rt下額外攪拌6小時，並用三份50mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由Prep-HPLC純化(管柱：Poroshell HPH-C18，3.0 * 50mm，2.7μm；移動相A：水/5 mM NH4 HCO3 ，移動相B：乙腈；流速：1.2 mL/分鐘；梯度：在2.1分鐘內10 % B到達95 % B，保持0.6分鐘；254 nm UV) 以得到化合物1-8。LC-MS：m/e=382[M+H]+ 。
方法1B：
(R,13 E,14 E)-6-甲基-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1,2)-苯環八芳-8-酮(化合物1-17)的合成
方案1B
步驟1：
在室溫下，向MeOH中8.0 g (36 mmol)(2-溴苯基)肼鹽酸鹽((2-bromophenyl)hydrazine hydrochloride)及10.2 g (46.5 mol)(Boc)2 O之攪拌溶液逐滴加入10.9 g(107 mmol)Et3 N。混合物在50℃在氮氣下攪拌5小時，用500 mL乙酸乙酯稀釋。用三份100 mL水洗滌；有機相用200 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0-50 %石油醚中之乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物1-9。LC-MS：m/e=287[M+H]+ 。
步驟2：
在0℃下，向80 mL DMF中5.9 g(29 mol)1,3-二溴丙烷之攪拌溶液分批加入1.4 g (59 mmol) NaH (60 %在煤油中)，然後分批加入8.4 g(29 mol)化合物1-9。混合物在室溫在氮氣下攪拌過夜。藉由加入400 mL冰水淬滅反應，並用三份200 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到粗化合物1-10，其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS：m/e=327[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫下，向1,4-二氧陸圜中8.5 g(26 mmol)化合物1-10之攪拌溶液逐滴加入40 mL的二氧陸圜中HCl(4 M)。混合物在室溫下攪拌3小時並在真空下濃縮以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法，使用以下條件純化：管柱：C18矽膠；移動相：A：0.05 %的水中甲酸，B：乙腈，在30分鐘內60 %至70 %的梯度；檢測器：UV 254nm，以得到為鹽酸鹽的化合物1-11。LC-MS：m/e=227[M+H]+ 。
步驟4：
向50 mL EtOH中2.8 g(11 mmol)化合物1-11鹽酸鹽及2.9 g(11 mmol)化合物2之溶液加入4.35 g(43.1 mmol)Et3 N。混合物在90℃在氮氣下攪拌2小時並冷卻至室溫。在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由用20 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物1-12。LC-MS：m/e=416[M+H]+ 。
步驟5：
向30 mL DME中0.30 g(0.72 mmol)化合物1-12之溶液加入0.21 g(0.72 mmol)化合物3、0.05 g(0.04 mmol)Pd(PPh3 )4 及6 mL飽和NaHCO3 溶液。溶液在100℃在氮氣下攪拌3小時並冷卻至室溫。用50 mL乙酸乙酯稀釋，用三份20 mL水洗滌。有機相用20 mL鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法純化(管柱：C18矽膠；移動相，A：0.0 5%水中的碳酸氫銨，B：乙腈，在30分鐘內0 %至60 %的梯度；檢測器，UV 254nm)以得到化合物1-13。LC-MS：m/e=507[M+H]+ 。
步驟6：
在氮氣下，向5 mL MeOH中0.26 g (0.51 mmol)化合物1-13之溶液加入0.23 g 20 wt%Pd(OH)2 /C。混合物在室溫在氫氣下攪拌30分鐘，經矽藻土墊過濾；濾餅用三份20 mL MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到粗化合物1-14，其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS：m/e=509[M+H]+ 。
步驟7：
向4 mL CH2 Cl2 中0.26 g(0.51 mmol)化合物1-14的溶液加入2 mL三氟乙酸。溶液在rt下攪拌30分鐘並在真空下濃縮以得到為TFA鹽的粗化合物1-15，其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS：m/e=409[M+H]+ 。
步驟8：
向10 mL EtOH及1 mL水中0.26 g (0.64 mmol)化合物1-15 TFA鹽之溶液加入0.25 g(6.4 mmol)NaOH。溶液在70℃下攪拌30分鐘，並在真空下濃縮以得到殘餘物，其藉由用33 %乙酸乙酯中的甲醇沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物1-16。LC-MS：m/e=381[M+H]+ 。
步驟9：
向3 mL DMF及5 mL CH2 Cl2 中0.12 g(0.32 mmol)化合物1-16之溶液加入0.13 g( 0.95 mmol) HOBt、181 mg (0.950 mmol) EDCI及0.096 g (0.95 mmol) Et3 N。溶液在rt下攪拌過夜。用20 mL CH2 Cl2 稀釋，用兩份10 mL水洗滌。有機相用20 mL鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由Prep-HPLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm 5 μm；移動相：水(10 mM NH4 HCO3 )及ACN (在8分鐘內25 %相B到達43 %)；檢測器：UV)以得到化合物1-17。LC-MS：m/e=363[M+H]+ 。
方法2
方案2
步驟1：
向35 mL甲苯中5.0 g (24 mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(3-bromo-5-fluoro-2-methoxypyridine)之攪拌溶液加入3.2 g(24 mmol)(叔-丁氧基)卡肼((tert-butoxy)carbohydrazide)、1.0 g(1.4 mmol)Pd(dppf)Cl2 及4.0 g (12 mmol) Cs2 CO3 。混合物在105℃在氮氣下攪拌2小時並冷卻至室溫。濃縮混合物以得到殘餘物，其藉由用0至10 %梯度的石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物2-1。LC-MS：m/e=258[M+H]+ 。
步驟2：
在室溫下，向20 mL DMF中的1.6 g ( 6.2 mmol)化合物2-1之攪拌溶液逐滴加入4.1 g (13 mmol) Cs2 CO3 及1.3 g (6.4 mmol)1,3-二溴丙烷。混合物在rt下攪拌過夜。用100 mL水稀釋，並用三份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用100 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至10 % DCM中的MeOH沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物2-2。LC-MS：m/e=298[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫下，向10 mL 1,4-二氧陸圜中的1.5 g (5.0 mmol)化合物2-2之攪拌溶液逐滴加入10 mL 1,4-二氧陸圜中HCl(4 M)。混合物在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由用0至15 %梯度的CH2 Cl2 中的MeOH沖提之矽膠管柱層析法純化以得到為鹽酸鹽的化合物2-3。LC-MS：m/e=198[M+H]+ 。
步驟4：
在室溫下，向8 mL DMSO中0.48 g (2.1 mmol)化合物2-3鹽酸鹽之攪拌溶液分批加入0.95 g (16.4 mmol) KF。30分鐘後，向前述溶液加入0.55 g (2.1 mmol)化合物2。混合物在80℃下額外攪拌2小時並冷卻至室溫。用50 mL水稀釋，用三份30 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用50 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至50 %梯度的石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物2-4。LC-MS：m/e=387[M+H]+ 。
步驟5：
在0℃下，向10 mL乙腈中0.10 g (0.26 mmol)化合物2-4之攪拌溶液分批加入0.35 g (2.6 mmol) AlCl3 及0.43 g (2.9 mmol) NaI。混合物在室溫在氮氣下攪拌4小時。藉由在0℃下加入10 mL H2 O淬滅反應，並用三份30 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用50 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至50 %梯度的石油醚中的乙酸乙酯沖之提矽膠管柱層析法純化以得到化合物2-5。LC-MS：m/e=373[M+H]+ 。
步驟6：
向3 mL DMF中0.25 g (0.70 mmol)化合物2-5之攪拌溶液分批加入0.28 g (1.0 mmol)化合物10及0.027 g (3.4 mmol)氫化鋰。混合物在70℃在氮氣下攪拌2小時並冷卻至室溫。用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用三份20 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用20 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由5 %用DCM中的MeOH沖提之Prep.TLC純化以得到化合物2-6及2-7。化合物2-6的LC-MS：m/e=574[M+H]+ 。化合物2-7的LC-MS：m/e=574[M+H]+ 。
方法3
方案3
步驟1：
向2 mL EtOH中0.14 g (0.24 mmol)化合物2-6之攪拌溶液分批加入0.058 g (1.2 mmol)水合肼(hydrazine hydrate)。混合物在70℃在氮氣下攪拌1.5小時並冷卻至rt。用15 mL H2 O稀釋並用三份30 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用30 mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到粗化合物3-1，其不經進一步純化地用於下一步驟。LC-MS：m/e=444[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物3-1轉換為化合物3-2。LC-MS：m/e=416[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物3-2轉換為化合物3-3。LC-MS：m/e=398[M+H]+ 。
方法4
方案4
步驟1：
按照方法3步驟1中所述的類似程序，將化合物2-7轉換為化合物4-1。LC-MS：m/e=444[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物4-1轉換為化合物4-2。LC-MS：m/e=416[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物4-2轉換為化合物4-3。LC-MS：m/e=398[M+H]+ 。
方法5
方案5
步驟1：
在室溫下，向20 mL乙醇中1.6 g(7.8 mmol) 2-溴-5-氟-3-肼基吡啶之攪拌溶液加入3.2 g (47 mmol) EtONa及1.3 g (16 mmol) 甲基 2-丙烯酸酯(methyl prop-2-enoate)。混合物在60℃在氮氣下攪拌2小時，用100 mL水稀釋。用三份100 mL EtOAc萃取水層。合併的有機萃取液用100 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法純化(管柱：C18矽膠，移動相，A： 0.05 %水中的甲酸，B：乙腈，在30分鐘內0 %至100 %的梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物5-1。LC-MS：m/e=260[M+H]+ 。
步驟2：
在rt下，向10 mL二氧陸圜中0.40 g (1.5 mmol)化合物5-1及1.0 g (3.1 mmol)化合物22-2之溶液加入2.2 mg (0.0030 mmol) XantPhos、3.5 mg (0.0030 mmol) Pd2 (dba)3 及19 mg (0.060 mmol)的Cs2 CO3 。混合物在100℃在氮氣下攪拌2小時並冷卻至rt。混合物用50 mL水稀釋，用三份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用50 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用50 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物5-2。LC-MS：m/e=511[M+H]+ 。
步驟3：
在rt下，向20 mL密封管加入8 mL DMF中180 mg (0.35 mmol)化合物5-2、119 mg (0.700 mmol)叔-丁基 N-[(2R)-丁-3-炔-2-基]胺甲酸酯(tert-butyl N-[(2R)-but-3-yn-2-yl]carbamate)、13 mg (0.070 mmol)CuI、89 mg (0.88 mmol) i-Pr2 NH及50 mg (0.07 mmol) PdCl2 (PPh3 )2 。混合物在65℃在氮氣下攪拌3小時。混合物用50 mL水稀釋，用三份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用50 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用50 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物5-3。LC-MS：m/e=600[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟6中所述的類似程序，將化合物5-3轉換為化合物5-4。LC-MS：m/e=514[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物5-4轉換為化合物5-5。LC-MS：m/e=414[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物5-5轉換為化合物5-6。LC-MS：m/e=396[M+H]+ 。
方法6
方案6
步驟1：
向20 mL DMSO中1.78 g (4.80 mmol)化合物2-1及2.2 g (9.7 mmol)1,1-雙(溴甲基)環丙烷(1,1-bis(bromomethyl)cyclopropane)之攪拌溶液加入3.2 g (9.7 mmol) Cs2 CO3 。混合物在rt在氬氣下攪拌3小時，然後用50 mL水稀釋並用四份100 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至15 %梯度的PE中的EtOAc沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物6-1。LC-MS：m/e=324[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物6-1轉換為化合物6-2。LC-MS：m/e=224[M+H]+ 。
步驟3：
向30 mL EtOH中1.1 g (4.2 mmol)化合物6-2鹽酸鹽及1.4 g (6.4 mmol)乙基 5-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(ethyl 5-chloropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxylate)之攪拌溶液加入2.2 g (17 mmol) DIPEA。混合物在100℃在氬氣下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法純化(管柱：C18矽膠；移動相：水中的MeCN，在30分鐘內5至44 %的梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物6-3。LC-MS：m/e=413[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法2步驟5中所述的類似程序，將化合物6-3轉換為化合物6-4。LC-MS：m/e=399[M+H]+ 。
步驟5：
在rt下，向10 mL DCM中1.12 g (2.81 mmol)化合物6-4及1.19 g (4.20 mmol)三氟甲烷磺醯基 三氟甲烷磺酸酯（trifluoromethanesulfonyl trifluoromethanesulfonate）之攪拌溶液加入1.09 g (8.5 mmol) DIPEA。所得混合物在室溫在氮氣下攪拌3小時，並然後在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相快速層析法純化(管柱：C18矽膠；移動相，水中的MeCN，在40分鐘內5%至35%的梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物6-5。LC-MS：m/e=531[M+H]+ 。
步驟6：
向5 mL THF中360 mg (0.70 mmol)化合物6-5及219 mg (1.00 mmol)化合物23-2之攪拌溶液加入79 mg (0.070 mmol) Pd(PPh3 )4 及288 mg (1.40 mmol) K3 PO4 。混合物在70℃在氬氣下攪拌3小時，並然後在真空下濃縮以得到殘餘物，其藉由用0至10 %梯度的PE中的EtOAc沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物6-6。LC-MS：m/e=552[M+H]+ 。
步驟7：
向25 mL MeOH中260 mg (1.03 mmol)化合物6-6之攪拌溶液加入200 mg (0.88 mmol)二氧鉑(dioxoplatinμm)。混合物在室溫在氫氣下攪拌1小時，並然後過濾除去催化劑。在減壓下濃縮濾液以得到化合物6-7。LC-MS：m/e=554[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物6-7轉換為化合物6-8。LC-MS：m/e=526[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物6-8轉換為化合物6-9。LC-MS：m/e=426[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物6-9轉換為化合物6-10。LC-MS：m/e=408[M+H]+ 。
方法7
方案7
步驟1：
在rt下，向100 mL THF及10 mL H2 O中5.0 g (24 mmol) 3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液加入5.1 g (24 mmol) [1-[(叔-丁氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基]硼酸([1-[(tert-butoxy)carbonyl]-1H-pyrrol-2-yl]boronic acid)、0.27 g (1.2 mmol) Pd(OAc)2 、2.3 g (4.9 mmol)XPhos及15.4 g (72.8 mmol) K3 PO4 。混合物在70℃在氮氣下攪拌過夜，並冷卻至rt。用500 mL水稀釋並用500 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至100 %梯度的石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物7-1。LC-MS：m/e=293[M+H]+ 。
步驟2：
在rt下，向100 mL MeOH中10.2 g (3.04 mmol)化合物7-1之溶液加入10.2 g (9.58 mmol)10 wt%Pd/C。混合物在60℃在氫氣下攪拌2小時並冷卻至rt。將其過濾並且濾餅用三份100 mL MeOH洗滌。在減壓下濃縮合併的濾液以得到殘餘物，其藉由用0至30 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物7-2。LC-MS：m/e=297[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物7-2轉換為化合物7-3。LC-MS：m/e=197[M+H]+ 。
步驟4：
向23 mL DMSO中0.25 g (0.92 mmol)化合物7-3二鹽酸鹽之溶液加入0.19 g (0.86 mmol)乙基 6-氯咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-羧酸酯(ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate)及0.40 g (6.8 mmol)KF。混合物在180℃下攪拌2小時並冷卻至rt。用250 mL水稀釋，並用250 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由Prep-TLC純化(乙酸乙酯/石油醚=1：1)以得到化合物7-4。LC-MS：m/e=386[M+H]+ 。
步驟5：
在rt下，向11 mL AcOH中0.21 g (0.56 mmol)化合物7-4之溶液加入在AcOH中1.36 g (5.60 mmol) HBr(33 %)。混合物在90℃下攪拌2小時並冷卻至rt。混合物用飽和的NaHCO3 溶液鹼化至pH 8，用兩份250 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用三份250 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用6 %DCM中的MeOH沖提之Prep-TLC純化，，得到化合物7-5。LC-MS：m/e=372[M+H]+ 。
步驟6：
在rt下，向1.9 mL CH2 Cl2 中0.060 g (0.16 mmol)化合物7-5之溶液加入45.8 mg(0.450 mmol) Et3 N及80.6 mg (0.230 mmol)1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺醯基甲烷磺醯胺(1,1,1-trifluoro-N -phenyl-N -(trifluoromethane)sulfonylmethanesulfonamide)。混合物在0℃在氮氣下攪拌2小時。混合物在rt在氮氣下攪拌過夜。用2.66 mL飽和的NaHCO3 溶液淬滅反應。用兩份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用5 %DCM中的MeOH沖提之Prep-TLC純化以得到化合物7-6。LC-MS：m/e=504[M+H]+ 。
步驟7：
在rt下，向9 mL THF中0.3 g(0.6 mmol)化合物7-6之溶液加入0.16 g (0.74 mmol)[(1E,3R)-3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]丁-1-烯-1-基]硼酸([(1E,3R)-3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]but-1-en-1-yl]boronic acid)、20.7 mg (0.02 mmol) Pd(PPh3 )4 及0.24 g (1.13 mmol) K3 PO4 。混合物在50℃在氮氣下攪拌過夜，並用兩份25 mL乙酸乙酯稀釋。合併的有機層用25 mL鹽水洗滌，然後經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法純化 (管柱：C18矽膠；移動相，A： 0.05 %水中的碳酸氫銨，B：乙腈，在50分鐘內0至40 %的梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物7-7。LC-MS：m/e=523[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟6中所述的類似程序，將化合物7-7轉換為化合物7-8。LC-MS：m/e=527[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法1步驟7中所述的類似程序，將化合物7-8轉換為化合物7-9。LC-MS：m/e=427[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物7-9轉換為化合物7-10。LC-MS：m/e=399[M+H]+。
步驟11：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物7-10轉換為化合物7-11及7-12。非鏡像異構物混合物(diastereoisomeric mixture)藉由Prep-HPLC分離，(管柱：XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 μm，19*150 mm；移動相：A：水(10 mmol/L NH4 HCO3 + 0.1% NH3 .H2 O)及移動相B：ACN，梯度：在8分鐘內27 %相B到達37 %；(254 nm UV)。化合物7-11的LC-MS：m/e=381[M+H]+ 。化合物7-11的LC-MS：m/e=381[M+H]+ 。
方法8
方案8
步驟1：
向0.5 mL DMF中39 mg (0.20 mmol)化合物7-3鹽酸鹽的溶液加入20 mg (0.15 mmol)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-醇(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol)、77 mg (0.17 mmol) BOP及0.13 mL DIPEA。混合物在rt在氮氣下攪拌過夜，然後藉由加入10 mL 10 %檸檬酸淬滅。溶液用10 mL乙酸乙酯稀釋，用兩份10 mL飽和的NaHCO3 溶液洗滌。合併的有機萃取液用10 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至60 %梯度的石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物8-1。LC-MS：m/e=314[M+H]+ 。
步驟2：
在rt下，向1.5 mL三氟乙酸中200 mg (0.64 mmol)化合物8-1之溶液加入1 mL三氟乙酸中的0.2 mL HNO3 。混合物在rt下攪拌15分鐘，並然後用10 mL水稀釋。用兩份10 mL乙酸乙酯萃取；合併的有機萃取液用10 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮混合物以得到化合物8-2。LC-MS：m/e=359[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法7步驟5中所述的類似程序，將化合物8-2轉換為化合物8-3。LC-MS：m/e=345[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法7步驟6中所述的類似程序，將化合物8-3轉換為化合物8-4。LC-MS：m/e=477[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，使用苄基 (3E)-4-(4,5-二氧代-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2,2-二甲基丁-3-烯酸酯(benzyl (3E)-4-(4,5-dioxo-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,2-dimethylbut-3-enoate)取而代之作為偶合劑，將化合物8-4轉換為化合物8-5。LC-MS：m/e=455[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法1步驟6中所述的類似程序，將化合物8-5轉換為化合物8-6。LC-MS：m/e=427[M+H]+ 。
步驟7：
向2 mL CH3 OH及1 mL水中180 mg (0.36 mmol)化合物8-6之溶液加入86 mg (3.6 mmol) LiOH。混合物在rt下攪拌2小時，並用10 mL H2 O稀釋。混合物用2N HCl酸化至pH 5，用兩份10 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用20 ml鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到化合物8-7。LC-MS：m/e=413[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物8-7轉換為化合物8-8(外消旋)。LC-MS：m/e=395[M+H]+ 。
方法9：
方案9：
步驟1：
按照方法1步驟4中所述的類似程序，將化合物7-3轉換為化合物9-1。LC-MS：m/e=386[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法7步驟5中所述的類似程序，將化合物9-1轉換為化合物9-2。LC-MS：m/e=372[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法7步驟6中所述的類似程序，將化合物9-2轉換為化合物9-3。LC-MS：m/e=504[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，將化合物9-3轉換為化合物9-4。LC-MS：m/e=525[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物9-4轉換為化合物9-5。LC-MS：m/e=497[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物9-5轉換為化合物9-6。LC-MS：m/e=397[M+H]+ 。
步驟7：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物9-6轉換為化合物9-7及9-8。非對映異構體混合物藉由Prep-HPLC分離(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5μm；移動相：水(0.05 %TFA)及ACN(在8分鐘內20 %相B到達40 %)；檢測器：UV)。化合物9-7的LC-MS：m/e=379[M+H]+ 。化合物9-8的LC-MS：m/e=379[M+H]+ 。
方法10：
方案10：
步驟1：
按照方法5步驟3中所述的類似程序，將化合物9-3轉換為化合物10-1。LC-MS：m/e=523[M+H]+ 。
步驟2：
向30 mL THF中1.5 g (2.9 mmol)化合物10-1之溶液加入1.5 g 10 wt%Pd/C。所得溶液在10至15℃下攪拌3小時。過濾混合物，濾餅用三份20 mL THF洗滌。在減壓下濃縮合併的濾液以得到粗化合物10-2，其不經進一步純化地用於下一步驟。LC-MS：m/e=525[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物10-2轉換為化合物10-3。LC-MS：m/e=497[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物10-3轉換為化合物10-4。LC-MS：m/e=397[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物10-4轉換為化合物10-5及10-6。非對映異構體混合物藉由Prep-HPLC分離(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5μm；移動相：水(0.05 %TFA)及ACN(在8分鐘內20 %B相到達32 %)；檢測器：UV)。化合物10-5的LC-MS：m/e=379[M+H]+ 。化合物10-6的LC-MS：m/e=379[M+H]+ 。
方法11：
方案11：
步驟1：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，使用硼酸酯7作為偶合劑，將化合物9-3轉換為化合物11-1。LC-MS：m/e=525[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物11-1轉換為化合物11-2。LC-MS：m/e=497[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物11-2轉換為化合物11-3。LC-MS：m/e=397[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物11-3轉換為化合物11-4及11-5。化合物11-4的LC-MS：m/e=379[M+H]+ 。化合物11-5的LC-MS：m/e=379[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法1步驟6中所述的類似程序，將化合物11-4轉換為化合物11-6。LC-MS：m/e=381[M+H]+ 。甲基的構型未確定。
方法12：
方案12：
步驟1：
按照方法7步驟1中所述的類似程序，由4-溴-2-氟-5-甲氧基吡啶(4-bromo-2-fluoro-5-methoxypyridine)製備化合物12-1。LC-MS：m/e=293[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法10步驟2中所述的類似程序，將化合物12-1轉換為化合物12-2。LC-MS：m/e=297[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物12-2轉換為化合物12-3。LC-MS：m/e=197[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟4中所述的類似程序，將化合物12-3轉換為化合物12-4。LC-MS：m/e=386[M+H]+ 。
步驟5：
在0℃下，向2 mL DME中440 mg (1.14 mmol)化合物12-4之攪拌溶液逐滴加入2.0 mL (21 mmol)BBr3 。混合物在60℃下攪拌過夜。在0℃下用MeOH淬滅反應，在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法純化(Kinextex XB-C18(50*3.0mm)2.6μm；A：0.1 %水中的甲酸)，B：乙腈，在30分鐘內10 %至30 %的梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物12-5。LC-MS：m/e=344[M+H]+ 。
步驟6：
向3 mL DCM中190 mg (0.55 mmol)化合物12-5之攪拌溶液加入3 mL草醯氯(oxalyl chloride)及0.01 mL DMF，並在rt下在氮氣下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物。在0℃下，向上述混合物逐滴加入2 mL EtOH。在減壓下濃縮得到的混合物以得到粗產物，其藉由用6 %DCM中的MeOH沖提之Prep-TLC純化以得到化合物12-6。LC-MS：m/e=372[M+H]+ 。
步驟7：
按照方法6步驟5中所述的類似程序，將化合物12-6轉換為化合物12-7。LC-MS：m/e=504[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，將化合物12-7轉換為化合物12-8。LC-MS：m/e=525[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法1步驟6中所述的類似程序，將化合物12-8轉換為化合物12-9。LC-MS：m/e=527[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物12-9轉換為化合物12-10。LC-MS：m/e=499[M+H]+ 。
步驟11：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物12-10轉換為化合物12-11。LC-MS：m/e=399[M+H]+。
步驟12：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物12-11轉換為化合物12-12，化合物12-12為沒有進一步分離的兩種非對映異構體之混合物。LC-MS：m/e=381[M+H]+ 。
方法13：
方案13：
步驟1：
按照方法7步驟1中所述的類似程序，由5-溴-4-甲氧基嘧啶製備化合物13-1。LC-MS：m/e=276[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法7步驟2中所述的類似程序，將化合物13-1轉換為化合物13-2。LC-MS：m/e=280[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物13-2轉換為化合物13-3。LC-MS：m/e=180[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟4中所述的類似程序，將化合物13-3轉換為化合物13-4。LC-MS：m/e=369[M+H]+ 。
步驟5：
向6 mL DMF中0.75 g (2.0 mmol)化合物13-4之攪拌溶液加入1.36 g (10.2 mmol) LiI及1.75 g (10.2 mmol) PTSA。混合物在120℃下攪拌1小時並冷卻至rt。將其濃縮以得到殘餘物，其藉由在以下條件之逆相快速層析法純化：管柱，C18矽膠；移動相A： 0.05 %水中的甲酸，B：乙腈，在30分鐘內5 %到達40 %的梯度；檢測器：UV 254nm，以得到化合物13-5。LC-MS：m/e=355[M+H]+ 。
步驟6：
向6 mL甲苯中0.29 g (0.82 mmol)化合物13-5之攪拌溶液加入0.38 g (2.5 mmol) POCl3 及0.26 g (2.1 mmol) DIEA。混合物在70℃下攪拌1小時並冷卻至rt。將其濃縮以得到殘餘物，其藉由用0至5 %梯度的MeOH中的DCM沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物13-6。LC-MS：m/e=373[M+H]+ 。
步驟7：
按照方法6步驟6中所述的類似程序，將化合物13-6轉換為化合物13-7。LC-MS：m/e=508[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟6中所述的類似程序，將化合物13-7轉換為化合物13-8。LC-MS：m/e=510[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法1步驟7中所述的類似程序，將化合物13-8轉換為化合物13-9。LC-MS：m/e=410[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物13-9轉換為化合物13-10。LC-MS：m/e=382[M+H]+ 。
步驟11：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物13-10轉換為化合物13-11。化合物13-11的LC-MS：m/e=364[M+H]+ 。化合物13-12的LC-MS：m/e=364[M+H]+ 。
方法14：
方案14：
步驟1：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，由叔-丁基 2-乙炔基吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl 2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate)製備化合物14-1。其不經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟2：
按照方法1步驟4中所述的類似程序，將化合物14-1轉換為化合物14-2。LC-MS：m/e=285[M+H]+ 。
步驟3：
在rt下，向5 mL t-BuOH及0.5 mL H2 O中300 mg (1.1 mmol)化合物14-2之攪拌溶液加入271.3 mg (1.300 mmol)化合物27-2、5.3 mg (0.020 mmol) CuSO4 ∙5H2 O及21 mg (0.11 mmol)抗壞血酸鈉。混合物在30℃下攪拌過夜。混合物用50 mL水稀釋，用三份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用50mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用2 %DCM中的MeOH沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物14-3。LC-MS：m/e=499[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟7中所述的類似程序，將化合物14-3轉換為化合物14-4。LC-MS：m/e=399[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物14-4轉換為化合物14-5。LC-MS：m/e=371[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物14-5轉換為化合物14-6及14-7。化合物14-6的LC-MS：m/e=353[M+H]+ 。化合物14-7的LC-MS：m/e=353[M+H]+ 。
方法15：
方案15：
步驟1：
在0℃下，向200 mL DCM中5.0 g (25 mmol)叔-丁基 (R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl (R )-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)之攪拌溶液分批加入15.8 g (37.3 mmol)戴斯-馬汀氧化劑(Dess-Martin periodinane)。混合物在rt下攪拌2小時，並藉由加入50 mL飽和的NaHCO3 溶液及50 mL Na2 S2 O3 溶液淬滅。用三份100 mL乙酸乙酯萃取；合併的有機萃取液用100 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至20 %梯度的MeOH中的DCM沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物15-1。
步驟2：
在rt下，向40 mL CH2 Cl2 中2.90 g (11.1 mmol) PPh3 及1.66 g (5.00 mmol) CBr4 之攪拌溶液逐滴加入5 mL CH2 Cl2 中之0.50 g (2.5 mmol)化合物15-1。混合物在rt下攪拌1小時，並藉由添加50 mL飽和的NaHCO3 溶液淬滅。用三份100 mLCH2 Cl2 萃取。合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至5 %梯度的CH2 Cl2 中之MeOH沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物15-2。
步驟3：
在-78℃，氮氣下，向20 mL THF中800 mg (2.3 mmol)化合物15-2之攪拌溶液逐滴加入3.49 mL(在己烷中1.3 M) s-BuLi。混合物在-78℃下攪拌1小時，並用飽和NH4 Cl溶液淬滅。用三份30 mL乙酸乙酯萃取；合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至20 %梯度的石油醚中之乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物15-3。
步驟4：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物15-3轉換為化合物15-4。
步驟5：
按照方法1步驟4中所述的類似程序，將化合物15-4轉換為化合物15-5。LC-MS：m/e=285[M+H]+ 。
步驟6：
在rt下，向10 mL DMF-MeOH (10：1)之溶液加入500 mg (1.8 mmol)化合物15-5、306 mg (2.70 mmol) 疊氮三甲基矽烷 (azidotrimethylsilane)及34 mg (0.18 mmol)CuI。混合物在100℃下用微波照射1小時並冷卻至rt。將其在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由在以下條件之逆相快速層析法純化：管柱：C18矽膠，移動相，A：0.05 %水中的甲酸，B：乙腈，在30分鐘內0至20 %梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物15-6。LC-MS：m/e=328[M+H]+ 。
步驟7：
向14 mL DMF中280 mg (0.86 mmol)化合物15-6之攪拌混合物加入323.5 mg (1.28 mmol)叔-丁基 N-[(2R)-4-溴丁烷-2-基]胺甲酸酯化合物(tert-butyl N-[(2R)-4-bromobutan-2-yl]carbamate compound)及355 mg (2.57 mmol)K2 CO3 。混合物在rt下攪拌1小時，並在減壓下濃縮以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法純化(管柱：C18矽膠，移動相，A： 0.05 %水中的甲酸，B：乙腈，在30分鐘內0至40 %的梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物15-7。LC-MS：m/e=499[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物15-7轉換為化合物15-8。LC-MS：m/e=471[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法1步驟7中所述的類似程序，將化合物15-8轉換為化合物15-9。LC-MS：m/e=371[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物15-9轉換為化合物15-10。LC-MS：m/e=353[M+H]+ 。
方法16：
方案16：
步驟1：
向200 mL甲苯中5.0 g (24 mmol) 3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液加入5.2 g (31 mmol)甲基 吡咯啶-2-羧酸鹽酸鹽(methyl pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride)、3.0 g (4.9 mmol) BINAP、31.6 g (97.0 mmol) Cs2 CO3 及2.5 g (2.4 mmol) Pd2 (dba)3 CHCl3 。混合物在90℃在氮氣下攪拌過夜。其用200 mL乙酸乙酯稀釋，用三份50 mL水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用18 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物16-1。LC-MS：m/e=255[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物16-1轉換為化合物16-2。LC-MS：m/e=241[M+H]+ 。
步驟3：
向80 mL DMF中0.58 g (2.4 mmol)化合物16-2之溶液加入0.54 g (2.0 mmol)乙基 5-溴吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(ethyl 5-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate)、0.24 g (0.9 mmol)dtbbpy、2.0 g (6.0 mmol) Cs2 CO3 、0.055 g (0.050 mmol)[Ir(dF-CF3 -ppy)]2 (dtbbpy)PF6 及0.055 g (0.25 mmol)氯化镍二甲氧基乙烷(NiCl2 .glyme)。混合物藉由鼓泡氮氣流脫氣20分鐘，然後在25℃下用40W藍色LED照射過夜。用300 mL飽和的NaHCO3 溶液稀釋，用兩份100 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用100 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用25 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物16-3。LC-MS：m/e=386[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法2步驟5中所述的類似程序，將化合物16-3轉換為化合物16-4。LC-MS：m/e=372[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法7步驟6中所述的類似程序，將化合物16-4轉換為化合物16-5。LC-MS: m/e=504[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，將化合物16-5轉換為化合物16-6。LC-MS:m/e=525[M+H]+ 。
步驟7：
向10 mL乙酸乙酯中0.39 g (0.74 mmol)化合物16-6之溶液加入0.20 g 50 wt%的Rh/C。混合物在rt在氫氣下攪拌24小時。過濾混合物，濾餅用三份20 mL乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮合併的濾液以得到粗化合物16-7。LC-MS：m/e=527[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟7所述的程序，將化合物16-7轉換為化合物16-8。LC-MS:m/e=427[M+H]+ 。
步驟9：
向2 mL THF及1 mL H2 O中0.20 g (0.47 mmol)化合物16-8 TFA鹽之溶液加入0.056 g (2.4 mmol) LiOH。所得混合物在30℃下攪拌過夜。混合物用2 N HCl酸化至pH 6。在減壓下濃縮混合物以得到殘餘物，其藉由逆相快速層析法純化(管柱：C18矽膠，移動相，A：0.05 %水中的甲酸，B：乙腈，在30分鐘內5 %至16 %的梯度；檢測器：UV 254nm)以得到化合物16-9。LC-MS：m/e=399[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物16-9轉換為化合物16-10及16-11。化合物16-10的LC-MS：m/e=381[M+H]+ 。化合物16-11的LC-MS：m/e=381[M+H]+ 。吡咯啶環上的構型是任意分配的。
方法17：
方案17：
步驟1：
在rt下，向150 mL AcOH中10.0 g (71.4 mmol) 6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione)之攪拌溶液加入11.9 g (71.4 mmol)(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺((2,4-dimethoxyphenyl)methylamine)及0.87 g (7.1 mmol) DMAP。混合物在氬氣下加熱回流8小時並冷卻至室溫。濃縮混合物；殘餘物用200 mL飽和的NaHCO3 稀釋，用三份30mL DCM萃取。合併的有機萃取液用50 mL 1N HCl洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至30 %梯度PE中之EA沖提之矽膠管柱純化以得到化合物17-1。LC-MS：m/e=290[M+H]+ 。
步驟2：
在0℃下，向63 mL無水THF中18.0 g (87.4 mmol) 3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液緩慢加入67.0 mL (87.1 mmol， THF中1.3 M) i-PrMgCl∙LiCl。混合物在rt在氬氣下攪拌4小時。
在-78℃下，向10 mL DCM中12.6 g (43.6 mmol)化合物17-1之攪拌溶液加入130 mL上述格任亞試劑(Grignard reagent)(THF中~0.4 M)。混合物在rt在氬氣下攪拌過夜，然後藉由在0℃下加入200 mL飽和NH4 Cl淬滅。有機相被分離，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至30 %梯度的H2 O(0.5 % NH4 HCO3 )中之ACN沖提之C18 管柱純化以得到化合物17-2。LC-MS：m/e=417[M+H]+ 。
步驟3：
在rt下，向120 mL無水THF中2.0 g (4.8 mmol)化合物17-2之溶液加入12 mL (12 mmol，THF中1M)的LAH。混合物加熱回流3小時，冷卻至0℃，並藉由加入50 mL飽和NH4 Cl淬滅。有機相被分離，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0至80 %梯度的H2 O (0.5 % NH4 HCO3 )中之ACN沖提之C18 管柱純化以得到化合物17-3。LC-MS：m/e=387[M+H]+ 。
步驟4：
在氬氣下，30 mL TFA中550 mg (1.4 mmol)化合物17-3之溶液加熱回流5小時，然後在真空下濃縮以得到為TFA鹽的粗化合物17-4，其不經進一步純化地用於下一步驟。LC-MS：m/e=237[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法7步驟4中所述的類似程序，將化合物17-4轉換為化合物17-5。LC-MS：m/e=426[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法2步驟5中所述的類似程序，將化合物17-5轉換為化合物17-6。LC-MS：m/e=412[M+H]+ 。
步驟7：
按照方法6步驟5中所述的類似程序，將化合物17-6轉換為化合物17-7。LC-MS：m/e=544[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法6步驟6中所述的類似程序，將化合物17-7轉換為化合物17-8。LC-MS：m/e=565[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法7步驟2中所述的類似程序，將化合物17-8轉換為化合物17-9。LC-MS：m/e=567[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物17-9轉換為化合物17-10。LC-MS：m/e=539[M+H]+ 。
步驟11：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物17-10轉換為化合物17-11。LC-MS：m/e=439[M+H]+ 。
步驟12：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，使用HOAT代替HOBT，將化合物17-11轉換為化合物17-12及17-13。化合物17-12的LC-MS：m/e=421[M+H]+ 。化合物17-13的LC-MS：m/e=421[M+H]+ 。
方法18：
方案18：
步驟1：
向300 mL二氧陸圜中15.0 g (72.8 mmol) 3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液加入17.2 g (102 mmol)叔-丁基 2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸酯(tert-butyl 2,3-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate)、3.80 g (14.5 mmol) PPh3 、30.30 g (219.2 mmol) K2 CO3 及1.6 g (7.3 mmol) Pd(OAc)2 。溶液在100℃在氮氣下攪拌過夜，並冷卻至rt。混合物用1000 mL水稀釋，用三份300 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機層用300 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用6 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物18-1。LC-MS：m/e=295[M+H]+ 。
步驟2：
在0℃下，向20 mL乙醚(ether)中400 mg (1.4 mmol)化合物18-1之攪拌溶液逐滴加入30.5 mg (0.14 mmol) Pd(OAc)2 及85 mL (乙醚中0.2 M)新鮮製備的重氮甲烷(diazomethane)。混合物在rt下攪拌1小時，然後過濾，濾餅用兩份50 mL乙醚洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由在以下條件之逆相快速層析法純化：管柱：C18矽膠；移動相，A： 0.05 %水中的甲酸，B：ACN，在30分鐘內5 %至70 %的梯度；檢測器：UV 220nm，以得到化合物18-2。LC-MS：m/e=309[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物18-2轉換為化合物18-3。LC-MS：m/e=209[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟4中所述的類似程序，將化合物18-3轉換為化合物18-4。LC-MS：m/e=398[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法7步驟5中所述的類似程序，將化合物18-4轉換為化合物18-5。LC-MS：m/e=384[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法6步驟5中所述的類似程序，將化合物18-5轉換為化合物18-6。LC-MS：m/e=516[M+H]+ 。
步驟7：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，將化合物18-6轉換為化合物18-7。LC-MS：m/e=537[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法7步驟2中所述的類似程序，將化合物18-7轉換為化合物18-8。LC-MS：m/e=539[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物18-8轉換為化合物18-9。LC-MS：m/e=511[M+H]+ 。
步驟10：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物18-9轉換為化合物18-10。LC-MS：m/e=411[M+H]+ 。
步驟11：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物18-10轉換為化合物18-11及18-12。化合物18-11的LC-MS：m/e=393[M+H]+ 。化合物18-12的LC-MS：m/e=393[M+H]+ 。
方法19：
方案19：
步驟1：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，使用硼酸酯8取而代之，將化合物18-6轉換為化合物19-1。LC-MS：m/e=549[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法1步驟6中所述的類似程序，將化合物19-1轉換為化合物19-2。LC-MS：m/e=551[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物19-2轉換為化合物19-3。LC-MS：m/e=523[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物19-3轉換為化合物19-4。LC-MS：m/e=423[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物19-4轉換為化合物19-5及19-6。化合物19-5的LC-MS：m/e=405[M+H]+ 。化合物19-6的LC-MS：m/e=405[M+H]+ 。
方法20：
方案20：
步驟1：
按照方法5步驟3中所述的類似程序，使用中間體14作為偶合劑取而代之，將化合物18-6轉換為化合物20-1。LC-MS：m/e=565[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法7步驟2中所述的類似程序，將化合物20-1轉換為化合物20-2。LC-MS：m/e=569[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物20-2轉換為化合物20-3。LC-MS：m/e=541[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物20-3轉換為化合物20-4。LC-MS：m/e=437[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物20-4轉換為化合物20-5及20-6。化合物20-5的LC-MS：m/e=419[M+H]+ 。
方法21：
方案21：
步驟1：
按照方法1步驟5中所述的類似程序，使用硼酸酯7作為偶合劑，將化合物18-6轉換為化合物21-1。LC-MS：m/e=537[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物21-1轉換為化合物21-2。LC-MS：m/e=509[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物21-2轉換為化合物21-3。LC-MS：m/e=409[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物21-3轉換為化合物21-4及21-5。兩種非鏡像異構物藉由Prep-HPLC分離，[XBridge Shield RP18 OBD 管柱，5 m，19*150 mm；移動相：水(10 mM NH4 HCO3 + 0.1% NH3 ∙H2 O)及乙腈(在10分鐘內27%相B到達33%)；檢測器：254 nm UV]。化合物21-4的LC-MS：m/e=391[M+H]+ 。化合物21-5的LC-MS：m/e=391[M+H]+ 。
方法22：
方案22：
步驟1：
300 mg (0.78 mmol)化合物18-5及206 mg (1.17 mmol)叔-丁基 N-[(2R)-2-羥丙基]胺甲酸酯(tert-butyl N-[(2R)-2-hydroxypropyl]carbamate)之混合物從與DCM/甲苯的共蒸發(co-evaporation)乾燥然後溶解在8 mL DCM中。在RT在氬氣下向上述混合物分批加入308 mg (1.17 mmol) PPh3 。混合物在RT下攪拌30分鐘直到起始物完全溶解，逐滴加入204 mg (1.17 mmol) DEAD。混合物攪拌3小時並在減壓下濃縮。殘餘物溶解於DCM(10 mL)，用鹽水洗滌(3X10 mL)並經無水Na2 SO4 乾燥。將其過濾，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用2 % DCM中的MeOH沖提之Prep-TLC純化以得到為主要產物的化合物22-1及次要的化合物22-2。化合物22-1的LC-MS：m/e=541[M+H]+ 。化合物22-2的LC-MS：m/e=541[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物22-1轉換為化合物22-3。LC-MS：m/e=513[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物22-3轉換為化合物22-4及22-5。兩種非鏡像異構物藉由Prep-HPLC分離，[XBridge Shield RP18 OBD 管柱，5 μm，19*150 mm；移動相A：水(10 mM NH4 HCO3 + 0.1% NH3 ∙H2 O)，移動相B：乙腈，流速：25 mL/分鐘；梯度：在11分鐘內15 %B到達24 %B；220 nm]。化合物22-4的LC-MS：m/e=413[M+H]+ 。化合物22-5的LC-MS：m/e=413[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物22-4轉換為化合物22-6。LC-MS：m/e=395[M+H]+ 。
類似地，按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物22-5轉換為化合物22-7。LC-MS：m/e=395[M+H]+ 。
方法23：
方案23：
步驟1：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物22-2轉換為化合物23-1。LC-MS：m/e=513[M+H]+ 。
步驟2：
按照方法2步驟3中所述的類似程序，將化合物23-1轉換為化合物23-2。LC-MS：m/e=413[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法1步驟9中所述的類似程序，將化合物23-2轉換為化合物23-3及23-4。兩種非鏡像異構物藉由Prep-HPLC分離，[Xselect CSH OBD 30 * 150 mm 5μm；移動相A：水(10 mM NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流速：60 mL/分鐘；梯度：在9分鐘內12 %B到達42 %B；254/220 nm]。化合物23-3的LC-MS：m/e=395[M+H]+ 。化合物23-4的LC-MS：m/e=395[M+H]+ 。
方法24
方案24
步驟1：
在-5℃在氬氣下，向2 mL ACN及15 mL H2 O中827 mg (20.7 mmol)NaOH及2670 mg (9.9 mmol)過氧二硫酸鉀(potassium peroxydisulfate)之攪拌溶液加入1000 mg (9.0 mmol)6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane)。混合物在-3℃下攪拌4小時。在-5℃下向上述混合物逐滴加入0.5 mL水中的15.3 mg (0.09 mmol) AgNO3 。混合物在0℃下額外攪拌2小時，並用三份30 mL TBME萃取。合併的有機層用50 mL鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到化合物24-1，其不經進一步純化地用於下一步驟。LC-MS：m/e=110[M+H]+ 。
步驟2：
在0℃在氮氣下，向30 mL THF中5.40 g (26.0 mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之攪拌溶液逐滴加入19.9 mL (26.0 mmol) (丙烷-2-基)氯化鎂(chloro(propan-2-yl)magnesium)。混合物在0℃下攪拌2小時並冷卻至-78℃，逐滴加入在10 mL THF中700 mg(6.40 mmol)化合物24-1之溶液。混合物溫熱至室溫並攪拌2小時，且在0℃下用水淬滅。用1N HCl調節至pH6，用兩份20mL乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮水層以得到為HCl鹽之化合物24-2，其不經進一步純化地用於下一步。LC-MS：m/e=237[M+H]+ 。
步驟3：
按照方法7步驟4中所述的類似程序，將化合物24-2轉換為化合物24-3。LC-MS：m/e=426[M+H]+ 。
步驟4：
按照方法2步驟5中所述的類似程序，將化合物24-3轉換為化合物24-4。LC-MS：m/e=412[M+H]+ 。
步驟5：
按照方法6步驟5中所述的類似程序，將化合物24-4轉換為化合物24-5。LC-MS：m/e=544[M+H]+ 。
步驟6：
按照方法6步驟6中所述的類似程序，將化合物24-5轉換為化合物24-6。LC-MS：m/e=565[M+H]+ 。
步驟7：
按照方法6步驟7中所述的類似程序，將化合物24-6轉換為化合物24-7。LC-MS：m/e=567[M+H]+ 。
步驟8：
按照方法1步驟8中所述的類似程序，將化合物24-7轉換為化合物24-8。LC-MS：m/e=539[M+H]+ 。
步驟9：
按照方法1步驟3中所述的類似程序，將化合物24-8轉換為化合物24-9。LC-MS：m/e=439[M+H]+ 。
步驟10：
向3.5 mL DMF/DCM(2.5/1)中15.0 mg (0.034 mmol)化合物24-9及44.2 mg (0.34 mmol) DIEA之攪拌溶液加入13.67 mg (0.036 mmol) FDPP。混合物在RT在氮氣下攪拌4小時並濃縮。用10 mL H2 O稀釋，並用三份20 mL DCM萃取。合併的有機層用10 mL鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由Prep-TLC純化，用EtOAc沖提，得到殘餘物，其藉由Prep-HPLC純化[Xselect CSH OBD管柱，30*150 mm 5μm；移動相：水(0.1 %FA)及ACN(30 %相B在9分鐘內到達58 %)；流速：60 mL/分鐘，檢測器：UV]，以得到化合物24-10及24-11。化合物24-10的LC-MS：m/e=421[M+H]+ 。化合物24-11的LC-MS：m/e=421[M+H]+ 。
中間體之合成
1.中間體2之合成
方案25
步驟1：
向250 mL DMF中27.9 g (193 mmol)乙基 (2E)-3-乙氧丙2-烯酸酯(ethyl (2E)-3-ethoxyprop-2-enoate)之溶液加入20.0 g (129 mmol)乙基3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸酯(ethyl 3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate)及63.0 g (193 mmol) Cs2 CO3 。混合物在100℃在氮氣下攪拌15小時，用1 L水稀釋，然後用三份500 mL乙酸乙酯萃取。捨棄有機相；水相用1 N HCl酸化至pH 3並然後用四份500 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液至約500 mL的體積，此時許多固體自溶液中沉澱。過濾後，在真空下乾燥固體以得到化合物1。LC-MS：m/e=208[M+H]+ 。
步驟2：
向30 mL MeCN中3.0 g (14.48 mmol)化合物1之溶液加入0.041 g (0.14 mmol) POBr3 。混合物在60℃在氮氣下攪拌2小時並藉由在0℃下加入100 mL冰水淬滅。得到的混合物用飽和的NaHCO3 水溶液鹼化至pH 7，用兩份100 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用20 %石油醚中之乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物2。LC-MS：m/e=270[M+H]+ 。
2.中間體3及4之合成
步驟1：
在室溫下，向18 mL二氧陸圜中0.50 g (2.95 mmol)叔-丁基 N-[(2R)-丁-3-炔-2-基]胺甲酸酯的溶液加入0.90 g (3.5 mmol) B2 Pin2 、0.028 g (0.30 mmol)t -BuONa、0.053 g (0.15 mmol) Cu(OTf)2 、0.078 g (0.30 mmol) PPh3 及0.28 g (8.9 mmol) MeOH。混合物在rt下攪拌2小時，並藉由加入50 mL水淬滅。用三份50 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機混合物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用5 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物3。LC-MS：m/e=242[M+H- t Bu]+ 。
步驟2：
向80 mL丙酮及40 mL水中0.78 g (2.6 mmol)化合物23-1之溶液加入1.74 g (8.14 mmol) NaIO4 及0.61 g (7.9 mmol) NH4 OAc。混合物在rt在氮氣下攪拌過夜，並藉由加入200 mL水淬滅。用三份200 mL乙酸乙酯萃取；合併的有機萃取液用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用50 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物4。LC-MS：m/e=160[M+H- t Bu]+ 。
3.中間體6的合成：
方案27
步驟1：
按照方案21步驟1中所述的類似程序，從苄基 3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸酯(benzyl 3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate)製備化合物5。LC-MS：m/e=270[M+H]+ 。
步驟2：
按照方案21步驟2中所述的類似程序，將化合物5轉換為化合物6。LC-MS：m/e=332[M+H]+ 。
4.中間體7的合成：
方案28
步驟1：
向60 mL甲苯中2.5 g (14.8 mmol)叔-丁基 N-[(2R)-丁-3-炔-2-基]胺甲酸酯之溶液加入0.15 g (1.5 mmol) CuCl、4.13 g (0.016 mmol) 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,3,2-二噁硼烷(4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane)及0.21 g (2.1 mmol)t-BuONa。在-50℃在氬氣下，向上述溶液逐滴加入5 mL (2 mmol，甲苯中10 %) P(t-Bu)3 ，並加入0.95 g (0.030 mmol)甲醇。混合物在-50℃下攪拌1小時，並在真空下濃縮以得到殘餘物，其藉由用0到30 %梯度的石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物7。LC-MS：m/e=298[M+H]+ 。
5.中間體8的合成：
方案29
步驟1：
向10 mL二氧陸圜中500 mg (2.78 mmol)叔-丁基 N-(1-乙炔基環丙基)胺甲酸酯(tert-butyl N-(1-ethynylcyclopropyl)carbamate)之溶液加入841 mg (3.30 mmol) 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,3,2-二噁硼烷、49.9 mg (0.140 mmol) Cu(OTf)2 、72.4 mg (0.280 mmol) PPh3 、26.5 mg (0.280 mmol) 2-甲基丙-2-醇鈉(sodium 2-methylpropan-2-olate)及265 mg (8.30 mmol) MeOH。混合物在rt在氮氣下攪拌2小時並藉由加入50 mL水淬滅。用三份15 mL乙酸乙酯萃取；合併的有機萃取液用30 mL鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用0到5 %梯度的石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物8。LC-MS：m/e=295[M-Me+H]+ 。
6.中間體10的合成：
方案30
步驟1：
在室溫下，向30 mL二甲苯中1.6 g (18 mmol) (R )-3-胺基丁-1-醇((R )-3-aminobutan-1-ol)之攪拌溶液加入2.8 g (19 mmol) 1,3-二氫-2-苯並呋喃-1,3-二酮(1,3-dihydro-2-benzofuran-1,3-dione)。混合物在140℃下攪拌過夜並冷卻至rt。用100 mL乙酸乙酯稀釋，用50 mL飽和的NaHCO3 溶液及50 mL 10 %檸檬酸溶液洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到粗化合物9，其不經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS：m/e=220[M+H]+ 。
步驟2：
在0℃下，向30 mL CH2 Cl2 中1.0 g (4.6 mmol)化合物9之攪拌溶液分批加入1.8 g (5.5 mmol) CBr4 。在0℃下，向上述的溶液分批加入1.3 g (5.0 mmol) PPh3 。混合物在rt下攪拌1小時並然後在真空下濃縮以得到殘餘物，其藉由用15 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物10。LC-MS：m/e=282、284[M+H]+ 。
7.中間體12的合成：
方案31
步驟1：
在0℃下，向10 mL CH2 Cl2 中0.50 g (5.6 mmol) (3R )-3-胺基丁-1-醇及0.85 g (8.4 mmol) Et3 N之攪拌溶液分批加入1.35 g (6.2 mmol) Boc2 O。混合物在rt下攪拌1小時，用20 mL水稀釋。用三份20 mL CH2 Cl2 萃取。合併的有機層用20 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用50 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物11。1 H NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.62 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.34 (t,J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55 (p,J = 7.0 Hz, 1 H), 3.40 (ddt,J = 10.1, 6.8, 3.4 Hz, 2 H), 1.63 - 1.40 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.02 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。
步驟2：
在氮氣下，向20 mL甲苯中0.70 g (3.7 mmol)化合物11及1.3 g (4.8 mmol) DPPA之攪拌溶液逐滴加入0.73 g (4.1 mmol) DBU。得到的混合物在rt下攪拌1小時並然後在80℃下額外攪拌2小時。用100 mL水稀釋，用三份100 mL CH2 Cl2 萃取。合併的有機層用100 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用5 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物12。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 - 7.15 (m, 1 H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 3.60 - 3.49 (m, 1 H), 3.32 (dd,J = 14.2, 1.7 Hz, 1 H), 1.60 (qd,J = 7.1, 3.5 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3 H)。
8.中間體14的合成：
方案32
步驟1：
向120 mL THF中2.00 g (28.5 mmol) 環丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)之攪拌溶液加入3.80 g (31.4 mmol) (R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺((R )-2-methylpropane-2-sulfinamide)及13.0 g (57.1 mmol) Ti(OEt)4 。混合物在75℃下攪拌2小時並冷卻至rt。用100 mL乙酸乙酯及100 mL水稀釋，然後過濾；濾餅用50 mL乙酸乙酯洗滌。濾液用三份60 mL乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用100 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用20 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化以得到化合物13。LC-MS：m/e=174[M+H]+ 。
步驟2：
在0℃，在氮氣下，向3 mL CH2 Cl2 中200 mg (1.15 mmol)化合物13之攪拌溶液逐滴加入7 mL (0.35 mmol, THF中0.5 M)乙炔基溴化鎂(bromo(ethynyl)magnesium)。混合物在室溫在氮氣下攪拌過夜，並在0℃下加入10mL飽和NH4 Cl淬滅。用三份10 mL CH2 Cl2 萃取。合併的有機萃取液用10 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物，其藉由用25 %石油醚中的乙酸乙酯沖提之矽膠管柱層析法純化，以得到化合物14。LC-MS：m/e=200[M+H]+ 。
使用於上述的實驗程序中之LC-MS條件
條件A：Shimadzu LC20AD/LCMS2020；管柱：Shim-pack XR-ODS (50*3.0 mm) 2.2 　μm；移動相：A：0.05 %水中的三氟乙酸，B：0.05 %乙腈中的三氟乙酸，梯度：95：5到0：100 (A：B)經歷1.1分鐘，0：100(A：B) 0.55 分鐘，流速：1.2 ml/分鐘；UV檢測器：190~400 nm。
條件B：Shimadzu LC30AD/LCMS2020；管柱：CORTECS-C18 (50*2.1 mm) 2.7 　μm；移動相：A： 0.1 %水中的甲酸，B： 0.1 %乙腈中的甲酸，梯度：90：10到0：100 (A：B)經歷1.1分鐘，0：100(A：B) 0.50分鐘，流速：1.0 ml/分鐘；UV檢測器：190~400 nm。
條件C：Shimadzu LC3OAD/LCMS2020；管柱：Ascentis Express (50*3.0 mm) 2.7 　μm；移動相：A： 0.05%水中的三氟乙酸，B：0.05 %乙腈中的三氟乙酸，梯度：95：5到0：100(A：B)經歷1.2分鐘，0：100(A：B)0.50分鐘，流速：1.5 ml/分鐘；UV檢測器：190~400 nm。
條件D：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020；管柱：Poroshell HPH-C18 (50*3.0 mm) 2.7 　μm；移動相：A： 5 mM水中的碳酸氫銨，B：乙腈；梯度：90：10到5：95(A：B)經歷1.2分鐘，5：95(A：B) 0.50分鐘，流速：1.2 mL/分鐘；UV檢測器：190~400 nm。
條件E：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020；管柱：Kinextex EVO C18 (50*3.0 mm) 2.6 　μm；移動相：A： 5 mM水中的碳酸氫銨，B：乙腈；梯度：90：10到5：95(A：B)經歷1.2分鐘，5：95(A：B)0.50分鐘，流速：1.2 ml/分鐘；UV檢測器：190~400nm。
條件F：Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020；管柱：Kinextex XB-C18 (50*3.0 mm) 2.6 　μm；移動相：A：0.1% 水中的甲酸，B： 0.1 %乙腈中的甲酸，梯度：90：10到0：100(A：B)經歷1.1 分鐘，0：100(A：B)0.50分鐘，流速：1.5 ml/分鐘；UV檢測器：190~400 nm。
分析
以下描述可以用於決定本揭露的化合物的所述的效價之規程。
如描述在Anastassiadis等, Nat Biotechnol. 29:1039-45, 2011中地，使用HotSpot分析平台來測量激酶/抑制劑交互作用。簡而言之，對於每一種反應，激酶及受質(substrate)混合在含有20 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na3 VO4 、2mM DTT及1 % DMSO之緩衝液中。然後化合物加入每一種反應混合物中。在20分鐘培養(incubation)後，以最終總濃度為100μM地加入ATP(Sigma-Aldrich)及[γ-33P]ATP(PerkinElmer)。反應在室溫下進行2小時，並點在P81離子交換纖維素層析紙(Whatman)上。在0.75 %磷酸中洗滌濾紙以除去未掺入的(unincorporated)ATP。計算每一種激酶/抑製劑配對相對於含有載體(DMSO)激酶反應之剩餘激酶活性百分比。如描述在Anastassiadis等, Nat Biotechnol. 29:1039-45, 2011中地，識別並除去異常值。使用Prism5(GraphPad)來計算IC50 值。選擇的化合物之測試結果總結於表2，其中A代表＜100 nM的IC50 值，B代表100-1000 nM的IC50 值，C代表＞100 nM的IC50 值。
表2.代表性實例之TRK抑制活性
*用於比較的參照化合物：CAS No. [1223405-08-0]。
除非另外表明，否則在本文中用以表達成分的數量、性質，例如分子量、反應條件等的所有數字理解為在所有情況下藉由術語「約」修飾。每一個數值參數應至少有鑒於記載的具體數字的數目並藉由應用常規的四捨五入技術來解釋。相應地，除非有相反的表明，可以依據尋求達成的所需性質來修改數值參數，並因此應被理解為本揭露的一部分。至少，本文所示的實例僅用於說明，而不意圖限制本揭露的範疇。
在描述本揭露實施例的內文中使用的術語「一(a)」、「一 (an)」、「該(the)」及類似的指代(特別是在所附的申請專利範圍的內文中)應被解釋為涵蓋單數及複數形式，除非本文中另外表明或與內文明顯矛盾。除非本文中另外表明或與內文明顯矛盾，本文所述的所有方法可以以任何適合的順序進行。本文提供的任何及所有實例或例示性語言(例如，「例如(such as)」)的使用僅意欲更好地說明本揭露的實施例，而不對任何的申請專利範圍之範疇構成限制。說明書中的語言不應被解釋為表明任何未被主張的元件對於本揭露的實施例的實現為必要。
本文揭露的替代元件或實施例的群組不解釋為限制。每一種群組成員可以單獨地或與該群組中的其他成員或者在本文中發現的其他元件任意組合來提及及主張。可預期的是，基於方便及/或可專利性的理由，群組中的一或多個成員可以被包含在群組中或從群組中刪除。
本文所述的某些實施例，包含發明人已知的用於實施實施例的最佳模式。當然，在閱讀前面的描述後，對於本領域中具有通常知識者而言，這些所述的實施例的變化將變得顯而易見。發明人期望熟練的具有通常知識者在適當時採用這些變化，並且發明人意欲以不同於本文具體描述地來實踐本揭露的實施例。據此，申請專利範圍包含由適用的法律允許的申請專利範圍中所述標的的所有修改及等同物。再者，除非本文另外表明或與內文明顯矛盾，否則可預想上述元件在其所有可能變化中的任何組合。
最後，應理解的是，本文揭露的實施例為申請專利範圍的原理之說明性。在申請專利範圍之範疇內，可以採用的其他修改。因此，藉由實例之方式而非限制，可以根據本文的教示利用替代性實施例。據此，申請專利範圍不限於精確地如所示及所述的實施例。
無。
無。

Claims (21)

  1. 一種由下式表示的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽； 其中(環A)為選擇性經取代的伸苯基，或選擇性經取代的具有1、2或3個獨立地選自N、O及S的雜原子的5-員雜芳環，或選擇性經取代的具有1或2個環氮原子的6-員雜芳環；(環B)為選擇性經取代的具有1、2、3或4個環氮原子的稠合雙環雜芳環系統； X及Y獨立地為N或CRA ； D為在化學上合適時具有0、1、2、3、4、5或6個取代基的C2-3 伸烷基，其中D的取代基獨立地為F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6 烷基或C1-6 環烷基，其中D的一或兩個取代基與的母環可一起形成稠合環系統或螺環系統； L為–C(O)NRA -或–NRA (CO)-； E為在化學上合適時具有0、1、2、3、4、5或6個取代基的C1-3 伸烷基，其中E的取代基獨立地為F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6 烷基或C1-6 環烷基， 其中E的兩個取代基可連接以形成環； W為共價鍵、O、NRA 、CRA1 RB1 、CRA1 =CRB1 或C=CRA1 RB1 ； RA1 及RB1 獨立地為H、F、Cl、Br、I或C1-6 烴基；以及 RA 為H或C1-6 烴基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中環A包括選擇性經取代的吡啶-2,3-二-基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中環A包括選擇性經取代的5-氟-吡啶-2,3-二-基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中包括選擇性經取代的(吡啶-3-基)-2-氧-基。
  5. 如申請專利範圍第1、2、3或4項所述之化合物，其中環B為選擇性經取代的吡唑並[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。
  6. 如申請專利範圍第1、2、3或4項所述之化合物，其中環B為選擇性經取代的咪唑並[1,2-b]噠嗪-3,6-二-基。
  7. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之化合物，其中包括選擇性經取代的吡唑啶-1,2-二-基(pyrazolidin-1,2-di-yl)。
  8. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之化合物，其中包括選擇性經取代的3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二-基。
  9. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之化合物，其中包括選擇性經取代的5,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二-基。
  10. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之化合物，其中包括選擇性經取代的吡咯啶-1,2-二-基。
  11. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項所述之化合物，其中包括選擇性經取代的6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二-基。
  12. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11項所述之化合物，其中L為–C(O)NRA -，且L的C原子附接至環B。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中L為–C(O)NH-，且L的C原子附接至環B。
  14. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13項所述之化合物，其中E-W為。
  15. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13項所述之化合物，其中E-W為。
  16. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13項所述之化合物，其中E-W為。
  17. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13項所述之化合物，其中，E-W為。
  18. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13項所述之化合物，其中E-W為。
  19. 一種化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 R,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1,2)-苯環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 S,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-31 ,32 -二氫-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-32,8-二酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 R,34 Z)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-4-氧雜-8-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環九芳-9-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 S,34 Z)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳-25 ,8-二酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-31 H-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(5,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(3'E,4'E)-螺[環丙烷-1,4'-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶環八芳]-8'-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 R,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(22 S,E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 R)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E)-8-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-7-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,22 S)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E,4E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E,4E)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E,4Z)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E,4Z)-7-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-4-烯-8-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-4-伸甲基-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮、選擇性經取代的(S,13 E,14 E)-4-伸甲基-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮、選擇性經取代的(R,13 E,14 E)-6-氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環七芳-7-酮、選擇性經取代的(E)-7-氮雜-1(6,3)-咪唑並[1,2-b]噠嗪-3(4,3)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-伸甲基-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-7-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-伸甲基-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-7-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-4-氧雜-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-4-氧雜-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-31 ,32 -二氫-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-32 ,7-二酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,24 S,25 S)-31 ,32 -二氫-23 ,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環七芳-32 ,7-二酮、選擇性經取代的(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S)-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮或選擇性經取代的(13 E,14 E,21 S,24 S,25 R)-26 ,26 -二甲基-23 ,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑並[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-雙環[3.1.0]己烷環八芳-8-酮。
  20. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物包括： 或 。
  21. 一種如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20項所述之化合物用於製造治療癌症及其他TRK激酶相關的疾病或病變的藥物之用途。
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