CN111343987A - 作为trk激酶抑制剂之巨环化合物及其用途 - Google Patents

作为trk激酶抑制剂之巨环化合物及其用途 Download PDF

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CN111343987A CN201880072636.3A CN201880072636A CN111343987A CN 111343987 A CN111343987 A CN 111343987A CN 201880072636 A CN201880072636 A CN 201880072636A CN 111343987 A CN111343987 A CN 111343987A
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吴文连
杨志强
李煜辉
谭强
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Abstract

本公开描述新型TRK激酶抑制剂及其制备方法。亦描述包含该TRK激酶抑制剂的医药组合物及使用它们治疗癌症、感染性疾病及其他病变的方法。

Description

作为TRK激酶抑制剂之巨环化合物及其用途
发明人:吴文连,杨志强,李煜辉,以及谭强
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月10日提交的美国临时申请No.62/584,466以及2018年05月29日提交的美国临时申请No.62/677,391的优先权;其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开有关于巨环化合物,例如(R,13E,14E)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶并-2(1,2)-吡唑啶并环八芳-8-酮((R,13E,14E)-35-fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazalidinacyclooctaphan-8-one)(化合物1-8)类似物作为TRK激酶抑制剂,以及含有该些化合物的医药组合物。本公开还有关于化合物及组合物用于治疗癌症、慢性疼痛(chronic pain)、感染性疾病(infectious disease)、神经退化性疾病(neurodegenerative disease)及某些感染性病变(infectious disorder)的用途。
背景技术
神经营养因子受体(neurotrophin receptor)的TRK家族,TRKA、TRKB及TRKC(分别由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因编码)及它们的神经营养因子配体(ligand)调节神经元(neuron)的生长、分化及存活。涉及NTRK激酶结构域(NTRK kinase domain)的易位(translocation)、涉及TRK配体结合位点的突变、NTRK的扩增(amplification)、TRK剪接变体(splice variant)及自分泌/旁分泌(autocrine/paracrine)讯号在不同数量的肿瘤类型中描述并且可能有助于肿瘤形成(tμmorigenesis)。尤其是,经由MAPK及AKT下游途径的活化导致持续的癌细胞增殖(proliferation)之基因组重排(genomic rearrangement)为该受体家族的致癌基因活化(oncogenic activation)的最常见机制。NTRK1、NTRK2及NTRK3基因的重排发生于不同的肿瘤之间,包括肺癌及大肠直肠癌(colorectal cancer)等等。在小儿恶性肿瘤(malignancie)中,NTRK基因融合以高频率发生在非常罕见的肿瘤中,或者以低频率发生在较常见的肿瘤中。致癌TRKA、TRKB或TRKC激酶在医药上的抑制已经证明相关的临床抗肿瘤活性。
此外,TRK途径已经显示与疼痛、发炎性疾病(inflammatory disease)、神经退化性疾病、感染性疾病及骨病变(bone disorder)相关联。
据此,抑制TRK激酶家族活性的小分子之识别及开发将用作为治疗多种TRK激酶相关疾病或病变,例如癌症的有效治疗手段。
发明内容
本公开与在巨环系统内包括至少两个环的一些任选地取代的巨环化合物相关,例如一些任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮((13E,14E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)。举例而言,一些实施例包含化合物或其医药上可接受的盐,其中化合物为:任选地取代的(13E,14E)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2-(1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮((13E,14E)-35-fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(R,13E,14E)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮((R,13E,14E)-35-fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)或任选地取代的(S,13E,14E)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮((S,13E,14E)-35-fluoro-6-methyl-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan-8-one)。
一些实施例包含由式1表示的化合物:
Figure BDA0002483768380000031
或其医药上可接受的盐;其中,
Figure BDA0002483768380000032
(环A)为任选地取代的6元芳族全碳环,或任选地取代的具有1、2或3个独立地选自N、O及S的杂原子的5元杂芳环,或任选地取代的具有1或2个环氮原子的6元杂芳环;
Figure BDA0002483768380000033
(环B)为任选地取代的具有1、2、3或4个环氮原子的稠合(fused)双环杂芳环系统;X及Y独立地为N或CRA1,以及X、Y及D一起形成
Figure BDA0002483768380000034
的环系统;D为在化学上合适时具有0、1、2、3、4、5或6个取代基的C2-3亚烷基(alkylene),其中D的取代基独立地为F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基或C1-6环烷基,其中D的一或两个取代基与
Figure BDA0002483768380000035
的母环可以一起形成稠合环系统(fused ring system)或螺环系统(spiro ring system),其中稠合环系统或螺环系统可以任选地被取代;L为-C(O)NRA-或-NRA(CO)-;E为在化学上合适时具有0、1、2、3、4、5或6个取代基的C1-3亚烷基,其中E的取代基独立地为F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基或C1-6环烷基,其中E的两个取代基可以连接形成环;W为共价键、O、NRA、CRA1RB1、CRA1=CRB1或C=CRA1RB1;RA1及RB1独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-6烃基(hydrocarbyl);以及RA为H或C1-6烃基。
一些实施例包含治疗癌症及其他TRK激酶相关疾病或病变的方法,其包括将本文所述的化合物或其医药上可接受的盐给予有其需要的患者。
一些实施例包含本文所述的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于治癌症及其他TRK激酶相关疾病或病变的药物之用途。
一些实施例包含医药组合物,其包括与至少一种医药上可接受的载体组合的治疗有效量的本文所述的化合物或其医药上可接受的盐。
一些实施例包含治疗癌症及其他TRK激酶相关疾病或病变的方法,其包括将其中包括与至少一种医药上可接受的载体组合的治疗有效量的本文所述的化合物或其医药上可接受的盐之医药组合物,给予有其需要的患者。
一些实施例包含制作医药组合物的方法,其包括将本文所述的化合物或其医药上可接受的盐,与至少一种医药上可接受的载体组合。
具体实施方式
除非另外表明,否则本文中藉由结构、名称或任何其他方式提及的化合物包含医药上可接受的盐类,例如钠盐、钾盐及铵盐;前驱药(prodrug),例如酯类前驱药;可变固体形式(alternate solid forms),例如同质异晶物(polymorph)、溶剂合物(solvate)、水合物等;互变异构体(tautomer);或可以在如本文所述的使用化合物的条件下快速转换(convert)为本文所述的化合物的任何其他化学物质。
如果未表明立体化学,本文所述的名称或架构(depiction)包含任何立体异构体(stereoisomer)或任何的立体异构体的混合物。
在一些实施例中,式1的化合物为R型对映异构体(R-enantiomer)。在一些实施例中,式1的化合物为S型对映异构体。
在式1的化合物的任何位置的氢原子可以被氘替换。在一些实施例中,式1的化合物含有氘原子。在一些实施例中,式1的化合物含有多个氘原子。在一些实施例中,组合物包括含有大于天然丰度(natural abundance),例如大于天然丰度至少10%或至少50%的氘之式1的化合物。
除非另有指示,当化合物或化学结构特征,例如芳基,被称为「任选地取代的(optionally substituted)」时,其包含不具有取代基(即未取代的)的特征,或「经取代的(substituted)」的特征,「经取代的(substituted)」的特征意思是该特征具有一或多个取代基。术语「取代基(substituent)」是广义的,并且包含占据通常由与母体化合物或结构特征附接的一或多个氢原子占据的位置的基团(moiety)。在一些实施例中,取代基可以为所属领域中已知的一般(ordinary)有机基团,其可以具有15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol或15g/mol至500g/mol的分子量(例如,取代基原子的原子质量之和)。在一些实施例中,取代基包括0~30、0~20、0~10或0~5个碳原子;以及0~30、0~20、0~10或0~5个杂原子;或由其组成,其中每一个杂原子可以独立地为:N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I;条件是取代基包含一个C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子,则其中N或S可以被氧化。取代基的实例包含但不限于烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷基羧酸酯、硫醇、烷硫基、氰基、卤素(halo)、硫羰基(thiocarbonyl)、O-胺甲酰基(O-carbamyl)、N-甲酰基(N-carbamyl)、O-胺硫甲酰基(O-thiocarbamyl)、N-胺硫甲酰基(N-thiocarbamyl)、C-酰胺基(C-amido)、N-酰胺基(N-amido)、S-磺酰胺基(S-sulfonamido)、N-磺酰胺基(N-sulfonamido)、异氰酸基(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、异硫氰基(isothiocyanato)、硝基、硅基(silyl)、次磺酰基(sulfenyl)、亚磺酰基(sulfinyl)、磺酰基(sulfonyl)、卤代烷基(haloalkyl)、卤代烷氧基(haloalkoxyl)、三卤甲磺酰基(trihalomethanesulfonyl)、三卤代甲烷磺酰氨基(trihalomethanesulfonamido)、氨基、膦酸(phosphonic acid)等。
为了方便,术语「分子量」就一基团或分子的一部分(part)而言是表明在该基团或分子的该部分中的原子的原子质量之和,即使其可能不是完整的分子。
与本文提及的一些化学名称相关联的架构于下文。这些结构可以为未取代的,如下所示,或者经取代基取代的,取代基可以独立地位于当结构为未取代的时通常被氢原子占据的任何位置。除非附接点(point of attachment)由
Figure BDA0002483768380000051
表明,否则附接可以发生在通常被氢原子占据的任何位置。
Figure BDA0002483768380000052
Figure BDA0002483768380000061
Figure BDA0002483768380000071
就任何相关的结构表示,例如式1而言,环A为任选地取代的6元芳族全碳环;或具有1、2或3个独立地选自N、O及S的杂原子的任选地取代的5元杂芳环;或具有1或2个环氮原子的任选地取代的6元杂芳环。在一些实施例中,环A的任何或每一个取代基可以具有15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol或15g/mol至300g/mol的分子量。环A的可能的取代基可以包含卤素,例如F、Cl、Br、I;烃基,例如甲基、C2烷基、C2烯基、C2炔基、C3烷基、C3环烷基、C3烯基、C3炔基、C4烷基、C4环烷基、C4烯基、C4炔基、C5烷基、C5环烷基、C5烯基、C5炔基、C6烷基、C6环烷基、C6烯基、C6炔基、苯基等;CN0-1O0-2F0-3H0-4;C2N0-1O0-3F0-5H0-6;C3N0-1O0-3F0-7H0-8;C4N0- 1O0-3F0-9H0-10;C5N0-1O0-3F0-11H0-12;C6N0-1O0-3F0-13H0-14等;在一些实施例中,环A为任选地取代的具有0、1、2或3个取代基的吡啶-二-基(pyridin-di-yl),例如经F、Cl、Br、C1-6烷基、-CO2H、-CN、-CO-C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C1-6烷基-OH、OH、NH2等取代的吡啶-2,3-二-基(pyridin-2,3-di-yl)。在一些实施例中,环A为任选地取代的吡啶-二-基。在一些实施例中,环A为任选地取代的吡啶-2,6-二-基。在一些实施例中,环A为任选地取代的吡啶-2,3-二-基。在一些实施例中,环A为未取代的吡啶-2,3-二-基。在一些实施例中,环A为具有2个取代基的吡啶-2,3-二-基。在一些实施例中,环A为具有1个取代基的吡啶-2,3-二-基。在一些实施例中,环A为5-氟-吡啶-2,3-二-基(5-fluoro-pyridin-2,3-di-yl)。在一些实施例中,环A为任选地取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-1,3-二-基。在一些实施例中,W-A为任选地取代的(吡啶-3-基)-2-氧-基((pyridin-3-yl)2-oxy-yl)。
就式1而言,在一些实施例中,环A由式A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12或A14表示:
Figure BDA0002483768380000091
Figure BDA0002483768380000101
在一些实施例中,环A由式A1表示。在一些实施例中,环A由式A3表示。
就式1而言,在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000102
由式A13表示:
Figure BDA0002483768380000103
就任何相关的结构表示,例如式A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13或A14而言,R1为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。具有附接点的一些结构显示于下文。在一些实施例中,R1可以为H;F;Cl;CN;CF3;OH;NH2;C1-6烷基,如甲基、乙基、任何一种丙基异构体(如正丙基及异丙基)、环丙基、任何一种丁基异构体、任何一种环丁基异构体(如环丁基及甲基环丙基)、任何一种戊基异构体、任何一种环戊基异构体、任何一种己基异构体及任何一种环己基异构体等;或C1-6烷氧基,例如-O-甲基、-O-乙基、任何一种-O-丙基异构体、-O-环丙基、任何一种-O-丁基异构体、任何一种-O-环丁基异构体、任何一种-O-戊基异构体、任何一种-O-环戊基异构体、任何一种-O-己基异构体、-任何一种O-环己基异构体等。在一些实施例中,R1可以为H、F或Cl。在一些实施例中,R1可以为H。在一些实施例中,R1为F。
Figure BDA0002483768380000111
就任何相关的结构表示而言,每一个RA可以独立地为H或C1-12烃基,例如C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、苯基等,包括:具有式CaH2a+1的线性或支链烷基,或具有式CaH2a-1的环烷基,其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12,例如具有下式的线性或支链烷基:CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21等,或具有下式的环烷基:C3H5、C4H7、C5H9、C6H11、C7H13、C8H15、C9H17、C10H19等。在一些实施例中,RA可以为H或C1-6烷基。在一些实施例中,RA可以为H或C1-3烷基。在一些实施例中,RA可以为H或CH3。在一些实施例中,RA可以为H。
就任何相关的结构表示而言,每一个RB可以独立地为H或C1-12烃基,例如C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、苯基等,包括:具有式CaH2a+1的线性或支链烷基、或具有式CaH2a-1的环烷基,其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12,例如具有下式的线性或支链烷基:CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21等,或具有下式的环烷基:C3H5、C4H7、C5H9、C6H11、C7H13、C8H15、C9H17、C10H19等。在一些实施例中,RB可以为H或C1-3烷基。在一些实施例中,RB可以为H或CH3。在一些实施例中,RB可以为H。
就任何相关的结构表示,例如式A1、A2、A3、A4、A5、A6、A13或A14而言,R2为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R2可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R2可以为H、F或Cl。在一些实施例中,R2可以为H。在一些实施例中,R2为F。
就任何相关的结构表示,例如式A1、A3、A5、A13或A14而言,R3为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R3可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R3可以为H、F或Cl。在一些实施例中,R3可以为Cl。在一些实施例中,R3为F。
就任何相关的结构表示,例如式A5而言,R4为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、CO2RA、-OCORA、NRACORB或CONRARB等。在一些实施例中,R4可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R4可以为H。在一些实施例中,R4为F。
就任何相关的结构表示,例如式A1而言,在一些实施例中,R2为F。在一些实施例中,R1及R3均为H。在一些实施例中,R1为H,R3为H,并且R2为F。
就任何相关的结构表示,例如式1,而言环B为具有1、2、3或4个环氮原子的任选地取代的稠合双环杂芳环系统。在一些实施例中,环B的任何或每一个取代基可以具有15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol或15g/mol至300g/mol的分子量。环B的可能的取代基可以包含卤素,例如F、Cl、Br或I;烃基,如甲基、C2烷基、C2烯基、C2炔基、C3烷基、C3环烷基、C3烯基、C3炔基、C4烷基、C4环烷基、C4烯基、C4炔基、C5烷基、C5环烷基、C5烯基、C5炔基、C6烷基、C6环烷基、C6烯基、C6炔基或苯基等;CN0-1O0-2F0-3H0-4;C2N0-1O0-3F0-5H0-6;C3N0-1O0-3F0-7H0-8;C4N0-1O0- 3F0-9H0-10;C5N0-1O0-3F0-11H0-12;或C6N0-1O0-3F0-13H0-14等。在一些实施例中,环B为具有0、1、2或3个取代基的任选地取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-di-yl),例如经F、Cl、Br、C1-6烷基、-CO2H、-CN、-CO-C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C1-6烷基-OH、OH、NH2等取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基等。在一些实施例中,环B为具有2个取代基的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。在一些实施例中,环B为具有1个取代基的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。在一些实施例中,环B为未取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。在一些实施例中,环B为未取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基,且环B的吡唑环附接至L。在一些实施例中,环B为具有2个取代基的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二-基(imidazo[1,2-b]pyridazin-3,6-di-yl)。在一些实施例中,环B为具有1个取代基的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二-基。在一些实施例中,环B为未取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二-基。在一些实施例中,环B为未取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二-基,且环B的咪唑环附接至L。
在一些实施例中,环B由式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9或B10表示:
Figure BDA0002483768380000131
Figure BDA0002483768380000141
在一些实施例中,B由式B1表示。在一些实施例中,B由式B2表示。
就任何相关的结构表示,例如式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9或B10而言,R5为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R5可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R5可以为H、F或Cl。在一些实施例中,R5可以为H。在一些实施例中,R5为F。
就任何相关的结构表示,例如式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9或B10而言,R6为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R6可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R6可以为H、F或Cl。在一些实施例中,R6可以为H。在一些实施例中,R6为F。
就任何相关的结构表示,例如式B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8或B9而言,R7为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R7可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R7可以为H、F或Cl。在一些实施例中,R7可以为H。在一些实施例中,R7为F。
就任何相关的结构表示,例如式B4或B10而言,R8为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NO2、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R8可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R8可以为H、F或Cl。在一些实施例中,R8可以为H。在一些实施例中,R8为F。
就任何相关的结构表示,例如式1而言,X及Y独立地为N或CRA,并且X、Y及D一起形成
Figure BDA0002483768380000151
的环系统。在一些实施例中,X为N。在一些实施例中,Y为N。在一些实施例中,X为CRA。在一些实施例中,Y为CRA。在一些实施例中,X及Y均为N。在一些实施例中,X为N并且Y为CH。
就任何相关的结构表示,例如式1而言,D为在化学上合适时具有0、1、2、3、4、5或6个取代基的C2-3亚烷基,其中D的取代基独立地为F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基或C1-6环烷基,其中D的一或两个取代基与
Figure BDA0002483768380000152
的母环可以形成稠合环系统或螺环系统,其中稠合环系统或螺环系统为任选地取代的。
在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000153
由式C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7表示:
Figure BDA0002483768380000161
在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000162
由式C4表示。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000163
由式C1表示。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000164
由式C5表示。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000165
由式C6表示。就任何相关的结构表示,例如式C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8而言,R9为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R9可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R9可以为H。在一些实施例中,R9为F。
就式C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8而言,R10为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R10可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R10可以为H。在一些实施例中,R10为F。
就式C1、C3、C4、C5或C6而言,R11为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R11可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R11可以为H。在一些实施例中,R11为F。
就式C4、C5或C6而言,R12为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R12可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R12可以为H。在一些实施例中,R12为F。
就式C4而言,R13为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R13可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R13可以为H。在一些实施例中,R13为F。在一些实施例中,R14为甲基。在一些实施例中,R13及R14均为甲基。
就式C4而言,R14为H或任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R14可以为H、F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R14可以为H。在一些实施例中,R14为F。在一些实施例中,R14为甲基。在一些实施例中,R13及R14均为甲基。
就任何相关的结构表示而言,在式C1中的取代基,例如R9可以表示单个取代基,或者可以表示两个取代基,例如,R9’及R9”。R9’及R9”可以为相同,例如R9’可以为甲基且R9”可以为第二个甲基。替代地,R9’及R9”可以为不同的,例如,R9’可以为甲基且R9”可以为F。类似地,在式C1中的R10或R11、在式C2中的R9或R10、在式C3中的R10或R11,在式C4中的R11,在式C5中的R9、R10、R11或R12,在式C6中的R10、R11或R12,在式C7中的R10或在式C8中的R9可以表示R9’及R9”、R10’及R10”、R11’及R11”或R12’及R12”。R9’、R9”、R10’、R10”、R11’、R11”、R12’或R12”的取代基为任何取代基,例如RA、F、Cl、CN、-ORA、CF3、-NRARB、-CORA、-CO2RA、-OCORA、-NRACORB或-CONRARB等。在一些实施例中,R9’、R9”、R10’、R10”、R11’、R11”、R12’或R12”可以为F、Cl、CN、CF3、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在一些实施例中,R9’、R9”、R10’、R10”、R11’、R11”、R12’或R12”为F。在一些实施例中,R9’、R9”、R10’、R10”、R11’、R11”、R12’或R12”为甲基。
就任何相关的结构表示,例如式1而言,在一些实施例中,当环B为吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基时,L为-C(O)NRA-,其中L的C原子附接到环B,并且环A为任选地取代的吡啶-2,3-二-基、任选地取代的苯-1,2-二-基、任选地取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-1,3-二-基、或任选地取代的吡啶-2,6-二-基,当X为N时,
Figure BDA0002483768380000181
不为非稠合吡咯啶-1,2-二-基、或2-氧代恶唑烷-3,4-二-基、或吡咯啶-1,2-二-基。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000182
不为非稠合的吡咯啶-1,2-二-基。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000183
不为2-氧代恶唑烷-3,4-二-基。在一些实施例中,当X为N时,
Figure BDA0002483768380000184
不为吡咯啶-1,2-二-基。
在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000185
为5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二-基(5,6-diazaspiro[2.4]heptan-5,6-di-yl)。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000186
为3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二-基(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,3-di-yl)。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000191
为吡咯啶-1,2-二-基(pyrrolidin-1,2-di-yl)。在一些实施例中,
Figure BDA0002483768380000192
为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二-基(6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,3-di-yl)。
就任何相关的结构表示,例如式1而言,L为-C(O)NRA-或-NRA(CO)-。在一些实施例中,L为-NRA(CO)-。在一些实施例中,L为-C(O)NRA-。在一些实施例中,L为-C(O)NRA-,其中L的C原子直接附接至环B。在一些实施例中,L为-C(O)NH-,其中C原子直接附接至环B。在一些实施例中,L为-NHC(O)-,其中N原子直接附接至环B。
就式1而言,E为在化学上合适时具有0、1、2、3、4、5或6个取代基的C1-3亚烷基,其中E的取代基独立地为F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6环烷基,其中E的两个取代基可以连接形成环。在一些实施例中,E为具有0、1或2个取代基之任选地取代的C1亚烷基。在一些实施例中,E为具有0、1、2、3或4个取代基之任选地取代的C2亚烷基。在一些实施例中,E为具有0、1、2、3、4、5或6个取代基之任选地取代的C3亚烷基。在一些实施例中,E为未取代的C1-3亚烷基。在一些实施例中,E具有任选地取代的环丙基取代基。在一些实施例中,E为任选地取代的环丙基亚甲基(cyclopropylmethylene)。在一些实施例中,E为环丙基亚甲基。在一些实施例中,E为任选地取代的环丙基亚乙基(cyclopropylethylene)。在一些实施例中,E为环丙基亚乙基。在一些实施例中,E具有两个取代基。在一些实施例中,E具有一个取代基。在一些实施例中,E具有一个取代基,并且其中取代基是甲基。
就式1而言,W为共价键、O、NRA、CRA1RB1或CRA1=CRB1,其中RA1及RB1独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-6烃基。在一些实施例中,W为共价键。在一些实施例中,W为O。在一些实施例中,W为NRA。在一些实施例中,W为CRA1RB1。在一些实施例中,W为CRA1=CRB1。在一些实施例中,W为-CH2-。在一些实施例中,W为-CH(CH3)-。在一些实施例中,W为C=CH2。在一些实施例中,E-W为:
Figure BDA0002483768380000201
其中星号表明C原子对L的附接点。在一些实施例中,E-W为
Figure BDA0002483768380000202
在一些实施例中,E-W为
Figure BDA0002483768380000203
在一些实施例中,E-W为
Figure BDA0002483768380000204
在一些实施例中,E-W为
Figure BDA0002483768380000205
在一些实施例中,E-W为
Figure BDA0002483768380000206
在一些实施例中,E-W为
Figure BDA0002483768380000211
一些实施例包含任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮、任选地取代的(22R,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮(22R,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(5,4)-pyrimidina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1,2)-苯环八芳-8-酮((13E,14E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-2(1,2)-pyrazolidina-3(1,2)-benzenacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(22S,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮((22S,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(5,4)-pyrimidina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E)-31,32-二氢-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-32,8-二酮((13E,14E)-31,32-dihydro-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,1)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphane-32,8-dione)、任选地取代的(13E,14E,22R,34Z)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮((13E,14E,22R,34Z)-31H-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(4,1)-triazola-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E)-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环九芳-9-酮((13E,14E)-4-oxa-8-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclononaphan-9-one)、任选地取代的(13E,14E,22S,34Z)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮((13E,14E,22S,34Z)-31H-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(4,1)-triazola-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-25,8-二酮((13E,14E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphane-25,8-dione)、任选地取代的(R,13E,14E)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(5,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮((R,13E,14E)-31H-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(5,1)-triazola-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(3'E,4'E)-螺[环丙烷-1,4'-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳]-8'-酮((3'E,4'E)-spiro[cyclopropane-1,4'-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrazolidinacyclooctaphan]-8'-one)、任选地取代的(S,13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶环八芳-8-酮((S,13E,14E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(2,1)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(22R,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮((22R,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(R,13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶环八芳-8-酮((R,13E,14E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(2,1)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(22S,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮((22S,E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E,22R)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮((13E,14E,22R)-23,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E)-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-7-酮((13E,14E)-8-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-7-one)、任选地取代的(13E,14E,22S)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮((13E,14E,22S)-23,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(R,13E,14E,4E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮((R,13E,14E,4E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、任选地取代的(S,13E,14E,4E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮((S,13E,14E,4E)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、任选地取代的(R,13E,14E,4Z)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮((R,13E,14E,4Z)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、任选地取代的(S,13E,14E,4Z)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮((S,13E,14E,4Z)-7-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-4-en-8-one)、任选地取代的(R,13E,14E)-4-亚甲基-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮((R,13E,14E)-4-methylene-6-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacycloheptaphan-7-one)、任选地取代的(S,13E,14E)-4-亚甲基-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮((S,13E,14E)-4-methylene-6-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacycloheptaphan-7-one)、任选地取代的(R,13E,14E)-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮((R,13E,14E)-6-aza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacycloheptaphan-7-one)、任选地取代的(E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(4,3)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮((E)-7-aza-1(6,3)-imidazo[1,2-b]pyridazina-3(4,3)-pyridina-2(1,2)-pyrrolidinacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-4-亚甲基-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环七芳-7-酮((13E,14E,21R,22R,25S)-4-methylene-23,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphan-7-one)、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-4-亚甲基-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环七芳-7-酮((13E,14E,21R,24S,25S)-4-methylene-23,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphan-7-one)、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-4-氧杂-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮((13E,14E,21R,22R,25S)-4-oxa-23,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-4-氧杂-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮((13E,14E,21R,24S,25S)-4-oxa-23,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-31,32-二氢-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环七芳-32,7-二酮((13E,14E,21R,22R,25S)-31,32-dihydro-23,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,1)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphane-32,7-dione)、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-31,32-二氢-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环七芳-32,7-二酮((13E,14E,21R,24S,25S)-31,32-dihydro-23,6-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,1)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacycloheptaphane-32,7-dione)、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮((13E,14E,21R,22R,25S)-23,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,2)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)、或任选地取代的(13E,14E,21S,24S,25R)-26,26-二甲基-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮((13E,14E,21S,24S,25R)-26,26-dimethyl-23,7-diaza-1(5,3)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidina-3(3,2)-pyridina-2(3,4)-bicyclo[3.1.0]hexanacyclooctaphan-8-one)。
一些实施例包含以下表1列出的化合物中之一个,其中每一个结构可以为任选地取代的:
表1.化合物结构及其ID号码
Figure BDA0002483768380000251
Figure BDA0002483768380000261
Figure BDA0002483768380000271
Figure BDA0002483768380000281
Figure BDA0002483768380000291
一些实施例包含来自表1的任选地取代的化合物或核心结构。核心结构为CH3及F基团的取代基被除去的表1的化合物。
包括本文所述的化合物之医药组合物,例如式1的化合物,举例而言任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮、任选地取代的(22R,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1,2)-苯环八芳-8-酮、任选地取代的(22S,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-31,32-二氢-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-32,8-二酮、任选地取代的(13E,14E,22R,34Z)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环九芳-9-酮、任选地取代的(13E,14E,22S,34Z)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-25,8-二酮、任选地取代的(R,13E,14E)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(5,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(3'E,4'E)-螺[环丙烷-1,4'-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳]-8'-酮、任选地取代的(S,13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(22R,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(22S,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,22R)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-7-酮、任选地取代的(13E,14E,22S)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E,4E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(S,13E,14E,4E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E,4Z)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(S,13E,14E,4Z)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E)-4-亚甲基-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮、任选地取代的(S,13E,14E)-4-亚甲基-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮、任选地取代的(R,13E,14E)-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮、任选地取代的(E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(4,3)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-4-亚甲基-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环七芳-7-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-4-亚甲基-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环七芳-7-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-4-氧杂-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-4-氧杂-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-31,32-二氢-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环七芳-32,7-二酮、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-31,32-二氢-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环七芳-32,7-二酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮或任选地取代的(13E,14E,21S,24S,25R)-26,26-二甲基-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮或其医药上可接受的盐(在本文中称为「标的化合物」),其可以适用于口服或肠胃道外,例如静脉内、肌肉内、局部的、腹膜内、鼻腔、口腔、舌下或皮下给药、或透过呼吸道给药,举例而言,以气雾剂或空气悬浮细粉的形式。标的化合物的剂量可以按照给药路径(route ofadministration)、体重、年龄、所治疗疾病的类型及条件而变化。本文提供的医药组合物可以任选地包括两或多种标的化合物而没有额外的治疗剂,或可以包括额外的治疗剂(即,除了本文提供的化合物之外的治疗剂)。举例而言,本公开的化合物可以与至少一种其他治疗剂组合使用。治疗剂包含但不限于在本领域中已知的抗生素、止吐剂、抗抑郁药及抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂及抗癌剂。医药组合物可以用于治疗患者的癌症、慢性疼痛、感染性疾病、神经退化性疾病及某些感染性病变。术语「患者」在本文中意指哺乳动物(例如人或动物)。在一些实施例中,患者患有癌症。
本文所述的医药组合物可以藉由组合标的化合物与基于挑选的给药路径及标准医药法规来选择的至少一种医药上可接受的惰性成分(例如载体、赋形剂、填充剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂等)而制备,举例而言,如在2005年的Remington's PharmaceuticalSciences中描述的法规,其揭露的全部内容因此并入本文作为参考。举例而言,活性成分及载体的相对比例可以藉由化合物的溶解度及化学性质、挑择的给药路径及标准医药法规来决定。
一些实施例包含治疗TRK激酶相关联的疾病或病变,例如癌症,的方法,其包括将治疗有效量的标的化合物或包括标的化合物的医药组合物给予有其需要的患者。术语「治疗有效量」在本文中是指足以有效抑制TRK激酶酵素并因此在癌症、感染性疾病及其他TRK激酶相关联病变的治疗上提供益处,以延缓或最小化与癌症、感染性疾病及其他TRK激酶相关联病变的症状,或改善疾病或感染或其原因之本文提供的本公开的化合物或医药组合物的量。在一些实施例中,约0.01~1000mg的标的化合物可以为治疗有效量。术语「治疗」是指引起治疗上有益的效果,例如改善现有症状、改善症状的根本原因、延迟(postpon)、预防病便的进一步发展或减少在没有治疗之下另外预期发展之症状的严重性。
实验部分:
化合物的制备
本公开的化合物可以使用在本领域中已知的程序来制造。以下反应机制显示典型的程序,但在本领域中具有通常知识者将认知到的是,其他程序亦可适用于制备这些化合物。举例而言,在式I中,其中RA、RB或RC不为氢,在本领域中具有通常知识者将认知到的是,可以在以下概述的(outline)合成方法中的合适步骤对必需试剂进行改变。反应可以涉及监测起始物的消耗,并且存在有多种监测方法,包含但不限于薄层层析(TLC)、液相层析质谱(LCMS)及核磁共振光谱(NMR)。在本领域中具有通常知识者将认知到的是,当适合时,在以下显示的实例中明确的任何合成方法可以由其他非限制的方法取代。
一些技术、溶剂及试剂可以藉由其缩写来提及,如下:
乙腈:MeCN或ACN
水溶液:aq.
苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate):BOP
芐基:Bn
双联频哪醇基二硼(bis(pinacolato)diboron):B2(pin)2
三氟甲磺酸铜(II):Cu(OTf)2
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidhexafluorophosphate):HATU[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)([1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]-dichloropalladium(II)):Pd(dppf)Cl21,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene):DBU二氯甲烷:DCM
偶氮二甲酸二乙酯:DEAD
二异丙基乙基胺:DIPEA、DIEA或iPr2Net
二甲基氨基吡啶:DMAP
二甲氧乙烷:DME
二甲基甲酰胺:DMF
二甲基亚砜:DMSO
迭氮磷酸二苯酯(Diphenylphosphoryl azide):DPPA
二碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyl dicarbonate):(Boc)2O
4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(4,4′-Di-tert-butyl-2,2′-dipyridyl):dtbbpy
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide):EDCI
当量:equiv.
乙醚或二甲基醚:Et2O
乙酸乙酯:AcOEt或EtOAc
溴化乙基镁:EtMgBr
例子:Ex.或ex.
五氟苯基二苯基磷酸酯(Pentafluorophenyl diphenylphosphinate):FDPP克:g
高效液相层析:HPLC
1-羟基-7-氮杂苯并三唑:HOAT
1-羟基苯并三唑:HOBT或HOBt
抑制:Inh.
液相层析质谱:LCMS
铝氢化锂:LAH
甲烷磺酰基氯:MeSO2Cl
甲基碘:MeI
甲醇:MeOH
微升:μl
微米:μm
毫克:mg
毫升:mL
毫莫耳:mmol
正丁基锂:n-BuLi
仲丁基锂:s-BuLi
核磁共振光谱:NMR
乙酸钯(II):Pd(OAc)2
钯活性碳(palladium on activated carbon):Pd/C
四-三苯基膦钯:Pd(PPh3)4
三(二亚芐基丙酮)二钯:Pd2(dba)3
N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(N-Phenyl bis(trifluoromethanwsulfonimide)):PhNTf2
对-甲苯磺酸:PTSA
制备级HPLC:Prep-HPLC
滞留时间:tR
铑活性碳:Rh/C
室温(环境温度,~25℃):rt或RT
超临界流体层析:SFC
叔-丁基甲基醚:TBME
温度:temp.
四氢呋喃:THF
薄层层析:TLC
三乙胺:Et3N
三氟乙酸:TFA
三氟甲磺酸酐:(Tf)2O
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene):Xantphos
2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基(2-dicyclohexylphosphino-2’,4’,6’-triisopropylbiphenyl):X-phos
[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸铱(III)([4,4'-Bis(1,1-dimethylethyl)-2,2'-bipyridine-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl-N]phenyl-C]Iridium(III)hexafluorophosphate):[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6
在以下描述的合成方案中,除非另外表明,否则所有温度以摄氏度阐明(setforth),并且所有份数及百分比以重量计。试剂及溶剂购自市售的供货商,例如奥瑞奇化学公司(Aldrich Chemical Company),除非另外表明,不经进一步纯化而使用。四氢呋喃(THF)及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以密封瓶购自市售的来源并以接收时原样来使用。
通常在氩气或氮气的正压下、在环境温度(除非另有陈述),在无水溶剂中进行以下阐明的反应。玻璃器皿以烘箱干燥及/或加热干燥。反应藉由TLC化验及/或藉由LC-MS分析,并藉由起始物的消耗的判断终止。分析的薄层层析(TLC)在预涂硅胶60F254 0.25mm板(EM Science)的玻璃板上进行,并以UV光(254nm)观察(visualized)及/或以市售的乙醇磷钼酸(ethanolic phosphomolybdic acid)加热。制备级薄层层析(TLC)在预涂硅胶60F2540.5mm板(20×20cm,来自市售的来源)的玻璃板上进行,并以UV光(254nm)观察。
除非另外表明,否则典型藉由用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍,并然后使用25%萃取体积的体积以指示的水溶液洗涤来进行后处理。在过滤及在旋转蒸发器上在减压下溶剂的蒸发之前,产物溶液经无水Na2SO4及/或Mg2SO4干燥,并有时备注为在真空中除去溶剂。在正压下使用230~400目硅胶完成管管柱层析。
以下描述典型的合成方法中的其中一种。
方法1A:
(R,13E,14E)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2 (1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮(化合物1-8)之合成
方案1A
Figure BDA0002483768380000371
步骤1:2-溴-5-氟-3-肼基吡啶(2-bromo-5-fluoro-3-hydrazinylpyridine)之合成
在0℃下向58.5mL 6N HCl中10.0g(52.36mmol)的2-溴-5-氟吡啶-3-胺(2-bromo-5-fluoropyridin-3-amine)之搅拌溶液逐滴加入5.8mL H2O中3.6gNaNO2(52.36mmol)。30分钟后,在0℃下,5分钟内逐滴加入11.7mL 6N HCl中29.8g(157.28mmol)SnCl2之溶液,混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下过夜。藉由在0℃下加入100mL 40%KOH淬灭(quench)反应。用三份400mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水(brine)洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液在减压下浓缩以得到残余物,其藉由用20%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物1-1。LC-MS:m/e=206[M+H]+
步骤2:
向2mL DMF中0.50g(2.43mmol)化合物1-1之溶液加入1.50g(4.85mmol)Cs2CO3,然后加入0.49g(2.43mmol)1,3-二溴丙烷。混合物在rt在N2下搅拌6小时。藉由加入10mL乙酸乙酯及10mL水淬灭反应,并用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用33%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物1-2。LC-MS:m/e=246[M+H]+
步骤3:
在室温下,向1.5mL EtOH中0.28g(1.14mmol)化合物1-2之溶液加入0.31g(1.14mmol)化合物2-2及0.026g(0.23mmol)TFA。在密封管中的混合物在90℃在N2下搅拌过夜,并冷却至rt。用10mL乙酸乙酯及50mL水稀释,并用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管管柱层析法纯化以得到化合物1-3。LC-MS:m/e=435[M+H]+
步骤4:
向8mL THF及0.08mL水中0.16g(0.37mmol)化合物1-3之溶液加入0.12g(0.55mmol)化合物3-2、0.23g(1.10mmol)K3PO4、0.070g(0.15mmol)XPhos及0.083g(0.04mmol)Pd(OAc)2。在密封管中的混合物在70℃在N2下搅拌2小时并冷却至室温。其藉由加入50mL水淬灭,然后用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管管柱层析法纯化以得到化合物1-4。LC-MS:m/e=526[M+H]+
步骤5:
在室温下,向1mL MeOH中0.13g(0.25mmol)化合物1-4的溶液加入0.13g 20%Pd(OH)2/C。混合物在rt氢气下搅拌1小时并过滤。滤饼用三份20ml MeOH洗涤。浓缩合并的滤液以得到化合物1-5。LC-MS:m/e=528[M+H]+
步骤6:
向0.9mL DCM及0.3mL TFA之搅拌溶液加入0.11g(0.21mmol)化合物1-5。混合物在rt下搅拌1小时,并在真空下浓缩以得到残余物,其藉由用在10%二氯甲烷中的甲醇冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物1-6。LC-MS:m/e=428[M+H]+
步骤7:
向1mL EtOH及0.1mL H2O中0.070g(0.16mmol)化合物1-6之溶液加入0.066g(1.64mmol)NaOH。在密封管中的混合物在70℃下搅拌1小时并冷却至rt。用20mL水稀释,用1N HCl酸化至pH 5,然后用三份10mL DCM萃取。在真空下浓缩水层以得到残余物,其悬浮在10mL MeOH中并在rt下搅拌2分钟。然后将其过滤,且滤饼用三份10mL MeOH洗涤。浓缩合并的滤液以得到化合物1-7,其不经进一步纯化地用于下一步骤。LC-MS:m/e=400[M+H]+
步骤8:
向0.9mL DMF及1.8mL DCM中0.05g(0.13mmol)化合物1-7之搅拌溶液加入0.05g(0.35mmol)HOBT及0.07g(0.40mmol)EDCI。10分钟后,逐滴加入0.038g(0.4mmol)TEA。混合物在rt下额外搅拌6小时,并用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由Prep-HPLC纯化(管柱:Poroshell HPH-C18,3.0*50mm,2.7μm;移动相A:水/5mM NH4HCO3,移动相B:乙腈;流速:1.2mL/分钟;梯度:在2.1分钟内10%B到达95%B,保持0.6分钟;254nm UV)以得到化合物1-8。LC-MS:m/e=382[M+H]+
方法1B:
(R,13E,14E)-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1, 2)-苯环八芳-8-酮(化合物1-17)的合成
方案1B
Figure BDA0002483768380000401
步骤1:
在室温下,向MeOH中8.0g(36mmol)(2-溴苯基)肼盐酸盐((2-bromophenyl)hydrazine hydrochloride)及10.2g(46.5mol)(Boc)2O之搅拌溶液逐滴加入10.9g(107mmol)Et3N。混合物在50℃在氮气下搅拌5小时,用500mL乙酸乙酯稀释。用三份100mL水洗涤;有机相用200mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0-50%石油醚中之乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物1-9。LC-MS:m/e=287[M+H]+
步骤2:
在0℃下,向80mL DMF中5.9g(29mol)1,3-二溴丙烷之搅拌溶液分批加入1.4g(59mmol)NaH(60%在煤油中),然后分批加入8.4g(29mol)化合物1-9。混合物在室温在氮气下搅拌过夜。藉由加入400mL冰水淬灭反应,并用三份200mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,且经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到粗化合物1-10,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:m/e=327[M+H]+
步骤3:
在室温下,向1,4-二恶烷中8.5g(26mmol)化合物1-10之搅拌溶液逐滴加入40mL的二恶烷中HCl(4M)。混合物在室温下搅拌3小时并在真空下浓缩以得到残余物,其藉由逆相快速层析法,使用以下条件纯化:管柱:C18硅胶;移动相:A:0.05%的水中甲酸,B:乙腈,在30分钟内60%至70%的梯度;检测器:UV 254nm,以得到为盐酸盐的化合物1-11。LC-MS:m/e=227[M+H]+
步骤4:
向50mL EtOH中2.8g(11mmol)化合物1-11盐酸盐及2.9g(11mmol)化合物2之溶液加入4.35g(43.1mmol)Et3N。混合物在90℃在氮气下搅拌2小时并冷却至室温。在减压下浓缩以得到残余物,其藉由用20%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物1-12。LC-MS:m/e=416[M+H]+
步骤5:
向30mL DME中0.30g(0.72mmol)化合物1-12之溶液加入0.21g(0.72mmol)化合物3、0.05g(0.04mmol)Pd(PPh3)4及6mL饱和NaHCO3溶液。溶液在100℃在氮气下搅拌3小时并冷却至室温。用50mL乙酸乙酯稀释,用三份20mL水洗涤。有机相用20mL盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由逆相快速层析法纯化(管柱:C18硅胶;移动相,A:0.05%水中的碳酸氢铵,B:乙腈,在30分钟内0%至60%的梯度;检测器,UV 254nm)以得到化合物1-13。LC-MS:m/e=507[M+H]+
步骤6:
在氮气下,向5mL MeOH中0.26g(0.51mmol)化合物1-13之溶液加入0.23g 20wt%Pd(OH)2/C。混合物在室温在氢气下搅拌30分钟,经硅藻土垫过滤;滤饼用三份20mL MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液以得到粗化合物1-14,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:m/e=509[M+H]+
步骤7:
向4mL CH2Cl2中0.26g(0.51mmol)化合物1-14的溶液加入2mL三氟乙酸。溶液在rt下搅拌30分钟并在真空下浓缩以得到为TFA盐的粗化合物1-15,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:m/e=409[M+H]+
步骤8:
向10mL EtOH及1mL水中0.26g(0.64mmol)化合物1-15TFA盐之溶液加入0.25g(6.4mmol)NaOH。溶液在70℃下搅拌30分钟,并在真空下浓缩以得到残余物,其藉由用33%乙酸乙酯中的甲醇冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物1-16。LC-MS:m/e=381[M+H]+
步骤9:
向3mL DMF及5mL CH2Cl2中0.12g(0.32mmol)化合物1-16之溶液加入0.13g(0.95mmol)HOBt、181mg(0.950mmol)EDCI及0.096g(0.95mmol)Et3N。溶液在rt下搅拌过夜。用20mL CH2Cl2稀释,用两份10mL水洗涤。有机相用20mL盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由Prep-HPLC纯化(管柱:XBridge Prep OBDC18管柱,30*150mm 5μm;移动相:水(10mM NH4HCO3)及ACN(在8分钟内25%相B到达43%);检测器:UV)以得到化合物1-17。LC-MS:m/e=363[M+H]+
方法2:
方案2
Figure BDA0002483768380000431
步骤1:
向35mL甲苯中5.0g(24mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(3-bromo-5-fluoro-2-methoxypyridine)之搅拌溶液加入3.2g(24mmol)(叔-丁氧基)卡肼((tert-butoxy)carbohydrazide)、1.0g(1.4mmol)Pd(dppf)Cl2及4.0g(12mmol)Cs2CO3。混合物在105℃在氮气下搅拌2小时并冷却至室温。浓缩混合物以得到残余物,其藉由用0至10%梯度的石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物2-1。LC-MS:m/e=258[M+H]+
步骤2:
在室温下,向20mL DMF中的1.6g(6.2mmol)化合物2-1之搅拌溶液逐滴加入4.1g(13mmol)Cs2CO3及1.3g(6.4mmol)1,3-二溴丙烷。混合物在rt下搅拌过夜。用100mL水稀释,并用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用100mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至10%DCM中的MeOH冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物2-2。LC-MS:m/e=298[M+H]+
步骤3:
在室温下,向10mL 1,4-二恶烷中的1.5g(5.0mmol)化合物2-2之搅拌溶液逐滴加入10mL 1,4-二恶烷中HCl(4M)。混合物在减压下浓缩以得到残余物,其藉由用0至15%梯度的CH2Cl2中的MeOH冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到为盐酸盐的化合物2-3。LC-MS:m/e=198[M+H]+
步骤4:
在室温下,向8mL DMSO中0.48g(2.1mmol)化合物2-3盐酸盐之搅拌溶液分批加入0.95g(16.4mmol)KF。30分钟后,向前述溶液加入0.55g(2.1mmol)化合物2。混合物在80℃下额外搅拌2小时并冷却至室温。用50mL水稀释,用三份30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用50mL盐水洗涤,经Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至50%梯度的石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物2-4。LC-MS:m/e=387[M+H]+
步骤5:
在0℃下,向10mL乙腈中0.10g(0.26mmol)化合物2-4之搅拌溶液分批加入0.35g(2.6mmol)AlCl3及0.43g(2.9mmol)NaI。混合物在室温在氮气下搅拌4小时。藉由在0℃下加入10mL H2O淬灭反应,并用三份30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用50mL盐水洗涤,经Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至50%梯度的石油醚中的乙酸乙酯冲之提硅胶管柱层析法纯化以得到化合物2-5。LC-MS:m/e=373[M+H]+
步骤6:
向3mL DMF中0.25g(0.70mmol)化合物2-5之搅拌溶液分批加入0.28g(1.0mmol)化合物10及0.027g(3.4mmol)氢化锂。混合物在70℃在氮气下搅拌2小时并冷却至室温。用饱和NH4Cl溶液淬灭,用三份20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用20mL盐水洗涤,经Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由5%用DCM中的MeOH冲提之Prep.TLC纯化以得到化合物2-6及2-7。化合物2-6的LC-MS:m/e=574[M+H]+。化合物2-7的LC-MS:m/e=574[M+H]+
方法3:
方案3
Figure BDA0002483768380000451
步骤1:
向2mL EtOH中0.14g(0.24mmol)化合物2-6之搅拌溶液分批加入0.058g(1.2mmol)水合肼(hydrazine hydrate)。混合物在70℃在氮气下搅拌1.5小时并冷却至rt。用15mLH2O稀释并用三份30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用30mL盐水洗涤,经Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到粗化合物3-1,其不经进一步纯化地用于下一步骤。LC-MS:m/e=444[M+H]+
步骤2:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物3-1转换为化合物3-2。LC-MS:m/e=416[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物3-2转换为化合物3-3。LC-MS:m/e=398[M+H]+
方法4
方案4
Figure BDA0002483768380000461
步骤1:
按照方法3步骤1中所述的类似程序,将化合物2-7转换为化合物4-1。LC-MS:m/e=444[M+H]+
步骤2:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物4-1转换为化合物4-2。LC-MS:m/e=416[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物4-2转换为化合物4-3。LC-MS:m/e=398[M+H]+
方法5:
方案5
Figure BDA0002483768380000471
步骤1:
在室温下,向20mL乙醇中1.6g(7.8mmol)2-溴-5-氟-3-肼基吡啶之搅拌溶液加入3.2g(47mmol)EtONa及1.3g(16mmol)甲基2-丙烯酸酯(methyl prop-2-enoate)。混合物在60℃在氮气下搅拌2小时,用100mL水稀释。用三份100mL EtOAc萃取水层。合并的有机萃取液用100mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由逆相快速层析法纯化(管柱:C18硅胶,移动相,A:0.05%水中的甲酸,B:乙腈,在30分钟内0%至100%的梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物5-1。LC-MS:m/e=260[M+H]+
步骤2:
在rt下,向10mL二恶烷中0.40g(1.5mmol)化合物5-1及1.0g(3.1mmol)化合物22-2之溶液加入2.2mg(0.0030mmol)XantPhos、3.5mg(0.0030mmol)Pd2(dba)3及19mg(0.060mmol)的Cs2CO3。混合物在100℃在氮气下搅拌2小时并冷却至rt。混合物用50mL水稀释,用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用50mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物5-2。LC-MS:m/e=511[M+H]+
步骤3:
在rt下,向20mL密封管加入8mL DMF中180mg(0.35mmol)化合物5-2、119mg(0.700mmol)叔-丁基N-[(2R)-丁-3-炔-2-基]胺甲酸酯(tert-butylN-[(2R)-but-3-yn-2-yl]carbamate)、13mg(0.070mmol)CuI、89mg(0.88mmol)i-Pr2NH及50mg(0.07mmol)PdCl2(PPh3)2。混合物在65℃在氮气下搅拌3小时。混合物用50mL水稀释,用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用50mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物5-3。LC-MS:m/e=600[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤6中所述的类似程序,将化合物5-3转换为化合物5-4。LC-MS:m/e=514[M+H]+
步骤5:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物5-4转换为化合物5-5。LC-MS:m/e=414[M+H]+
步骤6:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物5-5转换为化合物5-6。LC-MS:m/e=396[M+H]+
方法6:
方案6
Figure BDA0002483768380000491
步骤1:
向20mL DMSO中1.78g(4.80mmol)化合物2-1及2.2g(9.7mmol)1,1-双(溴甲基)环丙烷(1,1-bis(bromomethyl)cyclopropane)之搅拌溶液加入3.2g(9.7mmol)Cs2CO3。混合物在rt在氩气下搅拌3小时,然后用50mL水稀释并用四份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至15%梯度的PE中的EtOAc冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物6-1。LC-MS:m/e=324[M+H]+
步骤2:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物6-1转换为化合物6-2。LC-MS:m/e=224[M+H]+
步骤3:
向30mL EtOH中1.1g(4.2mmol)化合物6-2盐酸盐及1.4g(6.4mmol)乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(ethyl 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate)之搅拌溶液加入2.2g(17mmol)DIPEA。混合物在100℃在氩气下搅拌过夜,然后在减压下浓缩以得到残余物,其藉由逆相快速层析法纯化(管柱:C18硅胶;移动相:水中的MeCN,在30分钟内5至44%的梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物6-3。LC-MS:m/e=413[M+H]+
步骤4:
按照方法2步骤5中所述的类似程序,将化合物6-3转换为化合物6-4。LC-MS:m/e=399[M+H]+
步骤5:
在rt下,向10mL DCM中1.12g(2.81mmol)化合物6-4及1.19g(4.20mmol)三氟甲烷磺酰基三氟甲烷磺酸酯(trifluoromethanesulfonyl trifluoromethanesulfonate)之搅拌溶液加入1.09g(8.5mmol)DIPEA。所得混合物在室温在氮气下搅拌3小时,并然后在减压下浓缩。残余物藉由逆相快速层析法纯化(管柱:C18硅胶;移动相,水中的MeCN,在40分钟内5%至35%的梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物6-5。LC-MS:m/e=531[M+H]+
步骤6:
向5mL THF中360mg(0.70mmol)化合物6-5及219mg(1.00mmol)化合物23-2之搅拌溶液加入79mg(0.070mmol)Pd(PPh3)4及288mg(1.40mmol)K3PO4。混合物在70℃在氩气下搅拌3小时,并然后在真空下浓缩以得到残余物,其藉由用0至10%梯度的PE中的EtOAc冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物6-6。LC-MS:m/e=552[M+H]+
步骤7:
向25mL MeOH中260mg(1.03mmol)化合物6-6之搅拌溶液加入200mg(0.88mmol)二氧铂(dioxoplatinμm)。混合物在室温在氢气下搅拌1小时,并然后过滤除去催化剂。在减压下浓缩滤液以得到化合物6-7。LC-MS:m/e=554[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物6-7转换为化合物6-8。LC-MS:m/e=526[M+H]+
步骤9:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物6-8转换为化合物6-9。LC-MS:m/e=426[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物6-9转换为化合物6-10。LC-MS:m/e=408[M+H]+
方法7:
方案7
Figure BDA0002483768380000521
步骤1:
在rt下,向100mL THF及10mL H2O中5.0g(24mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液加入5.1g(24mmol)[1-[(叔-丁氧基)羰基]-1H-吡咯-2-基]硼酸([1-[(tert-butoxy)carbonyl]-1H-pyrrol-2-yl]boronic acid)、0.27g(1.2mmol)Pd(OAc)2、2.3g(4.9mmol)XPhos及15.4g(72.8mmol)K3PO4。混合物在70℃在氮气下搅拌过夜,并冷却至rt。用500mL水稀释并用500mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至100%梯度的石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物7-1。LC-MS:m/e=293[M+H]+
步骤2:
在rt下,向100mL MeOH中10.2g(3.04mmol)化合物7-1之溶液加入10.2g(9.58mmol)10wt%Pd/C。混合物在60℃在氢气下搅拌2小时并冷却至rt。将其过滤并且滤饼用三份100mL MeOH洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以得到残余物,其藉由用0至30%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物7-2。LC-MS:m/e=297[M+H]+
步骤3:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物7-2转换为化合物7-3。LC-MS:m/e=197[M+H]+
步骤4:
向23mL DMSO中0.25g(0.92mmol)化合物7-3二盐酸盐之溶液加入0.19g(0.86mmol)乙基6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate)及0.40g(6.8mmol)KF。混合物在180℃下搅拌2小时并冷却至rt。用250mL水稀释,并用250mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由Prep-TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:1)以得到化合物7-4。LC-MS:m/e=386[M+H]+
步骤5:
在rt下,向11mL AcOH中0.21g(0.56mmol)化合物7-4之溶液加入在AcOH中1.36g(5.60mmol)HBr(33%)。混合物在90℃下搅拌2小时并冷却至rt。混合物用饱和的NaHCO3溶液碱化至pH 8,用两份250mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用三份250mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用6%DCM中的MeOH冲提之Prep-TLC纯化,,得到化合物7-5。LC-MS:m/e=372[M+H]+
步骤6:
在rt下,向1.9mL CH2Cl2中0.060g(0.16mmol)化合物7-5之溶液加入45.8mg(0.450mmol)Et3N及80.6mg(0.230mmol)1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲烷磺酰胺(1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-(trifluoromethane)sulfonylmethanesulfonamide)。混合物在0℃在氮气下搅拌2小时。混合物在rt在氮气下搅拌过夜。用2.66mL饱和的NaHCO3溶液淬灭反应。用两份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用50mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用5%DCM中的MeOH冲提之Prep-TLC纯化以得到化合物7-6。LC-MS:m/e=504[M+H]+
步骤7:
在rt下,向9mL THF中0.3g(0.6mmol)化合物7-6之溶液加入0.16g(0.74mmol)[(1E,3R)-3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]丁-1-烯-1-基]硼酸([(1E,3R)-3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]but-1-en-1-yl]boronic acid)、20.7mg(0.02mmol)Pd(PPh3)4及0.24g(1.13mmol)K3PO4。混合物在50℃在氮气下搅拌过夜,并用两份25mL乙酸乙酯稀释。合并的有机层用25mL盐水洗涤,然后经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由逆相快速层析法纯化(管柱:C18硅胶;移动相,A:0.05%水中的碳酸氢铵,B:乙腈,在50分钟内0至40%的梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物7-7。LC-MS:m/e=523[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤6中所述的类似程序,将化合物7-7转换为化合物7-8。LC-MS:m/e=527[M+H]+
步骤9:
按照方法1步骤7中所述的类似程序,将化合物7-8转换为化合物7-9。LC-MS:m/e=427[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物7-9转换为化合物7-10。LC-MS:m/e=399[M+H]+。
步骤11:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物7-10转换为化合物7-11及7-12。非镜像异构物混合物(diastereoisomeric mixture)藉由Prep-HPLC分离,(管柱:XBridgePrep C18OBD管柱,5μm,19*150mm;移动相:A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)及移动相B:ACN,梯度:在8分钟内27%相B到达37%;(254nm UV)。化合物7-11的LC-MS:m/e=381[M+H]+。化合物7-11的LC-MS:m/e=381[M+H]+
方法8:
方案8
Figure BDA0002483768380000551
步骤1:
向0.5mL DMF中39mg(0.20mmol)化合物7-3盐酸盐的溶液加入20mg(0.15mmol)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-ol)、77mg(0.17mmol)BOP及0.13mLDIPEA。混合物在rt在氮气下搅拌过夜,然后藉由加入10mL 10%柠檬酸淬灭。溶液用10mL乙酸乙酯稀释,用两份10mL饱和的NaHCO3溶液洗涤。合并的有机萃取液用10mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至60%梯度的石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物8-1。LC-MS:m/e=314[M+H]+
步骤2:
在rt下,向1.5mL三氟乙酸中200mg(0.64mmol)化合物8-1之溶液加入1mL三氟乙酸中的0.2mL HNO3。混合物在rt下搅拌15分钟,并然后用10mL水稀释。用两份10mL乙酸乙酯萃取;合并的有机萃取液用10mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩混合物以得到化合物8-2。LC-MS:m/e=359[M+H]+
步骤3:
按照方法7步骤5中所述的类似程序,将化合物8-2转换为化合物8-3。LC-MS:m/e=345[M+H]+
步骤4:
按照方法7步骤6中所述的类似程序,将化合物8-3转换为化合物8-4。LC-MS:m/e=477[M+H]+
步骤5:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,使用苄基(3E)-4-(4,5-二氧代-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-2,2-二甲基丁-3-烯酸酯(benzyl(3E)-4-(4,5-dioxo-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,2-dimethylbut-3-enoate)取而代之作为偶合剂,将化合物8-4转换为化合物8-5。LC-MS:m/e=455[M+H]+
步骤6:
按照方法1步骤6中所述的类似程序,将化合物8-5转换为化合物8-6。LC-MS:m/e=427[M+H]+
步骤7:
向2mL CH3OH及1mL水中180mg(0.36mmol)化合物8-6之溶液加入86mg(3.6mmol)LiOH。混合物在rt下搅拌2小时,并用10mL H2O稀释。混合物用2N HCl酸化至pH 5,用两份10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用20ml盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到化合物8-7。LC-MS:m/e=413[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物8-7转换为化合物8-8(外消旋)。LC-MS:m/e=395[M+H]+
方法9:
方案9:
Figure BDA0002483768380000581
步骤1:
按照方法1步骤4中所述的类似程序,将化合物7-3转换为化合物9-1。LC-MS:m/e=386[M+H]+
步骤2:
按照方法7步骤5中所述的类似程序,将化合物9-1转换为化合物9-2。LC-MS:m/e=372[M+H]+
步骤3:
按照方法7步骤6中所述的类似程序,将化合物9-2转换为化合物9-3。LC-MS:m/e=504[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,将化合物9-3转换为化合物9-4。LC-MS:m/e=525[M+H]+
步骤5:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物9-4转换为化合物9-5。LC-MS:m/e=497[M+H]+
步骤6:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物9-5转换为化合物9-6。LC-MS:m/e=397[M+H]+
步骤7:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物9-6转换为化合物9-7及9-8。非对映异构体混合物藉由Prep-HPLC分离(管柱:XBridge Prep OBD C18管柱,30*150mm,5μm;移动相:水(0.05%TFA)及ACN(在8分钟内20%相B到达40%);检测器:UV)。化合物9-7的LC-MS:m/e=379[M+H]+。化合物9-8的LC-MS:m/e=379[M+H]+
方法10:
方案10:
Figure BDA0002483768380000601
步骤1:
按照方法5步骤3中所述的类似程序,将化合物9-3转换为化合物10-1。LC-MS:m/e=523[M+H]+
步骤2:
向30mL THF中1.5g(2.9mmol)化合物10-1之溶液加入1.5g 10wt%Pd/C。所得溶液在10至15℃下搅拌3小时。过滤混合物,滤饼用三份20mL THF洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以得到粗化合物10-2,其不经进一步纯化地用于下一步骤。LC-MS:m/e=525[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物10-2转换为化合物10-3。LC-MS:m/e=497[M+H]+
步骤4:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物10-3转换为化合物10-4。LC-MS:m/e=397[M+H]+
步骤5:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物10-4转换为化合物10-5及10-6。非对映异构体混合物藉由Prep-HPLC分离(管柱:XBridge Prep OBD C18管柱,30*150mm,5μm;移动相:水(0.05%TFA)及ACN(在8分钟内20%B相到达32%);检测器:UV)。化合物10-5的LC-MS:m/e=379[M+H]+。化合物10-6的LC-MS:m/e=379[M+H]+
方法11:
方案11:
Figure BDA0002483768380000611
步骤1:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,使用硼酸酯7作为偶合剂,将化合物9-3转换为化合物11-1。LC-MS:m/e=525[M+H]+
步骤2:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物11-1转换为化合物11-2。LC-MS:m/e=497[M+H]+
步骤3:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物11-2转换为化合物11-3。LC-MS:m/e=397[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物11-3转换为化合物11-4及11-5。化合物11-4的LC-MS:m/e=379[M+H]+。化合物11-5的LC-MS:m/e=379[M+H]+
步骤5:
按照方法1步骤6中所述的类似程序,将化合物11-4转换为化合物11-6。LC-MS:m/e=381[M+H]+。甲基的构型未确定。
方法12:
方案12:
Figure BDA0002483768380000631
步骤1:
按照方法7步骤1中所述的类似程序,由4-溴-2-氟-5-甲氧基吡啶(4-bromo-2-fluoro-5-methoxypyridine)制备化合物12-1。LC-MS:m/e=293[M+H]+
步骤2:
按照方法10步骤2中所述的类似程序,将化合物12-1转换为化合物12-2。LC-MS:m/e=297[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物12-2转换为化合物12-3。LC-MS:m/e=197[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤4中所述的类似程序,将化合物12-3转换为化合物12-4。LC-MS:m/e=386[M+H]+
步骤5:
在0℃下,向2mL DME中440mg(1.14mmol)化合物12-4之搅拌溶液逐滴加入2.0mL(21mmol)BBr3。混合物在60℃下搅拌过夜。在0℃下用MeOH淬灭反应,在减压下浓缩以得到残余物,其藉由逆相快速层析法纯化(Kinextex XB-C18(50*3.0mm)2.6μm;A:0.1%水中的甲酸),B:乙腈,在30分钟内10%至30%的梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物12-5。LC-MS:m/e=344[M+H]+
步骤6:
向3mL DCM中190mg(0.55mmol)化合物12-5之搅拌溶液加入3mL草酰氯(oxalylchloride)及0.01mL DMF,并在rt下在氮气下搅拌3小时。在减压下浓缩混合物。在0℃下,向上述混合物逐滴加入2mL EtOH。在减压下浓缩得到的混合物以得到粗产物,其藉由用6%DCM中的MeOH冲提之Prep-TLC纯化以得到化合物12-6。LC-MS:m/e=372[M+H]+
步骤7:
按照方法6步骤5中所述的类似程序,将化合物12-6转换为化合物12-7。LC-MS:m/e=504[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,将化合物12-7转换为化合物12-8。LC-MS:m/e=525[M+H]+
步骤9:
按照方法1步骤6中所述的类似程序,将化合物12-8转换为化合物12-9。LC-MS:m/e=527[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物12-9转换为化合物12-10。LC-MS:m/e=499[M+H]+
步骤11:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物12-10转换为化合物12-11。LC-MS:m/e=399[M+H]+。
步骤12:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物12-11转换为化合物12-12,化合物12-12为没有进一步分离的两种非对映异构体之混合物。LC-MS:m/e=381[M+H]+
方法13:
方案13
Figure BDA0002483768380000661
步骤1:
按照方法7步骤1中所述的类似程序,由5-溴-4-甲氧基嘧啶制备化合物13-1。LC-MS:m/e=276[M+H]+
步骤2:
按照方法7步骤2中所述的类似程序,将化合物13-1转换为化合物13-2。LC-MS:m/e=280[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物13-2转换为化合物13-3。LC-MS:m/e=180[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤4中所述的类似程序,将化合物13-3转换为化合物13-4。LC-MS:m/e=369[M+H]+
步骤5:
向6mL DMF中0.75g(2.0mmol)化合物13-4之搅拌溶液加入1.36g(10.2mmol)LiI及1.75g(10.2mmol)PTSA。混合物在120℃下搅拌1小时并冷却至rt。将其浓缩以得到残余物,其藉由在以下条件之逆相快速层析法纯化:管柱,C18硅胶;移动相A:0.05%水中的甲酸,B:乙腈,在30分钟内5%到达40%的梯度;检测器:UV 254nm,以得到化合物13-5。LC-MS:m/e=355[M+H]+
步骤6:
向6mL甲苯中0.29g(0.82mmol)化合物13-5之搅拌溶液加入0.38g(2.5mmol)POCl3及0.26g(2.1mmol)DIEA。混合物在70℃下搅拌1小时并冷却至rt。将其浓缩以得到残余物,其藉由用0至5%梯度的MeOH中的DCM冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物13-6。LC-MS:m/e=373[M+H]+
步骤7:
按照方法6步骤6中所述的类似程序,将化合物13-6转换为化合物13-7。LC-MS:m/e=508[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤6中所述的类似程序,将化合物13-7转换为化合物13-8。LC-MS:m/e=510[M+H]+
步骤9:
按照方法1步骤7中所述的类似程序,将化合物13-8转换为化合物13-9。LC-MS:m/e=410[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物13-9转换为化合物13-10。LC-MS:m/e=382[M+H]+
步骤11:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物13-10转换为化合物13-11。化合物13-11的LC-MS:m/e=364[M+H]+。化合物13-12的LC-MS:m/e=364[M+H]+
方法14:
方案14
Figure BDA0002483768380000681
步骤1:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,由叔-丁基2-乙炔基吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl 2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate)制备化合物14-1。其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:
按照方法1步骤4中所述的类似程序,将化合物14-1转换为化合物14-2。LC-MS:m/e=285[M+H]+
步骤3:
在rt下,向5mL t-BuOH及0.5mL H2O中300mg(1.1mmol)化合物14-2之搅拌溶液加入271.3mg(1.300mmol)化合物27-2、5.3mg(0.020mmol)CuSO4·5H2O及21mg(0.11mmol)抗坏血酸钠。混合物在30℃下搅拌过夜。混合物用50mL水稀释,用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用50mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用2%DCM中的MeOH冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物14-3。LC-MS:m/e=499[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤7中所述的类似程序,将化合物14-3转换为化合物14-4。LC-MS:m/e=399[M+H]+
步骤5:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物14-4转换为化合物14-5。LC-MS:m/e=371[M+H]+
步骤6:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物14-5转换为化合物14-6及14-7。化合物14-6的LC-MS:m/e=353[M+H]+。化合物14-7的LC-MS:m/e=353[M+H]+
方法15:
方案15
Figure BDA0002483768380000701
步骤1:
在0℃下,向200mL DCM中5.0g(25mmol)叔-丁基(R)-2-(羟甲基)吡咯啶-1-羧酸酯(tert-butyl(R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)之搅拌溶液分批加入15.8g(37.3mmol)戴斯-马汀氧化剂(Dess-Martin periodinane)。混合物在rt下搅拌2小时,并藉由加入50mL饱和的NaHCO3溶液及50mL Na2S2O3溶液淬灭。用三份100mL乙酸乙酯萃取;合并的有机萃取液用100mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至20%梯度的MeOH中的DCM冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物15-1。
步骤2:
在rt下,向40mL CH2Cl2中2.90g(11.1mmol)PPh3及1.66g(5.00mmol)CBr4之搅拌溶液逐滴加入5mL CH2Cl2中之0.50g(2.5mmol)化合物15-1。混合物在rt下搅拌1小时,并藉由添加50mL饱和的NaHCO3溶液淬灭。用三份100mLCH2Cl2萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至5%梯度的CH2Cl2中之MeOH冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物15-2。
步骤3:
在-78℃,氮气下,向20mL THF中800mg(2.3mmol)化合物15-2之搅拌溶液逐滴加入3.49mL(在己烷中1.3M)s-BuLi。混合物在-78℃下搅拌1小时,并用饱和NH4Cl溶液淬灭。用三份30mL乙酸乙酯萃取;合并的有机层用20mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至20%梯度的石油醚中之乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物15-3。
步骤4:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物15-3转换为化合物15-4。
步骤5:
按照方法1步骤4中所述的类似程序,将化合物15-4转换为化合物15-5。LC-MS:m/e=285[M+H]+
步骤6:
在rt下,向10mL DMF-MeOH(10:1)之溶液加入500mg(1.8mmol)化合物15-5、306mg(2.70mmol)迭氮三甲基硅烷(azidotrimethylsilane)及34mg(0.18mmol)CuI。混合物在100℃下用微波照射1小时并冷却至rt。将其在减压下浓缩以得到残余物,其藉由在以下条件之逆相快速层析法纯化:管柱:C18硅胶,移动相,A:0.05%水中的甲酸,B:乙腈,在30分钟内0至20%梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物15-6。LC-MS:m/e=328[M+H]+
步骤7:
向14mL DMF中280mg(0.86mmol)化合物15-6之搅拌混合物加入323.5mg(1.28mmol)叔-丁基N-[(2R)-4-溴丁烷-2-基]胺甲酸酯化合物(tert-butyl N-[(2R)-4-bromobutan-2-yl]carbamate compound)及355mg(2.57mmol)K2CO3。混合物在rt下搅拌1小时,并在减压下浓缩以得到残余物,其藉由逆相快速层析法纯化(管柱:C18硅胶,移动相,A:0.05%水中的甲酸,B:乙腈,在30分钟内0至40%的梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物15-7。LC-MS:m/e=499[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物15-7转换为化合物15-8。LC-MS:m/e=471[M+H]+
步骤9:
按照方法1步骤7中所述的类似程序,将化合物15-8转换为化合物15-9。LC-MS:m/e=371[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物15-9转换为化合物15-10。LC-MS:m/e=353[M+H]+
方法16:
方案16
Figure BDA0002483768380000731
步骤1:
向200mL甲苯中5.0g(24mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液加入5.2g(31mmol)甲基吡咯啶-2-羧酸盐酸盐(methyl pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride)、3.0g(4.9mmol)BINAP、31.6g(97.0mmol)Cs2CO3及2.5g(2.4mmol)Pd2(dba)3CHCl3。混合物在90℃在氮气下搅拌过夜。其用200mL乙酸乙酯稀释,用三份50mL水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用18%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物16-1。LC-MS:m/e=255[M+H]+
步骤2:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物16-1转换为化合物16-2。LC-MS:m/e=241[M+H]+
步骤3:
向80mL DMF中0.58g(2.4mmol)化合物16-2之溶液加入0.54g(2.0mmol)乙基5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(ethyl 5-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate)、0.24g(0.9mmol)dtbbpy、2.0g(6.0mmol)Cs2CO3、0.055g(0.050mmol)[Ir(dF-CF3-ppy)]2(dtbbpy)PF6及0.055g(0.25mmol)氯化镍二甲氧基乙烷(NiCl2.glyme)。混合物藉由鼓泡氮气流脱气20分钟,然后在25℃下用40W蓝色LED照射过夜。用300mL饱和的NaHCO3溶液稀释,用两份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用100mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用25%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物16-3。LC-MS:m/e=386[M+H]+
步骤4:
按照方法2步骤5中所述的类似程序,将化合物16-3转换为化合物16-4。LC-MS:m/e=372[M+H]+
步骤5:
按照方法7步骤6中所述的类似程序,将化合物16-4转换为化合物16-5。LC-MS:m/e=504[M+H]+
步骤6:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,将化合物16-5转换为化合物16-6。LC-MS:m/e=525[M+H]+
步骤7:
向10mL乙酸乙酯中0.39g(0.74mmol)化合物16-6之溶液加入0.20g 50wt%的Rh/C。混合物在rt在氢气下搅拌24小时。过滤混合物,滤饼用三份20mL乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以得到粗化合物16-7。LC-MS:m/e=527[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤7所述的程序,将化合物16-7转换为化合物16-8。LC-MS:m/e=427[M+H]+
步骤9:
向2mL THF及1mL H2O中0.20g(0.47mmol)化合物16-8TFA盐之溶液加入0.056g(2.4mmol)LiOH。所得混合物在30℃下搅拌过夜。混合物用2N HCl酸化至pH 6。在减压下浓缩混合物以得到残余物,其藉由逆相快速层析法纯化(管柱:C18硅胶,移动相,A:0.05%水中的甲酸,B:乙腈,在30分钟内5%至16%的梯度;检测器:UV 254nm)以得到化合物16-9。LC-MS:m/e=399[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物16-9转换为化合物16-10及16-11。化合物16-10的LC-MS:m/e=381[M+H]+。化合物16-11的LC-MS:m/e=381[M+H]+。吡咯啶环上的构型是任意分配的。
方法17:
方案17
Figure BDA0002483768380000761
步骤1:
在rt下,向150mL AcOH中10.0g(71.4mmol)6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(6,6-dimethyl-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione)之搅拌溶液加入11.9g(71.4mmol)(2,4-二甲氧基苯基)甲基胺((2,4-dimethoxyphenyl)methylamine)及0.87g(7.1mmol)DMAP。混合物在氩气下加热回流8小时并冷却至室温。浓缩混合物;残余物用200mL饱和的NaHCO3稀释,用三份30mL DCM萃取。合并的有机萃取液用50mL 1N HCl洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至30%梯度PE中之EA冲提之硅胶管柱纯化以得到化合物17-1。LC-MS:m/e=290[M+H]+
步骤2:
在0℃下,向63mL无水THF中18.0g(87.4mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液缓慢加入67.0mL(87.1mmol,THF中1.3M)i-PrMgCl·LiCl。混合物在rt在氩气下搅拌4小时。
在-78℃下,向10mL DCM中12.6g(43.6mmol)化合物17-1之搅拌溶液加入130mL上述格任亚试剂(Grignard reagent)(THF中~0.4M)。混合物在rt在氩气下搅拌过夜,然后藉由在0℃下加入200mL饱和NH4Cl淬灭。有机相被分离,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至30%梯度的H2O(0.5%NH4HCO3)中之ACN冲提之C18管柱纯化以得到化合物17-2。LC-MS:m/e=417[M+H]+
步骤3:
在rt下,向120mL无水THF中2.0g(4.8mmol)化合物17-2之溶液加入12mL(12mmol,THF中1M)的LAH。混合物加热回流3小时,冷却至0℃,并藉由加入50mL饱和NH4Cl淬灭。有机相被分离,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0至80%梯度的H2O(0.5%NH4HCO3)中之ACN冲提之C18管柱纯化以得到化合物17-3。LC-MS:m/e=387[M+H]+
步骤4:
在氩气下,30mL TFA中550mg(1.4mmol)化合物17-3之溶液加热回流5小时,然后在真空下浓缩以得到为TFA盐的粗化合物17-4,其不经进一步纯化地用于下一步骤。LC-MS:m/e=237[M+H]+
步骤5:
按照方法7步骤4中所述的类似程序,将化合物17-4转换为化合物17-5。LC-MS:m/e=426[M+H]+
步骤6:
按照方法2步骤5中所述的类似程序,将化合物17-5转换为化合物17-6。LC-MS:m/e=412[M+H]+
步骤7:
按照方法6步骤5中所述的类似程序,将化合物17-6转换为化合物17-7。LC-MS:m/e=544[M+H]+
步骤8:
按照方法6步骤6中所述的类似程序,将化合物17-7转换为化合物17-8。LC-MS:m/e=565[M+H]+
步骤9:
按照方法7步骤2中所述的类似程序,将化合物17-8转换为化合物17-9。LC-MS:m/e=567[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物17-9转换为化合物17-10。LC-MS:m/e=539[M+H]+
步骤11:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物17-10转换为化合物17-11。LC-MS:m/e=439[M+H]+
步骤12:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,使用HOAT代替HOBT,将化合物17-11转换为化合物17-12及17-13。化合物17-12的LC-MS:m/e=421[M+H]+。化合物17-13的LC-MS:m/e=421[M+H]+
方法18:
方案18
Figure BDA0002483768380000791
步骤1:
向300mL二恶烷中15.0g(72.8mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之溶液加入17.2g(102mmol)叔-丁基2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯(tert-butyl 2,3-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate)、3.80g(14.5mmol)PPh3、30.30g(219.2mmol)K2CO3及1.6g(7.3mmol)Pd(OAc)2。溶液在100℃在氮气下搅拌过夜,并冷却至rt。混合物用1000mL水稀释,用三份300mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用300mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用6%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物18-1。LC-MS:m/e=295[M+H]+
步骤2:
在0℃下,向20mL乙醚(ether)中400mg(1.4mmol)化合物18-1之搅拌溶液逐滴加入30.5mg(0.14mmol)Pd(OAc)2及85mL(乙醚中0.2M)新鲜制备的重氮甲烷(diazomethane)。混合物在rt下搅拌1小时,然后过滤,滤饼用两份50mL乙醚洗涤。在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由在以下条件之逆相快速层析法纯化:管柱:C18硅胶;移动相,A:0.05%水中的甲酸,B:ACN,在30分钟内5%至70%的梯度;检测器:UV 220nm,以得到化合物18-2。LC-MS:m/e=309[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物18-2转换为化合物18-3。LC-MS:m/e=209[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤4中所述的类似程序,将化合物18-3转换为化合物18-4。LC-MS:m/e=398[M+H]+
步骤5:
按照方法7步骤5中所述的类似程序,将化合物18-4转换为化合物18-5。LC-MS:m/e=384[M+H]+
步骤6:
按照方法6步骤5中所述的类似程序,将化合物18-5转换为化合物18-6。LC-MS:m/e=516[M+H]+
步骤7:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,将化合物18-6转换为化合物18-7。LC-MS:m/e=537[M+H]+
步骤8:
按照方法7步骤2中所述的类似程序,将化合物18-7转换为化合物18-8。LC-MS:m/e=539[M+H]+
步骤9:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物18-8转换为化合物18-9。LC-MS:m/e=511[M+H]+
步骤10:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物18-9转换为化合物18-10。LC-MS:m/e=411[M+H]+
步骤11:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物18-10转换为化合物18-11及18-12。化合物18-11的LC-MS:m/e=393[M+H]+。化合物18-12的LC-MS:m/e=393[M+H]+
方法19:
方案19
Figure BDA0002483768380000821
步骤1:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,使用硼酸酯8取而代之,将化合物18-6转换为化合物19-1。LC-MS:m/e=549[M+H]+
步骤2:
按照方法1步骤6中所述的类似程序,将化合物19-1转换为化合物19-2。LC-MS:m/e=551[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物19-2转换为化合物19-3。LC-MS:m/e=523[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物19-3转换为化合物19-4。LC-MS:m/e=423[M+H]+
步骤5:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物19-4转换为化合物19-5及19-6。化合物19-5的LC-MS:m/e=405[M+H]+。化合物19-6的LC-MS:m/e=405[M+H]+
方法20:
方案20
Figure BDA0002483768380000831
步骤1:
按照方法5步骤3中所述的类似程序,使用中间体14作为偶合剂取而代之,将化合物18-6转换为化合物20-1。LC-MS:m/e=565[M+H]+
步骤2:
按照方法7步骤2中所述的类似程序,将化合物20-1转换为化合物20-2。LC-MS:m/e=569[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物20-2转换为化合物20-3。LC-MS:m/e=541[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物20-3转换为化合物20-4。LC-MS:m/e=437[M+H]+
步骤5:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物20-4转换为化合物20-5及20-6。化合物20-5的LC-MS:m/e=419[M+H]+
方法21:
方案21
Figure BDA0002483768380000841
步骤1:
按照方法1步骤5中所述的类似程序,使用硼酸酯7作为偶合剂,将化合物18-6转换为化合物21-1。LC-MS:m/e=537[M+H]+
步骤2:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物21-1转换为化合物21-2。LC-MS:m/e=509[M+H]+
步骤3:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物21-2转换为化合物21-3。LC-MS:m/e=409[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物21-3转换为化合物21-4及21-5。两种非镜像异构物藉由Prep-HPLC分离,[XBridge Shield RP18 OBD管柱,5m,19*150mm;移动相:水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3·H2O)及乙腈(在10分钟内27%相B到达33%);检测器:254nm UV]。化合物21-4的LC-MS:m/e=391[M+H]+。化合物21-5的LC-MS:m/e=391[M+H]+
方法22:
方案22
Figure BDA0002483768380000861
步骤1:
300mg(0.78mmol)化合物18-5及206mg(1.17mmol)叔-丁基N-[(2R)-2-羟丙基]胺甲酸酯(tert-butyl N-[(2R)-2-hydroxypropyl]carbamate)之混合物从与DCM/甲苯的共蒸发(co-evaporation)干燥然后溶解在8mL DCM中。在RT在氩气下向上述混合物分批加入308mg(1.17mmol)PPh3。混合物在RT下搅拌30分钟直到起始物完全溶解,逐滴加入204mg(1.17mmol)DEAD。混合物搅拌3小时并在减压下浓缩。残余物溶解于DCM(10mL),用盐水洗涤(3X10mL)并经无水Na2SO4干燥。将其过滤,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用2%DCM中的MeOH冲提之Prep-TLC纯化以得到为主要产物的化合物22-1及次要的化合物22-2。化合物22-1的LC-MS:m/e=541[M+H]+。化合物22-2的LC-MS:m/e=541[M+H]+
步骤2:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物22-1转换为化合物22-3。LC-MS:m/e=513[M+H]+
步骤3:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物22-3转换为化合物22-4及22-5。两种非镜像异构物藉由Prep-HPLC分离,[XBridge Shield RP18 OBD管柱,5μm,19*150mm;移动相A:水(10mM NH4HCO3+0.1%NH3·H2O),移动相B:乙腈,流速:25mL/分钟;梯度:在11分钟内15%B到达24%B;220nm]。化合物22-4的LC-MS:m/e=413[M+H]+。化合物22-5的LC-MS:m/e=413[M+H]+
步骤4:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物22-4转换为化合物22-6。LC-MS:m/e=395[M+H]+
类似地,按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物22-5转换为化合物22-7。LC-MS:m/e=395[M+H]+
方法23:
方案23
Figure BDA0002483768380000871
步骤1:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物22-2转换为化合物23-1。LC-MS:m/e=513[M+H]+
步骤2:
按照方法2步骤3中所述的类似程序,将化合物23-1转换为化合物23-2。LC-MS:m/e=413[M+H]+
步骤3:
按照方法1步骤9中所述的类似程序,将化合物23-2转换为化合物23-3及23-4。两种非镜像异构物藉由Prep-HPLC分离,[Xselect CSH OBD 30*150mm 5μm;移动相A:水(10mMNH4HCO3),移动相B:ACN;流速:60mL/分钟;梯度:在9分钟内12%B到达42%B;254/220nm]。化合物23-3的LC-MS:m/e=395[M+H]+。化合物23-4的LC-MS:m/e=395[M+H]+
方法24:
方案24
Figure BDA0002483768380000891
步骤1:
在-5℃在氩气下,向2mL ACN及15mL H2O中827mg(20.7mmol)NaOH及2670mg(9.9mmol)过氧二硫酸钾(potassium peroxydisulfate)之搅拌溶液加入1000mg(9.0mmol)6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane)。混合物在-3℃下搅拌4小时。在-5℃下向上述混合物逐滴加入0.5mL水中的15.3mg(0.09mmol)AgNO3。混合物在0℃下额外搅拌2小时,并用三份30mL TBME萃取。合并的有机层用50mL盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到化合物24-1,其不经进一步纯化地用于下一步骤。LC-MS:m/e=110[M+H]+
步骤2:
在0℃在氮气下,向30mL THF中5.40g(26.0mmol)3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之搅拌溶液逐滴加入19.9mL(26.0mmol)(丙烷-2-基)氯化镁(chloro(propan-2-yl)magnesium)。混合物在0℃下搅拌2小时并冷却至-78℃,逐滴加入在10mL THF中700mg(6.40mmol)化合物24-1之溶液。混合物温热至室温并搅拌2小时,且在0℃下用水淬灭。用1N HCl调节至pH6,用两份20mL乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩水层以得到为HCl盐之化合物24-2,其不经进一步纯化地用于下一步。LC-MS:m/e=237[M+H]+
步骤3:
按照方法7步骤4中所述的类似程序,将化合物24-2转换为化合物24-3。LC-MS:m/e=426[M+H]+
步骤4:
按照方法2步骤5中所述的类似程序,将化合物24-3转换为化合物24-4。LC-MS:m/e=412[M+H]+
步骤5:
按照方法6步骤5中所述的类似程序,将化合物24-4转换为化合物24-5。LC-MS:m/e=544[M+H]+
步骤6:
按照方法6步骤6中所述的类似程序,将化合物24-5转换为化合物24-6。LC-MS:m/e=565[M+H]+
步骤7:
按照方法6步骤7中所述的类似程序,将化合物24-6转换为化合物24-7。LC-MS:m/e=567[M+H]+
步骤8:
按照方法1步骤8中所述的类似程序,将化合物24-7转换为化合物24-8。LC-MS:m/e=539[M+H]+
步骤9:
按照方法1步骤3中所述的类似程序,将化合物24-8转换为化合物24-9。LC-MS:m/e=439[M+H]+
步骤10:
向3.5mL DMF/DCM(2.5/1)中15.0mg(0.034mmol)化合物24-9及44.2mg(0.34mmol)DIEA之搅拌溶液加入13.67mg(0.036mmol)FDPP。混合物在RT在氮气下搅拌4小时并浓缩。用10mL H2O稀释,并用三份20mLDCM萃取。合并的有机层用10mL盐水洗涤,并经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由Prep-TLC纯化,用EtOAc冲提,得到残余物,其藉由Prep-HPLC纯化[Xselect CSH OBD管柱,30*150mm 5μm;移动相:水(0.1%FA)及ACN(30%相B在9分钟内到达58%);流速:60mL/分钟,检测器:UV],以得到化合物24-10及24-11。化合物24-10的LC-MS:m/e=421[M+H]+。化合物24-11的LC-MS:m/e=421[M+H]+
中间体之合成
1.中间体2之合成
方案25
Figure BDA0002483768380000911
步骤1:
向250mL DMF中27.9g(193mmol)乙基(2E)-3-乙氧丙2-烯酸酯(ethyl(2E)-3-ethoxyprop-2-enoate)之溶液加入20.0g(129mmol)乙基3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸酯(ethyl3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate)及63.0g(193mmol)Cs2CO3。混合物在100℃在氮气下搅拌15小时,用1L水稀释,然后用三份500mL乙酸乙酯萃取。舍弃有机相;水相用1N HCl酸化至pH 3并然后用四份500mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液至约500mL的体积,此时许多固体自溶液中沉淀。过滤后,在真空下干燥固体以得到化合物1。LC-MS:m/e=208[M+H]+
步骤2:
向30mL MeCN中3.0g(14.48mmol)化合物1之溶液加入0.041g(0.14mmol)POBr3。混合物在60℃在氮气下搅拌2小时并藉由在0℃下加入100mL冰水淬灭。得到的混合物用饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH 7,用两份100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤,且经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用20%石油醚中之乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物2。LC-MS:m/e=270[M+H]+
2.中间体3及4之合成
方案26
Figure BDA0002483768380000921
步骤1:
在室温下,向18mL二恶烷中0.50g(2.95mmol)叔-丁基N-[(2R)-丁-3-炔-2-基]胺甲酸酯的溶液加入0.90g(3.5mmol)B2Pin2、0.028g(0.30mmol)t-BuONa、0.053g(0.15mmol)Cu(OTf)2、0.078g(0.30mmol)PPh3及0.28g(8.9mmol)MeOH。混合物在rt下搅拌2小时,并藉由加入50mL水淬灭。用三份50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机混合物用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用5%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物3。LC-MS:m/e=242[M+H-tBu]+
步骤2:
向80mL丙酮及40mL水中0.78g(2.6mmol)化合物23-1之溶液加入1.74g(8.14mmol)NaIO4及0.61g(7.9mmol)NH4OAc。混合物在rt在氮气下搅拌过夜,并藉由加入200mL水淬灭。用三份200mL乙酸乙酯萃取;合并的有机萃取液用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物4。LC-MS:m/e=160[M+H-tBu]+
3.中间体6的合成:
方案27
Figure BDA0002483768380000931
步骤1:
按照方案21步骤1中所述的类似程序,从苄基3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸酯(benzyl3-amino-1H-pyrazole-4-carboxylate)制备化合物5。LC-MS:m/e=270[M+H]+
步骤2:
按照方案21步骤2中所述的类似程序,将化合物5转换为化合物6。LC-MS:m/e=332[M+H]+
4.中间体7的合成:
方案28
Figure BDA0002483768380000932
步骤1:
向60mL甲苯中2.5g(14.8mmol)叔-丁基N-[(2R)-丁-3-炔-2-基]胺甲酸酯的搅拌的混合物中加入0.15g(1.5mmol)CuCl、4.13g(0.016mmol)4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1,3,2-二恶硼烷(4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane)及0.21g(2.1mmol)t-BuONa。在-50℃在氩气下,向上述溶液逐滴加入5mL(2mmol,甲苯中10%)P(t-Bu)3,并加入0.95g(0.030mmol)甲醇。混合物在-50℃下搅拌1小时,并在真空下浓缩以得到残余物,其藉由用0到30%梯度的石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物7。LC-MS:m/e=298[M+H]+
5.中间体8的合成:
方案29
Figure BDA0002483768380000941
步骤1:
向10mL二恶烷中500mg(2.78mmol)叔-丁基N-(1-乙炔基环丙基)胺甲酸酯(tert-butyl N-(1-ethynylcyclopropyl)carbamate)之溶液加入841mg(3.30mmol)4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1,3,2-二恶硼烷、49.9mg(0.140mmol)Cu(OTf)2、72.4mg(0.280mmol)PPh3、26.5mg(0.280mmol)2-甲基丙-2-醇钠(sodium 2-methylpropan-2-olate)及265mg(8.30mmol)MeOH。混合物在rt在氮气下搅拌2小时并藉由加入50mL水淬灭。用三份15mL乙酸乙酯萃取;合并的有机萃取液用30mL盐水洗涤,且经无水Na2SO4干燥。过滤后,浓缩滤液以得到残余物,其藉由用0到5%梯度的石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物8。LC-MS:m/e=295[M-Me+H]+
6.中间体10的合成:
方案30
Figure BDA0002483768380000942
步骤1:
在室温下,向30mL二甲苯中1.6g(18mmol)(R)-3-胺基丁-1-醇((R)-3-aminobutan-1-ol)之搅拌溶液加入2.8g(19mmol)1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(1,3-dihydro-2-benzofuran-1,3-dione)。混合物在140℃下搅拌过夜并冷却至rt。用100mL乙酸乙酯稀释,用50mL饱和的NaHCO3溶液及50mL 10%柠檬酸溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到粗化合物9,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:m/e=220[M+H]+
步骤2:
在0℃下,向30mL CH2Cl2中1.0g(4.6mmol)化合物9之搅拌溶液分批加入1.8g(5.5mmol)CBr4。在0℃下,向上述的溶液分批加入1.3g(5.0mmol)PPh3。混合物在rt下搅拌1小时并然后在真空下浓缩以得到残余物,其藉由用15%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物10。LC-MS:m/e=282、284[M+H]+
7.中间体12的合成:
方案31
Figure BDA0002483768380000951
步骤1:
在0℃下,向10mL CH2Cl2中0.50g(5.6mmol)(3R)-3-胺基丁-1-醇及0.85g(8.4mmol)Et3N之搅拌溶液分批加入1.35g(6.2mmol)Boc2O。混合物在rt下搅拌1小时,用20mL水稀释。用三份20mL CH2Cl2萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用50%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物11。1H NMR:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.62(d,J=8.4Hz,1H),4.34(t,J=5.1Hz,1H),3.55(p,J=7.0Hz,1H),3.40(ddt,J=10.1,6.8,3.4Hz,2H),1.63-1.40(m,2H),1.39(s,9H),1.02(d,J=6.6Hz,3H)。
步骤2:
在氮气下,向20mL甲苯中0.70g(3.7mmol)化合物11及1.3g(4.8mmol)DPPA之搅拌溶液逐滴加入0.73g(4.1mmol)DBU。得到的混合物在rt下搅拌1小时并然后在80℃下额外搅拌2小时。用100mL水稀释,用三份100mL CH2Cl2萃取。合并的有机层用100mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用5%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物12。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.15(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),3.60-3.49(m,1H),3.32(dd,J=14.2,1.7Hz,1H),1.60(qd,J=7.1,3.5Hz,2H),1.39(s,9H),1.04(d,J=6.6Hz,3H)。
8.中间体14的合成:
方案32
Figure BDA0002483768380000961
步骤1:
向120mL THF中2.00g(28.5mmol)环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)之搅拌溶液加入3.80g(31.4mmol)(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺((R)-2-methylpropane-2-sulfinamide)及13.0g(57.1mmol)Ti(OEt)4。混合物在75℃下搅拌2小时并冷却至rt。用100mL乙酸乙酯及100mL水稀释,然后过滤;滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤。滤液用三份60mL乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用100mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用20%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化以得到化合物13。LC-MS:m/e=174[M+H]+
步骤2:
在0℃,在氮气下,向3mL CH2Cl2中200mg(1.15mmol)化合物13之搅拌溶液逐滴加入7mL(0.35mmol,THF中0.5M)乙炔基溴化镁(bromo(ethynyl)magnesium)。混合物在室温在氮气下搅拌过夜,并在0℃下加入10mL饱和NH4Cl淬灭。用三份10mL CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用10mL盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,在减压下浓缩滤液以得到残余物,其藉由用25%石油醚中的乙酸乙酯冲提之硅胶管柱层析法纯化,以得到化合物14。LC-MS:m/e=200[M+H]+
使用于上述的实验程序中之LC-MS条件
条件A:Shimadzu LC20AD/LCMS2020;管柱:Shim-pack XR-ODS(50*3.0mm)2.2μm;移动相:A:0.05%水中的三氟乙酸,B:0.05%乙腈中的三氟乙酸,梯度:95:5到0:100(A:B)经历1.1分钟,0:100(A:B)0.55分钟,流速:1.2ml/分钟;UV检测器:190~400nm。
条件B:Shimadzu LC30AD/LCMS2020;管柱:CORTECS-C18(50*2.1mm)2.7μm;移动相:A:0.1%水中的甲酸,B:0.1%乙腈中的甲酸,梯度:90:10到0:100(A:B)经历1.1分钟,0:100(A:B)0.50分钟,流速:1.0ml/分钟;UV检测器:190~400nm。
条件C:Shimadzu LC3OAD/LCMS2020;管柱:Ascentis Express(50*3.0mm)2.7μm;移动相:A:0.05%水中的三氟乙酸,B:0.05%乙腈中的三氟乙酸,梯度:95:5到0:100(A:B)经历1.2分钟,0:100(A:B)0.50分钟,流速:1.5ml/分钟;UV检测器:190~400nm。
条件D:Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020;管柱:Poroshell HPH-C18(50*3.0mm)2.7μm;移动相:A:5mM水中的碳酸氢铵,B:乙腈;梯度:90:10到5:95(A:B)经历1.2分钟,5:95(A:B)0.50分钟,流速:1.2mL/分钟;UV检测器:190~400nm。
条件E:Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020;管柱:Kinextex EVO C18(50*3.0mm)2.6μm;移动相:A:5mM水中的碳酸氢铵,B:乙腈;梯度:90:10到5:95(A:B)经历1.2分钟,5:95(A:B)0.50分钟,流速:1.2ml/分钟;UV检测器:190~400nm。
条件F:Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020;管柱:Kinextex XB-C18(50*3.0mm)2.6μm;移动相:A:0.1%水中的甲酸,B:0.1%乙腈中的甲酸,梯度:90:10到0:100(A:B)经历1.1分钟,0:100(A:B)0.50分钟,流速:1.5ml/分钟;UV检测器:190~400nm。
测定
以下描述可以用于决定本公开的化合物的所述的效价之规程。
如描述在Anastassiadis等,Nat Biotechnol.29:1039-45,2011中地,使用HotSpot分析平台来测量激酶/抑制剂交互作用。简而言之,对于每一种反应,激酶及受质(substrate)混合在含有20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT及1%DMSO之缓冲液中。然后化合物加入每一种反应混合物中。在20分钟培养(incubation)后,以最终总浓度为100μM地加入ATP(Sigma-Aldrich)及[γ-33P]ATP(PerkinElmer)。反应在室温下进行2小时,并点在P81离子交换纤维素层析纸(Whatman)上。在0.75%磷酸中洗涤滤纸以除去未掺入的(unincorporated)ATP。计算每一种激酶/抑制剂配对相对于含有载体(DMSO)激酶反应之剩余激酶活性百分比。如描述在Anastassiadis等,Nat Biotechnol.29:1039-45,2011中地,识别并除去异常值。使用Prism5(GraphPad)来计算IC50值。选择的化合物之测试结果总结于表2,其中A代表<100nM的IC50值,B代表100-1000nM的IC50值,C代表>100nM的IC50值。
表2.代表性实例之TRK抑制活性
Figure BDA0002483768380000981
*用于比较的参照化合物:CAS No.[1223405-08-0]。
除非另外表明,否则在本文中用以表达成分的数量、性质,例如分子量、反应条件等的所有数字理解为在所有情况下藉由术语「约」修饰。每一个数值参数应至少有鉴于记载的具体数字的数目并藉由应用常规的四舍五入技术来解释。相应地,除非有相反的表明,可以依据寻求达成的所需性质来修改数值参数,并因此应被理解为本公开的一部分。至少,本文所示的实例仅用于说明,而不意图限制本公开的范畴。
在描述本公开实施例的内文中使用的术语「一(a)」、「一(an)」、「该(the)」和类似的指代(特别是在所附的申请专利范围的内文中)以及不使用数量词的情形应被解释为涵盖单数及复数形式,除非本文中另外表明或与内文明显矛盾。除非本文中另外表明或与内文明显矛盾,本文所述的所有方法可以以任何适合的顺序进行。本文提供的任何及所有实例或例示性语言(例如,「例如(such as)」)的使用仅意欲更好地说明本公开的实施例,而不对任何的申请专利范围之范畴构成限制。说明书中的语言不应被解释为表明任何未被主张的组件对于本公开的实施例的实现为必要。
本文揭露的替代组件或实施例的群组不解释为限制。每一种群组成员可以单独地或与该群组中的其他成员或者在本文中发现的其他组件任意组合来提及及主张。可预期的是,基于方便及/或可专利性的理由,群组中的一或多个成员可以被包含在群组中或从群组中删除。
本文所述的某些实施例,包含发明人已知的用于实施实施例的最佳模式。当然,在阅读前面的描述后,对于本领域中具有通常知识者而言,这些所述的实施例的变化将变得显而易见。发明人期望熟练的具有通常知识者在适当时采用这些变化,并且发明人意欲以不同于本文具体描述地来实践本公开的实施例。据此,申请专利范围包含由适用的法律允许的申请专利范围中所述标的的所有修改及等同物。再者,除非本文另外表明或与内文明显矛盾,否则可预想上述组件在其所有可能变化中的任何组合。
最后,应理解的是,本文揭露的实施例为申请专利范围的原理之说明性。在申请专利范围之范畴内,可以采用的其他修改。因此,藉由实例之方式而非限制,可以根据本文的教示利用替代性实施例。据此,申请专利范围不限于精确地如所示及所述的实施例。

Claims (78)

1.一种由下式表示的化合物:
Figure FDA0002483768370000011
或其医药上可接受的盐;
其中
Figure FDA0002483768370000012
(环A)为任选地取代的亚苯基,或任选地取代的具有1、2或3个独立地选自N、O及S的杂原子的5元杂芳环,或任选地取代的具有1或2个环氮原子的6元杂芳环;
Figure FDA0002483768370000013
(环B)为任选地取代的具有1、2、3或4个环氮原子的稠合双环杂芳环系统;
X及Y独立地为N或CRA
D为在化学上合适时具有0、1、2、3、4、5或6个取代基的C2-3亚烷基,其中D的取代基独立地为F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基或C1-6环烷基,其中D的一或两个取代基与
Figure FDA0002483768370000014
的母环可一起形成稠合环系统或螺环系统;
L为–C(O)NRA-或–NRA(CO)-;
E为在化学上合适时具有0、1、2、3、4、5或6个取代基的C1-3亚烷基,其中E的取代基独立地为F、Cl、Br、I、OH、=O、C1-6烷基或C1-6环烷基,
其中E的两个取代基可连接以形成环;
W为共价键、O、NRA、CRA1RB1、CRA1=CRB1或C=CRA1RB1
RA1及RB1独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-6烃基;以及
RA为H或C1-6烃基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的吡啶-二-基。
3.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的吡啶-2,3-二-基。
4.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的5-氟-吡啶-2,3-二-基。
5.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的哒嗪-3,4-二-基。
6.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-1,3-二-基。
7.如权利要求1所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000021
包括任选地取代的(吡啶-3-基)-2-氧-基。
8.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的3-氧代-2,3-二氢哒嗪-2,4-二-基。
9.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的苯-1,2-二-基。
10.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的1H-吡唑-1,5-二-基。
11.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的恶唑-2,5-二-基。
12.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的1H-1,2,3-三唑-1,5-二-基。
13.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的1H-咪唑-2,5-二-基。
14.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的噻唑-2,5-二-基。
15.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的嘧啶-4,5-二-基。
16.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的1H-1,2,3-三唑-1,4-二-基。
17.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的(吡啶-3-基)-2-氧-基。
18.如权利要求1所述的化合物,其中环A包括任选地取代的吡啶-3,4-二-基。
19.如权利要求3所述的化合物,进一步由下式表示:
Figure FDA0002483768370000031
或其医药上可接受的盐。
20.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基。
21.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3,6-二-基。
22.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪-3,6-二-基。
23.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二-基。
24.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3,5-二-基。
25.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3,6-二-基。
26.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二-基。
27.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的1,7-萘啶-2,8-二-基。
28.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的吡啶并[3,4-b]吡嗪-3,5-二-基。
29.如权利要求1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的化合物,其中环B是任选地取代的喋啶-4,6-二-基。
30.如权利要求20所述的化合物,其中环B是未取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3,5-二-基,并且环B的吡唑环附接至L。
31.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物,其中X是N。
32.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物,其中Y是N。
33.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物,其中X是CRA
34.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物,其中Y是CRA
35.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物,其中X及Y均为N。
36.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30所述的化合物,其中X为N并且Y为CH。
37.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000051
包括任选地取代的吡唑啶-1,2-二-基。
38.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000052
包括任选地取代的3-氧代吡唑啶-1,2-二-基。
39.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000053
包括任选地取代的5-氧代吡咯啶-1,2-二-基。
40.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000054
包括任选地取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二-基。
41.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000055
包括任选地取代的5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二-基。
42.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000061
包括任选地取代的吡咯啶-1,2-二-基。
43.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000062
包括任选地取代的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二-基。
44.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000063
包括任选地取代的2-氧代恶唑烷-3,4-二-基。
45.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000064
包括任选地取代的2-氧代吖丁啶-1,4-二-基。
46.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000065
包括未取代的5,6-二氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二-基。
47.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000071
包括未取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,3-二-基。
48.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的化合物,其中
Figure FDA0002483768370000072
包括未取代的吡咯啶-1,2-二-基。
49.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48所述的化合物,其中L是–C(O)NRA-。
50.如权利要求49所述的化合物,其中L为–C(O)NRA-,且L的C原子附接至环B。
51.如权利要求20所述的化合物,其中L为–C(O)NRA-,且L的C原子附接至环B,并且其中环A为吡啶-2,3-二-基、苯-1,2-二-基、2-氧代-1,2-二氢吡啶-1,3-二-基或吡啶-2,6-二-基。
52.如权利要求51所述的化合物,其中当X为N时,
Figure FDA0002483768370000073
不是:1)非稠合吡咯啶-1,2-二-基,2)2-氧代恶唑烷-3,4-二-基,或3)吡咯啶-1,2-二-基。
53.如权利要求50所述的化合物,其中L为–C(O)NH-,且L的C原子附接至环B。
54.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48所述的化合物,其中L为-NRA(CO)-。
55.如权利要求54所述的化合物,其中L为-NHC(O)-,其中L的N原子附接至环B。
56.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55所述的化合物,其中E是任选地取代的C2亚烷基。
57.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55所述的化合物,其中E是任选地取代的C3亚烷基。
58.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56或57所述的化合物,其中W为CRA1RB1
59.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56或57所述的化合物,其中W为共价键。
60.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56或57所述的化合物,其中W为O。
61.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的化合物,其中E-W为:
Figure FDA0002483768370000091
其中星号表明C原子对L的附接点。
62.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的化合物,其中E-W为:
Figure FDA0002483768370000092
63.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的化合物,其中E-W为:
Figure FDA0002483768370000101
64.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的化合物,其中E-W为:
Figure FDA0002483768370000102
65.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的化合物,其中E-W为:
Figure FDA0002483768370000103
66.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的化合物,其中E-W为:
Figure FDA0002483768370000111
67.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的化合物,其中E-W为:
Figure FDA0002483768370000112
68.一种化合物或其医药上可接受的盐,其中该化合物为任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-8-酮、任选地取代的(22R,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2(1,2)-吡唑啶-3(1,2)-苯环八芳-8-酮、任选地取代的(22S,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(5,4)-嘧啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-31,32-二氢-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-32,8-二酮、任选地取代的(13E,14E,22R,34Z)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-4-氧杂-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环九芳-9-酮、任选地取代的(13E,14E,22S,34Z)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(4,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳-25,8-二酮、任选地取代的(R,13E,14E)-31H-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(5,1)-三唑-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(3'E,4'E)-螺[环丙烷-1,4'-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡唑啶环八芳]-8'-酮、任选地取代的(S,13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(22R,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(2,1)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(22S,E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,22R)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E)-8-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-7-酮、任选地取代的(13E,14E,22S)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E,4E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(S,13E,14E,4E)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E,4Z)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(S,13E,14E,4Z)-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-4-烯-8-酮、任选地取代的(R,13E,14E)-4-亚甲基-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮、任选地取代的(S,13E,14E)-4-亚甲基-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮、任选地取代的(R,13E,14E)-6-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环七芳-7-酮、任选地取代的(E)-7-氮杂-1(6,3)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3(4,3)-吡啶-2(1,2)-吡咯啶环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-4-亚甲基-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环七芳-7-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-4-亚甲基-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环七芳-7-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-4-氧杂-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-4-氧杂-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-31,32-二氢-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-32,7-二酮、任选地取代的(13E,14E,21R,24S,25S)-31,32-二氢-23,6-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,1)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环七芳-32,7-二酮、任选地取代的(13E,14E,21R,22R,25S)-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,2)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮或任选地取代的(13E,14E,21S,24S,25R)-26,26-二甲基-23,7-二氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(3,4)-双环[3.1.0]己烷环八芳-8-酮。
69.一种化合物或其医药上可接受之盐,其中该化合物包括:
Figure FDA0002483768370000131
Figure FDA0002483768370000141
Figure FDA0002483768370000151
Figure FDA0002483768370000161
Figure FDA0002483768370000171
70.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物,其中所述化合物是R型对映异构体。
71.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物,其中所述化合物是S型对映异构体。
72.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物,其中所述化合物是单一非对映异构体。
73.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的化合物,其中所述化合物是被氘化的。
74.治疗癌症及其他TRK激酶相关的疾病或病变的方法,包括将如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72或73所述的化合物给予有其需要的患者。
75.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72或73所述的化合物在制造用于治疗癌症及其他TRK激酶相关的疾病或病变的药物中的用途。
76.医药组合物,其包括与至少一种医药上可接受的载体组合的治疗有效量的如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72或73所述的化合物。
77.治疗癌症及其他TRK激酶相关的疾病或病变的方法,其包括将如权利要求76所述的医药组合物给予有其需要的患者。
78.制作医药组合物的方法,其包括将如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72或73所述的化合物与至少一种医药上可接受的载体组合。
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