CN110267958A - 制备吡唑并[1,5-a]嘧啶及其盐的方法 - Google Patents

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Abstract

在一些实施方案中，本文提供了制备式C化合物或其盐的方法，如本文公开的。在一些实施方案中，本文提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，本文提供化合物的固体形式，例如化合物结晶形式I的结晶形式。

Description

制备吡唑并[1,5-a]嘧啶及其盐的方法
发明领域
本文提供了可用于制备式C化合物或其盐的方法和中间体：
本文还提供(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。式I化合物在本文中也称为“化合物1”。
本文还提供(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮的结晶形式、其盐形式和这些盐的结晶形式，包括其制备方法。(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮及其形式可用于治疗Trk相关病症，如癌症、疼痛、炎症、神经退行性疾病和某些传染性疾病。
背景技术
Trk是由一组称为神经营养蛋白(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和力受体酪氨酸激酶。Trk受体家族有三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子包括(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养蛋白-4/5以及(iii)激活TrkC的神经营养蛋白-3。已经证明Trk/神经营养蛋白途径的抑制剂在许多临床前疼痛动物模型中是有效的。Trk激酶的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症相关，包括神经母细胞瘤、卵巢癌和结肠直肠癌、黑素瘤、头颈癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、分泌性乳腺癌、唾液腺癌、乳头状甲状腺癌和成人骨髓性白血病。神经营养蛋白/Trk途径已经涉及炎性疾病，包括哮喘、间质性膀胱炎、炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，以及炎症性皮肤病，如特应性皮炎、湿疹和牛皮癣。神经营养因子/Trk途径也已经涉及神经退行性疾病的病因学，包括多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默氏病。TrkA受体还涉及人宿主中克氏锥虫(恰加斯病)寄生虫感染的疾病过程。因此，抑制Trk激酶将可用于为患有上述病症的患者提供治疗益处。
新形式的大环吡唑并[1,5-a]嘧啶可用于制备药物制剂和剂型。此外，需要制备这种吡唑并[1,5-a]嘧啶的替代合成方法。本文提供了这种替代的合成方法。
发明内容
本文在一些实施方案中提供了制备式C化合物或其盐的方法：
在一些实施方案中，该方法包括：
a)用氢化系统处理式C-I化合物
或其盐，形成式C-II化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式C-II化合物或其盐，形成式C-III化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式C-III化合物或其盐，形成式C化合物或其盐；
其中：
环A选自具有以下结构的环A-1和A-3：
其中标记为1的波浪线表示环A与环B的连接点，标记为2的波浪线表示环A与式C、C-II或C-III中亚乙基连接基的碳原子或与式C-I中炔烃连接基的碳原子的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1为H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中标记为3的波浪线表示与环A的连接点，标记为4的波浪线表示与吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
R2和R2a独立地为H、F、(1-3C)烷基或OH，条件是R2和R2a不均为OH；
m为0、1或2；
R3和R3a独立地为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；和
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
本文在一些实施方案中提供了制备式I化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式13化合物
或其盐，形成式14化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式14化合物或其盐，形成式15化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式15化合物或其盐，形成式I化合物或其盐。
本文在一些实施方案中提供了制备式II化合物：
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式16化合物
或其盐，形成式17化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式17化合物或其盐，形成式18化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式18化合物或其盐，形成式II化合物或其盐。
本文在一些实施方案中提供了制备式III化合物：
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式20化合物
或其盐，形成式21化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式21化合物或其盐，形成式22化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式22化合物或其盐，形成式III化合物或其盐。
本文在一些实施方案中提供了式I的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在一个实施方案中，本公开涉及(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮，其具有以下结构式：
本公开进一步涉及化合物1的结晶形式，例如具有形式I的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ(2θ)表示的在约9.1、约20.2和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约20.2和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约20.2和约29.4的XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约18.3、约18.6、约20.2、约23.6、约24.9和约29.4的XRPD峰。如本文所用，与XRPD峰相关的术语“约”是指±0.2的变化。因此，例如，2θ值“约9.1”表示2θ值为9.1±0.2。
本公开还涉及化合物1的盐。
本公开还涉及化合物1的苯磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、L-苹果酸和琥珀酸盐的结晶形式。
在一个方面，本公开涉及化合物1苯磺酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约13.4和约21.2的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4和约21.2的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、和约21.2的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、约19.9、约20.1、约21.2、约25.5和约32.7的XRPD峰。
另一方面，本公开涉及化合物1柠檬酸盐的结晶形式，例如结晶化合物1柠檬酸盐形式A。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约20.7、约21.6、约24.8的XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约8.9、20.7、约21.6和约24.8的XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约8.9、约11.1、约14.4、约15.4、约20.7、约21.6和约24.8的XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约8.9、约11.1、约13.9、约14.4、约15.4、约19.2、约20.7、约21.6、约24.8和约25.6的XRPD峰。
本公开还涉及化合物1的盐酸盐、硫酸盐、萘-2-磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、L-天冬氨酸盐、马来酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、L-谷氨酸盐、L-酒石酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖酸盐、DL-乳酸盐、L-抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、L-苹果酸盐和琥珀酸盐。
本公开还涉及化合物1或本文所述的化合物1的任何一种盐的水合物或溶剂化物。在一些方面，水合物或溶剂化物是结晶的。
本公开还涉及制备本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐的任何一种的方法。
本公开还涉及药物组合物，其包含本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任一种，以及至少一种药学上可接受的载体。
本公开还涉及使用本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐的任何一种的治疗方法。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本申请的材料；也可以使用本领域已知的其他合适材料。材料和实例仅是说明性的而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献都通过引用整体并入。如果发生冲突，将以本说明书为准，包括定义。
根据以下详细说明和附图以及权利要求，本申请的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1是化合物1(形式I)的XRPD衍射图。
图2是化合物1(形式I)的TG/DTA热分析图。
图3是化合物1(形式I)的DSC热分析图。
图4是化合物1(形式I)的GVS等温线图。
图5是化合物1(形式I)的GVS动力学图。
图6是化合物1(形式I)的DVS等温线图。
图7是化合物1(形式I)的质量图的DVS变化。
图8是化合物1(形式I)的IR光谱。
图9是化合物1(形式I)的1H NMR谱。
图10是显示具有原子标记的化合物1(形式I)的3-D视图的图像。
图11是显示具有原子标记的化合物1(形式I)的ORTEP视图的图像。
图12是显示具有原子标记的化合物1乙腈溶剂化物的3-D视图的图像。
图13是显示具有原子标记的化合物1乙腈溶剂化物的ORTEP视图的图像。
图14是化合物1乙二磺酸盐(edisylate)的XRPD衍射图。
图15是化合物1甲苯磺酸酯的XRPD衍射图。
图16是化合物1甲磺酸盐的XRPD衍射图。
图17是化合物1苯磺酸盐的XRPD衍射图(模式1)。
图18是化合物1苯磺酸盐的XRPD衍射图(模式2)。
图19是化合物1草酸盐的XRPD衍射图。
图20是化合物1富马酸盐的XRPD衍射图。
图21是化合物1柠檬酸盐(形式A)的XRPD衍射图。
图22是化合物1L-苹果酸盐的XRPD衍射图。
图23是化合物1琥珀酸酯的XRPD衍射图。
图24是化合物1甲苯磺酸酯的TG/DTA热分析图。
图25是化合物1甲磺酸盐的TG/DTA热分析图。
图26是化合物1草酸盐的TG/DTA热分析图。
图27是化合物1富马酸盐的TG/DTA热分析图。
图28是化合物1L-苹果酸盐的TG/DTA热分析图。
图29是化合物1琥珀酸酯的TG/DTA热分析图。
图30是化合物1甲磺酸盐丙酮溶剂化物的XRPD衍射图。
图31是化合物1甲磺酸盐丙酮溶剂化物的TG/DTA热分析图。
图32是化合物1甲磺酸盐的DSC热分析图。
图33是化合物1甲磺酸盐丙酮溶剂化物的GVS等温线。
图34是化合物1甲磺酸盐丙酮溶剂化物的GVS动力学图。
图35是化合物1甲磺酸盐丙酮溶剂化物的IR光谱。
图36是化合物1甲磺酸盐丙酮溶剂化物的1H NMR谱。
图37是化合物1苯磺酸盐的TG/DTA热分析图。
图38是化合物1苯磺酸盐的DSC热分析图。
图39是化合物1苯磺酸盐的DVS等温线。
图40是化合物1苯磺酸盐的DVS动力学图。
图41是化合物1苯磺酸盐的IR光谱。
图42是化合物1苯磺酸盐的1H NMR谱。
图43是化合物1柠檬酸盐(形式A)的TG/DTA热分析图。
图44是化合物1柠檬酸盐(形式A)的DSC热分析图。
图45是化合物1柠檬酸盐(形式A)的DVS等温线。
图46是化合物1柠檬酸盐(形式A)的DVS动力学图。
图47是化合物1柠檬酸盐(形式A)的IR光谱。
图48是化合物1柠檬酸盐(形式A)的1H-NMR谱。
图49是化合物1柠檬酸盐(形式B)的XRPD衍射图。
图50是示例性野生型TrkA多肽的序列表(SEQ ID NO：1)。
图51是示例性野生型TrkB多肽的序列表(SEQ ID NO：2)。
图52是示例性野生型TrkC多肽的序列表(SEQ ID NO：3)。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文整个公开内容中提及的所有专利、专利申请、公开的申请和出版物、数据库、网站和其他公开材料均通过引用整体并入。如果本文中有多个术语定义，则以本节中的定义为准。在提及URL或其他这样的标识符或地址的情况下，应当理解，这样的标识符可以改变并且因特网上的特定信息可以来来去去，但是可以通过搜索因特网找到等同的信息。对其引用证明了这些信息的可用性和公开传播。
如本文所用，术语“烷基”是指烃链，其可以是直链或支链，含有指定数目的碳原子。例如，C1-6表示该基团可具有1至6个(含1和6个)碳原子。如本文所用，诸如“C1-6烷基”、“(1-6C)烷基”或“(1-6C烷基)”的叙述在本文中可互换使用，表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。这样的烷基的实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基和正己基。
如本文所使用的，“氢化系统”是指能够催化加氢反应即氢与氢反应性基团例如苄基或碳-碳双键/三键反应的化合物或复合物。氢化系统包括常压或更高压力的氢气和催化剂。可用于氢化的催化剂包括但不限于金属，例如钯、铂和铑及其氧化物或氢氧化物，优选负载在诸如碳或氧化铝的材料上。
如本文所用，“偶联剂”是指形成酰胺键或酯键的试剂，例如通过分别偶联酸和胺或醇。合适的偶联剂是本领域技术人员公知的并且是可商购的。偶联剂包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDCI)、或羰基二咪唑(CDI)。在一些实施方案中，可以同时使用一种或多种偶联剂。偶联剂可以与催化剂结合使用。
如本文所用，“强碱”是指能够在酸碱反应中使弱酸去质子化的碱性化合物。强碱也能够在水解反应中水解酯化合物以产生相应的羧酸化合物。强碱的实例包括但不限于氢氧化物、醇盐和氨。强碱的常见实例是碱金属和碱土金属的氢氧化物，例如NaOH。某些强碱甚至能够在没有水的情况下使非常弱酸性的C-H基团去质子化。强碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化锶、氢氧化锂和氢氧化铷。在某些实施方案中，NaOH用作强碱。
如本文所用，术语“弱碱”是指仅在水溶液中部分电离的无机和有机碱。弱碱通常具有约6至约11的pKa。大量这样的弱碱是已知的，并且通过Handbook of Biochemistryand Molecular Biology,Vol.1,3rd ed.,G.D.Fassman,CRC Press,1976,pp.305-347中列出的那些来举例说明。弱碱可溶于水或不溶于水。合适的弱碱包括但不限于碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠；氨；伯胺；仲胺；和叔胺，如三烷基胺，如三乙胺、三丙胺和三丁胺，苄基二乙胺，吡啶，喹啉，N-甲基吗啉等。
如本文所用，“非亲核碱”是指不起亲核试剂作用的碱，即不向亲电试剂提供电子对以形成与反应相关的化学键的碱。通常，非亲核碱是庞大的并且在空间上受阻，使得质子可以附着到碱性中心，但是防止了烷基化和络合。非亲核碱的实例包括但不限于胺和氮杂环，例如三乙胺和吡啶，锂化合物和酞菁。
术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，术语“烷基胺”是指含有一个或多个烷基的胺。烷基胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。例如，仲烷基胺是含有两个烷基的胺。一个例子包括二异丙基乙胺。
如本文所用，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。
如本文所用，范围和量可表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5克”表示“约5克”，也表示“5克”。还应理解，本文中表达的范围包括该范围和其部分内的整数。例如，5克到20克之间的范围包括整数值，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20克并且该范围内的分数，包括但不限于5.25、6.5、8.75和11.95克。
如本文所用，“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选地包括催化剂”的反应混合物是指反应混合物含有催化剂或不含催化剂。
本文公开的化合物包括具有亚砜基团的化合物，例如，如下在化合物2的结构中所示：
硫-氧键也可以图示为离子形式。因此，例如，化合物2也可以如下结构所示呈现：
贯穿本公开旨在，对于具有亚砜基团的化合物的给定结构的叙述涵盖化合物的所有表示，无论硫-氧键是呈现为离子键、共价键、配价键还是本领域技术人员可以想到的任何形式。
如本文所用，术语“化合物”意在包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，本文中通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式。本文中通过名称或结构鉴定而未指定立体中心的特定构型的化合物意味着包括立体中心处的所有可能构型。例如，如果本发明化合物中的特定立体中心可以是R或S，但化合物的名称或结构不表示它是什么，那么立体中心可以是R或S。本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。含有不对称取代的碳原子的本申请化合物可以以旋光或外消旋形式分离。关于如何由光学惰性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。在一些实施方案中，根据Cahn-Ingold-Prelog命名法，不对称取代的碳原子具有(R)-构型。在一些实施方案中，根据Cahn-Ingold-Prelog命名法，不对称取代的碳原子具有(S)-构型。
如本文所用，“保护基团”是指允许在随后的化学反应中获得化学选择性的任何方便的官能团。保护基团描述于例如Greene&Wuts编辑“Protecting Groups in OrganicSynthesis”，第2版，New York；John Wiley&Sons,Inc.，1991中。对于特定化合物和/或特定化学反应，本领域技术人员知道如何选择和实施适当的保护基团和合成方法。胺保护基团的实例包括酰基和烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，例如甲基、乙基和叔丁基。醇保护基团的实例包括苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚等。
如本文所用，“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质取代键合电子的分子或分子片段(例如，阴离子)。离去基团的实例包括芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基，例如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。常见的阴离子离去基团还包括卤离子，例如Cl-、Br-和I-。
盐可以以本领域技术人员熟悉的任何方式由化合物形成。因此，“形成化合物或其盐”的叙述包括其中形成化合物并且随后以本领域技术人员熟悉的方式由该化合物形成盐的实施方案。
如本文所用，短语“固体形式”是指以无定形状态或结晶状态(“结晶形式”或“结晶固体”)的化合物1或化合物1的盐，由此结晶状态的化合物可任选地在晶格内包括溶剂或水，例如，以形成溶剂化或水合的晶形。
术语“水合的”，如本文所用，意在指在晶格中包括水分子的结晶形式。
化合物的不同的结晶形式可通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、差热分析(DTA)和/或热重分析(TGA)来表征。反射(峰)的X射线粉末衍射(XRPD)图案通常被认为是特定结晶形式的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度可以根据样品制备技术、晶体尺寸分布、所用的各种过滤器、样品安装程序和所用的特定仪器而广泛变化。在某些情况下，可能会观察到新峰值，或者现有峰值可能会消失，这取决于仪器类型或设置(例如，是否使用Ni过滤器)。
如本文所用，“峰”是指具有至少在XPRD最大峰高度/强度的约5％的相对高度/强度的反射。峰值指定，例如本文报道的那些，可以在正或负0.2°(2-θ)之间变化，并且在本文的XRPD的上下文中使用的术语“基本上”或“约”意指上述变化。因此，例如，2θ值“约9.1”表示2θ值为9.1±0.2。
如本文所述，与DSC、TGA或其他热实验相关的温度读数可取决于仪器、具体设置、样品制备等变化±4℃。因此，本文报道的具有DSC热图“基本上”如任一附图所示的结晶形式应理解为允许这种变化。在“约”某一温度下的吸热或放热事件也被理解为允许这种变化。
如本文所用，术语“熔点”是指在例如DSC热图中观察到的吸热事件或吸热事件。吸热事件是一种过程或反应，其中样品以例如DSC实验中的热量的形式从其周围吸收能量。放热事件是样品释放能量的过程或反应。可以通过DSC检测吸热和释放热的过程。在一些实施方案中，术语“熔点”用于描述DSC热分析图上的主要吸热事件。
本文所用的术语“室温”或“环境温度”在本领域中是理解的，并且通常是指温度，例如反应温度，其大约是进行反应的房间的温度。例如，温度从大约20℃到大约30℃。
在一些实施方案中，本文中所描述的化合物、盐和形式是基本上隔离的。“基本上隔离的”是指化合物、盐或形式至少部分或实质上与它形成或检测它的环境分离。部分分离可包括例如富含化合物、盐或形式的组合物。实质分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的化合物、盐或形式。
短语“药学上可接受的”在本文中用来指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
短语“治疗有效量”是指正在由研究者、兽医、医生或其他临床医师寻求的引起组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“治疗”或“医治”是指治疗性或姑息性的措施。有益或期望的临床结果包括但不限于，全部或部分减轻与疾病或病症或病况相关的症状，减轻疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，延迟或减缓疾病进展，改善或缓解疾病状态(例如，疾病的一种或多种症状)和缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还意味着与如果不接受治疗预期的存活相比延长存活。
在一个实施方案中，本文所用的术语“预防”是指全部或部分地预防如本文所述的疾病或病况(例如，多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛，与癌症、手术和骨折相关的疼痛)或其症状的发作、复发或扩散。
术语“有效量”和“治疗有效量”是指化合物的量，当施用给需要这种治疗的哺乳动物时，其足以(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对应于这样的量的化合物1或其盐的量将根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性，需要治疗的哺乳动物的身份(例如，体重)等因素而变化，但是仍然可以由本领域技术人员常规确定。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，最优选人类。如本文所用，术语“哺乳动物”是指具有或有风险发展本文所述疾病的温血动物，包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠、灵长类动物和人类。
应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
关于本文所述方面的实施方案的所有组合被本发明具体包括，就好像每个和各个组合被单独明确地叙述一样，只要这些组合包含可能的方面。此外，包含在本文描述的方面内的实施方案的所有子组合，以及包含在本文描述的所有其他方面内的实施方案的所有子组合，也被本发明具体地包括，就好像所有实施方案的每个和各个子组合在本文明确地叙述。
实施方案的实例
本申请提供了制备式C化合物或其盐的方法等等，例如，如方案1中所述：
方案1
在一些实施方案中，本文提供了制备式C化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式C-I化合物
或其盐，形成式C-II化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式C-II化合物或其盐，形成式C-III化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式C-III化合物或其盐，形成式C化合物或其盐；其中：
环A选自具有以下结构的环A-1和A-3：
其中标记为1的波浪线表示环A与环B的连接点，标记为2的波浪线表示环A与式C、C-II或C-III中亚乙基连接基的碳原子或与式C-I中炔烃连接基的碳原子的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1为H、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中标记为3的波浪线表示与环A的连接点，标记为4的波浪线表示与吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
R2和R2a独立地为H、F、(1-3C)烷基或OH，条件是R2和R2a不均为OH；m为0、1或2；
R3和R3a独立地为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；和
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。在一些实施方案中，本文提供制备式C化合物或其盐的方法，包括用偶联剂环化式C-III化合物或其盐以形成式C化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供制备式C-III的化合物或其盐的方法，其包括用第一强碱处理式C-II的化合物或其盐，形成式C-III的化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供制备式C-II的化合物或其盐的方法，其包括用氢化系统处理式C-I的化合物或其盐，形成式C-II的化合物或其盐。
在一些实施方案中，制备式C化合物或其盐的方法还包括制备式C-I化合物
或其盐，其是通过包括以下的方法：
a)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，偶合式C-VI化合物
或其盐；
与式D化合物
或其盐，形成式C-VII的化合物
或其盐；和
b)将式C-VII化合物脱保护，得到式C-I化合物或其盐；
其中：
P1为氨基保护基；和
L1是离去基团。
在一些实施方案中，本文提供制备式C-I化合物或其盐的方法，包括使式C-VII化合物或其盐脱保护，以形成式C-I化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供制备式C-VII化合物或其盐的方法，包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，使式C-VI化合物或其盐与式D化合物或其盐偶合，形成式C-VII化合物或其盐。
在一些实施方案中，式C-VI化合物或其盐可如方案1a中所述制备：
方案1a
在一些实施方案中，本文提供了制备式C-VI化合物
或其盐的方法，包括用包含基团L2的试剂处理式C-V化合物
或其盐，以形成式C-VI的化合物，其中L2是当与氧原子键合时形成离去基团
L1的基团。
例如，当离去基团L1是三氟代甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯)时，基团L2是三氟代甲磺酰基(三氟甲磺酰基)；当离去基团L1是甲苯磺酸酯时，基团L2是甲苯磺酰基；当离去基团L1是甲磺酸酯时，基团L2是甲磺酰基；或当离去基团L1是间硝基苯磺酸酯(nosylate)时，基团L2是间硝基苯磺酰基(nosyl)。在一些更具体的实施方案中，包含基团L2的试剂具有式L2-Hal，其中Hal是卤素(例如，Cl、Br或I)。在一些更具体的实施方案中，包含基团L2的试剂具有式L2-O-L2。在一些实施方案中，包含基团L2的试剂是包含-S(O2)LG部分的试剂，其中LG是离去基团，例如卤素或OS(O2)-烷基或OS(O2)-芳基基团。在一些实施方案中，包含基团L2的试剂是磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或间硝基苯磺酰氯。在一些实施方案中，包含基团L2的试剂是磺酰亚胺，例如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。
在一些实施方案中，本文提供了制备式C-V化合物
或其盐的方法，包括用第一酸处理式C-IV化合物
或其盐，形成式C-V化合物。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Ca：
或其盐；
式C-I化合物具有式C-Ia
或其盐；
式C-II化合物具有式C-IIa
或其盐；和
式C-III化合物具有式C-IIIa：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VI化合物具有式C-VIa
或其盐；
式D化合物具有式D-1
式C-VII化合物具有式C-VIIa
或其盐。
在一些实施方案中，式C-IV的化合物具有式C-IVa
或其盐；和
式C-V化合物具有式C-Va
或其盐；
在一些实施方案中，式C化合物具有式Cb
在一些实施方案中，式C化合物具有式Cc
或其盐。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Cd
或其盐。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Ce
或其盐。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Cf
或其盐。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Cg
或其盐。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Ch
或其盐。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Ci
或其盐。
在一些实施方案中，式C化合物具有式Cj
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Ib
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Ic
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Id
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Ie
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-If
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Ig
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Ih
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Ii
或其盐。
在一些实施方案中，式C-I化合物具有式C-Ij
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIb
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIc
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IId
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIe
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIf
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIg
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIh
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIi
或其盐。
在一些实施方案中，式C-II化合物具有式C-IIj
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIb：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIc：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIId：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIe：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIf：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIg：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIh：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIi：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-III化合物具有式C-IIIj：
或其盐。
在一些实施方案中，式C-IV的化合物具有式C-IVa
或其盐。
在一些实施方案中，式C-IV化合物具有式C-IVb
或其盐。
在一些实施方案中，式C-IV化合物具有式C-IVc
或其盐。
在一些实施方案中，式C-V化合物具有式C-Va
或其盐。
在一些实施方案中，式C-V化合物具有式C-Vb
或其盐。
在一些实施方案中，式C-V化合物具有式C-Vc
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VI化合物具有式C-VIb
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VI化合物具有式C-VIc
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIb
或其盐
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIc
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIId
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIe
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIf
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIg
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIh
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIi
或其盐。
在一些实施方案中，式C-VII化合物具有式C-VIIj
或其盐。
在一些实施方案中，式D-1化合物具有式D-1a
在一些实施方案中，式D-1化合物具有式D-1b
在一些实施方案中，式D的化合物具有式D-2
在一些实施方案中，式D-2化合物具有式D-2a
在一些实施方案中，式D-2化合物具有式D-2b
在一些实施方案中，式D的化合物具有式D-3
在一些实施方案中，式D-3化合物具有式D-3a
在一些实施方案中，式D-3化合物具有式D-3b
在一些实施方案中，式D-3化合物具有式D-3c
在本文公开的任何一个式中，环A选自具有以下结构的环A-1和A-3：
其中在式A-1或A-3的环中，标记为1的波浪线表示环A与环B(例如，吡咯烷环)的连接点，标记为2的波浪线表示环A与i)连接环A至NR4氮的脂环链、ii)OH、iii)O-(1-6C)烷基、iv)L1、或v)OL2的连接点。
在一些实施方案中，环A是具有下述结构的环A-1
在一些实施方案中，X是CH。在其他实施方案中，X是N。在特定实施方案中，当由结构A-1表示时，环A包括以下结构：
在一些实施方案中，环A是具有以下结构的环A-3
在环A的任一个实施方案中，Y是H。在一些实施方案中，Y是卤素。例如，Y是Cl、F或Br。在一些实施方案中，Y是F。在环A的任一个实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基。在一个实施方案中，R1是(1-3C)烷氧基。一个特定的例子是甲氧基。在一个实施方案中，R1是(1-3C)烷基。一个特定的例子是甲基。在一些实施方案中，R1是卤素。在一个实施方案中，R1是F。
在本文公开的任何一个式中的一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)。在一个实施方案中，R4是(1-6C)烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。在一个实施方案中，R4是氟(1-6C)烷基。实例包括氟甲基和2-氟乙基。在一个实施方案中，R4是二氟(1-6C)烷基。实例包括二氟甲基和2,2-二氟乙基。在一个实施方案中，R4是三氟(1-6C)烷基。实例包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。在一个实施方案中，R4是羟基(1-6C烷基)。实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基和3-羟丙基。在一个实施方案中，R4是二羟基(2-6C烷基)。一个例子包括2,3-二羟丙基。在一个实施方案中，R4是H或(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4是H或甲基。
在本文公开的任何一个式中的一些实施方案中，R2和R2a独立地为H、F、甲基或OH，条件是R2和R2a不均为OH。在一些实施方案中，R2和R2a各自为氢。在一些实施方案中，R2和R2a各自为氟。在一些实施方案中，R2是氢且R2a是氟。在一些实施方案中，R2是氢且R2a是OH。在一些实施方案中，R2是H且R2a是(1-6C)烷基。在一些实施方案中，R2为H且R2a为甲基。在一些实施方案中，R2和R2a均为(1-6C)烷基。在一些实施方案中，R2和R2a均为甲基。
在本文公开的任何一个式中的一些实施方案中，R3和R3a独立地为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R3a是H。在一个实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R3a是H且R3是H。在一个实施方案中，R3a是(1-3C)烷基。实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个实施方案中，R3是(1-3C)烷基。实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。在一些实施方案中，R3a是H，并且R3是(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R3a是(1-3C)烷基并且R3是H。在一个实施方案中，R3a是甲基并且R3是H。在一个实施方案中，R3是羟基(1-3C)烷基。实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基和3-羟丙基。在一个实施方案中，R3是羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基或3-羟丙基，R3a是H。在一些实施方案中，R3a是H且R3是(1-3C)烷基。在一些实施方案中，R3a是H且R3是甲基。在一个实施方案中，R3a是(1-3C)烷基并且R3是H。在一个实施方案中，R3a是甲基并且R3是H。在一些实施方案中，R3a和R3都是(1-3C)烷基。在一些实施方案中，R3和R3a均为甲基。
在一些实施方案中，R3和R3a是不同的，并且R3和R3a所连接的碳原子的构型是(S)。在其他实施方案中，R3和R3a是不同的，并且R3和R3a连接的碳原子的构型是(R)。在这些实施方案的一些方面，当R3a是氢时，R3不是氢，并且R3所连接的碳原子的构型是(S)。在这些实施方案的其他方面，当R3a是氢时，R3不是氢，并且R3所连接的碳原子的构型是(R)。
在本文公开的任何一个式中的一些实施方案中，R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R5和R6独立地为H、F、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R5是H且R6是H、F、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。在一些实施方案中，R5和R6独立地为H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2-或HOCH2CH2-。在一个实施方案中，R5和R6独立地为H、F、OH、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R5是氢，R6是H、F、OH、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R5和R6独立地为H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2-或HOCH2CH2-。在一个实施方案中，R5是氢，R6是H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2-或HOCH2CH2-。在一个实施方案中，R5和R6独立地为H、F或甲基。在一个实施方案中，R5是H且R6是H、F或甲基。在一个实施方案中，R5为H且R6为F。在一个实施方案中，R5为H且R6为甲基。在一个实施方案中，R5和R6均为H。在一个实施方案中，R5和R6均为F。在一个实施方案中，R5和R6均为甲基。在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R6是氢。
在式C、C-I、C-II、C-III、C-IV、C-V、C-VI和C-VII的一些实施方案中，当由环B-1表示时，环B包括以下结构：
其中标记为3的波浪线表示与环A的连接点，标记为4的波浪线表示与吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点。
在式C、C-I、C-II、C-III、C-IV、C-V、C-VI和C-VII的一些实施方案中，环B是具有下式的环B-2：
在本文公开的任何一个式中的一些实施方案中，m为0、1或2。在一个实施方案中，m为0。在一个实施方案中，m为1。在一个实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，在形成之后并且在该方法中的相应的后续步骤之前分离C-VII、C-I、C-II和C-III中的一种或多种。在一些实施方案中，C-VII、C-I、C-II和C-III中的一种或多种在形成之后和在该方法中的相应的后续步骤之前未分离。在一些实施方案中，在形成之后和在该方法中的后续步骤之前不分离C-VII。在一些实施方案中，在形成之后和在该方法中的后续步骤之前不分离C-I。在一些实施方案中，在形成之后和在该方法中的后续步骤之前不分离C-II。在一些实施方案中，在形成之后和在该方法中的后续步骤之前不分离C-III。在一些实施方案中，在形成之后和在该方法中的后续步骤之前分离C-III。
在本文公开的任何一个式中的一些实施方案中，L1是选自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、间硝基苯磺酸酯和卤素的离去基团。在这些实施方案的一些方面，卤素是Cl、Br或I。在一些实施方案中，L1是选自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和卤素的离去基团。在一些实施方案中，L1是三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。在一个实施方案中，L1是三氟甲磺酸酯。在一些实施方案中，L1是Cl或Br。在一个实施方案中，L1是Cl。
在本文公开的任何一个式中的一些实施方案中，P1是选自以下的的氨基保护基：甲氧基甲基，甲硫基甲基，对甲氧基苄氧基甲基，对硝基苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，烯丙基，对甲氧基苄氧基羰基(Moz)，对硝基苄氧基羰基(PNZ)，三甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，甲酰基，氯乙酰基，甲磺酰基，甲苯磺酰基，苄基磺酰基，甲氧基甲基羰基，苄氧基羰基，羧基苄基(Cbz)，叔丁氧基羰基(BOC)，9-芴基甲基羰基，N-苯基氨基甲酰基和4,4'-二甲氧基三苯甲基。
在一些实施方案中，P1是选自对甲氧基苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基羰基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基羰基和4,4'-二甲氧基三苯甲基的氨基保护基。
在一些实施方案中，P1是选自对甲氧基苄氧基羰基、三甲基甲硅烷基、苄氧基羰基和叔丁氧基羰基(BOC)的氨基保护基。
在一个实施方案中，P1是叔丁氧基羰基(BOC)。
在一些实施方案中，在本文公开的任何一个式中，环A选自具有以下结构的环A-1和A-3：
其中在式A-1或A-3的环中，标记为1的波浪线表示环A与环B(例如，吡咯烷环)的连接点，标记为2的波浪线表示环A与i)连接环A至NR4氮的脂环链、ii)OH、iii)O-(1-6C)烷基、iv)L1、或v)OL2的连接点。
X是N或CH；
Y是H或F；
R1为H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
m为0、1或2；
R2和R2a独立地为H、F或OH，条件是R2和R2a不均为OH；
R3为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R3a(当存在时)是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C)烷基；
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；
L1(当存在时)是选自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和卤素的离去基团；和
P1(当存在时)是选自甲氧基苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基羰基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基羰基和4,4'-二甲氧基三苯甲基的氨基保护基。
在一些实施方案中，在本文公开的任何一个式中，环A是由以下结构表示的环A-1
其中在式A-1的环中，标记为1的波浪线表示环A与环B(例如，吡咯烷环)的连接点，标记为2的波浪线表示环A与i)连接环A至NR4氮的脂环链、ii)OH、iii)O-(1-6C)烷基、iv)L1、或v)OL2的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1为H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
m为0、1或2；
R2和R2a独立地为H、F或OH，条件是R2和R2a不均为OH；
R3为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R3a(当存在时)是H，(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；和
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；
L1(当存在时)是选自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和卤素的离去基团；和
P1(当存在时)是选自甲氧基苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基羰基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基羰基和4,4'-二甲氧基三苯甲基的氨基保护基。
在一些实施方案中，在本文公开的任何一个式中，环A是由以下结构表示的环A-3
其中在式A-3的环中，标记为1的波浪线表示环A与环B(例如，吡咯烷环)的连接点，标记为2的波浪线表示环A与i)连接环A至NR4氮的脂环链、ii)OH、iii)O-(1-6C)烷基、iv)L1、或v)OL2的连接点；
Y是H或F；
R1为H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
R2和R2a独立地为H、F或OH，条件是R2和R2a不均为OH；
R3为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R3a(当存在时)是H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C)烷基；
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；
L1(当存在时)是选自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和卤素的离去基团；和
P1(当存在时)是选自甲氧基苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基羰基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基羰基和4,4'-二甲氧基三苯甲基的氨基保护基。
在一些实施方案中，在本文公开的任何一个式中，环A是具有以下结构的环A-1
X是N；
Y是H或F；
R1为H或(1-6C)烷基；
R4为H或(1-6C)烷基；
m是0；
R3a(存在时)为H，R3为H；
R5和R6各自独立地为H或(1-6C)烷基；
L1(当存在时)是三氟甲磺酸酯离去基团；和
P1(当存在时)是叔丁氧基羰基(BOC)氨基保护基。
在一些实施方案中，在本文公开的任何一个式中，环A是具有以下结构的环A-1
X是CH或N；
Y是H或F；
R1为H或(1-6C)烷基；
R4为H或(1-6C)烷基；
m是0；
R3a(存在时)为H，R3为(1-3C)烷基；
R5和R6各自独立地为H或(1-6C)烷基；
L1(当存在时)是三氟甲磺酸酯离去基团；和
P1(当存在时)是叔丁氧基羰基(BOC)氨基保护基。
在一些实施方案中，在本文公开的任何一个式中，环A是具有以下结构的环A-1
X是CH或N；
Y是H或F；
R1为H或(1-6C)烷基；
R4为H或(1-6C)烷基；
m是0；
存在R3a，R3a和R3各自为(1-3C)烷基；
R5和R6各自独立地为H或(1-6C)烷基；
L1(当存在时)是三氟甲磺酸酯离去基团；和
P1(当存在时)是叔丁氧基羰基(BOC)氨基保护基。
本申请还提供用于制备式I的化合物或其盐的方法，等等，例如在方案2中提出的：
方案2
在一些实施方案中，本文提供了制备式I化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式13化合物
或其盐，形成式14化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式14化合物或其盐，形成式15化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式15化合物或其盐，形成式I化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式14化合物
或其盐的方法，包括用氢化系统处理式13化合物
或其盐，形成式14化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用第一强碱处理式14化合物或其盐以形成式15化合物
或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用偶联剂使式15化合物或其盐环化以形成式I的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式15化合物
或其盐的方法，包括用第一强碱处理式14化合物
或其盐，形成式15化合物。
在一些实施方案中，该方法还包括用偶联剂使式15化合物或其盐环化以形成式I的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，制备式I化合物的方法还包括制备式13化合物
或其盐，其是通过包括以下的方法：
a)用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物
或其盐；
b)用包含-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物或其盐，以形成式11的化合物
或其盐；和
c)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，将式11化合物或其盐与式12化合物偶联
；
和
d)将化合物11和化合物12偶联的产物脱保护，形成式13化合物或其盐。
在一些实施方案中，步骤b)由包括用磺酰亚胺如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)处理式10化合物或其盐的步骤代替，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式10化合物
或其盐的方法，包括用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用包含-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物或其盐，以形成式11的化合物
或其盐。在一些实施方案中，该方法还包括用磺酰亚胺如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)处理式10化合物或其盐，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下将式11化合物或其盐与式12化合物偶联
；将化合物11和化合物12的偶联产物脱保护，形成式13化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式11化合物
或其盐的方法，包括用含有-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物
或其盐，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式11化合物
或其盐的方法，包括用磺酰亚胺，例如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)，处理式10化合物
或其盐，以形成式11的化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下将式11化合物或其盐与式12化合物偶联
；将化合物11和化合物12的偶联产物脱保护，形成式13化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式13化合物
或其盐的方法，包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下偶联式11化合物
或其盐与式12化合物
；将化合物11和化合物12的偶联产物脱保护，形成式13化合物或其盐。
本申请还提供用于制备式II的化合物或其盐的方法，等等，例如在方案3中提出的：
方案3
在一些实施方案中，10、11、16、17和18中的一个或多个在形成之后并且在该方法中的相应的后续步骤之前被分离。在一些实施方案中，10、11、16、17和18中的一个或多个在形成之后并且在该方法中的相应的后续步骤之前不分离。在一些实施方案中，10在形成之后并且在该方法的后续步骤之前不分离。在一些实施方案中，11在形成之后并且在该方法的后续步骤之前不分离。在一些实施方案中，16在形成之后和在该方法中的后续步骤之前不分离。在一些实施方案中，17在形成之后和在该方法中的后续步骤之前不分离。在一些实施方案中，18在形成之后和在该方法中的后续步骤之前不分离。在一些实施方案中，18在形成之后和在该方法中的后续步骤之前形成之后分离。
在一些实施方案中，本文提供了制备式II化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式16化合物
或其盐，形成式17化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式17化合物或其盐，形成式18化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式18化合物或其盐，形成式II化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式17化合物
或其盐的方法，包括用氢化系统处理式16化合物
或其盐，形成式17化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用第一强碱处理式17化合物或其盐以形成式18化合物
或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用偶联剂使式18化合物或其盐环化以形成式II化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式18化合物
或其盐的方法，包括用第一强碱处理式17化合物
或其盐，以形成式18化合物。
在一些实施方案中，该方法还包括用偶联剂使式18化合物或其盐环化以形成式II化合物
在一些实施方案中，制备式II化合物的方法还包括通过包括以下步骤的方法制备式16化合物或其盐：
a)用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物
或其盐；
b)用包含-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物或其盐，以形成式11的化合物
或其盐；
c)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，将式11化合物与式19化合物偶联
；
和
d)将化合物11和化合物19偶联的产物脱保护，形成式16化合物或其盐。
在一些实施方案中，步骤b)由包括用磺酰亚胺如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)处理式10化合物或其盐的步骤代替，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式10化合物
或其盐的方法，包括用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用包含-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物或其盐，以形成式11的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用磺酰亚胺如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)处理式10化合物或其盐，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下将式11化合物或其盐与式19化合物偶联
；将化合物11和化合物19的偶联产物脱保护，形成式16化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式11化合物
或其盐的方法，包括用含有-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物
或其盐，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式11化合物
或其盐的方法，包括用磺酰亚胺，如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)，处理式10化合物
或其盐，以形成式11的化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下将式11化合物或其盐与式19化合物偶联
；将化合物11和化合物19的偶联产物脱保护，形成式16化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式16化合物
或其盐的方法，包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下偶联式11化合物
或其盐与式19化合物
；将化合物11和化合物19的偶联产物脱保护，形成式16化合物或其盐。
本申请还提供用于制备式III的化合物或其盐的方法，等等，例如在方案4中提出的：
方案4
在一些实施方案中，本文提供了制备式III化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式20化合物
或其盐，形成式21化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式21化合物或其盐，形成式22化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式22化合物或其盐，形成式III化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式22化合物
或其盐的方法，包括用氢化系统处理式20化合物
或其盐，形成式21化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用第一强碱处理式21化合物或其盐以形成式22化合物
或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用偶联剂使式22化合物或其盐环化以形成式III的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式22化合物
或其盐的方法，包括用第一强碱处理式21化合物
或其盐，以形成式22化合物。
在一些实施方案中，该方法还包括用偶联剂使式22化合物或其盐环化以形成式III的化合物
在一些实施方案中，制备式III化合物的方法还包括通过包括以下步骤的方法制备式20化合物或其盐：
a)用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物
或其盐；
b)用包含-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物或其盐，以形成式11的化合物
或其盐；
c)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，将式11化合物与式23化合物偶联
；和
d)将化合物11和化合物23的偶联产物脱保护，形成式20化合物或其盐。
在一些实施方案中，步骤b)由包括用磺酰亚胺如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)处理式10化合物或其盐的步骤代替，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式10化合物
或其盐的方法，包括用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用包含-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物或其盐，以形成式11的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括用磺酰亚胺如N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)处理式10化合物或其盐，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下将式11化合物或其盐与式23化合物偶联
；将化合物11和化合物23偶联的产物脱保护，形成式20化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式11化合物
或其盐的方法，包括用含有-S(O2)LG部分的试剂，例如磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐，处理式10化合物
或其盐，以形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，该方法还包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下将式11化合物或其盐与式23化合物偶联
；将化合物11和化合物23偶联的产物脱保护，形成式20化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式20化合物
或其盐的方法，包括在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下偶联式11化合物
或其盐与式23化合物
；将化合物11和化合物23的偶合产物脱保护，形成式20化合物或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了制备式C化合物的方法，其中该方法不包括在形成式C化合物之后的色谱纯化步骤。
在一些实施方案中，本文提供了制备式I化合物的方法，其中该方法不包括在形成式I化合物之后的色谱纯化步骤。
在一些实施方案中，本文提供了制备式II化合物的方法，其中该方法不包括在形成式II化合物之后的色谱纯化步骤。
在一些实施方案中，本文提供了制备式III化合物的方法，其中该方法不包括在形成式III化合物之后的色谱纯化步骤。
在一些实施方案中，本文提供了式C-I的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式C-II的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式C-III的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式13的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式14的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式15的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式16的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式17的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式18的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式20的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式21的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，本文提供了式22的化合物
或其盐。
在一些实施方案中，使用合适的起始原料以类似于上文对式I-III化合物所公开的方式制备以下化合物：
在一些实施方案中，下列式XVa-XVp化合物以类似于上文对于式I-III化合物所公开的方式使用合适的起始原料制备：
在一些实施方案中，下列式XVIa-XVIp化合物以类似于上文对于式I-III化合物所公开的方式使用合适的起始原料制备：
在一些实施方案中，下列式XVIIa-XVIIp化合物以类似于上文对于式I-III化合物所公开的方式使用合适的起始原料制备：
制备本文公开的任何一个式的方法的参数
在本文提供的任何一种方法的一些实施方案中，氢化系统包含氢气(H2)和包含金属的催化剂。在一些实施方案中，催化剂包含选自金、钌、钠、铟、镍、钯和铂的金属。在一些实施方案中，催化剂选自金、钌、硫化钠、铟、镍、钯和铂。在一些实施方案中，催化剂包含选自镍、钯和铂的金属。在一些实施方案中，金属是钯。在一些实施方案中，催化剂是钯/碳(Pd/C)。在一些实施方案中，氢化系统包含氢气(H2)和碳载钯(Pd/C)。
在本文提供的任何一种方法的一些实施方案中，第一强碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钙。在一些实施方案中，第一强碱是氢氧化钠。
在本文提供的任何一种方法的一些实施方案中，环化用偶联剂进行，所述偶联剂包含碳二亚胺、添加剂、鏻试剂、铵/脲-亚鎓试剂和混杂试剂中的一种或多种。在一些实施方案中，碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDCI)。在一些实施方案中，碳二亚胺是二环己基碳二亚胺(DCC)。在一些实施方案中，碳二亚胺是二异丙基碳二亚胺(DIC)。在一些实施方案中，碳二亚胺是N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDCI)。在一些实施方案中，添加剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑(HOAt)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯。在一些实施方案中，鏻试剂选自苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBOP)、溴代-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PYBrOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyAOP)、乙基氰基(羟基亚氨基)乙酸酯-O2-三-(1-吡咯烷基)-六氟磷酸鏻(PyOxim)和3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。在一些实施方案中，铵/脲-亚鎓试剂选自2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1)-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)、N-[(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)-二甲基氨基-吗啉代]-六氟磷酸脲N-氧化物(HDMC)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵六氟磷酸盐(HATU)、1-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨氧基)-二甲基氨基-吗啉代]-六氟磷酸脲(COMU)、2-(1-氧-吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲四氟硼酸盐(TOTT)和四甲基氟代甲脒六氟磷酸盐(TFFH)。在一些实施方案中，混杂试剂选自N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、2-丙烷膦酸酐(T3P)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5)-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)盐、双-三氯甲基碳酸酯(BTC；光气)和1,1'-羰基二咪唑(CTI)。在一些实施方案中，偶联剂包含EDCI和DMAP。
在本文提供的任何一种方法的一些实施方案中，第一酸选自硫酸和盐酸。在一些实施方案中，第一酸是盐酸(HCl)。
在本文提供的任何一种方法的一些实施方案中，用第一酸处理化合物在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂是非质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂是二噁烷。在一些实施方案中，溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中，溶剂是脂族醇。
在一些实施方案中，使用本领域已知的任何方便的合成方法进行脱保护或去除保护基团P1。保护基团化学描述于例如Greene&Wuts编辑“Protecting Groups in OrganicSynthesis”，第2版，New York；John Wiley&Sons,Inc.，1991中。例如，当保护基团P1是叔丁氧基羰基(BOC)时，使用酸如三氟乙酸或盐酸进行脱保护。在一些实施方案中，脱保护在室温下进行。
在一些实施方案中，包含钯的催化剂是零价钯络合物，其选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppe)Cl，Pd(dppp)Cl2和Pd(dppf)Cl2。在一些实施方案中，包含钯的催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。
在一些实施方案中，包含铜的催化剂是选自碘化铜、溴化铜和氯化铜的铜(I)的卤化物盐。在一些实施方案中，包含铜的催化剂是碘化铜(CuI)。
在一些实施方案中，包含钯的催化剂是Pd(PPh3)2Cl2，并且包含铜的催化剂是CuI。
在一些实施方案中，在本文提供的任何一种方法中，偶联在碱存在下进行。在一些实施方案中，碱是烷基胺。在一些实施方案中，烷基胺是二异丙胺(DIA)。
在一些实施方案中，在本文提供的任何一种方法中，偶联之后用第二酸处理。在一些实施方案中，第二酸选自盐酸、三氟乙酸和硫酸。在一些实施方案中，第二酸是硫酸(H2SO4)。
化合物12(CAS 118080-82-3)、化合物19(叔丁基丙-2-炔基氨基甲酸酯，或N-Boc-联炔丙基胺，CAS注册号92136-39-5)、和化合物23(叔丁基2-甲基丁-3-炔-2-基氨基甲酸酯，N-boc-2-氨基-2-甲基丁-3-炔，CAS登记号113486-06-9)可从许多商业供应商商购获得。与12、19和23类似，可用于制备上述任何式IV-XVIII的适当取代的炔烃可商购获得和/或使用常规方法容易地制备。
本申请还提供了制备化合物9的方法，例如，如方案6中所述
方案6
在一些实施方案中，制备式I、II或III中任一个的化合物的方法还包括制备式9的化合物
或其盐，其是通过包括以下的方法：在第二非亲核碱存在下，使式7化合物
或其盐与式8的化合物
或其盐反应，形成式9化合物。
在一些实施方案中，制备式I、II或III中任一个的化合物的方法还包括制备式8的化合物
或其盐，其是通过包括以下的方法：
使或其盐在有机溶剂中与POCl3反应，形成式8化合物。在一些实施方案中，有机溶剂是乙腈。
在一些实施方案中，制备式I、II或III中任一个的化合物的方法还包括制备
或其盐，其是通过包括以下的方法：
使与在磷酸盐存在下反应，形成在一些实施方案中，磷酸盐是磷酸钾。
在一些实施方案中，第二非亲核碱选自三乙胺和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，第二非亲核碱是三乙胺。
在一些实施方案中，制备式I、II或III中任一个的化合物的方法还包括制备式7的化合物
或其盐，其是通过包括以下的方法：
a)用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式1化合物
或其盐，形成式2化合物
或其盐；
b)使式2化合物或其盐与式4化合物反应
形成式5的化合物
或其盐；
c)用包含酸如三氟乙酸和水的第一混合物处理式5化合物，形成第二混合物；和
d)用还原剂处理第二混合物，以形成式7化合物或其盐。
在一些实施方案中，式1化合物或其盐在活化剂存在下用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理。在一些实施方案中，活化剂选自碳酸铯、CuSO4、Ti(OEt)4、其他Ti(IV)化合物、碳酸钠和碳酸锂。在一些实施方案中，活化剂选自碳酸铯、CuSO4、Ti(OEt)4和其他Ti(IV)化合物。在一些实施方案中，活化剂是碳酸铯。
在一些实施方案中，还原剂是硅烷。在一些实施方案中，还原剂是三乙基硅烷。
在一些实施方案中，式4的化合物
通过包括用镁处理式3化合物的方法制备
在一些实施方案中，包含酸如三氟乙酸和水的第一混合物包含4：1三氟乙酸：水。
在一些实施方案中，第二混合物包含式6的化合物
在一些实施方案中，该方法包括从第二混合物中分离式6化合物。
在一些实施方案中，式7化合物或其盐通过包括以下的方法制备：
a)用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式1化合物或其盐，形成式2化合物或其盐；
b)使式2化合物或其盐与式4化合物反应，形成式5化合物或其盐；
c)用包含酸如三氟乙酸和水的第一混合物处理式5化合物，形成式6化合物；
d)分离式6化合物；和
e)用三乙基硅烷处理式6化合物，形成式7化合物或其盐。
在一些实施方案中，式1化合物或其盐在活化剂存在下用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理。在一些实施方案中，活化剂选自碳酸铯、CuSO4、Ti(OEt)4、其他Ti(IV)化合物、碳酸钠和碳酸锂。在一些实施方案中，活化剂选自碳酸铯、CuSO4、Ti(OEt)4和其他Ti(IV)化合物。在一些实施方案中，活化剂是碳酸铯。
在一些实施方案中，通过包括用镁处理式3化合物的方法制备式4化合物。
在一些实施方案中，包含酸如三氟乙酸和水的第一混合物包含4：1三氟乙酸：水。
本文在一些实施方案中提供了式I的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
本文在一些实施方案中提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和药学上可接受的载体。
本文在一些实施方案中提供治疗其中一种或多种Trk激酶(例如TrkA、TrkB和/或TrkC)被例如可溶性生长因子如神经营养蛋白(NT)激活的疾病如本文所公开的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在式I化合物、包含式I化合物的药物组合物或包括向受试者施用有效量的式I化合物的治疗疾病的方法的一些实施方案中，式I化合物相对于式I'的非对映异构体化合物，以非对映异构体过量(d.e.)至少80％存在：
在一些实施方案中，式I化合物相对于式I'化合物以至少90％的d.e.存在。在一些实施方案中，式I化合物相对于式I'化合物以至少92％的d.e.存在。在一些实施方案中，式I化合物相对于式I'化合物以至少94％的d.e.存在。在一些实施方案中，式I化合物相对于式I'化合物以至少96％的d.e.存在。在一些实施方案中，式I化合物相对于式I'化合物以至少98％的d.e.存在。
在一些实施方案中，通过分离两种化合物，由式I化合物和式I'化合物的混合物制备式I化合物。在一些实施方案中，通过色谱法分离两种化合物。
表54提供了式I和式I'化合物的示例性性质：
表54
化合物 式I' 式I
水溶性，pH 6.5缓冲液(μg/mL) 43 111
人微粒体清除率(％ER) 92 79
大鼠微粒体清除率(％ER) 77 51
人肝细胞清除率(％ER) 74 48
大鼠肝细胞清除率(％ER) 83 64
MDRI流出率 5 14
hERG IC<sub>50</sub>(μM) 9 27
参见表54，溶解度测量方案在下文实施例33中公开。微粒体和肝细胞清除率测量方案在下文实施例34中公开。MDR1流出方案在下文实施例35中公开。使用可从CharlesRiver Laboratories International,Inc.(http://www.criver.com/products-services/drug-discovery/capabilities/ion-channel/selectivity-profiling)获得的ChanTest Fast Patch测定法测量hERG IC50值。
在一个总的方面，本公开涉及(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)的形式，其结构如下所示：
化合物1是Trk激酶的抑制剂，可用于治疗其中一种或多种Trk激酶(例如TrkA、TrkB和/或TrkC)被例如可溶性生长因子如神经营养因子(NT)激活的疾病。化合物1在本文中可称为“化合物1游离碱”。在一些实施方案中，本文提供的化合物1是固体形式。在一些实施方案中，固体形式是结晶的(例如，形式I)。
在另一个总体方面，本公开涉及化合物1的盐。在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的苯磺酸盐，其在本文中称为“化合物1苯磺酸盐”。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的柠檬酸盐，其在这里被称为“化合物1柠檬酸盐”。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的甲磺酸盐，其在这里被称为“化合物1甲磺酸盐”。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的1,2-乙烷二磺酸盐，其在这里被称为“化合物1乙二磺酸盐”。在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的对甲苯磺酸盐，其在这里被称为“化合物1甲苯磺酸盐”。在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的草酸盐，其在这里被称为“化合物1草酸盐”。在一些实施方案中，化合物1草酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的富马酸盐，其在这里被称为“化合物1富马酸盐”。在一些实施方案中，化合物1富马酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的L-苹果酸盐，其在这里被称为“化合物1L-苹果酸盐”。在一些实施方案中，化合物1L-苹果酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的琥珀酸盐，其在这里被称为“化合物1琥珀酸酯”。在一些实施方案中，化合物1琥珀酸酯具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的盐酸盐，其在这里被称为“化合物1盐酸盐”。在一些实施方案中，化合物1盐酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的硫酸盐，其在这里被称为“化合物1硫酸盐”。在一些实施方案中，化合物1硫酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的萘-2-磺酸盐，其在本文中称为“化合物1 2-萘磺酸盐”。在一些实施方案中，化合物1的2-萘磺酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的2-羟基乙磺酸盐，其在这里被称为“化合物1羟乙基磺酸盐”。在一些实施方案中，化合物1羟乙基磺酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的L-天冬氨酸盐，其在这里被称为“化合物1的L-天冬氨酸盐”。在一些实施方案中，化合物1的L-天冬氨酸具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的马来酸盐，其在这里被称为“化合物1马来酸盐”。在一些实施方案中，化合物1马来酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的磷酸盐，其在这里被称为“化合物1磷酸盐”。在一些实施方案中，化合物1磷酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的乙磺酸盐，其在这里被称为“化合物1乙磺酸盐”。在一些实施方案中，化合物1乙磺酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的L-谷氨酸盐，其在这里被称为“化合物1L-谷氨酸盐”。在一些实施方案中，化合物1的L-谷氨酸具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的L-酒石酸盐，其在这里被称为“化合物1的L-酒石酸盐”。在一些实施方案中，化合物1的L-酒石酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的D-葡糖醛酸盐，其在这里被称为“化合物1的D-葡糖醛酸盐”。在一些实施方案中，化合物1的D-葡糖醛酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的马尿酸盐，其在这里被称为“化合物1马尿酸盐”。在一些实施方案中，化合物1马尿酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的D-葡糖酸盐，其在这里被称为“化合物1D-葡糖酸盐”。在一些实施方案中，化合物1的D-葡糖酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的DL-乳酸盐，其在这里被称为“化合物1乳酸盐”。在一些实施方案中，化合物1乳酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的L-抗坏血酸盐，其在这里被称为“化合物1L-抗坏血酸盐”。在一些实施方案中，化合物1的L-抗坏血酸盐具有以下结构：
在一些实施方案中，本公开的盐是化合物1的苯甲酸盐，其在这里被称为“化合物1苯甲酸盐”。在一些实施方案中，化合物1苯甲酸酯具有以下结构：
本申请的盐可以分离为一种或多种固体形式。下面描述化合物1和化合物1的盐的固体形式、结晶形式、溶剂化形式、水合形式，以及制备它们和将其用于治疗目的的方法。
化合物1游离碱
在一些实施方案中，化合物1是结晶游离碱的形式。在一些实施方案中，化合物1为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少99％的结晶。
在一些实施方案中，形式I基本上不含化合物1的其他形式。在一些实施方案中，形式I含有少于10％，例如少于5％，例如少于3％，例如少于1％的化合物1的其他形式。在一些实施方案中，形式I基本上不含化合物1的无定形形式。在一些实施方案中，形式I含有小于10％，例如小于5％，例如小于3％，例如小于1％的化合物1无定形形式。
在一些实施方案中，形式I基本上不含化合物1的其他立体异构体。在一些实施方案中，形式I含有少于10％，例如小于5％，例如小于3％，例如少于1％的化合物1的其它立体 异构体。在一些实施方案中，形式I具有基本上如图1中所示的XRPD图案。在一些实施方案中，形式I具有以2θ表示的在约20.2度的XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ表示的在约9.1、约20.2和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约20.2和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约20.2和约29.4的XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约18.3、约18.6、约20.2、约23.6、约24.9和约29.4的XRPD峰。
在一些实施方案中，形式I具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，其选自约9.1、约11.2、约13.4、约20.2以及约24.9度。在一些实施方案中，形式I具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，其选自约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约16.8、约18.3、约18.6、约20.2、约21.4、约22.7、约23.6、约24.9和约29.4。在一些实施方案中，形式I具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约18.3、约18.6、约20.2、约23.6、约24.9和约29.4。在一些实施方案中，形式I具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约20.2和约29.4。
在一些实施方案中，形式I具有基本上如图2中所描绘的DTA温度。在一些实施方案中，形式I具有DTA热分析图，其特征在于在约317℃的吸热事件。在一些实施方案中，形式I具有基本上如图3中所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式I具有DSC热分析图，其特征在于在约317℃的吸热事件。在前述实施方案的一些方面，吸热事件是熔点。在一些实施方案中，形式I具有DSC热谱图，其特征在于在约124℃(例如，在第二加热循环)的吸热事件。在这些实施方案的一些方面，约124℃的吸热事件是玻璃化转变温度。化合物1的形式I基本上是无水的(形式I不是水合的)并且基本上不含有机溶剂(形式I未被溶剂化)。
在一些实施方案中，形式I具有吸湿性，特征在于在90％RH下约0.3％的质量摄取，如由GVS分析确定。在其他实施方案中，形式I具有吸湿性，特征在于在90％RH下约0.7％的质量摄取，如由DVS分析确定。在一些实施方案中，形式I基本上是纯的(例如，化合物的纯度为至少约90重量％、约95重量％、约98重量％或约99重量％)。纯度值表示形式I的样品的量的百分比。纯度值可以例如通过HPLC/UV方法测定。在一些实施方案中，形式I基本上不含杂质，例如有机杂质(例如，加工中间体)、无机杂质和/或残留溶剂。
在一些实施方案中，化合物1的结晶形式在120K下显示以下单晶X射线晶体学参数：
在一些实施方案中，化合物1的晶形基本上如图10和图11所示。
在一些实施方案中，化合物1与乙腈溶剂形成溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的乙腈溶剂化物是结晶的。在一些实施方案中，化合物1的乙腈溶剂化物的晶形在120K下显示以下单晶X射线晶体学参数：
在一些实施方案中，乙腈溶剂化物的晶形基本上如图12和13所示。在一些实施方案中，乙腈溶剂化物的晶形在室温下容易去溶剂化，得到化合物1的晶形I。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所公开制备的化合物1的晶形I。在一个实例中，本公开提供化合物1的形式I，其通过在约2℃下从化合物1的饱和的1-丙醇溶液中沉淀化合物1的固体晶形而制备。
化合物1苯磺酸盐
在一些实施方案中，本文提供化合物1苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少99％的结晶固体。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐基本上不含其他形式的化合物1苯磺酸盐。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐含有少于10％，例如少于5％，例如少于3％的其他形式的化合物1苯磺酸盐。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐基本上不含化合物1苯磺酸盐的无定形形式。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐含有小于10％，小于5％或小于3％的无定形形式的化合物1苯磺酸盐。
在一些实施方案中，苯磺酸盐中化合物1与苯磺酸的摩尔比为约1：1。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐是单苯磺酸盐。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有基本上如图17所描绘的XRPD图案。在其他实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有基本上如图18中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1度的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约13.4和约21.2的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、和约21.2的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、约19.9、约20.1、约21.2、约25.5和约32.7的XRPD峰。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约8.1、约13.4或约21.2的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约8.1、约9.2、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、约19.9、约20.1、约21.2、约25.5、约27.0、约32.0和约32.7。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、和约21.2。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、约19.9、约20.1、约21.2、约25.5、和约32.7。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有基本上如图37所描绘的DTA温度。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约248℃的吸热事件。在这些实施方案的一些方面，吸热事件是熔点。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有基本上如图38中所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有DSC热分析图，其特征在于在约249℃的吸热事件。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐具有吸湿性，其特征在于在90％RH的约0.7％的质量摄取，如由DVS分析确定。结晶化合物1苯磺酸盐基本上是无水的(苯磺酸盐的结晶形式不被水合)并且基本上不含有机溶剂(苯磺酸盐的结晶形式未被溶剂化)。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐是基本上纯的(例如，不含有机、无机或其它杂质)。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐的纯度为90重量％或更多，95重量％或更多，或99重量％或更多。在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐基本上不含化合物1苯磺酸盐的其他晶形。
在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐可以形成水合物。在这些实施方案的一些方面，水合物是结晶的。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所公开制备的结晶化合物1苯磺酸盐。在一个实例中，本申请提供了通过从化合物1苯磺酸盐与THF的混合物(例如，化合物1苯磺酸盐在THF中的溶液)中沉淀化合物1苯磺酸盐的固体结晶形式而制备的结晶化合物1苯磺酸盐。在另一个实例中，本申请提供了通过从化合物1苯磺酸盐与乙醇的混合物(例如，化合物1苯磺酸盐在乙醇中的溶液)沉淀化合物1苯磺酸盐的结晶形式而制备的结晶化合物1苯磺酸盐。
化合物1柠檬酸盐
在一些实施方案中，本文提供化合物1柠檬酸盐。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐盐为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少99％的结晶固体。在一些实施方案中，结晶化合物1柠檬酸盐基本上不含其他形式的化合物1柠檬酸盐。在一些实施方案中，结晶化合物1柠檬酸盐含有少于10％，例如少于5％，例如少于3％的其他形式的化合物1柠檬酸盐。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐的结晶形式基本上不含化合物1柠檬酸盐的无定形形式。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐的结晶形式含有小于10％、小于5％或小于3％的无定形形式的化合物1柠檬酸盐。
在一些实施方案中，柠檬酸盐中化合物1与柠檬酸的摩尔比为约1：1。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐是单柠檬酸盐。在一些实施方案中，结晶化合物1柠檬酸盐具有形式A，其在下文实施例中描述。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有基本上如图21中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约20.7度的XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约20.7、约21.6和约24.8的XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约8.9、约11.1、约14.4、约15.4、约20.7、约21.6和约24.8的XRPD峰。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有以2-θ表示的在约8.9、约11.1、约13.9、约14.4、约15.4、约19.2、约20.7、约21.6、约24.8和约25.6的XRPD峰。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有至少一个、至少两个、或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约6.5、约8.9、约9.2、约11.1、约13.9、约14.4、约15.4、约15.9、约18.0、约19.2、约19.6、约20.7、约21.6、约22.7、约23.3、约23.7、约24.2、约24.8、约25.6、约26.3、约26.5、约26.8、约27.9、约28.9、约29.1、约30.2、约32.5和约33.7。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约6.5、约8.9、约9.2、约11.1、约13.9、约14.4、约15.4、约15.9、约18.0、约19.2、约19.6、约20.7、约21.6、约23.3、约23.7、约24.2、约24.8、约25.6、约26.5和约27.9。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰，就2-θ而言，选自约8.9、约11.1、约14.4、约15.4、约19.2、约20.7、约21.6、约24.8、约25.6。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有至少一个、至少两个、或至少三个XRPD峰，在2-θ而言，选自约6.5、约8.9、约9.2、约11.1、约13.9、14.4、约15.4、约15.9、约18.0、约19.2、约19.6、约20.7、约21.6、约22.3、约22.7、约23.3、约23.7、约24.2、约24.8、约25.6、约26.3、约26.5、约26.8、约27.9、约28.9、约29.1、约30.2、约30.6、约31.8、约32.5、约33.1、约33.7、约34.3和约34.5。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有基本上如图43所描绘的DTA温度。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有DTA热分析图，其特征在于在约194℃的吸热事件。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有DTA热分析图，其特征在于在约318℃的吸热事件。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有DTA热分析图，其特征在于在约194℃的吸热事件和在约318℃的吸热事件。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有基本上如图44中所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有DSC热分析图特征在于在约205℃的吸热事件。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有DSC热分析图特征在于在约194℃的吸热事件和在约205℃的吸热事件。在这些实施方案的一些方面，吸热事件是重叠的。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A具有吸湿性，其特征在于在90％RH下约1.8％的质量摄取，如由DVS分析确定。化合物1柠檬酸盐形式A基本上是无水的(形式A不是水合的)并且基本上不含有机溶剂(形式A未被溶剂化)。
在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A基本上是纯的(例如，不含有机、无机或其它杂质)。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A的纯度为90重量％或更多，95重量％或更多，或99重量％或更多。在一些实施方案中，化合物1柠檬酸盐形式A基本上不含化合物1柠檬酸盐的其他晶形。例如，化合物1柠檬酸盐形式A基本上不含化合物1柠檬酸盐形式B。
在一些实施方案中，化合物1的柠檬酸盐可以形成水合物。在这些实施方案的一些方面，水合物是结晶的。在一些实施方案中，结晶化合物1柠檬酸盐具有形式B，其具有基本上如图49中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所公开制备的化合物1柠檬酸盐的晶形。在一个实例中，本申请提供了通过从化合物1柠檬酸盐与丙酮的混合物(例如，化合物1在丙酮中的溶液)中沉淀形式A而制备的化合物1柠檬酸盐形式A。
化合物1甲磺酸盐
在一些实施方案中，本文提供化合物1甲磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少99％的结晶固体。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶形式基本上不含化合物1甲磺酸盐的无定形形式。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶形式含有小于10％、小于5％或小于3％的无定形形式的化合物1甲磺酸盐。
在一些实施方案中，在甲磺酸盐中化合物1与甲磺酸的摩尔比为约1：1。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐是单甲磺酸盐。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶形式具有基本如图16中所描绘的的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶固体具有基本上如图25中所示的DTA热分析图。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶固体具有DTA热分析图，其特征在于在约232℃的吸热事件(例如，甲磺酸盐的熔点)。在一些实施方案中，结晶化合物1甲磺酸盐具有基本上如图32中所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，结晶化合物1甲磺酸盐具有DSC热分析图的特征在于在约233℃的吸热事件。甲磺酸盐的结晶形式基本上是无水的(结晶形式不被水合)并且基本上不含有机溶剂(结晶形式不是溶剂化的)。在一些实施方案中，甲磺酸盐的结晶形式是基本上纯的(例如，纯度为90重量％或更高，95重量％或更高，或99重量％或更高)。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶形式基本上不含化合物1甲磺酸盐的其他结晶形式。
化合物1甲磺酸盐可以作为丙酮溶剂化物来制备。在一些实施方案中，甲磺酸酯的丙酮溶剂化物是固体形式(例如，无定形固体、结晶固体或其混合物)。在一些实施方案中，甲磺酸酯的丙酮溶剂化物是结晶的。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐的丙酮溶剂化物的结晶形式具有基本上如图30中所示的XRPD图案。在一些实施方案中，结晶丙酮溶剂化物具有基本上如图31中所示的DTA热分析图。在一些实施方案中，结晶丙酮溶剂化物具有DTA热分析图，其特征在于在约125℃的吸热事件和在约232℃(熔点)的吸热事件。约125℃的吸热事件可能与材料的去溶剂化有关。在一些实施方案中，结晶丙酮溶剂化物具有DSC热分析图，其特征在于在第一加热循环时在约233℃的吸热事件，在第一冷却循环在约181℃的凝固事件和在第二加热循环在约229℃的吸热事件。在一些实施方案中，丙酮溶剂化物在加热时易于去溶剂化以产生结晶形式的化合物1甲磺酸盐。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所公开制备的化合物1甲磺酸盐的结晶形式。在一个实例中，本申请提供了化合物1甲磺酸盐的结晶形式，其通过从化合物1甲磺酸盐在2-丙醇中的混合物(例如，化合物1在异丙醇中的溶液)中沉淀出化合物1甲磺酸盐的固体结晶形式而制备。
其他盐类
在一些实施方案中，本文提供化合物1的盐，其是化合物1乙二磺酸盐、化合物1甲苯磺酸盐、化合物1草酸盐、化合物1富马酸盐、化合物1的L-苹果酸盐或化合物1琥珀酸盐。在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐、化合物1甲苯磺酸盐、化合物1草酸盐、化合物1富马酸盐、化合物1的L-苹果酸盐和/或化合物1琥珀酸盐中的每一种可以制备为固体形式，例如作为无定形固体、作为结晶固体或其混合物。在这些实施方案的一些方面，化合物1的任何前述盐为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少99％的结晶固体。在这些实施方案的其他方面，化合物1的结晶盐基本上不含无定形盐。例如，化合物1盐含有少于10％、少于5％或少于3％的无定形盐。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所公开制备的化合物1乙二磺酸盐、化合物1甲苯磺酸盐、化合物1草酸盐、化合物1富马酸盐、化合物1的L-苹果酸盐或化合物1琥珀酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，结晶化合物1乙二磺酸盐基本上具有如图14所描绘的XRPD图谱。
在一些实施方案中，结晶化合物1乙二磺酸盐具有以2-θ表示的在约20.0、约20.6和约23.3的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1乙二磺酸盐具有以2-θ表示的在约18.1、约18.3、约20.0、约20.6、约23.3和约25.3的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1乙二磺酸盐具有以2-θ表示的在约11.6、约15.5、约17.0、约18.1、约18.3、约20.0、约20.6、约23.3、约24.9、和约25.3的XRPD峰。
在一些实施方案中，结晶化合物1甲苯磺酸盐具有基本上如图15中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物1甲苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约6.6、约16.9和约21.2的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1甲苯磺酸盐具有以2-θ表示的在约6.6、约8.2、约15.0、约16.9、约21.2和约21.6的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1甲苯磺酸酯具有以2-θ表示的在约6.6、约8.2、约11.8、约15.0、约16.9、约21.2、约21.6、约21.9、约24.2和约24.9的XRPD峰。
在一些实施方案中，结晶化合物1甲苯磺酸盐具有基本上如图24中所示的DTA热分析图。在一些实施方案中，结晶化合物1甲苯磺酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约90℃的吸热事件。
在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐基本上具有如图19所描绘的XRPD图谱。
在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有以2-θ表示在约20.2、约20.5和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有以2-θ表示在约11.2、约18.6、约20.2、约20.5、约23.5和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有以2-θ表示在约11.2、约18.6、约20.0、约20.2、约20.5、约21.1、约22.9、约23.5、约24.9、和约27.0的XRPD峰。
在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有基本上如图26所描绘的DTA温度。在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有DTA热分析图的特征在于在约317℃(熔点)的吸热事件。
在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐基本上具有如图20所描绘的XRPD图谱。
在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有以2-θ表示的在约9.3、约21.6和约27.1的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有以2-θ表示的在约9.3、约14.8、约21.6、约22.2、约27.1和约27.9的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有以2-θ表示的在约6.4、约9.3、约14.8、约19.4、约19.8、约20.4、约21.6、约22.2、约27.1和约27.9的XRPD峰。
在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有基本上如图27所描绘的DTA温度。在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约166℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约191℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约201℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约312℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1富马酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约166℃的吸热事件、在约191℃的吸热事件、在约201℃的吸热事件和在约312℃的吸热事件。
在一些实施方案中，结晶化合物1的L-苹果酸盐基本上具有如图22所描绘的XRPD图谱。
在一些实施方案中，结晶化合物1苹果酸盐具有以2-θ表示的在约19.3、约21.6和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苹果酸盐具有以2-θ表示的在约10.7、约13.4、约18.8、约19.3、约21.6和约24.9的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1苹果酸盐具有以2-θ表示的在约6.7、约10.7、约13.4、约18.8、约19.3、约19.9、约21.1、约21.6、约23.9、和约24.9的XRPD峰。
在一些实施方案中，结晶化合物1的L-苹果酸盐具有基本上如图28所描绘的DTA温度。在一些实施方案中，结晶化合物1的L-苹果酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约162℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1的L-苹果酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约313℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1的L-苹果酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约162℃的吸热事件和在约313℃的吸热事件。
在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐的结晶形式具有图案1。在一些实施方案中，结晶化合物1琥珀酸盐具有基本上如图23中所示的XRPD图案。
在一些实施方案中，结晶化合物1琥珀酸盐具有以2-θ表示的在约9.1、约21.5和约26.8的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1琥珀酸盐具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约19.4、约21.5、约26.0和约26.8的XRPD峰。在一些实施方案中，结晶化合物1琥珀酸盐具有以2-θ表示的在约6.4、约9.1、约11.2、约14.5、约15.8、约19.4、约20.5、约21.5、约26.0、约26.8的XRPD峰。
在一些实施方案中，结晶化合物1琥珀酸盐具有基本上如图29所描绘的DTA温度。在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约151℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约315℃的吸热事件。在一些实施方案中，结晶化合物1草酸盐具有DTA热分析图，其特征在于在约151℃的吸热事件和在约315℃的吸热事件。
本文提供了化合物1盐酸盐、化合物1硫酸盐、化合物1的2-萘磺酸盐、化合物1羟乙基磺酸盐、化合物1的L-天冬氨酸盐、化合物1马来酸盐、化合物1磷酸盐、化合物1乙磺酸盐、化合物1谷氨酸盐、化合物1的L-酒石酸盐、化合物1的D-葡糖醛酸盐、化合物1马尿酸盐、化合物1的D-葡糖酸盐、化合物1乳酸盐、化合物1的L-抗坏血酸盐、化合物1苯甲酸盐，并且这些盐中的每一种可以通过用相应的酸处理化合物1来制备。
合成制剂
化合物1及其形式
在一些实施方案中，化合物1(游离碱)可以如本文公开所述的制备。化合物1的结晶形式(例如，如本文所述的形式I)可以通过包括从包含化合物1(游离碱)的混合物中沉淀结晶形式的方法制备。在一些实施方案中，混合物还包含溶剂。在一些实施方案中，该方法包括获得化合物1与溶剂的混合物。在一些实施方案中，混合物是化合物1在溶剂中的溶液。在一些实施方案中，溶液是饱和的。溶剂可选自丙酮、乙腈、2-丁酮、环丙基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、MIBK、2-丙醇、1-丙醇和THF。
在一些实施方案中，沉淀在温度高于0℃(例如，5℃、10℃、20℃、或30℃)下进行。在一些实施方案中，沉淀在低于室温下进行。在这些实施方案的一些方面，沉淀在低于10℃下进行。在一些实施方案中，沉淀在约2℃下进行。在这些实施方案的一些方面，溶液包含2-丙醇(例如，化合物1从在2-丙醇中的溶液中沉淀)。
在一些实施方案中，沉淀是在温度低于0℃下进行(例如，-5℃、-10℃、-20℃或-30℃)。在这些实施方案的一些方面，沉淀在约-18℃下进行。在这些实施方案的其他方面，溶液包含选自1-丁醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇的溶剂。例如，化合物1的形式I可以通过将化合物1在例如1-丁醇中的饱和溶液冷却来沉淀，并进一步收集所得固体。
在一些实施方案中，沉淀进行从约24小时至约72小时的时间段(例如，冷却的化合物1的溶液可以被存储在指定的温度下24-72小时)。
在一些实施方案中，沉淀包括加入化合物1的溶液的反溶剂。在这些实施方案的一些方面，反溶剂可与溶解化合物1的溶剂混溶。例如，反溶剂可选自庚烷和叔丁基甲基醚(本文也称为TBME)。在一些实施方案中，沉淀在室温或高于室温下进行。在这些实施方案的一些方面，溶剂可以是丙酮、乙腈、2-丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷和乙醇。例如，可以在室温下将MTBE加入到化合物1在丙酮中的溶液中，然后收集沉淀的形式I。在这些实施方案的其他方面，沉淀在低于室温(例如0℃、5℃或10℃)下进行。在一个实例中，沉淀在约2℃下进行。在这些实施方案的一些方面，溶剂可选自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、MIBK、1-丙醇和THF。例如，可以在约2℃下将庚烷加入到化合物1的乙酸乙酯溶液中，然后收集沉淀的形式I。
在一些实施方案中，沉淀可以通过蒸发溶剂来进行。在这些实施方案的一些方面，蒸发可以在约室温下进行。在这些实施方案的其他方面，溶剂选自丙酮、乙腈、2-丁酮、环丙基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、MIBK、2-丙醇、1-丙醇和THF。
化合物1盐和结晶形式
通常，化合物1的盐可以通过组合(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1游离碱)与酸来制备。即，可以通过将化合物1与苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、1,2-乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、草酸、富马酸、L-苹果酸、盐酸、硫酸、萘-2-磺酸、2-羟基乙磺酸、L-天冬氨酸、马来酸、磷酸、乙磺酸、L-谷氨酸、L-酒石酸、D-葡糖醛酸、马尿酸、D-葡萄糖酸、DL-乳酸、L-抗坏血酸或苯甲酸组合，制备本文所述的化合物1的盐的任一种。在一些实施方案中，组合可以在溶剂存在下进行，例如丙酮、乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME或THF。在一些实施方案中，将化合物1与溶剂组合以获得第一溶液，将酸与溶剂分别组合以获得第二溶液，并且通过将第一溶液与第二溶液组合来获得化合物1的盐。在一些实施方案中，使用相对于化合物1游离碱摩尔过量的酸进行组合。在这些实施方案的一些方面，酸与化合物1的摩尔比为约1：1至约1.1：1(例如，约1.05：1)。在一些实施方案中，组合在约室温至约40℃下进行(例如，通过在4小时循环中使温度在环境温度和40℃之间循环来进行组合)。在一些实施方案中，组合进行24小时至72小时的时间段。
通常，化合物1的盐的结晶形式的任何一种可以通从该盐和溶剂的混合物中沉淀该结晶形式(例如，从混合物中沉淀出结晶化合物，如从溶液沉淀出结晶化合物)来获得。在一些实施方案中，通过使反应混合物从约室温至约40℃的温度循环(例如，室温至40℃之间的4小时循环)进行沉淀。在一些实施方案中，通过从混合物中蒸发溶剂(例如，通过从化合物1的溶液中蒸发溶剂)进行沉淀。在一些实施方案中，通过向化合物1在溶剂中的溶液中添加反溶剂(例如，MTBE的庚烷)来进行沉淀。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐可通过从化合物1苯磺酸盐与选自THF和t-BME的溶剂的混合物中沉淀结晶形式获得。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1苯磺酸盐在THF或t-BME中的溶液。
在一些实施方案中，结晶化合物1苯磺酸盐可通过从化合物1苯磺酸盐与乙醇的混合物中沉淀所述结晶形式制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1苯磺酸盐在乙醇中的溶液。
在一些实施方案中，结晶化合物1柠檬酸盐形式A可通过从化合物1柠檬酸盐与选自丙酮和t-BME的溶剂的混合物中沉淀形式A制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1柠檬酸盐在丙酮或t-BME中的溶液。
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶形式可通过从化合物1甲磺酸盐与选自丙酮、甲醇和2-丙醇的溶剂的混合物中沉淀所述结晶形式制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1甲磺酸盐在丙酮、甲醇或2-丙醇中的溶液。
在一些实施方案中，化合物1乙二磺酸盐的结晶形式可以通过从化合物1乙二磺酸盐与2-丙醇的混合物中沉淀结晶形式来制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1乙二磺酸盐在2-丙醇中的溶液。
在一些实施方案中，化合物1甲苯磺酸盐的结晶形式可通过从化合物1甲苯磺酸盐与选自丙酮和THF的溶剂的混合物中沉淀所述结晶形式制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1甲苯磺酸盐在丙酮或THF中的溶液。
在一些实施方案中，化合物1草酸盐的结晶形式可通过从化合物1草酸盐与选自乙醇和甲醇的溶剂的混合物中沉淀所述结晶形式制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1草酸盐在乙醇或甲醇中的溶液。
在一些实施方案中，化合物1富马酸盐的结晶形式可通过从化合物1富马酸盐与丙酮的混合物中沉淀所述结晶形式制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1富马酸盐在乙醇或甲醇中的溶液。
在一些实施方案中，化合物1的L-苹果酸盐的结晶形式可通过从化合物1的L-苹果酸盐与TBME的混合物中沉淀结晶形式制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1的L-苹果酸盐在TBME中的溶液。
在一些实施方案中，化合物1琥珀酸盐的晶体形式可通过从化合物1琥珀酸盐与丙酮的混合物中沉淀所述结晶形式制备。在这些实施方案的一些方面，混合物是化合物1琥珀酸盐在丙酮中的溶液。
使用方法
其是TrkA和/或TrkB的抑制剂的某些化合物可以用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛、和与癌症、手术及骨折有关的疼痛。
在一个实施方案中，如本文中所述的化合物1或其固体形式、结晶形式、溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、结晶形式、溶剂化物和水合物，可用于治疗疼痛，包括哺乳动物的慢性和急性疼痛。
急性疼痛，由国际疼痛研究会定义，是疾病、炎症或组织损伤的结果。这种类型的疼痛通常突然发生，例如，在创伤或手术后，并且可能伴有焦虑或压力。通常可以诊断和治疗病因，并且将疼痛局限于给定的时间段和严重程度。在极少数情况下，它可能变成慢性病。
慢性疼痛，由国际疼痛研究会定义，被广泛认为代表疾病本身。环境和心理因素会使情况恶化。慢性疼痛持续的时间比急性疼痛长，并且对大多数医学治疗有抵抗力，通常超过3个月或更长时间。它经常会导致患者出现严重问题。
如本文中所述的化合物1或其固体形式、结晶形式、溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、结晶形式、溶剂化物和水合物，可用于治疗哺乳动物的癌症。具体实例包括神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、结肠直肠癌和前列腺癌。
如本文中所述的化合物1或其固体形式、结晶形式、溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、结晶形式、溶剂化物和水合物，可用于治疗哺乳动物的炎症。
如本文中所述的化合物1或其固体形式、结晶形式、溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、结晶形式、溶剂化物和水合物，可用于治疗某些传染病，例如如克氏锥虫感染。
如本文中所述的化合物1或其固体形式、结晶形式、溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、结晶形式、溶剂化物和水合物，也可用于治疗哺乳动物的神经变性疾病。神经变性疾病的实例包括脱髓鞘和髓鞘形成。神经变性疾病的其他实例包括多发性硬化症、帕金森氏病和阿尔茨海默病。
此外，如本文中所述的化合物1或其固体形式、结晶形式、溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、结晶形式、溶剂化物和水合物，可用于治疗受试者(例如哺乳动物，例如人)的间质性膀胱炎(IC)、疼痛性膀胱综合征(PBS)、尿失禁、哮喘、厌食、特应性皮炎和牛皮癣。
因此，本申请的另一个实施方案提供治疗或预防受试者(例如，哺乳动物)的疼痛的方法，包括以有效治疗或预防所述疼痛的量给予所述哺乳动物如本文所述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，疼痛是慢性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是急性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是炎性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是神经性疼痛。在一个实施方案中，疼痛是与癌症相关的疼痛。在一个实施方案中，疼痛是与手术相关的疼痛。在一个实施方案中，疼痛是与骨折相关的疼痛。在一个实施方案中，该方法包括治疗哺乳动物中的所述疼痛的方法。在一个实施方案中，该方法包括预防哺乳动物中的所述疼痛的方法。
本公开的另一个实施方案提供治疗或预防受试者(例如，哺乳动物)的炎症的方法，包括以有效治疗或预防所述炎症的量给予所述哺乳动物如本文所述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，该方法包括治疗受试者的炎症。在一个实施方案中，该方法包括预防受试者的炎症。
本申请的另一个实施方案提供治疗或预防哺乳动物的神经变性疾病的方法，包括以有效治疗或预防所述神经变性疾病的量给予所述哺乳动物如本文所述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，神经变性疾病是脱髓鞘。在一个实施方案中，神经变性疾病是髓鞘形成。在一个实施方案中，神经变性疾病是多发性硬化。在一个实施方案中，神经变性疾病是帕金森氏病。在一个实施方案中，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病。
本公开的另一个实施方案提供治疗或预防受试者的传染病的方法，包括以有效治疗或预防所述传染病的量给予所述受试者如本文所述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，传染病是克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)感染。在一个实施方案中，该方法包括治疗受试者的神经变性疾病。在一个实施方案中，该方法包括预防受试者中的神经变性疾病。
本公开的另一个实施方案提供治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，包括以有效治疗或预防所述癌症的量给予所述哺乳动物如本文所述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在一个实施方案中，癌症是胰腺癌。在一个实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，该方法包括治疗受试者的癌症。在一个实施方案中，该方法包括预防受试者中的癌症。
如本文描述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，可以单独作为唯一疗法施用，或者可以与一种或多种通过相同或不同作用机制起作用的其他物质和/或疗法一起施用。实例包括抗炎化合物，类固醇(例如地塞米松、可的松和氟替卡松)，镇痛药例如NSAID(例如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和阿片类药物(例如吗啡)和化学治疗剂。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，这些药剂可以与如本文所述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物一起施用，作为相同或分开的剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径，以及相同或不同的施用方案。
在医学肿瘤学领域中，通常的做法是使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者。在医学肿瘤学中，除了本公开的组合物之外，这种联合治疗的其他组成部分可以是例如手术、放射疗法、化学疗法、信号转导抑制剂和/或免疫疗法(例如，单克隆抗体)。
因此，如本文所描述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，可与选自以下的一种或多种药剂联合施用：有丝分裂抑制剂，烷化剂，抗代谢物，反义DNA或RNA，嵌入抗生素，生长因子抑制剂，信号转导抑制剂，细胞周期抑制剂，酶抑制剂，类视黄醇受体调节剂，蛋白酶体抑制剂，拓扑异构酶抑制剂，生物反应调节剂，抗激素，血管生成抑制剂，细胞抑制剂抗雄激素，靶向抗体，HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂。根据本领域技术人员已知的标准药学实践，这些药剂可以与如本文所述的一种或多种化合物1、其固体形式、晶体形式、溶剂化物或水合物，或化合物1的盐、或所述盐的固体形式、晶体形式、溶剂化物或水合物一起施用，作为相同或分开的剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径，以及相同或不同的施用方案。
本文所用的术语“TRK相关癌症”是指与TRK基因、TRK蛋白或其任一种的表达或活性或水平相关或具有它们的失调的癌症。本文提供了示例性TRK相关癌症。
短语“TRK基因、TRK激酶或其任一种的表达或活性或水平的失调”是指基因突变(例如，导致融合蛋白表达的TRK基因易位；导致TRK蛋白表达的在TRK基因中的缺失，其与野生型TRK蛋白相比包括至少一个氨基酸的缺失；导致TRK蛋白表达具有一个或多个点突变的TRK基因中的突变；或TRK mRNA的可变剪接形式，其导致TRK蛋白在TRK蛋白中具有与野生型TRK蛋白相比至少一个氨基酸的缺失)或TRK基因扩增，其导致TRK蛋白的过表达，或由细胞中TRK基因过表达导致的自分泌活性，其导致细胞中TRK蛋白激酶结构域(例如，TRK蛋白的组成型活性激酶结构域)活性的致病性增加。作为另一个例子，TRK基因、TRK蛋白或其任一种的表达或活性或水平的失调可以是TRK基因中的突变，所述TRK基因编码为组成型活性的或与由不包括所述突变的TRK基因编码的蛋白质相比具有增加的活性的TRK蛋白。例如，TRK基因、TRK蛋白或其任一种的表达或活性或水平的失调可能是基因或染色体易位的结果，其导致融合蛋白的表达，所述融合蛋白包含TRK的第一部分，该部分包括功能性激酶结构域，以及不是TRK的伴侣蛋白的第二部分。在一些实例中，TRK基因、TRK蛋白或其任一种的表达或活性或水平的失调可以是一个TRK基因与另一个非TRK基因的基因易位的结果。融合蛋白的非限制性实例描述于表1-3中。TRK激酶蛋白突变(例如，点突变)的其他实例是TRK抑制剂抗性突变。
当提及TRK核酸或蛋白质时，术语“野生型”或“野生-型”描述了这样的核酸(例如，TRK基因或TRK mRNA)或蛋白质(例如，TRK蛋白质)，其在没有TRK相关疾病例如TRK相关癌症(并且任选地也没有增加发生TRK相关疾病的风险和/或没有怀疑患有TRK相关疾病)的受试者中发现，或者在来自没有TRK相关疾病例如与TRK相关的癌症(并且任选地也没有增加发生TRK相关疾病的风险和/或没有怀疑患有TRK相关疾病)的受试者的细胞或组织中发现。
在一些实施方案中，TRK基因、TRK激酶蛋白或其任一种的表达或活性或水平的失调包括一个或多个染色体易位或反转，其导致TRK基因融合。在一些实施方案中，TRK基因、TRK激酶蛋白或其任一种的表达或活性或水平的失调是遗传易位的结果，其中表达的蛋白是含有来自非TRK伴侣蛋白的残基的融合蛋白，并且包括至少一个功能性TRK激酶结构域。参见，例如，表1-3。
表1.示例性TrkA融合蛋白和癌症
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在一些实施方案中，TRK基因、TRK激酶蛋白或其任一种的表达或活性或水平的失调包括TRK基因中的至少一个点突变，其导致产生与野生型TRK激酶相比具有一个或更多氨基酸取代、插入或缺失的TRK激酶。在一些实施方案中，已经鉴定TRK相关癌症具有一种或多种TRK抑制剂抗性突变(其导致对TRK抑制剂的抗性增加)。
在一个实施方案中，如本文描述的化合物1或其固体形式、其晶体形式、或其溶剂化物或水合物，或化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物可用于治疗可用TRK抑制剂治疗的疾病和病症。癌症(例如，Trk相关癌症)的非限制性实例包括腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路上皮癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路上皮癌，骨脊索瘤，骨髓白血病淋巴细胞慢性、骨髓性白血病非淋巴细胞性急性髓细胞、骨髓淋巴增生性疾病，骨髓性多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜脑瘤，脑少突神经胶质瘤，乳腺腺样囊性癌，乳腺癌，乳腺导管原位癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生性癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌，十二指肠腺癌，子宫内膜样肿瘤，食管腺癌，眼内黑色素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，输卵管浆液性癌，胆囊腺癌，胆囊血管瘤，胃食管连接腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色团癌，肾髓样癌，肾肾细胞癌，肾肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾脏尿路上皮癌，白血病淋巴细胞癌，肝胆管癌，肝细胞肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，肺非典型类癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，肺非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，肺小细胞未分化癌，肺鳞癌，淋巴结淋巴瘤弥漫性大B细胞，淋巴结淋巴瘤滤泡淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤纵隔B细胞，淋巴结淋巴瘤浆细胞肺腺癌，淋巴瘤滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢颗粒细胞肿瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺泡腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑色素瘤，皮肤Merkel细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，软组织血管肉瘤，软组织尤文肉瘤，软组织血管内皮瘤，软组织炎性肌纤维母细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节细胞瘤，软组织血管周围上皮细胞瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，胃腺癌弥漫型，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，胸腺胸腺瘤淋巴细胞癌，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发癌，未知原发性恶性肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未知未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜腺癌，子宫内膜样子宫内膜腺癌，子宫内膜腺癌乳头状浆液性和子宫平滑肌肉瘤。
癌症(例如，Trk抑制剂抗性癌症)的其他实例包括：肾上腺皮质癌，肛门癌，阑尾癌，非典型畸胎样/杆状肿瘤(例如，中枢神经系统非典型畸胎样/杆状肿瘤)，B细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌(例如，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，脑癌(例如，脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统生殖细胞瘤，颅咽管瘤和室管膜瘤)，乳腺癌，支气管原癌，支气管癌，血液学组织癌，口腔或咽部癌，类癌肿瘤，子宫颈癌，儿童癌症，脊索瘤，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓增生性肿瘤，结肠癌，结肠直肠癌，皮肤T细胞淋巴瘤，导管原位癌，胚胎瘤，子宫内膜癌，食道癌，嗅神经母细胞瘤，颅外生殖细胞瘤，性腺外生殖细胞瘤，肝外胆管癌，眼癌(例如，视网膜母细胞瘤)，输卵管癌，纤维肉瘤，骨纤维状组织细胞瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌肿瘤，生殖细胞肿瘤，妊娠滋养细胞疾病，多形性胶质母细胞瘤，神经胶质瘤(例如，较低级别胶质瘤)，头颈部癌，心脏癌，组织细胞增多症，下咽癌，炎性肌纤维母肿瘤，肝内胆管癌，胰岛细胞瘤，肾癌(例如，肾细胞癌)，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，大细胞神经内分泌癌，喉癌，白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病)，唇癌，肝癌，肺癌，伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，和原发性中枢神经系统淋巴瘤)，髓母细胞瘤，间皮瘤，口腔癌，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，肿瘤(例如，黑素赘生物)，肾瘤，神经母细胞瘤，非小细胞肺癌，口腔癌，口咽癌，卵巢癌，胰腺癌，副神经节瘤，甲状旁腺癌，小儿神经胶质瘤，阴茎癌，咽癌，嗜铬细胞瘤，毛细胞型星形细胞瘤，垂体肿瘤，浆细胞瘤，原发性腹膜癌，前列腺癌，直肠癌，唾液腺癌，肉瘤(例如，尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、子宫肉瘤，和未分化肉瘤)，分泌性乳腺癌，塞扎里综合征，皮肤癌，小肠癌，小细胞肺癌，小肠癌，斯皮茨痣，斯皮茨肿瘤，斯皮茨类黑色素瘤，胃癌，鳞状细胞癌，鳞状颈癌，睾丸癌，咽喉癌，胸腺瘤和胸癌，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，膀胱癌，阴道癌，外阴癌，以及维尔姆斯肿瘤。
在一些实施方案中，癌症是儿科癌症。在一些实施方案中，儿科癌症是间充质癌。例如，间充质癌可以选自：小儿肾病，先天性纤维肉瘤(CFS)，小儿高级别胶质瘤(HGG)，间充质癌(婴儿纤维肉瘤(IF)，先天性中胚层肾瘤，先天性婴儿纤维肉瘤(CIFS)；毛细胞星形细胞瘤，脑肿瘤，小儿急性白血病，Ph样急性淋巴细胞白血病，细胞先天性中胚层肾瘤(CMN)；婴儿纤维肉瘤，小儿高级别胶质瘤(HGG)，弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)，非脑干HGG(NBS-HGG)，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，小儿甲状腺乳头状癌，软组织肉瘤，spitzoid黑色素瘤，小儿血管外皮细胞瘤样肉瘤，梭形细胞肉瘤，具有myo/haemangiopericytic生长模式的NOS，肺癌，晚期小儿实体瘤，神经外胚层衍生肿瘤，小儿结肠直肠癌，肾上腺神经母细胞瘤和中枢神经系统肿瘤。
在一些实施方案中，儿科癌症是纤维肉瘤，例如婴儿纤维肉瘤。
在一些实施方案中，儿科癌症是神经胶质瘤。例如，儿科癌症选自：儿科高级神经胶质瘤(HGG)、弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)和脑干HGG(NBS-HGG)。
本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的受试者的方法，其包括鉴定具有癌细胞的受试者，所述癌细胞在NTRK基因中具有至少一个导致Trk蛋白表达的点突变，其包括表4、5、6或7中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变，并向所鉴定的受试者施用如本文所述的化合物1或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物。
本文还提供治疗受试者的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所述的化合物1或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物至具有临床记录的受试者，所述临床记录指示所述受试者具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个导致Trk蛋白表达的点突变，其包括一个或多个氨基酸位置处的突变(例如表4、5、6或7中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)。
本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的或本领域已知的任何癌症)的受试者的方法，其包括鉴定具有癌细胞的受试者，所述癌细胞在NTRK基因中具有至少一个导致Trk蛋白表达的点突变，其包括一个或多个氨基酸位置处的突变(例如表4、5、6或7中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)；并向所鉴定的受试者施用如本文所述的化合物1或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物。
本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的或本领域已知的任何癌症)的受试者的方法，其包括鉴定具有癌细胞的受试者，所述癌细胞在NTRK基因中具有至少一个导致Trk蛋白表达的点突变，其包括一个或多个氨基酸位置处的突变(例如表4、5、6或7中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)；并向所鉴定的受试者施用如本文所述的化合物1或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物和另一种抗癌剂(例如，本文所述的任何一种或多种抗癌剂)或抗癌疗法(例如，本文提供的任何一种或多种抗癌疗法)。
本文还提供治疗受试者的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所述的化合物1或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物至具有临床记录的受试者，所述临床记录指示所述受试者具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个导致Trk蛋白表达的点突变，其包括一个或多个氨基酸位置处的突变(例如表4、5、6或7中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)。
本文还提供治疗受试者的方法，其包括施用治疗有效量的如本文所述的化合物1或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物，或者化合物1的盐或其固体形式、其结晶形式、或其溶剂化物或水合物和另一种抗癌剂(例如，本文所述的任何一种或多种抗癌剂)或抗癌疗法(例如，本文提供的任何一种或多种抗癌疗法)至具有临床记录的受试者，所述临床记录指示所述受试者具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个导致Trk蛋白表达的点突变，其包括一个或多个氨基酸位置处的突变(例如表4、5、6或7中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)。
在一些实施方案中，NTRK基因、Trk蛋白或其表达或活性或水平的失调包括Trk蛋白中的一个或多个缺失、插入或点突变。在一些实施方案中，NTRK基因、Trk蛋白或其表达或活性或水平的失调包括从TrkA蛋白缺失一个或多个残基，导致Trk激酶结构域的组成型活性。在一些实施方案中，NTRK基因、Trk蛋白或其表达或活性或水平的失调包括NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致产生与野生型TrkA蛋白相比具有一个或多个氨基酸取代的TrkA蛋白(参见，例如，表4和5中列出的点突变)。示例性野生型TrkA多肽是SEQ ID NO：1，示例性野生型TrkB多肽是SEQ ID NO：2，示例性TrkC多肽是SEQ ID NO：3。
表4.激活TrkA点突变
表5.激活TrkA点突变A
A参考TrkA序列是UniProtKB/Swiss-Prot:P04629.4，并且可以在URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/94730402？report＝genbank&log$＝protalign&blast_rank＝0&RID＝0(SEQ ID NO:1)中找到
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在一些实施方案中，NTRK基因、Trk蛋白或其表达或活性或水平的失调包括TrkAmRNA中的剪接变异，其导致表达的蛋白质是具有TrkA的可变剪接变体，其缺失至少一个残基(与野生型TrkA蛋白相比)，导致TrkA激酶结构域的组成型活性。在一些实施方案中，具有组成型活性的可变剪接形式的TrkA具有外显子8、9和11的缺失，导致表达的蛋白相对于TrkA同种型2缺失残基192-284和393-398，在TrkA中具有外显子10的缺失，或在NTRK1基因中具有缺失，其编码在跨膜结构域中具有75个氨基酸缺失的TrkA蛋白(Reuther等，Mol.Cell Biol.20:8655-8666,2000)。
在一些实施方案中，NTRK基因、Trk蛋白或其表达或活性或水平的失调包括NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致产生与野生型TrkB蛋白相比具有一个或多个氨基酸取代的TrkB蛋白(参见，例如，表6中列出的点突变)。
表6.激活TrkB点突变A
A参考TrkB序列是UniProtKB/Swiss-Prot:Q16620.1，并且可以在URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/2497560？report＝genbank&log$＝protalign&b last_rank＝0&RID＝0(SEQ ID NO:2)中找到。
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在一些实施方案中，NTRK基因、Trk蛋白或其表达或活性或水平的失调包括NTRK1基因中的至少一个点突变，其导致产生与野生型TrkC蛋白相比具有一个或多个氨基酸取代的TrkC蛋白(参见，例如，表7中列出的点突变)。
表7.激活TrkC点突变A
A参考TrkC序列是UniProtKB/Swiss-Prot:Q16288.2，并且可以在URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/134035335？report＝genbank&log$＝protalign&blast_rank＝0&RID＝0(SEQ ID NO:3)中找到。
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在一些实施方案中，已经鉴定TRK相关癌症具有一种或多种TRK抑制剂抗性突变(其导致对TRK抑制剂的抗性增加)。TRK抑制剂抗性突变的非限制性实例列于表8-10中。
表8.示例性TrkA抗性突变
1Russo等,Acquired Resistance to the TRK Inhibitor Entrectinib inColorectal Cancer,Cancer Discov.,Jan；6(1):36-44,2016。
2Fuse等,Mechanisms of Resistance to NTRK Inhibitors andTherapeuticStrategies in NTRK1-Rearranged Cancers,Mol.Cancer Ther.,.Jan；6(1):36-44,2016。
表9.示例性TrkB抗性突变
1PCT申请WO2017155018A1
表10.示例性TrkC抗性突变
氨基酸位置545(例如，G545R)
氨基酸位置570(例如，A570V)
氨基酸位置596(例如，Q596x)
氨基酸位置601(例如，V601)
氨基酸位置617(例如，F617x、F617L)
氨基酸位置623(例如，G623R<sup>1</sup>)
氨基酸位置624(例如，D624V)
氨基酸位置628(例如，F628x)
氨基酸位置630(例如，R630x)
氨基酸位置675(例如，F675x)
氨基酸位置685(例如，C685Y、C684F)
氨基酸位置686(例如，L686V)
氨基酸位置696(例如，G696x、G696A)
氨基酸位置705(例如，Y705x)
1Drilon等,What hides behind the MASC:clinical response and acquiredresistance to entrectinib after ETV6-NTRK3identification in a mammaryanalogue secretory carcinoma(MASC),Ann Oncol.2016May；27(5):920-6.doi:10.1093/annonc/mdw042.Epub 2016Feb 15.。
当用于描述特定氨基酸位置处的氨基酸突变时，字母“x”表示(i)在相应的野生型蛋白质中存在于相同氨基酸位置处的氨基酸被不同的天然存在氨基酸取代，或(ii)相应野生型蛋白质中相同氨基酸位置存在的氨基酸的缺失。
药物组合物、制剂、施用途径
在一些实施方案中，本文提供了制备药物组合物的方法，包括混合(i)根据本文所述的任何方法制备的本文所述的式中的任一个的化合物或其盐，和(ii)药学上可接受的载体。含有本文所述任一式的化合物或其盐作为活性成分的药物组合物可以通过根据常规药物配制技术将本文所述的任一式的化合物或其盐与药物载体紧密混合来制备。根据期望的施用途径(例如口服、肠胃外)，载体可以采取多种形式。因此，对于液体口服制剂如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可以用诸如糖的物质包衣或肠溶包衣以调节主要的吸收部位。对于肠胃外施用，载体通常由无菌水组成，并且可以加入其他成分以增加溶解度或保存。还可以使用含水载体和适当的添加剂制备可注射的悬浮液或溶液。
本发明的药物组合物每单位剂量单位例如片剂、胶囊、悬浮液、溶液、用于复溶的小袋、粉末、注射剂、I.V.、栓剂、舌下/含颊膜、茶匙等含有约0.1-1000mg或其中的任何范围，并且可以以约0.01-300mg/kg/天或其中的任何范围的剂量给予，优选约0.5-50mg/kg/天或其中的任何范围。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物每单位剂量单位含有约25mg至约500mg本文提供的化合物(例如，约25mg至约400mg、约25mg至约300mg、约25mg至约250mg、约25mg至约200mg、约25mg至约150mg、约25mg至约100mg、约25mg至约75mg、约25mg至约50mg、约50mg至约500mg、约100mg至约500mg、约150mg至约500mg、约200mg至约500mg、约250mg至约500mg、约300mg至约500mg、约400mg至约500mg、约50至约200mg、约100至约250mg、约50至约150mg)。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物每单位剂量单位含有约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg或约500mg本文所述的化合物1或结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种。然而，剂量可以根据患者的需要、所治疗病症的严重程度和/或(如果适用)使用的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐而变化。在一些实施方案中，剂量每日一次(QD)或每日两次(BID)施用。优选地，这些组合物是单位剂型，例如用于口服给药的无菌溶液或悬浮液。
为了制备本文提供的药物组合物，根据常规药物配制技术，将本文所述的任一式的化合物或其盐作为活性成分与药物载体紧密混合。载体可以采取多种形式，这取决于给药所需的制剂形式(例如口服或肠胃外)。本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种可以通过任何方便的途径施用，例如进入胃肠道(例如直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或脉管系统，或透皮或经皮。本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。如果期望肠胃外给药，组合物将是无菌的并且是适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。此类组合物形成本公开的另一方面。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇、甘油、油、环糊精、醇如乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂和类似物；对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊、囊片、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁，苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
由于它们易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体药物载体。如果需要，可以通过标准技术将片剂糖包衣或肠溶包衣。对于肠胃外制剂，载体通常包含无菌水，通过其他成分，例如，用于帮助溶解或保存的目的。在一些实施方案中，载体是0.8％盐水或5％右旋糖。还可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。本文的药物组合物可以按剂量单位例如片剂、胶囊、粉末、注射剂、茶匙等含有递送如上所述的有效剂量所需的活性成分的量。
在一些实施方案中，剂量每日一次(QD)或每日两次(BID)施用。或者，组合物可以以适合每周一次或每月一次给药的形式存在。为了制备固体组合物如片剂，将本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种与药物载体混合，例如常规的压片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其它药物稀释剂，例如水，以形成含有本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种的固体组合物。当提到这些预配制组合物为均匀时，意指活性成分均匀分散在整个组合物中，使得组合物可容易地再分成同等有效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配置组合物再分成上述类型的单位剂型，其含有0.1至约1000mg或其任何量或范围的本文提供的活性成分。可以将组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者在前者上为包膜形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括许多聚合酸，其中含有虫胶、十六醇和乙酸纤维素等物质。
本发明提供的组合物可以并入以便口服或注射给药的液体形式包括水溶液、环糊精、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液，以及含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似的制药媒介。用于水性混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。对于肠胃外给药，需要无菌悬浮液和溶液。当需要静脉内给药时，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
本文所述的结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物或盐中的任何一种可以通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂施用。为了以透皮递送系统的形式给药，剂量给药当然在整个给药方案中是连续的而不是间歇的。
合适的药学上可接受的载体是本领域熟知的。一些这些药学上可接受的载体的描述可以在The Handbook of Pharmaceutical Excipients,published by the AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain中找到。
配制药物组合物的方法已在许多出版物中描述，例如Pharmaceutical DosageForms:Tablets,第二版,修订版和扩增版,1-3卷,Lieberman等人编辑；PharmaceuticalDosage Forms:Parenteral Medications,1-2卷,Avis等人编辑；以及PharmaceuticalDosage Forms:Disperse Systems,1-2卷,Lieberman等人编辑；Marcel Dekker,Inc.出版。
每当需要治疗癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染时，本文提供的化合物可以任何前述组合物并且根据本领域确立的剂量方案施用。
本文所述的任一式的化合物或其盐的日剂量可以在每个成年人每天1.0至10,000mg或更高或其中任何范围的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克活性成分的片剂形式提供，用于对待治疗患者的剂量进行症状调整。通常以每天约0.1mg/kg至约1000mg/kg体重或其中任何范围的剂量水平提供有效量的药物。优选地，该范围为每天约0.5至约500mg/kg体重，或其中的任何范围。更优选地，每天约1.0至约250mg/kg体重，或其中的任何范围。更优选地，每天约0.1至约100mg/kg体重，或其中的任何范围。在一个实例中，该范围可以是每天约0.1至约50.0mg/kg体重，或其中的任何量或范围。在另一个实例中，该范围可以是每天约0.1至约15.0mg/kg体重，或其中的任何范围。在又一个实例中，该范围可以是每天约0.5至约7.5mg/kg体重，或其中任何量的范围。本文所述的任一式的化合物或其盐可以每天1至4次的方案或以单日剂量给药。
本领域技术人员可以容易地确定待施用的最佳剂量，并且可以根据施用方式、制剂强度、施用方式和疾病状况的进展而变化。另外，与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，可能导致需要调整剂量。
实施例
用于制备化合物、结晶形式、固体形式、溶剂化物、水合物和盐的材料和方法。
实施例A.
1)化合物1(式I化合物)的制备
(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2)：将烧瓶(配有氮气入口、顶部搅拌和热电偶))加入DCM(3L，10体积)。搅拌混合物，用表面下氮气将混合物脱氧1小时。接着加入5-氟-2-甲氧基烟醛(1)(300g，1934mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(246g，2031mmol)。在几分钟内，在搅拌下分批加入Cs2CO3(441g，1354mmol)。将反应在环境温度和氮气下搅拌过夜。对反应取样并通过HPLC分析反应完成。制备15wt％的柠檬酸溶液(在水中)(基于Cs2CO3输入，使用1.5当量的柠檬酸)。使用加料漏斗将该溶液与反应混合物一起加入反应器中。加料分批进行。将两相混合物转移至分液漏斗中，并除去下层DCM层。除去上层水层并丢弃。将DCM层转移回分液漏斗中，并用饱和盐水(2L)洗涤。再次，除去下层DCM层，弃去上层水层。在真空(旋转蒸发仪)下浓缩DCM层，得到所需产物。
(S)-N-((S)-3-(1,3-二噁烷-2-基)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5)：在氮气下向烧瓶(装有氮气入口、顶部搅拌、回流冷凝器、热电偶和加料漏斗)中加入Mg屑(565g，23.2摩尔)，然后加入THF(24L，8体积)。搅拌该混合物并温热至约30℃。当内部温度为29.9℃时，加入DIBAL(31.2mL，0.004当量)。向另一个烧瓶中加入2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(4531g，23.2摩尔)和THF(15.9L，5.3体积)。将混合物在环境温度下搅拌以溶解。通过加料漏斗向带有Mg/Dibal-H混合物的反应烧瓶中缓慢加入2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷(3)/THF溶液。在约5小时内分批进行加料。加入溴化物溶液，使得内部温度不升高高于50℃。然后将反应混合物保持45分钟。保持45分钟后，将活性Grignard混合物冷却至-30至-40℃(干冰/乙腈)。向另一个烧瓶中加入(R,E)-N-((5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3000g，11.6摩尔)，然后加入THF(5.1L,1.7vol)。使用加料漏斗，在约2小时内将原料溶液在环境温度下分批转移到Grignard混合物中，并将内部温度保持在-37.3至-28.9℃。在低温下搅拌反应混合物并通过HPLC分析反应完成。为了淬灭反应，将15wt％柠檬酸溶液(～11vol)加入圆底烧瓶中并用冰浴冷却至～10℃。将反应混合物分批转移到柠檬酸溶液中。转移完成后，将混合物搅拌约15分钟。将MTBE(9L，3体积)加入混合物中，然后将整个混合物转移到分液漏斗中。用MTBE(3L，1体积)冲洗反应烧瓶并转移到分液漏斗中。将两相混合物搅拌5分钟，然后使各相沉降。分离各层，并用另外的MTBE(16L，～5体积)反萃取底部水层。混合并沉降后，分层。合并MTBE层并用饱和盐水(15升，5体积)洗涤。混合并沉降后，弃去水层。在真空下浓缩MTBE层。加入MTBE(6L，2体积)，并在环境温度下搅拌溶解产物。在约1小时内向MTBE溶液中加入庚烷(30L，10体积)。使浆液在环境温度下搅拌过夜，然后通过聚丙烯滤布过滤。将滤饼用庚烷(9L，3体积)冲洗，并将湿固体5在托盘中在约50℃下真空干燥至恒重。
(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶(7)：向烧瓶(装有机械搅拌、N2入口、冷凝器和J-Kem)中加入5(1993g，5322mmol)2,2,2-三氟乙酸(7971mL)和水(1918mL)。对反应进行取样以通过HPLC监测脱保护的完成。在判断反应完成后，通过加料漏斗在约1小时内向反应中加入三乙基硅烷(2550mL，16.0摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并在真空下加热至45-50℃除去溶剂。将所得产物加入100L分液漏斗中，用MTBE(15L)和水(15L)稀释。搅拌各层，将分离的层滴入去皮重的大玻璃瓶中(Aq 1和MTBE 1)。将MTBE层加回到分液漏斗中，并用6000mL1M HCl反萃取。混合后，将分离的层滴入去皮重的大玻璃瓶中(Aq2和MTBE 2)。将水层在分液漏斗中合并。向水层中加入DCM(16L)。向混合物中加入50wt％NaOH(～900mL)以达到pH≥12。混合后，将有机层滴入去皮重的烧瓶(DCM 1)。用DCM(16L)萃取水层，并将有机层滴入去皮重的烧瓶中。用DCM(8L)将水层第三次萃取。将有机层滴入去皮重的烧瓶(DCM 3)中。将合并的有机层转移到分液漏斗中并用饱和盐水(9升)洗涤。分离各层，滴加有机层，然后真空除去溶剂，以分离产物。
5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯：向反应器中加入K3PO4(4104g颗粒，19.3摩尔)、3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2000g，12.9摩尔)和DMF(18.8千克)，搅拌混合物。20分钟后，加入(E)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2230克，15.5摩尔)，并将该混合物加热至110-115℃内部温度(IT)。在基于原料消耗判断反应完成后，停止加热。将混合物搅拌并冷却过夜。在约2小时内加入盐酸水溶液(3M，13L)。加入去离子水(6L)并将混合物搅拌过夜。将混合物通过聚丙烯滤布(PPFC)过滤，并将残余物用水(3×5体积，3×10L)洗涤。将固体放置在托盘中和在55℃下在真空下烘箱干燥3天，然后45℃下4天至恒重(2553克95.6％)。
5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(8)：在氮气下，在配备机械搅拌、J-Kem温度探针和冷凝器的烧瓶中加入5-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸已酯(2319g，11.2摩尔)、乙腈(9200mL)和三氯氧磷(1230mL，13.4mmol)。将反应混合物加热至约74℃(IT)，直至通过HPLC判断反应完成。将反应冷却至约30℃。在冷却的同时，将单独的烧瓶配备机械搅拌和J-Kem温度探针。向其中加入水(37L)，将水冷却至15℃以下。分批加入反应混合物，产生混合物。用4：1水/MeCN(2L)冲洗氯化反应器，并将冲洗液加入混合物中。向混合物中加入MeCN(1L)。用4：1水/MeCN(2L)冲洗转移管线，并将冲洗液加入混合物中。将混合物冷却回到20℃以下，并以一定速率分批加入磷酸三钠(2312g，10.9mol)的水(4.0L)溶液，使IT保持在25℃以下。将浆液在环境温度下搅拌过夜。将浆液过滤(PPFC)并用4：1水/MeCN(6L)冲洗。将滤饼用水(7.0L)第二次漂洗。将固体置于托盘中并在50℃的真空烘箱中干燥36-72小时，得到8。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(9)：在EtOH(200标准，5mL/g，4.4L)中组合三乙胺(1187mL，8518mmol)、(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶(7)(889g，4259mmol)，然后加入5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(8)(1001g，4259mmol)。将反应在环境温度下搅拌过夜(19小时)。第二天，加入水(10mL/g，8.9L)，在室温下搅拌2小时后，将其通过聚丙烯滤布(PPFC)23℃过滤，并用2：1水：EtOH(2×1.8L))，然后是庚烷(1.8L)洗涤。将产物置于托盘中并在55℃下真空干燥(用N2渗出气)，得到9。
(R)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(10)：将4M HCl的二噁烷溶液(1.0L)加入到含有(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(9)(2500g，6486.9mmol)的烧瓶中。将混合物加热至60℃，在冷凝器顶部有出口(不在氮气下)。一旦通过HPLC确认完成，将其置于氮气下并使其冷却至室温并搅拌过夜。第二天加入20％K3PO4(水溶液)(19L，7.5mL/g-通过将3800g K3PO4用水稀释至总计19kg制备)。一旦温度为<35℃，将EtOAc(12.5升，5毫升/克)加入，并继续搅拌另外30分钟。将混合物泵入分离容器中，滴加水层。将有机层真空浓缩(旋转蒸发)，并将产物在环境温度下在真空泵上干燥，得到10。
(R)-5-(2-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(11)：向10的DCM溶液中加入三乙胺(1467mL，105.2mol)并将混合物冷却至<5℃。分批加入三氟甲磺酸酐(1930g，684.0mol)，保持温度<15℃。1小时反应时间后，将饱和NaHCO3(5mL/g，11L)加入。将混合物搅拌1小时，然后转移到具有DCM的分液容器中，分离各层。用NaHCO3(11L)洗涤有机层。将有机层浓缩至最小体积并用溶剂交换至MeOH(目标MeOH体积约10L)。将MeOH溶液加入到含有1：1MeOH：水(20L)的烧瓶中，将悬浮液在室温下搅拌2小时，过滤，并用1：2水：MeOH(2×2mL/g)洗涤。将固体在烘箱中在55℃下真空下干燥，直到恒重，以得到11。
可以使用N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)代替三氟甲磺酸酐来提供11。
5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸已酯(13)：通过N2鼓泡使甲苯(16L)脱氧约2小时。向装有热源和回流冷凝器的单独烧瓶中加入(R)-5-(2-(5-氟-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯11(1440g，2860mmol)、碘化铜(I)(105g，551.3mmol)、Pd催化剂(398g，567.0mmol)以及脱氧甲苯。加入二异丙胺(810ml，5779mmol)，将混合物加热至60℃。约1小时后，反应温度为60℃，分三批加入市售的(R)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(12)(728g，4302mmol)。约1小时后，将混合物用冰/水浴冷却，然后加入水(14L)。当反应温度达到约35℃时，将其过滤(PPFC)并用水(2×3.5L)洗涤。将滤液转移至分液容器中，水层用甲苯(2×3.5L)洗涤。将水层转移至单独的烧瓶中并加入DCM(14L)。将混合物冷却至<15℃，然后静置。加入NH4OH(2.4L)。将溶液转移至分液容器中，然后用DCM(7L)洗涤。将DCM层在环境温度下静置过夜，然后将它们合并并用盐水(7L)洗涤。然后浓缩有机层，加入MeOH(5L)，浓缩混合物，得到13。
5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(14)：将钯/碳(235g，104mmol，4.7wt％)、1285g 5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁-1-炔-1-基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸已酯(13)(472g，1117mmol)和MeOH(2.5L～4L总体积)的甲醇溶液加入8L Parr反应器中。将混合物在50psi H2下搅拌直至判断反应完成。用氮气置换氢气氛并将反应混合物放置过夜。第二天，它通过GF/F滤纸过滤。浓缩溶液，得到14。
5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(15)：将14(861g，2019mmol)的甲醇溶液与IPA(4L)合并，然后在真空下浓缩至2.2kg。将浓缩物转移到反应器(带有回流冷凝器)中，在IPA(10L)中进一步稀释。将混合物加热至75℃(IT)。加入氢氧化钠(184mL，2631mmol)并继续反应直至通过HPLC判断反应完成。除去热量，将混合物冷却至环境温度过夜。加入浓盐酸(214mL，2632mmol)。将混合物在真空下浓缩，外部加热至45℃至约5mL/g。加入庚烷(12L)，将悬浮液冷却至环境温度，然后搅拌约1小时。过滤悬浮液(PPFC)并用3：1庚烷：IPA(2×1600mL)洗涤。将湿滤饼置于托盘中并在55℃下真空干燥至恒重，得到15。
(13E,14E,22R,6R)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯烷基环辛烷-8-酮(化合物1)：向含有EDCI(157g，819mmol)和DMAP(133g，1091mmol)的DCM(50mL/g，125mL)溶液的烧瓶中分8份(每份37.8g)加入5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(15)(302g，546mmol)。这些部分的加入相隔约60分钟。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物转移至具有最少DCM的分液漏斗中并用饱和NaHCO3(2×3L)和0.25M柠檬酸(2×3L，pH5.5)洗涤。将合并的水层用DCM(3L，10mL/g)洗涤，然后在真空下浓缩(旋转蒸发)。将浓缩物溶于3％MeOH的DCM溶液中，并加载到快速柱(3kg，SiO2)上，用3％MeOH的DCM溶液(总共40L)洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到化合物1，将大量固体化合物1组合在IPAc中(2.5L，约5mL/g)在室温下研磨2小时。将混合物加热至40-45℃达10分钟，然后在室温下研磨。过滤悬浮液并用IPAc(2×250mL，约2×0.5mL/g)洗涤，在55℃下烘箱干燥后，得到化合物1。
(13E,14E,22R,6R)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯烷基环辛烷-8-酮(化合物1)(替代制剂)：向含有EDCI(1091g，5.7mol，1.7当量)和DMAP(941g，7.71mol，2.3当量)的DCM(38L)溶液的烧瓶中分6份加入(相隔至少1小时加入)氨基酸15[5-((R)-2-(2-((R)-3-氨基丁基)-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸](1900g，3.35mol)，并将反应在室温下搅拌过夜。一旦反应完成，将其转移至分液漏斗中并用饱和NaHCO3溶液(2×19L)洗涤。然后用0.25M柠檬酸(38L)洗涤DCM层。将合并的柠檬酸水层用DCM(19L)反萃取，并将有机相加回到100L圆底烧瓶中。加入木炭(2.01kg)和硅胶(2.01kg)，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。第二天，过滤悬浮液，并用DCM(3×19L)洗涤木炭饼。将DCM滤液第二次过滤。将浅黄色溶液浓缩至最小体积。加入乙酸异丙酯(28.5L)并浓缩至10-20L。将悬浮液在75℃加热过夜，并将混合物冷却至室温。过滤收集固体，用乙酸异丙酯(2×1.9L)洗涤。将粗产物转移到托盘中并在55℃的真空烘箱中干燥直至达到恒定质量。
向烧瓶中装入[(13E,14E,22R,6R)-35-氟-6-甲基-7-氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3(3,2)-吡啶-2(1,2)-吡咯烷基环辛烷-8-酮]，然后是2-丁酮(6.3L)。将浆液在75℃下搅拌2天，然后通过过滤收集产物，并用2-丁酮(2×950mLg)洗涤产物滤饼。将产物转移到托盘中并在55℃的真空烘箱中干燥直至达到恒定质量以提供化合物1。
通过HPLC-UV测定，化合物1的平均纯度为98.8％。使用1H NMR确认化合物1的结构。
2)式II化合物的制备
使用类似于用于制备式I化合物的方法和程序，使用丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基酯(化合物19)代替(R)-丁-3-炔-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物12)，制备式II化合物。
(6R)-9-氟-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五 烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚-17-酮(式II)。
MS(apci)m/z＝367.3(M+H)。
3)式III化合物的制备
使用类似于用于制备式I化合物的方法和程序，使用2-甲基丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物23)代替(R)-丁-3-炔-2-氨基甲酸叔丁酯(化合物12)，制备式III化合物。
(6R)-9-氟-15,15-二甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚-17-酮(式III)。
MS(apci)m/z＝395.1(M+H)。
化合物1的结晶形式和盐的制备
制备和表征化合物1盐的一般方法
将大约20mg化合物1称入2mL小瓶中。将酸抗衡离子称入单独的小瓶中，并制备液体抗衡离子(1.05当量)的储备溶液。表11显示了酸重量和体积。
表11
在实施例中描述了在选择性溶剂(丙酮、乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME和THF)中制备这些酸和化合物1的的盐的样品。在实施例8-32中，收集在温度后循环中观察到的固体并通过XRPD分析。未观察到固体的样品在饱和溶液中加入反溶剂，用XRPD分析所得固体。
反溶剂添加剂
将约1mL的反溶剂(庚烷或TBME，取决于混溶性)滴加到化合物1游离碱的饱和盐溶液中。通过XRPD分析任何得到的固体。
盐稳定性研究
将回收的盐置于40℃/75％RH的烘箱中1周，并通过XRPD分析所得材料以确定形式或结晶度的任何变化。
热力学溶解度
热力学溶解度研究如下进行：将10mg制备的盐悬浮在pH 1、4.5、6.8和未缓冲的水(300μL)中。测量浆料的pH并相应地使用0.2M HCl溶液或0.2M氢氧化钠溶液调节。使用培养箱振荡器在环境温度下搅拌浆液24小时。过滤得到的浆液，通过XRPD分析回收的任何固体，测量滤液pH并进行UPLC分析。pH 1.0缓冲液：将67mL 0.1M盐酸溶液加入到12.5mL 0.2M氯化钾溶液中，并使用去离子水稀释至100mL并相应地调节。pH 4.5缓冲液：将7.0mL 0.2M氢氧化钠溶液加入到25mL0.2邻苯二甲酸氢钾溶液中，并使用去离子水稀释至100mL并相应地调节。pH6.8缓冲液：将11.2mL 0.2M氢氧化钠溶液加入到25mL 0.2M磷酸氢钾中，并使用去离子水稀释至100mL并相应地调节。
盐歧化研究
盐歧化研究如下进行：将20毫克制备的盐称重到小瓶中，并加入0.5毫升的去离子水。然后将样品在环境温度下搅拌24小时。在搅拌之前和之后采集样品的pH。回收的任何固体都要进行XRPD分析，以确定形成的任何变化。
水合筛选
水合筛选进行如下：将10毫克制备的盐的悬浮在各种水活性的几个丙酮/水混合物(低：aw＝0.281，中：aw＝0.776和高：aw＝0.919)中，在环境温度搅拌24小时。将任何回收的固体用于XRPD分析以确定晶形的任何变化。
分析方法
X射线粉末衍射(XRPD)
在Panalytical X'pert pro上进行XRPD分析，在3和35°2θ之间扫描样品。轻轻研磨材料并装载到具有Kapton或mylar聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板加载到以透射模式运行的Panalytical衍射仪中，使用Cu K辐射，并进行分析。实验条件如表12所示。
表12
单晶X射线分析(SXRD)
使用单色CuKα(λ＝1.54184)辐射，在Agilent Technologies(双源)SuperNova衍射仪上进行SXRD分析。衍射仪配有Oxford Cryosystems低温装置，以便能够在120(1)K下进行数据收集，并将晶体包裹在Paratone油的保护层中。所收集的数据基于多面晶体模型上的高斯积分校正吸收效应，作为CrysAlisPro软件包(Agilent Technologies，2014)的一部分实施。
该结构通过直接方法(SHELXS97)解析(Sheldrick,G.M.Acta Cryst.Sect.A2008,64,112.)，并通过在经由OLEX2软件包接口的F2(SHELXL97)上全最小二乘细化发展。使用OLEX2产生图像(Dolomanov,O.V.et al.J Appl.Cryst.2009,42,339-341)。
偏光显微镜(PLM)
使用配备有Motic相机和图像捕获软件(Motic Images Plus 2.0)的OlympusBX50偏光显微镜测定结晶度(双折射)的存在。除非另有说明，否则使用20x物镜记录所有图像。
热重分析(TGA)/差热分析(DTA)
将约5mg材料称量到开口铝盘中并装入同时热重/差示热分析仪(TG/DTA)中并保持在室温下。然后将样品以10℃/min的速率从20℃加热至400℃，在此期间记录样品重量的变化以及任何差热事件(DTA)。使用氮气作为吹扫气体，流速为300cm 3/min。
差示扫描量热法(DSC)
将大约5毫克的材料称入铝制DSC盘中，并用穿孔的铝盖非气密密封。然后将样品盘装入冷却并保持在20℃的Seiko DSC6200(配备有冷却器)中。一旦获得稳定的热流响应，将样品和参比物以10℃/min的扫描速率加热至350℃并监测所得的热流响应。
红外光谱(IR)
红外光谱在Bruker ALPHA P光谱仪进行。将足够的材料置于光谱仪板的中心，并使用表13中所示的参数获得光谱：
表13
分辨率： 4cm<sup>-1</sup>
背景扫描时间： 16次扫描
样品扫描时间： 16次扫描
数据采集： 4000至400cm<sup>-1</sup>
结果谱： 透过率
核磁共振(NMR)
NMR实验在Bruker AVIIIHD光谱仪上进行，其配备有DCH冷冻探针，对于1H通道，在500.12MHz操作。实验在氘代DMSO中进行，每个样品制备成约10mM浓度。
动态蒸汽吸附(DVS)
将大约10mg样品放入网状蒸汽吸附平衡盘中，并通过表面测量系统(SurfaceMeasurement Systems)装入DVS-1动态蒸汽吸附天平中。使样品从40-90％相对湿度(RH)以10％的增量进行斜升分布，在每个台阶保持样品，直至达到稳定的重量(99.5％步骤完成)。在吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％RH，然后第二次吸附循环回到40％RH。绘制吸附/解吸循环期间的重量变化，从而确定样品的吸湿性质。然后对保留的任何固体进行XRPD分析。
重量蒸汽吸附(GVS)
将大约10-20毫克的样品放入网状蒸汽吸附平衡盘中，并装入Hiden Analytical的IGASorp Moisture Sorption Analyzer天平中。使样品从40-90％相对湿度(RH)以10％的增量进行斜升分布，在每个台阶保持样品直至达到稳定的重量(98％步骤完成)。在吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0％RH，最后回到40％RH的起始点。绘制吸附/解吸循环期间的重量变化，从而确定样品的吸湿性质。
高效液相色谱-紫外检测(HPLC-UV)
HPLC实验用二极管阵列检测器(DAD)使用在表14所示的参数在Agilent1100HPLC仪器上进行：
表14
梯度程序如表15所示：
表15
时间(分钟) 溶剂B[％]
0.00 5.0
2.50 60.0
3.20 80.0
3.21 5.0
5.50 5.0
实施例1-化合物1游离碱的溶解度
固体化合物1如下制得。将53mL含有约330mg化合物1的温热1,4-二噁烷溶液在33个2mL玻璃瓶(每个1.5mL)中分配。将溶液冷冻并通过冻干冷冻干燥过夜。然后通过XRPD分析所得材料以确认大部分无定形材料。
将约10mg无定形化合物1从冷冻干燥中制备在32×2mL玻璃小瓶中，并加入100μL合适的溶剂体系到合适的小瓶中。在每次添加之间，检查混合物的溶解，如果没有明显的溶解，则将混合物加热至约40℃并再次检查。继续该过程直至观察到溶解或直至加入2mL(至化合物浓度<5mg/mL)。溶解度测量的结果显示在表16中。
表16
化合物1显示出在非极性溶剂例如甲苯和1,4-二噁烷中的低溶解度，在极性非质子溶剂如丙酮、乙酸乙酯和乙腈中的中等溶解度，和在极性溶剂如DMSO、DMF和质子溶剂如甲醇中的高溶解度。在剩余的情况中，并且当存在“<”时，在加入最大体积2mL后仍然存在固体。来自溶剂溶解度研究的回收固体的XRPD分析在所有情况下返回相同结晶形式的游离碱(形式I)，然而，显示出不同程度的结晶度和峰强度(优选取向可能对样品的结晶度有影响)。从苯甲醚、1-丁醇、二甘醇二甲醚、2-乙氧基乙醇、MIBK和N-甲基吡咯烷酮中回收的固体不足。
实施例2-结晶化合物1(形式I)的制备
如下获得固体化合物1。将212mL含有约1.04g化合物1的温热1,4-二噁烷溶液分配在26个20mL玻璃瓶中(每个约8mL)。将溶液冷冻并通过冻干冷冻干燥过夜。然后通过XRPD分析所得材料以确认大部分无定形材料。
使用各自含有约40mg无定形冷冻干燥的化合物1的25个小瓶。向每个小瓶中加入溶剂，将化合物1悬浮在溶剂中。使用以下25种溶剂：丙酮，乙腈，苯甲醚，1-丁醇，2-丁酮，TBME，环己烷，环戊基甲基醚，1,2-二甲氧基乙烷，1,4-二噁烷，乙醇，乙酸乙酯，2-乙氧基乙醇，庚烷，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，甲醇，甲基异丁基酮，2-甲基THF，2-丙醇，1-丙醇，四氢呋喃(THF)，甲苯，TBME：庚烷(60：40v/v)和水。结晶条件包括熟化循环、蒸发、冷却和反溶剂添加技术。
温度循环
将25个小瓶中的每一个在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环72小时。通过离心分离所得固体并通过XRPD和PLM分析。从温度循环中回收并通过XRPD分析固体似乎与具有不同结晶度的输入材料(形式I)相同。从苯甲醚、1-丁醇、2-丁酮、2-乙氧基乙醇、2-甲基THF、1-丙醇和THF中没有回收到残留的固体物质。
将过滤的化合物1在特定溶剂中的饱和溶液分到五个小瓶，并根据下述步骤用于制备化合物的结晶形式：
碰撞冷却(2℃)
将化合物1的饱和溶液在2℃下储存24-72小时。此时，通过XRPD分析回收的任何材料。在2℃下的碰撞冷却实验从所有溶剂中回收的固体不足以用于XRPD分析，除了从2-丙醇，其返回化合物1(形式I)。
碰撞冷却(-18℃)
将化合物1的饱和溶液在-18℃下储存24-72小时。此时，通过XRPD分析回收的任何材料。在-18℃下的碰撞冷却实验从所有溶剂中回收的固体不足以用于XRPD分析，除了1-丁醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇例外。从通过XRPD分析分析的固体，所有返回了具有不同结晶度的化合物1(形式I)。
在环境温度下添加反溶剂
将约1mL的反溶剂(庚烷或TBME，取决于混溶性)滴加到化合物1游离碱的饱和溶液中。通过XRPD分析任何得到的固体。在环境温度实验中加入反溶剂从所有溶剂中回收的固体不足以用于XRPD分析，除了丙酮、乙腈、2-丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷和乙醇以外。从通过XRPD分析分析的固体，所有返回了具有不同结晶度的化合物1(形式I)。
在2℃下加入反溶剂
将约1mL的反溶剂(庚烷或TBME，取决于混溶性)滴加到化合物1游离碱的饱和溶液中。通过XRPD分析任何得到的固体。在2℃实验中添加反溶剂从所有溶剂中回收的固体不足以用于XRPD分析，除了丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、MIBK、1-丙醇和THF外。从通过XRPD分析的固体，所有返回了具有不同结晶度的化合物1(形式I)。
蒸发
将化合物1的饱和溶液转移到2mL小瓶中，然后将这些小瓶打开盖子并在环境温度下蒸发以回收材料。通过XRPD分析回收的任何材料。除丙酮、乙腈、2-丁酮、环丙基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、MIBK、2-丙醇、1-丙醇和THF外，蒸发实验从所有溶剂中回收的固体不足以用于XRPD分析。从通过XRPD分析的固体，所有返回了具有不同结晶度的化合物1(形式I)。
实施例3-结晶化合物1(形式I)的表征
X射线粉末衍射(XRPD)
通过XRPD表征结晶的(6R,15R)-9-氟-15-甲基2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1游离碱)的形式I。XRPD图谱如图1所示，XRPD数据如表17所示。
表17
如图1所示，根据XRPD分析，该材料是结晶的。PLM分析显示具有不规则形态的双折射。
热重/差热分析(TG/DTA)
通过TGA和DTA表征结晶的(6R,15R)-9-氟-15-甲基2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1游离碱)的形式I。TGA从开始到200℃显示重量损失约1.1％，而DTA在约315℃开始时显示出吸热“熔化”事件(在317℃达到峰值)。TG/DTA热分析图如图2所示。
差示扫描量热法(DSC)
通过DSC表征结晶的(6R,15R)-9-氟-15-甲基2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1游离碱)的形式I。在第一次加热中的DSC分析显示在315℃开始时的急剧吸热事件(峰值在317℃)，这与TG/DTA一致。在冷却周期中没有看到热事件。第二加热循环在118℃左右开始出现小的吸热事件(在124℃达到峰值)，这很可能是玻璃化转变(Tg)。DSC热分析图如图3所示。
总之，化合物1以一种结晶形式(形式I)存在，具有良好的热性能，熔点为315℃，吸湿性低，在90％RH下质量摄取率为0.3％，暴露于GVS的湿度条件后晶形或结晶度无变化。
实施例4-化合物1的重结晶和重结晶材料的表征
化合物1从1-丙醇中如下重结晶。称取500mg化合物1到20mL小瓶中。在3小时内向该小瓶中逐渐加入20mL的1-丙醇。将样品置于95℃加热的块中以帮助溶解。样品溶解缓慢但获得了澄清的溶液。将样品以5℃/min冷却至10℃。一旦冷却循环达到10℃，样品在10℃下再保持24小时以回收材料。然后回收固体并使用真空烘箱在环境温度下干燥。
重结晶固体的XRPD分析显示为结晶形式没有改变，并且PLM分析表明材料是具有不规则形态的双折射。TGA从开始到250℃显示重量损失约0.7％，而DTA在大约314℃开始显示出吸热“熔化”事件(峰值在约318℃)。
重结晶固体纯度为99.2％，如通过HPLC-UV测定。1H-NMR分析表明，光谱与结构一致，几乎没有任何明显的残留工艺溶剂。1H NMR谱显示在图9中。
差示扫描量热法(DSC)
在第一加热周期DSC分析在约316℃开始(317℃峰值)呈现急剧吸热事件。这种吸热事件与TG/DTA一致。在DSC分析的第一个冷却循环中，观察到缓慢的宽重结晶，峰值在约284℃。显示第一个冷却循环的热分析图。在第二次加热循环中的DSC分析显示出一系列放热事件，这些事件可能是潜在的重结晶，然后在约313℃开始出现急剧吸热事件(峰值在约316℃)。显示了重结晶的化合物1游离碱的第二次加热循环的热分析图。
红外分析(IR)
结晶化合物1的再结晶形式I通过IR表征。图8显示了IR光谱，峰列于表18中。
表18
总之，从1-丙醇中重结晶的化合物1表现出与重结晶前化合物相同的性质，纯度增加>99％。如实施例5中所示，该材料在暴露于稳定应力条件后没有显示晶形或纯度的变化，并且在水溶性评估后没有晶形变化。
实施例5-化合物1(形式I)的稳定性
使化合物1(形式I)经受各种不同的环境条件来评估稳定性。
蒸汽吸附-重结晶前
重量蒸气吸收(GVS)表明，化合物1显示出在90％RH下约0.3％的质量摄取的轻微吸湿性。图4显示了GVS等温线图，图5显示了GVS动力学图。XRPD后分析显示在暴露于GVS条件下结晶形式没有变化。
蒸气吸附-重结晶固体
重结晶的化合物的动态蒸气吸附(DVS)分析表明，材料表现出在90％RH下约0.7％的质量摄取的轻微吸湿性。图6显示了重结晶化合物的DVS分析。图7显示了重结晶固体的DVS动力学图。DVS后XRPD分析显示在暴露于DVS湿度条件下结晶形式没有变化。
湿度、温度、环境光-重结晶固体
对重结晶固体进行的1周稳定性试验表明，在暴露于40℃/75％RH、80℃和环境光下后，晶形没有变化。UPLC分析显示在暴露于稳定性应力条件后样品的纯度没有变化(相对湿度和环境光测试的平均纯度为99.2，80℃测试的平均纯度为99.3％)。
实施例6-化合物1(形式I)的单晶X射线分析
如下制备化合物1(形式1)的晶体。将化合物1(2mg)溶解在1.75透明玻璃小瓶中的甲醇(500μL)中，然后用刺穿的盖子盖上。将溶液在环境温度下静置数天而不搅拌，以允许生长适合于通过单晶X射线衍射进行研究的大棒状晶体。
最高残余傅立叶峰被发现是约来自C(4)，最深傅立叶孔被发现是约来自C(10)。C20H21FN6O(M＝380.43g/mol)的晶体数据：斜方晶系，空间群P212121(编号19)， Z＝4,T＝207(120)K,μ(CuKα)＝0.799mm-1,Dcalc＝1.382g/cm3,测到169333个反射(7.9°≤2Θ≤152.76°),3833个独特峰(Rint＝0.0639,Rsigma＝0.0180)，其用于所有计算。最终R1为0.0338(>2sigma(I))，wR2为0.0908(所有数据)。化合物1(形式I)的晶体学参数和细化指示物示于表19中。
表19
图10显示具有原子标记的化合物1(形式I)的3-D视图。图11显示具有原子标记的化合物1(形式I)的ORTEP视图。显示所有非氢原子的热椭球体设定在50％概率水平。
实施例7-化合物1乙腈溶剂化物的单晶X-射线分析
如下制备化合物1乙腈溶剂化物的晶体。将化合物1(2mg)溶解在1.75透明玻璃小瓶中的乙腈(500μl)中，然后用刺穿的盖子盖上。将该溶液在环境温度下静置数天而不搅拌，以允许生长适合于通过单晶X射线衍射进行研究的大棒状晶体。
最高残余傅立叶峰被发现是约来自C(11)，最深傅立叶孔被发现是约来自N(4)。C24H27FN8O(M＝462.54g/mol)的晶体数据：斜方晶系，空间群P212121(编号19)， Z＝4,T＝294.01(10)K,μ(CuKα)＝0.757mm-1,Dcalc＝1.332g/cm3,测量到110019个反射(6.64°≤2θ≤152.4°),4840个独特峰(Rint＝0.0983,Rsigma＝0.0211)，其用于所有计算。最终R1为0.0339(>2sigma(I))，wR2为0.0891(所有数据)。化合物1(形式I)的晶体学参数和细化指示物示于表20中。
表20
图12显示具有原子标记的化合物1双乙腈溶剂化物的3-D视图。图13显示具有原子标记的化合物1双乙腈溶剂化物不对称晶胞的ORTEP视图。显示所有非氢原子的热椭球体设定在50％概率水平。
实施例8-化合物1苯磺酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有苯磺酸(8.92mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
从乙醇中放大制备
将约300mg化合物1称入小瓶中，称量133mg苯磺酸至单独的小瓶中。向两个小瓶中加入3.75mL乙醇并合并两种混合物。然后将所得浆液温度循环24小时(环境温度至40℃，4小时循环)(1.05当量的酸至游离碱)。然后使所得浆液在环境温度下蒸发以除去过量的乙醇。
用苯磺酸处理化合物1的观察结果示于下表21：
表21
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。苯磺酸实验的XRPD分析回收了5个结晶命中，从丙酮和2-丙醇中回收游离碱(形式I)，从THF和t-BME回收模式1(图17)，从乙醇中回收模式2(图18)。从乙醇中回收的固体不足以确定晶形。
化合物1苯磺酸盐的XRPD数据在表22中提供。
表22
TG/DT分析
tBME的苯磺酸盐模式1的TGA显示从开始到约150℃的总重量损失约为13％。DTA显示在约241℃开始时的吸热事件(峰值在约247℃)。乙醇的苯磺酸盐模式1的TGA显示从开始到约250℃的总重量损失为约0.4％。DTA显示在约244℃开始时的吸热事件(峰值在约248℃)。
稳定性研究的结果
从THF中回收的稳定性后苯磺酸盐模式1的XRPD分析显示暴露于稳定条件之后结晶度增加，但晶形没有改变。从TBME回收的稳定后苯磺酸盐模式1的XRPD分析显示出在暴露于稳定性条件后优选的取向，但晶形没有变化。从乙醇中回收的稳定后苯磺酸盐模式1的XRPD分析显示在暴露于稳定性条件后结晶度降低。
二次盐放大
苯磺酸盐放大的XRPD分析显示盐筛选中看到的乙醇成功形成苯磺酸盐模式2，样品中可见大量优选的取向。
TGA(图37)显示从开始至约250℃的重量损失约0.7％，同时DTA显示吸热“熔化”事件在约244℃开始(峰值在约248℃)。
在第一加热周期DSC分析(图38)在约246℃开始(峰值在249℃)显示急剧吸热事件。该吸热事件与TG/DTA一致，并且在冷却或第二加热循环中未观察到热事件。当通过DVS条件暴露时，化合物1苯磺酸盐显示出低吸湿性，在90％RH下质量摄取约0.7％(图39和40)。DVS后XRPD分析显示在暴露后结晶形式没有变化，在样品中看到大量的优选取向。观察到的滞后很可能是由少量无定形含量引起的，该无定形含量似乎在90％RH下结晶。
用化合物1苯磺酸盐的IR光谱作为参考，其可在图41中找到，峰列于表23中。
表23
在图42示出的1H-NMR谱显示0.88当量苯磺酸和0.028当量EtOH。化合物1苯磺酸盐的UPLC分析得到平均纯度为99.4％。
在80℃下和在环境光下的1周稳定性试验显示暴露后晶形没有变化和纯度没有变化。然而，通过XRPD分析，保持在40℃/75％RH的样品似乎是苯磺酸盐和其他物质的混合物。
化合物1苯磺酸盐的热力学溶解度研究表明该盐在pH 1高度可溶，在4.5和未缓冲的水中适度可溶。样品在pH 6.8下显示出低溶解度，浓度值可在表24中找到。
表24
样品ID 浓度(mg/mL)
pH 1 30.8
pH 4.5 12.7
pH 6.8 1.9
未缓冲的水 17.9
XRPD分析显示从pH1回收固体不足，从pH4.5回收了未知晶形，从pH6.8和未缓冲的水回收了弱结晶游离碱。化合物1苯磺酸盐的盐歧化研究表明，通过XRPD分析，回收的物质是结晶差的游离碱。
化合物1苯磺酸盐的水合研究发现从中度水活性回收的固体不足，从低和高水活性回收弱结晶苯磺酸盐，回收的材料的差结晶度和在约21度处的峰表示水合物形成的可能性。
实施例9-化合物1柠檬酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有柠檬酸(10.67mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
从丙酮中放大制备
将约300mg化合物1称入小瓶中，称量160mg柠檬酸至单独的小瓶中。向两个小瓶中加入3.75mL丙酮并合并两种混合物。然后将所得浆液温度循环24小时(环境温度至40℃，4小时循环)。然后使所得浆液在环境温度下蒸发以除去过量的丙酮(1.05当量的酸至游离碱)。
用柠檬酸处理化合物1的观察结果如下表25所示：
表25
柠檬酸实验的XRPD分析回收6次结晶命中，从乙醇、甲醇、2-丙醇和THF回收了游离碱(形式I)，从丙酮和TBME回收了形式I(图21)。
形式I的XRPD数据列于表26。
表26
TG/DT分析
柠檬酸盐形式A的TGA显示从开始至约175℃总重量损失约1％。DTA显示了几个吸热事件；第一个事件发生在开始大约187℃(峰值在大约194℃)，第二个事件在开始大约316℃(峰值在大约318℃)。
稳定性研究的结果
从丙酮中回收的稳定性后柠檬酸盐形式A的XRPD分析显示暴露于稳定条件之后结晶度下降，但晶形没有改变。从TBME回收的稳定后柠檬酸盐形式A的XRPD分析显示出在暴露于稳定性条件后结晶度下降，但晶形没有变化。
二次盐放大
放大的柠檬酸盐的XRPD分析显示从盐筛选看出的丙酮中柠檬酸盐形式A的成功形成。
TGA(图43)表明从开始至175℃总重量损失约3％。DTA显示了几个吸热事件，第一个事件发生在开始188℃左右(峰值在194℃左右)，第二个事件发生在开始316℃左右(峰值在318℃左右)。
在第一加热周期的DSC分析(图44)表明两个吸热事件可能重叠(峰在194和205℃)。在冷却或第二加热循环中没有看到热事件。
通过DVS分析(图45)，化合物1柠檬酸盐显示出低的吸湿性，在90％RH约1.8％的质量摄取。材料的DVS后XRPD分析显示在暴露于DVS条件下晶体形式没有变化。
用化合物1柠檬酸盐的IR光谱作为参考，其可在图47中找到，峰列于表27中。
表27
图48中所示的1H-NMR谱显示0.97当量柠檬酸和0.24当量丙酮。化合物1柠檬酸盐的UPLC分析得到平均纯度为99.4％。
在40℃/75％RH、80℃下和在环境光下的1周稳定性试验显示暴露后晶形没有变化和纯度没有变化。化合物1柠檬酸盐的热力学溶解度研究表明盐在未缓冲的水中高度可溶，并且在pH 1下具有高溶解度，在4.5和6.8pH下具有较低的溶解度，浓度值可在表28中找到。
表28
样品ID 浓度(mg/mL)
pH 1 18.6
pH 4.5 0.3
pH 6.8 0.9
未缓冲水 21.0
XRPD分析显示从pH 1回收了差结晶固体，化合物1柠檬酸盐从pH 4.5和未缓冲的水回收，差结晶游离碱从pH 6.8回收。化合物1柠檬酸盐的盐歧化研究表明，通过XRPD分析，回收的物质是结晶性差的柠檬酸盐。
化合物1柠檬酸盐的水合研究发现从高和低的水活性回收结晶差的柠檬酸盐，从中度水活度回收未知形式，这里称为形式B。化合物I柠檬酸盐形式B的XRPD衍射图显示在图49中。
实施例10-化合物1甲磺酸盐的制备和表征
在水中制备甲磺酸的储备溶液(36μL甲磺酸在964μL H2O中)。将400μL适当的溶剂加入到含有称重的化合物1的小瓶中，然后将100μL甲磺酸储备溶液加入到溶剂/化合物1浆液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
从丙酮中放大制备
将约300mg化合物1称入小瓶中，在水中制备甲磺酸的储备溶液(538μL酸在10mL水中)。向称重的化合物1中加入6mL丙酮，然后加入1.5mL酸储备溶液，然后将该浆液温度循环24小时(环境温度至40℃，4小时循环)(1.05当量的酸至游离碱中)。使得到的澄清溶液蒸发以回收固体；从中回收晶体/油混合物。向该混合物中加入丙酮并将小瓶超声处理以产生固体。然后将这些固体过滤并在环境温度下真空干燥72小时。
用甲磺酸处理化合物1的观察结果示于下表29中：
表29
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。甲磺酸实验的XRPD分析回收了4个结晶命中，从THF回收游离碱(形式I)和从丙酮、甲醇和2-丙醇中回收模式1(图16)。从乙醇和TBME中回收的固体不足。
TG/DT分析
结晶甲磺酸盐的TGA(图25)显示从开始至约200℃总重量损失约3％。DTA显示在约229℃开始吸热事件(峰值在约232℃)。
稳定性研究的结果
从丙酮中回收的稳定性后结晶甲磺酸盐的XRPD分析显示暴露于稳定条件之后结晶度或晶形没有变化。从甲醇中回收的稳定后结晶甲磺酸盐的XRPD分析显示在暴露于稳定性条件后结晶度降低但晶形没有变化。从异丙醇中回收的稳定后结晶甲磺酸盐的XRPD分析显示在暴露于稳定性条件后结晶度略微增加，但晶形没有变化。
二次盐放大
从丙酮放大的甲磺酸盐的XRPD分析(在图30中示出)显示出与以前所见不同的晶形。
TGA显示了一系列的重量损失，至最高228℃总计约9％(图31)。在约120℃下看到的重量损失表明该材料是丙酮溶剂化物。DTA(图31)显示在120℃左右开始小的吸热事件(峰值在125℃左右)。该事件可能与6.74％的重量损失相关，这相当于约0.59当量的丙酮。在约228℃开始发生较大的吸热“熔化”事件(峰值在约232℃)。该事件与早前收集的甲磺酸TG/DTA一致。
DSC分析在第一加热周期(图32)显示在大约230℃开始(峰值在233℃)的急剧吸热事件。显示的该吸热事件与TG/DTA一致。在这一点，材料已经被认为已经去溶剂化，否则应该有与重量损失有关的吸热事件。
宽重结晶事件可以在第一冷却循环中可以看出，在193℃左右开始(峰值在约181℃)，并在第二次加热循环中显示在223℃左右开始的吸热事件(峰值在229℃)。
化合物1甲磺酸盐显示在暴露于GVS湿度条件后高的吸湿性(图33和34)；在90％RH下质量摄取约32％。甲磺酸盐的GVS后XRPD分析显示材料去溶剂化并成为盐筛选中所见的甲磺酸盐形式。在30％RH下，材料潮解并在干燥时结晶成在初级盐筛选中看到的相同形式。
用化合物1甲磺酸盐的IR光谱作为参考，其可在图35中找到，峰值列于表30中。
图36中所示的1H NMR光谱显示约1当量磺酸。由于光谱重叠，不可能准确地量化来自该数据的任何残留丙酮，但是如果有，水平被认为是低的。
化合物1甲磺酸盐的UPLC分析得到99.4％的平均纯度。
在40℃/75％RH、80℃和在环境光下1周的稳定性试验通过XRPD表明暴露之后晶形改变。然而，之前在盐筛选中看到甲磺酸盐晶形改变并且没有改变纯度。
化合物1甲磺酸盐的热力学溶解度研究显示该盐在pH为1、4.5和未缓冲水中是适度可溶的。样品在pH 6.8下显示出低溶解度。pH和浓度值可在表31中找到。
表31
样品ID 浓度(mg/mL)
pH 1 14.3
pH 4.5 9.3
pH 6.8 1.5
未缓冲水 9.6
XRPD分析显示从pH为1回收固体不足，甲磺酸酯盐从pH 4.5回收，游离碱从pH6.8和未缓冲的水回收。化合物1甲磺酸盐的盐歧化研究显示XRPD分析没有晶形变化，但结晶度降低。化合物1甲磺酸盐的水合研究显示从中等水活性回收甲磺酸盐，从低水活性回收游离碱和盐的混合物和从高水活性回收游离碱。
实施例11-化合物1 1,2-乙烷二磺酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有1,2-乙烷二磺酸(12.94mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/API溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用1,2-乙烷二磺酸处理化合物1的观察结果示于下表32：
表32
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。1,2-乙烷二磺酸实验的XRPD分析回收了4个结晶命中，从丙酮、THF和TBME中回收游离碱(形式I)和从2-丙醇中回收模式1(图14)。从乙醇和甲醇中回收的固体不足。
稳定性研究的结果
从异丙醇中回收的稳定后乙二磺酸盐的XRPD分析显示，在暴露于稳定条件后，材料变为无定形。
实施例12-化合物1对甲苯磺酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有对甲苯磺酸(10.84mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用对甲苯磺酸处理化合物1的观察结果如下表33所示：
表33
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。对甲苯磺酸实验的XRPD分析回收了4个结晶命中，从2-丙醇和TBME回收游离碱(形式I)和从丙酮和THF中得到模式1(图15)。从乙醇和甲醇中回收的固体不足。
TG/DT分析
对甲苯磺酸盐的TGA(图24)显示从开始至约250℃总重量损失约14％。DTA显示在约84℃开始的吸热事件(峰值在约90℃)。
稳定性研究的结果
从丙酮中回收的稳定后对甲苯磺酸盐的XRPD分析显示，在暴露于稳定条件后，材料变为无定形。
实施例13-化合物1草酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有草酸(5.08mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用草酸处理化合物1的观察结果示于下表34：
表34
草酸实验的XRPD分析回收6次结晶命中，从丙酮(它主要是无定形的)、2-丙醇、THF和TBME中回收了游离碱(形式I)，从乙醇和甲醇回收了模式1(图19)。
TG/DT分析
草酸盐的TGA(图26)显示从开始到约300℃的总重量损失约为17％。DTA在约314℃开始时出现小的吸热事件(峰值在约317℃)。
稳定性研究的结果
从乙醇回收的稳定性后草酸盐XRPD分析显示暴露于稳定条件后结晶度和晶形变化。从甲醇中回收的稳定后草酸盐的XRPD分析显示结晶度没有变化，但是观察到暴露于稳定性条件后晶形变化。
实施例14-化合物1富马酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有富马酸(6.48mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用富马酸处理化合物1的观察结果示于下表35
表35
富马酸实验的XRPD分析回收6次结晶命中，从乙醇、甲醇、2-丙醇、THF和TBME回收了游离碱(形式I)和从丙酮回收了模式1(图20)。
TG/DT分析
结晶富马酸盐的TGA(图27)显示从开始至约250℃总重量损失约22％。DTA显示了几个吸热事件；第一个事件发生在大约164℃(峰值在大约166℃)，第二个事件发生在大约189℃(峰值在大约191℃)，第三个事件开始时大约198℃(峰值在大约201℃)以及第四个事件发生在约310℃(峰值在约312℃)。稳定性研究的结果
从丙酮中回收的稳定性后结晶富马酸盐的XRPD分析显示暴露于稳定条件之后结晶度轻微下降，但晶形没有改变。
实施例15-化合物1L-苹果酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有L-苹果酸(7.49mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用L-苹果酸处理化合物1的观察结果示于下表36
表36
L-苹果酸实验的XRPD分析回收6次结晶命中，从丙酮(大量的优选取向)、乙醇、甲醇、2-丙醇和THF中回收游离碱(形式I)，从TBME回收模式1(图22)。TG/DT分析
结晶L-苹果酸盐的TGA(图28)显示从开始到约250℃的总重量损失为约26％。DTA显示了几个吸热事件；第一个事件发生在大约158℃(峰值在大约162℃)，第二个事件开始时大约310℃(峰值在大约313℃)。
稳定性研究的结果
从TBME制备的稳定性后结晶L-苹果酸盐的XRPD分析显示暴露于稳定条件后结晶度和晶形没有变化。
实施例16-化合物1琥珀酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有琥珀酸(6.59mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用琥珀酸处理化合物1的观察结果示于下表37：
表37
琥珀酸实验的XRPD分析回收6次结晶命中，从乙醇、甲醇、2-丙醇、THF和TBME回收了游离碱(形式I)和从丙酮回收了模式1(图23)。
TG/DT分析
琥铂酸盐的TGA(图29)显示从开始到约210℃的总重量损失约为22％。DTA显示了几个吸热事件；第一个事件发生在约147℃(峰值在约151℃)，第二个事件开始时约315℃(峰值在约315℃)。
稳定性研究的结果
从丙酮中回收的稳定后结晶琥铂酸盐的XRPD分析显示在暴露于稳定性条件后结晶度降低但晶形没有变化。
实施例17-化合物1盐酸盐的制备和表征
在水中制备HCl的储备溶液(46μL盐酸在954μL H2O中)。将400μL适当的溶剂加入到含有称重的化合物1的小瓶中，然后将100μL盐酸储备溶液加入到溶剂/化合物1浆液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用HCl处理化合物1的观察结果示于下表38：
表38
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。通过材料和方法部分中描述的反溶剂添加从乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME和THF中回收另外的固体。HCl实验的XRPD分析回收了6个结晶命中。从分析的所有溶剂系统中都回收了游离碱(形式I)。
实施例18-化合物1硫酸盐的制备和表征
在水中制备硫酸的储备溶液(31μL硫酸在969μL H2O中)。将400μL适当的溶剂加入到含有称重的化合物1的小瓶中，然后将100μL硫酸储备溶液加入到溶剂/化合物1浆液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用硫酸处理化合物1的观察结果示于下表39：
表39
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。通过所描述的反溶剂添加从乙醇、甲醇、2-丙醇、TBME和THF中回收另外的固体。硫酸实验的XRPD分析从所分析的所有溶剂系统中回收了6个无定形命中。
实施例19-化合物1萘-2-磺酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有萘-2-磺酸(14.14mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用萘-2-磺酸处理化合物1的观察结果示于下表40。
表40
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。萘-2-磺酸实验的XRPD分析回收了3个结晶命中，从乙醇、THF和TBME中回收了游离碱(形式I)。从丙酮、甲醇和2-丙醇中回收的固体不足。
实施例20-化合物1的2-羟基乙磺酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有2-羟基乙磺酸(8.19mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用2-羟基乙磺酸处理化合物1的观察结果示于下表41：
表41
2-羟基乙磺酸实验的XRPD分析回收6次结晶命中，从所分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例21-化合物1L-天冬氨酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有L-天冬氨酸(7.36mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用L-天冬氨酸处理化合物1的观察结果示于下表42：
表42
L-天冬氨酸实验的XRPD分析回收6次结晶命中，从所分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例22-化合物1马来酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有马来酸(6.48mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
马来酸处理化合物1的观察结果示于下表43：
表43
马来酸实验的XRPD分析回收了6种结晶命中，从所分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例23-化合物1磷酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有磷酸(5.42mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
磷酸处理化合物1的观察结果示于下表44：
表44
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。磷酸实验的XRPD分析回收了3个结晶命中，从所分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例24-化合物1乙磺酸盐的制备和表征
在水中制备乙烷磺酸的储备溶液(47μL硫酸在953μL H2O中)。将400μL适当的溶剂加入到含有称重的化合物1的小瓶中，然后将100μL乙磺酸储备溶液加入到溶剂/化合物1浆液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
乙磺酸处理化合物1的观察显示在下表45：
表45
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。乙磺酸实验的XRPD分析回收了4个结晶命中，从丙酮、THF和TBME中回收了游离碱(形式I)。从甲醇、乙醇和2-丙醇中回收的固体不足。
实施例25-化合物1的L-谷氨酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有L-谷氨酸(8.13mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
L-谷氨酸处理化合物1的观察结果示于下表46：
表46
L-谷氨酸实验的XRPD分析回收6个结晶命中，从所分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例26-化合物1的L-酒石酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有L-酒石酸(8.34mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
用L-酒石酸处理化合物1的观察结果如下表47所示：
表47
L-酒石酸实验的XRPD分析回收了6个结晶命中，从分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例27-化合物1的D-葡糖醛酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有D-葡糖醛酸(10.73mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
D-葡糖醛酸处理化合物1的观察结果示于下表48：
表48
D-葡萄糖醛实验的XRPD分析回收了6个结晶命中，从分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例28-化合物1马尿酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有马尿酸(10.1mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
马尿酸处理化合物1的观察结果示于下表49：
表49
马尿酸实验的XRPD分析回收了6个结晶命中，从分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例29-化合物1的D-葡糖酸盐的制备和表征
在水中制备D-葡糖酸的储备溶液(176μL D-葡糖酸在824μL H2O中)。将400μL适当的溶剂加入到含有称重的化合物1的小瓶中，然后将100μL D-葡萄糖储备溶液加入到溶剂/化合物1浆液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
D-葡糖酸处理化合物1的观察结果示于下表50：
表50
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。D-葡萄糖酸实验的XRPD分析回收1个结晶命中，从TBME中回收了游离碱(形式I)，从丙酮、乙醇、甲醇、2-丙醇和THF中回收的固体不足。
实施例30-化合物1的DL-乳酸盐的制备和表征
DL-乳酸的储备溶液在水中制备(48μL的DL-乳酸在952μL H2O中)。将400μL适当的溶剂加入到含有称重的化合物1的小瓶中，然后将100μL的DL-乳酸储备溶液加入到溶剂/化合物1浆液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
DL-乳酸处理化合物1的观察结果示于下表51：
表51
向其中回收为澄清溶液的样品中，加入2-3毫克的化合物1，以产生流动的浆料并且样品温度循环另外2-3小时。DL-乳酸实验的XRPD分析回收了5个结晶命中，从丙酮、乙醇、甲醇、THF和TBME中回收了游离碱(形式I)，从2-丙醇中回收的固体不足。
实施例31-化合物1的L-抗坏血酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有L-抗坏血酸(9.73mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
L-抗坏血酸处理化合物1的观察结果示于下表52：
表52
L-抗坏血酸实验的XRPD分析回收了6个结晶命中，从所分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例32-化合物1苯甲酸盐的制备和表征
将250μL适当的溶剂加入到含有20mg化合物1的小瓶中。在单独的小瓶中，将250μL适当的溶剂加入到含有苯甲酸(6.82mg)的小瓶中。然后将溶液/浆液加入到溶剂/化合物1溶液(1.05当量的酸至游离碱)中。然后在24小时内将样品在环境温度和40℃之间以4小时循环进行温度循环。
苯甲酸处理化合物1的观察结果示于下表53：
表53
苯甲酸实验的XRPD分析回收了6个结晶命中，从所分析的所有溶剂系统中回收了游离碱(形式I)。
实施例33.溶解度测量
测量结晶有机固体的热力学水溶解度的一般方法。
试剂的制备：
1.磷酸盐缓冲水溶液(PBS)：pH7.4，30mM
如下制备1升pH7.4的0.05M(50mM)磷酸盐缓冲液(25℃)：将11.2mL的1M磷酸钾(一元碱)与38.8mL的1M磷酸钾(二元碱)混合并用水稀释至一升。
为了在pH 7.4下制备0.03M(30mM)磷酸盐缓冲液(25℃)，将上述配方调整如下：将6.72mL 1M磷酸钾(一元碱)与23.28mL 1M磷酸钾(二元碱)混合并用水稀释至1升。用HCl或NaOH调节pH。或者，将0.9144克(6.72x10-3mol)磷酸二氢钾与4.0908g(23.28x10-3mol)磷酸氢二钾混合，用水稀释至1L，得到30mM磷酸盐缓冲液(25℃)。
2.将磷酸盐水溶液30mM调节至pH6.5
3.用0.1N HCl水溶液和0.2％NaCl调节至pH 1.2
4.如果需要，可以通过调整上述配方制备其他pH或其他强度的磷酸盐缓冲液。
5.合适的有机溶剂(ACN、甲醇等)用于制备原料和标准品。
使用的仪器：
1.天平
2.用于混合的搅拌器
3滴管
4过滤器或离心机
5.HPLC w/UV和MS检测(Waters Acquity UPLC，带PDA和ZQ MS)
标准品：
1.将约0.5mg化合物溶于2.5％DMSO/MeOH(或其他有机物)中至终浓度为250μg/mL原液
2.将50uL原液准确移液到含有200uL甲醇的96孔浅孔板中，用于高标准品浓度50ug/mL。
3.将50uL的50μg/mL高标准品准确移液到含有200uL甲醇的相邻孔中，用于中标准品浓度10μg/mL。
4.将50uL的10μg/mL中标准品准确移液到含有200uL甲醇的相邻孔中，用于低标准品浓度2μg/mL。
样品制备：
1.对于每种待测试的pH，精确称量≥0.5mg化合物到4mL小瓶中。
2.将适量的所需缓冲液加入适当的小瓶中，得到1.02mg/mL的浓度。
3.盖上小瓶并在室温下以350rpm摇动24小时。
4.将约450μL样品溶液从4-mL小瓶移液至96DWP中。
5.将板在3500rpm下在20℃下离心10分钟，并将250μL上清液转移至捕获板。
6.将125μL上清液移液到含有125μL甲醇的96孔浅孔板中并混合以得到2倍稀释的样品。
7.将50μL的2x稀释液移液到含有200μL甲醇的96孔浅孔板中并混合以获得10x稀释的样品。
8.将50μL的10x稀释液移液到含有200μL甲醇的96孔浅孔板中并混合以获得50x稀释的样品。
分析：
数据采集：
1.每种标准品(2、10、50μg/mL)和样品(2x、10x、50x稀释)在UPLC上使用3μL注射体积一式三份注射，从最低浓度开始并达到最高浓度。使用标准的线性快速梯度方法和220nm和254nm UV检测，使用适当的流动相和色谱柱。
2.对每个色谱图积分并记录分析物的UV峰面积。如果MS数据可用，则确认每个样品的母峰质量。
3.使用y＝mx线性模型(通过零)拟合标准品的响应。
4.该模型用于量化水溶液中化合物的量。报告了符合标准品曲线的最低稀释样品的值。
注：如果适用，对于给定的化合物，可以对上述说明进行调整。
实施例34：式I化合物(化合物1)和式I’化合物的体外代谢稳定性。
在肝微粒体和分离的肝细胞存在下，以1μM的浓度研究体外代谢稳定性。
物料
实验需要以下试剂：乙腈(HPLC级，Burdick&Jackson，Madison，WI)，磷酸钾(KH2PO4和K2HPO4，无水，Sigma-Aldrich，Co.，St.Louis，MO)，氯化镁(MgCl2，Sigma-Aldrich)，水(HPLC级，JT Baker，Phillipsburg，NJ)，异丙醇(IPA，试剂级，EMD Chemicals，Gibbstown，NJ)，甲酸(试剂级，Sigma-Aldrich)和二甲基亚砜(DMSO；试剂级，EMScience，Gibbstown，NJ)。拉贝洛尔(Labetalol)(Sigma-Aldrich)用作内标(IS)用于分析目的。人肝微粒体购自Corning Life Sciences(Tewksbury MA)，批号BD38289(150-供体混合性别池，人)。来自Sprague Dawley大鼠的肝微粒体购自XenoTech，LLC(Lenexa，KS)。批号为XT1110042和XT1310214。冷冻保存的人肝细胞购自Invitrogen/CellzDirect(Pittsboro，NC)和批号为HUP50或购自In VitroADMET Laboratories，LLC(Malden，MS)，并使用批号PHS9001(10-供体混合性别库，人)。除非另有说明，否则大鼠冷冻保存的肝细胞购自Bioreclamation/In VitroTechnologies(Baltimore，MD)并且来自合并的雄性供体。本研究使用了大量的OGN、PZG和MSO。所有其他试剂、对照化合物和溶剂是Sigma(St.Louis，MO)提供的最高分析级。
方法
肝微粒体孵育
如下制备100mM磷酸钾测定缓冲溶液(KPB)。将KH2PO4和K2HPO4分别溶解在试剂级水中，得到最终浓度为100mM。制备75:25v/v的KH2PO4：K2HPO4混合物，并使用稀HCl或稀NaOH溶液将溶液的pH调节至7.4。在DMSO中以10mM(活性化合物)制备测试化合物的储备溶液。使用KPB溶液将储备溶液在使用前立即稀释至2.5μM以产生工作标准。通过在室温下目视检查，所有测试化合物完全可溶于DMSO。在分析当天通过用一体积的78mg/mL葡萄糖-6-磷酸(均在KPB，pH7.4中制备)和7.9体积的20mM MgCl2稀释一体积的17mg/mLNADP+来制备NADPH再生溶液(NRS)。NADP+和葡萄糖-6-磷酸的最终浓度分别为1.7mg/mL和7.8mg/mL。在即将使用之前，通过每mL NRS储备溶液添加10μL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(KPB中150单位/mL，pH 7.4)来激活NRS。使用KPB将肝微粒体稀释至2.5mg蛋白质/mL。
对于式I化合物或式I'化合物或每个阳性对照(即右美沙芬、地西泮、地尔硫卓、非那西丁、甲苯磺丁脲和维拉帕米)，将20μL的2.5μM测试化合物的工作标准溶液和20μL的微粒体(2.5mg蛋白质/mL)一式两份加入96孔聚丙烯板(Costar，VWR，West Chester，PA)的每个孔中。将板置于37℃的培养箱中5分钟，然后加入起始溶液。向每个原始孔中加入10μL等分试样的NRS溶液以引发代谢。孵育开始时测试化合物的浓度为1μM。每个时间点(即0和20分钟)制备一个孵育板。孵育在37℃和100％相对湿度下进行。在每个时间点，从培养箱中取出适当的孵育板，并向每个孔中加入含有内标(150μL，0.25μM拉贝洛尔在60％乙腈中)的溶液。使用Allegra台式离心机(Beckman Coulter，Fullerton，CA)将板立即在室温下在离心机中以2,095×g旋转7分钟。将200μL等分试样的上清液从每个孔转移至96孔浅板(Costar)。使用一次性板垫密封板。
肝细胞孵育
在DMSO中以10mM(活性化合物)制备测试化合物的储备溶液。如下在肝细胞存在下评估测试化合物(1μM)的体外稳定性。冷藏保存的肝细胞被解冻，从运送介质分离，并稀释至1x 106存活细胞/mL的密度，根据供应商的指导，使用Dulbecco改良Eagle培养基，1X，高葡萄糖(DMEM,Invitrogen,Carlsbad,CA)。使用血细胞计数器(3500Hausser，VWR，WestChester，PA)通过台盼蓝排除法测定活力。使用补充的DMEM将10mM测试化合物的储备溶液稀释至2μM以产生工作标准。在96孔聚丙烯板(Costar，VWR，West Chester，PA)的每个测试孔中加入20μL等份的测试化合物或对照(即安替比林、地西泮、地尔硫卓、劳拉西泮、普萘洛尔、维拉帕米和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38))，随后立即加入20μL肝细胞悬浮液。对于每个时间点(即0、60和120分钟)制备一个孵育板，其中样品一式两份制备。孵育在37℃和100％相对湿度下进行。在每个时间点，从培养箱中取出适当的孵育板，并向每个孔中加入含有IS(200μL,
0.2μM拉贝洛尔在60％乙腈中)的溶液。将板在板振荡器(IKA MTS 2/4数字微量滴定振荡器，VWR)上以600rpm混合2分钟，并立即在室温下在离心机中以2,095×g使用Allegra台式离心机(Beckman Coulter,Fullerton,CA)旋转10分钟。将200μL等分试样的上清液从每个孔转移至96孔浅板(Costar)。使用一次性板垫密封板。
分析定量
LC-MS/MS系统由HTS-PAL自动进样器(Leap Technologies，Carrboro，NC)、HP1200HPLC(Agilent，PaloAlto，CA)和API4000三重四极杆质谱仪(PE Sciex,AppliedBiosystems分公司,Foster City,CA)组成。使用C18柱(30x 3.0mm，2.6μm粒径，Phenomenex，Torrance，CA)结合使用流动相A(0.1％甲酸水溶液与1％异丙醇)和B(0.1％甲酸的乙腈溶液)的梯度条件在室温下实现分析物和内标的色谱分离。单次注射的总运行时间(包括重新平衡)为2分钟。使用ESI+电离模式完成分析物的质谱检测。在输注测试化合物的储备溶液期间优化离子电流。通过对向每种化合物独特转变的多反应监测(MRM)测量分析物响应。
使用Analyst 1.6.1软件(Sciex)获取数据并计算测试化合物和内标的峰面积。对于肝微粒体和肝细胞稳定性评估，将峰面积表输出到BioAssay Enterprise(CambridgeSoft，Cambridge，MA)，其中平均分析物与内标峰面积比用于计算剩余百分比(％REM)、半衰期(t1/2)、预测的肝清除率(CLh)和预测的肝脏提取率(ER)。
计算
所有计算均使用BioAssay Enterprise进行。通过平均每个样品的测试化合物和内标的峰面积比(n＝2)来计算平均峰面积比。通过确定每个时间点的峰面积比与时间零样品的峰面积比的比率来计算剩余百分比。测试化合物的损失率(km)通过-ln(F(t))相对于时间的线性回归来确定。回归使用“y＝mx”形式，因此该模型强制保留100％的截距，并假设代谢遵循一阶动力学。用km除以ln(2)确定t1/2。通过使用表5.1中列出和在以下等式中采用的物理和生理缩放因子，缩放测试化合物稳定性的体外半衰期，计算预测的固有清除率(CLint)：
其中D是特定物种的每肝脏质量的肝细胞数。W是每动物重量存在的肝脏的平均质量，C是每单位体积的孵育期间存在的肝细胞数。CLh使用以下等式计算：
其中Q是物种依赖性肝血流量。未对测试化合物的未结合部分(fu)进行调整。通过计算CLh与Q的比率来确定ER：
肝微粒体的体外稳定性
将测试化合物与来自Sprague Dawley大鼠和人的肝微粒体一起温育。对照化合物(即右美沙芬、地西泮、地尔硫卓、非那西丁、甲苯磺丁脲和维拉帕米)相对于在每个肝微粒体系统中孵育后剩余部分的预期限度内进行。测定式I化合物和式I'化合物在20分钟后剩余的百分比，计算t1/2值、预测的清除率值和预测的肝ER。
肝细胞的体外稳定性
将测试化合物与来自Sprague Dawley大鼠和人的肝细胞一起温育。对照化合物(即安替比林、地西泮、地尔硫卓、劳拉西泮、普萘洛尔、维拉帕米和7-乙基-10-羟基喜树碱)相对于在每个肝细胞系统中孵育后剩余的部分在预期限度内进行。测定在2小时后剩余的式I化合物和式I'化合物的百分比，计算t1/2值、预测的清除率值和预测的肝提取比，如在每个物种的肝细胞培养中测定的。
实施例35
MDR1 LLC-PK1细胞培养和实验条件
根据制造商的推荐培养并铺板LLC-PK1和MDR1转染的LLC-PK1细胞，除了传代培养基仅含有2％胎牛血清以便将传代时间延长至7天。
阳性和阴性对照均用于评估测定中P-gp流出的功能。在DMSO中制备用于测定对照和测试物品的储备溶液，使最终测试浓度为10μM。测定中的最终有机物浓度为1％。所有给药溶液含有10μM荧光黄，以监测LLC-PK1细胞单层完整性。
对于顶端至基底外侧测定(A至B)，将75μL运输缓冲液中的测试物品添加至各个迁移孔(transwell)的顶侧，并向每个孔中加入250μL基底外侧培养基(无化合物或荧光黄)。对于基底外侧至顶端测定(B至A)，在每个孔中加入250μL运输缓冲液中的测试物品，并向每个迁移孔中加入75μL不含化合物或荧光黄的运输缓冲液。所有测试一式三份进行，并且测试每种化合物的顶端至基底外侧和基底外侧至顶端运输。在Lab-Line Instruments TiterOrbital Shaker(VWR,West Chester,PA)上，在50rpm和37℃，用5％CO2，将平板温育2小时。从培养箱中取出所有培养板，从每个孔的顶端和基底外侧部分取出50μL培养基，并加入150μL拉贝洛尔的2:1乙腈(ACN)：H2O，v/v溶液中。使用Molecular Devices(Sunnyvale，CA)Gemini荧光计读取平板以评估在425/535nm的激发/发射波长下的荧光黄浓度。当发现MDR1转染的LLC-PK1细胞单层的顶端至基底外侧和基底外侧至顶端通量低于5％时，接受这些值。将板密封并通过LC-MS/MS分析每个孔的内容物。与给药溶液相比，化合物浓度由化合物与内标(拉贝洛尔)的峰面积的比率确定。
LC-MS分析
LC-MS/MS系统由HTS-PAL自动进样器(Leap Technologies，Carrboro，NC)、HP1200HPLC(Agilent，PaloAlto，CA)和MDS Sciex 4000Q Trap系统(Applied Biosystems，FosterCity，CA)组成。使用C18柱(30x3mm，2.6μm粒径，Phenomenex，Torrance，CA)结合使用流动相A(含1％异丙醇和0.1％甲酸的水)和B(0.1％甲酸的ACN溶液)的梯度条件在室温下实现分析物和内标的色谱分离。单次注射的总运行时间(包括重新平衡时间)为1.2分钟。使用离子喷雾正模式完成分析物的质谱检测。通过对向每种化合物独特转变的多反应监测(MRM)测量分析物响应(每种测试物品的质子化前体离子和选择的产物离子，对于拉贝洛尔内标，m/z 329至m/z 162)。
表观渗透率的测定(Papp)
渗透率(Papp)在BioAssay v.9.0(Cambridge Soft,Cambridge,MA)使用以下等式计算：
其中Cd、V、t和C0分别是检测浓度(μM)、给药侧的体积(mL)、孵育时间(s)和初始给药浓度(μM)。Papp的计算是针对每个重复进行的，然后进行平均。
其他实施方案
应当理解，虽然已经结合本发明的详细描述描述了本申请，但是前述描述旨在说明而不是限制本申请的范围，本申请的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (227)

1.制备式C化合物或其盐的方法：
包括：
a)用氢化系统处理式C-I化合物
或其盐，形成式C-II化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式C-II化合物或其盐，形成式C-III化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式C-III化合物或其盐，形成式C化合物或其盐；其中：
环A选自具有以下结构的环A-1和A-3：
其中标记为1的波浪线表示环A与环B的连接点，标记为2的波浪线表示环A与式C、C-II或C-III中亚乙基连接基的碳原子或与式C-I中炔烃连接基的碳原子的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1为H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：
其中标记为3的波浪线表示与环A的连接点，标记为4的波浪线表示与吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；
R2和R2a独立地为H、F、(1-3C)烷基或OH，条件是R2和R2a不均为OH；
m为0、1或2；
R3和R3a独立地为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；和
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法制备式C-I化合物或其盐：
a)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，用式D化合物或其盐偶联式C-VI化合物或其盐
形成式C-VII的化合物
或其盐；和
b)将式C-VII化合物脱保护，得到式C-I化合物或其盐；其中：
P1为氨基保护基；和
L1是离去基团。
3.根据权利要求1所述的方法，其中：
式C化合物具有式Ca：
或其盐；
式C-I化合物具有式C-Ia
或其盐；
式C-II化合物具有式C-IIa
或其盐；和
式C-III化合物具有式C-IIIa：
或其盐，
其中：
环A选自具有以下结构的环A-1和A-3：
其中在式A-1或A-3的环中，标记为1的波浪线表示环A与式Ca、C-Ia、C-IIa或C-IIIa的吡咯烷环的连接点，以及标记为2的波浪线表示环A与式Ca、C-IIa或C-IIIa的亚乙基连接基的碳原子或与式C-Ia中的炔烃连接基的碳原子的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1为H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
m为0、1或2；
R2和R2a独立地为H、F或OH，条件是R2和R2a不均为OH；
R3为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；和
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
4.根据权利要求2所述的方法，其中：
式C-VI化合物具有式C-VIa
或其盐；
式D化合物具有式D-1
式C-VII化合物具有式C-VIIa
或其盐；
其中：
环A选自具有以下结构的环A-1和A-3：
其中在式A-1或A-3的环中，标记为1的波浪线表示环A与式C-VIa或C-VIIa的吡咯烷环的连接点，标记为2的波浪线表示环A与式C-VIa的L1基团或与式C-VIIa的炔烃连接基的碳原子的连接点；
X是N或CH；
Y是H或F；
R1为H、(1-6C)烷基、(1-3C)烷氧基或卤素；
m为0、1或2；
R2和R2a独立地为H、F或OH，条件是R2和R2a不均为OH；
R3为H、(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基；
R4为H、(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)；
R5和R6独立地为H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基；
L1是选自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、间硝基苯磺酸酯和卤素的离去基团；和
P1是选自以下的的氨基保护基：甲氧基甲基，甲硫基甲基，对甲氧基苄氧基甲基，对硝基苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，1-乙氧基乙基，烯丙基，对甲氧基苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基，三甲基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，甲酰基，氯乙酰基，甲磺酰基，甲苯磺酰基，苄基磺酰基，甲氧基甲基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，9-芴基甲基羰基，N-苯基氨基甲酰基和4,4'-二甲氧基三苯甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中：
式C化合物具有式Cb：
或其盐；
式C-I化合物具有式C-Ib
或其盐；
式C-II化合物具有式C-IIb
或其盐；和
式C-III化合物具有式C-IIIb：
或其盐。
6.根据权利要求2所述的方法，其中：
式C-VI化合物具有式C-VIb
或其盐；和
式C-VII化合物具有式C-VIIb
或其盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中：
式C化合物具有式Cc：
或其盐；
式C-I化合物具有式C-Ic
或其盐；
式C-II化合物具有式C-IIc
或其盐；和
式C-III化合物具有式C-IIIc：
或其盐。
8.根据权利要求2所述的方法，其中：
式C-VI化合物具有式C-VIc
或其盐；和
式C-VII化合物具有式C-VIIc
或其盐。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中式R3和R3a中的任何一个是不同的，并且R3和R3a所连接的碳原子的构型是(S)。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中式R3和R3a中的任何一个是不同的，并且R3和R3a所连接的碳原子的构型是(R)。
11.根据权利要求3-8中任一项所述的方法，其中在任何一个式中，R3不是氢，
并且与R3连接的碳原子的构型是(S)。
12.根据权利要求3-8中任一项所述的方法，其中在任何一个式中，R3不是氢，
并且与R3连接的碳原子的构型是(R)。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在任何一个通式中，环A是具有以下结构的环A-1
14.根据权利要求13所述的方法，其中X是CH。
15.根据权利要求13所述的方法，其中X是N。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在任何一个式中，环A是具有以下结构的环A-3
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中Y为F。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中Y为H。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中R1为H。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中R1是(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中R1是甲基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R1是甲氧基。
23.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中R1是卤素。
24.根据权利要求23所述的方法，其中R1是氟。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中R4为H。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中R4是(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C烷基)或二羟基(2-6C烷基)。
27.根据权利要求26所述的方法，其中R4是(1-6C)烷基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中R2和R2a各自为氢。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中R2和R2a各自为氟。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中R2是氢，R2a是氟。
31.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中R2是氢，R2a是OH。
32.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中R2为H且R2a为甲基。
33.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中R2和R2a均为甲基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中R3a为H且R3为H。
35.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中R3a是H，R3是(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基。
36.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中R3a是H，R3是(1-3C)烷基。
37.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中R3a是H且R3是甲基。
38.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中R3a和R3均为(1-3C)烷基。
39.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中R3和R3a均为甲基。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中R5和R6独立地为H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2-或HOCH2CH2-。
41.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中R5是氢，R6是H、卤素、OH、(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基。
42.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中R5是氢，R6是H、F、OH、甲基、乙基、HOCH2-或HOCH2CH2-。
43.根据权利要求42所述的方法，其中R6是氢。
44.根据权利要求1、2、9或10所述的方法，其中环B是环B-2：
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中m为0。
46.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中m为1。
47.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中m为2。
48.根据权利要求2-47中任一项所述的方法，其中L1是选自三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和卤素的离去基团。
49.根据权利要求48所述的方法，其中L1是三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
50.根据权利要求48所述的方法，其中L1是三氟甲磺酸酯。
51.根据权利要求48所述的方法，其中L1是Cl或Br。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中P1是选自对甲氧基苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基羰基、三甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基羰基和4,4'-二甲氧基三苯甲基的氨基保护基。
53.根据权利要求52所述的方法，其中P1是叔丁氧基羰基(BOC)。
54.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中：
在任何一个式中，环A是具有以下结构的环A-1
X是N；
Y是H或F；
R1为H或(1-6C)烷基；
R4为H或(1-6C)烷基；
m是0；
R3a为H且R3为H；
R5和R6各自独立地为H或(1-6C)烷基；
L1是三氟甲磺酸酯离去基团；
P1是叔丁氧基羰基(BOC)氨基保护基。
55.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中：在任何一个式中，环A是具有以下结构的环A-1
X是CH或N；
Y是H或F；
R1为H或(1-6C)烷基；
R4为H或(1-6C)烷基；
m是0；
R3a为H且R3为(1-3C)烷基；
R5和R6各自独立地为H或(1-6C)烷基；
L1是三氟甲磺酸酯离去基团；
P1是叔丁氧基羰基(BOC)氨基保护基。
56.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中：
在任何一个式中，环A是具有以下结构的环A-1
X是CH或N；
Y是H或F；
R1为H或(1-6C)烷基；
R4为H或(1-6C)烷基；
m是0；
R3a和R3各自为(1-3C)烷基；
R5和R6各自独立地为H或(1-6C)烷基；
L1是三氟甲磺酸酯离去基团；
P1是叔丁氧基羰基(BOC)氨基保护基。
57.制备式I化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式13化合物
或其盐，形成式14化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式14化合物或其盐，形成式15化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式15化合物或其盐，形成式I化合物或其盐。
58.根据权利要求57所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法制备式13化合物或其盐：
a)用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物
或其盐；
b)用三氟甲磺酸酐处理式10化合物或其盐，形成式11化合物
或其盐；
c)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，将式11化合物与式12化合物偶联
；
和
d)将化合物11和化合物12偶联的产物脱保护，形成式13化合物或其盐。
59.制备式II化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式16化合物
或其盐，形成式17化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式17化合物或其盐，形成式18化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式18化合物或其盐，形成式II化合物或其盐。
60.根据权利要求59所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法制备式16化合物或其盐：
a)用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物
或其盐；
b)用三氟甲磺酸酐处理式10化合物或其盐，形成式11化合物
或其盐；
c)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，将式11化合物与式19化合物偶联
；
和
d)将化合物11和化合物19偶联的产物脱保护，形成式16化合物或其盐。
61.制备式III化合物
或其盐的方法，包括：
a)用氢化系统处理式20化合物
或其盐，形成式21化合物
或其盐；
b)用第一强碱处理式21化合物或其盐，形成式22化合物
或其盐；和
c)用偶联剂环化式22化合物或其盐，形成式III化合物或其盐。
62.根据权利要求61所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法制备式20化合物或其盐：
a)用第一酸处理式9化合物
或其盐，形成式10化合物
或其盐；
b)用三氟甲磺酸酐处理式10化合物或其盐，形成式11化合物
或其盐；
c)在包含钯的催化剂和包含铜的催化剂存在下，将式11化合物与式23化合物偶联
；
和
d)将化合物11和化合物23的偶联产物脱保护，形成式20化合物或其盐。
63.根据权利要求58、60或62中任一项所述的方法，还包括通过包括以下的方法制备式9化合物或其盐：在第二非亲核碱存在下使式7化合物或其盐
与式8化合物或其盐反应
以形成式9化合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述第二非亲核碱是三乙胺。
65.根据权利要求63所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法制备式7化合物或其盐：
a)用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式1化合物
或其盐，形成式2的化合物
或其盐；
b)使式2化合物或其盐与式4化合物反应
形成式5化合物
或其盐；
c)用含有三氟乙酸和水的第一混合物处理式5化合物，形成第二混合物；和
d)用还原剂处理第二混合物，形成式7化合物或其盐。
66.根据权利要求65所述的方法，其中第二混合物包含式6化合物
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述方法包括从第二混合物中分离出式6化合物。
68.根据权利要求65-67中任一项所述的方法，其中所述还原剂是硅烷。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述还原剂是三乙基硅烷。
70.根据权利要求63所述的方法，还包括通过包括以下步骤的方法制备式7化合物或其盐：
a)用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式1化合物
或其盐，形成式2的化合物
或其盐；
b)使式2化合物或其盐与式4化合物反应
形成式5化合物
或其盐；
c)用含有三氟乙酸和水的第一混合物处理式5化合物，形成式6化合物
d)分离式6化合物；和
e)用三乙基硅烷处理式6化合物，形成式7化合物或其盐。
71.根据权利要求65-70中任一项所述的方法，其中用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理式1化合物或其盐在活化剂存在下进行。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述活化剂是碳酸铯。
73.根据权利要求65-72中任一项所述的方法，包括通过包括用镁处理式3
化合物的方法制备式4化合物
74.根据权利要求65-73中任一项所述的方法，其中第一混合物包含4：1三氟乙酸：水。
75.根据权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述氢化系统包含氢气(H2)和包含金属的催化剂。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述金属选自镍、钯和铂。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述催化剂是钯/碳。
78.根据权利要求1-77中任一项所述的方法，其中第一强碱是氢氧化钠。
79.根据权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述环化在偶联剂存在下进行，所述偶联剂包括碳二亚胺、添加剂、鏻试剂、铵/脲-亚鎓试剂和混杂试剂中的一种或多种。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDCI)；所述添加剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)，羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，1-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑(HOAt)，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)和2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯；所述鏻试剂选自苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)，苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBOP)，溴代-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PYBrOP)，7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyAOP)，氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯-O2-三-(1-吡咯烷基)-六氟磷酸鏻(PyOxim)和3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)；所述铵/脲-亚鎓试剂选自2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基四氟硼酸铵(TBTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵(HBTU)，2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵(HCTU)，N-[(5-氯-1H-苯并三唑-1-基)-二甲基氨基-吗啉代]-六氟磷酸脲N-氧化物(HDMC)，2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵(HATU)，1-[1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉代]-六氟磷酸脲(COMU)，2-(1-氧-吡啶-2-基)-1,1,3,3-四甲基异硫脲四氟硼酸盐(TOTT)和四甲基氟代甲脒六氟磷酸盐(TFFH)；所述混杂试剂选自N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，2-丙烷膦酸酐(T3P)，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)-2-基-4-甲基吗啉(DMTMM)盐，碳酸双三氯甲基酯(BTC；光气)和1,1'-羰基二咪唑(CTI)。
81.根据权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述环化在包含EDCI和DMAP的偶联剂存在下进行。
82.根据权利要求2-81中任一项所述的方法，其中第一酸是盐酸。
83.根据权利要求2-82中任一项所述的方法，其中所述包含钯的催化剂是零价钯络合物，其选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppe)Cl，Pd(dppp)Cl2和Pd(dppf)Cl2。
84.根据权利要求2-83中任一项所述的方法，其中所述包含铜的催化剂是选自碘化铜、溴化铜和氯化铜的铜(I)的卤化物盐。
85.根据权利要求2-84中任一项所述的方法，其中所述偶联在碱的存在下进行，所述碱是烷基胺。
86.根据权利要求1至56中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在形成式C化合物之后的色谱纯化步骤。
87.根据权利要求57-58中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在形成式I化合物之后的色谱纯化步骤。
88.根据权利要求59-60中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在形成式II化合物之后的色谱纯化步骤。
89.根据权利要求61-62中任一项所述的方法，其中所述方法不包括在形成式III化合物之后的色谱纯化步骤。
90.根据权利要求1至56中任一项所述的方法，还包括混合(i)式C化合物或其盐和(ii)药学上可接受的载体，以形成药物组合物。
91.根据权利要求57-58中任一项所述的方法，还包括将(i)式I化合物或其盐和(ii)药学上可接受的载体混合，以形成药物组合物。
92.根据权利要求59-60中任一项所述的方法，还包括混合(i)式II化合物或其盐和(ii)药学上可接受的载体，以形成药物组合物。
93.根据权利要求61-62中任一项所述的方法，还包括混合(i)式III化合物或其盐和(ii)药学上可接受的载体，以形成药物组合物。
94.式I化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
95.包含权利要求94的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和药学上可接受的载体的组合物。
96.治疗其中一种或多种Trk激酶(例如TrkA、TrkB和/或TrkC)被激活的疾病的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求94所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
97.根据权利要求94所述的化合物、权利要求95所述的药物组合物、或权利要求96所述的方法，其中式I化合物相对于式I'的非对映异构化合物以至少80％的非对映异构体过量(d.e.)存在：
98.根据权利要求94所述的化合物、权利要求95所述的药物组合物、或权利要求96所述的方法，其中相对于式I'的非对映异构化合物所述d.e.至少为90％。
99.根据权利要求94所述的化合物、权利要求95所述的药物组合物、或权利要求96所述的方法，其中相对于式I'的非对映异构化合物所述d.e.至少为92％。
100.根据权利要求94所述的化合物、权利要求95所述的药物组合物、或权利要求96所述的方法，其中相对于式I'的非对映异构化合物所述d.e.至少为94％。
101.根据权利要求94所述的化合物、权利要求95所述的药物组合物、或权利要求96所述的方法，其中相对于式I'的非对映异构化合物所述d.e.至少为96％。
102.根据权利要求94所述的化合物、权利要求95所述的药物组合物、或权利要求96所述的方法，其中相对于式I'的非对映异构化合物所述d.e.至少为98％。
103.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)的结晶形式，其具有以下结构式：
104.根据权利要求103所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约9.1、约20.2和约24.9的XRPD峰。
105.根据权利要求103所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约20.2和约24.9的XRPD峰。
106.根据权利要求103所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约20.2和约29.4的XRPD峰。
107.根据权利要求103所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约9.1、约11.2、约13.4、约14.8、约18.3、约18.6、约20.2、约23.6、约24.9和约29.4的XRPD峰。
108.根据权利要求103所述的结晶形式，其具有基本上如图1所示的XRPD
图案。
109.根据权利要求103-108中任一项所述的结晶形式，其具有特征在于在约317℃的吸热事件的DTA热分析图。
110.根据权利要求103-109中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图2所示的DTA热分析图。
111.根据权利要求103-110中任一项所述的结晶形式，其具有特征在于在约317℃的吸热事件的DSC热分析图。
112.根据权利要求103-111中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图3所示的DSC热分析图。
113.根据权利要求103-112中任一项所述的结晶形式，其具有吸湿性，其特征在于通过GVS分析测定在90％RH下的质量摄取为约0.3％。
114.根据权利要求103-113中任一项所述的结晶形式，其具有吸湿性，其特征在于通过DVS分析测定在90％RH下的质量摄取为约0.7％。
115.根据权利要求103-114中任一项所述的结晶形式，其纯度至少为98
wt.％。
116.根据权利要求103-115中任一项所述的结晶形式，其基本上不含化合物1的无定形形式。
117.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)的乙腈溶剂化物，其具有以下结构式：
118.根据权利要求117所述的乙腈溶剂化物，其为结晶形式。
119.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)苯磺酸盐，其具有以下结构：
120.根据权利要求119所述的化合物1苯磺酸盐，其中所述化合物1苯磺酸盐为结晶形式。
121.根据权利要求120所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约8.1、约13.4和约21.2的XRPD峰。
122.根据权利要求121所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4和约21.2的XRPD峰。
123.根据权利要求121所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、和约21.2的XRPD峰。
124.根据权利要求121所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约8.1、约12.0、约13.4、约19.0、约19.4、约19.9、约20.1、约21.2、约25.5和约32.7的XRPD峰。
125.根据权利要求121所述的结晶形式，其具有基本上如图17或图18所示的XRPD图案。
126.根据权利要求120-125中任一项所述的结晶形式，其具有特征在于在约248℃的吸热事件的DTA热分析图。
127.根据权利要求120-126中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图37所示的DTA热分析图。
128.根据权利要求120-127中任一项所述的结晶形式，其具有特征在于在约249℃的吸热事件的DSC热分析图。
129.根据权利要求120-128中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图38所示的DSC热分析图。
130.根据权利要求120-129中任一项所述的结晶形式，其具有吸湿性，其特征在于通过DVS分析测定在90％RH下的质量摄取为约0.7％。
131.根据权利要求120-130中任一项所述的结晶形式，其纯度至少为99wt.％。
132.根据权利要求120-131中任一项所述的结晶形式，其基本上不含化合物1苯磺酸盐的无定形形式。
133.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)柠檬酸盐，其具有以下结构：
134.根据权利要求133所述的化合物1柠檬酸盐，其中所述化合物1柠檬酸盐是结晶形式。
135.根据权利要求134所述的结晶形式，其具有形式A。
136.根据权利要求135所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约20.7、约21.6和约24.8的XRPD峰。
137.根据权利要求136所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约8.9、约20.7、约21.6和约24.8的XRPD峰。
138.根据权利要求136所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约8.9、约11.1、约14.4、约15.4、约20.7、约21.6和约24.8的XRPD峰。
139.根据权利要求136所述的结晶形式，其具有以2-θ表示的在约8.9、约11.1、约13.9、约14.4、约15.4、约19.2、约20.7、约21.6、约24.8和约25.6的XRPD峰。
140.根据权利要求136所述的结晶形式，其具有基本上如图21所示的XRPD图案。
141.根据权利要求134-140中任一项所述的晶体形式，其具有特征在于在约194℃的吸热事件和在约318℃的吸热事件的DTA热分析图。
142.根据权利要求134-141中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图43所示的DTA热分析图。
143.根据权利要求134-142中任一项所述的晶体形式，其具有特征在于在约194℃的吸热事件和在约205℃的吸热事件的DSC热分析图。
144.根据权利要求134-143中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图44所示的DSC热分析图。
145.根据权利要求134-144中任一项所述的结晶形式，其具有吸湿性，其特征在于通过DVS分析测定在90％RH下的质量摄取为约1.8％。
146.根据权利要求134所述的结晶形式，其具有形式B。
147.根据权利要求146所述的结晶形式，其具有基本上如图49所示的XRPD图案。
148.根据权利要求134-147中任一项所述的结晶形式，其纯度至少为99
wt.％。
149.根据权利要求134-148中任一项所述的结晶形式，其基本上不含化合物1柠檬酸盐的无定形形式。
150.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)甲磺酸盐，其具有以下结构：
151.根据权利要求150所述的化合物1甲磺酸盐的丙酮溶剂化物。
152.根据权利要求151所述的丙酮溶剂化物，其中所述丙酮溶剂化物为结晶形式。
153.根据权利要求152所述的结晶形式，其具有基本上如图30所示的XRPD图案。
154.根据权利要求152或153所述的结晶形式，其具有特征在于在约125℃的吸热事件和在约232℃的吸热事件的DTA热分析图。
155.根据权利要求152-154中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图31所示的DTA热分析图。
156.根据权利要求150所述的化合物1甲磺酸盐，其中所述化合物1甲磺酸盐为结晶形式。
157.根据权利要求156所述的结晶形式，其具有基本上如图16所示的XRPD图案。
158.根据权利要求156或权利要求157所述的结晶形式，其具有特征在于在约232℃的吸热事件的DTA热分析图。
159.根据权利要求156-158中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图25所示的DTA热分析图。
160.根据权利要求156-159中任一项所述的结晶形式，其具有特征在于在约233℃的吸热事件的DSC热分析图。
161.根据权利要求156-160中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图32所示的DSC热分析图。
162.根据权利要求156-161中任一项所述的结晶形式，其纯度至少为99wt.％。
163.根据权利要求156-162中任一项所述的结晶形式，其基本上不含化合物1甲磺酸盐的无定形形式。
164.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)乙二磺酸盐，其具有以下结构：
165.根据权利要求164所述的化合物1乙二磺酸盐，其中所述化合物1乙二磺酸盐为结晶形式。
166.根据权利要求165所述的结晶形式，其具有基本上如图14所示的XRPD图案。
167.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)甲苯磺酸盐，其具有以下结构：
168.根据权利要求167所述的化合物1甲苯磺酸盐，其中所述化合物1甲苯磺酸盐为结晶形式。
169.根据权利要求168所述的结晶形式，其具有基本上如图15所示的XRPD图案。
170.根据权利要求168或权利要求169所述的结晶形式，其具有特征在于在约90℃的吸热事件的DTA热分析图。
171.根据权利要求168-170中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图24所示的DTA热分析图。
172.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)草酸盐，其具有以下结构：
173.根据权利要求172所述的化合物1草酸盐，其中所述化合物1草酸盐是结晶形式。
174.根据权利要求173所述的结晶形式，其具有基本上如图19所示的XRPD图案。
175.根据权利要求173或权利要求174所述的结晶形式，其具有特征在于在约317℃的吸热事件的DTA热分析图。
176.根据权利要求173-175中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图26所示的DTA热分析图。
177.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)富马酸盐，其具有以下结构：
178.根据权利要求177所述的化合物1富马酸盐，其中所述化合物1富马酸盐是结晶形式。
179.根据权利要求178所述的结晶形式，其具有基本上如图20所示的XRPD图案。
180.根据权利要求178或权利要求179所述的结晶形式，其具有特征在于在约166℃的吸热事件、在约191℃的吸热事件、在约201℃的吸热事件和在约312℃的吸热事件的DTA热分析图。
181.根据权利要求178-180中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图27所示的DTA热分析图。
182.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)苹果酸盐，其具有以下结构：
183.根据权利要求182所述的化合物1苹果酸盐，其中所述化合物1苹果酸盐是结晶形式。
184.根据权利要求183所述的结晶形式，其具有基本上如图22所示的XRPD图案。
185.根据权利要求183或权利要求184所述的结晶形式，其具有特征在于在约162℃的吸热事件和在约313℃的吸热事件的DTA热分析图。
186.根据权利要求183-185中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图28所示的DTA热分析图。
187.(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07, 12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)琥珀酸盐，其具有以下结构：
188.根据权利要求187所述的化合物1琥珀酸盐，其中所述化合物1琥珀酸盐是结晶形式。
189.根据权利要求188所述的结晶形式，其具有基本上如图23所示的XRPD图案。
190.根据权利要求188或189所述的结晶形式，其具有特征在于在约151℃的吸热事件和在约315℃的吸热事件的DTA热分析图。
191.根据权利要求188-190中任一项所述的结晶形式，其具有基本上如图42所示的DTA热分析图。
192.制备权利要求103-116中任一项所述的结晶形式的方法，所述方法包括从(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)和溶剂的混合物中沉淀所述结晶形式。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述混合物是化合物1在溶剂中的溶液。
194.根据权利要求192-193中任一项所述的方法，其中所述沉淀在高于0℃的温度下进行。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述沉淀在室温以下进行。
196.根据权利要求194所述的方法，其中所述沉淀在约2℃下进行。
197.根据权利要求193-196中任一项所述的方法，其中所述溶液包含2-丙醇。
198.根据权利要求192-193中任一项所述的方法，其中所述沉淀在低于0℃的温度下进行。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述温度约为-18℃。
200.根据权利要求199所述的方法，其中所述溶液包括选自丁醇、乙醇、2-丙醇和1-丙醇的溶剂。
201.根据权利要求192-200中任一项所述的方法，其中所述沉淀进行约24小时至约72小时的时间。
202.根据权利要求193所述的方法，其中所述沉淀包括向化合物1的溶液中加入反溶剂。
203.根据权利要求202所述的方法，其中所述沉淀在室温或高于室温下进行。
204.根据权利要求203所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙腈、2-丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷和乙醇。
205.根据权利要求202所述的方法，其中所述沉淀在室温以下进行。
206.根据权利要求205所述的方法，其中所述温度约为2℃。
207.根据权利要求206所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁酮、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、MIBK、1-丙醇和THF。
208.根据权利要求202-207中任一项所述的方法，其中所述反溶剂可与所述溶剂混溶。
209.根据权利要求202-208中任一项所述的方法，其中所述反溶剂选自庚烷和TBME。
210.根据权利要求203所述的方法，其中通过从所述溶液中蒸发溶剂来进行沉淀。
211.根据权利要求210所述的方法，其中所述蒸发在约室温下进行。
212.根据权利要求210或权利要求211所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙腈、2-丁酮、环丙基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、MIBK、2-丙醇、1-丙醇和THF。
213.根据权利要求193-212中任一项所述的方法，其中所述溶液是饱和的。
214.制备权利要求119所述的化合物1苯磺酸盐的方法，所述方法包括将(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)与苯磺酸组合。
215.制备权利要求133所述的化合物1柠檬酸盐的方法，所述方法包括将(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环并[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五烷-1(24),7,9,11,18(25),19,22-庚烯-17-酮(化合物1)与柠檬酸组合。
216.一种治疗受试者中Trk相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的权利要求94所述的化合物或权利要求103-116中任一项所述的结晶形式。
217.一种治疗受试者中Trk相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的权利要求119-132中任一项所述的化合物1苯磺酸盐。
218.一种治疗受试者中Trk相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的权利要求133-149中任一项所述的化合物1柠檬酸盐。
219.根据权利要求216-218中任一项所述的方法，其中所述癌症选自腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路上皮癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路上皮癌，骨脊索瘤，骨髓白血病淋巴细胞慢性、骨髓性白血病非淋巴细胞性急性髓细胞、骨髓淋巴增生性疾病，骨髓性多发性骨髓瘤，骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜脑瘤，脑少突神经胶质瘤，乳腺腺样囊性癌，乳腺癌，乳腺导管原位癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生性癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌，十二指肠腺癌，子宫内膜样肿瘤，食管腺癌，眼内黑色素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，输卵管浆液性癌，胆囊腺癌，胆囊血管瘤，胃食管连接腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色团癌，肾髓样癌，肾肾细胞癌，肾肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾脏尿路上皮癌，白血病淋巴细胞癌，肝胆管癌，肝细胞肝癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，肺非典型类癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，肺非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，肺小细胞未分化癌，肺鳞癌，淋巴结淋巴瘤弥漫性大B细胞，淋巴结淋巴瘤滤泡淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤纵隔B细胞，淋巴结淋巴瘤浆细胞肺腺癌，淋巴瘤滤泡性淋巴瘤，淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢颗粒细胞肿瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺泡腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑色素瘤，皮肤Merkel细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，软组织血管肉瘤，软组织尤文肉瘤，软组织血管内皮瘤，软组织炎性肌纤维母细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织副神经节细胞瘤，软组织血管周围上皮细胞瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，胃腺癌弥漫型，胃腺癌肠型，胃腺癌肠型，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，胸腺胸腺瘤淋巴细胞癌，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发癌，未知原发性恶性肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未知未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜腺癌，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌和子宫平滑肌肉瘤。
220.根据权利要求216-218中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：肾上腺皮质癌，肛门癌，阑尾癌，非典型畸胎样/杆状肿瘤(例如，中枢神经系统非典型畸胎样/杆状肿瘤)，B细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌(例如，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，脑癌(例如，脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统胚胎肿瘤、中枢神经系统生殖细胞瘤，颅咽管瘤和室管膜瘤)，乳腺癌，支气管原癌，支气管癌，血液学组织癌，口腔或咽部癌，类癌肿瘤，子宫颈癌，儿童癌症，脊索瘤，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓增生性肿瘤，结肠癌，结肠直肠癌，皮肤T细胞淋巴瘤，导管原位癌，胚胎瘤，子宫内膜癌，食道癌，嗅神经母细胞瘤，颅外生殖细胞瘤，性腺外生殖细胞瘤，肝外胆管癌，眼癌(例如，视网膜母细胞瘤)，输卵管癌，纤维肉瘤，骨纤维状组织细胞瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌肿瘤，生殖细胞肿瘤，妊娠滋养细胞疾病，多形性胶质母细胞瘤，神经胶质瘤(例如，较低级别胶质瘤)，头颈部癌，心脏癌，组织细胞增多症，下咽癌，炎性肌纤维母肿瘤，肝内胆管癌，胰岛细胞瘤，肾癌(例如，肾细胞癌)，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，大细胞神经内分泌癌，喉癌，白血病(例如，急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病)，唇癌，肝癌，肺癌，伯基特淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，和原发性中枢神经系统淋巴瘤)，髓母细胞瘤，间皮瘤，口腔癌，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，鼻腔和鼻旁窦癌，鼻咽癌，肿瘤(例如，黑素赘生物)，肾瘤，神经母细胞瘤，非小细胞肺癌，口腔癌，口咽癌，卵巢癌，胰腺癌，副神经节瘤，甲状旁腺癌，小儿神经胶质瘤，阴茎癌，咽癌，嗜铬细胞瘤，毛细胞型星形细胞瘤，垂体肿瘤，浆细胞瘤，原发性腹膜癌，前列腺癌，直肠癌，唾液腺癌，肉瘤(例如，尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、子宫肉瘤，和未分化肉瘤)，分泌性乳腺癌，塞扎里综合征，皮肤癌，小肠癌，小细胞肺癌，小肠癌，斯皮茨痣，斯皮茨肿瘤，斯皮茨类黑色素瘤，胃癌，鳞状细胞癌，鳞状颈癌，睾丸癌，咽喉癌，胸腺瘤和胸癌，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，膀胱癌，阴道癌，外阴癌，以及维尔姆斯肿瘤。
221.根据权利要求216-218中任一项所述的方法，其中所述癌症是儿科癌症。
222.根据权利要求216-218中任一项所述的方法，其中癌症是间充质癌。
223.根据权利要求222所述的方法，其中所述间充质癌选自：小儿肾病，先天性纤维肉瘤(CFS)，小儿高级别胶质瘤(HGG)，间充质癌(婴儿纤维肉瘤(IF)，先天性中胚层肾瘤，先天性婴儿纤维肉瘤(CIFS)；毛细胞星形细胞瘤，脑肿瘤，小儿急性白血病，Ph样急性淋巴细胞白血病，细胞先天性中胚层肾瘤(CMN)；婴儿纤维肉瘤，小儿高级别胶质瘤(HGG)，弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)，非脑干HGG(NBS-HGG)，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，小儿甲状腺乳头状癌，软组织肉瘤，spitzoid黑色素瘤，小儿血管外皮细胞瘤样肉瘤，梭形细胞肉瘤，具有myo/haemangiopericytic生长模式的NOS，肺癌，晚期小儿实体瘤，神经外胚层衍生肿瘤，小儿结肠直肠癌，肾上腺神经母细胞瘤和中枢神经系统肿瘤。
224.根据权利要求221所述的方法，其中所述儿科癌症是纤维肉瘤。
225.根据权利要求224所述的方法，其中所述纤维肉瘤是婴儿纤维肉瘤。
226.根据权利要求221所述的方法，其中所述儿科癌症是神经胶质瘤。
227.根据权利要求226所述的方法，其中所述儿科癌症选自：儿科高级神经胶质瘤(HGG)、弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)和脑干HGG(NBS-HGG)。
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