KR20190082808A - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 이의 염의 제조 방법 - Google Patents

피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 이의 염의 제조 방법 Download PDF

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KR20190082808A
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alkyl
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줄리아 하스
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어레이 바이오파마 인크.
록쏘 온콜로지, 인코포레이티드
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Abstract

일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 C의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물의 고체 형태, 예컨대 화학식 결정 형태 I인 결정형이 제공된다.
Figure pct00460
화학식 C
Figure pct00461
화학식 I

Description

피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 이의 염의 제조 방법
발명의 분야
본원은 화학식 C의 화합물 또는 이의 염의 제조에 유용한 공정 및 중간체를 제공한다:
Figure pct00001
또한, 본원은 (6R,15R ) -9-플루오로 -15-메틸 -2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타 엔-17-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct00002
화학식 I의 화합물은 본원에서 "화합물 1"로도 지칭된다.
또한,본원은 (6R,15R)-9-플루오로 -15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 결정형, 이의 염 형태, 및 이러한 염의 결정형을, 이들의 제조 방법을 포함하여, 제공한다. (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021, 25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 및 이의 형태는 암, 통증, 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정 감염 질환과 같은 Trk-관련 장애의 치료에 유용하다.
배경
Trk's는 뉴로트로핀 (NT)이라고 불리는 수용성 성장 인자 그룹에 의해 활성화된 고친화성 수용체 티로신 키나아제이다. Trk 수용체 계열은 TrkA, TrkB 및 TrkC의 3가지 구성원을 갖는다. 뉴로트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF) 및 뉴로트로핀-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 뉴로트로핀-3이 있다. Trk/뉴로트로핀 경로의 억제제는 수많은 전임상 동물 통증 모델에서 효과적임이 입증되었다. Trk 키나아제의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이는 신경모세포종, 난소암 및 결장직장암, 흑색종, 두경부암, 위암, 폐암, 유방암, 교모세포종, 수모세포종, 분비성 유방암, 침샘암, 유두 갑상선 암종 및 성인 골수성 백혈병을 포함하는 많은 암과 관련이 있다. 뉴로트로핀/Trk 경로는 천식, 간질성 방광염, 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 염증성 장 질환, 및 아토피성 피부염, 습진 및 건선과 같은 염증성 피부 질환을 포함하는 염증성 질환에 연루되어 있다. 뉴로트로핀/Trk 경로는 또한 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함하는 신경퇴행성 질환의 병인에 연루되어 있다. TrkA 수용체는 또한 인간 숙주에서 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) (샤가스병 (Shagas disease))의 기생충 감염의 질환 과정과 관련되어 있다. 이와 같이, Trk 키나아제의 억제는 전술한 증상을 앓고 있는 환자에게 치료 효과를 제공하는 데 유용할 것이다.
새로운 형태의 마크로사이클릭 피라졸로[1,5-a]피리미딘은 약제학적 제형 및 투여형의 제조에 유용할 수 있다. 또한, 그와 같은 피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제조하기 위한 대안적인 합성 절차가 필요하다. 이러한 대안적인 합성 절차는 본 명세서에 제공된다.
개요
본원은 일부 구현예에서 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00003
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00004
Figure pct00005
b) 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00006
c) 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 C의 화합물 또는 이들의 염을 형성하는 단계;
여기서:
고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1 및 A-3으로부터 선택되고:
Figure pct00007
여기서 물결선 표시 1은 고리 A가 고리 B에 부착되는 지점을 나타내고, 물결선 표시 2은 화학식 C, C-II 또는 C-III의 에틸렌 링커의 탄소 원자에 또는 화학식 C-I의 알킨 링커의 탄소 원자에 고리 A가 부착되는 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H이고, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
Figure pct00008
여기서 3으로 표시된 물결선은 고리 A에 대한 부착점을 나타내고, 4로 표시된 물결선은 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착점을 나타내고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a는 모두 OH가 아니고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00009
a) 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00010
Figure pct00011
b) 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00012
c) 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서 본원에 제공되는 것은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00013
a) 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00014
Figure pct00015
b) 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00016
c) 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00017
a) 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00018
Figure pct00019
b) 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00020
c) 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
Figure pct00021
일 구현예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온의 고체 형태에 관한 것이다:
Figure pct00022
본 발명은 또한 형태 I을 갖는 화합물 1의 결정형과 같은 화합물 1의 결정형에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타(2-세타)로 약 9.1, 약 20.2 내지 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 20.2 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 20.2 및 약 29.4의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 18.3, 약 18.6, 약 20.2, 약 23.6, 약 24.9 및 약 29.4의 XRPD 피크를 갖는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, XRPD 피크와 관련하여 용어 "약"은 ±0.2의 변동을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, "약 9.1"의 2-세타 값은 9.1±0.2의 2-세타 값을 의미한다.
본 발명은 추가로 화합물 1의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 1의 벤젠설폰산 염, 시트르산 염, 메탄설폰산 염, 1,2-에탄 디설폰산 염, p-톨루엔 설폰산 염, 옥살산 염, 푸마르산 염, L-말산 염, 및 석신산 염의 결정형에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 1 베실레이트의 결정형에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 13.4 및 약 21.2의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4 및 약 21.2의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4 및 약 21.2의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4, 약 19.9, 약 20.1, 약 21.2, 약 25.5 및 약 32.7의 XRPD 피크를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 결정성 화합물 1 시트레이트 형태 A와 같은 결정형의 화합물 1 시트레이트에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 20.7, 약 21.6 및 약 24.8의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 8.9. 20.7, 약 21.6 및 약 24.8의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 8.9, 약 11.1, 약 14.4, 약 15.4, 약 20.7, 약 21.6 및 약 24.8의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 8.9, 약 11.1, 약 13.9, 약 14.4, 약 15.4, 약 19.2, 약 20.7, 약 21.6, 약 24.8 및 약 25.6의 XRPD 피크를 갖는다.
본 발명은 또한 화합물 1의 염산염, 황산염, 나프탈렌-2-설폰산 염, 2-히드록시 에탄 설폰산 염, L-아스파르트산 염, 말레산염, 인산염, 에탄설폰산 염, L-글루탐산 염, L-타르타르산 염, D-글루쿠론산 염, 히푸르산 염, D-글루콘산 염, DL-락트산 염, L-아스코르브산 염, 벤조산 염, 벤젠설폰산 염, 시트르산 염, 메탄설폰산 염, 1,2-에탄 디설폰산 염, p-톨루엔 설폰산 염, 옥살산 염, 푸마르산 염, L-말산 염, 및 석신산 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 1의 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 화합물 1의 염 중 어느 하나에 관한 것이다. 일부 양태에서, 수화물 또는 용매화물은 결정성이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 출원이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 출원에 사용하기 위한 물질이 본 명세서에 기재되며; 당업계에 공지된 다른 적합한 물질도 사용될 수 있다. 상기 물질 및 예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 기재 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다. 충돌이있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
본 출원의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 도면 및 청구항들로부터 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 1 (형태 I)의 XRPD 회절도이다.
도 2는 화합물 1 (형태 I)의 TG/DTA 써모그램이다.
도 3은 화합물 1 (형태 I)의 DSC 써모그램이다.
도 4는 화합물 1 (형태 I)의 GVS 등온선도이다.
도 5는 화합물 1 (형태 I)의 GVS 동역학도이다.
도 6은 화합물 1 (형태 I)의 DVS 등온선도이다.
도 7은 화합물 1 (형태 I)의 질량 플롯에서의 DVS 변화이다.
도 8은 IR 스펙트럼 화합물 1 (형태 I)이다.
도 9는 화합물 1의 결정 (I)의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 10은 원자 라벨을 갖는 화합물 1 (형태 I)의 3 차원도를 도시하는 이미지이다.
도 11은 원자 라벨을 갖는 화합물 1 (형태 I)의 ORTEP 뷰를 도시하는 이미지이다.
도 12는 원자 라벨을 갖는 화합물 1, 아세토니트릴 용매화물의 3 차원도를 도시하는 이미지이다.
도 13은 원자 라벨을 갖는 아세토니트릴 용매화물의 화합물 1의 ORTEP 뷰를 도시하는 이미지이다.
도 14는 화합물 1 에디실레이트의 XRPD 회절도이다.
도 15는 화합물 1 토실레이트의 XRPD 회절도이다.
도 16은 화합물 1 메실레이트의 XRPD 회절도이다.
도 17은 화합물 1 베실레이트 (패턴 1)의 XRPD 회절도이다.
도 18은 화합물 1 베실레이트 (패턴 2)의 XRPD 회절도이다.
도 19는 화합물 1 옥살레이트의 XRPD 회절도이다.
도 20은 화합물 1 푸마레이트의 XRPD 회절도이다.
도 21은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 XRPD 회절도이다.
도 22는 화합물 1 L-말레이트의 XRPD 회절도이다.
도 23은 화합물 1 숙시네이트의 XRPD 회절도이다.
도 24는 화합물 1 토실레이트의 TG/DTA 써모그램이다.
도 25는 화합물 1 메실레이트의 TG/DTA 써모그램이다.
도 26은 화합물 1 옥살레이트의 TG/DTA 써모그램이다.
도 27은 화합물 1 푸마레이트의 TG/DTA 써모그램이다.
도 28은 화합물 1 L-말레이트의 TG/DTA 써모그램이다.
도 29는 화합물 1 숙시네이트의 TG/DTA 써모그램이다.
도 30은 화합물 1 메실레이트 아세톤 용매화물의 XRPD 회절도이다.
도 31은 화합물 1 메실레이트 아세톤 용매화물의 TG/DTA 써모그램이다.
도 32는 화합물 1 메실레이트의 DSC 써모그램이다.
도 33은 화합물 1 메실레이트 아세톤 용매화물의 GVS 등온선이다.
도 34는 화합물 1 메실레이트 아세톤 용매화물의 GVS 동역학도이다.
도 35는 화합물 1 메실레이트 아세톤 용매화물의 IR 스펙트럼이다.
도 36은 화합물 1 메실레이트 아세톤 용매화물의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 37은 화합물 1 베실레이트의 TG/DTA 써모그램이다.
도 38은 화합물 1 베실레이트의 DSC 써모그램이다.
도 39는 화합물 1 베실레이트의 DVS 등온선이다.
도 40은 화합물 1 베실레이트의 DVS 동역학도이다.
도 41은 화합물 1 베실레이트의 IR 스펙트럼이다.
도 42는 화합물 1 베실레이트의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 43은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 TG/DTA 써모그램이다.
도 44는 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 DSC 써모그램이다.
도 45는 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 DVS 등온선이다.
도 46은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 DVS 동역학도이다.
도 47은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 IR 스펙트럼이다.
도 48은 화합물 1 시트레이트 (형태 A)의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 49는 화합물 1 시트레이트 (형태 B)의 XRPD 회절도이다.
도 50은 예시적인 야생형 TrkA 폴리펩티드 (서열 번호 1)에 대한 서열 목록이다.
도 51은 예시적인 야생형 TrkB 폴리펩티드 (서열 번호 2)에 대한 서열 목록이다.
도 52는 예시적인 야생형 TrkC 폴리펩티드 (서열 번호 3)에 대한 서열 목록이다.
본 발명의 상세한 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명(들)이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 별도의 언급이 없는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개된 출원 및 공보, 데이터베이스, 웹사이트 및 기타 출판된 자료는 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다. 본원의 용어에 대한 정의가 여러 개인 경우 이 섹션의 정의가 우선한다. URL 또는 다른 그와 같은 식별자 또는 주소가 언급될 때, 그러한 식별자는 바뀔 수 있고 인터넷상의 특정 정보가 오고 갈 수 있지만 인터넷을 검색하여 동일한 정보를 찾을 수 있는 것으로 이해한다. 그에 대한 참고 자료는 그러한 정보의 유용성과 대중의 보급을 입증한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C1-6은 그룹에 1 내지 6개의 탄소 원자가 있을 수 있음을 나타낸다. 본원에서 사용된 "C1-6 알킬", "(1-6C)알킬" 또는 "(1-6C 알킬)"과 같은 열거는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 나타내기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 그와 같은 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸 및 n-헥실을 포함한다.
본원에서 사용된 "수소화 시스템"은 수소화 반응, 즉, 수소와 수소 반응성 그룹 예컨대 벤질기 또는 탄소-탄소 이중/삼중 결합의 반응을 촉매할 수 있는 화합물 또는 복합체를 의미한다. 수소화 시스템은 대기압 이상의 수소 가스 및 촉매를 포함한다. 수소화에 유용한 촉매는 팔라듐, 백금 및 로듐과 같은 금속 및 이들의 산화물 또는 수산화물, 바람직하게는 탄소 또는 알루미나와 같은 물질에 담지된 금속을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "커플링제"는 예컨대 산 및 아민 또는 알코올을 각각 커플링시킴으로써 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 형성하는 시약을 의미한다. 적합한 커플링제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 시판중이다. 커플링제는 디시클로헥실카보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드 (DIC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 (EDCI) 또는 카보닐 디이미다졸 (CDI)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 커플링제가 동시에 사용될 수 있다. 커플링제는 촉매와 함께 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "강염기"는 산-염기 반응에서 약산을 탈양성자화할 수 있는 염기성 화합물을 의미한다. 또한, 강염기는 가수분해 반응에서 에스테르 화합물을 가수분해하여 상응하는 카르복실산 화합물을 생성할 수 있다. 강염기의 예는 수산화물, 알콕사이드 및 암모니아를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 강염기의 일반적인 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 예를 들어, NaOH이다. 특정 강염기는 물이 없는 경우에도 매우 약한 산성 C-H 기를 탈양성자화할 수 있다. 강염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화세슘, 수산화스트론튬, 수산화리튬 및 수산화루비듐을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 특정 구현예에서, NaOH는 강염기로서 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "약염기"는 수용액에서 부분적으로만 이온화된 무기 및 유기 염기를 의미한다. 약염기는 전형적으로 약 6 내지 약 11의 pKa를 갖는다. 많은 그와 같은 약염기가 공지되어 있으며, 하기에 열거된 것들로 예시된다: Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 1, 3판, G.D. Fassman, CRC Press, 1976, pp. 305-347. 약염기는 물에 용해되거나 불용성일 수 있다. 적합한 약염기는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염; 암모니아; 1차 아민; 2차 아민; 및 3차 아민, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리부틸아민, 벤질디에틸아민, 피리딘, 퀴놀린, N-메틸모르폴린 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "비친핵성 염기"는 친핵체로서 작용하지 않을 염기, 즉, 반응과 관련하여 화학 결합을 형성하기 위해 전자쌍을 친전자체에 제공하지 않을 염기를 의미한다. 전형적으로, 비친핵성 염기는 부피가 크고 입체적으로 방해되어 양성자를 염기성 중심에 부착시킬 수 있지만 알킬화 및 착화를 방지한다. 비친핵성 염기의 예로는 아민 및 질소 헤테로사이클, 예컨대 트리에틸아민 및 피리딘, 리튬 화합물 및 포스파젠이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "수소" 및 "H"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아민"은 하나 이상의 알킬기를 함유하는 아민을 의미한다. 알킬아민은 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민일 수 있다. 예를 들어, 2차 알킬아민은 2개의 알킬기를 함유하는 아민이다. 예는 디이소프로필 에틸아민을 포함한다.
본원에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 다르게 명시되지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 또한, 정확한 양도 포함한다. 따라서, "약 5 그램"은 "대략 5 그램" 및 또한 "5 그램"을 의미한다. 또한, 본원에 표현된 범위는 그 범위 내의 정수 및 이의 분수를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 5 그램 내지 20 그램 사이의 범위에는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 그램과 같은 정수 값, 및 5.25, 6.5, 8.75 및 11.95 그램을 포함하나 이에 한정되지 않는 범위 내의 분수를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는다는 것을 의미하며, 상기 기술에는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "선택적으로 촉매를 포함하는" 반응 혼합물은 반응 혼합물이 촉매를 함유하거나 촉매를 함유하지 않는다는 것을 의미한다.
본원에 개시된 화합물은 예로서 아래에 화합물 2의 구조로 나타낸 바와 같이 설폭사이드 기를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00023
. 황-산소 결합은 이온 형태로 그림으로 표현될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물 2는 또한 하기 구조에 나타낸 바와 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00024
. 이 개시내용 전체에 걸쳐, 설폭사이드 기를 갖는 화합물에 대한 주어진 구조의 기재는 황-산소 결합이 이온 결합, 공유 결합, 배위 결합(dative bond), 또는 당업자가 구상할 수 있는 임의의 형태로 제공되는지 여부에 관계없이 화합물의 모든 표현을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 이름 또는 구조에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 입체중심의 특정 배열을 명시하지 않고 명칭 또는 구조로 확인된 본원의 화합물은 입체중심에서 모든 가능한 배열을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 입체중심이 R 또는 S일 수 있지만, 화합물의 명칭 또는 구조가 어느 것인가를 지정하지 않으면 입체중심은 R 또는 S일 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본원의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 라세미 혼합물의 분리 또는 입체선택적 합성에 의한 것과 같이 당업계에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따라서 (R)-배열을 갖는다. 일부 구현예에서, 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 칸-인골드-프리로그 명명법에 따라서 (S)-배열을 갖는다.
본원에서 사용되는 "보호기"는 후속 화학 반응에서 화학선택성을 얻는 것을 허용하는 임의의 편리한 작용기를 의미한다. 보호기는, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 특정 화합물 및/또는 특정 화학 반응에 대해, 당업자는 적절한 보호기 및 합성 방법을 선택하고 구현하는 방법을 알고 있다. 아민 보호기의 예는 t-부톡시카보닐 (BOC) 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)과 같은 아실 및 알콕시카보닐 기를 포함한다. 카복실 보호기의 예로는 (1-6C)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 및 t-부틸이 포함된다. 알코올 보호기의 예는 벤질, 트리틸, 실릴 에테르 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "이탈기(leaving group)"는 결합 전자를 취하는 안정한 화학종으로서 화학 반응에서 치환되는 분자 또는 분자 단편 (예를 들어, 음이온)을 의미한다. 이탈기의 예로는 메실레이트 또는 토실레이트 기와 같은 아릴설포닐옥시 기 또는 알킬설포닐옥시 기가 포함된다. 일반적인 음이온성 이탈기는 또한 Cl-, Br- 및 I-와 같은 할라이드를 포함한다.
염은 화합물로부터 당업자에게 익숙한 임의의 방식으로 형성할 수 있다. 따라서, "화합물 또는 이의 염을 형성하는"이라는 설명은 화합물이 형성되고 상기 화합물로부터 숙련가에게 익숙한 방식으로 염이 이후 형성되는 구현예를 포함한다.
본원에서 사용되는 어구 "고체 형태"는 결정 상태의 화합물이 선택적으로 결정 격자 내에 용매 또는 물을 포함하여 예를 들어 용매화된 또는 수화된 결정형을 형성할 수 있는 무정형 상태 또는 결정 상태 ("결정형" 또는 "결정성 고체")의 화합물 1 또는 화합물 1의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "수화된"은 결정 격자 내에 물 분자를 포함하는 결정형을 나타냄을 의미한다.
화합물의 상이한 결정형은 X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량계 (DSC), 시차 열 분석 (DTA) 및/또는 열 중량 분석 (TGA)에 의해 특성화될 수 있다. 반사 (피크)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 일반적으로 특정 결정형의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적인 강도는 샘플 준비 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 마운팅 절차 및 사용된 특정 장비에 따라 광범위하게 변화할 수 있음이 잘 알려져 있다. 일부 경우에는, 기기의 유형이나 설정 (예를 들어, Ni 필터 사용 여부)에 따라 새로운 피크가 관찰되거나 기존 피크가 사라질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "피크"는 XPRD에서 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 5%의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 의미한다. 본원에 보고된 것들과 같은 피크 할당은 ± 0.2°(2-θ)만큼 변화할 수 있으며, 본 명세서에서 XRPD의 맥락에서 사용된 "실질적으로" 또는 "약"이라는 용어는 상기 언급된 편차를 나타냄을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "약 9.1"의 2-세타 값은 9.1 ±0.2의 2-세타 값을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같이, DSC, TGA, 또는 기타 열 실험과 관련하여 온도 판독치는 기기, 특정 설정, 샘플 제제 등에 따라 ±4℃만큼 변할 수 있다. 따라서, 도면 중 어느 것에 도시된 바와 같이 "실질적으로" DSC 써모그램을 갖는 본원에 보고된 결정형은 그와 같은 변화를 수용하는 것으로 이해된다. "약" 특정 온도에서의 흡열 또는 발열 사건도 또한 이러한 변화를 수용하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "융점"은, 예를 들어, DSC 써모그램에서 관찰되는 흡열 사건 또는 흡열 사건을 의미한다. 흡열 사건은 샘플이, 예를 들어, DSC 실험에서와 같이 열의 형태로 주변에서 에너지를 흡수하는 과정 또는 반응이다. 발열 사건은 샘플이 에너지를 방출하는 과정 또는 반응이다. 열 흡수 및 방출 과정은 DSC로 감지할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "융점"은 DSC 써모그램상의 주요 흡열 사건을 기술하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 당해 기술 분야에서 이해되고, 일반적으로 온도, 예를 들어, 반응 온도, 즉 반응이 수행되는 공간의 대략적 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 의미한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 염 및 형태는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물, 염 또는 형태가 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 화합물, 염 또는 형태가 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%의 화합물, 염 또는 형태를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 올바른 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
어구 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료 또는 완화 조치를 의미한다. 유익하거나 바람직한 임상 결과는 질병 또는 장애 또는 병태와 관련된 증상의 전부 또는 일부의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 지체, 질병 상태의 개선 또는 완화 (예를 들어, 질환의 하나 이상의 증상), 및 검출 가능하든 검출 불가능하든 (전부 또는 일부) 차도를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존율에 비해 연장된 생존율을 의미할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태 (예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 및 암, 수술 및 뼈 골절과 관련된 통증을 포함하는 여러 유형의 통증), 또는 그 증상의 전부 또는 일부의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은, 그와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여될 때, (i) 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방하기에 충분하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 상응할 화합물 1 또는 이의 염의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 정체성 (예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
상호교환적으로 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는, 포유동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 가지고 있거나 발병할 위험이 있고, 기니피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 햄스터, 영장류, 인간을 포함하되 이에 제한되지 않는 온혈 동물을 의미한다.
명확한 설명을 위해 별도의 구현예와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다. 반대로, 간략화를 위해, 단일 구현예의 문맥으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다.
본원에 기재된 양태들에 관일 구현예들의 모든 조합은, 그와 같은 조합이 가능한 양태들을 포함하는 정도로 각각의 모든 조합이 개별적으로 명시적으로 열거된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포함된다. 또한, 본원에 기재된 양태들 내에 포함된 구현예들의 모든 하위-조합뿐만 아니라, 본원에 기재된 모든 다른 양태들 내에 포함된 구현예들의 모든 하위-조합은 또한 모든 구현예들의 각각의 및 모든 하위-조합이 본원에 명시적으로 열거된 것처럼 본 발명에 의해 구체적으로 포함된다.
구현예의 예시
본원은, 특히, 예를 들어, 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pct00025
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00026
a) 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00027
Figure pct00028
b) 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00029
c) 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하며;
여기서:
고리 A는 다음 구조를 갖는 고리 A-1 및 A-3으로부터 선택되고:
Figure pct00030
여기서, 물결선 표시 1은 고리 B에 고리 A가 부착되는 지점을 나타내고, 물결선 표시 2은 화학식 C, C-II 또는 C-III의 에틸렌 링커의 탄소 원자에 또는 화학식 C-I의 알킨 링커의 탄소 원자에 고리 A가 부착되는 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
고리 B는 다음 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고:
Figure pct00031
여기서 3으로 표시된 물결선은 고리 A에 대한 부착점을 나타내고, 4로 표시된 물결선은 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착점을 나타내고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a는 모두 OH가 아니고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다.
일부 구현예에서, 본원은 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 C의 화합물, 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원은 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, C-III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원은 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 C-II의 화합물, 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법은 추가로 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을, 하기를 포함하는 공정에 의해 제조하는 단계를 포함한다:
Figure pct00032
a) 화학식 C-VI의 화합물 또는 이의 염을, 화학식 D의 화합물 또는 이의 염과 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재하에 커플링시켜, 화학식 C-VII의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
b) 화학식 C-VII의 화합물을 탈보호하여, 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계;
여기서:
P1은 아미노 보호기이고;
L1은 이탈기이다.
일부 구현예에서, 본원은 화학식 C-VII의 화합물 또는 이의 염을 탈보호시켜, 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원은 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재하에, 화학식 C-VI의 화합물 또는 이의 염을 화학식 D의 화합물 또는 이의 염과, 커플링시켜 화학식 C-VII의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 C-VII의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 C-VI의 화합물 또는 이의 염은 반응식 1a에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 1a]
Figure pct00036
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 C-VI의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00037
화학식 C-V의 화합물 또는 이의 염을 L2 기를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 C-VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며,
Figure pct00038
여기서 L2는 산소 원자에 결합될 때, 이탈기 L1을 형성하는 기이다.
예를 들면, 이탈기 L1이 트리플루오로메탄설포네이트 (트리플레이트)일 때, 기 L2는 트리플루오로메탄설포닐 (triflyl)이거나; 이탈기 L1이 토실레이트일 때, 기 L2는 토실이거나; 이탈기 L1이 메실레이트일 때, 기 L2는 메실이거나; 이탈기 L1이 노실레이일 때, 기 L2는 노실이다. 일부 더 특정일 구현예에서, 기 L2를 포함하는 시약은 화학식 L2-Hal을 갖고, 여기서 Hal은 할로겐 (예를 들어, Cl, Br 또는 I)이다. 일부 더 특정일 구현예에서, 기 L2를 포함하는 시약은 화학식 L2-O-L2를 갖는다. 일부 구현예에서, 기 L2를 포함하는 시약은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약이고, 여기서 LG는 할로겐 또는 OS(O2)-알킬 또는 OS(O2)-아릴 기와 같은 이탈기이다. 일부 구현예에서, 기 L2를 포함하는 시약은 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 또는 노실 클로라이드와 같은 설폰산 무수물이다. 일부 구현예에서, 기 L2를 포함하는 시약은 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 C-V의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00039
화학식 C-IV의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 C-V의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00040
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Ca 또는 이의 염을 가지며;
Figure pct00041
화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ia 또는 이의 염을 가지며;
Figure pct00042
화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIa 또는 이의 염을 가지며;
Figure pct00043
화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIa 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00044
.
일부 구현예에서, 화학식 C-VI의 화합물은 화학식 C- VIa 또는 이의 염을 가지며;
Figure pct00045
화학식 D의 화합물은 화학식 D-1을 가지며,
Figure pct00046
화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIa 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00047
.
일부 구현예에서, 화학식 C-IV의 화합물은 화학식 C- IVa 또는 이의 염을 가지며;
Figure pct00048
화학식 C-V의 화합물은 화학식 C- Va 또는 이의 염을 갖는다;
Figure pct00049
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Cb를 갖는다:
Figure pct00050
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Cc 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00051
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Cd 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00052
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Ce 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00053
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Cf 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00054
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Cg 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00055
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Ch 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00056
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Ci 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00057
.
일부 구현예에서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Cj 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00058
.
일부 구현예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ib 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00059
.
일부 구현예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ic 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00060
일부 구현예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Id 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00061
.
일부 구현예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C-1e 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00062
일부 구현예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- If 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00063
일부 구현예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C-Ig 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00064
일부 구현 예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ih 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00065
일부 구현예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ii 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00066
일부 구현 예에서, 화학식 C-I의 화합물은 화학식 C-1j 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00067
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIb 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00068
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIc 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00069
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IId 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00070
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIe 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00071
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIf 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00072
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIg 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00073
일부 구현예에서, 화학식 C-Ⅱ의 화합물은 화학식 C- IIh 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00074
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIi 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00075
일부 구현예에서, 화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIj 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00076
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIb 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00077
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIc 또는 이의 염을 갖는다:
Figure pct00078
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIId: 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00079
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIe: 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00080
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIf: 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00081
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIg: 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00082
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIh: 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00083
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIi: 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00084
일부 구현예에서, 화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIj: 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00085
일부 구현예에서, 화학식 C-IV의 화합물은 화학식 C- IVa 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00086
일부 구현예에서, 화학식 C-IV의 화합물은 화학식 C- IVb 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00087
일부 구현예에서, 화학식 C-IV의 화합물은 화학식 C- IVc 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00088
일부 구현예에서, 화학식 C-V의 화합물은 화학식 C- Va 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00089
일부 구현예에서, 화학식 C-V의 화합물은 화학식 C- Vb 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00090
일부 구현예에서, 화학식 C-V의 화합물은 화학식 C- Vc 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00091
일부 구현예에서, 화학식 C-VI의 화합물은 화학식 C- VIb 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00092
일부 구현예에서, 화학식 C-VI의 화합물은 화학식 C- VIc 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00093
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIb 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00094
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIc 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00095
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIId 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00096
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIe 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00097
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIf 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00098
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIg 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00099
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIh 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00100
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIi 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00101
일부 구현예에서, 화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIj 또는 이의 염을 갖는다.
Figure pct00102
일부 구현예에서, 화학식 D-1의 화합물은 화학식 D-1a를 갖는다:
Figure pct00103
.
일부 구현예에서, 화학식 D-1의 화합물은 화학식 D-1b를 갖는다:
Figure pct00104
.
일부 구현예에서, 화학식 D의 화합물은 화학식 D-2를 갖는다:
Figure pct00105
.
일부 구현예에서, 화학식 D-2의 화합물은 화학식 D-2a를 갖는다:
Figure pct00106
.
일부 구현예에서, 화학식 D-2의 화합물은 화학식 D-2b를 갖는다:
Figure pct00107
.
일부 구현예에서, 화학식 D의 화합물은 화학식 D-3을 갖는다:
Figure pct00108
.
일부 구현예에서, 화학식 D-3의 화합물은 화학식 D-3a를 갖는다:
Figure pct00109
.
일부 구현예에서, 화학식 D-3의 화합물은 화학식 D-3b를 갖는다:
Figure pct00110
.
일부 구현예에서, 화학식 D-3의 화합물은 화학식 D-3c를 갖는다:
Figure pct00111
.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는 고리 A-1 및 A-3으로부터 선택되며:
Figure pct00112
,
화학식 A-1 또는 A-3의 고리에서, 물결선 표시 1은 고리 A가 고리 B (예를 들어, 피롤리딘 고리)에 부착되는 지점을 나타내고, 물결선 표시 2은 고리 A가 i) 고리 A를 NR4 질소에 연결하는 지방족 사슬, ii) OH, iii) O-(1-6C) 알킬, iv) L1, 또는 v) OL2에 부착되는 지점을 나타낸다.
일부 구현예에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는 고리 A-1이다:
Figure pct00113
.
일부 구현예에서, X는 CH이다. 다른 구현예에서, X는 N이다. 특정 구현예에서, 구조 A-1에 의해 나타내지는 고리 A는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00114
.
일부 구현예에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는 고리 A-3이다:
Figure pct00115
.
고리 A의 구현예 중 어느 하나에서, Y는 H이다. 일부 구현예에서, Y는 할로겐이다. 예를 들어, Y는 Cl, F 또는 Br이다. 일부 구현예에서, Y는 F이다. 고리 A의 구현예 중 어느 하나에서, R1은 H이다. 일부 구현예에서, R1은 (1-3C)알킬 또는 (1-3C) 알콕시이다. 일 구현예에서, R1은 (1-3C) 알콕시이다. 특정 예는 메톡시이다. 일 구현예에서, R1은 (1-3C)알킬이다. 특정 예는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 일 구현예에서, R1은 F이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R4는 H이다. 일부 구현예에서, R4는 (1-6C)알킬, 플루오로 (1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이다. 일 구현예에서, R4는 (1-6C)알킬이다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸이 포함된다. 일 구현예에서, R4는 플루오로(1-6C)알킬이다. 예로는 플루오로메틸 및 2-플루오로에틸이 포함된다. 일 구현예에서, R4는 디플루오로(1-6C)알킬이다. 예로는 디플루오로메틸 및 2,2-디플루오로에틸이 포함된다. 일 구현예에서, R4는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 예로는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함된다. 일 구현예에서, R4는 히드록시(1-6C 알킬)이다. 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필이 포함된다. 일 구현예에서, R4는 디히드록시(2-6C 알킬)이다. 일례는 2,3-디히드록시프로필을 포함한다. 일 구현예에서, R4는 H 또는 (1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R4는 H 또는 메틸이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 메틸 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a는 둘 모두 OH가 아니다. 일부 구현예에서, R2 및 R2a는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2a는 각각 플루오로이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이고, R2a는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이고, R2a는 OH이다. 일부 구현예에서, R2는 H이고, R2a는 (1-6C)알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 H이고, R2a는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2a는 둘 모두 (1-6 C)알킬이다. 일부 구현예에서, R2 및 R2a는 둘 모두 메틸이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3C)알킬 또는 히드록시(C 1-3)알킬이다. 일 구현예에서, R3a는 H이다. 일 구현예에서, R3은 H이다. 일부 구현예에서, R3a는 H이고, R3은 H이다. 일 구현예에서, R3a는 (1-3C)알킬이다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함된다. 일 구현예에서, R3은 (1-3C)알킬이다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함된다. 일부 구현예에서, R3a는 H이고, R3은 (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이다. 일 구현예에서, R3a는 (1-3C)알킬이고, R3은 H이다. 일 구현예에서, R3a는 메틸이고, R3은 H이다. 일 구현예에서, R3은 히드록시(1-3C)알킬이다. 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필이 포함된다. 일 구현예에서, R3은 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 및 3-히드록시프로필이고, R3a는 H이다. 일부 구현예에서, R3a는 H이고, R3은 (1-3C)알킬이다. 일부 구현예에서, R3a는 H이고, R3은 메틸이다. 일 구현예에서, R3a는 (1-3C)알킬이고, R3은 H이다. 일 구현예에서, R3a는 메틸이고, R3은 H이다. 일부 구현예에서, R3a 및 R3은 둘 모두 (1-3 C)알킬이다. 일부 구현예에서, R3 및 R3a는 둘 모두 메틸이다.
일부 구현예에서, R3 및 R3a는 다르며, R3 및 R3a가 부착되는 탄소 원자의 배치는 (S)이다. 다른 구현예에서, R3 및 R3a는 다르며, R3 및 R3a가 부착되는 탄소 원자의 배치는 (R)이다. 이들 구현예의 일부의 양태에서, R3a가 수소일 때, R3은 수소가 아니며, R3이 부착되는 탄소 원자의 배치는 (S)이다. 이들 구현예의 다른 양태에서, R3a가 수소일 때, R3은 수소가 아니며, R3이 부착되는 탄소 원자의 배치는 (R)이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 일부 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R5는 H이고, R6은 H, F, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이다. 일부 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, R5는 수소이고, R6은 H, F, OH, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-이다. 일 구현예에서, R5는 수소이고, R6은 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, 또는 메틸이다. 일 구현예에서, R5는 H이고, R6은 H, F 또는 메틸이다. 일 구현예에서, R5는 H이고, R6은 F이다. 일 구현예에서, R5는 H이고, R6은 메틸이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 H이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 F이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 메틸이다. 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
화학식 C, C-I, C-II, C-III, C-IV, C-V, C-VI 및 C-VII의 일부 구현예에서, 고리 B는 고리 B-1로 표시될 때 하기 구조를 포함하며:
Figure pct00116
여기서 3으로 표시된 물결선은 고리 A에 대한 부착점을 나타내고, 4로 표시된 물결선은 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 C, C-I, C-II, C-III, C-IV, C-V, C-VI 및 C-VII의 일부 구현예에서, 고리 B는 하기 화학식을 갖는 고리 B-2이다:
Figure pct00117
.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, m은 2이다.
일부 구현예에서, C-VII, C-I, C-II 및 C-III 중 하나 이상은 형성 후 및 공정의 각각의 후속 단계 전에 단리된다. 일부 구현예에서, C-VII, C-I, C-II 및 C-III 중 하나 이상은 형성 후 및 공정의 각각의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, C-VII은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, C-I은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, C-II는 형성 후 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, C-III은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, C-III은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리된다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 일부 구현예에서, L1은 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 노실레이트 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기이다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 할로겐은 Cl, Br 또는 I이다. 일부 구현예에서, L1은 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기이다. 일부 구현예에서, L1은 트리플레이트 또는 메실레이트이다. 일 구현예에서, L1은 트리플레이트이다. 일부 구현예에서, L1은 Cl 또는 Br이다. 일 구현예에서, L1은 Cl이다.
본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 일부 구현예에서, P1은 메톡시메틸, 메틸티오메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, p-니트로벤질옥시메틸, t-부톡시메틸, 2-메 톡시에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 알릴, p-메톡시벤질옥시카보닐 (Moz), p-니트로벤질옥시카보닐 (PNZ), 트리메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 포르밀, 클로로아세틸, 메탄설포닐, 토실, 벤질설포닐, 메톡시메틸카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복시벤질 (Cbz), t-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸카보닐, N-페닐카바 모일, 및 4,4'-디메톡시트리틸로부터 선택되는 아미노-보호기이다.
일부 구현예에서, P1은 메톡시벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 메탄설포닐, 토실, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸카보닐 및 4,4'-디메톡시트리틸로부터 선택된 아미노-보호기이다.
일부 구현예에서, P1은 p-메톡시벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴, 벤질옥시카보닐 및 t-부틸옥시카보닐 (BOC)로부터 선택되는 아미노-보호기이다.
일 구현예에서, P1은 t-부틸옥시카보닐 (BOC)이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는 고리 A-1 및 A-3으로부터 선택되며:
Figure pct00118
상기 화학식 A-1 또는 A-3의 고리에서, 물결선 표시 1은 고리 A가 고리 B (예를 들어, 피롤리딘 고리)에 부착되는 지점을 나타내고, 물결선 표시 2은 고리 A가 i) 고리 A를 NR4 질소에 연결하는 지방족 사슬, ii) OH, iii) O-(1-6C) 알킬, iv) L1, 또는 v) OL2에 부착되는 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-6C)알킬 (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a는 둘 모두 OH가 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
R3a는 (존재하는 경우) H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시 (1-3 C)알킬이고;
R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이고;
L1은 (존재하는 경우) 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기이고;
P1은 (존재하는 경우) 메톡시벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 메탄설포닐, 토실, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸카보닐 및 4,4'-디메톡시트리틸로부터 선택되는 아미노-보호기이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나에서, 고리 A는 구조식 A-1로 표시되는 고리 A-1이고
Figure pct00119
상기 화학식 A-1의 고리에서, 물결선 표시 1은 고리 A가 고리 B (예를 들어, 피롤리딘 고리)에 부착되는 지점을 나타내고, 물결선 표시 2은 고리 A가 i) 고리 A를 NR4 질소에 연결하는 지방족 사슬, ii) OH, iii) O-(1-6C) 알킬, iv) L1, 또는 v) OL2에 부착되는 지점을 나타내고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a는 둘 모두 OH가 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
R3a는 (존재하는 경우) H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이고;
L1은 (존재하는 경우) 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기이고;
P1은 (존재하는 경우) 메톡시벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 메탄설포닐, 토실, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸카보닐 및 4,4'-디메톡시트리틸로부터 선택되는 아미노-보호기이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나에서, 고리 A는 하기 구조식으로 표시되는 고리 A-3이고
Figure pct00120
화학식 A-3의 고리에서, 물결선 표시 1은 고리 A가 고리 B (예를 들어, 피롤리딘 고리)에 부착되는 지점을 나타내고, 물결선 표시 2은 고리 A가 i) 고리 A를 NR4 질소에 연결하는 지방족 사슬, ii) OH, iii) O-(1-6C) 알킬, iv) L1, 또는 v) OL2에 부착되는 지점을 나타내고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H, (1-6C)알킬 (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이고, 단 R2 및 R2a는 둘 모두 OH가 아니고;
R3은 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
R3a는 (존재하는 경우) H, (1-3C)알킬 또는 히드록시(1-3C)알킬이고;
R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬), 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이고;
L1은 (존재하는 경우) 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 할로겐으로부터 선택되는 이탈기이고;
P1은 (존재하는 경우) 메톡시벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 메탄설포닐, 토실, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸카보닐 및 4,4'-디메톡시트리틸로부터 선택되는 아미노-보호기이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 하나에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는 고리 A-1이고
Figure pct00121
;
X는 N이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H 또는 (1-6C)알킬이고;
R4는 H 또는 (1-6C)알킬이고;
m은 0이고;
R3a는 (존재하는 경우) H이고, R3은 H이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
L1은 (존재하는 경우) 트리플레이트 이탈기이고;
P1은 (존재하는 경우) t-부틸옥시카보닐 (BOC) 아미노-보호기이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는 고리 A-1이다:
Figure pct00122
;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H 또는 (1-6C)알킬이고;
R4는 H 또는 (1-6C)알킬이고;
m은 0이고;
R3a는 (존재하는 경우)는 H이고, R3은 (1-3 C)알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
L1은 (존재하는 경우) 트리플레이트 이탈기이고;
P1은 (존재하는 경우) t-부틸옥시카보닐 (BOC) 아미노-보호기이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는 고리 A-1이고
Figure pct00123
;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H 또는 F이고;
R1은 H 또는 (1-6C)알킬이고;
R4는 H 또는 (1-6C)알킬이고;
m은 0이고;
R3a가 존재하고, R3a 및 R3은 각각 (1-3 C)알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
L1은 (존재하는 경우) 트리플레이트 이탈기이고;
P1은 (존재하는 경우)은 t-부틸옥시카보닐 (BOC) 아미노-보호기이다.
또한, 본원은, 특히, 예를 들어, 반응식 2에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure pct00124
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00125
a) 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00126
Figure pct00127
b) 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00128
c) 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00129
화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00130
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00131
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00132
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00133
화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 15의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00134
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00135
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 추가로 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을, 하기를 포함하는 공정에 의해 제조하는 것을 포함한다:
Figure pct00136
a) 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00137
Figure pct00138
b) 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00139
c) 화합물과 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 화학식 12의 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00140
d) 화합물 11 및 화합물 12의 커플링 생성물을 탈보호하여, 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 단계 b)는 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 단계로 대체된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00141
화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00142
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00143
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 화학식 12의 화합물과 커플링시키는 단계;
Figure pct00144
화합물 11과 화합물 12의 커플링 생성물을 탈보호하여, 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00145
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00146
화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00147
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00148
화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00149
일부 구현예에서, 상기 방법은 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재하에, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 화학식 12의 화합물과 커플링시키는 단계;
Figure pct00150
화합물 11과 화합물 12의 커플링 생성물을 탈보호하여, 화학식 13 또는 이의 염의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00151
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00152
화학식 12의 화합물과 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00153
Figure pct00154
화합물 11과 화합물 12의 커플링 생성물을 탈보호하여, 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
또한, 본원은, 특히, 예를 들어, 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
[반응식 3]
Figure pct00155
일부 구현예에서, 10, 11, 16, 17 및 18 중 하나 이상은 형성 후 및 공정의 각각의 후속 단계 전에 단리된다. 일부 구현예에서, 10, 11, 16, 17 및 18 중 하나 이상은 형성 후 및 공정의 각각의 후속 단계 전에 분리되지 않는다. 일부 구현예에서, 10은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, 11은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, 16은 형성 후 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, 17은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, 18은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리되지 않는다. 일부 구현예에서, 18은 형성 후 및 공정의 후속 단계 전에 단리된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00156
a) 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00157
Figure pct00158
b) 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00159
c) 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00160
화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00161
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00162
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00163
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00164
화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 18의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00165
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00166
.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 추가로 하기를 포함하는 방법에 의해, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 것을 포함한다:
a) 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00167
Figure pct00168
b) 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00169
c) 화학식 11의 화합물과 화학식 19의 화합물을, 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재하에 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00170
d) 화합물 11과 화합물 19의 커플링 생성물을 탈보호하여, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
일부 구현예에서 단계 b)는 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 단계로 대체된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00171
화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00172
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00173
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 화학식 19의 화합물과, 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재하에, 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00174
화합물 11과 화합물 19의 커플링의 생성물을 탈보호하여, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00175
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00176
화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00177
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00178
화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00179
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을, 화학식 19의 화합물과 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00180
화합물 11과 화합물 19의 커플링의 생성물을 탈보호하여, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00181
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00182
화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 화학식 19의 화합물과, 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하,에 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00183
Figure pct00184
화합물 11과 화합물 19의 커플링의 생성물을 탈보호하여, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
또한, 본원은, 특히, 예를 들어, 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
[반응식 4]
Figure pct00185
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00186
a) 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00187
Figure pct00188
b) 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
Figure pct00189
c) 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00190
화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00191
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00192
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00193
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00194
화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 22의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00195
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화시켜, 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00196
일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물의 제조 방법은 추가로 하기를 포함하는 방법에 의해, 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 것을 포함한다:
a) 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00197
Figure pct00198
b) 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00199
c) 화학식 11의 화합물을 화학식 23의 화합물과, 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재하에, 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00200
d) 화합물 11과 화합물 23의 커플링 생성물을 탈보호하여, 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
일부 구현예에서 단계 b)는 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 단계로 대체된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00201
화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00202
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00203
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)와 같은 설폰이미드로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을, 화학식 23의 화합물과 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재하에 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00204
화합물 11과 화합물 23의 커플링의 생성물을 탈보호하여, 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00205
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00206
화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 같은 -S(O2)LG 모이어티를 포함하는 시약으로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00207
일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을, 화학식 23의 화합물과 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00208
화합물 11과 화합물 23의 커플링의 생성물을 탈보호하여, 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00209
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
Figure pct00210
화학식 11의 화합물 또는 이의 염을, 화학식 23의 화합물과 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 커플링시키는 단계; 및
Figure pct00211
Figure pct00212
화합물 11과 화합물 23의 커플링 생성물을 탈보호하여, 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 C의 화합물의 형성 후 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는 화학식 C의 화합물의 제조 방법이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 I의 화합물의 형성 후 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 II의 화합물의 형성 후 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는 화학식 II의 화합물의 제조 방법이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 III의 화합물의 형성 후 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는 화학식 III의 화합물의 제조 방법이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00213
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00214
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00215
일부 구현예에서, 본원에 제공된 것은 화학식 13의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00216
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 것은 화학식 14의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00217
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 것은 화학식 15의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00218
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 16의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00219
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 17의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00220
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 18의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00221
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 20의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00222
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 21의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00223
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화학식 22의 화합물 또는 이의 염이다.
Figure pct00224
일부 구현예에서, 하기 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 화학식 I-III의 화합물에 대해 상기 개시된 것과 유사한 방식으로 제조된다:
Figure pct00225
일부 구현예에서, 하기 화학식 XVa - XVp의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 화학식 I-III의 화합물에 대해 상기 개시된 것과 유사한 방식으로 제조된다:
Figure pct00226
Figure pct00227
.
일부 구현예에서, 하기 화학식 XVIa - XVIp의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 화학식 I-III의 화합물에 대해 상기 개시된 것과 유사한 방식으로 제조된다:
Figure pct00228
Figure pct00229
일부 구현예에서, 하기 화학식 XVIIa - XVIIp의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 화학식 I-III의 화합물에 대해 상기 개시된 것과 유사한 방식으로 제조된다:
Figure pct00230
Figure pct00231
본 명세서에 개시된 화학식 중 어느 하나를 제조하기 위한 방법의 변수
본원에 제공된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 수소화 시스템은 수소 (H2)와 금속을 포함하는 촉매를 포함한다. 일부 구현예에서, 촉매는 금, 루테늄, 나트륨, 인듐, 니켈, 팔라듐 및 백금으로부터 선택된 금속을 포함한다. 일부 구현예에서, 촉매는 금, 루테늄, 황화나트륨, 인듐, 니켈, 팔라듐 및 백금으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 촉매는 니켈, 팔라듐 및 백금으로부터 선택되는 금속을 포함한다. 일부 구현예에서, 금속은 팔라듐이다. 일부 구현예에서, 촉매는 탄소상 팔라듐 (Pd/C)이다. 일부 구현예에서, 수소화 시스템은 탄소, 수소 (H2) 및 탄소상 팔라듐 (Pd/C)을 포함한다.
본원에 제공된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 제1 강염기는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화칼슘으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 강염기는 수산화나트륨이다.
본원에서 제공된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 고리화는 카보디이미드, 첨가제, 포스포늄 시약, 아미늄/우라늄-이모늄 시약 및 기타 시약 중 하나 이상을 포함하는 커플링제로 수행된다. 일부 구현예에서, 카보디이미드는 디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 디이소프로필카보디이미드 (DIC), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 (EDCI)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 카보디이미드는 디시클로헥실카보디이미드 (DCC)이다. 일부 구현예에서, 카보디이미드는 디이소프로필카보디이미드 (DIC)이다. 일부 구현예에서, 카보디이미드는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 (EDCI)이다. 일부 구현예에서, 첨가제는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 히드록시-3,4-디하이드로-4-옥소 -1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt), N-히드록시석신이미드 (HOSu), 1-히드록시-7-아자-1H-벤조트리아졸 (HOAt), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 및 에틸-2-시아노-2-(히드록시가미노)아세테이트로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 포스포늄 시약은 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBrOP), 7-아자-벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP), 에틸 시아노(히드록시가미노)아세테이트-O2-트리-(1-피롤리디닐) -포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyOxim), 및 3-(디에톡시-포스포릴옥시)-1,2,3-벤조[d]트리아진-4(3H)-온 (DEPBT)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 아미늄/우라늄-이모늄 시약은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미 늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), N-[(5-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-디메틸아미노-모르폴리노]-우로늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (HDMC), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노 -모르폴리노]-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU), 2-(1-옥시-피리딘-2-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소티오우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTT), 및 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TFFH)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 기타 시약은 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ), 2-프로판포스폰산 무수물 (T3P), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (DMTMM) 염, 비스-트리클로로메틸카보네이트 (BTC; 포스겐), 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (CTI)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 커플링제는 EDCI 및 DMAP를 포함한다.
본원에서 제공된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 제1 산은 황산 및 염산으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 산은 염산 (HCl)이다.
본원에서 제공된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 화합물의 제1 산으로의 처리는 용매의 존재하에 수행된다. 일부 구현예에서, 용매는 비양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, 용매는 디옥산이다. 일부 구현예에서, 용매는 양성자성 용매이다. 일부 구현예에서, 용매는 지방족 알코올이다.
일부 구현예에서, 보호기 P1의 탈보호 또는 제거는 당업계에 공지된 임의의 편리한 합성 방법을 사용하여 수행된다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 예를 들어, 보호기 P1이 t-부톡시카보닐 (BOC)인 경우, 탈보호는 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 탈보호는 실온에서 수행된다.
일부 구현예에서, 팔라듐을 포함하는 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppe)Cl, Pd(dppp)Cl2, 및 Pd(dppf)Cl2로부터 선택되는 영가(zerovalent) 팔라듐 착물이다. 일부 구현예에서, 팔라듐을 포함하는 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이다.
일부 구현예에서, 구리를 포함하는 촉매는 요오드화구리, 브롬화구리 및 염화구리로부터 선택되는 구리(I)의 할라이드 염이다. 일부 구현예에서, 구리를 포함하는 촉매는 요오드화구리 (CuI)이다.
일부 구현예에서, 팔라듐을 포함하는 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이고, 구리를 포함하는 촉매는 CuI이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 방법 중 어느 하나에서 커플링은 염기의 존재하에 수행된다. 일부 구현예에서, 염기는 알킬아민이다. 일부 구현예에서, 알킬아민은 디이소프로필아민 (DIA)이다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 방법 중 어느 하나에서, 커플링 후에 제2 산으로 처리한다. 일부 구현예에서, 제2 산은 염산, 트리플루오로아세트산 및 황산으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제2 산은 황산 (H2SO4)이다.
화합물 12 (CAS 118080-82-3), 화합물 19 ( tert -부틸 프로프-2-이닐카바메이트, 또는 N-BOC-프로파길아민, CAS 등록 번호 92136-39-5), 및 화합물 23 ( tert -부틸-2-메틸부트-3-인-2-일카바메이트, N-boc-2-아미노-2-메틸부트-3-인, CAS 등록 번호 113486-06-9)은 다수의 상업적 공급자로부터 상업적으로 입수 가능하다. 12, 19 및 23과 유사하게, 상기 화학식 IV- XVIII 중 어느 것의 제조에서 사용될 수 있는 적절하게 치환된 알킨은 상업적으로 입수 가능하고 및/또는 일상적인 절차를 사용하여 쉽게 제조될 수 있다.
본원은 또한, 예를 들어, 반응식 6에서 제시된 바와 같은 화합물 9의 제조 방법을 제공한다:
[반응식 6]
Figure pct00232
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나의 화합물의 제조 방법은 추가로 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을, 하기를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 포함한다:
Figure pct00233
화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 화학식 8의 화합물 또는 이의 염과, 제2 비친핵성 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계.
Figure pct00234
Figure pct00235
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나의 화합물의 제조 방법은 화학식 8의 화합물
Figure pct00236
또는 이의 염을, 이하의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
유기 용매 중에서,
Figure pct00237
또는 이의 염을 POCl3과 반응시켜, 화학식 8의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 단계. 일부 구현예에서, 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나의 화합물의 제조 방법은
Figure pct00238
또는 이의 염을 이하의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00239
를
Figure pct00240
와 포스페이트 염의 존재하에 반응시켜,
Figure pct00241
를 형성하는 단계. 일부 구현예에서, 인산염은 인산칼륨이다.
일부 구현예에서, 제2 비친핵성 염기는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제2 비친핵성 염기는 트리에틸아민이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III 중 어느 하나의 화합물의 제조 방법은, 추가로 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 하기를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 포함한다:
Figure pct00242
a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 반응시켜, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00243
Figure pct00244
b) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 화학식 4의 화합물과 반응시켜, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
Figure pct00245
Figure pct00246
c) 화학식 5의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 산 및 물을 포함하는 제1 혼합물로 처리하여, 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
d) 상기 제2 혼합물을 환원제로 처리하여 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 활성화제의 존재하에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리한다. 일부 구현예에서, 활성화제는 탄산세슘, CuSO4, Ti(OEt)4, 기타 Ti(IV) 화합물, 탄산나트륨 및 탄산리튬으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 활성화제는, 탄산세슘, CuSO4, Ti(OEt)4 및 기타 Ti(IV) 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 활성화제는 탄산세슘이다.
일부 구현예에서, 환원제는 실란이다. 일부 구현예에서, 환원제는 트리에틸실란이다.
일부 구현예에서, 화학식 4의 화합물
Figure pct00247
은, 화학식 3의 화합물
Figure pct00248
을 마그네슘으로 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 트리플루오로아세트산과 같은 산 및 물을 포함하는 제1 혼합물은 4:1 트리플루오로아세트산:물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 혼합물은 화학식 6의 화합물을 포함한다:
Figure pct00249
.
일부 구현예에서, 상기 방법은 제2 혼합물로부터 화학식 6의 화합물을 단리하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하여, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
b) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 화학식 4의 화합물과 반응시켜, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
c) 화학식 5의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 산 및 물을 포함하는 제1 혼합물로 처리하여, 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계;
d) 화학식 6의 화합물을 단리하는 단계; 및
e) 화학식 6의 화합물을 트리에틸실란으로 처리하여, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
일부 구현예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 활성화제의 존재하에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리한다. 일부 구현예에서, 활성화제는 탄산세슘, CuSO4, Ti(OEt)4, 및 기타 Ti(IV) 화합물, 탄산나트륨 및 탄산리튬으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 활성화제는 탄산세슘, CuSO4, Ti(OEt)4 및 기타 Ti(IV) 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 활성화제는 탄산세슘이다.
일부 구현예에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 마그네슘으로 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 트리플루오로아세트산과 같은 산 및 물을 포함하는 제1 혼합물은 4:1 트리플루오로아세트산:물을 포함한다.
일부 구현예에서 본원에 제공되는 것은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
Figure pct00250
일부 구현예에서 본원에 제공되는 것은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 구현예에서 본원에 제공되는 것은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어, 뉴로트로핀 (NT)과 같은 가용성 성장 인자에 의해 하나 이상의 Trk 키나아제 (예를 들어, TrkA, TrkB 및/또는 TrkC)가 활성화되는 질환, 예컨대 본원에 개시된 질환을 치료하는 방법이다.
화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 부분입체이성질체 화합물에 대해 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량 (d.e.)으로 존재한다:
Figure pct00251
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물에 대해 적어도 90%의 d.e.로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물에 대해 적어도 92%의 d.e.로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물에 대해 적어도 94%의 d.e.로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물에 대해 적어도 96%의 d.e.로 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물에 대해 적어도 98%의 d.e.로 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 두 화합물을 분리함으로써 화학식 I의 화합물 및 화학식 I'의 화합물의 혼합물로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 두 화합물은 크로마토그래피로 분리된다.
표 54는 화학식 I 및 화학식 I'의 화합물의 예시적인 특성을 제공한다:
Figure pct00252
표 54를 참조하면, 용해도 측정 프로토콜은 하기 실시예 33에 개시되어 있다. 마이크로좀 및 간세포 제거율 측정 프로토콜은 하기 실시예 34에 개시되어 있다. MDR1 유출 프로토콜은 하기 실시예 35에 개시되어 있다. hERG IC50 값은 Charles River Laboratories International, Inc. (http://www.criver.com/products-services/drug-discovery/capabilities/ion-channel/selectivity-home)에서 입수할 수 있는 ChanTest Fast Patch 검정을 사용하여 측정하였다.
하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1)의 형태에 관한 것이며, 그 구조는 아래에 나와 있다:
Figure pct00253
화합물 1은 하나 이상의 Trk 키나아제 (예를 들어, TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC)가, 예를 들어, 뉴로트로핀 (NT)과 같은 가용성 성장 인자에 의해 활성화되는 질환의 치료에 유용한 Trk 키나아제의 억제제이다. 화합물 1은 본원에서 "화합물 1 유리 염기"로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물 1은 고체 형태이다. 일부 구현예에서, 고체 형태는 결정성이다 (예를 들어, 형태 I).
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 화합물 1의 염에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 베실레이트"로 언급되는 화합물 1의 벤젠설폰산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 베실레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00254
.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 시트레이트"로 지칭되는 화학물 1의 시트르산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00255
.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 메실레이트"로 지칭되는 화합물 1의 메탄설폰산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00256
.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 에디실레이트"로 지칭되는 화합물 1의 1,2-에탄 디설폰산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 에디실레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00257
.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 토실레이트"로 지칭되는 화합물 1의 p -톨루엔 설폰산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 토실레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00258
.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 옥살레이트"로 지칭되는 화합물 1의 옥살산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 옥살레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00259
.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 푸마레이트"로 지칭되는 화합물 1의 푸마르산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 푸마레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00260
.
일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 L-말레이트"로 지칭되는 화합물 1의 L-말산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 L-말레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00261
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 숙시네이트"로 지칭되는 화합물 1의 석신산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 숙시네이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00262
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 하이드로클로라이드"로 지칭되는 화학식 1의 화합물의 염산염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 하이드로클로라이드는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00263
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 설페이트"로 지칭되는 화합물 1의 황산염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 설페이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00264
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 2-나프탈렌설포네이트"로 지칭되는 화합물 1의 나프탈렌-2-설폰산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 2-나프탈렌설포네이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00265
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 이세티오네이트"로 지칭되는 화합물 1의 2-히드록시 에탄설폰산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 이세티오네이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00266
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 L-아스파르테이트"로 지칭되는 화합물 1의 L-아스파르트산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 L-아스파르테이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00267
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 말레에이트"로 지칭되는 화합물 1의 말레산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 말레에이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00268
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 포스페이트"로 지칭되는 화합물 1의 인산염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 포스페이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00269
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 에실레이트"로 지칭되는 화합물 1의 에탄설폰산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 에실레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00270
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 L-글루타메이트"로 지칭되는 화합물 1의 L-글루타민산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 L-글루타메이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00271
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 L-타르트레이트"로 지칭되는 화합물 1의 L-타르타르산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 L-타르트레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00272
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 D-글루쿠로네이트"로 지칭되는 화합물 1의 D-글루쿠론산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 D-글루쿠로네이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00273
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 히푸레이트"로 지칭되는 화합물 1의 히푸르산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 히푸레이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00274
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 D-글루코네이트"로 지칭되는 화합물 1의 D-글루콘산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 D-글루코네이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00275
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 락테이트"로 지칭되는 화합물 1의 DL-락트산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 락테이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00276
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 L-아스코르베이트"로 지칭되는 화합물 1의 L-아스코르브산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 L-아스코르베이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00277
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일부 구현예에서, 본 발명의 염은 본원에서 "화합물 1 벤조에이트"로 지칭되는 화합물 1의 벤조산 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 벤조에이트는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00278
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본원의 염은 하나 이상의 고체 형태로 단리될 수 있다. 화합물 1의 고체 형태, 결정형, 용매화된 형태, 수화된 형태 및 화합물 1의 염은 치료 목적을 위해 이를 제조하고 사용하는 방법과 함께 아래에 기재된다.
화합물 1 유리 염기
일부 구현예에서, 화합물 1은 결정성 유리 염기의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 99% 결정성이다.
일부 구현예에서, 형태 I은 화합물 1의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 다른 형태의 화합물 1을 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 예컨대 3% 미만, 예컨대 1% 미만으로 함유한다. 일부 구현예에서, 형태 I은 화합물 1의 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 화합물 1의 무정형 형태를 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 예컨대 3% 미만, 예컨대 1% 미만으로 함유한다.
일부 구현예에서, 형태 I은 화합물 1의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 화합물 1의 다른 입체이성질체를 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 예컨대 3% 미만, 예컨대 1% 미만으로 함유한다. 일부 구현예에서, 형태 I은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 20.2도의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 20.2 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 20.2 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 20.2, 및 약 29.4의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 18.3, 약 18.6, 약 20.2, 약 23.6, 약 24.9, 및 약 29.4의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 20.2, 및 약 24.9도로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 16.8, 약 18.3, 약 18.6, 약 20.2, 약 21.4, 약 22.7, 약 23.6, 약 24.9 및 약 29.4로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 18.3, 약 18.6, 약 20.2, 약 23.6, 약 24.9 및 약 29.4로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 20.2 및 약 29.4로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 형태 I은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램(thermogram)을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 약 317℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 약 317℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는다. 전술일 구현예의 일부 양태에서, 흡열 사건은 융점이다. 일부 구현예에서, 형태 I은 약 124℃에서의 흡열 사건 (예를 들어, 제2 가열 사이클에서)을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 약 124℃에서의 흡열 사건은 유리 전이 온도이다. 화합물 1의 형태 I은 실질적으로 무수물 (형태 I은 수화되지 않음)이며 실질적으로 유기 용매를 함유하지 않는다 (형태 I은 용매화되지 않음).
일부 구현예에서, 형태 I은 GVS 분석에 의해 결정된 바와 같이 90% RH에서 약 0.3%의 질량 흡수를 특징으로 하는 흡습성을 갖는다. 다른 구현예에서, 형태 I은 DVS 분석에 의해 결정된 바와 같이 90% RH에서 약 0.7%의 질량 흡수를 특징으로 하는 흡습성을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 I은 실질적으로 순수하다 (예를 들어, 화합물의 순도는 적어도 약 90 중량%, 약 95 중량%, 약 98 중량% 또는 약 99 중량%임). 순도 값은 형태 I인 샘플 양의 백분율을 나타낸다. 순도 값은, 예를 들어, HPLC/UV 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 형태 I은 유기 불순물 (예를 들어, 공정 중간체), 무기 불순물, 및/또는 잔류 용매와 같은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정형은 120K에서 하기 단결정 X-선 결정학적 변수를 나타낸다:
Figure pct00279
일부 구현예에서, 화합물 1의 결정형은 실질적으로 도 10 및 도 11에 도시된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물 1 형태는 아세토니트릴 용매로 용매화된다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 아세토니트릴 용매화물은 결정성이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 아세토니트릴 용매화물의 결정형은 120K에서 하기 단결정 X-선 결정학적 변수를 나타낸다:
Figure pct00280
일부 구현예에서, 아세토니트릴 용매화물의 결정형은 실질적으로 도 12 및 도 13에 도시된 바와 같다. 일부 구현예에서, 아세토니트릴 용매화물의 결정형은 실온에서 쉽게 탈용매화되어 화합물 1의 결정형 I을 생성한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 제조된 화합물 1의 결정형 I을 제공한다. 하나의 예에서, 본원은 약 2℃에서 1-프로판올 중의 화합물 1의 포화 용액으로부터 화합물 1의 고체 결정형을 침전시킴으로써 제조된 화합물 1의 형태 I을 제공한다.
화합물 1 벤젠설폰산 염
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화합물 1 베실레이트이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 베실레이트는 결정성 고체가 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 99%이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 화합물 1 베실레이트의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 다른 형태의 화합물 1 베실레이트를 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 예컨대 3% 미만으로 함유한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 화합물 1 베실레이트의 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 화합물 1 베실레이트의 무정형 형태를 10% 미만, 5% 미만 또는 3% 미만으로 함유한다.
일부 구현예에서, 베실레이트 중의 화합물 1 대 벤젠설폰산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 베실레이트는 모노베실레이트이다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 다른 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1도의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 13.4 및 약 21.2의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4 및 약 21.2의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4, 약 19.9, 약 20.1, 약 21.2, 약 25.5 및 약 32.7의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 13.4, 약 21.2의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 9.2, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4, 약 19.9, 약 20.1, 약 21.2, 약 25.5, 약 27.0, 약 32.0 및 약 32.7로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4, 및 약 21.2로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 2-세타에 관해 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4, 약 19.9, 약 20.1, 약 21.2, 약 25.5 및 약 32.7로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 약 248℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 흡열 사건은 융점이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 약 249℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 DVS 분석에 의해 결정된 바와 같이 90% RH에서 약 0.7%의 질량 흡수를 특징으로 하는 흡습성을 갖는다. 결정성 화합물 1 베실레이트는 실질적으로 무수물이며 (베실레이트의 결정형은 수화되지 않음) 실질적으로 유기 용매를 함유하지 않는다 (베실레이트의 결정형은 용매화되지 않음).
일부 구현예에서, 상기 결정성 화합물은 1 베실레이트는 실질적으로 순수하다 (예를 들어, 유기, 무기 또는 기타 불순물이 없음). 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트의 순도는 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 화합물 1 베실레이트의 다른 결정형을 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 벤젠설폰산 염은 수화물을 형성할 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 수화물은 결정성이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 제조된 결정성 화합물 1 베실레이트를 제공한다. 하나의 예에서, 본원은 화합물 1 베실레이트와 THF의 혼합물 (예를 들어, THF 중 화합물 1 베실레이트의 용액)로부터 화합물 1 베실레이트의 고체 결정형을 침전시킴으로써 제조된 결정성 화합물 1 베실레이트를 제공한다. 또 다른 예에서, 본원은 화합물 1 베실레이트와 에탄올의 혼합물 (예를 들어, 에탄올 중 화합물 1 베실레이트의 용액)로부터 화합물 1 베실레이트의 결정형을 침전시킴으로써 제조된 결정성 화합물 1 베실레이트를 제공한다.
화합물 1 시트르산 염
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화합물 1 시트레이트이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트는 결정성 고체가 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 99%이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 시트레이트는 다른 형태의 화합물 1 시트레이트를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 시트레이트는 다른 형태의 화합물 1 시트레이트를 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 예컨대 3% 미만으로 함유한다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트의 결정형은 화합물 1 시트레이트의 비결정 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트의 결정형은 화합물 1 시트레이트의 무정형 형태를 10% 미만, 5% 미만 또는 3% 미만으로 함유한다.
일부 구현예에서, 시트레이트 중의 화합물 1 대 시트르산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트는 모노시트레이트이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 시트레이트는 형태 A를 가지며, 이는 하기 실시예에 기재되어있다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 20.7도의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 20.7, 약 21.6 및 약 24.8의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 8.9, 약 11.1, 약 14.4, 약 15.4, 약 20.7, 약 21.6 및 약 24.8의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 8.9, 약 11.1, 약 13.9, 약 14.4, 약 15.4, 약 19.2, 약 20.7, 약 21.6, 약 24.8 및 약 25.6의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 6.5, 약 8.9, 약 9.2, 약 11.1, 약 13.9, 약 14.4, 약 15.4, 약 15.9, 약 18.0, 약 19.2, 약 19.6, 약 20.7, 약 21.6, 약 22.7, 약 23.3, 약 23.7, 약 24.2, 약 24.8, 약 25.6, 약 26.3, 약 26.5, 약 26.8, 약 27.9, 약 28.9, 약 29.1, 약 30.2, 약 32.5 및 약 33.7로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 6.5, 약 8.9, 약 9.2, 약 11.1, 약 13.9, 약 14.4, 약 15.4, 약 15.9, 약 18.0, 약 19.2, 약 19.6, 약 20.7, 약 21.6, 약 23.3, 약 23.7, 약 24.2, 약 24.8, 약 25.6, 약 26.5, 및 약 27.9로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 8.9, 약 11.1, 약 14.4, 약 15.4, 약 19.2, 약 20.7, 약 21.6, 약 24.8 및 약 25.6으로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 2-세타에 관해 약 6.5, 약 8.9, 약 9.2, 약 11.1, 약 13.9, 약 14.4, 약 15.4, 약 15.9, 약 18.0, 약 19.2, 약 19.6, 약 20.7, 약 21.6, 약 22.3, 약 22.7, 약 23.3, 약 23.7, 약 24.2, 약 24.8, 약 25.6, 약 26.3, 약 26.5, 약 26.8, 약 27.9, 약 28.9, 약 29.1, 약 30.2, 약 30.6, 약 31.8, 약 32.5, 약 33.1, 약 33.7, 약 34.3 및 약 34.5로부터 선택된 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 실질적으로 도 43에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 약 194℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 약 318℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 약 194℃에서의 흡열 사건 및 약 318℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 실질적으로 도 44에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 약 205℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 약 194℃에서의 흡열 사건 및 약 205℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 흡열 사건은 중첩된다.
일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 DVS 분석에 의해 결정된 바와 같이 90% RH에서 약 1.8%의 질량 흡수를 특징으로 하는 흡습성을 갖는다. 화합물 1 시트레이트 형태 A는 실질적으로 무수물 (형태 A는 수화되지 않음)이고 실질적으로 유기 용매를 함유하지 않는다 (형태 A는 용매화되지 않음).
일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 실질적으로 순수하다 (예를 들어, 유기, 무기 또는 기타 불순물이 없음). 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A의 순도는 90 중량% 이상, 95 중량% 이상 또는 99 중량% 이상이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 화합물 1 시트레이트의 다른 결정형을 실질적으로 함유하지 않는다. 예를 들어, 화합물 1 시트레이트 형태 A는 화합물 1 시트레이트 형태 B를 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 화학물 1의 시트르산 염은 수화물을 형성할 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 수화물은 결정성이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 시트레이트는 실질적으로 도 49에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 형태 B를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 제조된 화합물 1 시트레이트의 결정형을 제공한다. 하나의 예에서, 본원은 화합물 1 시트레이트와 아세톤의 혼합물 (예를 들어, 아세톤 중 화합물 1의 용액)로부터 형태 A을 침전시킴으로써 제조된 화합물 1 시트레이트 형태 A를 제공한다.
화합물 1 메탄설폰산 염
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 것은 화합물 1 메실레이트이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트는 결정성 고체가 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 99%이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트의 결정형은 실질적으로 화합물 1 메실레이트의 무정형 형태를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트의 결정형은 화합물 1 메실레이트의 무정형 형태를 10% 미만, 5% 미만 또는 3% 미만으로 함유한다.
일부 구현예에서, 메실레이트 중 화합물 1 대 메탄설폰산의 몰비는 약 1:1이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트는 모노메실레이트이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트의 결정형은 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트의 결정성 고체는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트의 결정성 고체는 약 232℃ (예를 들어, 메실레이트의 융점)에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 메실레이트는 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 메실레이트는 약 233℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는다. 메실레이트의 결정형은 실질적으로 무수물이며 (결정형은 수화되지 않음) 실질적으로 유기 용매를 함유하지 않는다 (결정형는 용매화되지 않음). 일부 구현예에서, 메실레이트의 결정형은 실질적으로 순수하다 (예를 들어, 순도는 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상임). 일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트의 결정형은 실질적으로 화합물 1 메실레이트의 다른 결정형을 함유하지 않는다.
화합물 1 메실레이트는 아세톤 용매화물로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 메실레이트의 아세톤 용매화물은 고체 형태 (예를 들어, 무정형 고체, 결정성 고체 또는 이들의 혼합물)이다. 일부 구현예에서, 메실레이트의 아세톤 용매화물은 결정성이다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 메실레이트 염의 아세톤 용매화물의 결정형은 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 아세톤 용매화물은 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 아세톤 용매화물은 약 125℃에서의 흡열 사건 및 약 232℃ (융점)에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 약 125℃에서의 흡열 사건은 물질의 탈용매화와 관련이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 결정성 아세톤 용매화물은 제1 가열 사이클에서 약 233℃에서의 흡열 사건, 제1 냉각 사이클에서 약 181℃에서의 응고 사건, 및 제2 가열 사이클에서 약 229℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 아세톤 용매화물은 가열에 의해 쉽게 탈용매화되어, 화합물 1 메실레이트의 결정형을 생성한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 제조된 화합물 1 메실레이트의 결정형을 제공한다. 하나의 예에서, 본원은 2-프로판올 중의 화합물 1 메실레이트의 혼합물 (예를 들어, 이소프로판올 중의 화합물 1의 용액)로부터 화합물 1 메실레이트의 고체 결정형을 침전시킴으로써 제조된, 화합물 1 메실레이트의 결정형을 제공한다.
기타 염
일부 구현예에서 본원에 제공되는 것은 화합물 1 에디실레이트, 화합물 1 토실레이트, 화합물 1 옥살레이트, 화합물 1 푸마레이트, 화합물 1 L-말레이트 또는 화합물 1 숙시네이트인 화합물 1의 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 1 에디실레이트, 화합물 1 토실레이트, 화합물 1 옥살레이트, 화합물 1 푸마레이트, 화합물 1 L-말레이트 및 또는 화합물 1 숙시네이트 각각은 고체 형태로, 예를 들어, 무정형 고체, 결정성 고체, 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 화합물 1의 상기 언급된 염 중 어느 것은 결정성 고체가 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 99%이다. 이들 구현예의 다른 양태에서, 화합물 1의 결정성 염은 실질적으로 무정형 형태의 염을 함유하지 않는다. 예를 들어, 화합물 1 염은 무정형 형태의 염을 10% 미만, 5% 미만, 또는 3% 미만으로 함유한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 제조된 화합물 1 에디실레이트, 화합물 1 토실레이트, 화합물 1 옥살레이트, 화합물 1 푸마레이트, 화합물 1 L-말레이트 또는 화합물 1 숙시네이트의 결정형을 제공한다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 에디실레이트는 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 에디실레이트는 2-세타에 관해 약 20.0, 약 20.6 및 약 23.3의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 에디실레이트는 2-세타에 관해 약 18.1, 약 18.3, 약 20.0, 약 20.6, 약 23.3, 및 약 25.3의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 에디실레이트는 2-세타에 관해 약 11.6, 약 15.5, 약 17.0, 약 18.1, 약 18.3, 약 20.0, 약 20.6, 약 23.3, 약 24.9 및 약 25.3의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 토실레이트는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 토실레이트는 2-세타에 관해 약 6.6, 약 16.9 및 약 21.2의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 토실레이트는 2-세타에 관해 약 6.6, 약 8.2, 약 15.0, 약 16.9, 약 21.2, 및 약 21.6의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 토실레이트는 2-세타에 관해 약 6.6, 약 8.2, 약 11.8, 약 15.0, 약 16.9, 약 21.2, 약 21.6, 약 21.9, 약 24.2 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 토실레이트는 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 토실레이트는 약 90℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 2-세타에 관해 약 20.2, 약 20.5 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 2-세타에 관해 약 11.2, 약 18.6, 약 20.2, 약 20.5, 약 23.5 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 2-세타에 관해 약 11.2, 약 18.6, 약 20.0, 약 20.2, 약 20.5, 약 21.1, 약 22.9, 약 23.5, 약 24.9 및 약 27.0의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 약 317℃ (융점)에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 결정성 화합물은 1 푸마레이트는 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 2-세타에 관해 약 9.3, 약 21.6 및 약 27.1의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 2-세타에 관해 약 9.3, 약 14.8, 약 21.6, 약 22.2, 약 27.1 및 약 27.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 2-세타에 관해 약 6.4, 약 9.3, 약 14.8, 약 19.4, 약 19.8, 약 20.4, 약 21.6, 약 22.2, 약 27.1, 및 약 27.9의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 약 166℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 약 191℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 약 201℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 약 312℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 푸마레이트는 약 166℃에서의 흡열 사건, 약 191℃에서의 흡열 사건, 약 201℃에서의 흡열 사건, 및 약 312℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 L-말레이트는 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 말레이트는 2-세타에 관해 약 19.3, 약 21.6, 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 말레이트는 2-세타에 관해 약 10.7, 약 13.4, 약 18.8, 약 19.3, 약 21.6, 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 말레이트는 2-세타에 관해 약 6.7, 약 10.7, 약 13.4, 약 18.8, 약 19.3, 약 19.9, 약 21.1, 약 21.6, 약 23.9 및 약 24.9의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 L-말레이트는 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 L-말레이트는 약 162℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 L-말레이트는 약 313℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 L-말레이트는 약 162℃에서의 흡열 사건 및 약 313℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 1 숙시네이트의 결정형은 패턴 1을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 숙시네이트는 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 숙시네이트는 2-세타에 관해 약 9.1, 약 21.5, 및 약 26.8의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 숙시네이트는 2-세타에 관해 약 9.1, 약 11.2, 약 19.4, 약 21.5, 약 26.0 및 약 26.8의 XRPD 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 숙시네이트는 2-세타에 관해 약 6.4, 약 9.1, 약 11.2, 약 14.5, 약 15.8, 약 19.4, 약 20.5, 약 21.5, 약 26.0, 약 26.8의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 숙시네이트는 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 약 151℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 약 315℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 옥살레이트는 약 151℃에서의 흡열 사건 및 약 315℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는다. 화합물 1 하이드로클로라이드, 화합물 1 설페이트, 화합물 1 2-나프탈렌설포네이트, 화합물 1 이세티오네이트, 화합물 1 L-아스파르테이트, 화합물 1 말레에이트, 화합물 1 포스페이트, 화합물 1 에실레이트, 화합물 1 글루타메이트, 화합물 1 L-타르트레이트, 화합물 1 D-글루쿠로네이트, 화합물 1 히푸레이트, 화합물 1 D-글루코네이트, 화합물 1 락테이트, 화합물 1 L-아스코르베이트, 화합물 1 벤조에이트가 본원에 제공되며, 이들 염 각각은 화합물 1을 상응하는 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
합성 준비
화합물 1 및 이의 형태
일부 구현예에서, 화합물 1 (유리 염기)은 본원에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 1 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 형태 I)의 결정형은 화합물 1 (유리 염기)을 포함하는 혼합물로부터 결정형을 침전시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합물은 용매를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1과 용매의 혼합물을 수득하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 용매 중의 화합물 1의 용액이다. 일부 구현예에서, 용액은 포화된다. 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 시클로프로필메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 2-에톡시 에탄올, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, MIBK, 2-프로판올, 1-프로판올 및 THF로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 침전은 0℃ (예를 들어, 5℃, 10℃, 20℃, 30℃) 이상의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 침전은 실온 미만에서 수행된다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 침전은 10℃ 미만에서 수행된다. 일부 구현예에서, 침전은 약 2℃에서 수행된다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 용액은 2-프로판올을 포함한다 (예를 들어, 화합물 1은 2-프로판올 중 용액으로부터 침전됨).
일부 구현예에서, 침전은 0℃ 미만의 온도 (예를 들면, -5℃, -10℃, -20℃ 또는 -30℃)에서 수행된다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 침전은 약 -18℃에서 수행된다. 이들 구현예의 다른 양태에서, 상기 용액은 1-부탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1-프로판올로부터 선택된 용매를 포함한다. 예를 들어, 화합물 1의 형태 I은 예를 들어, 1-부탄올 중 화합물 1의 포화 용액을 냉각시키고, 추가로 생성된 고체를 수집함으로써 침전될 수 있다.
일부 구현예에서, 침전은 약 24시간 내지 약 72시간의 기간 동안 수행된다 (예를 들어, 화합물 1의 냉각 용액은 24-72시간 동안 명시된 온도에서 저장될 수 있음).
일부 구현예에서, 침전은 화합물 1의 용액에 항-용매(anti-solvent)를 첨가하는 단계를 포함한다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 항-용매는 화합물 1이 용해되는 용매와 혼화성이다. 예를 들어, 항-용매는 헵탄 및 t-부틸메틸 에테르 (본원에서는 TBME라고도 함)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 침전은 실온 또는 그 이상에서 수행된다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 및 에탄올일 수 있다. 예를 들어, MTBE를 실온에서 아세톤 중 화합물 1의 용액에 첨가한 후, 침전된 형태 I을 수집할 수 있다. 이들 구현예의 다른 양태에서, 침전은 실온 미만 (예를 들어, 0℃, 5℃, 또는 10℃)에서 수행된다. 하나의 예시에서, 침전은 약 2℃에서 수행된다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 2-부탄온, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, MIBK, 1-프로판올 및 THF로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 헵탄을 약 2℃에서 에틸 아세테이트 중의 화합물 1의 용액에 첨가한 후, 침전된 형태 I을 수집할 수 있다.
일부 구현예에서, 침전은 용매를 증발시켜 수행될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 증발은 대략 실온에서 수행될 수 있다. 이들 구현예의 다른 양태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 시클로프로필메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 2-에톡시 에탄올, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, MIBK, 2-프로판올, 1-프로판올 및 THF로부터 선택된다.
화합물 1 염 및 결정형
일반적으로, 화합물 1의 염은 (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1 유리 염기)과 산을 배합함으로써 제조될 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물 1의 어느 하나의 염은 화합물 1과 벤젠설폰산, 시트르산, 메탄설폰산, 1,2-에탄 디설폰산, p-톨루엔 설폰산, 옥살산, 푸마르산, L-말산, 염산, 황산, 나프탈렌-2-설폰산, 2-히드록시 에탄설폰산, L-아스파르트산, 말레산, 인산, 에탄설폰산, L-글루탐산, L-타르타르산, D-글루쿠론산, 히푸르산, D-글루콘산, DL-락트산, L-아스코르산, 또는 벤조산과 배합함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 배합은 용매, 예를 들어, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, TBME 또는 THF의 존재하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1을 용매와 배합하여 제1 용액을 얻고, 산을 용매와 별도로 배합하여 제2 용액을 얻으며, 제1 용액과 제2 용액을 배합하여 화합물 1의 염을 얻는다. 일부 구현예에서, 배합은 화합물 1 유리 염기에 대해 몰 과량의 산으로 수행된다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 산 대 화합물 1의 몰비는 약 1:1 내지 약 1.1:1 (예를 들어, 약 1.05:1)이다. 일부 구현예에서, 배합은 약 실온 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다 (예를 들어, 배합은 4시간 주기에서 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도를 순환시킴으로써 수행됨). 일부 구현예에서, 배합은 24시간 내지 72시간의 기간 동안 수행된다.
일반적으로, 화합물 1의 염의 어느 하나의 결정형은 염의 혼합물로부터 결정형을 용매와 침전시킴으로써 (예를 들어, 혼합물로부터 결정성 화합물을 침전시킴으로써, 예컨대 용액으로부터 결정성 화합물을 침전시킴으로써) 얻을 수 있다. 일부 구현예에서, 침전은 반응 혼합물을 약 실온 내지 약 40℃에서 온도 순환 (예를 들어, 실온과 40℃ 사이에서 4시간 주기) 시킴으로써 수행된다. 일부 구현예에서, 침전은 혼합물로부터 용매를 증발시킴으로써 (예를 들어, 화합물 1의 용액으로부터 용매를 증발시킴으로써) 수행된다. 일부 구현예에서, 침전은 용매 중 화합물 1의 용액에 항-용매 (예를 들어, MTBE의 헵탄)를 첨가함으로써 수행된다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 화합물 1 베실레이트와 THF 및 t-BME로부터 선택된 용매의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 얻어질 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 THF 또는 t-BME 중 화합물 1 베실레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 베실레이트는 화합물 1 베실레이트와 에탄올의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 에탄올 중 화합물 1 베실레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1 시트레이트 형태 A는 화합물 1 시트레이트와 아세톤 및 t-BME로부터 선택된 용매의 혼합물로부터 형태 A를 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 아세톤 또는 t-BME 중 화합물 1 시트레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 메실레이트의 결정형은 화합물 1 메실레이트와 아세톤, 메탄올 및 2-프로판올로부터 선택된 용매의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 아세톤, 메탄올 또는 2-프로판올 중의 화합물 1 메실레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 에디실레이트의 결정형은 화합물 1 에디실레이트와 2-프로판올의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 2-프로판올 중의 화합물 1 에디실레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 화합물 1의 토실레이트의 결정형은 화합물 1 토실레이트와 아세톤 및 THF로부터 선택된 용매의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 아세톤 또는 THF 중의 화합물 1 토실레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 옥살레이트의 결정형은 화합물 1 옥살레이트와 에탄올 및 메탄올로부터 선택된 용매의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 에탄올 또는 메탄올 중 화합물 1 옥살레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 푸마레이트의 결정형은 화합물 1 푸마레이트와 아세톤의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 에탄올 또는 메탄올 중 화합물 1 푸마레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 L-말레이트의 결정형은 화합물 1 L-말레이트와 TBME의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 TBME 중의 화합물 1 L-말레이트의 용액이다.
일부 구현예에서, 화합물 1 숙시네이트의 결정형은 화합물 1 숙시네이트와 아세톤의 혼합물로부터 결정형을 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 구현예의 일부 양태에서, 혼합물은 아세톤 중 화합물 1 숙시네이트의 용액이다.
사용 방법
TrkA 및/또는 TrkB의 억제제인 특정 화합물은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 및 암, 수술, 및 뼈 골절과 관련된 통증을 포함하는 다양한 유형의 통증의 치료에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 및 수화물은 포유동물에서 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증의 치료에 유용하다.
국제 통증 연구 협회(the International Association for the Study of Pain)에 의해 정의된 급성 통증은, 질환, 염증, 또는 조직 손상으로부터 초래된다. 이러한 유형의 통증은 일반적으로 예를 들어, 외상이나 수술 후에 갑작스럽게 발생하며, 불안이나 스트레스를 동반할 수 있다. 원인은 대개 진단 및 치료가 가능하며, 통증은 주어진시간 및 중증도에 국한된다. 드물게 만성화될 수 있다.
국제 통증 연구 협회에 의해 정의된 만성 통증은, 질병 자체를 나타내는 것으로 널리 생각된다. 환경적 및 심리적 요인에 의해 훨씬 악화될 수 있다. 만성 통증은 급성 통증보다 더 오랜 기간 동안 지속되며, 일반적으로 3개월 이상에 걸쳐 대부분의 의학적 치료에 내성이 있다. 그것은 환자에게 심각한 문제를 야기할 수 있고 종종 야기한다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 및 수화물은, 또한 포유동물에서 암을 치료하는데 유용하다. 특정 예로는 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 결장직장암 및 전립선암이 포함된다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 및 수화물은, 또한 포유동물에서 염증을 치료하는데 유용하다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 및 수화물은, 또한 트리파노소마 크루지 감염과 같은 포유동물의 특정 감염성 질환을 치료하는데 유용하다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 및 수화물은, 또한 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 신경퇴행성 질환의 예로는 탈수초(demyelination) 및 수초형성장애(dysmyelination)가 있다. 신경퇴행성 질환의 추가 예는 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 및 수화물은, 또한 대상체 (예를 들어, 사람과 같은 포유동물)에서 간질성 방광염 (IC), 통증성 방광 증후군 (PBS), 요실금, 천식, 식욕 부진, 아토피성 피부염 및 건선을 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본원의 또 다른 구현예는 대상체 (예를 들어, 포유동물)에서 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 상기 통증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 통증은 만성 통증이다. 일 구현예에서, 통증은 급성 통증이다. 일 구현예에서, 통증은 염증성 통증이다. 일 구현예에서, 통증은 신경 병증성 통증이다. 일 구현예에서, 통증은 암과 관련된 통증이다. 일 구현예에서, 통증은 수술과 관련된 통증이다. 일 구현예에서, 통증은 뼈 골절과 관련된 통증이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 포유동물에서 상기 통증을 치료하는 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 포유동물에서 상기 통증을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 대상체 (예를 들어, 포유동물)에서 염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 상기 염증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 염증을 치료하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 환자에서 염증을 예방하는 것을 포함한다.
본원의 또 다른 구현예는 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 용매화물 또는 수화물을 상기 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 탈수초이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 수초형성장애이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다.
본 발명의 또 다른 양태는 대상자에서 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 상기 감염성 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 감염성 질환은 트리파노소마 크루지 감염이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 신경퇴행성 질환을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염, 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 암을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 암은 신경모세포종이다. 일 구현예에서, 암은 난소암이다. 일 구현예에서, 암은 췌장암이다. 일 구현예에서, 암은 결장직장암이다. 일 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 암을 치료하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 암을 예방하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형 또는 이의 용매화물 또는 수화물은 유일한 치료법으로서 단독으로 투여될 수 있거나 동일한 또는 다른 작용 기전으로 작용하는 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예로는 항염증 화합물, 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제, 예컨대 NSAID (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜) 및 오피오이드 (예컨대 모르핀), 및 화학치료제를 포함한다. 이들 제제는 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형 또는 용매화물 또는 수화물과 함께, 동일한 또는 별도의 투여형의 일부로서, 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해, 그리고 당업자에게 공지된 표준 약학 관행에 따라 동일하거나 상이한 투여 계획으로 투여될 수 있다.
의학 종양학 분야에서, 암을 앓고 있는 각 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료법을 조합하여 사용하는 것이 일반적이다. 의학 종양학에서, 본 발명의 조성물 이외에 그러한 공동 치료의 다른 구성 요소(들)는 예를 들어 수술, 방사선요법, 화학요법, 신호 전달 억제제 및/또는 면역요법 (예를 들어, 단클론 항체)일 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 인터칼레이팅 항생제(intercalating antibiotic), 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포주기 억제제, 효소 저해제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제, 생물 반응 조절제, 항-호르몬, 혈관형성 억제제, 세포증식 억제제 항-안드로겐, 표적화된 항체, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 함께 투여할 수 있다. 이들 제제는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 1, 이의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염, 또는 염의 고체 형태, 결정형, 용매화물 또는 수화물과 함께, 동일한 또는 별도의 투여형의 일부로서, 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해, 그리고 당업자에게 공지된 표준 약학 관행에 따라 동일하거나 상이한 투여 계획으로 투여될 수 있다.
용어 "TRK-관련 암"은 TRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애와 관련되거나 이들의 조절 장애를 갖는 암을 의미한다. 예시적인 TRK-관련된 암은 본원에서 제공된다.
어구 "TRK 유전자, TRK 키나아제, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애"는 유전적 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 유도하는 TRK 유전자 전좌, 야생형 TRK 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 TRK 단백질의 발현을 유도하는 TRK 유전자의 결실, 하나 이상의 점 돌연변이를 갖는 TRK 단백질의 발현을 유도하는 TRK 유전자의 돌연변이, 또는 야생형 TRK 단백질과 비교하여 TRK 단백질에서 적어도 하나의 아미노산이 결실된 TRK 단백질을 유도하는 TRK mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전) 또는 세포 내 TRK 단백질의 키나아제 도메인 (예를 들어, TRK 단백질의 구성적으로 활성인 키나아제 도메인)의 활성을 병원성으로 증가시키는 세포 내 TRK 유전자의 과발현으로 인한 자가분비 활성 또는 TRK 단백질의 과발현을 유도하는 TRK 유전자 증폭을 나타낸다. 또 다른 예로서, TRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 구성적으로 활성이거나 돌연변이를 포함하지 않는 TRK 유전자에 의해 인코딩된 단백질과 비교하여 활성이 증가된 TRK 단백질을 인코딩하는 TRK 유전자의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, TRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 기능성 키나아제 도메인을 포함하는 TRK의 제1 부분, 및 TRK가 아닌 파트너 단백질의 제2 부분을 함유하는 융합 단백질을 발현시키는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있다. 일부 예에서, TRK 유전자, TRK 단백질, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절 장애는 또 다른 비-TRK 유전자와 하나의 TRK 유전자의 유전자 전좌의 결과일 수 있다. 융합 단백질의 비제한적인 예가 표 1-3에 기재되어 있다. TRK 키나아제 단백질 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이)의 추가적인 예는 TRK 억제제 내성 돌연변이이다.
TRK 핵산 또는 단백질을 언급할 때 용어 "야생형" 또는 "야생-형"은 TRK-관련된 질환, 예를 들어, TRK-관련된 암을 갖지 않는 (선택적으로 또한 TRK-관련된 질환이 발생할 위험이 증가하지 않거나 TRK-관련된 질환이 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나 TRK-관련된 질환, 예를 들어, TRK-관련된 암을 갖지 않는 (선택적으로 또한 TRK-관련된 질환이 발생할 위험이 증가하지 않고, 및/또는 TRK-관련된 질환이 의심되지 않는) 대상체의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, TRK 유전자 또는 TRK의 mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, TRK 단백질)을 기술한다.
일부 구현예에서, TRK 유전자, TRK 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절 이상은 TRK 유전자 융합을 초래하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역전을 포함한다. 일부 구현예에서, TRK 유전자, TRK 키나아제 단백질, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절 장애는 발현된 단백질이 비-TRK 파트너 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질이고, 최소 기능적 TRK 키나아제 도메인을 포함하는 유전자 전좌의 결과이다. 예를 들어 표 1-3을 참조한다.
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
일부 구현예에서, TRK 유전자, TRK 키나아제, 또는 이들 중 어느 것의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절 장애는 야생형 TRK 키나아제와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 TRK 키나아제를 생산하는 TRK 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, TRK-관련된 암은 하나 이상의 TRK 억제제 내성 돌연변이 (TRK 억제제에 대한 증가된 내성을 초래함)를 갖는 것으로 확인되었다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물은 TRK 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 암 (예를 들어, Trk-관련된 암)의 비-제한적인 예는 선암, 부신 피질 암종, 부신 신경모세포종, 항문 편평 세포 암종, 맹장 선암종, 방광성 요로상피암종, 담관 선암종, 방광암종, 방광성 요로상피암종, 뼈 척삭종, 골수 백혈병 림프구 만성, 골수 백혈병 비-림프구 급성 골수세포, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다발성 골수종, 골육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교모세포종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 핍지교종, 유방 선양 낭성 암종, 유방 암종, 유관 상피내암(breast ductal carcinoma in situ), 침윤성 유관 암종(breast invasive ductal carcinoma), 침윤성 유소엽 암종(breast invasive lobular carcinoma), 유방 화생 암종, 자궁경부 신경내분비 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 결장 선암종, 결장 카르시노이드 종양, 십이지장 선암종, 자궁내막양 종양, 식도 선암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평 세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성 암종, 담낭 선암종, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암종, 두경부 선낭 암종, 두경부암종, 두경부 신경모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 신장 발색단 암종(kidney chromophore carcinoma), 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 신장유두 암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피세포 암종, 백혈병 림프구성, 간 담관암종, 간 간세포 암종, 폐 선암종, 폐 편평상피 암종, 폐 비정형 유암종, 폐암육종, 폐 대세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평 세포 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소포 림프종, 림프절 림프종 종격 B-세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암종(lymph node lymphoma plasmablastic lung adenocarcinoma), 림프종 소포 림프종, 림프종, 비-호지킨 림프종, 인두 및 부비강 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장관 선암종, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 흉막 중피종, 전립선 선방 선암종(prostate acinar adenocarcinoma), 전립선 암종, 직장 선암종, 직장 편평 세포 암종, 피부 부속기 암종, 피부 기저세포 암종, 피부 흑색종, 피부 메르켈 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 소장 선암종, 소장 위장관 기질 종양 (GIST), 연조직 혈관육종, 연조직 유잉 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유 모세포종, 연조직 평활근육종, 연조직 지방육종, 연조직 신경모세포종, 연조직 부신경절종, 연조직 혈관주위 유상피 세포 종양(soft tissue perivascular epitheliod cell tumor), 연조직 육종, 연조직 활막 육종, 위 선암종, 위 선암종 확산형, 위 선암종 장형(stomach adenocarcinoma intestinal type), 위 선암종 장형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 흉선종 림프구성, 갑상선 유두 암종, 원인불명 원발성 선암종, 원인불명 원발성 암종, 원인불명 원발성 악성 신생물, 원인불명 원발성 흑색종, 원인불명 원발성 육종성 암종, 원인불명 원발성 편평 세포 암종, 원인불명 미분화 신경내분비 암종, 원인불명 원발성 미분화 소세포 암종, 자궁암육종, 자궁 자궁내막 선암종, 자궁 자궁내막 선암종 자궁내막모양, 자궁 자궁내막 선암종 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종을 포함한다.
암 (예를 들어, TRK 억제제-내성 암)의 추가적인 예는 다음을 포함한다: 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 비정형 기형/간상 종양 (예를 들어, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양), B-세포암, 담도암, 방광암, 골암 (예를 들어, 골육종 및 악성 섬유조직구종), 뇌암 (예를 들어, 뇌와 척수 종양, 뇌간 신경교종, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 생식세포종, 두개인두종, 및 뇌실막세포종), 유방암, 기관지 암종, 기관지 암, 혈액 조직 암, 구강 또는 인두의 암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 관상피내암(ductal carcinoma in situ), 배아 종양, 자궁내막암, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담도암, 안암 (예를 들어, 망막모세포종), 나팔관암, 섬유육종, 뼈의 섬유조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 생식세포 종양, 임신영양막병, 다형성 신경아교종, 신경교종 (예를 들어, 저등급의 신경교종), 두경부암, 심장암, 조직구증, 하인두암, 염증성 근섬유모세포 종양, 간내 담관암종, 도세포 종양, 신장암 (예를 들어, 신장세포암), 랑게르한스 세포 조직구증, 대세포 신경내분비 암, 후두암, 백혈병 (예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 헤어 세포 백혈병), 구순암, 간암, 폐암, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 호지킨 림프종, 및 원발성 중추 신경계 림프종), 수모세포종, 중피종, 구강암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신생물 (예를 들어, 멜라닌세포 신생물), 신장종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 부신경절종, 부갑상선암, 소아 신경교종, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 모양세포 성상세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 원발성 복막암, 전립선암, 직장 암종, 침샘암, 육종 (예를 들어, 유잉 육종, 횡문근육종, 자궁 육종, 미분화 육종), 분비성 유방 암종, 세자리 증후군(Sezary syndrome), 피부암, 작은 창자암, 소세포 폐암, 소장암, 스피츠 모반(Spitz nevi), 스피츠 종양, 스피초이드(spitzoid) 흑색종, 위암, 편평 세포 암종, 편평상피 경부암(squamous neck cancer), 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선 암종, 요도암, 자궁암, 방광암, 질암, 외음부암, 및 빌름스 종양(Wilms tumor).
일부 구현예에서, 암은 소아암이다. 일부 구현예에서, 소아암은 간엽 암이다. 예를 들어, 간엽 암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 소아 신장종, 선천성 섬유육종 (CFS), 소아 고등급 신경교종 (HGG), 간엽 암 (유아 섬유육종 (IF), 선천성 중배엽 신장종, 선천성 유아 섬유육종 (CIFS); 모양세포 성상세포종, 뇌 종양, 소아 급성 백혈병, Ph-유사 급성 림프모구성 백혈병, 세포 선천성 중배엽 신장종 (CMN); 유아 섬유육종, 소아 고등급 신경교종 (HGG), 산재 내재성 교뇌 신경교종 (DIPG), 비-뇌간 HGG (NBS-HGG), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 소아 유두 갑상선 암종, 연조직 육종, 스피초이드 흑색종, 소아 혈관주위세포종-유사 육종, 방추상세포 육종, 근육/혈관주위세포 성장 패턴을 갖는 NOS, 폐암, 진행된 소아 고형 종양, 신경외배엽 유래 종양, 소아 결장직장암, 부신 신경모세포종 및 중추 신경계 종양.
일부 구현예에서, 소아암은 유아 섬유육종과 같은 섬유육종이다.
일부 구현예에서, 소아암은 신경교종이다. 예를 들어, 소아암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 소아 고등급 신경교종 (HGG), 산재 내재성 교뇌 신경교종 (DIPG), 및 비-뇌간 HGG (NBS-HGG).
표 4, 5, 6 또는 7에 나타낸 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이를 포함하는 Trk 단백질을 발현시키는 NTRK 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 암세포를 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 상기 식별된 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는, 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 암)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또한, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법이 본원에 제공되는데, 상기 대상체는 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이 (예를 들어, 표 4, 5, 6 또는 7에 나타낸 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이)를 포함하는 Trk 단백질을 발현시키는 NTRK 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 암세포를 대상체가 갖는다고 나타낸 임상 기록을 갖는다.
또한, 하기를 포함하는 암 (예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 암)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다: 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이 (예를 들어, 표 4, 5, 6 또는 7에 나타낸 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이)를 포함하는 Trk 단백질을 발현시키는 NTRK 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 암세포를 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 상기 식별된 대상체에게 투여하는 단계.
또한, 하기를 포함하는 암 (예를 들어, 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 암)을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다: 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이 (예를 들어, 표 4, 5, 6 또는 7에 나타낸 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이)를 포함하는 Trk 단백질을 발현시키는 NTRK 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 암세포를 갖는 대상체를 식별하는 단계; 및 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 및 또 다른 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 항암제 중 어느 하나 또는 그 이상) 또는 항암 요법 (예를 들어, 본원에 제공된 항암 요법 중 어느 하나 또는 그 이상)을 상기 식별된 대상체에게 투여하는 단계.
또한, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법이 본원에 제공되는데, 상기 대상체는 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이 (예를 들어, 표 4, 5, 6 또는 7에 나타낸 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이)를 포함하는 Trk 단백질을 발현시키는 NTRK 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 암세포를 갖는다고 나타낸 임상 기록을 갖는다.
또한, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 또는 화합물 1의 염 또는 이의 고체 형태, 이의 결정형, 또는 이의 용매화물 또는 수화물, 및 또 다른 항암제 (예를 들어, 본원에 기재된 항암제 중 어느 하나 또는 그 이상) 또는 항암 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 항암 요법 중 어느 하나 또는 그 이상)의 치료적 유효량을, 대상체가 하나 이상의 아미노산 위치에서의 돌연변이 (예를 들어, 표 4, 5, 6 또는 7에 나타낸 아미노산 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이)를 포함하는 Trk 단백질을 발현시키는 NTRK 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이를 갖는 암세포를 가짐을 나타내는 임상 기록을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 Trk 단백질 내 하나 이상의 결실, 삽입, 또는 점 돌연변이(들)를 포함한다. 일부 구현예에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 TrkA 단백질로부터 하나 이상의 잔기의 결실을 포함하여, Trk 키나아제 도메인의 구성적 활성을 초래한다. 일부 구현예에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 야생형 TrkA 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 TrkA 단백질을 생산하는 NTRK1 유전자에서 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들어, 표 4 및 5에 열거된 점 돌연변이 참조)를 포함한다. 예시적인 야생형 TrkA 폴리펩타이드는 서열번호 1이고, 예시적인 야생형 TrkB 폴리펩타이드는 서열번호 2이고, 예시적인 TrkC 폴리펩타이드는 서열번호 3이다.
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
일부 구현예에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 TrkA의 키나아제 도메인의 구성적 활성을 초래하는 (야생형 TrkA 단백질과 비교하여) 적어도 하나의 잔기가 결실된 TrkA의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 초래하는 TrkA mRNA에서의 스플라이스 변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 구성적 활성을 갖는 TrkA의 대안적으로 스플라이싱된 형태는 TrkA 이소형 2에 비해 잔기 192-284 및 393-398이 소실된 발현된 단백질을 초래하는 엑손 8, 9 및 11의 결실을 가지거나, TrkA에서 엑손 10의 결실을 가지거나, 막횡단 도메인에서 75개 아미노산 결실을 갖는 TrkA 단백질을 인코딩하는 NTRK1 유전자에서 결실을 갖는다 (Reuther 등, Mol . Cell Biol . 20: 8655-8666, 2000).
일부 구현예에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 야생형 TrkB 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 TrkB 단백질을 생산하는 NTRK1 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들어, 표 6에 열거된 점 돌연변이 참조)를 포함한다.
Figure pct00296
Figure pct00297
일부 구현예에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 야생형 TrkC 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 TrkC 단백질을 생산하는 NTRK1 유전자 내 적어도 하나의 점 돌연변이 (예를 들어, 표 7에 열거된 점 돌연변이 참조)를 포함한다.
Figure pct00298
Figure pct00299
참고의 원래 목록 (모든 표에 적용 가능)
Figure pct00300
Figure pct00301
일부 구현예에서, TRK-관련된 암은 하나 이상의 TRK 억제제 내성 돌연변이 (TRK 억제제에 대한 증가된 내성을 초래함)를 갖는 것으로 확인되었다. TRK 억제제 내성 돌연변이의 비제한적인 예는 표 8-10에 열거되어 있다.
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
특정 아미노산 위치에서 아미노산의 돌연변이를 기술하는데 사용될 때 문자 "x"는 (i) 상응하는 야생형 단백질 내 동일한 아미노산 위치에 존재하는 아미노산의 상이한 천연 발생 아미노산으로의 치환, 또는 (ii) 상응하는 야생형 단백질 내 동일한 아미노산 위치에 존재하는 아미노산의 결실을 의미한다.
약제학적 조성물, 제형, 투여 경로
일부 구현예에서, (i) 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염, 및 (ii) 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다.　활성 성분으로서 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제 배합 기술에 따라 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염을 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭서(elixir) 및 용액과 같은 액상 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 주요 흡수 부위를 조절하도록 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 담체는 일반적으로 멸균수로 이루어질 것이며, 용해도 또는 보존을 증가시키기 위해 다른 성분이 첨가될 수 있다. 주사 가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
본원의 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 재구성용 사셋(sachet), 분말, 주사제, IV, 좌약, 설하/협측 필름, 티스푼 등과 같은 단위 투약 단위당 약 0.1-1000mg 또는 그 안의 임의의 범위를 함유하며, 약 0.01-300mg/kg/일, 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.5-50mg/kg/일, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 단위 투약 단위당 약 25mg 내지 약 500mg의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 약 25mg 내지 약 400mg, 약 25mg 내지 약 300mg, 약 25mg 내지 약 250mg, 약 25mg 내지 약 200mg, 약 25mg 내지 약 150mg, 약 25mg 내지 약 100mg, 약 25mg 내지 약 75mg, 약 25mg 내지 약 50mg, 약 50mg 약 500mg, 약 100mg 내지 약 500mg, 약 150mg 내지 약 500mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 250mg 내지 약 500mg, 약 300mg 내지 약 500mg, 약 400mg 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 200mg, 약 100 내지 약 250mg, 약 50 내지 약 150mg)을 함유한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 단위 투약 단위 당 약 25mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 150mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 400mg 또는 약 500mg의 본원에 기재된 화합물 1 또는 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나를 함유한다. 그러나, 투여량은 환자의 필요, 치료되는 상태의 중증도 및/또는 (해당되는 경우) 사용되는 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여된다. 바람직하게는, 이들 조성물은 경구 투여용 멸균 용액 또는 현탁액과 같은 단위 투여 형태이다.
본원에서 제공된 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염을 통상적인 약제 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합한다. 담체는 투여를 위해 필요한 제제의 형태 (예를 들어, 경구 또는 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나는 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 위장관 (예를 들어, 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근육계 또는 혈관계 내로, 또는 경피로 또는 피부로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나는 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미료, 벌킹제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요구되는 경우, 조성물은 무균이며, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다. 그와 같은 조성물은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
경구 투여 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 액상 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 글리세롤, 오일, 시클로 덱스트린, 알코올, 예를 들어, 에탄올, 착향료, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 예를 들어, 분말, 캡슐, 당의정, 겔캡(gelcap) 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 적합한 결합제는 비제한적으로 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕괴제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 사용된다. 원하는 경우 정제는 표준 기술로 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구 제형의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 예를 들면 용해를 돕거나 보존을 위한 목적을 위해 다른 성분이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 담체는 0.8% 염수 또는 5% 덱스트로스이다. 주사가능한 현탁액을 또한 제조할 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용할 수 있다. 본원의 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼풀 등과 같은 투여 단위당 상기한 바와 같은 유효량을 전달하는데 필요한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여된다. 대안적으로, 조성물은 매주 1회 또는 매달 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나를 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합하여 본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나를 함유하는 고체 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 (preformulation) 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 이어서, 이러한 고체 예비제형 조성물은 본원에 제공된 활성 성분 0.1 내지 약 1000mg, 또는 이의 임의의 양 또는 범위를 함유하는 전술한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 달리 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하도록 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 대한 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴에 저항하는 역할을 하며 내부 성분이 손상 없이 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 그와 같은 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 그와 같은 물질은 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질을 갖는 다수의 중합성 산을 포함한다.
본원에 제공된 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는, 수용액, 시클로덱스트린, 적절하게 향이 나는 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유과 같은 식용유를 포함하는 향미 유화액, 뿐만 아니라, 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈, 및 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장 제제는 정맥내 투여가 요구될 때 사용된다.
본원에 기재된 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 또는 염 중 어느 하나는, 적절한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강 형태로 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이지 않고 연속적일 것이다.
적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체의 일부에 대한 설명은, 미국 약학회 (American Pharmaceutical Association) 및 영국 약사회 (Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 발행된 The Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 찾을 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 다음과 같은 수많은 간행물에 기재되었다: Marcel Dekker, Inc.에서 발행한, Lieberman 등이 편집한 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3; Avis 등이 편집한 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2; 및 Lieberman 등이 편집한 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2.
본원에서 제공된 화합물은 암, 통증, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염의 치료가 요구될 때마다 상기 조성물 중 임의의 것으로, 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염의 1일 투여량은 성인 1인당 하루에 1.0 내지 10,000mg의 넓은 범위 또는 그 이상, 또는 그 안의 임의의 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 증상적 조정을 위해 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 또는 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상적으로 하루에 약 0.1mg/kg 내지 약 1000mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 상기 범위는 하루에 약 0.5 내지 약 500mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 보다 바람직하게는, 하루에 약 1.0 내지 약 250mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위. 더욱 바람직하게는, 하루에 약 0.1 내지 약 100mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위. 일례에서, 상기 범위는 하루에 약 0.1 내지 약 50.0mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 범위는 하루에 약 0.1 내지 약 15.0mg/kg 체중 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 범위는 하루에 약 0.5 내지 약 7.5mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 내지 범위일 수 있다. 본원에 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염은 1일 1 내지 4회 또는 1일 1회 용량의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질환 상태의 진행에 따라 달라질 수 있다. 또한, 환자 나이, 체중, 식이 요법 및 투여시간을 포함하여, 치료받는 특정 환자와 관련된 인자는 투여량을 조정할 필요성을 유발할 수 있다.
실시예
화합물, 이의 결정형, 고체 형태, 용매화물, 수화물 및 염의 제조를 위한 물질 및 방법.
실시예 A.
1) 화합물 1 (화학식 1의 화합물)의 제조
Figure pct00308
( R,E ) -N -((5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아 미드 (2): 플라스크 (질소 유입구, 오버헤드 교반 및 열전대가 장착됨)에 DCM (3ℓ, 10 vol)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 혼합물을 표면 아래의 질소로 1시간 동안 탈산소화시켰다. 다음으로, 5-플루오로-2-메톡시니코틴알데하이드 (1) (300g, 1934 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (246g, 2031 mmol)를 채웠다. Cs2CO3 (441g, 1354 mmol)을 몇 분에 걸쳐 교반하면서 나누어 채웠다. 반응을 질소하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 샘플링하고 반응 완료에 대해 HPLC로 분석하였다. (수중) 시트르산의 15 중량% 용액을 (Cs2CO3 투입량을 기준으로 1.5 당량의 시트르산 사용) 제조하였다. 첨가 깔때기를 사용하여 반응기에 이 용액을 반응 혼합물과 함께 채웠다. 충전은 나누어 이루어졌다. 2상 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 하부 DCM 층을 제거하였다. 상부 수성 층을 제거하고 버렸다. DCM 층을 분별 깔때기로 다시 옮기고, 포화 염수 (2ℓ)로 세척하였다. 다시, 하부 DCM 층을 제거하고 상부 수성 층을 버렸다. DCM 층을 진공 하에 농축시켜 (rotovap) 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00309
( S ) -N -((S)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5): 플라스크 (질소 유입구, 오버헤드 교반기, 환류 응축기, 열전대 및 첨가 깔대기가 장착됨)에 질소하에 Mg 터닝(turning) (565g, 23.2 몰) 및 이어서 THF (24ℓ, 8 vol)를 채웠다. 이 혼합물을 교반하고 약 30℃로 가온시켰다. 내부 온도가 29.9℃일 때, DIBAL (31.2㎖, 0.004 당량)을 첨가하였다. 별도의 플라스크에 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (4531g, 23.2몰) 및 THF (15.9ℓ, 5.3 vol)를 채웠다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 용해시켰다. Mg/Dibal-H 혼합물을 갖는 반응 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (3)/THF 용액을 서서히 채웠다. 충전은 약 5시간에 걸쳐 나누어 이루어졌다. 내부 온도가 50℃ 이상 상승하지 않도록 브로마이드 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45분간 유지하였다. 45분 동안 유지한 후, 활성 그리냐르(Grignard) 혼합물을 -30 내지 -40℃로 냉각시켰다 (드라이아이스/아세토니트릴). 별도의 플라스크에 (R,E)-N-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (3000g, 11.6 몰)에 이어서 THF (5.1ℓ, 1.7 vol)를 채웠다. 첨가 깔때기를 사용하여, 출발 물질 용액을 주위 온도에서 약 2시간에 걸쳐 그리냐르 혼합물로 분획으로 옮기고 내부 온도를 -37.3 내지 -28.9℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 저온에서 교반하고, 반응 완료에 대해 HPLC로 분석하였다. 반응을 중단시키기 위해, 시트르산의 15 중량% 용액 (~ 11 vol)을 둥근 바닥 플라스크에 채우고 얼음조로 약 10℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 시트르산 용액으로 분획으로 옮겼다. 전달이 완료되면 혼합물을 약 15분 동안 교반시켰다. MTBE (9ℓ, 3 vol)를 혼합물에 채우고 이어서 전체 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 반응 플라스크를 MTBE (3ℓ, 1 vol)로 세정하고 분별 깔대기로 옮겼다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 상을 침강시켰다. 층을 분리하고, 추가의 MTBE (16ℓ, 약 5 vol)로 하부 수성 층을 역추출하였다. 혼합 및 침강 후, 층을 분리시켰다. MTBE 층을 합하고, 포화 염수 (15 L, 5 vol)로 세척하였다. 혼합 및 침강 후, 수성 층을 버렸다. MTBE 층을 진공 하에 농축시켰다. MTBE (6ℓ, 2 vol)를 넣고 생성물을 주위 온도에서 교반하면서 용해시켰다. MTBE 용액에, 헵탄 (30ℓ, 10 vol)을 약 1시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반시키고, 이어서 폴리프로필렌 필터 천을 통해 여과하였다. 케이크를 헵탄 (9ℓ, 3 vol)으로 세정하고, 젖은 고형분 5를 약 50℃에서 일정한 중량까지진공 하에 트레이에서 건조시켰다.
Figure pct00310
(R) -5- 플루오로 -2- 메톡시 -3-( 피롤리딘 -2-일) 피리딘 (7): 플라스크 (기계적 교반기, N2 유입구, 응축기 및 J-Kem이 장착됨)에 5 (1993g, 5322 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세트산 (7971㎖) 및 물 (1918㎖)을 채웠다. 반응물을 샘플링하여 HPLC에 의한 탈보호의 완료를 모니터링하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, 첨가 깔대기를 통해 반응물에 트리에틸실란 (2550㎖, 16.0 몰)을 약 1시간에 걸쳐 채웠다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 용매를 45 내지 50℃로 가열하면서 진공 하에 제거하였다. 생성된 생성물을 100ℓ 분별 깔때기에 첨가하고, MTBE (15ℓ) 및 물 (15ℓ)로 희석시켰다. 층을 교반하고 분리된 층을 테어드 카보이(tared carboy) (Aq 1 및 MTBE 1)에 적하하였다. MTBE 층을 분별 깔대기에 다시 첨가하고 6000㎖ 1M HCl로 역추출하였다. 혼합 후, 분리된 층을 테어드 카보이 (Aq2 및 MTBE 2)에 적하하였다. 수성 층을 분별 깔때기에서 합하였다. 수성 층에 DCM (16ℓ)을 첨가하였다. 혼합물에 50 중량% NaOH (~ 900㎖)를 첨가하여 pH≥12가 되도록 하였다. 혼합 후, 유기층을 테어드 플라스크 (DCM 1)에 적하하였다. 수성 층을 DCM (16ℓ)으로 추출하고, 유기층을 테어드 플라스크에 적하하였다. 수성 층을 DCM (8ℓ)으로 3회 추출하였다. 유기층을 테어드 플라스크 (DCM 3)에 적하하였다. 합한 유기층을 분별 깔때기로 옮기고 포화 염수 (9ℓ)로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 적하한 다음 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 단리하였다.
Figure pct00311
에틸 5- 히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실레이트 : 반응기에 K3PO4 (4104g 과립, 19.3 몰), 에틸 3-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 (2000g, 12.9 몰) 및 DMF (18.8kg)를 채우고, 혼합물을 교반하였다. 20분 후, (E)-에틸 3-에톡시아크릴레이트, (2230g, 15.5 몰)를 첨가하고, 혼합물을 110-115℃ 내부 온도 (IT)로 가열하였다. 출발 물질의 소비에 기초하여 반응이 완료된 것으로 판단되면, 가열을 중단하였다. 혼합물을 교반시키고 밤새 냉각시켰다. 수성 염산 (3 M, 13ℓ)을 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 탈이온수 (6ℓ)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 폴리프로필렌 필터 천 (PPFC)을 통해 여과하고, 잔류물을 물 (3×5 vol, 3×10ℓ)로 세척하였다. 고체를 트레이에 놓고, 일정 중량 (2553g 95.6%)이 되도록 55℃에서 3일 동안 이어서 45℃에서 4일 동안 진공 하에 오븐 건조시켰다.
Figure pct00312
에틸 5- 클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카르복실레이트 (8): 질소 하에, 기계적 교반기, J-Kem 온도 프로브 및 응축기가 장착된 플라스크에 에틸 5-히드록시피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (2319g, 11.2몰), 아세토니트릴 (9200㎖) 및 포스포릴 트리클로라이드 (1230㎖, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 약 74℃ (IT)로 가열하였다. 반응물을 약 30℃로 냉각시켰다. 냉각하면서, 별도의 플라스크에 기계적 교반기 및 J-Kem 온도 프로브를 장착하였다. 물 (37ℓ)을 이것에 첨가하고 물을 15℃ 이하로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분획으로 첨가하여 혼합물을 생성시켰다. 염소화 반응기를 4:1 물/MeCN (2ℓ)으로 세정하고, 세정액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물에 MeCN (1ℓ)을 첨가하였다. 전달 라인을 4:1 물/MeCN (2ℓ)으로 세정하고, 세정액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 이하로 다시 냉각시키고 물 (4.0ℓ) 중 삼염기성 인산염 (2312g, 10.9 mol)의 용액을 IT를 25℃ 미만으로 유지하는 속도로 분획으로 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고 (PPFC), 4:1 물/MeCN (6ℓ)으로 세정하였다. 케이크를 물로 다시 세정하였다 (7.0ℓ). 고체를 트레이에 놓고 50℃에서 36 - 72시간 동안 진공 오븐에서 건조하여 8을 얻었다.
Figure pct00313
에틸 ( R )-5-(2- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -3-일) 피롤리딘 -1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실레이트 (9): 트리에틸아민 (1187㎖, 8518 mmol), EtOH (200 proof, 5㎖/g, 4.4ℓ) 중의 (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일) 피리딘 (7) (889g, 4259 mmol)을 합하고, 이어서 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (8)(1001g, 4259 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 (19시간) 교반하였다. 다음날, 물 (10㎖/g, 8.9ℓ)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후 23℃에서 폴리프로필렌 필터 천 (PPFC)을 통해 여과하고 2:1 물:EtOH (2×1.8ℓ)에 이어서 헵탄 (1.8ℓ)으로 세척하였다. 생성물을 트레이에 놓고 55℃에서 진공 하에 (N2 블리드로) 건조하여 9를 얻었다.
Figure pct00314
에틸 ( R )-5-(2-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (10): (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (9) (2500g, 6486.9 mmol)를 함유하는 플라스크에 디옥산 (1.0ℓ) 중의 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였고, 배출구는 응축기의 상부에 있었다 (질소 하가 아님), 일단 HPLC로 완료되면, 이를 질소 하에 놓고, 밤새 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 다음날 20% K3PO4(수성) (19ℓ, 7.5㎖/g - 3800g의 K3PO4를 총 19kg까지 물로 희석하여 제조됨)를 첨가하였다. 온도가 35℃ 미만이 되면, EtOAc (12.5ℓ, 5㎖/g)를 첨가하고, 추가 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 분별 용기로 펌핑하고, 수성 층을 적하하였다. 유기층을 진공 하에 농축시키고 (rotovap), 생성물을 주위 온도에서 진공 펌프로 건조시켜 10을 얻었다.
Figure pct00315
에틸 ( R )-5- (2- (5- 플루오로 -2-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (11): 10의 DCM 용액에 트리에틸아민 (1467㎖, 105.2 mol)을 첨가하고 혼합물을 <5℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1930g, 684.0 mol)을 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 분획으로 첨가하였다. 1시간 반응시간 후 포화 NaHCO3 (5㎖/g, 11ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, DCM을 사용하여 분별 용기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기층을 NaHCO3 (11ℓ)으로 세척하였다. 유기층을 최소 부피로 농축시키고 MeOH로 용매 교환하였다 (표적 MeOH 부피 약 10ℓ). MeOH 용액을 1:1 MeOH:물 (20ℓ)을 함유하는 플라스크에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 1:2 물:MeOH (2×2㎖/g)로 세척하였다. 고체를 55℃에서 진공 하에 일정한 중량까지 오븐 건조시켜 11을 얻었다.
트리플루오로메탄설폰산 무수물 대신 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)를 사용하여 11을 제공할 수 있다.
Figure pct00316
에틸 5-((R)-2-(2-((R)-3-아미노부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (13): 톨루엔 (16ℓ)을 약 2시간 동안 N2 버블링시켜 탈산소화하였다. 열원 및 환류 응축기가 장착된 별도의 플라스크에 (R)-에틸 5-(2-(5-플루오로-2-((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 11 (1440g, 2860 mmol), 요오드화구리(I) (105g, 551.3 mmol), Pd 촉매 (398g, 567.0 mmol) 및 탈산소화된 톨루엔을 채웠다. 디이소프로필아민 (810㎖, 5779 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 약 1시간 후, 반응 온도는 60℃였고, 상업적으로 입수 가능한 (R)- tert -부틸 부트-3-인-2-일카바메이트 (12) (728g, 4302 mmol)를 3 부분으로 첨가하였다. 약 1시간 후, 혼합물을 얼음/수조로 냉각시킨 다음 물 (14ℓ)을 첨가하였다. 반응 온도가 약 35℃에 도달하면, 여과 (PPFC)하고 물 (2×3.5ℓ)로 세척하였다. 여액을 분별 용기에 옮기고 수성 층을 톨루엔 (2×3.5ℓ)으로 세척하였다. 수성 층을 별도의 플라스크로 옮기고 DCM (14ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 <15℃로 냉각시킨 다음, 포화 NH4OH (2.4ℓ)를 첨가하였다. 용액을 분별 용기에 옮긴 다음 DCM (7ℓ)으로 세척하였다. DCM 층을 주위 온도에서 밤새 정치시킨 후, 이들을 합치고 염수 (7ℓ)로 세척하였다. 그 다음, 유기층을 농축시키고, MeOH (5ℓ)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 13을 얻었다.
Figure pct00317
에틸 5-(( R )-2-(2-(( R )-3-아미노부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (14): 탄소상 팔라듐 (235g, 104 mmol, 4.7 중량%), 에틸 5-((R)-2-(2-((R)-3-아미노부트-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (13) (472g, 1117 mmol) 및 MeOH (2.5ℓ ~ 4ℓ 총 부피)를 8ℓ 파르 (Parr) 반응기에 채웠다. 완료되었다고 판단될 때까지 혼합물을 50 psi H2에서 교반하였다. 수소 분위기를 질소로 대체하고, 반응 혼합물을 밤새 정치시켰다. 다음날 GF/F 여과지를 통해 여과했다. 용액을 농축시켜 14를 얻었다.
Figure pct00318
5-(( R )-2-(2-(( R )-3-아미노부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (15): 14 (861g, 2019 mmol)의 메탄올 용액을 IPA (4ℓ)와 배합한 다음, 진공 하에 2.2 kg으로 농축시켰다. 농축액을 반응기 (환류 응축기 포함)로 옮기고, IPA (10 L)에서 추가로 희석하였다. 혼합물을 75℃로 가열하였다 (IT). 수산화나트륨 (184㎖, 2631 mmol)을 첨가하고 반응이 HPLC에 의해 완료되었다고 판단될 때까지 계속하였다. 열을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 밤새 냉각시켰다. 진한 염산 (214㎖, 2632 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 외부 가열 하에 약 5㎖/g까지 진공 하에 농축시켰다. 헵탄 (12ℓ)을 첨가하고 현탁액을 주위 온도로 냉각시킨 다음 약 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 (PPFC) 3:1 헵탄:IPA (2×1600㎖)로 세척하였다. 습윤 케이크를 트레이에 놓고 55℃에서 일정한 중량까지진공 하에 건조시켜 15를 얻었다.
Figure pct00319
( 13 E, 14 E, 22 R ,6 R )-35- 플루오로 -6- 메틸 -7-아자-1(5,3)- 피라졸로[1,5-a]피리미디나 -3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온 (화합물 1): DCM (50㎖/g, 125㎖) 중의 EDCI (157g, 819 mmol) 및 DMAP (133g, 1091 mmol)를 함유하는 플라스크에 5-((R)-2-(2-((R)-3-아미노부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (15) (302g, 546 mmol)을 8분획 (각각 37.8g)으로 첨가하였다. 상기 분획은 약 60분 간격으로 첨가되었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 최소의 DCM으로 분별 깔대기로 옮기고 포화 NaHCO3 (2×3ℓ), 및 0.25 M 시트르산 (2×3ℓ, pH 5.5)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (3ℓ, 10㎖/g)으로 세척한 후, 진공 하에 농축시켰다 (rotovap). 농축액을 DCM 중 3% MeOH에 용해시키고, 섬광 칼럼 (3kg, SiO2) 상에 로딩하고, DCM 중 3% MeOH (총 40ℓ)로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 화합물 1을 얻었다. 고체 화합물 1의 조합된 로트를 실온에서 2시간 동안 IPAc (2.5ℓ, ca. 5㎖/g)에서 분쇄하였다. 혼합물을 10분 동안 40-45℃로 가열한 다음 실온에서 분쇄하였다. 현탁액을 여과하고 IPAc (2×250㎖, ca. 2×0.5㎖/g)로 세척하여 55℃에서 오븐 건조한 후 화합물 1을 얻었다.
Figure pct00320
( 13 E, 14 E, 22 R ,6 R )-35- 플루오로 -6- 메틸 -7-아자-1(5,3)- 피라졸로[1,5-a]피리 미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온(화합물 1) (대안적 제제): DCM (38ℓ) 중 EDCI (1091g, 5.7 mol, 1.7 당량) 및 DMAP (941g, 7.71 mol, 2.3 당량)를 함유하는 플라스크에 아미노산 15 [5-((R)-2-(2-((R)-3-아미노부틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산] (1900g, 3.35 mol)을 6분획으로 첨가하고 (적어도 1시간 간격으로 첨가함), 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 이를 분별 깔때기로 옮기고, 포화 NaHCO3 용액 (2×19ℓ)으로 세척하였다. 이어서, DCM 층을 0.25 M 시트르산 (38ℓ)으로 세척하였다. 합한 시트르산 수성 층을 DCM (19ℓ)으로 역추출하고, 유기 상을 100 L 둥근 바닥 플라스크에 다시 첨가하였다. 목탄(charcoal) (2.01 kg) 및 실리카겔 (2.01 kg)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 현탁액을 여과하고, 목탄 케이크를 DCM (3×19ℓ)으로 세척하였다. DCM 여액을 다시 여과하였다. 담황색 용액을 최소 부피로 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트 (28.5ℓ)를 첨가하고 10 내지 20ℓ로 농축시켰다. 현탁액을 75℃에서 밤새 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집하고 이소프로필 아세테이트 (2×1.9ℓ)로 세척하였다. 조 생성물을 트레이로 옮기고 일정한 중량이 달성될 때까지 진공 오븐 55℃에서 건조시켰다.
플라스크에 [( 1 3 E,1 4 E,2 2 R,6R )-35-플루오로-6-메틸-7-아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(3,2)-피리디나-2(1,2)-피롤리디나시클로옥타판-8-온], 및 이어서 2-부탄온 (6.3ℓ)을 채웠다. 슬러리를 75℃에서 2일 동안 교반한 다음 생성물을 여과하여 수집하고, 생성물 케이크를 2-부탄온 (2×950㎖ g)으로 세척하였다. 생성물을 트레이로 옮기고, 일정한 질량을 얻을 때까지 55℃의 진공 오븐에서 겨 건조시켜 화합물 1을 제공한다. 화합물 1의 평균 순도는 HPLC-UV에 의해 결정된 바와 같이 98.8%였다. 화합물 1의 구조는 1H NMR을 사용하여 확인되었다.
2) 화학식 II의 화합물의 제조
화학식 II의 화합물은 tert -부틸 ( R )- 부트 -3-인-2- 일카바메이트 (화합물 12 ) 대신 tert-부틸 프로프-2-이닐카바메이트 (화합물 19)를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방법 및 절차를 사용하여 제조된다.
Figure pct00321
(6 R )-9- 플루오로 -2,11,16,20,21,24- 헥사아자펜타시클로 [16.5.2.0 2,6 .0 7,12 .0 21,25 ]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화학식 II).
MS (apci) m/z = 367.3 (M+H).
3) 화학식 III의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물은 tert -부틸 ( R )- 부트 -3-인-2- 일카바메이트 (화합물 12 ) 대신 tert-부틸 2-메틸부트-3-인-2-일카바메이트 (화합물 23)를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방법 및 절차를 사용하여 제조된다.
Figure pct00322
(6 R )-9- 플루오로 -15,15-디메틸-2,11,16,20,21,24- 헥사아자펜타시클로 [16.5.2.0 2,6 .0 7,12 .0 21,25 ]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화학식 III)
MS (apci) m/z = 395.1 (M+H).
화합물 1의 결정형 및 염의 제조
화합물 1 염의 제조 및 특성화를 위한 일반적인 방법
대략 20mg의 화합물 1을 2㎖ 바이알에 칭량하였다. 산 반대이온을 별도의 바이알에 칭량하고, 액체 반대이온 (1.05 당량)을 위한 원액을 제조하였다. 표 11은 산의 중량 및 부피를 보여준다.
Figure pct00323
선택된 용매 (아세톤, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, TBME 및 THF) 중 이들 산 및 화합물 1의 염 샘플의 제조는, 실시예에 기재되어 있다. 실시예 8-32에서, 온도 순환 후 관찰된 고체를 수집하고 XRPD로 분석하였다. 고체가 관찰되지 않은 샘플은 포화 용액에 항-용매를 첨가하고, 생성된 고체를 XRPD로 분석하였다.
항-용매 첨가
약 1㎖의 항-용매 (혼화성에 따라 헵탄 또는 TBME)를 화합물 1 유리 염기의 포화 염 용액에 적가했다. 생성된 모든 고체를 XRPD로 분석하였다.
염 안정성 연구
회수된 염을 40℃/75% RH에서 오븐에 1주간 넣고, 생성된 물질을 XRPD로 분석하여 형태 또는 결정화도의 임의의 변화를 결정하였다.
열역학적 용해도
열역학적 용해도 연구는 다음과 같이 수행되었다: 제조된 염 10mg을 pH 1, 4.5, 6.8 및 비완충수 (300㎕)에 현탁시켰다. 슬러리의 pH를 측정하고, 0.2M HCl 용액 또는 0.2M 수산화나트륨 용액을 사용하여 그에 맞춰 조정하였다. 인큐베이터 진탕기를 사용하여 주위 온도에서 24시간 동안 슬러리를 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 회수된 모든 고체를 XRPD로 분석하고 여액의 pH를 측정하고 UPLC 분석에 적용하였다. pH 1.0 완충액: 67㎖ 0.1M 염산 용액을 12.5㎖의 0.2M 염화칼륨 용액에 첨가하고, 탈이온수를 사용하여 100㎖로 희석하고, 그에 맞춰 조정하였다. pH 4.5 완충액: 0.2M 수산화나트륨 용액 7.0㎖를 0.2 칼륨 수소 프탈레이트 용액 25mL에 가하고 탈이온수를 사용하여 100mL로 희석하고 그에 맞춰 조정하였다. pH 6.8 완충액: 0.2M 수산화나트륨 용액 11.2㎖를 0.2M 인산칼륨 일염기성 25㎖에 첨가하고, 탈이온수를 사용하여 100㎖로 희석하고 그에 맞춰 조정하였다.
염 불균화 연구
염 불균화 연구는 다음과 같이 수행되었다: 제조된 염 20mg을 바이알에 칭량하고, 0.5㎖의 탈이온수를 첨가하였다. 이어서 샘플을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 샘플의 pH를 교반 전 및 교반 후에 기록하였다. 회수된 모든 고형물을 XRPD 분석에 적용하여 임의의 형태 변화를 측정하였다.
수화 스크린
수화 스크린은 다음과 같이 수행되었다: 제조된 염 10mg을 여러 아세톤/다양한 수분 활성도 (저: aw = 0.281, 중간: aw = 0.776 및 고: aw = 0.919)의 물 혼합물에 현탁시키고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 회수된 모든 고형물을 XRPD 분석에 적용하여 임의의 형태 변화를 측정하였다.
분석 방법
X-선 분말 회절법 ( XRPD )
XRPD 분석은 Panalytical X'pert pro에서 수행되었으며, 샘플을 3 내지 35° 2-세타 사이에서 스캐닝했다. 물질을 부드럽게 분쇄하고, 샘플을 지지하기 위한 Kapton 또는 마일라 (mylar) 폴리머 필름이 있는 다중-웰 플레이트에 로딩하였다. 이어서 다중 웰 플레이트를 Cu K 방사선을 사용하여 투과 모드로 작동하는 Panalytical 회절계 내로 로딩하고, 분석하였다. 실험 조건을 표 12에 나타낸다.
Figure pct00324
단결정 X-선 분석 ( SXRD )
SXRD 분석은 단색화된 Cu Kα(λ = 1.54184 Å) 방사선을 사용하여 Agilent Technologies (Dual Source) SuperNova 회절계에서 수행되었다. 회절계에는 Oxford Cryosystems 저온 장치가 장착되어 120(1)K에서 데이터 수집을 수행할 수 있었고, 결정은 Paratone 오일의 보호층으로 둘러싸였다. 수집된 데이터는 CrysAlisPro 소프트웨어 패키지 (Agilent Technologies, 2014)의 일부로 구현된 다각적인 결정 모델을 통한 가우스 통합을 기반으로 흡수 효과에 대해 보정되었다.
구조는 직접적인 방법 (SHELXS97)으로 해결되었고 (Sheldrick, G. M. Acta Cryst. Sect. A 2008, 64, 112.), OLEX2 소프트웨어 패키지를 통해 인터페이스된 F2 (SHELXL97)의 완전 최소 제곱 미세화(f㎕l least squares refinement)에 의해 발전되었다. 이미지는 OLEX2를 사용하여 생성되었다 (Dolomanov, O. V. 등, J Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341).
편광 현미경 ( PLM )
결정화도 (복굴절)의 존재는 Motic 카메라 및 이미지 캡처 소프트웨어 (Motic Images Plus 2.0)가 장착된 Olympus BX50 편광 현미경을 사용하여 결정되었다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 이미지는 20x 대물렌즈를 사용하여 기록되었다.
열중량 분석 ( TGA )/시차 열 분석 ( DTA )
대략 5mg의 물질을 열린 알루미늄 팬에 칭량하고, 동시 열중량/시차 열 분석기 (TG/DTA)에 로딩하고 실온에서 유지한다. 이어서 샘플을 20℃부터 400℃까지 10℃/분의 속도로 가열하면서 샘플의 중량 변화를 임의의 시차 열 사건 (differential thermal event; DTA)과 함께 기록했다. 질소는 300cm3/분의 유량으로 퍼징 가스로 사용되었다.
시차 주사 열량계 ( DSC )
약 5mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬에 칭량하고 구멍이 뚫린 알루미늄 덮개로 밀폐되지 않은 상태로 밀봉한다. 이어서 샘플 팬을 Seiko DSC6200 (쿨러 장착)에 로딩하고, 냉각시키고, 20℃에서 유지했다. 일단 안정적인 열 흐름 응답이 얻어지면, 샘플과 기준을 온도를 10℃/분의 스캔 속도로 350℃로 가열하고, 생성된 열 흐름 응답을 모니터링하였다.
적외선 분광법 (IR)
적외선 분광법은 Bruker ALPHA P 분광계에서 수행되었다. 충분한 물질을 분광계의 플레이트 중앙에 놓고, 표 13에 표시된 변수를 사용하여 스펙트럼을 얻었다.
Figure pct00325
핵 자기 공명 (NMR)
NMR 실험은 1H 채널에 대해 500.12 MHz에서 작동하는 DCH의 저온탐침이 장착된 Bruker AVIIIHD 분광계에서 수행되었다. 실험은 중수소화된 DMSO에서 수행되었으며 각 샘플은 약 10 mM 농도로 제조되었다.
동적 증기 흡착 ( DVS )
대략 10mg의 샘플을 메쉬 증기 흡착 밸런스 팬에 넣고, 표면 측정 시스템에 의해 DVS-1 동적 증기 흡착 밸런스에 로딩하였다. 안정적인 중량이 달성될 때까지 (99.5% 단계 완료) 각 단계에서 샘플을 유지하면서 40 - 90% 상대 습도 (RH)에서 10% 증분으로 샘플을 램핑 프로파일에 적용하였다. 흡착 사이클 완료 후, 샘플을 동일한 절차를 사용하여 0% RH로 건조시킨 다음, 40% RH로 두 번째 흡착 사이클을 다시 수행하였다. 흡착/탈착 사이클 중의 중량 변화를 플롯팅하여 샘플의 흡습 특성이 결정되도록 하였다. 이어서 XRPD 분석을 보유된 모든 고체에서 수행하였다.
중력 증기 흡착 ( GVS )
약 10-20mg의 샘플을 메쉬 증기 흡착 밸런스 팬에 넣고, Hiden Analytical의 IGASorp 수분 흡착 분석기 밸런스에 로딩하였다. 안정적인 중량이 달성될 때까지 (98% 단계 완료) 샘플을 각 단계에서 유지하면서 40 - 90% 상대 습도 (RH)에서 10% 증분으로 샘플을 램핑 프로파일에 적용하였다. 흡착 사이클 완료 후, 샘플을 0% RH로 동일한 절차를 사용하여 건조시키고, 최종적으로 40% RH의 출발점으로 되돌려 놓았다. 흡착/탈착 사이클 중의 중량 변화를 플롯팅하여 샘플의 흡습 특성이 결정되도록 하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 -자외선 검출 ( HPLC -UV)
표 14에 표시된 변수를 사용하여 다이오드 어레이 검출기 (DAD)가 있는 Agilent 1100 HPLC 기기에서 HPLC 실험을 수행하였다.
Figure pct00326
구배 프로그램은 표 15에 나타냈다.
Figure pct00327
실시예 1 -화합물 1 유리 염기의 용해도
고체 화합물 1을 다음과 같이 얻었다. 따뜻한 1,4-디옥산 중 약 330mg의 화합물 1을 함유하는 용액 53㎖를 33개의 2㎖ 유리 바이알 (각각 1.5㎖)로 나누었다. 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조(lyophilization)에 의해 동결 건조시켰다. 이어서 생성된 물질을 XRPD로 분석하여 대부분 무정형 물질을 확인하였다.
약 10mg의 무정형 화합물 1을 32×2㎖ 유리 바이알에서 동결 건조로부터 생성하고, 100㎕의 적절한 용매 시스템을 해당 바이알에 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 혼합물의 용해를 검사하고, 용해가 명백하지 않으면, 혼합물을 약 40℃로 가열하고, 다시 검사하였다. 이 절차는 용해가 관찰되거나 2㎖가 (＜ 5mg/㎖의 화합물 농도에) 첨가될 때까지 계속되었다. 용해도 측정 결과를 표 16에 나타낸다.
Figure pct00328
화합물 1은 톨루엔 및 1,4-디옥산과 같은 비극성 용에서 낮은 용해도를 나타내었고, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매에서 중간 용해도를 나타냈으며, DMSO, DMF 및 메탄올과 같은 양성자성 용매와 같은 극성 용매에서 높은 용해도를 나타냈다. 나머지 경우에 및 "<"가 존재하는 경우에 2㎖의 최대 부피가 첨가된 후에도 고형물이 여전히 존재하였다. 용매 용해도 연구에서 회수된 고형분의 XRPD 분석은 모든 경우 (형태 I)에 동일한 결정형의 유리 염기를 나타내지만, 다양한 결정화의 정도 및 피크 강도를 나타내었다 (바람직한 배향은 샘플의 결정화도에 영향을 미칠 수 있음). 아니솔, 1-부탄올, 디글라임, 2-에톡시 에탄올, MIBK 및 N-메틸피롤리돈으로부터 불충분한 고형물이 회수되었다.
실시예 2 - 결정성 화합물 1 (형태 I)의 제조
고체 화합물 1은 다음과 같이 얻었다. 따뜻한 1,4-디옥산 중 약 1.04 g의 화합물 1을 함유하는 용액 212㎖를 26개의 20㎖ 유리 바이알 (각각 약 8㎖)로 나누었다. 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조에 의해 동결 건조시켰다. 이어서 생성된 물질을 XRPD로 분석하여 대부분 무정형 물질을 확인하였다.
각각 약 40mg의 무정형 동결 건조된 화합물 1을 함유하는 25개의 바이알이 사용되었다. 용매를 각 바이알에 첨가하고 화합물 1을 용매에 현탁시켰다. 다음의 25가지 용매가 사용되었다: 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄온, TBME, 시클로헥산, 시클로펜틸메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 2-에톡시 에탄올, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸 THF, 2-프로판올, 1-프로판올, 테트라하이드로푸란 (THF), 톨루엔, TBME:헵탄 (60:40 v/v) 및 물. 결정화 조건은 성숙 사이클, 증발, 냉각 및 항-용매 첨가 기술로 구성되었다.
온도 순환
25개 바이알 각각은 주위 온도와 40℃ 사이에서 72시간 동안 4시간 주기로 순환된 온도였다. 생성된 고체를 원심분리에 의해 단리하고, XRPD 및 PLM으로 분석하였다. 온도 순환에서 회수되고 XRPD로 분석된 고형물은 입력 물질 (형태 I)과 동일한 것으로 나타났지만 결정화의 정도는 다양하였다. 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄온, 2-에톡시 에탄올, 2-메틸 THF, 1-프로판올 및 THF로부터 잔류 고체 물질이 회수되지 않았다.
특정 용매 중 화합물 1의 여과된 포화 용액을 5개의 바이알에 나누고 하기 기재된 절차에 따라 화합물의 결정형를 제조하는데 사용하였다:
크래시 냉각(Crash Cool) (2℃)
화합물 1의 포화 용액을 2℃에서 24-72시간 동안 보관하였다. 이때 회수된 모든 물질을 XRPD로 분석하였다. 2℃에서의 크래시 냉각 실험은 화합물 1 (형태 I)을 나타낸 2-프로판올을 제외하고는 모든 용매에서 XRPD 분석을 위해 불충분한 고체를 회수하였다.
크래시 냉각 (-18℃)
화합물 1의 포화 용액을 -18℃에서 24-72시간 동안 보관하였다. 이때 회수된 모든 물질을 XRPD로 분석하였다. -18℃에서의 크래시 냉각 실험은 1-부탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1-프로판올을 제외하고는 모든 용매에서 XRPD 분석을 위해 불충분한 고체를 회수하였다. XRPD 분석에 의해 분석된 고형물로부터, 모두 결정화의 정도가 다양한 화합물 1 (형태 I)을 나타냈다.
주위 온도에서의 항-용매 첨가
약 1㎖의 항-용매 (혼화성에 따라 헵탄 또는 TBME)를 화합물 1 유리 염기의 포화 용액에 적가하였다. 생성된 모든 고체를 XRPD로 분석하였다. 주위 온도 실험에서 항-용매 첨가는 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 및 에탄올을 제외하고는 모든 용매에서 XRPD 분석을 위해 불충분한 고체를 회수하였다. XRPD 분석에 의해 분석된 고형물로부터, 모두 결정화의 정도가 다양한 화합물 1 (형태 I)을 나타냈다.
2℃에서의 항-용매 첨가
약 1㎖의 항-용매 (혼화성에 따라 헵탄 또는 TBME)를 화합물 1 유리 염기의 포화 용액에 적가하였다. 생성된 모든 고체를 XRPD로 분석하였다. 2℃ 실험에서 항-용매 첨가는 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 2-부탄온, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, MIBK, 1-프로판올 및 THF를 제외하고는 모든 용매에서 XRPD 분석을 위해 불충분한 고체를 회수하였다. XRPD로 분석된 고형물로부터, 모두 결정화의 정도가 다양한 화합물 1 (형태 I)을 나타냈다.
증발
화합물 1의 포화 용액을 2㎖ 바이알에 옮기고, 이어서 이들 바이알을 뚜껑을 닫지 않고 주위 온도에서 증발시켜 물질을 회수하였다. 회수된 모든 물질을 XRPD로 분석하였다. 증발 실험은 아세톤, 아세토니트릴, 2-부탄온, 시클로프로필메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 2-에톡시 에탄올, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, MIBK, 2-프로판올, 1-프로판올 및 THF를 제외하고는 모든 용매에서 XRPD 분석을 위해 불충분한 고체를 회수하였다. XRPD로 분석된 고형물로부터, 모두 결정화의 정도가 다양한 화합물 1 (형태 I)을 나타냈다.
실시예 3 - 결정성 화합물 1 (형태 I)의 특성화
X-선 분말 회절법 ( XRPD )
결정성 (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1 유리 염기)의 형태 I을 XRPD로 특성화하였다. XRPD 패턴은 도 1에 도시되며, XRPD 데이터는 표 17에 제공된다.
Figure pct00329
도 1에 도시된 바와 같이, XRPD 분석에 따르면, 상기 물질은 결정성이다. PLM 분석은 불규칙한 형태의 복굴절을 나타냈다.
열중량 /시차 열 분석 (TG/ DTA )
결정성 (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸 -2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22 -헵타엔-17-온 (화합물 1 유리 염기)의 형태 I을 TGA 및 DTA로 특성화하였다. TGA는 처음부터 200℃까지 약 1.1%의 중량 감소를 나타냈으나, DTA는 약 315℃ (317℃에서 최고점)에서의 개시할 때 흡열 "용융" 사건을 나타냈다. TG/DTA 써모그램은 도 2에 나와 있다.
시차 주사 열량계 ( DSC )
결정형 (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸 -2,11,16,20,21,24- 헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22 - 헵타엔-17-온 (화합물 1 유리 염기)의 형태 I을 DSC로 특성화하였다. 제1 가열에서의 DSC 분석은 TG/DTA와 일치하는 개시 315℃ (317℃에서 최고점)에서 급격한 흡열 사건을 나타냈다. 냉각 사이클에서는 열 사건이 발생하지 않았다. 제2 가열 사이클은 유리 전이 (Tg)일 가능성이 높은 118℃ 주변 개시 (124℃에서 최고점)에서 작은 흡열 사건을 나타냈다. DSC 써모그램은 도 3에 나와 있다.
요약하면, 화합물 1은 융점이 315℃이고, 90% RH에서 질량 흡수가 0.3%인 낮은 흡습성을 나타내며, GVS 습도 조건에 노출 후 형태 또는 결정화도가 변하지 않는 유리한 열 특성을 갖는 하나의 결정형 (형태 I)으로 존재한다.
실시예 4 - 화합물 1의 재결정화 및 재결정화된 물질의 특성화
화합물 1은 1-프로판올로부터 다음과 같이 재결정화되었다. 500mg의 화합물 1을 20㎖ 바이알에 칭량하였다. 이 바이알에 1-프로판올 20㎖를 3시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 샘플은 용해를 돕기 위해 95℃ 가열 블록에 두었다. 샘플은 용해가 느리지만 맑은 용액이 얻어졌다. 샘플을 5℃/분으로 10℃로 냉각시켰다. 냉각 사이클이 10℃에 도달하면 샘플을 10℃에서 추가 24시간 동안 유지하여 물질을 회수하였다. 이어서 고체를 회수하고 주위 온도에서 진공 오븐을 사용하여 건조시켰다.
재결정화된 고체의 XRPD 분석은 결정형에서 변화가 없었음을 보여주었고, PLM 분석은 불규칙한 형태의 복굴절되는 물질을 보여주었다. TGA는 처음부터 250℃까지 약 0.7%의 중량 감소를 나타냈으나 DTA는 약 314℃ (약 318℃에서 최고점)에서의 개시에서 흡열 '용융' 사건을 나타냈다.
재결정화된 고체의 순도는 HPLC-UV에 의해 결정된 바와 같이 99.2%이다. 1H-NMR 분석은 스펙트럼이 구조와 일치한다는 것을 보여주며 임의의 명백한 잔류 공정 용매가 거의 없음을 보여준다. 1H NMR 스펙트럼은 도 9에 나와 있다.
시차 주사 열량계 ( DSC )
제1 가열 사이클에서 DSC 분석은 약 316℃ (317℃에서 최고점)의 개시에서 급격한 흡열 사건을 보여주었다. 이 흡열 사건은 TG/DTA와 일치한다. DSC 분석의 제1 냉각 사이클에서, 느린 폭넓은 재결정화는 약 284℃의 피크에서 관찰된다. 제1 냉각 사이클의 써모그램을 도시한다. 제2 가열 사이클에서 DSC 분석은 약 313℃ (약 316℃에서 최고점)의 개시에서 급격한 흡열 사건이 뒤따르는 잠재적 재결정화일 수 있는 일련의 발열 사건을 보여주었다. 재결정화된 화합물 1 유리 염기의 제2 가열 사이클의 써모그램을 도시한다.
적외선 분석 (IR)
결정성 화합물 1의 재결정화된 형태 I은 IR로 특성화되었다. 도 8은 IR 스펙트럼을 보여주며, 피크는 표 18에 나열되어 있다.
Figure pct00330
Figure pct00331
요약하면, 1-프로판올로부터 재결정화된 화합물 1은 재결정화 전의 화합물과 동일한 특성을 나타내었고, >99%의 증가된 순도를 보여주었다. 실시예 5에 나타낸 바와 같이, 상기 물질은 안정성 스트레스 조건에 노출된 후에 형태 또는 순도에 변화가 없었으며, 수성 용해도 평가 후에 형태에 변화가 없었다.
실시예 5 - 화합물 1 (형태 I)의 안정성
화합물 1 (형태 I)은 안정성을 평가하기 위해 여러 다른 환경 조건에 적용되었다.
증기 흡착 -재결정화 이전
중력 증기 흡착 (GVS)은 화합물 1이 90% RH에서 약 0.3%의 질량 흡수로 약간의 흡습성을 나타냄을 보여주었다. 도 4는 GVS 등온선 플롯을 보여주며, 도 5는 GVS 키네틱 플롯을 보여준다. 후-XRPD 분석은 GVS 조건에 노출될 때 결정형의 변화가 없음을 보여주었다.
증기 흡착 -재결정화된 고체
재결정화된 화합물의 동적 증기 흡착 (DVS) 분석은 상기 물질이 90% RH에서 약 0.7%의 질량 흡수로 약간의 흡습성을 나타냄을 보여준다. 도 6은 재결정화된 화합물의 DVS 분석을 도시한다. 도 7은 재결정화된 고체의 DVS 동역학 플롯을 보여준다. 추후-DVS XRPD 분석은 DVS 습도 조건에 노출될 때 결정형의 변화가 없음을 보여준다.
습도, 온도, 주변 광 -재결정화된 고체
재결정화된 고체에 대한 1주 안정성 시험은 40℃/75% RH, 80℃ 및 주변 광에 노출된 후에 형태의 변화가 없음을 보여주었다. UPLC 분석은 안정성 스트레스 조건에 노출된 후 샘플의 순도에 변화가 없음을 보여주었다 (상대 습도 및 주변 광 시험의 경우 평균 순도 99.2%, 및 80℃ 시험의 경우 99.3%).
실시예 6 - 화합물 1 (형태 I)의 단결정 X-선 분석
화합물 1 (형태 1)의 결정을 다음과 같이 제조하였다. 화합물 1 (2mg)을 1.75 투명 유리 바이알에서 메탄올 (500㎕)에 용해시킨 다음 구멍이 뚫린 뚜껑으로 덮었다. 용액을 교반 없이 수일 동안 주위에서 정치시켜 단결정 X-선 회절에 의한 심문(interrogation)에 적합한 큰 막대형 결정이 성장하도록 하였다.
가장 높은 잔류 푸리에 피크는 C(4)로부터 0.16 e.Å- 3 약 0.72 Å인 것으로 밝혀졌고, 가장 깊은 푸리에 홀은 C(10)으로부터 -0.22 e.Å- 3 약 0.75 Å인 것으로 밝혀졌다. C20H21FN6O (M = 380.43 g/mol)에 대한 결정 데이터: 사방정계 공간군 P212121 (no.19), a = 6.91792 (3) Å, b = 13.74742(3) Å, c = 19.22580(5) Å, V = 1828.442(10) Å3, Z = 4, T = 207(120) K, μ(CuKα) = 0.799 mm-1 Dcalc = 1.382 g/cm3, 169,333회 측정된 반사 (7.9°≤2Θ≤ 152.76°), 모든 계산에 사용된 고유한 3833개 (R int = 0.0639, R시그마 = 0.0180). 최종 R 1은 0.0338이었고 (>2sigma (I)) wR 2 는 0.0908 (모든 데이터)이었다. 화합물 1 (형태 I)의 결정학적 변수 및 관련 지표는 표 19에 나타낸다.
Figure pct00332
도 10은 원자 표지가 있는 화합물 1 (형태 I)의 3-D 사진을 나타낸다. 도 11은 원자 표지가 있는 화합물 1 (형태 I)의 ORTEP 사진을 나타낸다. 모든 비-수소 원자는 50% 확률 수준으로 설정된 열 타원체로 표시된다.
실시예 7 화합물 1, 아세토니트릴 용매화물의 단결정 X-선 분석
화합물 1 결정, 아세토니트릴 용매화물의 결정을 다음과 같이 제조하였다. 화합물 1 (2mg)을 1.75 투명 유리 바이알에서 아세토니트릴 (500㎕)에 용해시킨 다음 구멍이 뚫린 뚜껑으로 덮었다. 이 용액을 교반 없이 수일 동안 주위에서 정치시켜 단결정 X-선 회절에 의한 심문에 적합한 큰 막대형 결정이 성장하도록 하였다.
가장 높은 잔류 푸리에 피크는 C(11)로부터 0.19 e.Å- 3 약 0.67 Å인 것으로 밝혀졌고, 가장 깊은 푸리에 홀은 N(4)로부터 -0.21 e.Å- 3 약 0.81 Å인 것으로 밝혀졌다. C24H27FN8O (M = 462.54 g/mol)에 대한 결정 데이터: 사방정계, 공간군 P212121 (no.19), a = 6.03307(4) Å, b = 16.10794(9) Å , c = 23.72624(13) Å, V = 2305.73(2) Å3, Z = 4, T = 294.01(10)K, μ(CuKα) = 0.757 mm-1 Dcalc = 1.332 g/cm3, 110019회 측정된 반사 (6.64°≤2-세타≤ 152.4°), 모든 계산에 사용된 고
Figure pct00333
한 4840개 (R int = 0.0983, R시그마 = 0.0211). 최종 R 1은 0.0339였고 (>2sigma(I)) wR 2 는 0.0891 (모든 데이터)이었다. 화합물 1 (형태 I)의 결정학적 변수 및 관련 지표는 표 20에 나타낸다.
Figure pct00334
도 12는 원자 표지가 있는 화합물 1 비스-아세토니트릴 용매화물의 3-D 사진을 나타낸다. 도 13은 원자 표지가 있는 화합물 1 비스-아세토니트릴 용매화물 비대칭 단위의 ORTEP 사진을 나타낸다. 모든 비-수소 원자는 50% 확률 수준으로 설정된 열 타원체로 표시된다.
실시예 8 - 화합물 1 벤젠설폰산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 벤젠설폰산 (8.92mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
에탄올로부터의 스케일-업 제조
약 300mg의 화합물 1을 바이알에 칭량하고, 133mg의 벤젠설폰산을 별도의 바이알에 칭량하였다. 두 개의 바이알에 3.75㎖의 에탄올을 첨가하고 두 개의 혼합물을 합쳤다. 이어서 생성된 슬러리를 24시간 동안 온도 순환시켰다 (4시간 주기에서 주위 내지 40℃) (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량). 이어서 생성된 슬러리를 주위 온도에서 증발시켜 과량의 에탄올을 제거하였다.
화합물 1을 벤젠설폰산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 21에 나타낸다:
Figure pct00335
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 벤젠설폰산 실험의 XRPD 분석은 5개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 아세톤 및 2-프로판올로부터 회수되었고, 패턴 1은 THF 및 t-BME로부터 회수되었고 (도 17), 패턴 2는 에탄올로부터 회수되었다 (도 18). 형태를 결정하기에 불충분한 고체가 에탄올로부터 회수되었다. 화합물 1 베실레이트의 XRPD 데이터는 표 22에 제공된다.
Figure pct00336
Figure pct00337
TG/DT 분석
tBME로부터 베실레이트 패턴 1의 TGA는 처음부터 약 150℃까지 약 13%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA는 약 241℃ (약 247℃에서 최고점)의 개시에서 흡열 사건을 보여주었다. 에탄올로부터 베실레이트 패턴 1의 TGA는 처음부터 약 250℃까지 약 0.4%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA는 약 244℃ (약 248℃에서 최고점)의 개시에서 흡열 사건을 보여주었다.
안정성 연구 결과
THF로부터 회수된 후-안정성 베실레이트 패턴 1의 XRPD 분석 결과, 결정화도의 증가를 나타냈지만 안정성 조건에 노출된 후에도 형태의 변화가 없음을 보여주었다. TBME로부터 회수된 후-안정성 베실레이트 패턴 1의 XRPD 분석 결과, 바람직한 배향을 나타내지만 안정성 조건에 노출된 후에 형태의 변화가 없음을 보여주었다. 에탄올로부터 회수된 후-안정성 베실레이트 패턴 1의 XRPD 분석 결과, 안정성 조건에 노출된 후에 결정화도가 감소함을 보여주었다.
2차 염 스케일 업
베실레이트 스케일 업의 XRPD 분석은 염 스크린에서 볼 수 있는 에탄올로부터 베실레이트 패턴 2의 성공적인 형성을 보여주었고, 많은 양의 바람직한 배향이 샘플에서 관찰된다.
TGA (도 37)는 처음부터 약 250℃까지 약 0.7%의 중량 손실을 보였으나 DTA는 약 244℃ (약 248℃에서 최고점)의 개시에서 흡열 '용융' 사건을 보여주었다.
제1 가열 사이클에서의 DSC 분석 (도 38)은 약 246℃ (249℃에서 최고점)의 개시에서 급격한 흡열 사건을 보여주었다. 이 흡열 사건은 TG/DTA와 일치하고, 냉각 또는 제2 가열 사이클에서 열 사건은 관찰되지 않았다. 화합물 1 베실레이트는 90% RH에서 약 0.7%의 질량 흡수로 DVS 조건에 노출될 때 낮은 흡습성을 나타낸다 (도 39 및 40). 후-DVS XRPD 분석은 노출 후에 결정형의 변화가 없음을 보여주며, 많은 양의 바람직한 배향이 샘플에서 관찰된다. 관측된 히스테리시스는 90% RH에서 결정화되는 것으로 보이는 소량의 무정형 함량에 기인할 가능성이 높다.
표 23에 피크 목록이 있는 도 41에서 찾을 수 있는 화합물 1 베실레이트의 IR 스펙트럼을 참고용으로 취하였다.
Figure pct00338
Figure pct00339
도 42에 도시된 1H-NMR 스펙트럼은 0.88 당량 벤젠설폰산, 및 0.028 당량 EtOH를 보여준다. 화합물 1 베실레이트의 UPLC 분석은 99.4%의 평균 순도를 나타내었다.
80℃에서 주변 광 하에 1주 안정성 시험은 노출 후 형태의 변화가 없으며, 순도의 변화가 없음을 보여주었다. 그러나 XRPD 분석에 따르면, 40℃/75% RH에서 보관되는 샘플은 베실레이트 염과 다른 것의 혼합물로 보인다.
화합물 1 베실레이트의 열역학적 용해도 연구 결과, 염이 pH 1에서 용해도가 좋고, 4.5와 비완충수에 적당히 용해됨을 보여준다. 샘플은 pH 6.8에서 낮은 용해도를 나타낸다. pH 및 농도 값은 표 24에서 확인할 수 있다.
Figure pct00340
XRPD 분석 결과, pH 1에서 불충분한 고형물이 회수되었으며, pH 4.5에서 알려지지 않은 형태가 회수되었으며, pH 6.8 및 비완충수에서 저조한 결정성 유리 염기가 회수되었음을 보여준다. 화합물 1 베실레이트의 염 불균화 연구 결과, 회수된 물질이 XRPD 분석에 의해 저조한 결정성 유리 염기인 것으로 나타났다.
화합물 1 베실레이트의 수화 연구 결과, 회수된 물질의 저조한 결정화도에 의해, 중간 수분 활성도에서 불충분한 고형물이 회수되었고, 낮은 및 높은 수분 활성도에서 저조한 결정성 베실레이트 염이 회수되었으며, 약 21도의 피크는 수화물 형성의 가능성을 나타냄을 발견하였다.
실시예 9 - 화합물 1 시트르산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 시트르산 (10.67mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
아세톤으로부터의 스케일-업 제조
약 300mg의 화합물 1을 바이알에 칭량하고, 160mg의 시트르산을 별도의 바이알에 칭량하였다. 두 바이알에 3.75㎖의 아세톤을 넣고, 두 혼합물을 합쳤다. 이어서, 생성된 슬러리를 24시간 동안 온도 순환시켰다 (4시간 주기에서 주위 온도 내지 40℃). 이어서 생성된 슬러리를 주위 온도에서 증발시켜 과량의 아세톤 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)을 제거하였다. 화합물 1을 시트르산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 25에 나타낸다:
Figure pct00341
시트르산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 및 THF로부터 회수되었고, 형태 I은 아세톤 및 TBME로부터 회수되었다 (도 21).
형태 I에 대한 XRPD 데이터는 표 26에 제공된다.
Figure pct00342
TG/DT 분석
시트르산 형태 A의 TGA는 처음부터 약 175℃까지 약 1%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA는 여러 흡열 사건을 보여주었다; 약 187℃ (약 194℃에서 최고점)의 개시에서 제1 사건 및 약 316℃ (약 318℃에서 최고점)의 개시에서 제2 사건.
안정성 연구 결과
아세톤으로부터 회수된 후-안정성 시트레이트 형태 A의 XRPD 분석 결과, 결정화도의 감소를 나타내지만 안정성 조건에 노출된 후에 형태의 변화가 없음을 보여주었다. TBME로부터 회수된 후-안정화 시트레이트 형태 A의 XRPD 분석 결과, 결정화도의 감소를 나타내지만 안정성 조건에 노출된 후에 형태의 변화가 없음을 보여주었다.
2차 염 스케일 업
확대된 시트레이트 염의 XRPD 분석은 염 스크린에서 볼 수 있는 아세톤으로부터 시트레이 형태 A의 성공적인 형성을 보여준다.
TGA (도 43)는 처음부터 175℃까지 약 3%의 총 중량 손실을 나타냈다. DTA는 여러 흡열 사건, 즉 약 188℃ (약 194℃에서 최고점)의 개시에서 제1 사건 및 약 316℃ (약 318℃에서 최고점)의 개시에서 제2 사건을 나타냈다.
제1 가열 사이클에서의 DSC 분석 결과 (도 44), 2개의 흡열 사건 (194 및 205℃에서 최고점)의 중첩 가능성을 보여주었다. 냉각 또는 제2 가열 사이클에서 열 사건은 관찰되지 않았다.
화합물 1 시트레이트는 90% RH에서 약 1.8%의 질량 흡수로 DVS 분석에 의해 낮은 흡습성을 나타낸다 (도 45). 상기 물질의 후-DVS XRPD 분석은 DVS 조건에 노출될 때 결정형의 변화가 없음을 나타내었다.
표 27에 피크 목록이 있는 도 47에서 찾을 수 있는 화합물 1 시트레이트의 IR 스펙트럼을 참고용으로 취하였다.
Figure pct00343
도 48에 도시된 1H-NMR 스펙트럼은 0.97 당량 시트르산 및 0.24 당량 아세톤을 보여준다. 화합물 1 시트레이트의 UPLC 분석은 99.4%의 평균 순도를 나타냈다. 40℃/75% RH, 80℃ 및 주변 광에서 1주 안정성 시험은 노출 후 형태의 변화가 없고 순도의 변화가 없음을 보여주었다. 화합물 1 시트레이트의 열역학적 용해도 연구 결과, 염이 비완충수에서 용해도가 좋고, pH 1에서 높은 용해도를 나타내며, 4.5 및 6.8에서 용해도가 낮음을 보여주며, 농도 값은 표 28에서 확인할 수 있다.
Figure pct00344
XRPD 분석 결과, pH 1에서 저조한 결정성 고체가 회수되었고, pH 4.5 및 비완충수에서 화합물 1 시트레이트가 회수되었고, pH 6.8에서 저조한 결정성 유리 염기가 회수되었음을 보여주었다. 화합물 1 시트레이트의 염 불균화 연구 결과, 회수된 물질이 XRPD 분석에 의해 저조한 결정성 시트레이트 염으로 나타났다.
화합물 1 시트레이의 수화 연구 결과, 높은 및 낮은 수분 활성도에서 저조한 결정성 시트레이트 염이 회수되었고, 중간 수분 활성도에서 알려지지 않은 형태 (여기서 형태 B라고 함)가 회수되었음을 발견하였다. 화합물 I 시트레이트 형태 B의 XRPD 회절도가 도 49에 도시된다.
실시예 10 - 화합물 1 메탄설폰산 염의 제조 및 특성화
메탄설폰산의 원액을 물에서 제조하였다 (964㎕ H2O 중 36㎕의 메탄 황산). 400㎕의 적절한 용매를 칭량된 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하고, 이어서 100㎕의 메탄설폰산 원액을 용매/화합물 1 슬러리 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
아세톤으로부터의 스케일-업 제조
약 300mg의 화합물 1을 바이알에 칭량하고, 메탄설폰산의 원액을 물에서 제조하였다 (10㎖의 물 중 538㎕의 산). 칭량된 화합물 1에, 6㎖의 아세톤을 첨가한 다음, 1.5㎖의 산 원액을 첨가한 다음, 이 슬러리를 24시간 동안 온도 순환시켰다 (4시간 주기로 주위 온도 내지 40℃) (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량). 생성된 맑은 용액을 증발시켜 고형물을 회수하고; 결정/오일 혼합물이 회수되었다. 이 혼합물에 아세톤을 첨가하고 바이알을 초음파 처리하여 고형물을 생성시켰다. 이어서 이들 고체를 여과하고 주위 온도에서 진공 하에 72시간 동안 건조시켰다. 화합물 1을 메탄설폰산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 29에 나타낸다:
Figure pct00345
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 메탄설폰산 실험의 XRPD 분석은 4개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 THF로부터 회수되었고, 패턴 1은 아세톤, 메탄올 및 2-프로판올로부터 회수되었다 (도 16). 에탄올 및 TBME로부터 불충분한 고체가 회수되었다.
TG/DT 분석
결정성 메실레이트의 TGA (도 25)는 처음부터 약 200℃까지 약 3%의 총 중량 손실을 나타냈다. DTA는 약 229℃ (약 232℃에서 최고점)의 개시에서 흡열 사건을 나타냈다.
안정성 연구 결과
아세톤으로부터 회수된 후-안정성 결정성 메실레이트의 XRPD 분석 결과, 안정성 조건에 노출된 후 결정화도 또는 형태의 변화가 없음을 보여주었다. 메탄올로부터 회수된 후-안정성 결정성 메실레이트의 XRPD 분석 결과, 결정화도의 감소를 나타내지만 안정성 조건에 노출된 후에 형태의 변화는 없음을 보여주었다. 이소프로판올로부터 회수된 후-안정성 결정성 메실레이트의 XRPD 분석 결과, 결정화도의 약간의 증가를 나타내었지만 안정성 조건에 노출된 후에 형태의 변화는 없음을 보여주었다.
2차 염 스케일 업
아세톤으로부터 확대된 메실레이트의 XRPD 분석 결과 (도 30에 도시됨), 이전에 관찰된 것과 다른 형태를 보여주었다.
TGA는 228℃까지 총 약 9%의 일련의 중량 손실을 보여주었다 (도 31). 약 120℃에서 관찰되는 중량 손실은 물질이 아세톤 용매화물임을 나타낸다. DTA (도 31)는 약 120℃ (약 125℃에서 최고점)의 개시에서 작은 흡열 사건을 보여주었다. 이 사건은 6.74%의 중량 손실과 관련이 있으며, 이는 약 0.59 당량의 아세톤과 같을 것이다. 약 228℃ (약 232℃에서 최고점)에서의 개시에서 더 큰 흡열 "용융" 사건. 이 사건은 이전에 수집된 메실레이트 TG/DTA와 일치한다.
제1 가열 사이클에서의 DSC 분석 결과 (도 32), 약 230℃ (233℃에서 최고점)에서의 개시에서 급격한 흡열 사건을 보여주었다. 이 흡열 사건은 TG/DTA와 일치한다. 이 시점에서, 상기 물질은 이미 탈용매되었다고 여겨지거나, 그렇지 않으면 중량 손실과 관련된 흡열 사건이 있었어야 한다.
광범위한 재결정화 사건은 약 193℃ (약 181℃에서 최고점)에서의 개시에서 제1 냉각 사이클에서 볼 수 있으며, 제2 가열 사이클에서는 약 223℃ (229℃에서 최고점)의 개시에서 흡열 사건을 보여주었다.
화합물 1 메실레이트 염은 GVS 습도 조건에 노출될 때 높은 흡습성을 나타내며 (도 33 및 34); 90% RH에서 약 32%의 질량 흡수를 나타낸다. 메실레이트 염의 후-GVS XRPD 분석은 탈용매화하고 염 스크린에서 관찰되는 메실레이트 형태가 되는 물질을 보여준다. 30% RH에서 상기 물질은 조해되고, 건조시 1차 염 스크린에서 관찰된 것과 동일한 형태로 결정화되었다.
도 35 및 표 30의 피크 목록에서 찾을 수 있는 화합물 1 메실레이트 염의 IR 스펙트럼을 참고용으로 취하였다.
Figure pct00346
도 36에 도시된 1H NMR 스펙트럼은 약 1 당량의 설폰산을 보여준다. 스펙트럼 중첩으로 인해 이 데이터로부터 임의의 잔류 아세톤을 정확히 정량화할 수는 없지만, 존재하는 경우 그 수준은 낮은 것으로 간주된다.
화합물 1 메실레이트의 UPLC 분석은 99.4%의 평균 순도를 나타냈다.
40℃/75% RH, 80℃ 및 주변 광에서 1주 안정성 시험은 XRPD에 의해 노출 후 형태의 변화를 보여주었다. 그러나 이전에 염 스크린에서 볼 수 있는 메실레이트 형태의 변화 및 순도의 변화는 없음.
화합물 1 메실레이트의 열역학적 용해도 연구 결과, 염이 pH 1, 4.5 및 비완충수에서 적당히 용해됨을 보여준다. 샘플은 pH 6.8에서 낮은 용해도를 나타내고 pH 및 농도 값은 표 31에서 확인할 수 있다.
Figure pct00347
XRPD 분석은 pH 1로부터 불충분한 고체가 회수되고, pH 4.5로부터 메실레이트 염이 회수되고, pH 6.8 및 비완충수로부터 유리 염기가 회수되었음을 보여주었다. 화합물 1 메실레이트의 염 불균화 연구 결과, XRPD 분석에 의한 형태의 변화가 없었지만 결정화도는 감소했음을 보여주었다. 화합물 1 메실레이트의 수화 연구 결과, 중간 수분 활성도에서 메실레이트 염이 회수되고, 낮은 수분 활성도에서 유리 염기 및 염의 혼합물이 회수되고, 높은 수분 활성도에서 유리 염기가 회수되었음을 보여주었다.
실시예 11-화합물 1 1,2-에탄 디설폰산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 1,2-에탄 디설폰산 (12.94mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/API 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 1,2-에탄 디설폰산으로 처리한 관찰 결과를 하기 표 32에 나타낸다:
Figure pct00348
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 1,2-에탄 디설폰산 실험의 XRPD 분석은 4개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 아세톤, THF 및 TBME로부터 회수되었고, 패턴 1은 2-프로판올로부터 회수되었다 (도 14). 에탄올 및 메탄올로부터 불충분한 고체가 회수되었다.
안정성 연구 결과
이소프로판올로부터 회수된 후-안정성 에디실레이트의 XRPD 분석은 안정성 조건에 노출된 후 무정형이 되는 물질을 보여주었다.
실시예 12 - 화합물 1 p - 톨루엔 설폰산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 p-톨루엔 설폰산 (10.84mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다. 화합물 1을 p-톨루엔 설폰산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 33에 나타낸다:
Figure pct00349
맑은 용액으로 회수된 샘플에 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. p-톨루엔 설폰산 실험의 XRPD 분석은 4개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 2-프로판올 및 TBME로부터 회수되었고, 패턴 1은 아세톤 및 THF로부터 회수되었다 (도 15). 에탄올 및 메탄올로부터 불충분한 고체가 회수되었다.
TG/DT 분석
p-톨루엔 설포네이트의 TGA (도 24) 결과, 처음부터 약 250℃까지 약 14%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA 결과, 약 84℃ (약 90℃에서 최고점)의 개시에서 흡열 사건을 보여주었다.
안정성 연구 결과
아세톤으로부터 회수된 후-안정성 p-톨루엔 설포네이트의 XRPD 분석은 안정성 조건에 노출된 후, 무정형이 되는 물질을 보여주었다.
실시예 13 - 화합물 1 옥살산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 옥살산 (5.08mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 옥살산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 34에 나타낸다:
Figure pct00350
옥살산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 아세톤 (주로 무정형), 2-프로판올, THF 및 TBME로부터 회수되었고, 패턴 1은 에탄올 및 메탄올로부터 회수되었다 (도 19).
TG/DT 분석
옥살레이트의 TGA 결과 (도 26), 처음부터 약 300℃까지 약 17%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA 결과, 약 314℃ (약 317℃에서 최고점)에서의 개시에서 작은 흡열 사건을 보여주었다.
안정성 연구 결과
에탄올로부터 회수된 후-안정성 옥살레이트의 XRPD 분석 결과, 안정성 조건에 노출된 후 결정화도 및 형태의 변화를 나타냈다. 메탄올로부터 회수된 후-안정성 옥살레이트의 XRPD 분석 결과, 결정화도에 변화가 없지만 안정성 조건에 노출된 후에 형태 변화가 관찰되었음을 보여주었다.
실시예 14 - 화합물 1 푸마르산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 푸마르산 (6.48mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 푸마르산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 35에 나타낸다.
Figure pct00351
푸마르산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, THF 및 TBME로부터 회수되었고, 패턴 1은 아세톤으로부터 회수되었다 (도 20).
TG/DT 분석
결정성 푸마레이트의 TGA 결과 (도 27), 처음부터 약 250℃까지 약 22%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA는 여러 흡열 사건; 약 164℃ (약 166℃에서 최고점)의 개시에서 제1 사건, 약 189℃ (약 191℃에서 최고점)에서의 개시에서 제2 사건, 약 198℃ (약 201℃에서 최고점)에서의 개시에서 제3 사건 및 약 310℃ (약 312℃에서 최고점)에서의 개시에서 제4 사건을 보여주었다.
안정성 연구 결과
아세톤으로부터 회수된 후-안정성 결정성 푸마레이트의 XRPD 분석 결과, 결정화도를 약간 감소시켰지만 안정성 조건에 노출된 후에는 형태의 변화가 없었음을 보여주었다.
실시예 15-화합물 1 L- 말산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 L-말산 (7.49mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 L-말산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 36에 나타낸다:
Figure pct00352
L-말산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 아세톤 (많은 양의 바람직한 배향을 가짐), 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 및 THF로부터 회수되었고, 패턴 1은 TBME로부터 회수되었다 (도 22).
TG/DT 분석
결정성 L-말레이트의 TGA 결과 (도 28), 처음부터 약 250℃까지 약 26%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA는 여러 흡열 사건; 약 158℃ (약 162℃에서 최고점)의 개시에서 제1 사건, 및 약 310℃ (약 313℃에서 최고점)의 개시에서 제2 사건을 보여주었다.
안정성 연구 결과
TBME로부터 제조된 후-안정성 결정성 L-말레이트의 XRPD 분석 결과, 안정성 조건에 노출된 후 결정화도 및 형태에는 변화가 없음을 보여주었다.
실시예 16 - 화합물 1 석신산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 석신산 (6.59mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 석신산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 37에 나타낸다:
Figure pct00353
석신산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, THF 및 TBME로부터 회수되었고, 패턴 1은 아세톤으로부터 회수되었다 (도 23).
TG/DT 분석
숙시네이트의 TGA 결과 (도 29), 약 210℃의 개시로부터 약 22%의 총 중량 손실을 보여주었다. DTA는 여러 흡열 사건; 약 147℃ (약 151℃에서 최고점)의 개시에서 제1 사건 및 약 315℃ (약 315℃에서 최고점)의 개시에서 제2 사건을 보여주었다.
안정성 연구 결과
아세톤으로부터 회수된 후-안정성 결정성 숙시네이트의 XRPD 분석 결과, 결정화도가 감소되지만, 안정성 조건에 노출된 후 형태의 변화는 없음을 보여주었다.
실시예 17 -화합물 1 염산염의 제조 및 특성화
HCl 원액을 물에서 제조하였다 (954㎕ H2O 중 46㎕의 HCl). 400㎕의 적절한 용매를 칭량된 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가한 다음 100㎕의 HCl 원액을 용매/화합물 1 슬러리 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 HCl로 처리한 관측 결과를 하기 표 38에 나타낸다:
Figure pct00354
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 물질 및 방법 섹션에 기재된 항-용매 첨가를 통해 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, TBME 및 THF로부터 추가의 고체를 회수하였다. HCl 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였다. 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 18 -화합물 1 황산염의 제조 및 특성화
황산 원액을 물에서 제조하였다 (969㎕ H2O 중 31㎕의 황산). 400㎕의 적절한 용매를 칭량된 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가한 다음 100㎕의 황산 원액을 용매/화합물 1 슬러리 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 황산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 39에 나타낸다:
Figure pct00355
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 기재된 항-용매 첨가를 통해 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, TBME 및 THF로부터 추가의 고체가 회수되었다. 황산 실험의 XRPD 분석은 분석된 모든 용매 시스템으로부터 6개의 무정형 히트를 회수하였다.
실시예 19 - 화합물 1 나프탈렌-2- 설폰산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 나프탈렌-2-설폰산 (14.14mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 나프탈렌-2-설폰산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 40에 나타낸다.
Figure pct00356
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 나프탈렌-2-설폰산 실험의 XRPD 분석은 3개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 에탄올, THF 및 TBME로부터 회수되었다. 아세톤, 메탄올 및 2-프로판올로부터 불충분한 고체가 회수되었다.
실시예 20 - 화합물 1 2-히드록시 에탄설폰산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 2-히드록시 에탄설폰산 (8.19mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서, 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 2-히드록시-에탄설폰산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 41에 나타낸다:
Figure pct00357
2-히드록시 에탄설폰산 실험의 XRPD 분석은 6개 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 21 - 화합물 1 L-아스파르트산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 L-아스파르트산 (7.36mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 L-아스파르트산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 42에 나타낸다:
Figure pct00358
L-아스파르트산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 22 - 화합물 1 말레산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 말레산 (6.48mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 말레산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 43에 나타낸다:
Figure pct00359
말레산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 23 - 화합물 1 인산염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 인산 (5.42mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 인산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 44에 나타낸다:
Figure pct00360
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 인산 실험의 XRPD 분석은 3개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 24 -화합물 1 에탄설폰산 염의 제조 및 특성화
에탄 설폰산 원액을 물에서 제조하였다 (953㎕ H2O 중 47㎕의 황산). 400㎕의 적절한 용매를 칭량된 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가한 다음 100㎕의 에탄설폰산 원액을 용매/화합물 1 슬러리 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 에탄설폰산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 45에 나타낸다:
Figure pct00361
맑은 용액으로 회수된 샘플에, 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. 에탄설폰산 실험의 XRPD 분석은 4개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 아세톤, THF 및 TBME로부터 회수되었다. 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올로부터 불충분한 고체가 회수되었다.
실시예 25 - 화합물 1 L-글루탐산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 L-글루탐산 (8.13mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 L-글루탐산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 46에 나타낸다:
Figure pct00362
L-글루탐산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 26 - 화합물 1 L-타르타르산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 L-타르타르산 (8.34mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서, 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 L-타르타르산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 47에 나타낸다:
Figure pct00363
L-타르타르산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 27 - 화합물 1 D-글루쿠론산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 D-글루쿠론산 (10.73mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 D-글루쿠론산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 48에 나타낸다:
Figure pct00364
D-글루쿠론산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 28 - 화합물 1 히푸르산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 히푸르산 (10.1mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 히푸르산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 49에 나타낸다:
Figure pct00365
히푸르산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 29 - 화합물 1 D-글루콘산 염의 제조 및 특성화
D-글루콘산의 원액을 물에서 제조하였다 (824㎕ H2O 중 176㎕ D-글루콘산).400㎕의 적절한 용매를 칭량된 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가한 다음 100㎕의 D-글루콘산 원액을 용매/화합물 1 슬러리 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 D-글루콘산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 50에 나타낸다:
Figure pct00366
맑은 용액으로 회수된 샘플에 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. D-글루콘산 실험의 XRPD 분석은 1개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 TBME로부터 회수되었고, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올 및 THF로부터 불충분한 고체가 회수되었다.
실시예 30 - 화합물 1 DL -락트산 염의 제조 및 특성화
DL-락트산 원액을 물에서 제조하였다 (952㎕ H2O 중 48㎕의 DL-락트산). 400㎕의 적절한 용매를 칭량된 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가한 다음 100㎕의 DL-락트산 원액을 용매/화합물 1 슬러리 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 DL-락트산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 51에 나타낸다:
Figure pct00367
맑은 용액으로 회수된 샘플에 2-3mg의 화합물 1을 첨가하여 이동 슬러리를 생성하고, 샘플을 추가 2-3시간 동안 온도 순환시켰다. DL-락트산 실험의 XRPD 분석은 5개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 아세톤, 에탄올, 메탄올, THF 및 TBME로부터 회수되었다. 2-프로판올로부터 불충분한 고체가 회수되었다.
실시예 31 - 화합물 1 L-아스코르브산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 L-아스코르브산 (9.73mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 L-아스코르브산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 52에 나타낸다:
Figure pct00368
L-아스코르브산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 32 - 화합물 1 벤조산 염의 제조 및 특성화
250㎕의 적절한 용매를 20mg의 화합물 1을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 별도의 바이알에서, 250㎕의 적절한 용매를 벤조산 (6.82mg)을 함유하는 바이알에 넣었다. 이어서 용액/슬러리를 용매/화합물 1 용액 (유리 염기에 대한 산의 1.05 당량)에 첨가하였다. 이어서 샘플을 24시간 동안 4시간 주기로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 순환시켰다.
화합물 1을 벤조산으로 처리한 관측 결과를 하기 표 53에 나타낸다:
Figure pct00369
벤조산 실험의 XRPD 분석은 6개의 결정성 히트를 회수하였고, 유리 염기 (형태 I)는 분석된 모든 용매 시스템으로부터 회수되었다.
실시예 33. 용해도 측정
결정성 유기 고체의 열역학적 수용해도를 측정하는 일반적인 방법.
시약의 준비:
1. 수성 포스페이트 완충 용액 (PBS): pH 7.4, 30 mM
pH 7.4에서 0.05 M (50 mM) 포스페이트 완충액 (25℃) 1ℓ를 다음과 같이 제조하였다: 1 M 인산칼륨 (일염기성) 11.2㎖를 1M 인산칼륨 (이염기성) 38.8㎖와 혼합하고 물로 1ℓ로 희석시켰다.
pH 7.4에서 0.03 M (30 mM) 포스페이트 완충액 (25℃)을 만들기 위해 상기 처방을 다음과 같이 조정하였다: 6.72㎖의 1M 인산칼륨 (일염기성)을 23.28㎖의 1 M 인산칼륨 (이염기성)과 혼합하고 물로 1ℓ로 희석시켰다. pH를 HCl 또는 NaOH로 조정하였다. 대안적으로, 인산칼륨 일염기성 0.9144g (6.72×10- 3 mol)을 인산칼륨 이염기성 4.0908g (23.28x10- 3 mol)과 혼합하고 물로 1ℓ로 희석시켜 30 mM 포스페이트 완충 용액 (25℃)을 얻었다.
2. pH 6.5로 조정된 수성 포스페이트 완충액, 30 mM
3. pH 1.2로 조정된 0.2% NaCl을 함유하는 수성 0.1 N HCl
4. 필요한 경우, 다른 pH 또는 다른 강도의 포스페이트 완충액이 상기 처방을 조정하여 제조될 수 있다.
5. 적합한 유기 용매 (ACN, 메탄올 등)는 원액 및 표준품의 준비에 사용되었다.
사용된 기기:
1. 밸런스
2. 혼합용 교반기
3. 피펫
4. 필터 또는 원심분리기
5. HPLC w/UV 및 MS 검출 (PDA 및 ZQ MS를 갖는 Waters Acquity UPLC)
표준품:
1. 약 0.5mg의 화합물을 2.5% DMSO/MeOH (또는 다른 유기물)에 250㎍/㎖ 원액의 최종 농도로 용해시켰다
2. 50㎕의 원액을 50㎍/㎖의 높은 표준 농도를 위해 200㎕의 메탄올을 함유하는 96 쉘로우 웰 플레이트에 정확하게 피펫팅하였다.
3. 10㎍/㎖의 중간 표준 농도를 위해 50㎍/㎖의 높은 표준품 50㎕를 200㎕ 메탄올을 함유하는 인접한 웰에 정확히 피펫팅하였다.
4. 2㎍/㎖의 낮은 표준 농도를 위해 10㎍/㎖ 중간 표준품 50㎕를 200㎕ 메탄올을 함유하는 인접한 웰에 정확하게 피펫팅하였다.
샘플 준비:
1. ≥0.5mg의 화합물을 시험할 각 pH에 대해 4-㎖ 바이알에 정밀히 칭량하였다.
2. 적당량의 원하는 완충액을 적절한 바이알에 첨가하여 1.02mg/㎖의 농도를 얻었다.
3. 바이알에 뚜껑을 덮고 실온에서 24시간 동안 350 rpm으로 진탕시켰다.
4. ~ 450㎕의 샘플 용액을 4-㎖ 바이알에서 96 DWP로 피펫팅하였다.
5. 플레이트를 20℃에서 10분 동안 3500rpm으로 원심분리하고, 상청액 250㎕를 캐치 플레이트에 옮겼다.
6. 125㎕의 상청액을 125㎕의 메탄올을 함유한 96개의 얕은 웰 플레이트에 피펫팅하고 혼합하여 샘플의 2배 희석액을 얻었다.
7. 2배 희석액 50㎕를 200㎕의 메탄올을 함유한 6개의 얕은 웰 플레이트에 피펫팅하고 혼합하여 샘플의 10배 희석액을 얻었다.
8. 10배 희석액 50㎕를 200㎕의 메탄올을 함유하는 96개의 얕은 웰 플레이트에 피펫팅하고 혼합하여 샘플의 50배 희석액을 얻었다.
분석:
데이터 수집:
1. 각 표준품 (2, 10, 50㎍/㎖)과 샘플 (2×, 10×, 50×희석액)을 UPLC에서 3㎕ 주입량을 사용하여 3회 주입하고, 이때 최저 농도로 시작하여 최고 농도로 이동했다. 표준, 선형, 신속 구배 방법 및 220nm 및 254nm UV 검출을 적절한 이동상 및 칼럼과 함께 사용하였다.
2. 각 크로마토그램에 대해 분석물의 UV 피크 면적을 통합하고 기록했다. MS 데이터가 이용 가능한 경우, 모 피크의 질량이 각 샘플에 대해 확인되었다.
3. 표준에 대한 응답은 y=mx 선형 모델 (0 통과)을 사용하여 피팅하였다.
4. 모델은 수용액에서 화합물의 양을 정량화하는데 사용되었다. 표준 곡선 내에 맞는 최저 희석 샘플의 값이 보고되었다.
참고: 적절한 경우 주어진 화합물에 대해 상기 지침을 조정할 수 있다.
실시예 34: 화학식 I의 화합물 (화합물 1) 및 화학식 I'의 화합물의 시험관내 대사 안정성.
간 마이크로좀 및 단리된 간세포의 존재하에 시험관내 대사 안정성을 1 μM 농도에서 연구하였다.
약어 상세
℃ 섭씨
CLh 예측된 간 제거율
CLint 예측된 내재적 제거율
DMEM 둘베코 개질 이글스 배지
DMPKCP 약물 대사, 액역학 및 임상 약학
DMSO 디메틸 설폭시드
ESI+ 전자분무 이온화 양성 모드
ELN 전자 실험실 노트북
ER 추출 비율
fu 화합물의 비결합 분획
g 중력
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
IS 내부 기준
K2HPO4 인산 칼륨, 이염기
KH2PO4 인산 칼륨, 일염기
km 시험 화합물의 손실률
KPB 인산 칼륨 완충액
MgCl2 염화마그네슘
NADP+ 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
NADPH 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
NaOH 수산화나트륨
NRS NADPH-재생 용액
LC-MS/MS 일렬 질량 분광계측 탐지를 갖는 액체 크로마토그래피
m/z 질량 대 전하 비율
μL 마이크로리터
μM 마이크로몰
mM 밀리몰
MRM 다중 반응 모니터링
n 평가를 위해 고려된 수
PAR 피크 면적비
% REM 잔여 퍼센트
rpm 분당 회전수
t1/2 반감기
시험관내 대사 안정성은 간 마이크로좀 및 분리된 간세포의 존재 하에 1 μM의 농도에서 연구되었다.
물질
실험을 위해 다음과 같은 시약이 필요하다: 아세토니트릴 (HPLC 등급, Burdick & Jackson, Madison, WI), 인산칼륨 (KH2PO4 및 K2HPO4, 무수, Sigma-Aldrich, Co., St. Louis, MO), 염화마그네슘 (MgCl2, Sigma-Aldrich), 물 (HPLC 등급, JT Baker, Phillipsburg, NJ), 이소프로판올 (IPA, 시약 등급, EMD Chemicals, Gibbstown, NJ), 포름산 (시약 등급, Sigma-Aldrich) 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO; 시약 등급, EM Science, Gibbstown, NJ). 분석 목적으로 라베탈롤 (Sigma-Aldrich)을 내부 표준 (IS)으로 사용했다. 인간 간 마이크로좀은 Corning Life Sciences (Tewksbury MA), 로트 BD38289 (150-기증자 혼합된 성별 풀, 인간)으로부터 구입하였다. Sprague Dawley 랫트의 간 마이크로좀은 XenoTech, LLC (Lenexa, KS)에서 구입하였다. 로트 번호는 XT1110042 및 XT1310214이다. 동결 보존된 인간 간세포는 Invitrogen/CellzDirect (Pittsboro, NC) 및 로트 번호 HUP50에서 구입하거나 In Vitro ADMET Laboratories, LLC (Malden, MS)에서 구입하여 로트 번호 PHS9001 (10-기증자 혼합된 성별 풀, 인간)을 사용했다. 랫트 동결 보존된 간세포는 Bioreclamation/In Vitro Technologies (Baltimore, MD)에서 구입하였으며, 별도 언급이 없는 한 풀링된 남성 기증자로부터 채취하였다. 이 연구에는 로트 OGN, PZG 및 MSO가 사용되었다. 다른 모든 시약, 대조 화합물 및 용매는 Sigma (St. Louis, MO)에 의해 공급된 최고 분석 등급이었다.
방법
간 마이크로좀 배양
100 mM의 인산칼륨 검정 완충액 (KPB)을 다음과 같이 제조하였다. KH2PO4와 K2HPO4 모두를 시약 등급의 물에 별도로 용해시켜 100mM의 최종 농도를 얻었다. K2HPO4:KH2PO4의 75:25 혼합물 v/v를 제조하고 희석된 HCl 또는 희석된 NaOH 용액을 사용하여 용액의 pH를 7.4로 조정하였다. 시험 화합물의 원액을 DMSO 중의 10 mM (활성 화합물)로 제조하였다. 원액을 사용하기 직전에 KPB 용액을 사용하여 2.5 μM로 희석하여 작업 표준을 만들었다. 모든 시험 화합물은 실온에서 육안 검사에 의해 DMSO에 완전히 용해되었다. NADPH-재생 용액 (NRS)은 분석날에 1 부피의 17mg/㎖ NADP+를 1 부피의 78mg/㎖ 글루코스-6-포스페이트 (KPB, pH 7.4에서 모두 제조됨) 및 7.9 부피의 20 mM MgCl2로 희석하여 제조되었다. NADP+ 및 글루코스-6-포스페이트의 최종 농도는 각각 1.7mg/㎖ 및 7.8mg/㎖였다. 사용 직전에 NRS 원액 1㎖당 10㎕의 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제 (KPB, pH 7.4 중 150 유닛/㎖)를 첨가하여 NRS를 활성화시켰다. KPB를 사용하여 간 마이크로좀을 2.5mg 단백질/㎖로 희석하였다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I'의 화합물 또는 각각의 양성 대조군 (즉, 덱스트로메토르판, 디아제팜, 딜티아젬, 페나세틴, 톨부타마이드 및 베라파밀)에 대해, 시험 화합물의 2.5 μM 작업 표준 용액 20㎕와 마이크로좀 (2.5mg 단백질/㎖) 20㎕를 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Costar, VWR, West Chester, PA)의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃의 인큐베이터에 5분 동안 둔 후 개시 용액을 넣었다. 대사를 개시하기 위해 NRS 용액의 10-㎕ 분취액을 각각의 원래 웰에 첨가했다. 배양 초기에 시험 화합물의 농도는 1 μM이었다. 하나의 배양 플레이트가 각 시점 (즉, 0 및 20분)에 대해 준비되었다. 37℃ 및 100% 상대 습도에서 배양을 수행하였다. 각 시점에서 적절한 배양 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고 내부 표준 (150㎕, 60% 아세토니트릴 중 라베탈롤 0.25 μM)을 함유한 용액을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 Allegra 벤치 탑 원심분리기 (Beckman Coulter, Fullerton, CA)를 사용하여 실온에서 7분 동안 2,095×g으로 원심분리기에서 즉시 회전시켰다. 상청액의 200-㎕ 분취액을 각 웰에서 96-웰 얕은 플레이트 (Costar)로 옮겼다. 플레이트는 일회용 플레이트 매트를 사용하여 밀봉되었다.
간세포 배양
시험 화합물의 원액을 DMSO 중 10 mM (활성 화합물)로 제조하였다. 시험 화합물 (1 μM)의 시험관내 안정성을 간세포의 존재하에 다음과 같이 평가하였다. 동결 보존된 간세포를 녹이고, 운송 배지로부터 단리하고, 공급자의 지침에 따라, 둘베코 변형 이글 배지 1X, 고 글루코스 (DMEM, Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하여, 1×106 생존 세포/㎖의 농도로 희석하였다. 생존력은 혈구계산판 (hemocytometer) (3500 Hausser, VWR, West Chester, PA)를 사용하여 트립판 블루 배제에 의해 결정되었다. 시험 화합물의 10 mM 원액을 보충된 DMEM을 사용하여 2 μM로 희석하여 작업 표준을 만들었다. 시험 화합물 또는 대조군 (즉, 안티피린, 디아제팜, 딜티아젬, 로라제팜, 프로프라놀롤, 베라파밀, 및 7-에틸-10-히드록시캄프토테신 (SN-38))의 20㎕ 분취액을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Costar, VWR, West Chester, PA)의 각 시험 웰에 첨가하고, 즉시 이어서 20㎕의 간세포 현탁액을 첨가하였다. 하나의 배양 플레이트를 각 시점 (즉, 0, 60분 및 120분)에 대해 준비하고, 샘플을 이중으로 준비하였다. 배양은 37℃ 및 100% 상대 습도에서 수행되었다. 각 시점에서, 적절한 배양 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고, IS (200㎕, 60% 아세토니트릴 중 라베탈롤 0.2 μM)를 함유하는 dddor을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기 (IKA MTS 2/4 Digital Microtiter Shaker, VWR)에서 600 rpm으로 2분 동안 혼합하고, Allegra 벤치탑 원심분리기 (Beckman Coulter, Fullerton, CA)를 사용하여 실온에서 10분 동안 2,095×g으로 원심분리기에서 즉시 회전시켰다. 상청액의 200-㎕ 분취액을 각 웰에서 96-웰 얕은 플레이트 (Costar)로 옮겼다. 플레이트는 일회용 플레이트 매트를 사용하여 밀봉되었다.
분석적 정량화
LC-MS/MS 시스템은 HTS-PAL 오토샘플러 ((Leap Technologies, Carrboro, NC), HP1200 HPLC (Agilent, Palo Alto, CA), 및 API4000 삼중 사중극자 질량 분석기 (PE Sciex, Applied Biosystems의 한 부서, Foster City, CA)로 구성되었다. 분석물 및 내부 표준의 크로마토그래피 분리는 이동상 A (1% 이소프로필 알코올을 포함한 수성 0.1% 포름산) 및 B (아세토니트릴 중 0.1% 포름산)를 사용한 구배 조건과 함께 C18 칼럼 (Kinetex®, 30×3.0mm, 2.6㎛ 입자 크기, Phenomenex, Torrance, CA)을 사용하여 실온에서 달성되었다. 1회 주입에 대한 재-평형화를 포함한 총 실행시간은 2분이었다. 분석물의 질량 분광 검출은 ESI+ 이온화 모드를 사용하여 수행되었다. 시험 화합물의 원액을 주입하는 동안 이온 전류가 최적화되었다. 분석물 응답은 각 화합물에 고유한 전이의 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 측정되었다.
데이터를 취득하고, 시험 화합물 및 내부 표준에 대한 피크 면적을 분석가 1.6.1 소프트웨어 (Sciex)를 사용하여 계산하였다. 간 마이크로좀 및 간세포 안정성 평가를 위해, BioAssay Enterprise (CambridgeSoft, Cambridge, MA)에 피크 면적 표를 내보내고, 여기서 평균 분석물-대-내부 표준 피크 면적 비율을 사용하여 잔존 퍼센트 (% REM), 반감기 (t1/2), 예측 간 제거 (predicted hepatic clearance; CLh) 및 예측 간 추출비 (extraction ratio; ER)를 계산하였다.
계산
모든 계산은 BioAssay Enterprise를 사용하여 수행되었다. 평균 피크 면적비는 시험 화합물 및 각 샘플의 내부 표준의 피크 면적비 (n = 2)를 평균하여 계산하였다. 잔존 퍼센트는 시간-0 샘플의 피크 면적비에 대한 각 시점에서의 피크 면적비의 비율을 결정함으로써 계산되었다. 시험 화합물의 손실율 (km)은 시간에 대한 -ln(f(t))의 선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 회귀식은 "y = mx" 형태를 사용했으므로 모델은 100% 남은 절편을 강제하고 대사가 1차 운동 동역학을 따랐다고 가정했다. t1/ 2은 ln(2)를 km으로 나누어 결정되었다. 예측된 내재적 제거율 (CLint)은 표 5.1에 열거된 물리적 및 생리적 스케일링 인자를 사용하여 시험 화합물의 안정성에 대한 시험관내 반감기를 스케일링하여 계산되었으며:
Figure pct00370
여기서 D는 특정 종에 대한 간 질량당 간세포 수이다. W는 동물의 체중당 존재하는 간의 평균 질량이고, C는 단위 체적당 배양 동안 존재하는 간세포의 수이다. CLh는 다음 방정식을 사용하여 계산되었다:
Figure pct00371
여기서 Q는 종에 의존하는 간 혈류량이다. 시험 화합물의 비결합 분획 (fu)에 대한 조정은 이루어지지 않았다. ER은 CLh 대 Q의 비를 계산함으로써 결정되었다:
Figure pct00372
간 마이크로좀의 시험관내 안정성
시험 화합물을 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 랫트 및 인간의 간 마이크로좀과 함께 배양하였다. 대조 화합물 (즉, 덱스트로메토르판, 디아제팜, 딜티아젬, 페나세틴, 톨부타마이드 및 베라파밀)은 각각의 간 마이크로좀 시스템에서 배양 후 잔류하는 분획에 대하여 예상되는 한계 내에서 수행하였다. 20분 후에 잔류하는 화학식 I의 화합물 및 화학식 I'의 화합물의 백분율, 계산된 t1/2 값, 예측된 제거 값 및 예측된 간 ER을 결정하였다.
간세포의 시험관내 안정성
시험 화합물을 Sprague Dawley 랫트 및 인간의 간세포와 배양하였다. 대조 화합물 (즉, 안티피린, 디아제팜, 딜티아젬, 로라제팜, 프로프라놀롤, 베라파밀 및 7-에틸-10-히드록시캄토테신)은 각각의 간세포 시스템에서 배양 후 잔류하는 분획에 대해 예상되는 한계 내에서 수행하였다. 2시간 후에 잔류하는 화학식 I의 화합물 및 화학식 I'의 화합물의 백분율, 계산된 t1/2 값, 예측된 제거 값 및 각 종에 대한 간세포 배양에서 결정된 예측된 간 추출비를 결정하였다.
실시예 35
MDR1l LC-PK1 세포 배양 및 실험 조건
LLC-PK1 및 MDR1 형질감염된 LLC-PK1 세포 모두 통과 배지가 2%의 소 태아 혈청만을 함유하여 통과시간을 7일까지 연장한다는 것을 제외하고 제조자의 권고에 따라 배양되고 플레이팅되었다.
양성 및 음성 대조군 모두를 검정에서 P-gp 유출의 기능을 평가하기 위해 사용하였다. 검정 대조군 및 시험품의 원액은 10 μM의 최종 시험 농도를 위해 DMSO에서 제조되었다. 검정에서 최종 유기물 농도는 1%였다. 모든 투약 용액에는 LLC-PK1 세포 단층의 무결성을 모니터링하기 위해 10 μM의 루시퍼 옐로우가 들어있었다. 첨단부(apical)에서 기저측(basolateral) 결정 (A에서 B)을 위해, 수송 완충액 중 시험품 75㎕를 개별 트랜스웰의 첨단면에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우가 없는 기저측 배지 250㎕를 각 웰에 첨가하였다. 기저측에서 첨단부 결정 (B에서 A)을 위해, 수송 완충액 중 시험품 250㎕를 각 웰에 첨가하고, 화합물 또는 루시퍼 옐로우가 없는 수송 완충액 75㎕를 각 트랜스웰에 첨가하였다. 모든 시험은 3회로 실시되었으며, 각 화합물은 첨단부에서 기저측 및 기저측에서 첨단부 수송 모두에 대해 시험되었다. 플레이트를 5% CO2에서, 50rpm 및 37℃에서 Lab-Line Instruments Titer 오비탈 진탕기 (VWR, West Chester, PA) 상에서 2시간 동안 배양하였다. 모든 배양 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내어 50㎕의 배지를 각 웰의 첨단부 및 기저부로부터 제거하고 2:1 아세토니트릴 (ACN):H2O, v/v 중 1μM 라베탈롤 150㎕에 첨가하였다. 플레이트를 Molecular Devices (Sunnyvale, CA) Gemini 형광측정기를 사용하여 판독하여 425/535 nm의 여기/방출 파장에서 루시퍼 옐로우 농도를 평가하였다. 이 값은 MDR1 형질감염된 LLC-PK1 세포 단층을 통해 첨단부에서 기저측 및 기저측에서 첨단부의 유출량이 5% 미만인 것으로 확인되면 허용되었다. 플레이트를 밀봉하고 각 웰의 내용물을 LC-MS/MS로 분석하였다. 화합물 농도는 투여 용액과 비교하여 화합물 대 내부 표준 (라베탈롤)의 피크 면적의 비율로부터 결정되었다.
LC-MS 분석
LC-MS/MS 시스템은 HTS-PAL 오토샘플러 (Leap Technologies, Carrboro, NC), HP1200 HPLC (Agilent, Palo Alto, CA) 및 MDS Sciex 4000 Q Trap 시스템 (Applied Biosystems, Foster City, CA)으로 구성되었다. 분석물 및 내부 표준의 크로마토그래피 분리는 이동상 A (1% 이소프로필 알코올 및 0.1% 포름산을 함유하는 물) 및 B (ACN 중 0.1% 포름산)를 사용한 구배 조건과 함께 C18 칼럼 (Kinetics®, 30×3mm, 2.6㎛ 입자 크기, Phenomenex, Torrance, CA)을 사용하여 실온에서 달성되었다. 1회 주입에 대한 재-평형화시간을 포함한 총 실행시간은 1.2분이었다. 분석물의 질량 분광 검출은 이온 분무 양성 모드를 사용하여 수행되었다. 분석물 응답은 각 화합물에 고유한 전이의 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 측정되었다 (각 시험품에 대해 양성자화된 전구체 이온 및 선택된 생성물 이온, 및 라베탈롤, 내부 표준에 대해 m/z 329 내지 m/z 162).
겉보기 침투성 (Apparent Permeability) ( P app )의 결정
침투성 (Papp)은 BioAssay v. 9.0 (Cambridge Soft, Cambridge, MA)에서 다음 방정식을 사용하여 계산되었고:
Figure pct00373
여기서 Cd, V, t 및 C0는 각각 검출된 농도 (μM), 투약면의 체적 (㎖), 배양시간 (초) 및 초기 투약 농도 (μM)이다. Papp에 대한 계산은 각 반복에 대해 수행된 다음 평균화되었다.
다른 구현예들
본 출원은 이의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구항들의 범주에 의해 한정되는 본 출원의 범위를 예시하고 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 다른 양태, 이점 및 변경은 하기 청구항들의 범주 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Array BioPharma, Inc. <120> PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AND SALTS THEREOF <130> 40449-0075WO1 <150> PCT/US2016/058951 <151> 2016-10-26 <150> 62/524,801 <151> 2017-06-26 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 796 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Arg Gly Gly Arg Arg Gly Gln Leu Gly Trp His Ser Trp Ala 1 5 10 15 Ala Gly Pro Gly Ser Leu Leu Ala Trp Leu Ile Leu Ala Ser Ala Gly 20 25 30 Ala Ala Pro Cys Pro Asp Ala Cys Cys Pro His Gly Ser Ser Gly Leu 35 40 45 Arg Cys Thr Arg Asp Gly Ala Leu Asp Ser Leu His His Leu Pro Gly 50 55 60 Ala Glu Asn Leu Thr Glu Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Gln His Leu Gln 65 70 75 80 His Leu Glu Leu Arg Asp Leu Arg Gly Leu Gly Glu Leu Arg Asn Leu 85 90 95 Thr Ile Val Lys Ser Gly Leu Arg Phe Val Ala Pro Asp Ala Phe His 100 105 110 Phe Thr Pro Arg Leu Ser Arg Leu Asn Leu Ser Phe Asn Ala Leu Glu 115 120 125 Ser Leu Ser Trp Lys Thr Val Gln Gly Leu Ser Leu Gln Glu Leu Val 130 135 140 Leu Ser Gly Asn Pro Leu His Cys Ser Cys Ala Leu Arg Trp Leu Gln 145 150 155 160 Arg Trp Glu Glu Glu Gly Leu Gly Gly Val Pro Glu Gln Lys Leu Gln 165 170 175 Cys His Gly Gln Gly Pro Leu Ala His Met Pro Asn Ala Ser Cys Gly 180 185 190 Val Pro Thr Leu Lys Val Gln Val Pro Asn Ala Ser Val Asp Val Gly 195 200 205 Asp Asp Val Leu Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Arg Gly Leu Glu Gln 210 215 220 Ala Gly Trp Ile Leu Thr Glu Leu Glu Gln Ser Ala Thr Val Met Lys 225 230 235 240 Ser Gly Gly Leu Pro Ser Leu Gly Leu Thr Leu Ala Asn Val Thr Ser 245 250 255 Asp Leu Asn Arg Lys Asn Val Thr Cys Trp Ala Glu Asn Asp Val Gly 260 265 270 Arg Ala Glu Val Ser Val Gln Val Asn Val Ser Phe Pro Ala Ser Val 275 280 285 Gln Leu His Thr Ala Val Glu Met His His Trp Cys Ile Pro Phe Ser 290 295 300 Val Asp Gly Gln Pro Ala Pro Ser Leu Arg Trp Leu Phe Asn Gly Ser 305 310 315 320 Val Leu Asn Glu Thr Ser Phe Ile Phe Thr Glu Phe Leu Glu Pro Ala 325 330 335 Ala Asn Glu Thr Val Arg His Gly Cys Leu Arg Leu Asn Gln Pro Thr 340 345 350 His Val Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Leu Ala Ala Asn Pro Phe Gly 355 360 365 Gln Ala Ser Ala Ser Ile Met Ala Ala Phe Met Asp Asn Pro Phe Glu 370 375 380 Phe Asn Pro Glu Asp Pro Ile Pro Val Ser Phe Ser Pro Val Asp Thr 385 390 395 400 Asn Ser Thr Ser Gly Asp Pro Val Glu Lys Lys Asp Glu Thr Pro Phe 405 410 415 Gly Val Ser Val Ala Val Gly Leu Ala Val Phe Ala Cys Leu Phe Leu 420 425 430 Ser Thr Leu Leu Leu Val Leu Asn Lys Cys Gly Arg Arg Asn Lys Phe 435 440 445 Gly Ile Asn Arg Pro Ala Val Leu Ala Pro Glu Asp Gly Leu Ala Met 450 455 460 Ser Leu His Phe Met Thr Leu Gly Gly Ser Ser Leu Ser Pro Thr Glu 465 470 475 480 Gly Lys Gly Ser Gly Leu Gln Gly His Ile Ile Glu Asn Pro Gln Tyr 485 490 495 Phe Ser Asp Ala Cys Val His His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu 500 505 510 Lys Trp Glu Leu Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu 515 520 525 Cys His Asn Leu Leu Pro Glu Gln Asp Lys Met Leu Val Ala Val Lys 530 535 540 Ala Leu Lys Glu Ala Ser Glu Ser Ala Arg Gln Asp Phe Gln Arg Glu 545 550 555 560 Ala Glu Leu Leu Thr Met Leu Gln His Gln His Ile Val Arg Phe Phe 565 570 575 Gly Val Cys Thr Glu Gly Arg Pro Leu Leu Met Val Phe Glu Tyr Met 580 585 590 Arg His Gly Asp Leu Asn Arg Phe Leu Arg Ser His Gly Pro Asp Ala 595 600 605 Lys Leu Leu Ala Gly Gly Glu Asp Val Ala Pro Gly Pro Leu Gly Leu 610 615 620 Gly Gln Leu Leu Ala Val Ala Ser Gln Val Ala Ala Gly Met Val Tyr 625 630 635 640 Leu Ala Gly Leu His Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys 645 650 655 Leu Val Gly Gln Gly Leu Val Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser 660 665 670 Arg Asp Ile Tyr Ser Thr Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly Arg Thr Met 675 680 685 Leu Pro Ile Arg Trp Met Pro Pro Glu Ser Ile Leu Tyr Arg Lys Phe 690 695 700 Thr Thr Glu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp Glu Ile 705 710 715 720 Phe Thr Tyr Gly Lys Gln Pro Trp Tyr Gln Leu Ser Asn Thr Glu Ala 725 730 735 Ile Asp Cys Ile Thr Gln Gly Arg Glu Leu Glu Arg Pro Arg Ala Cys 740 745 750 Pro Pro Glu Val Tyr Ala Ile Met Arg Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro 755 760 765 Gln Gln Arg His Ser Ile Lys Asp Val His Ala Arg Leu Gln Ala Leu 770 775 780 Ala Gln Ala Pro Pro Val Tyr Leu Asp Val Leu Gly 785 790 795 <210> 2 <211> 822 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ser Ser Trp Ile Arg Trp His Gly Pro Ala Met Ala Arg Leu Trp 1 5 10 15 Gly Phe Cys Trp Leu Val Val Gly Phe Trp Arg Ala Ala Phe Ala Cys 20 25 30 Pro Thr Ser Cys Lys Cys Ser Ala Ser Arg Ile Trp Cys Ser Asp Pro 35 40 45 Ser Pro Gly Ile Val Ala Phe Pro Arg Leu Glu Pro Asn Ser Val Asp 50 55 60 Pro Glu Asn Ile Thr Glu Ile Phe Ile Ala Asn Gln Lys Arg Leu Glu 65 70 75 80 Ile Ile Asn Glu Asp Asp Val Glu Ala Tyr Val Gly Leu Arg Asn Leu 85 90 95 Thr Ile Val Asp Ser Gly Leu Lys Phe Val Ala His Lys Ala Phe Leu 100 105 110 Lys Asn Ser Asn Leu Gln His Ile Asn Phe Thr Arg Asn Lys Leu Thr 115 120 125 Ser Leu Ser Arg Lys His Phe Arg His Leu Asp Leu Ser Glu Leu Ile 130 135 140 Leu Val Gly Asn Pro Phe Thr Cys Ser Cys Asp Ile Met Trp Ile Lys 145 150 155 160 Thr Leu Gln Glu Ala Lys Ser Ser Pro Asp Thr Gln Asp Leu Tyr Cys 165 170 175 Leu Asn Glu Ser Ser Lys Asn Ile Pro Leu Ala Asn Leu Gln Ile Pro 180 185 190 Asn Cys Gly Leu Pro Ser Ala Asn Leu Ala Ala Pro Asn Leu Thr Val 195 200 205 Glu Glu Gly Lys Ser Ile Thr Leu Ser Cys Ser Val Ala Gly Asp Pro 210 215 220 Val Pro Asn Met Tyr Trp Asp Val Gly Asn Leu Val Ser Lys His Met 225 230 235 240 Asn Glu Thr Ser His Thr Gln Gly Ser Leu Arg Ile Thr Asn Ile Ser 245 250 255 Ser Asp Asp Ser Gly Lys Gln Ile Ser Cys Val Ala Glu Asn Leu Val 260 265 270 Gly Glu Asp Gln Asp Ser Val Asn Leu Thr Val His Phe Ala Pro Thr 275 280 285 Ile Thr Phe Leu Glu Ser Pro Thr Ser Asp His His Trp Cys Ile Pro 290 295 300 Phe Thr Val Lys Gly Asn Pro Lys Pro Ala Leu Gln Trp Phe Tyr Asn 305 310 315 320 Gly Ala Ile Leu Asn Glu Ser Lys Tyr Ile Cys Thr Lys Ile His Val 325 330 335 Thr Asn His Thr Glu Tyr His Gly Cys Leu Gln Leu Asp Asn Pro Thr 340 345 350 His Met Asn Asn Gly Asp Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Glu Tyr Gly 355 360 365 Lys Asp Glu Lys Gln Ile Ser Ala His Phe Met Gly Trp Pro Gly Ile 370 375 380 Asp Asp Gly Ala Asn Pro Asn Tyr Pro Asp Val Ile Tyr Glu Asp Tyr 385 390 395 400 Gly Thr Ala Ala Asn Asp Ile Gly Asp Thr Thr Asn Arg Ser Asn Glu 405 410 415 Ile Pro Ser Thr Asp Val Thr Asp Lys Thr Gly Arg Glu His Leu Ser 420 425 430 Val Tyr Ala Val Val Val Ile Ala Ser Val Val Gly Phe Cys Leu Leu 435 440 445 Val Met Leu Phe Leu Leu Lys Leu Ala Arg His Ser Lys Phe Gly Met 450 455 460 Lys Gly Pro Ala Ser Val Ile Ser Asn Asp Asp Asp Ser Ala Ser Pro 465 470 475 480 Leu His His Ile Ser Asn Gly Ser Asn Thr Pro Ser Ser Ser Glu Gly 485 490 495 Gly Pro Asp Ala Val Ile Ile Gly Met Thr Lys Ile Pro Val Ile Glu 500 505 510 Asn Pro Gln Tyr Phe Gly Ile Thr Asn Ser Gln Leu Lys Pro Asp Thr 515 520 525 Phe Val Gln His Ile Lys Arg His Asn Ile Val Leu Lys Arg Glu Leu 530 535 540 Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu Cys Tyr Asn Leu 545 550 555 560 Cys Pro Glu Gln Asp Lys Ile Leu Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Asp 565 570 575 Ala Ser Asp Asn Ala Arg Lys Asp Phe His Arg Glu Ala Glu Leu Leu 580 585 590 Thr Asn Leu Gln His Glu His Ile Val Lys Phe Tyr Gly Val Cys Val 595 600 605 Glu Gly Asp Pro Leu Ile Met Val Phe Glu Tyr Met Lys His Gly Asp 610 615 620 Leu Asn Lys Phe Leu Arg Ala His Gly Pro Asp Ala Val Leu Met Ala 625 630 635 640 Glu Gly Asn Pro Pro Thr Glu Leu Thr Gln Ser Gln Met Leu His Ile 645 650 655 Ala Gln Gln Ile Ala Ala Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser Gln His Phe 660 665 670 Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn Leu 675 680 685 Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val Tyr Ser Thr 690 695 700 Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly His Thr Met Leu Pro Ile Arg Trp Met 705 710 715 720 Pro Pro Glu Ser Ile Met Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser Asp Val 725 730 735 Trp Ser Leu Gly Val Val Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly Lys Gln 740 745 750 Pro Trp Tyr Gln Leu Ser Asn Asn Glu Val Ile Glu Cys Ile Thr Gln 755 760 765 Gly Arg Val Leu Gln Arg Pro Arg Thr Cys Pro Gln Glu Val Tyr Glu 770 775 780 Leu Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro His Met Arg Lys Asn Ile 785 790 795 800 Lys Gly Ile His Thr Leu Leu Gln Asn Leu Ala Lys Ala Ser Pro Val 805 810 815 Tyr Leu Asp Ile Leu Gly 820 <210> 3 <211> 839 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Asp Val Ser Leu Cys Pro Ala Lys Cys Ser Phe Trp Arg Ile Phe 1 5 10 15 Leu Leu Gly Ser Val Trp Leu Asp Tyr Val Gly Ser Val Leu Ala Cys 20 25 30 Pro Ala Asn Cys Val Cys Ser Lys Thr Glu Ile Asn Cys Arg Arg Pro 35 40 45 Asp Asp Gly Asn Leu Phe Pro Leu Leu Glu Gly Gln Asp Ser Gly Asn 50 55 60 Ser Asn Gly Asn Ala Ser Ile Asn Ile Thr Asp Ile Ser Arg Asn Ile 65 70 75 80 Thr Ser Ile His Ile Glu Asn Trp Arg Ser Leu His Thr Leu Asn Ala 85 90 95 Val Asp Met Glu Leu Tyr Thr Gly Leu Gln Lys Leu Thr Ile Lys Asn 100 105 110 Ser Gly Leu Arg Ser Ile Gln Pro Arg Ala Phe Ala Lys Asn Pro His 115 120 125 Leu Arg Tyr Ile Asn Leu Ser Ser Asn Arg Leu Thr Thr Leu Ser Trp 130 135 140 Gln Leu Phe Gln Thr Leu Ser Leu Arg Glu Leu Gln Leu Glu Gln Asn 145 150 155 160 Phe Phe Asn Cys Ser Cys Asp Ile Arg Trp Met Gln Leu Trp Gln Glu 165 170 175 Gln Gly Glu Ala Lys Leu Asn Ser Gln Asn Leu Tyr Cys Ile Asn Ala 180 185 190 Asp Gly Ser Gln Leu Pro Leu Phe Arg Met Asn Ile Ser Gln Cys Asp 195 200 205 Leu Pro Glu Ile Ser Val Ser His Val Asn Leu Thr Val Arg Glu Gly 210 215 220 Asp Asn Ala Val Ile Thr Cys Asn Gly Ser Gly Ser Pro Leu Pro Asp 225 230 235 240 Val Asp Trp Ile Val Thr Gly Leu Gln Ser Ile Asn Thr His Gln Thr 245 250 255 Asn Leu Asn Trp Thr Asn Val His Ala Ile Asn Leu Thr Leu Val Asn 260 265 270 Val Thr Ser Glu Asp Asn Gly Phe Thr Leu Thr Cys Ile Ala Glu Asn 275 280 285 Val Val Gly Met Ser Asn Ala Ser Val Ala Leu Thr Val Tyr Tyr Pro 290 295 300 Pro Arg Val Val Ser Leu Glu Glu Pro Glu Leu Arg Leu Glu His Cys 305 310 315 320 Ile Glu Phe Val Val Arg Gly Asn Pro Pro Pro Thr Leu His Trp Leu 325 330 335 His Asn Gly Gln Pro Leu Arg Glu Ser Lys Ile Ile His Val Glu Tyr 340 345 350 Tyr Gln Glu Gly Glu Ile Ser Glu Gly Cys Leu Leu Phe Asn Lys Pro 355 360 365 Thr His Tyr Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Pro Leu 370 375 380 Gly Thr Ala Asn Gln Thr Ile Asn Gly His Phe Leu Lys Glu Pro Phe 385 390 395 400 Pro Glu Ser Thr Asp Asn Phe Ile Leu Phe Asp Glu Val Ser Pro Thr 405 410 415 Pro Pro Ile Thr Val Thr His Lys Pro Glu Glu Asp Thr Phe Gly Val 420 425 430 Ser Ile Ala Val Gly Leu Ala Ala Phe Ala Cys Val Leu Leu Val Val 435 440 445 Leu Phe Val Met Ile Asn Lys Tyr Gly Arg Arg Ser Lys Phe Gly Met 450 455 460 Lys Gly Pro Val Ala Val Ile Ser Gly Glu Glu Asp Ser Ala Ser Pro 465 470 475 480 Leu His His Ile Asn His Gly Ile Thr Thr Pro Ser Ser Leu Asp Ala 485 490 495 Gly Pro Asp Thr Val Val Ile Gly Met Thr Arg Ile Pro Val Ile Glu 500 505 510 Asn Pro Gln Tyr Phe Arg Gln Gly His Asn Cys His Lys Pro Asp Thr 515 520 525 Tyr Val Gln His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu Lys Arg Glu Leu 530 535 540 Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu Cys Tyr Asn Leu 545 550 555 560 Ser Pro Thr Lys Asp Lys Met Leu Val Ala Val Lys Ala Leu Lys Asp 565 570 575 Pro Thr Leu Ala Ala Arg Lys Asp Phe Gln Arg Glu Ala Glu Leu Leu 580 585 590 Thr Asn Leu Gln His Glu His Ile Val Lys Phe Tyr Gly Val Cys Gly 595 600 605 Asp Gly Asp Pro Leu Ile Met Val Phe Glu Tyr Met Lys His Gly Asp 610 615 620 Leu Asn Lys Phe Leu Arg Ala His Gly Pro Asp Ala Met Ile Leu Val 625 630 635 640 Asp Gly Gln Pro Arg Gln Ala Lys Gly Glu Leu Gly Leu Ser Gln Met 645 650 655 Leu His Ile Ala Ser Gln Ile Ala Ser Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser 660 665 670 Gln His Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly 675 680 685 Ala Asn Leu Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val 690 695 700 Tyr Ser Thr Asp Tyr Tyr Arg Leu Phe Asn Pro Ser Gly Asn Asp Phe 705 710 715 720 Cys Ile Trp Cys Glu Val Gly Gly His Thr Met Leu Pro Ile Arg Trp 725 730 735 Met Pro Pro Glu Ser Ile Met Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser Asp 740 745 750 Val Trp Ser Phe Gly Val Ile Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly Lys 755 760 765 Gln Pro Trp Phe Gln Leu Ser Asn Thr Glu Val Ile Glu Cys Ile Thr 770 775 780 Gln Gly Arg Val Leu Glu Arg Pro Arg Val Cys Pro Lys Glu Val Tyr 785 790 795 800 Asp Val Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro Gln Gln Arg Leu Asn 805 810 815 Ile Lys Glu Ile Tyr Lys Ile Leu His Ala Leu Gly Lys Ala Thr Pro 820 825 830 Ile Tyr Leu Asp Ile Leu Gly 835

Claims (227)

  1. 화학식 C의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서:
    Figure pct00374
    화학식 C
    a) 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 C-II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00375
    화학식 C-I
    Figure pct00376
    화학식 C-II,
    b) C-II의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
    Figure pct00377
    화학식 C-III
    c) 화학식 C-III의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화하여, 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하되;
    여기에서, 고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-1 및 A-3로부터 선택되며:
    Figure pct00378

    여기에서, 물결선 표시 1은 고리 B에 대한 고리 A의 부착지점을 나타내고, 물결선 표시 2는 화학식 C, C-II 또는 C-III 내의 에틸렌 링커의 탄소 원자, 또는 화학식 C-I의 알킨 링커의 탄소 원자에 대한 고리 A의 부착지점을 나타내고;
    X은 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    고리 B는 이하의 구조를 갖는 고리 B-1 및 B-2로부터 선택되고;
    Figure pct00379

    여기에서, 물결선 표시 3은 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선 표시 4는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리에 대한 부착지점을 나타내며;
    R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, (1-3 C)알킬 또는 OH이고, 단, R2 및 R2a는 모두 OH가 아니며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3 및 R3a는 독립적으로 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
    R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고; 그리고
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 화학식 C-VI의 화합물 또는 이의 염과 화학식 D의 화합물을 커플링하여, 화학식 C-VII의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
    Figure pct00380
    화학식 C-VI,
    Figure pct00381
    화학식 D,
    Figure pct00382
    화학식 C-VII,
    b) 화학식 C-VII의 화합물을 탈보호하여, 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 화학식 C-I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하되,
    여기에서, P1은 아미노-보호기이고; 그리고
    L1은 이탈기인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 C의 화합물은 화학식 Ca 또는 이의 염을 갖고;
    Figure pct00383
    화학식 Ca;
    화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ia 또는 이의 염을 갖고;
    Figure pct00384
    화학식 C- Ia,
    화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIa 또는 이의 염을 갖고; 그리고
    Figure pct00385
    화학식 C- IIa,
    화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIa 또는 이의 염을 갖고:
    Figure pct00386
    화학식 C- IIIa,
    여기에서:
    고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-1 및 A-3으로부터 선택되고:
    Figure pct00387

    여기에서, 화학식 A-1 또는 A-3의 고리에서, 물결선 표시 1은 화학식 Ca , C-Ia, C- IIa, 또는 C- IIIa의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착지점을 나타내고, 물결선 표시 2는 화학식 Ca , C- IIa, 또는 C- IIIa의 에틸렌 링커의 탄소 원자, 또는 화학식 C- Ia의 알킨 링커의 탄소 원자에 대한 고리 A의 부착지점을 나타내며;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R2a는 독립적으로 H, F, 또는 OH이되, 단, R2 및 R2a는 모두 OH가 아니며;
    R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
    R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고; 그리고
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인, 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    화학식 C- VI 의 화합물은 화학식 C- VIa 또는 이의 염을 갖고;
    Figure pct00388
    화학식 C- VIa,
    화학식 D의 화합물은 화학식 D-1을 갖고;
    Figure pct00389
    화학식 D-1
    화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIa 또는 이의 염을 갖고;
    Figure pct00390
    화학식 C- VIIa,
    여기에서:
    고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-1 및 A-3로부터 선택되고:
    Figure pct00391

    여기에서, 화학식 A-1 또는 A-3의 고리에서, 물결선 표시 1은 화학식 C- VIa , 또는 C- VIIa의 피롤리딘 고리에 대한 고리 A의 부착지점을 나타내고, 물결선 표시 2는 화학식 C- VIIa의 L1 기, 또는 화학식 C- VIIa의 알킨 링커의 탄소 원자에 대한 고리 A의 부착지점을 나타내고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H, (1-6C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2 및 R2a은 독립적으로 H, F, 또는 OH이되, 단, R2 및 R2a은 모두 OH가 아니며;
    R3는 H, (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬이고;
    R4는 H, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬이고;
    L1은 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 노실레이트 및 할로겐으로부터 선택된 이탈기이고; 그리고
    P1은 메톡시메틸, 메틸티오메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, p-니트로벤질옥시메틸, t-부톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 알릴, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 포르밀, 클로로아세틸, 메탄설포닐, 토실, 벤질설포닐, 메톡시메틸카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸카보닐, N-페닐카바모일, 및 4,4'-디메톡시트리틸로부터 선택된 아미노-보호기인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 C의 화합물은 화학식 Cb 또는 이의 염을 갖고:
    Figure pct00392
    화학식 Cb;
    화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ib 또는 이의 염을 갖고;
    Figure pct00393
    화학식 C- Ib,
    화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIb 또는 이의 염을 갖고; 그리고
    Figure pct00394
    화학식 C- IIb,
    화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIb 또는 이의 염을 갖는, 방법:
    Figure pct00395
    화학식 C- IIIb.
  6. 제2항에 있어서,
    화학식 C- VI 의 화합물은 화학식 C- VIb 또는 이의 염을 갖고; 그리고
    Figure pct00396
    화학식 C- VIb
    화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIb 또는 이의 염을 갖는, 방법:
    Figure pct00397
    화학식 C- VIIb.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 C의 화합물은 화학식 Cc 또는 이의 염을 갖고,
    Figure pct00398
    화학식 Cc;
    화학식 C-I의 화합물은 화학식 C- Ic 또는 이의 염을 갖고;
    Figure pct00399
    화학식 C- Ic,
    화학식 C-II의 화합물은 화학식 C- IIc 또는 이의 염을 갖고; 그리고
    Figure pct00400
    화학식 C- IIc,
    화학식 C-III의 화합물은 화학식 C- IIIc 또는 이의 염을 갖는 화합물:
    Figure pct00401
    화학식 C- IIIc .
  8. 제2항에 있어서, 화학식 C-VI의 화합물은 화학식 C- VIc 또는 이의 염을 갖고; 그리고
    Figure pct00402
    화학식 C- VIc,
    화학식 C-VII의 화합물은 화학식 C- VIIc 또는 이의 염을 갖는 화합물:
    Figure pct00403
    화학식 C- VIIc.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식들 중 어느 하나에서 R3 및 R3a는 상이하고, R3 및 R3a이 부착되는 탄소 원자의 배열은 (S)인, 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식들 중 어느 하나에서 R3 및 R3a는 상이하고, R3 및 R3a이 부착되는 탄소 원자의 배열은 (R)인, 방법.
  11. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식들 중 어느 하나에서 R3는 수소가 아니고, R3가 부착되는 탄소 원자의 배열은 (S)인, 방법.
  12. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식들 중 어느 하나에서 R3 는 수소가 아니고, R3가 부착되는 탄소 원자의 배열은 (R)인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식들 중 어느 하나에서 고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-1인, 방법:
    Figure pct00404
    .
  14. 제13항에 있어서, X는 CH인, 방법.
  15. 제13항에 있어서, X는 N인, 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식들 중 어느 하나에서 고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-3인, 방법:
    Figure pct00405
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 F인, 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 H인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (1-3 C)알킬 또는 (1-3C)알콕시인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, R1은 메틸인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, R1은 메톡시인, 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, R1은 플루오로인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 히드록시(1-6C 알킬) 또는 디히드록시(2-6C 알킬)인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, R4는 (1-6C)알킬인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R2a은 각각 수소인, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R2a은 각각 플루오로인, 방법.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소이고, R2a는 플루오로인, 방법.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소이고, R2a는 OH인, 방법.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H이고, R2a는 메틸인, 방법.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R2a는 모두 메틸인, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 H이고, R3는 H인, 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 H이고, R3는 (1-3 C)알킬 또는 히드록시(1-3 C)알킬인, 방법.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 H이고, R3는 (1-3 C)알킬인, 방법.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 H이고, R3는 메틸인, 방법.
  38. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3는 모두 (1-3 C)알킬인, 방법.
  39. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R3a 는 모두 메틸인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 독립적으로 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-인, 방법.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소이고, R6는 H, 할로겐, OH, (1-6C)알킬 또는 히드록시(1-6C)알킬인, 방법.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소이고, R6는 H, F, OH, 메틸, 에틸, HOCH2- 또는 HOCH2CH2-인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, R6는 수소인, 방법.
  44. 제1항, 제2항, 제9항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 고리 B-2인, 방법:
    Figure pct00406
    .
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 방법.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 방법.
  47. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 방법.
  48. 제2항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 할로겐으로부터 선택된 이탈기인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, L1은 트리플레이트 또는 메실레이트인, 방법.
  50. 제48항에 있어서, L1은 트리플레이트인, 방법.
  51. 제48항에 있어서, L1은 Cl 또는 Br인, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, P1은 p-메톡시벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시카보닐, 트리메틸실릴, 디에틸이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 메탄설포닐, 토실, 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸카보닐 및 4,4'-디메톡시트리틸로부터 선택된 아미노-보호기인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, P1은 t-부틸옥시카보닐 (BOC)인, 방법.
  54. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식들 중 어느 하나에서, 고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-1이고;
    Figure pct00407

    X는 N이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    R4는 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    m은 0이고;
    R3a는 H이고, R3는 H이며;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    L1는 트리플레이트 이탈기이고;
    P1은 t-부틸옥시카보닐 (BOC) 아미노-보호기인, 방법.
  55. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식들 중 어느 하나에서, 고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-1이고;
    Figure pct00408

    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    R4는 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    m은 0이고;
    R3a은 H이고, R3는 (1-3 C)알킬이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    L1은 트리플레이트 이탈기이고;
    P1은 t-부틸옥시카보닐 (BOC) 아미노-보호기인, 방법.
  56. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식들 중 어느 하나에서, 고리 A는 이하의 구조를 갖는 고리 A-1이고;
    Figure pct00409

    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 H 또는 F이고;
    R1은 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    R4는 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    m은 0이고;
    R3a 및 R3는 각각 (1-3 C)알킬이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 (1-6C)알킬이고;
    L1은 트리플레이트 이탈기이고;
    P1은 t-부틸옥시카보닐 (BOC) 아미노-보호기인, 방법.
  57. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서,
    Figure pct00410
    화학식 I
    a) 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00411
    Figure pct00412

    b) 화학식 14의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
    Figure pct00413

    c) 화학식 15의 화합물 또는 이의 염을 커플링제로 고리화하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;를 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    a) 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00414
    Figure pct00415

    b) 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00416

    c) 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 화학식 11의 화합물을 화학식 12의 화합물과 커플링하는 단계; 및
    Figure pct00417

    d) 화합물 11과 화합물 12의 커플링의 생성물을 탈보호화하여, 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 화학식 13의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  59. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 있어서,
    Figure pct00418
    화학식 II
    a) 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 17의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00419
    Figure pct00420

    b) 화학식 17의 화합물 또는 이의 염에 제1 강염기를 처리하여, 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
    Figure pct00421

    c) 화학식 18의 화합물 또는 이의 염을 커플링제에 의해 고리화하여, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
  60. 제59항에 있어서,
    a) 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00422
    Figure pct00423

    b) 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00424

    c) 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 화학식 11의 화합물을 화학식 19의 화합물과 커플링하는 단계; 및
    Figure pct00425

    d) 화합물 11 및 화합물 19의 커플링의 생성물을 탈보호화하여, 화학식 16의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  61. 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서,
    Figure pct00426
    화학식 III
    a) 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 수소화 시스템으로 처리하여, 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00427
    Figure pct00428

    b) 화학식 21의 화합물 또는 이의 염을 제1 강염기로 처리하여, 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계; 및
    Figure pct00429

    c) 화학식 22의 화합물 또는 이의 염을 커플링제에 의해 고리화하여, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계.
  62. 제61항에 있어서,
    a) 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제1 산으로 처리하여, 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00430
    Figure pct00431

    b) 화학식 10의 화합물 또는 이의 염을 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여, 화학식 11의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00432

    c) 팔라듐을 포함하는 촉매 및 구리를 포함하는 촉매의 존재 하에, 화학식 11의 화합물과 화학식 23의 화합물을 커플링하는 단계; 및
    Figure pct00433

    d) 화합물 11과 화합물 23의 커플링의 생성물을 탈보호화하여, 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 화학식 20의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  63. 제58항, 제60항 또는 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 비-친핵성 염기의 존재 하에, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 화학식 8의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 화학식 9의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00434
    Figure pct00435
    .
  64. 제63항에 있어서, 제2 비-친핵성 염기는 트리에틸아민인, 방법.
  65. 제63항에 있어서,
    a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하여, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00436
    Figure pct00437

    b) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 화학식 4의 화합물을 반응시켜, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00438
    Figure pct00439

    c) 화학식 5의 화합물을 트리플루오로아세트산 및 물을 포함하는 제1 혼합물로 처리하여, 제2 혼합물을 형성하는 단계; 및
    d) 제2 혼합물을 환원제로 처리하여, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 제2 혼합물은 화학식 6의 화합물을 포함하는 방법:
    Figure pct00440
    .
  67. 제66항에 있어서, 상기 방법은 제2 혼합물로부터 화학식 6의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 방법.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원제는 실란인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 환원제는 트리에틸실란인, 방법.
  70. 제63항에 있어서,
    a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하여, 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00441
    Figure pct00442

    b) 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 화학식 4의 화합물을 반응시켜, 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계;
    Figure pct00443
    Figure pct00444

    c) 화학식 5의 화합물을 트리플루오로아세트산 및 물을 포함하는 제1 혼합물로 처리하여, 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00445

    d) 화학식 6의 화합물을 분리하는 단계; 및
    e) 화학식 6의 화합물을 트리에틸실란으로 처리하여, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의하여, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로 처리하는 것은 활성화제의 존재 하에서 수행되는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 활성화제가 세슘 카보네이트인, 방법.
  73. 제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 마그네슘으로 처리하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00446
    .
  74. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 혼합물이 4:1 트리플루오로아세트산:물을 포함하는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화 시스템이 수소 (H2) 및 금속 함유 촉매를 포함하는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 금속은 니켈, 팔라듐 및 백금으로부터 선택되는, 방법.
  77. 제75항에 있어서, 상기 촉매는 탄소 상의 팔라듐인, 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 강염기가 수산화나트륨인 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리화는 카보디이미드, 첨가제, 포스포늄 시약, 아미늄/우라늄-이모늄 시약, 및 다양한 시약들 중 하나 이상을 포함하는 커플링제의 존재 하에서 실시되는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 카보디이미드는 디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 디이소프로필카보디이미드 (DIC), 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 (EDCI)로부터 선택되고; 상기 첨가제는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt), N-히드록시석신이미드 (HOSu), 1-히드록시-7-아자-1H-벤조트리아졸 (HOAt), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 및 에틸-2-시아노-2-(히드록시이미노)아세테이트로부터 선택되고; 상기 포스포늄 시약은 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBrOP), 7-아자-벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP), 에틸 시아노(히드록시이미노)아세테이트-O2-트리-(1-피롤리디닐)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyOxim), 및 3-(디에톡시-포스포릴옥시)-1,2,3-벤조[d]트리아진-4(3H)-온 (DEPBT)로부터 선택되고; 상기 아미늄/우라늄-이모늄 시약은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), N-[(5-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-디메틸아미노-모르폴리노]-우로늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (HDMC), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노-모르폴리노]-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU), 2-(1-옥시-피리딘-2-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소티오우로늄 테트라플루오로보레이트 (TOTT), 및 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TFFH)로부터 선택되고; 상기 다양한 시약들은 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴노일린 (EEDQ), 2-프로판포스폰산 무수물 (T3P), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (DMTMM) 염, 비스-트리클로로메틸카보네이트 (BTC; 포스겐), 및 1,1'-카보닐디이미다졸 (CTI)로부터 선택되는, 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리화가 EDCI 및 DMAP를 포함하는 커플링제의 존재 하에서 실시되는, 방법.
  82. 제2항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 산이 염산인, 방법.
  83. 제2항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐을 포함하는 촉매가 Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dppe)Cl, Pd(dppp)Cl2, 및 Pd(dppf)Cl2로부터 선택된 제로가(zerovalent) 팔라듐 착체인, 방법.
  84. 제2항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구리를 포함하는 촉매는 요오드화구리, 브롬화구리, 및 염화구리로부터 선택된 구리(I)의 할로겐화물 염인, 방법.
  85. 제2항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링은 알킬아민인 염기의 존재 하에서 실시되는, 방법.
  86. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화학식 C의 화합물의 형성 이후, 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는, 방법.
  87. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 형성 이후, 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는, 방법.
  88. 제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물의 형성 이후, 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는, 방법.
  89. 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 방법은 화학식 Ⅲ의 화합물의 형성 이후, 크로마토그래피 정제 단계를 포함하지 않는, 방법.
  90. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 화학식 C의 화합물 또는 이의 염과 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여, 약학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  91. 제57항 또는 제58항에 있어서, (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염과 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여, 약학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  92. 제59항 또는 제60항에 있어서, (i) 화학식 II의 화합물 또는 이의 염과 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여, 약학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  93. 제61항 또는 제62항에 있어서, (i) 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염과 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여, 약학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  94. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00447
    화학식 I.
  95. 제94항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  96. 하나 이상의 Trk 키나제 (예를 들어, TrkA, TrkB, 및/또는 TrkC)가 활성화된 질병의 치료 방법에 있어서, 대상체에 유효량의 제94항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  97. 제94항, 제95항, 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 I'의 부분입체이성질체 화합물에 비해 적어도 80% 과잉 (d.e.)의 부분입체이성질체로 존재하는 화합물, 약학적 조성물, 또는 방법:
    Figure pct00448
    화학식 I'.
  98. 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉(d.e.)이 화학식 I'의 부분입체이성질체 화합물에 비해 적어도 90%인, 화합물, 약학적 조성물, 또는 방법.
  99. 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉이 화학식 I'의 부분입체이성질체 화합물에 비해 적어도 92%인, 화합물, 약학적 조성물, 또는 방법.
  100. 제94항, 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 과잉이 화학식 I'의 부분입체이성질체 화합물에 비해 적어도 94%인, 화합물, 약학적 조성물, 또는 방법.
  101. 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉이 화학식 I'의 부분입체이성질체 화합물에 비해 적어도 96%인, 화합물, 약학적 조성물, 또는 방법.
  102. 제94항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉이 화학식 I'의 부분입체이성질체 화합물에 비해 적어도 98%인, 화합물, 약학적 조성물, 또는 방법.
  103. 이하의 구조식을 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1)의 결정형:
    Figure pct00449
    (화합물 1).
  104. 제103항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 9.1, 약 20.2 및 약 24.9에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  105. 제103항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 9.1, 약 11.2, 약 20.2 및 약 24.9에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  106. 제103항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 20.2, 및 약 29.4에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  107. 제103항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 9.1, 약 11.2, 약 13.4, 약 14.8, 약 18.3, 약 18.6, 약 20.2, 약 23.6, 약 24.9, 및 약 29.4에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  108. 제103항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정형.
  109. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 약 317℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  110. 제103항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  111. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 약 317℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  112. 제103항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  113. 제103항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, GVS 분석에 의해 계측할 때, 90% RH에서 약 0.3%의 질량 흡입율을 특징으로 하는 흡습성을 갖는, 결정형.
  114. 제103항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, DVS 분석에 의해 계측할 때, 90% RH에서 약 0.7%의 질량 흡입율을 특징으로 하는 흡습성을 갖는, 결정형
  115. 제103항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 98 wt.%의 순도를 갖는, 결정형.
  116. 제103항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형의 화합물 1을 실질적으로 포함하지 않는, 결정형.
  117. 이하의 구조식을 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1)의 아세토니트릴 용매화물:
    Figure pct00450
    .
  118. 제117항에 있어서, 결정형인, 아세토니트릴 용매화물.
  119. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 베실레이트:
    Figure pct00451
    .
  120. 제119항에 있어서, 결정형인, 화합물 1 베실레이트.
  121. 2-세타에 관하여, 약 8.1, 약 13.4, 및 약 21.2에서 XRPD 피크를 갖는, 제120항의 결정형.
  122. 제121항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 및 약 21.2에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  123. 제121항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4, 및 약 21.2에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  124. 제121항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 8.1, 약 12.0, 약 13.4, 약 19.0, 약 19.4, 약 19.9, 약 20.1, 약 21.2, 약 25.5, 및 약 32.7에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  125. 제121항에 있어서, 실질적으로 도 17 또는 도 18에 도시된 바와 같은 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  126. 제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 약 248℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  127. 제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 37에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  128. 제120항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 약 249℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  129. 제120항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 38에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  130. 제120항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, DVS 분석에 의해 계측할 때, 90% RH에서 약 0.7%의 질량 흡입율을 특징으로 하는 흡습성을 갖는, 결정형.
  131. 제120항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 99 wt.%의 순도를 갖는, 결정형.
  132. 제120항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형의 화합물 1 베실레이트를 실질적으로 포함하지 않는, 결정형.
  133. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 시트레이트:
    Figure pct00452
    .
  134. 제133항에 있어서, 화합물 1 시트레이트가 결정형인, 화합물 1 시트레이트.
  135. 형태 A를 갖는, 제134항의 결정형.
  136. 제135항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 20.7, 약 21.6, 및 약 24.8에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  137. 제136항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 8.9, 20.7, 약 21.6, 및 약 24.8에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  138. 제136항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 8.9, 약 11.1, 약 14.4, 약 15.4, 약 20.7, 약 21.6, 및 약 24.8에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  139. 제136항에 있어서, 2-세타에 관하여, 약 8.9, 약 11.1, 약 13.9, 약 14.4, 약 15.4, 약 19.2, 약 20.7, 약 21.6, 약 24.8, 및 약 25.6에서 XRPD 피크를 갖는, 결정형.
  140. 제136항에 있어서, 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 결정형.
  141. 제134항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 약 194℃에서의 흡열 사건, 및 약 318℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  142. 제134항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 43에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  143. 제134항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 약 194℃에서의 흡열 사건, 및 약 205℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  144. 제134항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 44에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  145. 제134항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, DVS 분석에 의해 계측할 때, 90% RH에서 약 1.8%의 질량 흡입율을 특징으로 하는 흡습성을 갖는, 결정형.
  146. 제134항에 있어서, 형태 B를 갖는, 결정형.
  147. 제146항에 있어서, 실질적으로 도 49에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 결정형.
  148. 제134 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 99 wt.%의 순도를 갖는, 결정형.
  149. 제134 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 무정형의 화합물 1 시트레이트를 포함하지 않는, 결정형.
  150. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 메실레이트:
    Figure pct00453
    .
  151. 제150항의 화합물 1 메실레이트의 아세톤 용매화물.
  152. 제151항에 있어서, 상기 아세톤 용매화물은 결정형인, 아세톤 용매화물.
  153. 실질적으로 도 30에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 제152항의 결정형.
  154. 제152항 또는 제153항에 있어서, 약 125℃에서의 흡열 사건, 및 약 232℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  155. 제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는 결정형.
  156. 제150항에 있어서, 화합물 1 메실레이트가 결정형인, 화합물 1 메실레이트.
  157. 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 제156항의 결정형.
  158. 제156항 또는 제157항에 있어서, 약 232℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  159. 제156항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  160. 제156항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 약 233℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DSC 써모그램을 갖는, 결정형.
  161. 제156항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  162. 제156 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 99 wt.%의 순도를 갖는, 결정형.
  163. 제156 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 무정형의 화합물 1 메실레이트를 실질적으로 포함하지 않는, 결정형.
  164. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 에디실레이트:
    Figure pct00454
    .
  165. 제164항에 있어서, 화합물 1 에디실레이트가 결정형인, 화합물 1 에디실레이트.
  166. 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 제165항의 결정형.
  167. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 토실레이트:
    Figure pct00455
    .
  168. 제167항에 있어서, 화합물 1 토실레이트가 결정형인, 화합물 1 토실레이트.
  169. 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 제168항의 결정형.
  170. 제168항 또는 제169항에 있어서, 약 90℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  171. 제168항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 24에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는 결정형.
  172. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 옥살레이트:
    Figure pct00456
    .
  173. 제172항에 있어서, 화합물 1 옥살레이트는 결정형인, 화합물 1 옥살레이트.
  174. 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 제173항의 결정형.
  175. 제173항 또는 제174항에 있어서, 약 317℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  176. 제173항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는 결정형.
  177. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 푸마레이트:
    Figure pct00457
    .
  178. 제177항에 있어서, 화합물 1 푸마레이트는 결정형인, 화합물 1 푸마레이트.
  179. 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 제178항의 결정형.
  180. 제178항 또는 제179항에 있어서, 약 166℃에서의 흡열 사건, 약 191℃에서의 흡열 사건, 약 201℃에서의 흡열 사건, 및 약 312℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  181. 제178항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  182. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 말레이트:
    Figure pct00458
    .
  183. 제182항에 있어서, 화합물 1 말레이트가 결정형인, 화합물 1 말레이트.
  184. 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 제183항의 결정형.
  185. 제183항 또는 제184항에 있어서, 약 162℃에서의 흡열 사건 및 약 313℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  186. 제183항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  187. 이하의 구조를 갖는, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 숙시네이트:
    Figure pct00459
    .
  188. 제187항에 있어서, 화합물 1 숙시네이트는 결정형인, 화합물 1 숙시네이트.
  189. 실질적으로 도 23에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는, 제188항의 결정형.
  190. 제188항 또는 제189항에 있어서, 약 151℃에서의 흡열 사건 및 약 315℃에서의 흡열 사건을 특징으로 하는 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  191. 제188항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 42에 도시된 바와 같은 DTA 써모그램을 갖는, 결정형.
  192. 제103항 내지 제116항 중 어느 한 항의 결정형을 제조하는 방법에 있어서, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1) 및 용매를 포함하는 혼합물로부터 결정형을 침전시키는 단계를 포함하는, 방법.
  193. 제192항에 있어서, 상기 혼합물은 용매 중의 화합물 1의 용액인, 방법.
  194. 제192항 또는 제193항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 0℃ 초과의 온도에서 수행되는, 방법.
  195. 제194항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 실온 미만에서 수행되는, 방법.
  196. 제194항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 약 2℃에서 수행되는, 방법.
  197. 제193항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액은 2-프로판올을 포함하는, 방법.
  198. 제192항 또는 제193항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 0℃ 미만의 온도에서 수행되는, 방법.
  199. 제198항에 있어서, 상기 온도는 약 -18℃인, 방법.
  200. 제199항에 있어서, 상기 용액은 부탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1-프로판올로부터 선택된 용매를 포함하는, 방법.
  201. 제192항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 약 24시간 내지 약 72시간의 기간 동안 수행되는, 방법.
  202. 제193항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 반-용매를 화합물 1의 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  203. 제202항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 실온 또는 그 이상에서 수행되는, 방법.
  204. 제203항에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 2-부타논, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 및 에탄올부터 선택되는, 방법.
  205. 제202항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 실온 미만에서 수행되는, 방법.
  206. 제205항에 있어서, 상기 온도는 약 2℃인, 방법.
  207. 제206항에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 2-부타논, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, MIBK, 1-프로판올 및 THF로부터 선택되는, 방법.
  208. 제202항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반-용매는 용매와 혼화성인, 방법.
  209. 제202항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반-용매는 헵탄 및 TBME로부터 선택되는, 방법.
  210. 제203항에 있어서, 상기 침전시키는 단계는 용액으로부터 용매를 증발시킴으로서 수행되는, 방법.
  211. 제210항에 있어서, 상기 증발은 대략 실온에서 수행되는, 방법.
  212. 제210항 또는 제211항에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 2-부타논, 시클로프로필메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 2-에톡시 에탄올, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, MIBK, 2-프로판올, 1-프로판올 및 THF로부터 선택되는, 방법.
  213. 제193항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 포화되는, 방법.
  214. 제119항의 화합물 1 베실레이트를 제조하는 방법에 있어서, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1)를 벤젠설폰산과 화합시키는 단계를 포함하는, 방법.
  215. 제133항의 화합물 1 시트레이트를 제조하는 방법에 있어서, (6R,15R)-9-플루오로-15-메틸-2,11,16,20,21,24-헥사아자펜타시클로[16.5.2.02,6.07,12.021,25]펜타코사-1(24),7,9,11,18(25),19,22-헵타엔-17-온 (화합물 1)를 시트르산과 화합시키는 단계를 포함하는 방법.
  216. 대상체에서 Trk-관련 암을 치료하는 방법에 있어서, 치료 유효량의 제94항의 화합물, 또는 제103항 내지 제116항 중 어느 한 항의 결정형을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  217. 대상체에서 Trk-관련 암의 치료 방법에 있어서, 치료 유효량의 제119항 내지 제132항 중 어느 한 항에 의한 화합물 1 베실레이트를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 방법을 포함하는, 방법.
  218. 대상체에서 Trk-관련 암을 치료하는 방법에 있어서, 치료 유효량의 제133항 내지 제149항 중 어느 한 항의 화합물 1 시트레이트를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 방법을 포함하는, 방법.
  219. 제216항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 선암종, 부신피질 암종, 부신 신경모세포종, 항문 편평세포 암종, 맹장 선암종, 방광 요로상피암종, 담관 선암종, 방광암종, 방광 요로상피암종, 뼈 척삭종, 골수 림프구 만성 백혈병, 골수 비-림프구 급성 골수세포 백혈병, 골수 림프 증식성 질환, 골수 다발성 골수종, 골육종, 뇌 성상세포종, 뇌 교모세포종, 뇌 수모세포종, 뇌 수막종, 뇌 핍지교종, 유방 선양 낭성 암종, 유방 암종, 유관 상피내암, 침윤성 유관 암종, 침윤성 유소엽 암종, 유방 화생 암종, 자궁경부 신경내분비 암종, 자궁경부 편평세포암종, 결장 선암종, 결장 카르시노이드 종양, 십이지장 선암종, 자궁내막양 종양, 식도 선암종, 눈 안구내 흑색종, 눈 안구내 편평세포 암종, 눈 누관 암종, 나팔관 장액성 암종, 담낭 선암종, 담낭 사구 종양, 위식도 접합부 선암종, 두경부 선낭 암종, 두경부암종, 두경부 신경모세포종, 두경부 편평세포 암종, 신장 발색단 암종, 신장 수질 암종, 신장 신세포 암종, 신장 신장유두 암종, 신장 육종성 암종, 신장 요로상피암종, 백혈병 림프구성, 간 담관암종, 간 간세포성 암종, 폐 선암종, 폐 편평상피 암종, 폐 비정형 유암종, 폐 암육종, 폐 대세포 신경내분비 암종, 폐 비-소세포 폐암종, 폐 육종, 폐 육종성 암종, 폐 소세포 암종, 폐 소세포 미분화 암종, 폐 편평세포 암종, 림프절 림프종 확산성 거대 B 세포, 림프절 림프종 소포 림프종, 림프절 림프종 종격 B-세포, 림프절 림프종 형질모세포 폐 선암종, 림프종 소포 림프종, 림프종, 비-호지킨 림프종, 인두 및 부비강 미분화 암종, 난소 암종, 난소 암육종, 난소 투명세포 암종, 난소 상피 암종, 난소 과립막세포 종양, 난소 장액성 암종, 췌장 암종, 췌장관 선암종, 췌장 신경내분비 암종, 복막 중피종, 복막 장액성 암종, 태반 융모막암종, 흉막 중피종, 전립선 선방 선암종, 전립선 암종, 직장 선암종, 직장 편평세포 암종, 피부 부속기 암종, 피부 기저 세포 암종, 피부 흑색종, 피부 메르켈 세포 암종, 피부 편평세포 암종, 소장 선암종, 소장 위장관 기질 종양 (GIST), 연조직 혈관육종, 연조직 유잉 육종, 연조직 혈관내피종, 연조직 염증성 근섬유 모세포종, 연조직 평활근육종, 연조직 지방육종, 연조직 신경모세포종, 연조직 부신경절종, 연조직 혈관주위 유상피 세포 종양, 연조직 육종, 연조직 활막 육종, 위 선암종, 위 선암종 확산형, 위 선암종 장형, 위 선암종 장형, 위 평활근육종, 흉선 암종, 흉선 흉선종 림프구성, 갑상선 유두 암종, 원인불명 원발성 선암종, 원인불명 원발성 암종, 원인불명 원발성 악성 신생물, 원인불명 원발성 흑색종, 원인불명 원발성 육종성 암종, 원인불명 원발성 편평세포 암종, 원인불명 미분화 신경내분비 암종, 원인불명 원발성 미분화 소세포 암종, 자궁 암육종, 자궁 자궁내막 선암종, 자궁 자궁내막 선암종 자궁내막모양, 자궁 자궁내막 선암종 유두 장액성, 및 자궁 평활근육종로부터 선택되는, 방법.
  220. 제216항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 부신피질 암종, 항문암, 맹장 암, 비정형 기형/간상 종양 (예를 들어, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양), B-세포 암, 담관암, 방광암, 골암 (예를 들어, 골육종 및 악성 섬유조직구종), 뇌암 (예를 들어, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경교종, 중추 신경계 배아 종양, 중추 신경계 생식세포종, 두개인두종, 및 뇌실막세포종), 유방암, 기관지 암종, 기관지 암, 혈액 조직 암, 구강 또는 인두의 암, 카르시노이드 종양, 자궁경부 암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 관상피내암, 배아 종양, 자궁내막암, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 생식세포종, 고환외 생식세포종, 간외 담관암, 안암 (예를 들어, 망막모세포종), 나팔관 암, 섬유육종, 뼈의 섬유조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 생식세포종, 임신영양막병, 다형성 신경아교종, 신경교종 (예를 들어, 저등급 신경교종), 두경부암, 심장암, 조직구증, 하인두암, 염증성 근섬유 모세포종, 간내 담관암종, 도세포 종양, 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암), 랑게르한스 세포 조직구증, 대세포 신경내분비암, 후두암, 백혈병 (예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 헤어 세포 백혈병), 구순암, 간암, 폐암, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 및 원발성 중추 신경계 림프종), 수모세포종, 중피종, 구강암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신생물 (예를 들어, 멜라닌세포 신생물), 신장종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 부신경절종, 부갑상선암, 소아 신경교종, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 모양세포 성상세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 원발성 복막암, 전립선암, 직장 암종, 침샘암, 육종 (예를 들어, 유잉 육종, 횡문근육육종, 자궁 육종, 및 미분화 육종), 분비성 유방 암종, 세자리 증후군, 피부암, 장암, 소세포 폐암, 소장암, 스피츠 모반, 스피츠 종양, 스피초이드 흑색종, 위암, 편평세포 암종, 편평상피 경부암, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선 암종, 요도암, 자궁암, 방광암, 질암, 외음부암, 및 윌름스 종양으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  221. 제216항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 소아 암인 방법.
  222. 제216항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 간엽 암인, 방법.
  223. 제222항에 있어서, 상기 간엽 암은 소아 신장종, 선천성 섬유육종 (CFS), 소아 고-등급 신경교종 (HGG), 간엽 암 (유아 섬유육종 (IF), 선천성 중배엽 신장종, 선천성 유아 섬유육종 (CIFS); 모양세포 성상세포종, 뇌 종양, 소아 급성 백혈병, Ph-유사 급성 림프모구성 백혈병, 세포 선천성 중배엽 신장종 (CMN); 유아 섬유육종, 소아 고-등급 신경교종 (HGG), 산재 내재성 교뇌 신경교종 (DIPG), 비-뇌간 HGG (NBS-HGG), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 소아 유두 갑상선 암종, 연조직 육종, 스피초이드 흑색종, 소아 혈관주위세포종-유사 육종, 방추상세포 육종, 근육/혈관주위세포 성장 패턴을 갖는 NOS, 폐암, 진행된 소아 고형 종양, 신경외배엽-유래 종양, 소아 결장직장암, 부신 신경모세포종, 및 중추 신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  224. 제221항에 있어서, 상기 소아 암은 섬유육종인, 방법.
  225. 제224항에 있어서, 상기 섬유육종은 유아 섬유육종인, 방법.
  226. 제221항에 있어서, 상기 소아 암은 신경교종인, 방법.
  227. 제226항에 있어서, 상기 소아 암은 소아 고-등급 신경교종 (HGG), 산재 내재성 교뇌 신경교종 (DIPG), 및 비-뇌간 HGG (NBS-HGG)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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