JP2019532089A - ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン類およびその塩の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が本明細書で提供される。式Iの化合物はまた、本明細書において「化合物1」と称される。
a)式C−Iの化合物
b)式C−IIの化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式C−IIIの化合物
c)式C−IIIの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Cの化合物またはその塩を形成することと、を含み、
式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1およびA−3から選択され、
式中、1と表示された波線は環Bへの環Aの結合点を示し、2と表示された波線は式C、C−II、またはC−III中のエチレンリンカーの炭素原子または式C−I中のアルキンリンカーの炭素原子への環Aの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
式中、3と表示された波線は環Aへの結合点を示し、4と表示された波線はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
R2およびR2aは、独立して、H、F、(1〜3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは、両方ともOHではなく、
mは、0、1、または2であり、
R3およびR3aは、独立して、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルである。
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式13の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式14の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式14の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式15の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式15の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Iの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式16の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式17の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式17の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式18の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式18の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式IIの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式20の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式21の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式21の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式22の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式22の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式IIIの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するための方法が本明細書で提供される。
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の全開示にわたって参照される全ての特許、特許出願、公開出願および公開公報、データベース、ウェブサイト、ならびに他の公開資料は、特に注記しない限り、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義がある場合には、この項目のものが優先する。URLまたは他のそのような識別子(identifier)もしくはアドレスを参照する場合、そのような識別子は変わることがあり、インターネット上の特定の情報は移り変わったりすることがあるが、インターネットを検索することにより同等の情報を見つけることができる。それらへの言及は、そのような情報が利用可能であることおよび公衆に流布されていることを証明するものである。
。硫黄−酸素結合はまた、イオン形態として図で表すことができる。したがって、例えば、化合物2はまた、以下の構造で示すように表すことができる:
。本開示の全体にわたり、スルホキシド基を有する化合物についての所与の構造の記載は該化合物の全ての表現を包含することが意図され、硫黄−酸素結合はイオン結合、共有結合、配位結合、または当業者により想定され得る任意の形態として表される。
実施形態の例
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式C−Iの化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式C−IIの化合物
またはその塩を形成することと、
b)式C−IIの化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式C−IIIの化合物
またはその塩を形成することと、
c)式C−IIIの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Cの化合物またはその塩を形成することと、を含み、
式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1およびA−3から選択され、
式中、1と表示された波線は環Bへの環Aの結合点を示し、2と表示された波線は式C、C−II、またはC−III中のエチレンリンカーの炭素原子または式C−I中のアルキンリンカーの炭素原子への環Aの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜3C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
式中、3と表示された波線は環Aへの結合点を示し、4と表示された波線はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
R2およびR2aは、独立して、H、F、(1〜3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは、両方ともOHではなく、
mは、0、1、または2であり、
R3およびR3aは、独立して、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルである、方法が本明細書で提供される。
またはその塩を、
a)式C−VIの化合物
またはその塩と
式Dの化合物
またはその塩とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングして、式C−VIIの化合物
またはその塩を形成することと、
b)式C−VIIの化合物を脱保護して、式C−Iの化合物またはその塩を得ること、とを含み、
式中、
P1は、アミノ保護基であり
L1は、脱離基である、方法により調製することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式C−Vの化合物
またはその塩を基L2を含む試薬で処理して式C−VIの化合物を形成することを含み、L2は酸素原子に結合したときに脱離基L1を形成する基である、方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、式C−IVの化合物
またはその塩を第1の酸で処理して式C−Vの化合物を形成することを含む方法が、本明細書で提供される。
またはその塩を有し、
式C−Iの化合物は、式C−Ia
またはその塩を有し、
式C−IIの化合物は、式C−IIa
またはその塩を有し、
式C−IIIの化合物は、式C−IIIa
またはその塩を有する。
またはその塩を有し、
式Dの化合物は、式D−1を有し、
式C−VIIの化合物は、式C−VIIa
またはその塩を有する。
またはその塩を有し、
式C−Vの化合物は、式C−Va
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
またはその塩を有する。
式A−1またはA−3の環において、1と表示された波線は環B(例えば、ピロリジン環)への環Aの結合点を示し、2と表示された波線は、i)環AをNR4窒素に連結する脂肪族鎖、ii)OH、iii)O−(1〜6C)アルキル、iv)L1、またはv)OL2のいずれかへの環Aの結合点を示す。
式中、3と表示された波線は環Aへの結合点を示し、4と表示された波線はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示す。
式A−1またはA−3の環において、1と表示された波線は環B(例えば、ピロリジン環)への環Aの結合点を示し、2と表示された波線は、i)環AをNR4窒素に連結する脂肪族鎖、ii)OH、iii)O−(1〜6C)アルキル、iv)L1、またはv)OL2のいずれかへの環Aの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは、独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは両方ともOHではなく、
R3は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R3a(存在する場合)は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルであり、
L1(存在する場合)は、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基であり、
P1(存在する場合)は、メトキシベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルカルボニル、および4,4’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
式A−1の環において、1と表示された波線は環B(例えば、ピロリジン環)への環Aの結合点を示し、2と表示された波線は、i)環AをNR4窒素に連結する脂肪族鎖、ii)OH、iii)O−(1〜6C)アルキル、iv)L1、またはv)OL2のいずれかへの環Aの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは、独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは両方ともOHではなく、
R3は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R3a(存在する場合)は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルであり、
L1(存在する場合)は、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基であり、
P1(存在する場合)は、メトキシベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルカルボニル、および4,4’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
式A−3の環において、1と表示された波線は環B(例えば、ピロリジン環)への環Aの結合点を示し、2と表示された波線は、i)環AをNR4窒素に連結する脂肪族鎖、ii)OH、iii)O−(1〜6C)アルキル、iv)L1、またはv)OL2のいずれかへの環Aの結合点を示し、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
R2およびR2aは、独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは両方ともOHではなく、
R3は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R3a(存在する場合)は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルであり、
L1(存在する場合)は、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基であり、
P1(存在する場合)は、メトキシベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルカルボニル、および4,4’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である。
XはNであり、
YはHまたはFであり、
R1はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
R4はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
mは0であり、
R3a(存在する場合)はHであり、R3はHであり、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、Hまたは(1〜6C)アルキルであり、
L1(存在する場合)はトリフレート脱離基であり、
P1(存在する場合)はt−ブチルオキシカルボニル(BOC)アミノ保護基である。
XはCHまたはNであり、
YはHまたはFであり、
R1はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
R4はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
mは0であり、
R3a(存在する場合)はHであり、R3は(1〜3C)アルキルであり、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、Hまたは(1〜6C)アルキルであり、
L1(存在する場合)はトリフレート脱離基であり、
P1(存在する場合)はt−ブチルオキシカルボニル(BOC)アミノ保護基である。
XはCHまたはNであり、
YはHまたはFであり、
R1はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
R4はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
mは0であり、
R3aが存在し、R3aおよびR3はそれぞれ(1〜3C)アルキルであり、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、Hまたは(1〜6C)アルキルであり、
L1(存在する場合)はトリフレート脱離基であり、
P1(存在する場合)はt−ブチルオキシカルボニル(BOC)アミノ保護基である。
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式13の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式14の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式14の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式15の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式15の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式Iの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、式13の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式14の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を有する。
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式14の化合物
またはその塩を第1の強塩基で処理して、式15の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を、
a)式9の化合物
またはその塩を第1の酸で処理して、式10の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式10の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−S(O2)LG部分を含む試薬で処理して、式11の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式11の化合物またはその塩と式12の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
d)化合物11と化合物12とのカップリングの生成物を脱保護して、式13の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式9の化合物
またはその塩を第1の強塩基で処理して、式10の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、式10の化合物またはその塩をN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などのスルホンイミドで処理して、式11の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物12とのカップリングの生成物を脱保護して、式13の化合物
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式10の化合物
またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−S(O2)LG部分を含む試薬で処理して、式11の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、式10の化合物
またはその塩をN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などのスルホンイミドで処理して、式11の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物12とのカップリングの生成物を脱保護して、式13の化合物
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式11の化合物
またはその塩と式12の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物12とのカップリングの生成物を脱保護して、式13の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式16の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式17の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式17の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式18の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式18の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式IIの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、式16の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式17の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式17の化合物
またはその塩を第1の強塩基で処理して、式18の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
a)式9の化合物
またはその塩を第1の強塩基で処理して、式10の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式10の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−S(O2)LG部分を含む試薬で処理して、式11の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式11の化合物と式19の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
d)化合物11と化合物19とのカップリングの生成物を脱保護して、式16の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式9の化合物
またはその塩を第1の酸で処理して、式10の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を形成することをさらに含む。
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物19とのカップリングの生成物を脱保護して、式16の化合物
またはその塩を形成することを含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式10の化合物
またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−S(O2)LG部分を含む試薬で処理して、式11の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、式10の化合物
またはその塩をN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などのスルホンイミドで処理して、式11の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物19とのカップリングの生成物を脱保護して、式16の化合物
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式11の化合物
またはその塩と式19の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物19とのカップリングの生成物を脱保護して、式16の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式20の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式21の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式21の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式22の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式22の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、式IIIの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を調製するための方法であって、式20の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式21の化合物を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を形成することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式21の化合物
またはその塩を第1の強塩基で処理して、式22の化合物を形成することをさらに含む。
a)式9の化合物
またはその塩を第1の酸で処理して、式10の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式10の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−S(O2)LG部分を含む試薬で処理して、式11の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式11の化合物と式23の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
d)化合物11と化合物23とのカップリングの生成物を脱保護して、式20の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式9の化合物
またはその塩を第1の酸で処理して、式10の化合物またはその塩を形成する方法が本明細書で提供される。
またはその塩を形成することをさらに含む。
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物23とのカップリングの生成物を脱保護して、式20の化合物
またはその塩を形成することを含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式10の化合物
またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物などの−S(O2)LG部分を含む試薬で処理して、式11の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物23とのカップリングの生成物を脱保護して、式20の化合物
またはその塩を形成することを含む。
またはその塩を調製するための方法であって、式11の化合物
またはその塩と式23の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングし、化合物11と化合物23とのカップリングの生成物を脱保護して、式20の化合物またはその塩を形成することを含む方法が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
またはその塩が本明細書で提供される。
本明細書で提供される方法のうちのいずれか1つのいくつかの実施形態において、水素化システムは、水素(H2)および金属を含む触媒を含む。いくつかの実施形態において、触媒は、金、ルテニウム、ナトリウム、インジウム、ニッケル、パラジウム、および白金から選択される金属を含む。いくつかの実施形態において、触媒は、金、ルテニウム、硫化ナトリウム、インジウム、ニッケル、パラジウム、および白金から選択される。いくつかの実施形態において、触媒は、ニッケル、パラジウム、および白金から選択される金属を含む。いくつかの実施形態において、金属は、パラジウムである。いくつかの実施形態において、触媒は、パラジウム炭素(Pd/C)である。いくつかの実施形態において、水素化システムは、水素(H2)およびパラジウム炭素(Pd/C)を含む。
またはその塩を、式7の化合物
またはその塩を式8の化合物
またはその塩と第2の非求核塩基の存在下で反応させて、式9の化合物を形成することを含む方法により調製することをさらに含む。
またはその塩を、
またはその塩を有機溶媒中でPOCl3と反応させて、式8の化合物を形成することを含む方法により調製することをさらに含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はアセトニトリルである。
またはその塩を、
を
とリン酸塩の存在下で反応させて、
を形成することを含む方法により調製することをさらに含む。いくつかの実施形態において、リン酸塩はリン酸カリウムである。
またはその塩を、
a)式1の化合物
またはその塩を(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドで処理して、式2の化合物
またはその塩を形成することと、
b)式2の化合物またはその塩を式4の化合物
と反応させて、式5の化合物
またはその塩を形成することと、
c)式5の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸および水を含む第1の混合物で処理して、第2の混合物を形成することと、
d)第2の混合物を還元剤で処理して、式7の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む。
式3の化合物
をマグネシウムで処理することを含む方法により調製される。
a)式1の化合物またはその塩を(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドで処理して、式2の化合物またはその塩を形成することと、
b)式2の化合物またはその塩を式4の化合物と反応させて、式5の化合物またはその塩を形成することと、
c)式5の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸および水を含む第1の混合物で処理して、式6の化合物を形成することと、
d)式6の化合物を単離することと、
e)式6の化合物をトリエチルシランで処理して、式7の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製される。
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、化合物1は結晶性遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態において、化合物1は、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも99%結晶性である。
いくつかの実施形態において、化合物1ベシル酸塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物1ベシル酸塩は、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも99%の結晶性固体である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物1ベシル酸塩は、化合物1ベシル酸塩の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性化合物1ベシル酸塩は、10%未満、例えば5%未満、例えば3%未満の化合物1ベシル酸塩の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、結晶性化合物1ベシル酸塩は、化合物1ベシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性化合物1ベシル酸塩は、10%未満、5%未満、または3%未満の化合物1ベシル酸塩の非晶質形を含有する。
いくつかの実施形態において、化合物1クエン酸塩が本明細書で提供される。いくつかの実施態様において、化合物1クエン酸塩は、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも99%の結晶性固体である。いくつかの実施形態において、結晶性化合物1クエン酸塩は、化合物1クエン酸塩の他の形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、結晶性化合物1クエン酸塩は、10%未満、例えば5%未満、例えば3%未満の化合物1クエン酸塩の他の形態を含有する。いくつかの実施形態において、化合物1クエン酸塩の結晶形は、化合物1クエン酸塩の非晶質形を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物1クエン酸塩の結晶形は、10%未満、5%未満、または3%未満の化合物1クエン酸塩の非晶質形を含有する。
いくつかの実施形態において、化合物1メシル酸塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物1メシル酸塩は、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも99%の結晶性固体である。いくつかの実施形態において、化合物1メシル酸塩の結晶形は、化合物1メシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、化合物1メシル酸塩の結晶形は、10%未満、5%未満、または3%未満の化合物1メシル酸塩の非晶質形を含有する。
いくつかの実施形態において、化合物1エジシル酸塩、化合物1トシル酸塩、化合物1シュウ酸塩、化合物1フマル酸塩、化合物1L−リンゴ酸塩、または化合物1コハク酸塩である化合物1の塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物1エジシル酸塩、化合物1トシル酸塩、化合物1シュウ酸塩、化合物1フマル酸塩、化合物1L−リンゴ酸塩、または化合物1コハク酸塩の各々は、固体形態、例えば、非晶質固体、結晶性固体、またはそれらの混合物として調製できる。これらの実施形態のいくつかの態様において、上記の化合物1の塩のいずれかは、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも99%の結晶性固体である。これらの実施形態の他の態様において、化合物1の結晶性の塩は、塩の非晶質形を実質的に含まない。例えば、化合物1の塩は、10%未満、5%未満、または3%未満の塩の非晶質形を含有する。
化合物1およびその形態
いくつかの実施形態において、化合物1(遊離塩基)は、本明細書に開示されているように記載されているように調製することができる。化合物1の結晶形(例えば、本明細書に記載の形態I)は、化合物1(遊離塩基)を含む混合物から結晶形を沈殿させることを含む方法により調製することができる。いくつかの実施形態において、混合物は溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、該方法は、化合物1と溶媒との混合物を得ることを含む。いくつかの実施形態において、混合物は溶媒中の化合物1の溶液である。いくつかの実施形態において、溶液は飽和である。溶媒は、アセトン、アセトニトリル、2−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、2−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、MIBK、2−プロパノール、1−プロパノール、およびTHFから選択され得る。
一般的に、化合物1の塩は、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1遊離塩基)を酸と組み合わせることにより調製することができる。すなわち、本明細書に記載の化合物1の塩のいずれか1つは、化合物1をベンゼンスルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、L−リンゴ酸、塩酸、硫酸、ナフタレン−2−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、L−アスパラギン酸、マレイン酸、リン酸、エタンスルホン酸、L−グルタミン酸、L−酒石酸、D−グルクロン酸、馬尿酸、D−グルコン酸、DL−乳酸、L−アスコルビン酸、または安息香酸と組み合わせることにより調製することができる。いくつかの実施形態において、合わせることは、例えばアセトン、エタノール、メタノール、2−プロパノール、TBME、またはTHFなどの溶媒の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、化合物1を溶媒と合わせて第1の溶液を得て、酸を溶媒と別に合わせて第2の溶液を得て、第1の溶液と第2の溶液と合わせることにより化合物1の塩を得る。いくつかの実施形態において、合わせることは、化合物1の遊離塩基に対してモル過剰の酸を用いて行われる。これらの実施形態のいくつかの態様において、酸と化合物1とのモル比は、約1:1〜約1.1:1(例えば、約1.05:1)である。いくつかの実施形態において、合わせることは、ほぼ室温〜約40℃で行われる(例えば、合わせることは、4時間サイクルで周囲温度〜40℃で温度を循環させることにより行われる)。いくつかの実施形態において、合わせることは24時間〜72時間の期間にわたって行われる。
TrkAおよび/またはTrkBの阻害剤である特定の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびに癌、手術、および骨折に関連する疼痛を含む複数種の疼痛の治療に有用であり得る。
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いくつかの実施形態において、(i)本明細書に記載の方法のいずれかに従って調製される本明細書に記載の式のいずれか1つの化合物またはその塩、および(ii)薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の調製方法が本明細書で提供される。本明細書に記載の式のいずれか1つの化合物またはその塩を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、本明細書に記載の式のいずれか1つの化合物またはその塩を薬学的担体と密に混合することにより調製できる。担体は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口)に応じて非常に様々な形態をとることができる。したがって、懸濁剤、エリキシル剤、および溶液剤(solutions)などの液体経口製剤に関して、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが含まれ、粉剤、カプセル剤、および錠剤などの固体経口製剤に関して、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固形経口製剤はまた、糖などの物質でコーティングするか、または主な吸収部位を調節するように腸溶コーティングすることができる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解性または保存性を高めるために他の成分を加えることができる。注射可能な懸濁液または溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と一緒に用いて調製することができる。
1)化合物1(式Iの化合物)の調製
(R,E)−N−((5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2):フラスコ(窒素導入口、オーバーヘッド撹拌機、および熱電対(thermocouple)を備える)にDCM(3L、10体積)を入れた。混合物を撹拌し、混合物を表面下での(subsurface)窒素で1時間脱酸素化した。次に、5−フルオロ−2−メトキシニコチンアルデヒド(1)(300g、1934mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(246g、2031mmol)を入れた。Cs2CO3(441g、1354mmol)を撹拌しながら数分にわたり何回かに分けて加えた。反応物を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をサンプリングし、HPLCにより反応完了について分析した。(水中の)クエン酸の15重量%溶液を、(Cs2CO3投入量を基準として1.5当量のクエン酸を用いて)調製した。この溶液を、添加漏斗を使用して反応混合物とともに反応器に入れた。この投入は何回かに分けて行われた。二相混合物を分液漏斗に移し、下部のDCM層を取り除いた。上部の水層を取り除き、捨てた。DCM層を分液漏斗に再び移し、飽和食塩水(2L)で洗浄した。再度、下部のDCM層を取り除き、上部の水層を捨てた。DCM層を真空下で濃縮し(ロータリーエバポレーター)、所望の生成物を得た。
(S)−N−((S)−3−(1,3−ジオキサン−2−イル)−1−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5)フラスコ(窒素導入口、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器、熱電対、および添加漏斗を備える)に、Mg切屑(565g、23.2モル)を入れ、続いて窒素下でTHF(24L、8体積)を入れた。この混合物を撹拌し、約30℃に温めた。内部温度が29.9℃になったとき、DIBAL(31.2mL、0.004当量)を加えた。別のフラスコに、2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサン(4531g、23.2モル)およびTHF(15.9L、5.3体積)を入れた。混合物を周囲温度で撹拌して溶解させた。Mg/Dibal−H混合物を含む反応フラスコに、添加漏斗を介して2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサン(3)/THF溶液をゆっくり入れた。この投入は約5時間にわたり何回かに分けて行われた。内部温度が50℃を超えないように臭化物溶液を加えた。次いで反応混合物を45分間保持した。45分保持した後、活性グリニャール混合物を−30〜−40℃(ドライアイス/アセトニトリル)に冷却した。別のフラスコに、(R,E)−N−((5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3000g、11.6モル)を入れ、続いてTHF(5.1L、1.7体積)を入れた。添加漏斗を使用して、出発物質溶液を周囲温度で約2時間にわたりグリニャール混合物に何回かに分けて移し、内部温度を−37.3〜−28.9℃に保った。反応混合物を低温で撹拌し、HPLCにより反応完了について分析した。反応をクエンチするために、15重量%クエン酸溶液(約11体積)を丸底フラスコに入れ、氷浴で約10℃に冷却した。反応混合物をクエン酸溶液に何回かに分けて移した。移動が完了したら、混合物を約15分間撹拌した。MTBE(9L、3体積)を混合物に入れ、次いで混合物全体を分液漏斗に移した。反応フラスコをMTBE(3L、1体積)ですすぎ、分液漏斗に移した。二相混合物を5分間撹拌し、次いで相を沈降させた(settle)。層を分離し、底部の水層をさらなるMTBE(16L、約5体積)で逆抽出した。混合し沈降させた後、層を分離した。MTBE層を合わせ、飽和食塩水(15L、5体積)で洗浄した。混合し沈降させた後、水層を捨てた。MTBE層を真空下で濃縮した。MTBE(6L、2体積)を入れ、生成物を撹拌しながら周囲温度で溶解した。MTBE溶液に、ヘプタン(30L、10体積)を約1時間にわたり加えた。スラリーを周囲温度で一晩撹拌し、次にポリプロピレン濾布を通して濾過した。ケーキをヘプタン(9L、3体積)ですすぎ、湿った固体5をトレイ中で真空下、約50℃で一定重量になるまで乾燥した。
(R)−5−フルオロ−2−メトキシ−3−(ピロリジン−2−イル)ピリジン(7):フラスコ(機械的撹拌機、N2導入口、冷却器、およびJ−Kemを備える)に、5(1993g、5322mmol)、2,2,2−トリフルオロ酢酸(7971mL)、および水(1918mL)を入れた。反応物をサンプリングし、HPLCにより脱保護の完了をモニターした。反応が完了したと判断した後、反応物にトリエチルシラン(2550mL、16.0モル)を約1時間にわたり添加漏斗を介して入れた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を45〜50℃に加熱しながら真空下で除去した。得られた生成物を100L分液漏斗に加え、MTBE(15L)および水(15L)で希釈した。層を撹拌し、分離した層を風袋引きした(tared)カーボイ(水溶液1およびMTBE1)に滴下した。MTBE層を分液漏斗に再び加え、6000mLの1M HClで逆抽出した。混合後、分離した層を風袋引きしたカーボイ(水溶液2およびMTBE2)に滴下した。水層を分液漏斗中で合わせた。水層にDCM(16L)を加えた。混合物に50重量%NaOH(約900mL)を加えてpH≧12にした。混合後、有機層を風袋引きしたフラスコ(DCM1)に滴下した。水層をDCM(16L)で抽出し、有機層を風袋引きしたフラスコに滴下した。水層をDCM(8L)で3回抽出した。有機層を風袋引きしたフラスコ(DCM3)に滴下した。合わせた有機層を分液漏斗に移し、飽和食塩水(9L)で洗浄した。層を分離し、有機層を滴下し、次いで溶媒を真空下で除去して、生成物を単離した。
5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル:反応器にK3PO4(4104g粒状、19.3モル)、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2000g、12.9モル)、およびDMF(18.8kg))を入れ、混合物を撹拌した。20分後、(E)−エチル3−エトキシアクリレート(2230g、15.5モル)を加え、混合物を110〜115℃の内部温度(IT)に加熱した。出発物質の消費に基づいて反応が完了したと判断した後、加熱を停止した。混合物を一晩撹拌し、冷却した。塩酸水溶液(3M、13L)を約2時間にわたり加えた。脱イオン水(6L)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をポリプロピレン濾布(PPFC)を通して濾過し、残渣を水(3×5体積、3×10L)で洗浄した。固体をトレイに入れ、55℃で3日間、次いで45℃で4日間オーブン乾燥して一定重量(2553g、95.6%)にした。
5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(8):窒素下で、機械的撹拌機、J−Kem温度プローブ、および冷却器が装着されたフラスコに、5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(2319g、11.2モル)、アセトニトリル(9200mL)、および三塩化ホスホリル(1230mL、13.4mmol)を加えた。HPLCによりそれが完了したと判断されるまで、反応混合物を約74℃(IT)に加熱した。反応物を約30℃に冷却した。冷却しながら、別のフラスコに機械的撹拌機およびJ−Kem温度プローブを装着した。これに水(37L)を加え、水を15℃未満に冷却した。反応混合物を何回かに分けて加え、混合物を生成した。塩素化反応器を4:1の水/MeCN(2L)ですすぎ、すすぎ液を混合物に加えた。混合物にMeCN(1L)を加えた。移送ライン(transfer line)を4:1の水/MeCN(2L)ですすぎ、すすぎ液を混合物に加えた。混合物を20℃未満に再び冷却し、水(4.0L)中の三塩基性リン酸塩(2312g、10.9mol)の溶液を、ITを25℃未満に維持する速度で何回かに分けて加えた。スラリーを周囲温度で一晩撹拌した。スラリーを濾過し(PPFC)、4:1の水/MeCN(6L)ですすいだ。ケーキを水(7.0L)で再度すすいだ。固体をトレイに入れ、真空オーブン中で50℃で36〜72時間乾燥して8を得た。
(R)−5−(2−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(9):合わせたトリエチルアミン(1187mL、8518mmol)、EtOH(200プルーフ、5mL/g、4.4L)中の(R)−5−フルオロ−2−メトキシ−3−(ピロリジン−2−イル)ピリジン(7)(889g、4259mmol)、次いで5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(8)(1001g、4259mmol)を加えた。反応物を周囲温度で一晩(19時間)撹拌した。翌日、水(10mL/g、8.9L)を加え、室温で2時間撹拌した後、これを23℃でポリプロピレン濾布(PPFC)を通して濾過し、2:1の水:EtOH(2×1.8L)、次いでヘプタン(1.8L)で洗浄した。生成物をトレイに入れ、真空下(N2ブリード(bleed))で55℃で乾燥して9を得た。
(R)−5−(2−(5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(10):ジオキサン中の4M HCl溶液(1.0L)を、5−(2−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(R)−エチル(9)(2500g、6486.9mmol)を含有するフラスコに加えた。混合物を、冷却器の頂部にある出口で60℃に加熱した(窒素下ではなかった)。HPLCにより完了したら、該混合物を窒素下に置き、一晩撹拌しながら室温に冷却した。翌日、20%K3PO4(水溶液)(19L、7.5mL/g、3800gのK3PO4を水で希釈して合計19kgにすることよって作った)を加えた。温度が<35℃になったら、EtOAc(12.5L、5mL/g)を加え、さらに30分間撹拌を続けた。混合物を分離用容器にポンプで注入し、水層を滴下した。有機層を真空下(ロータリーエバポレーター)で濃縮し、生成物を真空ポンプで周囲温度で乾燥させて10を得た。
(R)−5−(2−(5−フルオロ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(11):10のDCM溶液にトリエチルアミン(1467mL、105.2mol)を加え、混合物を<5℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1930g、684.0mol)を、温度<15℃を維持しながら何回かに分けて加えた。1時間の反応時間後、飽和NaHCO3(5mL/g、11L)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでDCMを含む分離用容器に移し、層を分離した。有機層をNaHCO3(11L)で洗浄した。有機層を最小体積に濃縮し、溶媒をMeOHに交換した(目標MeOH体積約10L)。MeOH溶液を1:1のMeOH:水(20L)を含有するフラスコに加え、懸濁液を室温で2時間撹拌し、濾過し、1:2の水:MeOH(2×2mL/g)で洗浄した。固体を一定重量になるまで55℃で真空下でオーブン乾燥して、11を得た。
5−((R)−2−(2−((R)−3−アミノブト−1−イン−1−イル)−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5][a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(13):トルエン(16L)を約2時間N2バブリングすることにより脱酸素化した。熱源および還流冷却器を備えた別のフラスコに、5−(2−(5−フルオロ−2−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(R)−エチル11(1440g、2860mmol)、ヨウ化銅(I)(105g、551.3mmol)、Pd触媒(398g、567.0mmol)、および脱酸素化トルエンを入れた。ジイソプロピルアミン(810ml、5779mmol)を加え、混合物を60℃に加熱した。約1時間後、反応温度は60℃であり、市販の(R)−tert−ブチルブト−3−イン−2−イルカルバメート(12)(728g、4302mmol)を3回に分けて加えた。約1時間後、混合物を氷/水浴で冷却し、次いで水(14L)を加えた。反応温度が約35℃に達したとき、それを濾過し(PPFC)、水(2×3.5L)で洗浄した。濾液を分離用容器(separatory vessel)に移し、水層をトルエン(2×3.5L)で洗浄した。水層を別のフラスコに移し、加えたDCM(14L)を加えた。混合物を<15℃に冷却し、次いで飽和NH4OH(2.4L)を加えた。溶液を分離用容器に移し、次いでDCM(7L)で洗浄した。DCM層を周囲温度で一晩放置し、次いでそれらを合わせ、食塩水(7L)で洗浄した。次いで有機層を濃縮し、MeOH(5L)を加え、混合物を濃縮して13を得た。
5−((R)−2−(2−((R)−3−アミノブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(14):パラジウム炭素(235g、104mmol、4.7重量%)、5−((R)−2−(2−((R)−3−アミノブト−1−イン−1−イル)−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(13)(472g、1117mmol)のメタノール溶液1285g、およびMeOH(全量2.5L〜4L)を8L Parr反応器に入れた。混合物を、それが完了したと判断されるまで50psiのH 2で撹拌した。水素雰囲気を窒素で置き換え、反応混合物を一晩放置した。翌日、該反応混合物をGF/F濾紙を通して濾過した。溶液を濃縮して14を得た。
5−((R)−2−(2−((R)−3−アミノブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(15):14(861g、2019mmol)のメタノール溶液をIPA(4L)と合わせ、次いで真空下で2.2kgに濃縮した。濃縮物をさらにIPA(10L)で希釈しながら反応器(還流冷却器付き)に移した。混合物を75℃(IT)に加熱した。水酸化ナトリウム(184mL、2631mmol)を加え、HPLCにより反応が完了したと判断されるまで反応を続けた。加熱を取り除き、混合物を一晩周囲温度に冷却した。濃塩酸(214mL、2632mmol)を加えた。45℃に外部加熱を行いながら、混合物を真空下で約5mL/gに濃縮した。ヘプタン(12L)を加え、懸濁液を周囲温度に冷却し、次いで約1時間撹拌した。懸濁液を濾過し(PPFC)、3:1のヘプタン:IPA(2×1600mL)で洗浄した。湿ったケーキをトレイに入れ、一定重量になるまで55℃で真空下で乾燥して15を得た。
(13E,14E,22R,6R)−35−フルオロ−6−メチル−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン(化合物1):DCM(50mL/g、125mL)中のEDCI(157g、819mmol)およびDMAP(133g、1091mmol)を含有するフラスコに、5−((R)−2−(2−((R)−3−アミノブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(15)(302g、546mmol)を8回に分けて(それぞれ37.8g)加えた。該部分(portions)は約60分離して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を最小量のDCMを含有する分液漏斗に移し、飽和NaHCO3(2×3L)、および0.25Mクエン酸(2×3L、pH5.5)で洗浄した。合わせた水層をDCM(3L、10mL/g)で洗浄し、次いで真空下(ロータリーエバポレーター)で濃縮した。濃縮物をDCM中の3%MeOHに溶解し、フラッシュカラム(3kg、SiO2)に充填し、DCM中の3%MeOH(合計40L)で溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、化合物1を得た。合わせた多くの固体化合物1をIPAc(2.5L、約5mL/g)中で室温で2時間粉砕した。混合物を40〜45℃に10分間加熱し、次いで室温で粉砕した。懸濁液を濾過し、IPAc(2×250mL、約2×0.5mL/g)で洗浄して、55℃でオーブン乾燥した後、化合物1を得た。
(13E,14E,22R,6R)−35−フルオロ−6−メチル−7−アザ−1(5,3)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジナ−3(3,2)−ピリジナ−2(1,2)−ピロリジナシクロオクタファン−8−オン(化合物1)(代替の調製):DCM(38L)中のEDCI(1091g、5.7mol、1.7当量)およびDMAP(941g、7.71mol、2.3当量)を含有するフラスコに、アミノ酸15[5−((R)−2−(2−((R)−3−アミノブチル)−5−フルオロピリジン−3−イル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸](1900g、3.35mol)を6回に分けて加え(少なくとも1時間離して加えた)、反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、それを分液漏斗に移し、飽和NaHCO3溶液(2×19L)で洗浄した。次いでDCM層を0.25Mクエン酸(38L)で洗浄した。合わせたクエン酸水層をDCM(19L)で逆抽出し、有機相を100L丸底フラスコに再び加えた。木炭(2.01kg)およびシリカゲル(2.01kg)を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。翌日、懸濁液を濾過し、木炭ケーキをDCM(3×19L)で洗浄した。DCM濾液を再度濾過した。淡黄色の溶液を最小体積に濃縮した。酢酸イソプロピル(28.5L)を加え、10〜20Lに濃縮した。懸濁液を75℃で一晩加熱し、混合物を室温に冷却した。固体を濾過により回収し、酢酸イソプロピル(2×1.9L)で洗浄した。粗生成物をトレイに移し、一定の質量になるまで55℃の真空オーブン中で乾燥した。
式IIの化合物は、tert−ブチル(R)−ブト−3−イン−2−イルカルバメート(化合物12)の代わりにtert−ブチルプロプ−2−イニルカルバメート(化合物19)を使用して、式Iの化合物を調製するために使用されるものと同様の方法および手順を使用して調製される。
(6R)−9−フルオロ−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(式II)。
MS(apci)m/z=367.3(M+H)。
式IIIの化合物は、tert−ブチル(R)−ブト−3−イン−2−イルカルバメート(化合物12)の代わりにtert−ブチル2−メチルブト−3−イン−2−イルカルバメート(化合物23)を使用して、式Iの化合物を調製するために使用されるものと同様の方法および手順を使用して調製される。
(6R)−9−フルオロ−15,15−ジメチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(式III)。
MS(apci)m/z=395.1(M+H)。
化合物1の塩の調製および特徴付けのための一般的方法
約20mgの化合物1を2mLバイアルに秤量した。酸対イオンを別のバイアルに秤量し、ストック溶液を液体対イオン用に調製した(1.05当量)。表11は酸の重量および体積を示す。
約1mLの貧溶媒(混和性に応じてヘプタンまたはTBME)を化合物1遊離塩基の飽和塩溶液に滴下して加えた。任意の得られた固体をXRPDにより分析した。
回収した塩をオーブン中に40℃/75%RHで1週間入れ、得られた材料をXRPDにより分析して、形態または結晶化度の変化を決定した。
熱力学的溶解度研究を以下のように行った:10mgの調製した塩をpH1、4.5、6.8の水および緩衝化していない水(300μL)に懸濁した。スラリーのpHを測定し、それに応じて0.2M HCl溶液または0.2M水酸化ナトリウム溶液を用いて調整した。スラリーをインキュベーターシェーカーを用いて周囲温度で24時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、回収した任意の固体をXRPDにより分析し、濾液のpHを測定し、UPLC分析に供した。pH1.0緩衝液:67mLの0.1M塩酸溶液を12.5mLの0.2M塩化カリウム溶液に加え、脱イオン水を使用して100mLに希釈し、それに応じて調整した。pH4.5緩衝液:7.0mLの0.2M水酸化ナトリウム溶液を25mLの0.2フタル酸水素カリウム溶液に加え、脱イオン水を用いて100mLに希釈し、それに応じて調整した。pH6.8緩衝液:11.2mLの0.2M水酸化ナトリウム溶液を25mLの0.2Mリン酸カリウム一塩基性に加え、脱イオン水を使用して100mLに希釈し、それに応じて調整した。
塩不均化研究は以下のようにして行った:20mgの調製した塩をバイアルに秤量し、0.5mLの脱イオン水を加えた。次いで、試料を周囲温度で24時間撹拌した。試料のpHを撹拌の前後に測定した。回収された任意の固体をXRPD分析に供して、任意の形態の変化を決定した。
水和スクリーンを以下のように行った:10mgの調製した塩を様々な水分活性(低:aw=0.281、中:aw=0.776、および高:aw=0.919)のいくつかのアセトン/水混合物に懸濁し、周囲温度で24時間撹拌した。回収された任意の固体をXRPD分析に供して、任意の形態の変化を決定した。
X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析は、Panalytical X’pert proで3〜35°2θで試料を走査して行った。材料を穏やかに細分化し、カプトン(Kapton)またはマイラーポリマーフィルムを有するマルチウェルプレートに充填して試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを、Cu K放射線を使用して透過モードで動作するPanalytical回折計に充填し、分析した。実験条件を表12に示す。
SXRD分析は、Agilent Technologies(Dual Source)SuperNova回折計で単色CuKα(λ=1.54184Å)放射を用いて行った。回折計にOxford Cryosystems低温装置を取り付けることで120(1)Kでのデータ収集が可能となり、結晶をパラトン油の保護層に入れた。収集したデータを、CrysAlisProソフトウェアパッケージ(Agilent Technologies、2014)の一部として実行される多面結晶モデルでのガウス積分に基づき、吸収効果について補正した。
結晶化度(複屈折)の存在は、Moticカメラおよび画像捕捉ソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympus BX50偏光顕微鏡を使用して決定された。特に明記しない限り、全ての画像を20倍対物レンズを用いて記録した。
約5mgの材料を蓋のないアルミニウム皿に秤量し、熱重量/示差熱同時分析計(TG/DTA)に充填し、室温に保持した。次いで試料を10℃/分の速度で20℃〜400℃まで加熱し、その間に試料重量の変化を任意の示差熱事象(DTA)と一緒に記録した。窒素をパージガスとして300cm3/分の流量で使用した。
約5mgの材料をアルミニウムDSC皿に秤量し、穴をあけたアルミニウム製の蓋で非気密的に密閉した。次いで、試料皿を、冷却して20℃で保持したセイコーDSC6200(冷却器を備える)に充填した。安定した熱流反応が得られたら、試料および参照物を350℃まで10℃/分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応をモニターした。
赤外分光分析は、Bruker ALPHA P分光計で行った。十分な材料を分光計のプレートの中心に置き、表13に示すパラメータを用いてスペクトルを得た。
NMR実験は、1Hチャンネル用に500.12MHzで操作するDCHクライオプローブ(DCH cryoprobe)を備えたBruker AVIIIHD分光計で行った。実験は重水素化DMSO中で行い、各試料は約10mMの濃度に調製された。
約10mgの試料をメッシュ蒸気吸着秤皿に入れ、表面測定システムによりDVS−1動的蒸気収着秤に充填した。試料は、安定した重量が達成されるまで(99.5%で工程完了)試料を各工程で維持しながら、10%増分での40〜90%相対湿度(RH)のランピング(ramping)プロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、試料を、同じ手順を用いて0%RHに乾燥し、次いで第2の吸着サイクルで40%RHに戻した。収着/脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、これにより試料の吸湿性を決定することができた。次いで、保持された任意の固体についてXRPD分析を行った。
約10〜20mgの試料をメッシュ蒸気吸着秤皿に入れ、Hiden AnalyticalによるIGASorp水分吸着分析計秤に充填した。試料は、安定した重量が達成されるまで(98%で工程完了)試料を各工程で維持しながら、10%増分での40〜90%相対湿度(RH)のランピングプロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、試料を同じ手順を使用して0%RHまで乾燥し、最終的に40%RHの開始点に戻した。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットし、これにより試料の吸湿性を決定することができた。
HPLC実験は、ダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたAgilent 1100 HPLC機器で、表14に示すパラメータを用いて行った。
固体の化合物1を以下のようにして得た。温かい1,4−ジオキサン中の約330mgの化合物1を含有する53mLの溶液を33個の2mLガラスバイアル間で分けた(それぞれ1.5mL)。溶液を凍結し、一晩の凍結乾燥(lyophilization)により凍結乾燥した(freeze−dried)。次いで、得られた材料をXRPDにより分析して、殆どが非晶質材料であることを確認した。
固体の化合物1を以下のようにして得た。温かい1,4−ジオキサン中の約1.04gの化合物1を含有する212mLの溶液を26個の20mLガラスバイアル間で分けた(それぞれ約8mL)。溶液を凍結し、一晩凍結乾燥することにより凍結乾燥した。次いで、得られた材料をXRPDにより分析して、殆どが非晶質材料であることを確認した。
25個のバイアルの各々を72時間にわたり4時間サイクルで周囲温度と40℃との間で温度循環した。得られた固体を遠心分離により単離し、XRPDおよびPLMにより分析した。温度循環から回収され、XRPDにより分析された固体は、投入材料(形態I)と同じであるように見え、様々な程度の結晶化度を有していた。アニソール、1−ブタノール、2−ブタノン、2−エトキシエタノール、2−メチルTHF、1−プロパノール、およびTHFからは残留固体材料は回収されなかった。
特定の溶媒中の化合物1の濾過された飽和溶液を5つのバイアルに分け、下記の手順に従って化合物の結晶形を調製するために使用した。
化合物1の飽和溶液を2℃で24〜72時間保存した。この時点で、回収された任意の物質をXRPDにより分析した。2℃での急冷実験により、化合物1(形態I)に戻した2−プロパノールを除いて、XRPD分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。
化合物1の飽和溶液を−18℃で24〜72時間保存した。この時点で、回収された任意の物質をXRPDにより分析した。−18℃での急冷実験により、1−ブタノール、エタノール、2−プロパノール、および1−プロパノールを除いて、XRPD分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。XRPD分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物1(形態I)に戻した。
約1mLの貧溶媒(混和性に応じてヘプタンまたはTBME)を化合物1遊離塩基の飽和溶液に滴下して加えた。任意の得られた固体をXRPDにより分析した。周囲温度での貧溶媒添加実験により、アセトン、アセトニトリル、2−ブタノン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、およびエタノールを除いて、XRPD分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。XRPD分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物1(形態I)に戻した。
約1mLの貧溶媒(混和性に応じてヘプタンまたはTBME)を化合物1遊離塩基の飽和溶液に滴下して加えた。任意の得られた固体をXRPDにより分析した。2℃での貧溶媒添加実験により、アセトン、アセトニトリル、1−ブタノール、2−ブタノン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、MIBK、1−プロパノール、およびTHFを除いて、XRPD分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。XRPD分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物1(形態I)に戻した。
化合物1の飽和溶液を2mLバイアルに移し、次いでこれらのバイアルの蓋を外し、周囲温度で蒸発させて、材料を回収した。回収された任意の物質をXRPDにより分析した。蒸発実験により、アセトン、アセトニトリル、2−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、2−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、MIBK、2−プロパノール、1−プロパノール、およびTHFを除いて、XRPD分析のための全ての溶媒から不十分な固体が回収された。XRPD分析により分析された固体から、全てが様々な結晶化度を有する化合物1(形態I)に戻した。
X線粉末回折(XRPD)
結晶性(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1遊離塩基)の形態IをXRPDにより特徴付けした。XRPDパターンを図1に示し、XRPDデータを表17に提供する。
結晶性(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1遊離塩基)の形態IをTGAおよびDTAにより特徴付けした。TGAは、開始から200℃までに約1.1%の重量損失を示したが、DTAは、約315℃開始の吸熱性の「融解」事象(317℃でのピーク)を示した。TG/DTAサーモグラムを図2に示す。
結晶性(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1遊離塩基)の形態IをDSCにより特徴付けした。第1の加熱におけるDSC分析は、315℃開始のシャープな吸熱事象(317℃でのピーク)を示したが、これはTG/DTAと一致する。冷却サイクル中に熱的事象は見られなかった。2回目の加熱サイクルは、約118℃開始の小さな吸熱事象(124℃でのピーク)を示したが、これはガラス転移(Tg)である可能性が高い。DSCサーモグラムを図3に示す。
要約すると、化合物1は、315℃の融点および90%RHで0.3%の質量取込を有する低い吸湿性を伴う良好な熱的性質を有する1つの結晶形(形態I)として存在し、GVS湿度条件への曝露後において形態または結晶化度の変化は生じない。
以下のようにして、化合物1を1−プロパノールから再結晶化した。500mgの化合物1を20mLバイアルに秤量した。このバイアルに、20mLの1−プロパノールを3時間にわたり徐々に加えた。試料を95℃の加熱ブロックに入れて溶解を助長した。試料はゆっくりと溶解したが、透明な溶液が得られた。試料を5℃/分で10℃に冷却した。冷却サイクルが10℃に達したら、材料を回収するために試料をさらに24時間10℃に保った。次いで固体を回収し、真空オーブンを用いて周囲温度で乾燥した。
第1の加熱サイクルにおけるDSC分析は、約316℃開始のシャープな吸熱事象(317℃でのピーク)を示した。この吸熱事象はTG/DTAと一致する。DSC分析の第1の冷却サイクルにおいて、ゆっくりとした広範な再結晶化が約284℃でのピークとともに観察される。第1の冷却サイクルのサーモグラムを示す。第2の加熱サイクルにおけるDSC分析は、潜在的な再結晶化であり得る一連の発熱事象を示し、これに続いて約313℃開始のシャープな吸熱事象(約316℃でのピーク)があった。再結晶化した化合物1遊離塩基の2回目の加熱サイクルのサーモグラムを示す。
結晶性化合物1の再結晶化形態IをIRにより特徴付けした。図8はIRスペクトルを示し、ピークは表18に列挙されている。
安定性を評価するために、化合物1(形態I)を様々な異なる環境条件に供した。
重量蒸気吸着(GVS)は、化合物1が、90%RHで約0.3%の質量取込を有するわずかな吸湿性を示すことを示した。図4はGVS等温線プロットを示し、図5はGVSキネティックプロットを示す。XRPD後分析は、GVS条件へ曝露したときに結晶形態に変化がないことを示した。
再結晶化化合物の動的蒸気吸着(DVS)分析は、材料が90%RHで約0.7%の質量取込を有するわずかな吸湿性を示すことを示す。図6は、再結晶化合物のDVS分析を示す。図7は、再結晶化固体のDVSキネティックプロットを示す。DVS後のXRPD分析は、DVS湿度条件へ曝露したときに結晶形に変化がないことを示している。
再結晶化固体についての1週間の安定性試験は、40℃/75%RH、80℃、および周囲光下へ曝露したときに形態の変化を示さなかった。UPLC分析は、安定性ストレス条件へ曝露したときに試料の純度に変化がないこと(相対湿度および周囲光試験については平均純度99.2、および80℃試験については99.3%)を示した。
化合物1の結晶(形態1)を以下のように調製した。化合物1(2mg)を1.75透明ガラスバイアル中のメタノール(500μL)に溶解し、次いで穴のあいた蓋で蓋をした。溶液を撹拌せずに数日間周囲温度で放置して、単結晶X線回折による検査に好適な大きな棒状結晶を成長させた。
化合物1のアセトニトリル溶媒和物の結晶を以下のようにして調製した。化合物1(2mg)を1.75透明ガラスバイアル中のアセトニトリル(500μl)に溶解し、次いで穴のあいた蓋で蓋をした。この溶液を撹拌せずに数日間周囲温度で放置して、単結晶X線回折による検査に好適な大きな棒状結晶を成長させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をベンゼンスルホン酸(8.92mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
約300mgの化合物1をバイアルに秤量し、133mgのベンゼンスルホン酸を別のバイアルに秤量した。両方のバイアルに、3.75mLのエタノールを加え、2つの混合物を合わせた。次いで、得られたスラリーを24時間(4時間サイクルで周囲温度から40℃まで)温度循環させた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、得られたスラリーを周囲温度で蒸発させて過剰のエタノールを除去した。
tBMEからのベシル酸塩パターン1のTGAは、最初から約150℃までに約13%の総重量損失を示した。DTAは、約241℃開始の吸熱事象(約247℃でのピーク)を示した。エタノールからのベシル酸塩パターン1のTGAは、最初から約250℃までに約0.4%の総重量損失を示した。DTAは、約244℃開始の吸熱事象(約248℃でのピーク)を示した。
THFから回収された安定後のベシル酸塩パターン1のXRPD分析は、結晶化度の増加を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化はなかった。TBMEから回収された安定後のベシル酸塩パターン1のXRPD分析は、優先配向を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化はなかった。エタノールから回収された安定後のベシル酸塩パターン1のXRPD分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度の低下を示した。
ベシル酸塩スケールアップのXRPD分析は、塩スクリーンで見られたエタノールからのベシル酸塩パターン2の形成が成功したことを示し、試料中に大量の優先配向が見られる。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、クエン酸(10.67mg)を含有する250μLの適切な溶媒をバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
約300mgの化合物1をバイアルに秤量し、160mgのクエン酸を別のバイアルに秤量した。両方のバイアルに3.75mLのアセトンを加え、2つの混合物を合わせた。次いで、得られたスラリーを24時間(4時間サイクルで周囲温度から40℃まで)温度循環させた。次いで、得られたスラリーを周囲温度で蒸発させて過剰のアセトンを除去した(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。クエン酸で化合物1を処理することから得られた観察結果を以下の表25に示す。
クエン酸塩の形態AのTGAは、最初から約175℃までに約1%の総重量損失を示した。DTAは、いくつかの吸熱事象:約187℃開始の第1の事象(約194℃でのピーク)、および約316℃開始の第2の事象(約318℃でのピーク)を示した。
アセトンから回収された安定後のクエン酸塩形態AのXRPD分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化は示さなかった。TBMEから回収された安定後のクエン酸塩形態AのXRPD分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化は示さなかった。
スケールアップしたクエン酸塩のXRPD分析は、塩スクリーンに見られるアセトンからクエン酸塩形態Aの形成が成功したことを示す。
メタンスルホン酸のストック溶液を水中で調製した(964μLのH2O中36μLのメタン硫酸)。400μLの適切な溶媒を秤量した化合物1を含有するバイアルに加え、次いで100μLのメタンスルホン酸ストック溶液を溶媒/化合物1のスラリーに加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
約300mgの化合物1をバイアルに秤量し、メタンスルホン酸のストック溶液を水中で調製した(10mLの水中538μLの酸)。秤量した化合物1に6mLのアセトンを加え、次いで1.5mLの酸ストック溶液を加え、次いでこのスラリーを24時間(4時間サイクルで周囲温度から40℃まで)温度循環させた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。得られた透明溶液を蒸発させて固体を回収した(結晶/油混合物から該固体に回収した)。この混合物にアセトンを加え、バイアルを超音波処理して固体を生成した。次いでこれらの固体を濾過し、真空下で周囲温度で72時間乾燥した。メタンスルホン酸で化合物1を処理することから得られた観察結果を以下の表29に示す。
結晶性メシル酸塩のTGA(図25)は、最初から約200℃までに約3%の総重量損失を示した。DTAは、約229℃開始の吸熱事象(約232℃でのピーク)を示した。
アセトンから回収された安定後の結晶性メシル酸塩のXRPD分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度または形態の変化を示さなかった。メタノールから回収された安定後の結晶性メシル酸塩のXRPD分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形成の変化を示さなかった。イソプロパノールから回収された安定後の結晶性メシル酸塩のXRPD分析は、結晶化度のわずかな増加を示したが、安定性条件への曝露後に形成の変化を示さなかった。
アセトンからのスケールアップしたメシル酸塩のXRPD分析(図30に示す)は、先に見られたものとは異なる形態を示した。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒を1,2−エタンジスルホン酸(12.94mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/API溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
イソプロパノールから回収された安定後のエジシル酸塩のXRPD分析は、安定性条件への曝露後に材料が非晶質になることを示した。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をp−トルエンスルホン酸(10.84mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
p−トルエンスルホン酸で化合物1を処理することから得られた観察結果を以下の表33に示す。
p−トルエンスルホン酸塩のTGA(図24)は最初から約250℃までに約14%の総重量損失を示した。DTAは、約84℃開始の吸熱事象(約90℃でのピーク)を示した。
アセトンから回収された安定後のp−トルエンスルホン酸塩のXRPD分析は、安定性条件への曝露後に材料が非晶質になることを示した。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をシュウ酸(5.08mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
シュウ酸塩のTGA(図26)は、最初から約300℃までに約17%の総重量損失を示した。DTAは、約314℃開始の小さな吸熱事象(約317℃でのピーク)を示した。
エタノールから回収された安定後シュウ酸塩のXRPD分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度および形態の変化を示した。メタノールから回収された安定後シュウ酸塩のXRPD分析は結晶化度の変化を示さなかったが、形態への変化は安定性条件への曝露後に見られた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、フマル酸(6.48mg)を含有する250μLの適切な溶媒をバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
結晶性フマル酸塩のTGA(図27)は、最初から約250℃までに約22%の総重量損失を示した。DTAは、いくつかの吸熱事象:約164℃開始の第1の事象(約166℃のピーク)、約189℃開始の第2の事象(約191℃のピーク)、約198℃開始の第3の事象(約201℃のピーク)、約310℃開始の第4の事象(約312℃のピーク)を示した。
アセトンから回収された安定後の結晶性フマル酸塩のXRPD分析は、結晶化度のわずかな低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化はなかった。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をL−リンゴ酸(7.49mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
結晶性L−リンゴ酸塩のTGA(図28)は、最初から約250℃までに約26%の総重量損失を示した。DTAは、いくつかの吸熱事象:約158℃開始の第1の事象(約162℃のピーク)、および約310℃開始の第2の事象(約313℃のピーク)を示した。
TBMEから調製した安定後の結晶性L−リンゴ酸塩のXRPD分析は、安定性条件への曝露後に結晶化度および形態の変化を示さなかった。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をコハク酸(6.59mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
コハク酸塩のTGA(図29)は、最初から約210℃までに約22%の総重量損失を示した。DTAは、いくつかの吸熱事象:約147℃開始の第1の事象(約151℃のピーク)、および約315℃開始の第2の事象(約315℃のピーク)を示した。
アセトンから回収された安定後の結晶性コハク酸塩のXRPD分析は、結晶化度の低下を示したが、安定性条件への曝露後に形態の変化は示さなかった。
HClのストック溶液を水中で調製した(954μLのH2O中の46μLのHCl)。400μLの適切な溶媒を秤量した化合物1を含有するバイアルに加え、次いで100μLのHClストック溶液を溶媒/化合物1のスラリーに加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
硫酸のストック溶液を水中で調製した(969μLのH2O中の31μLの硫酸)。400μLの適切な溶媒を秤量した化合物1を含有するバイアルに加え、次いで100μLの硫酸ストック溶液を溶媒/化合物1のスラリーに加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をナフタレン−2−スルホン酸(14.14mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒を2−ヒドロキシエタンスルホン酸(8.19mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1の溶液に加えた。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をL−アスパラギン酸(7.36mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をマレイン酸(6.48mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をリン酸(5.42mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
エタンスルホン酸のストック溶液を水中で調製した(953μLのH2O中47μLの硫酸)。400μLの適切な溶媒を秤量した化合物1を含有するバイアルに加え、次いで100μLのエタンスルホン酸ストック溶液を溶媒/化合物1のスラリーに加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をL−グルタミン酸(8.13mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をL−酒石酸(8.34mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1の溶液に加えた。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
L−酒石酸で化合物1を処理することから得られた観察結果を以下の表47に示す。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をD−グルクロン酸(10.73mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒を馬尿酸(10.1mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
D−グルコン酸のストック溶液を水中で調製した(824μLのH2O中の176μLのD−グルコン酸)。400μLの適切な溶媒を秤量した化合物1を含有するバイアルに加え、次にいで100μLのD−グルコン酸ストック溶液を溶媒/化合物1のスラリーに加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
DL−乳酸のストック溶液を水中で調製した(952μLのH2O中48μLのDL−乳酸)。400μLの適切な溶媒を秤量した化合物1を含有するバイアルに加え、次いで100μLのDL−乳酸ストック溶液を溶媒/化合物1のスラリーに加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒をL−アスコルビン酸(9.73mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
250μLの適切な溶媒を20mgの化合物1を含有するバイアルに加えた。別のバイアルにおいて、250μLの適切な溶媒を安息香酸(6.82mg)を含有するバイアルに加えた。次いで、溶液/スラリーを溶媒/化合物1溶液に加えた(遊離塩基に対して1.05当量の酸)。次いで、試料を4時間サイクルで24時間にわたり周囲温度と40℃との間で温度循環させた。
結晶性有機固体の熱力学的水溶解度の一般的な測定方法
1.リン酸緩衝水溶液(PBS):pH7.4、30mM
1LのpH7.4の0.05M(50mM)リン酸緩衝液(25℃)を以下のように調製した:11.2mLの1Mリン酸カリウム(一塩基性)を38.8mLの1Mリン酸カリウム(二塩基性)と混合し、水で1Lに希釈した。
pH7.4の0.03M(30mM)リン酸緩衝液(25℃)を作るために、上記の製法を以下のように調整した:6.72mLの1Mリン酸カリウム(一塩基性)を23.28mLの1Mリン酸カリウム(二塩基性)と混合し、水で1Lに希釈した。pHをHClまたはNaOHで調整した。あるいは、0.9144g(6.72×10−3mol)のリン酸カリウム一塩基性を4.0908g(23.28x10−3mol)のリン酸カリウム二塩基性と混合し、水で1Lに希釈して、30mMリン酸緩衝液(25℃)を得た。
2.リン酸緩衝水溶液、30mM、pH6.5に調整
3.0.2%NaClを含む0.1N HCl水溶液、pH1.2に調整
4.必要な場合、上記の製法を調整することにより、他のpHまたは他の強度のリン酸緩衝液を作ることができる。
5.好適な有機溶媒(ACN、メタノールなど)をストックおよび標準の調製に使用した。
1.秤
2.混合用撹拌機
3.ピペット
4.濾過器または遠心分離機
5.HPLCw/UVおよびMS検出(PDAおよびZQMSを備えるWaters Acquity UPLC)
1.約0.5mgの化合物を2.5%DMSO/MeOH(または他の有機物)に溶解し、最終濃度250μg/mLのストックとした。
2.50μLのストックを200μLのメタノールを含有する96シャローウェルプレートに正確にピペットで移して、50μg/mLの高標準濃度とした。
3.50μLの50μg/mL高濃度標準を、200μLのメタノールを含有する隣接するウェルに正確にピペットで移して、10μg/mLの中程度標準濃度とした。
4.50μLの10μg/mL中濃度標準を、200μLのメタノールを含有する隣接するウェルに正確にピペットで移して、2μg/mLの低標準濃度とした。
1.試験する各pH用に、化合物≧0.5mgを4mLバイアルに正確に秤量した。
2.適切な量の所望の緩衝液を適切なバイアルに加えて、1.02mg/mLの濃度を得た。
3.バイアルに蓋をして、室温で24時間350rpmで振盪した。
4.約450μLの試料溶液を4mLバイアルから96DWPにピペットで移した。
5.プレートを3500rpmで10分間20℃で遠心分離し、250μLの上清をキャッチプレートに移した。
6.125μLの上清を、125μLのメタノールを含有する96シャローウェルプレートにピペットで移し、混合して、試料の2倍希釈の試料を得た。
7.50μLの2倍希釈液を200μLのメタノールを含有する96シャローウェルプレートにピペットで入れ、混合して、10倍希釈の試料を得た。
8.50μLの10倍希釈液を200μLのメタノールを含有する96シャローウェルプレートにピペットで移し、混合して、50倍希釈の試料を得た。
データ収集:
1.各標準(2、10、50μg/mL)および試料(2倍、10倍、50倍希釈)を、UPLC上で3μLの注入量を用いて最低濃度から始めて最高濃度になるまで、3組ずつで注入した。適切な移動相およびカラムとともに、標準的な線形急勾配法ならびに220nmおよび254nmのUV検出を用いた。
2.分析物のUVピーク面積を積分し、各クロマトグラムについて記録した。MSデータが利用可能な場合、親ピークの質量を各試料について確認した。
3.標準に対する反応は、y=mxの線形モデルを用いて(ゼロを通して)フィッティングした。
4.このモデルを用いて水溶液中の化合物の量を定量化した。標準曲線内においてフィッティングする最低希釈試料の値を報告した。
注:所与の化合物について適切な場合、上記の指示を調整し得た。
以下の試薬を実験のために必要とした:アセトニトリル(HPLCグレード、Burdick& Jackson、ウィスコンシン州マディソン)、リン酸カリウム(KH2PO4およびK2HPO4、無水物、Sigma−Aldrich,Co.、ミズーリ州セントルイス)、塩化マグネシウム(MgCl2、Sigma−Aldrich)、水(HPLCグレード、JT Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ )、イソプロパノール(IPA、試薬グレード、EMD Chemicals、ニュージャージー州ギブスタウン)、ギ酸(試薬グレード、Sigma−Aldrich)、およびジメチルスルホキシド(DMSO、試薬グレード、EM Science、ニュージャージー州ギブスタウン)。Labetalol(Sigma−Aldrich)は分析目的用の内部標準(IS)として使用した。ヒト肝ミクロソームはCorning Life Sciences (マサチューセッツ州テュークスベリー)、ロットBD38289(150ドナーの性別混合プール、ヒト)から購入した。Sprague Dawleyラット由来の肝ミクロソームはXenoTech,LLC(カンザス州レネックサ)から購入した。ロット番号はXT1110042およびXT1310214であった。凍結保存されたヒト肝細胞は、Invitrogen/CellzDirect(ノースカロライナ州ピッツボロ)およびロット番号HUP50から購入したか、またはIn Vitro ADMET Laboratories,LLC(マサチューセッツ州モールデン)から購入し、ロット番号PHS9001(10ドナーの性別混合プール、ヒト)を使用した。凍結保存されたラット肝細胞はBioreclamation/In Vitro Technologies(メリーランド州ボルチモア)から購入し、特に注記しない限り、プールされた雄ドナーに由来するものであった。この研究には、ロットOGN、PZG、およびMSOを使用した。他の全ての試薬、対照化合物、および溶媒は、Sigma(ミズーリ州セントルイス)により供給された最高分析グレードのものであった。
肝ミクロソームのインキュベーション
100mMリン酸カリウムアッセイ緩衝溶液(KPB)を以下のようにして調製した。KH2PO4およびK2HPO4の両方を試薬グレードの水に別々に溶解し、最終濃度を100mMとした。K2HPO4:KH2PO4の75:25(v/v)混合物を調製し、溶液のpHを希HClまたは希NaOH溶液を用いて7.4に調整した。試験化合物のストック溶液をDMSO中10mM(活性化合物)で調製した。ストック溶液を使用直前にKPB溶液を用いて2.5μMに希釈して、作業標準を作成した。目視検査により、全ての試験化合物を室温でDMSOに完全に溶解した。NADPH再生溶液(NRS)を、分析日に、1体積の17mg/mL NADP+を1体積の78mg/mLグルコース−6−リン酸(両方ともKPB中、pH7.4で調製)および7.9体積の20mM MgCl2で希釈することにより調製した。NADP+およびグルコース−6−リン酸の最終濃度はそれぞれ、1.7mg/mLおよび7.8mg/mLであった。使用直前に、NRSストック溶液1mLあたり10μLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(KPB中150ユニット/mL、pH7.4)を加えることにより、NRSを活性化した。KPBを用いて、肝ミクロソームを2.5mgタンパク質/mLに希釈した。
試験化合物のストック溶液をDMSO中10mM(活性化合物)で調製した。試験化合物(1μM)のインビトロ安定性を肝細胞の存在下で以下のように評価した。凍結保存した肝細胞を解凍し、輸送培地(shipping media)から単離し、供給業者のガイドラインに従って、ダルベッコ改変イーグル培地1×、高グルコース(DMEM、Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド)を用いて1x106生細胞/mLの密度に希釈した。生存率を血球計(3500Hausser、VWR、ペンシルベニア州ウェストチェスター)を用いてトリパンブルー排除により決定した。試験化合物の10mMストック溶液を補充DMEMを用いて2μMに希釈して作業標準を作成した。試験化合物または対照(すなわち、アンチピリン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ロラゼパム、プロプラノロール、ベラパミル、および7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(SN−38))の20μLアリコートを96ウェルポリプロピレンプレート(Costar、VWR、ペンシルベニア州ウェストチェスター)の各試験ウェルに加え、その直後に20μLの肝細胞懸濁液を加えた。各時点(すなわち、0、60、および120分)で1つのインキュベーションプレートを調製し、試料を2組ずつ調製した。インキュベーションを37℃および100%相対湿度で行った。各時点で、適切なインキュベーションプレートをインキュベーターから取り出し、IS(200μL、60%アセトニトリル中の0.2μMラベタロール)を含有する溶液を各ウェルに加えた。プレートをプレートシェーカー(IKA MTS2/4デジタルマイクロタイターシェーカー、VWR)上で600rpmで2分間混合させ、Allegraベンチトップ遠心分離機(Beckman Coulter、カリフォルニア州フラートン)を用いて2,095xgの遠心分離機で室温で10分間、直ちに回転させた。上清の200μLアリコートを各ウェルから96ウェルシャロープレート(Costar)に移した。プレートを使い捨てプレートマットを用いて密封した。
LC−MS/MSシステムは、HTS−PALオートサンプラー(Leap Technologies、カリフォルニア州カルボロ)、HP1200 HPLC(Agilent、カリフォルニア州パロアルト)、およびAPI4000トリプル四重極型質量分析計(PE Sciex、 Applied Biosystemsの分割会社(division)、カリフォルニア州フォスターシティ)から構成されていた。分析物および内部標準のクロマトグラフィー分離は、C18カラム(Kinetex(登録商標)、30×3.0mm、2.6μm粒径、Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)を移動相A(1%イソプロピルアルコールを含む0.1%ギ酸水溶液)および移動相B(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)を使用する勾配条件と併せて使用して、室温で達成した。1回の注入のための再平衡化を含む総運転時間は2分であった。分析物の質量分析検出は、ESI+イオン化モードを用いて達成した。試験化合物のストック溶液の注入中にイオン電流を最適化した。各化合物に固有であるトランジションの多重反応モニタリング(MRM)により、分析物の応答を測定した。
全ての計算はBioAssay Enterpriseを用いて行った。平均ピーク面積比は、各試料について試験化合物および内部標準のピーク面積比(n=2)を平均化することにより計算した。残存パーセントは、ゼロ時の試料のピーク面積比に対する各時点でのピーク面積比の比率を決定することにより計算した。試験化合物の損失率(km)は、時間に対する−ln(f(t))の線形回帰により決定した。回帰では「y=mx」の形式を使用したため、このモデルでは100%残存の切片を強いるものであり、代謝は一次反応速度論に従うと仮定した。t1/2は、ln(2)をkmで割って決定した。予測固有クリアランス(CLint)は、表5.1に列挙され、かつ以下の式において使用する物理的および生理学的スケーリングファクターを用いて、試験化合物の安定性のためにインビトロ半減期のスケーリングを行うことにより計算した。
式中、Dは特定の種についての肝臓質量あたりの肝細胞数である。Wは動物の体重あたりに存在する肝臓の平均質量であり、Cは単位体積あたりのインキュベーション中に存在する肝細胞数である。CLhは、以下の式を用いて計算した。
式中、Qは種依存性の肝血流量(blood flow)である。試験化合物の未結合画分(fu)については調整しなかった。ERは、Qに対するCLhの比率を計算することにより決定した。
試験化合物をSprague Dawleyラットおよびヒト由来の肝ミクロソームととともにインキュベートした。対照化合物(すなわち、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、フェナセチン、トルブタミド、およびベラパミル)は、各肝ミクロソーム系におけるインキュベーション後に残存する画分に関して予想される範囲内で機能した。20分後に残存している式Iの化合物および式I’の化合物のパーセンテージ、t1/2計算値、予測クリアランス値、および予測肝ERを決定した。
試験化合物をSprague Dawleyラットおよびヒト由来の肝細胞とともにインキュベートした。対照化合物(すなわち、アンチピリン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ロラゼパム、プロプラノロール、ベラパミル、および7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン)は、各肝細胞系においてインキュベーション後に残存する画分に関して予想される範囲内で機能した。各種についての肝細胞インキュベーションで決定される、2時間後に残存する式Iの化合物および式I’の化合物のパーセンテージ、t1/2計算値、予測クリアランス値、および予測肝抽出率を決定した。
MDR1 LLC−PK1細胞培養および実験条件
継代時間が7日間に延長されるように継代培地が2%ウシ胎児血清のみを含有したことを除いて、LLC−PK1細胞およびMDR1をトランスフェクトしたLLC−PK1細胞の両方を製造業者の推奨に従って培養し、プレーティングした。
LC−MS/MSシステムは、HTS−PALオートサンプラー(Leap Technologies、カリフォルニア州カルボロ)、HP1200 HPLC(Agilent、カリフォルニア州パロアルト)、およびMDS Sciex 4000Q Trap システム(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティ)から構成されていた。分析物および内部標準のクロマトグラフィー分離は、C18カラム(Kinetics(登録商標)、30×3mm、2.6μm粒径、Phenomenex、カリフォルニア州トーランス)を移動相A(1%イソプロピルアルコールおよび0.1%ギ酸を含有する水)およびB(ACN中の0.1%ギ酸)を使用する勾配条件と併せて使用して、室温で達成した。1回の注入のための再平衡化時間を含む総運転時間は1.2分であった。分析物の質量分析検出は、イオンスプレーポジティブモードを使用して達成した。各化合物に固有であるトランジションの多重反応モニタリング(MRM)により、分析物の応答を測定した(各試験物についてのプロトン化前駆体イオンおよび選択された生成物イオン、およびラベタロールについてm/z329〜m/z162、内部標準)。
透過率(Papp)は、BioAssay v 9.0(Cambridge Soft、マサチューセッツ州ケンブリッジ)で以下の式を用いて計算した:
式中、Cd、V、t、およびC0はそれぞれ、検出濃度(μM)、投与側の体積(mL)、インキュベーション時間(s)、および初期投与濃度(μM)である。Pappの計算は各反復について行われ、次いで平均化した。
本出願をその詳細な説明と併せて説明してきたが、上記の説明は例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲の範疇により定義される本出願の範囲を限定するものではないと理解すべきである。他の態様、利点、および改変は以下の特許請求の範囲の範疇内である。
Claims (227)
- 式Cの化合物
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式C−Iの化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式C−IIの化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式C−IIの化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式C−IIIの化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式C−IIIの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式Cの化合物またはその塩を形成することと、を含み、
式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1およびA−3から選択され、
式中、1と表示された波線は環Bへの環Aの結合点を示し、2と表示された波線は式C、C−II、もしくはC−IIIのエチレンリンカーの炭素原子または式C−Iのアルキンリンカーの炭素原子への環Aの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Bは、以下の構造を有する環B−1およびB−2から選択され、
式中、3と表示された波線は環Aへの結合点を示し、4と表示された波線はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン環への結合点を示し、
R2およびR2aは、独立して、H、F、(1〜3C)アルキル、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは、両方ともOHではなく、
mは、0、1、または2であり、
R3およびR3aは、独立して、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルである、方法。 - 前記式C−Iの化合物またはその塩を、
a)式C−VIの化合物
またはその塩と
式Dの化合物
またはその塩とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせて、式C−VIIの化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式C−VIIの化合物を脱保護して、前記式C−Iの化合物またはその塩を得ることと、を含む方法により調製することをさらに含み、
式中、
P1はアミノ保護基であり、
L1は脱離基である、請求項1に記載の方法。 - 前記式Cの化合物が、式Ca
またはその塩を有し、
前記式C−Iの化合物が、式C−Ia
またはその塩を有し、
前記式C−IIの化合物が、式C−IIa
またはその塩を有し、
前記式C−IIIの化合物が、式C−IIIa
またはその塩を有し、
式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1およびA−3から選択され、
前記式A−1またはA−3の環において、1と表示された波線は、前記式Ca、C−Ia、C−IIa、またはC−IIIaのピロリジン環への環Aの結合点を示し、2と表示された波線は、前記式Ca、C−IIa、もしくはC−IIIaのエチレンリンカーの炭素原子または式C−Iaのアルキンリンカーの炭素原子への環Aの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは、独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは両方ともOHではなく、
R3は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルである、請求項1に記載の方法。 - 前記式C−VIの化合物が、式C−VIa
またはその塩を有し、
前記式Dの化合物が、式D−1を有し、
前記式C−VIIの化合物が、式C−VIIa
またはその塩を有し、
式中、
環Aは、以下の構造を有する環A−1およびA−3から選択され、
前記式A−1またはA−3の環において、1と表示された波線は、前記式C−VIaまたはC−VIIaのピロリジン環への環Aの結合点を示し、2と表示された波線は、式C−VIaのL1基または式C−VIIaのアルキンリンカーの炭素原子への環Aの結合点を示し、
Xは、NまたはCHであり、
Yは、HまたはFであり、
R1は、H、(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルコキシ、またはハロゲンであり、
mは、0、1、または2であり、
R2およびR2aは、独立して、H、F、またはOHであり、ただし、R2およびR2aは両方ともOHではなく、
R3は、H、(1〜3C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜3C)アルキルであり、
R4は、H、(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)であり、
R5およびR6は、独立して、H、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルであり、
L1は、トリフレート、トシレート、メシレート、ノシレートおよびハロゲンから選択される脱離基であり、
P1は、メトキシメチル、メチルチオメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、p−ニトロベンジルオキシメチル、t−ブトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、1−エトキシエチル、アリル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ホルミル、クロロアセチル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルカルボニル、N−フェニルカルバモイル、および4,4’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である、請求項2に記載の方法。 - 前記式Cの化合物が、式Cb
またはその塩を有し、
前記式C−Iの化合物が、式C−Ib
またはその塩を有し、
前記式C−IIの化合物が、式C−IIb
またはその塩を有し、
前記式C−IIIの化合物が、式C−IIIb
またはその塩を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記式C−VIの化合物が、式C−VIb
またはその塩を有し、
前記式C−VIIの化合物が、式C−VIIb
またはその塩を有する、請求項2に記載の方法。 - 前記式Cの化合物が、式Cc
またはその塩を有し、
前記式C−Iの化合物が、式C−Ic
またはその塩を有し、
前記式C−IIの化合物が、式C−IIc
またはその塩を有し、
前記式C−IIIの化合物が、式C−IIIc
またはその塩を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記式C−VIの化合物が、式C−VIc
またはその塩を有し、
前記式C−VIIの化合物が、式C−VIIc
またはその塩を有する、請求項2に記載の方法。 - 前記式のいずれか1つにおいて、R3およびR3aが異なり、R3およびR3aが結合している炭素原子の立体配置が(S)である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記式のいずれか1つにおいて、R3およびR3aが異なり、R3およびR3aが結合している炭素原子の立体配置が(R)である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記式のいずれか1つにおいて、R3が水素以外であり、R3が結合している炭素原子の立体配置が(S)である、請求項3〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式のいずれか1つにおいて、R3が水素以外であり、R3が結合している炭素原子の立体配置が(R)である、請求項3〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式のいずれか1つにおいて、環Aが、以下の構造を有する環A−1である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- XがCHである、請求項13に記載の方法。
- XがNである、請求項13に記載の方法。
- 前記式のいずれか1つにおいて、環Aが、以下の構造を有する環A−3である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- YがFである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- YがHである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- R1がHである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- R1が(1〜3C)アルキルまたは(1〜3C)アルコキシである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- R1がメチルである、請求項20に記載の方法。
- R1がメトキシである、請求項21に記載の方法。
- R1がハロゲンである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- R1がフルオロである、請求項23に記載の方法。
- R4がHである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- R4が(1〜6C)アルキル、フルオロ(1〜6C)アルキル、ジフルオロ(1〜6C)アルキル、トリフルオロ(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ(1〜6Cアルキル)、またはジヒドロキシ(2〜6Cアルキル)である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- R4が(1〜6C)アルキルである、請求項26に記載の方法。
- R2およびR2aがそれぞれ水素である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- R2およびR2aがそれぞれフルオロである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- R2が水素であり、R2aがフルオロである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- R2が水素であり、R2aがOHである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- R2がHであり、R2aがメチルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- R2およびR2aが両方ともメチルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- R3aがHであり、R3がHである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R3aがHであり、R3が(1〜3C)アルキルまたはヒドロキシ(1〜3C)アルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R3aがHであり、R3が(1〜3C)アルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R3aがHであり、R3がメチルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R3aおよびR3が両方とも(1〜3C)アルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R3およびR3aが両方ともメチルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- R5およびR6が、独立して、H、F、OH、メチル、エチル、HOCH2−、またはHOCH2CH2−である、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- R5が水素であり、R6がH、ハロゲン、OH、(1〜6C)アルキル、またはヒドロキシ(1〜6C)アルキルである、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- R5が水素であり、R6がH、F、OH、メチル、エチル、HOCH2−、またはHOCH2CH2−である、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- R6が水素である、請求項42に記載の方法。
- 環Bが環B−2である、請求項1、2、9、または10に記載の方法。
- mが0である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- mが1である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- mが2である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- L1が、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基である、請求項2〜47のいずれか一項に記載の方法。
- L1がトリフレートまたはメシレートである、請求項48に記載の方法。
- L1がトリフレートである、請求項48に記載の方法。
- L1がClまたはBrである、請求項48に記載の方法。
- P1が、p−メトキシベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、9−フルオレニルメチルカルボニル、および4,4’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- P1がt−ブチルオキシカルボニル(BOC)である、請求項52に記載の方法。
- 前記式のいずれか1つにおいて、環Aは、以下の構造を有する環A−1であり、
XはNであり、
YはHまたはFであり、
R1はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
R4はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
mは0であり、
R3aはHであり、R3はHであり、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、Hまたは(1〜6C)アルキルであり、
L1はトリフレート脱離基であり、
P1はt−ブチルオキシカルボニル(BOC)アミノ保護基である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式のいずれか1つにおいて、環Aは、以下の構造を有する環A−1であり、
XはCHまたはNであり、
YはHまたはFであり、
R1はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
R4はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
mは0であり、
R3aはHであり、R3は(1〜3C)アルキルであり、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、Hまたは(1〜6C)アルキルであり、
L1はトリフレート脱離基であり、
P1はt−ブチルオキシカルボニル(BOC)アミノ保護基である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式のいずれか1つにおいて、環Aは、以下の構造を有する環A−1であり、
XはCHまたはNであり、
YはHまたはFであり、
R1はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
R4はHまたは(1〜6C)アルキルであり、
mは0であり、
R3aおよびR3はそれぞれ、(1〜3C)アルキルであり、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、Hまたは(1〜6C)アルキルであり、
L1はトリフレート脱離基であり、
P1はt−ブチルオキシカルボニル(BOC)アミノ保護基である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。 - 式Iの化合物
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式13の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式14の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式14の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式15の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式15の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式Iの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。 - 前記式13の化合物またはその塩を、
a)式9の化合物
またはその塩を第1の酸で処理して、式10の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式10の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式11の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式11の化合物と式12の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
d)前記化合物11と前記化合物12とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式13の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項57に記載の方法。 - 式IIの化合物
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式16の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式17の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式17の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式18の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式18の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式IIの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。 - 前記式16の化合物またはその塩を、
a)式9の化合物
またはその塩を第1の酸で処理して、式10の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式10の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式11の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式11の化合物と式19の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
d)前記化合物11と前記化合物19とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式16の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項59に記載の方法。 - 式IIIの化合物
またはその塩を調製するための方法であって、
a)式20の化合物
またはその塩を水素化システムで処理して、式21の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式21の化合物またはその塩を第1の強塩基で処理して、式22の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式22の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式IIIの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。 - 前記式20の化合物またはその塩を、
a)式9の化合物
またはその塩を第1の酸で処理して、式10の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式10の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式11の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式11の化合物と式23の化合物
とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
d)前記化合物11と前記化合物23とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式20の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項61に記載の方法。 - 前記式9の化合物またはその塩を、式7の化合物
またはその塩を式8の化合物
またはその塩と、第2の非求核塩基の存在下で反応させて式9の化合物を形成することを含む方法により調製することをさらに含む、請求項58、60、または62のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第2の非求核塩基がトリエチルアミンである、請求項63に記載の方法。
- 前記式7の化合物またはその塩を、
a)式1の化合物
またはその塩を(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドで処理することにより、式2の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式2の化合物またはその塩を式4の化合物
と反応させて、式5の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式5の化合物をトリフルオロ酢酸および水を含む第1の混合物で処理して、第2の混合物を形成することと、
d)前記第2の混合物を還元剤で処理して、前記式7の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項63に記載の方法。 - 前記第2の混合物が式6の化合物を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記方法が、前記式6の化合物を前記第2の混合物から単離することを含む、請求項66に記載の方法。
- 前記還元剤がシランである、請求項65〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤がトリエチルシランである、請求項68に記載の方法。
- 前記式7の化合物またはその塩を、
a)式1の化合物
またはその塩を(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドで処理して、式2の化合物
またはその塩を形成することと、
b)前記式2の化合物またはその塩を式4の化合物
と反応させて、式5の化合物
またはその塩を形成することと、
c)前記式5の化合物をトリフルオロ酢酸および水を含む第1の混合物で処理して、式6の化合物を形成することと、
d)前記式6の化合物を単離することと、
e)前記式6の化合物をトリエチルシランで処理して、前記式7の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、請求項63に記載の方法。 - 式1の化合物またはその塩を(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドで処理することが活性化剤の存在下で行われる、請求項65〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化剤が炭酸セシウムである、請求項71に記載の方法。
- 前記式4の化合物を、式3の化合物
をマグネシウムで処理することを含む方法により調製することを含む、請求項65〜72のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の混合物が4:1のトリフルオロ酢酸:水を含む、請求項65〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水素化システムが水素(H2)および金属を含む触媒を含む、請求項1〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金属がニッケル、パラジウム、および白金から選択される、請求項75に記載の方法。
- 前記触媒がパラジウム炭素である、請求項75に記載の方法。
- 前記第1の強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項1〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記環化が、カルボジイミド、添加剤、ホスホニウム試薬、アミニウム/ウラニウム−イモニウム試薬、および種々の試薬のうちの1つ以上を含むカップリング剤の存在下で行われる、請求項1〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDCI)から選択され、前記添加剤が、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシ−7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール(HOAt)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、およびエチル−2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテートから選択され、前記ホスホニウム試薬が、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYBrOP)、7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセテート−O2−トリ−(1−ピロリジニル)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyOxim)、および3−(ジエトキシ−ホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ[d]トリアジン−4(3H)−オン(DEPBT)から選択され、前記アミニウム/ウラニウム−イモニウム試薬が、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、N−(5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−ジメチルアミノ−モルホリノ]−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド(HDMC)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−[1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ]−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロボレート(TOTT)、およびテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(TFFH)から選択され、前記種々の試薬が、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、2−プロパンホスホン酸無水物(T3P)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン)−2−イル)−4−メチルモルホリニウム(DMTMM)塩、ビス−トリクロロメチルカーボネート(BTC、ホスゲン)、および1,1’−カルボニルジイミダゾール(CTI)から選択される、請求項79に記載の方法。
- 前記環化が、EDCIおよびDMAPを含むカップリング剤の存在下で行われる、請求項1〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の酸が塩酸である、請求項2〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パラジウムを含む触媒が、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppe)Cl、Pd(dppp)Cl2、およびPd(dppf)Cl2から選択されるゼロ価パラジウム錯体である、請求項2〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記銅を含む触媒が、ヨウ化銅、臭化銅、および塩化銅から選択される銅(I)のハロゲン化物塩である、請求項2〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カップリングが、アルキルアミンである塩基の存在下で行われる、請求項2〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記式Cの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項1〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記式Iの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項57または58に記載の方法。
- 前記方法が、前記式IIの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項59または60に記載の方法。
- 前記方法が、前記式IIIの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、請求項61または62に記載の方法。
- (i)式Cの化合物またはその塩および(ii)薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項1〜56のいずれか一項に記載の方法。
- (i)式Iの化合物またはその塩および(ii)薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項57または58に記載の方法。
- (i)式IIの化合物またはその塩および(ii)薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項59または60に記載の方法。
- (i)式IIIの化合物またはその塩および(ii)薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、請求項61または62に記載の方法。
- 式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項94に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 1つ以上のTrkキナーゼ(例えば、TrkA、TrkB、および/またはTrkC)が活性化される疾患を治療する方法であって、対象に有効量の請求項94に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法。
- 前記式Iの化合物が、式I’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも80%のジアステレオマー過剰率(d.e.)で存在する、請求項94に記載の化合物、請求項95に記載の医薬組成物、または請求項96に記載の方法。
- 前記d.e.が前記式I’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも90%である、請求項94に記載の化合物、請求項95に記載の医薬組成物、または請求項96に記載の方法。
- 前記d.e.が前記式I’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも92%である、請求項94に記載の化合物、請求項95に記載の医薬組成物、または請求項96に記載の方法。
- 前記d.e.が前記式I’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも94%である、請求項94に記載の化合物、請求項95に記載の医薬組成物、または請求項96に記載の方法。
- 前記d.e.が前記式I’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも96%である、請求項94に記載の化合物、請求項95に記載の医薬組成物、または請求項96に記載の方法。
- 前記d.e.が前記式I’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも98%である、請求項94に記載の化合物、請求項95に記載の医薬組成物、または請求項96に記載の方法。
- 以下の構造式を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)の結晶形:
。 - 2θに関して、約9.1、約20.2、および約24.9にXRPDピークを有する、請求項103に記載の結晶形。
- 2θに関して、約9.1、約11.2、約20.2、および約24.9にXRPDピークを有する、請求項103に記載の結晶形。
- 2θに関して、約9.1、約11.2、約13.4、約14.8、約20.2、および約29.4にXRPDピークを有する、請求項103に記載の結晶形。
- 2θに関して、約9.1、約11.2、約13.4、約14.8、約18.3、約18.6、約20.2、約23.6、約24.9、および約29.4にXRPDピークを有する、請求項103に記載の結晶形。
- 実質的に図1に示されるXRPDパターンを有する、請求項103に記載の結晶形。
- 約317℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項103〜108のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に図2に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項103〜109のいずれか一項に記載の結晶形。
- 約317℃での吸熱事象により特徴付けられるDSCサーモグラムを有する、請求項103〜110のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に図3に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項103〜111のいずれか一項に記載の結晶形。
- GVS分析により決定される90%RHでの約0.3%の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項103〜112のいずれか一項に記載の結晶形。
- DVS分析により決定される90%RHでの約0.7%の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項103〜113のいずれか一項に記載の結晶形。
- 少なくとも98重量%の純度を有する、請求項103〜114のいずれか一項に記載の結晶形。
- 化合物1の非晶質形を実質的に含まない、請求項103〜115のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造式を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)のアセトニトリル溶媒和物:
。 - 結晶形である、請求項117に記載のアセトニトリル溶媒和物。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)ベシル酸塩:
。 - 前記化合物1ベシル酸塩が結晶形である、請求項119に記載の化合物1ベシル酸塩。
- 2θに関して、約8.1、約13.4、および約21.2にXRPDピークを有する、請求項120に記載の結晶形。
- 2θに関して、約8.1、約12.0、約13.4、および約21.2にXRPDピークを有する、請求項121に記載の結晶形。
- 2θに関して、約8.1、約12.0、約13.4、約19.0、約19.4、および約21.2にXRPDピークを有する、請求項121に記載の結晶形。
- 2θに関して、約8.1、約12.0、約13.4、約19.0、約19.4、約19.9、約20.1、約21.2、約25.5、および約32.7にXRPDピークを有する、請求項121に記載の結晶形。
- 実質的に図17または図18に示されるXRPDパターンを有する、請求項121に記載の結晶形。
- 約248℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項120〜125のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に図37に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項120〜126のいずれか一項に記載の結晶形。
- 約249℃での吸熱事象により特徴付けられるDSCサーモグラムを有する、請求項120〜127のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に図38に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項120〜128のいずれか一項に記載の結晶形。
- DVS分析により決定される90%RHでの約0.7%の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項120〜129のいずれか一項に記載の結晶形。
- 少なくとも99重量%の純度を有する、請求項120〜130のいずれか一項に記載の結晶形。
- 前記化合物1ベシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない、請求項120〜131のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)クエン酸塩:
。 - 前記化合物1クエン酸塩が結晶形である、請求項133に記載の化合物1クエン酸塩。
- 形態Aを有する、請求項134に記載の結晶形。
- 2θに関して、約20.7、約21.6、および約24.8にXRPDピークを有する、請求項135に記載の結晶形。
- 2θに関して、約8.9、20.7、約21.6、および約24.8にXRPDピークを有する、請求項136に記載の結晶形。
- 2θに関して、約8.9、約11.1、約14.4、約15.4、約20.7、約21.6、および約24.8にXRPDピークを有する、請求項136に記載の結晶形。
- 2θに関して、約8.9、約11.1、約13.9、約14.4、約15.4、約19.2、約20.7、約21.6、約24.8、および約25.6にXRPDピークを有する、請求項136に記載の結晶形。
- 実質的に図21に示されるXRPDパターンを有する、請求項136に記載の結晶形。
- 約194℃での吸熱事象および約318℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項134〜140のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に図43に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項134〜141のいずれか一項に記載の結晶形。
- 約194℃での吸熱事象および約205℃での吸熱事象により特徴付けられるDSCサーモグラムを有する、請求項134〜142のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に図44に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項134〜143のいずれか一項に記載の結晶形。
- DVS分析により決定される90%RHでの約1.8%の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項134〜144のいずれか一項に記載の結晶形。
- 形態Bを有する、請求項134に記載の結晶形。
- 実質的に図49に示されるXRPDパターンを有する、請求項146に記載の結晶形。
- 少なくとも99重量%の純度を有する、請求項134〜147のいずれか一項に記載の結晶形。
- 化合物1クエン酸塩の非晶質形を実質的に含まない、請求項134〜148のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)メシル酸塩:
。 - 請求項150に記載の化合物1メシル酸塩のアセトン溶媒和物。
- 前記アセトン溶媒和物が結晶形である、請求項151に記載のアセトン溶媒和物。
- 実質的に図30に示されるXRPDパターンを有する、請求項152に記載の結晶形。
- 約125℃での吸熱事象および約232℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項152または153に記載の結晶形。
- 実質的に図31に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項152〜154のいずれか一項に記載の結晶形。
- 前記化合物1メシル酸塩が結晶形である、請求項150に記載の化合物1メシル酸塩。
- 実質的に図16に示されるXRPDパターンを有する、請求項156に記載の結晶形。
- 約232℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項156または157に記載の結晶形。
- 実質的に図25に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項156〜158のいずれか一項に記載の結晶形。
- 約233℃での吸熱事象により特徴付けられるDSCサーモグラムを有する、請求項156〜159のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に図32に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項156〜160のいずれか一項に記載の結晶形。
- 少なくとも99重量%の純度を有する、請求項156〜161のいずれか一項に記載の結晶形。
- 化合物1メシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない、請求項156〜162のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)エジシル酸塩:
。 - 前記化合物1エジシル酸塩が結晶形である、請求項164に記載の化合物1エジシル酸塩。
- 実質的に図14に示されるXRPDパターンを有する、請求項165に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)トシル酸塩:
。 - 前記化合物1トシル酸塩が結晶形である、請求項167に記載の化合物1トシル酸塩。
- 実質的に図15に示されるXRPDパターンを有する、請求項168に記載の結晶形。
- 約90℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項168または169に記載の結晶形。
- 実質的に図24に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項168〜170のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)シュウ酸塩:
。 - 前記化合物1シュウ酸塩が結晶形である、請求項172に記載の化合物1シュウ酸塩。
- 実質的に図19に示されるXRPDパターンを有する、請求項173に記載の結晶形。
- 約317℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項173または174に記載の結晶形。
- 実質的に図26に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項173〜175のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)フマル酸塩:
。 - 前記化合物1フマル酸塩が結晶形である、請求項177に記載の化合物1フマル酸塩。
- 実質的に図20に示されるXRPDパターンを有する、請求項178に記載の結晶形。
- 約166℃での吸熱事象、約191℃での吸熱事象、約201℃での吸熱事象、および約312℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項178または179に記載の結晶形。
- 実質的に図27に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項178〜180のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)リンゴ酸塩:
- 前記化合物1リンゴ酸塩が結晶形である、請求項182に記載の化合物1のリンゴ酸塩。
- 実質的に図22に示されるXRPDパターンを有する、請求項183に記載の結晶形。
- 約162℃での吸熱事象および約313℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項183または184に記載の結晶形。
- 実質的に図28に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項183〜185のいずれか一項に記載の結晶形。
- 以下の構造を有する、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)コハク酸塩:
。 - 前記化合物1コハク酸塩が結晶形である、請求項187に記載の化合物1コハク酸塩。
- 実質的に図23に示されるXRPDパターンを有する、請求項188に記載の結晶形。
- 約151℃での吸熱事象および約315℃での吸熱事象により特徴付けられるDTAサーモグラムを有する、請求項188または189に記載の結晶形。
- 実質的に図42に示されるDTAサーモグラムを有する、請求項188〜190のいずれか一項に記載の結晶形。
- 請求項103〜116のいずれか一項に記載の結晶形の調製方法であって、(6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)および溶媒を含む混合物から前記結晶形を沈殿させることを含む、方法。
- 前記混合物が前記溶媒中の化合物1の溶液である、請求項192に記載の方法。
- 前記沈殿が0℃超の温度で行われる、請求項192または193に記載の方法。
- 前記沈殿が室温未満で行われる、請求項194に記載の方法。
- 前記沈殿が約2℃で行われる、請求項194に記載の方法。
- 前記溶液が2−プロパノールを含む、請求項193〜196のいずれか一項に記載の方法。
- 前記沈殿が0℃未満の温度で行われる、請求項192または193に記載の方法。
- 前記温度が約−18℃である、請求項198に記載の方法。
- 前記溶液が、−ブタノール、エタノール、2−プロパノール、および1−プロパノールから選択される溶媒を含む、請求項199に記載の方法。
- 前記沈殿が約24時間〜約72時間の期間にわたって行われる、請求項192〜200のいずれか一項に記載の方法。
- 前記沈殿が貧溶媒を前記化合物1の溶液に加えることを含む、請求項193に記載の方法。
- 前記沈殿が室温以上の温度で行われる、請求項202に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、2−ブタノン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、およびエタノールから選択される、請求項203に記載の方法。
- 前記沈殿が室温未満で行われる、請求項202に記載の方法。
- 前記温度が約2℃である、請求項205に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、1−ブタノール、2−ブタノン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、MIBK、1−プロパノール、およびTHFから選択される、請求項206に記載の方法。
- 前記貧溶媒が前記溶媒と混和性である、請求項202〜207のいずれか一項に記載の方法。
- 前記貧溶媒がヘプタンおよびTBMEから選択される、請求項202〜208のいずれか一項に記載の方法。
- 前記沈殿が前記溶液から前記溶媒を蒸発させることにより行われる、請求項203に記載の方法。
- 前記蒸発がほぼ室温で行われる、請求項210に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、2−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、2−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、MIBK、2−プロパノール、1−プロパノール、およびTHFから選択される、請求項210または211に記載の方法。
- 前記溶液が飽和である、請求項193〜212のいずれか一項に記載の方法。
- (6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)をベンゼンスルホン酸と組み合わせることを含む、請求項119に記載の化合物1ベシル酸塩の調製方法。
- (6R,15R)−9−フルオロ−15−メチル−2,11,16,20,21,24−ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ−1(24),7,9,11,18(25),19,22−ヘプタエン−17−オン(化合物1)をクエン酸と組み合わせることを含む、請求項133に記載の化合物1クエン酸の調製方法。
- 対象におけるTrk関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項94に記載の化合物または請求項103〜116のいずれか一項に記載の結晶形を投与することを含む方法。
- 対象におけるTrk関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項119〜132のいずれか一項に記載の化合物1ベシル酸塩を投与することを含む方法。
- 対象におけるTrk関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の請求項133〜149のいずれか一項に記載の化合物1クエン酸塩を投与することを含む方法。
- 前記癌が、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、骨髄性白血病リンパ球性慢性、骨髄性白血病非リンパ性急性骨髄性、骨髄性リンパ増殖性疾患、骨髄性多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳腺腺様嚢胞癌、乳癌、乳非浸潤性乳管癌、乳浸潤性乳管癌、乳腺浸潤性小葉癌、乳腺化生癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮細胞癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜性腫瘍、食道腺癌、眼内メラノーマ、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、卵管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓発色団癌、腎臓髄様癌、腎臓腎細胞癌、腎臓腎乳頭癌、腎臓肉腫様癌、腎臓尿路上皮癌、白血病リンパ球性、肝臓胆管癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型的癌様体、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、リンパ節リンパ腫びまん性大細胞型B細胞、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ節リンパ腫縦隔B細胞、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵臓管状腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚メラノーマ、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫(GIST)、軟部組織管肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織血管内皮腫、軟部組織炎症性筋線維芽細胞腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織神経芽腫、軟部組織傍神経節腫、軟部組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌びまん型、胃腺癌腸型、胃腺癌腸型、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺胸腺腫リンパ球性、甲状腺乳頭癌、未知原発性腺癌、未知原発性癌、未知原発性悪性新生物、未知原発性メラノーマ、未知原発性肉腫様癌、未知原発性扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、未知原発性未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺癌類内膜、子宮内膜腺癌漿液性乳頭、ならびに子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される、請求項216〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍(例えば、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍)、B細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例えば、骨肉腫および悪性線維性組織球腫)、脳癌(例えば、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系胚性腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、および上衣腫)、乳癌、気管支原性癌、気管支癌、血液学的組織癌、口腔癌または咽頭癌、カルチノイド癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、食道癌、嗅神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚葉細胞腫、肝外胆管癌、目の癌(例えば、網膜芽細胞腫)、卵管癌、線維肉腫、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛疾患、多形性膠芽腫、神経膠芽腫(例えば、低悪性度神経膠腫)、頭頸部癌、心臓癌、組織球症、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫、肝内胆管癌、膵島細胞腫瘍、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、ランゲルハンス細胞組織球症、大細胞神経内分泌癌、喉頭癌、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病)、口唇癌、肝癌、肺癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫)、髄芽腫、中皮腫、口腔癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、新生物(例えば、メラニン細胞性新生物)、腎腫、神経芽腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、傍神経節腫、副甲状腺癌、小児神経膠腫、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、肉腫(例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、および未分化肉腫)、分泌性乳癌、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、小細胞肺癌、小腸癌、Spitz母斑、Spitz腫瘍、Spitzoidメラノーマ、胃癌、扁平上皮癌、扁平上皮性頸部癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膀胱癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項216〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が小児癌である、請求項216〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が間葉性癌である、請求項216〜218のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間葉性癌が、小児腎腫、先天性線維肉腫(CFS)、小児高悪性度神経膠腫(HGG)、間葉性癌(乳児線維肉腫(IF)、先天性中胚葉性腎腫、先天性乳児線維肉腫(CIFS)、毛様細胞性星細胞腫、脳腫瘍、小児急性白血病、Ph様急性リンパ芽球性白血病、細胞性先天性中胚葉性腎腫(CMN)、乳児線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫(HGG)、びまん性内在性脳橋神経膠腫(DIPG)、非脳幹HGG(NBS−HGG)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、Spitzoidメラノーマ、小児血管外皮腫様肉腫、紡錘細胞肉腫、筋肉/血管外皮腫増殖パターンを伴うNOS、肺癌、進行性小児固形腫瘍、神経外胚葉由来腫瘍、小児結腸直腸癌、副腎神経芽腫、および中枢神経系腫瘍からなる群から選択される、請求項222に記載の方法。
- 前記小児癌が線維肉腫である、請求項221に記載の方法。
- 前記線維肉腫が乳児線維肉腫である、請求項224に記載の方法。
- 前記小児癌が神経膠腫である、請求項221に記載の方法。
- 前記小児癌が、小児高悪性度神経膠腫(HGG)、びまん性内在性脳橋神経膠腫(DIPG)、および非脳幹HGG(NBS−HGG)からなる群から選択される、請求項226に記載の方法。
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