TWI771280B - 經取代之5,6-二氫-6-苯基苯并[f]異喹啉-2-胺化合物之固體形式 - Google Patents

經取代之5,6-二氫-6-苯基苯并[f]異喹啉-2-胺化合物之固體形式 Download PDF

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Abstract

本申請案提供(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-胺二鹽酸鹽之固體形式，以及製備及使用彼之方法。

Description

經取代之5,6-二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺化合物之固體形式 〔相關申請案的交互參照〕
此申請案主張2015年12月17日申請的U.S.S.N.62/268,747之優先權及利益，該案之內容係以引用方式全部併入本文中。
本發明係關於經取代之5,6-二氫-6-苯基苯并[F]異喹啉-2-胺化合物之固體形式。
在美國，癌症係第二主要死因，僅次於心臟病。儘管近期在癌症診斷及治療、手術及放射治療的進展若在癌症早期發現則可係有療效的，但目前用於轉移性疾病的藥物療法大多係減輕性且很少提供長期治癒。即使有新的化療進入市場，仍持續有對治療抗性腫瘤(resistant tumor)的有效之單一療法或與已有的用劑合併作為第一線療法、 及作為第二線及第三線療法之新藥物需求。
就定義而言，癌細胞係異質性的。例如，在單一組織或細胞類型內，多種突變“機制”會導致癌症的發展。由此，異質性常存在於來自不同個體的取自相同組織及相同類型的腫瘤之癌細胞間。常觀察到與一些癌相關之突變“機制”於一種組織類型與另一種組織類型之間會不同(例如，常觀察到導致結腸癌之突變“機制”會不同於常觀察到導致白血病之突變“機制”)。因此，經常難以預測是否特定癌症會對特定化療劑反應。
當調控正常細胞之生長及分化的細胞訊息傳導路徑之組分調控異常(dysregulate)時，會導致細胞增生失調及癌症發生。細胞傳訊蛋白質中之突變會造成此等蛋白質在細胞周期期間以不適當的量或在不適當時間表現或活化，其繼而會導致不受控之細胞生長或細胞-細胞附連性質改變。例如，因受體和配體二者突變、基因重排、基因擴增、及過度表現造成之受體酪胺酸激酶的調控異常已牽涉癌症之發生及進展。
FGFR2係纖維母細胞生長因子家族之成員，其中胺基酸序列在成員間及在整個演化中係高度保守性。FGFR家族成員彼此不同處在於其配體親和性及組織分布。全長代表性蛋白質由胞外區域(由三個似免疫球蛋白域構成)、單一疏水性跨膜區段、及胞質酪胺酸激酶域組成。蛋白質的胞外部分與纖維母細胞生長因子交互作用，其設定下游訊息、最終影響致有絲分裂(mitogenesis)及分化。
FGFR2基因的活性(表現)的改變與某些癌症有關。基因表現改變可增強數種癌症相關事件，諸如細胞增生、細胞移動、及滋養生長中腫瘤的新血管之發生。FGFR2基因在某些胃癌類型中異常地活化(過度表現)，且此擴增係與較為不良的預後及對標準臨床方法之反應有關。FGFR2異常表現亦見於具有前列腺癌之患者。在美國，大於60百分比之具有乳癌女性也帶有此基因的至少單一突變。
因此，需要用於調變FGFR2及治療包括癌症的增生失調之新化合物及方法。本申請案致力處理這些需求。
本申請案提供具下列結構的(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-胺二鹽酸鹽(化合物A)之固體形式：
Figure 105141873-A0202-12-0003-2
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之非晶質形式。在一個實施態樣中，該非晶質形式表徵係X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖1中所述者。在一個實施態樣中，該非晶質形式特徵在於在大約102℃的玻璃轉移溫 度。在一個實施態樣中，該非晶質形式特徵在於藉由DSC測量，吸熱情況在大約98℃開始。在一個實施態樣中，該非晶質形式特徵在於DSC溫度記錄圖(thermogram)係實質上類似於圖2中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之結晶形式。在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之多晶型。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式A多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約12.0、14.8、及20.8 °2θ之峰。在一個實施態樣中，該形式A多晶型特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖4A、4B、或4C中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式A多晶型，其特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約40℃與大約49℃之間開始、在大約72℃與大約74℃之間開始、及在大約143℃與大約149℃之間開始。在一個實施態樣中，該形式A多晶特徵在於DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖6A中所述者或DSC溫度記錄圖係實質上類似於圖6B中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式E多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.4、12.4、及23.7 °2θ之峰。在一個實施態樣中，該形式E多晶型特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖8中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式C多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約8.9、20.2、及20.9 °2θ之峰。在一個實施態樣中，該形式C多晶型特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖10中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式C多晶型，其特徵在於藉由DSC測量，吸熱情況在大約152℃開始。在一個實施態樣中，該形式C多晶型特徵在於DSC溫度記錄圖係實質上類似於圖11中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式D多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約14.9、23.1、及23.8 °2θ之峰。在一個實施態樣中，該形式D多晶型特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖13A、13B、或13C中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式D多晶型，其特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約110℃與大約123℃之間開始。在一個實施態樣中，該形式D多晶型特徵在於DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖16A、16B、16C、及16D之任一者中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式F多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約11.1、17.9、及28.2 °2θ之峰。在一個實施態樣中，該形式F多晶型特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖17A或17B中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式F多晶型，其特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約51℃與大約133℃之間開始。在一個實施態樣中，該形式F多晶型特徵在於DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖18中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式G多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約9.0、9.6、及24.2 °2θ之峰。在一個實施態樣中，該形式G多晶型特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖20A、20B、或20C中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式G多晶型，其特徵在於藉由DTA測量，吸熱情況在大約108℃與大約125℃之間開始。在一個實施態樣中，該形式G多晶型特徵在於DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖21A、21B、21C、及21D之任一者中所述者。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式B固體形式，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約5.2、9.3、及10.6 °2θ之峰。在一個實施態樣中，該形式B固體形式特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖25中所述者。在一個實施態樣中，該形式B固體形式係部分結晶及部分非晶質。
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式B固體形式，其特徵在於藉由DSC測量，吸熱情況在大約158℃開始。在一個實施態樣中，該形式B固體形式特徵 在於DSC溫度記錄圖係實質上類似於圖26中所述者。
本申請案亦提供醫藥組成物，其包含如本文中所述的化合物A之固體形式之任一者(例如形式A、C、D、E、F、及G、固體形式B、以及非晶質形式之任何者)，以及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
本申請案亦提供治療細胞增生性失調之方法，其包含將治療有效量的組成物投予需要彼之對象，該組成物包含如本文中所述的化合物A之固體形式之任一者。
本申請案亦提供如本文中所述的化合物A之固體形式，其用於製造供治療需要彼之對象的細胞增生失調的藥物。
本申請案亦提供如本文中所述的化合物A之固體形式之用途，用於治療需要彼之對象的細胞增生性失調。
除非另有界定，否則用於本文中的所有技術及科學用語具有如本揭露所屬的技術領域中具有通常知識者一般所了解之相同意義。在本說明書中，單數形式亦包括複數，除非前後文另有明確指出。雖然類似於或等效於如本文中所述之方法及材料可用於實施或測試本申請案，但適合方法及材料係說明於下文。在本文中所提及的所有公開發表物、專利申請案、專利、及其他參考文獻係以引用方式併入。在本文中所引用之參考文獻並不經認定為本申請案之先前技術。若有相衝突之情況，以本說明書、包括定義為主。此外，材料、方法、及實施例係僅供說明且不意欲為限制。
本揭露的其他特徵及優點，由下列詳細說明及申請專利範圍將更係清楚。
圖1闡明化合物A的非晶質形式之X射線粉末繞射圖式。
圖2闡明化合物A的非晶質形式之藉由DSC的熱分析。
圖3闡明化合物A的非晶質形式於儲存在40℃及75% RH下之前及之後的X射線粉末繞射圖式。
圖4A闡明形式A之X射線粉末繞射圖式。
圖4B闡明形式A於儲存在40℃及75% RH下之前及之後的X射線粉末繞射圖式。
圖4C闡明形式A於儲存在25℃及96% RH下之前及之後的X射線粉末繞射圖式。
圖5闡明形式A自初始水合篩選樣本(最上面框圖)及放大規模樣本乾燥前(中間框圖)及乾燥後(最下面框圖)之X射線粉末繞射圖式。
圖6A闡明形式A之藉由DTA及TG的熱分析。
圖6B闡明形式A之藉由DSG及TG的熱分析。
圖7闡明化合物A在不同溫度下之X射線粉末繞射圖式。
圖8係顯示形式E轉移至形式A之X射線粉末繞射圖式。
圖9闡明化合物A在GVS之前及之後的X射線粉末繞射圖式。
圖10闡明形式C之X射線粉末繞射圖式。
圖11闡明形式C之DSC溫度記錄圖及TG分析。
圖12闡明形式C在不同溫度下之X射線粉末繞射圖式。
圖13A闡明形式D之X射線粉末繞射圖式。
圖13B闡明形式D於乾燥前(最上面框圖)及乾燥後(最下面框圖)之X射線粉末繞射圖式。
圖13C闡明形式D於乾燥前(最上面框圖)及乾燥後(最下面框圖)之X射線粉末繞射圖式。
圖14闡明形式D在如標示的不同儲存條件下之X射線粉末繞射圖式。
圖15闡明化合物D在GVS之前及之後的X射線粉末繞射圖式。
圖16A闡明形式D之藉由DTA及TG的熱分析。
圖16B闡明形式D之藉由DTA及TG的熱分析。
圖16C闡明形式D之藉由DTA及TG的熱分析。
圖16D闡明形式D之藉由DTA及TG的熱分析。
圖17A闡明形式F之X射線粉末繞射圖式。
圖17B闡明形式F之X射線粉末繞射圖式：藉由儲存化合物A之非晶質形式於40℃/75% RH而製備之樣本(最上面框圖)及透過在乙腈中漿化化合物A之非晶質形式而製備之樣本(最下面框圖)。
圖18闡明形式F之藉由DTA及TG的熱分析。
圖19闡明形式F在不同溫度下之X射線粉末繞射圖式。
圖20A闡明形式G之X射線粉末繞射圖式。
圖20B闡明形式G之X射線粉末繞射圖式(最上面框圖)，在加入溶劑於50℃歷時96小時(中間框圖)之後及於50℃再48小時之後(最下面框圖)。
圖20C闡明形式G之X射線粉末繞射圖式：參考樣本(最上面框圖)、及15g規模樣本在乾燥前(中間框圖)及乾燥後(最下面框圖)。
圖21A闡明形式G之藉由DTA及TG的熱分析。
圖21B闡明形式G之藉由DTA及TG的熱分析。
圖21C闡明形式G之藉由DTA及TG的熱分析。
圖21D闡明形式G之藉由DSC的熱分析。
圖22闡明形式G於DVS分析之前(最上面框圖)及之後(最下面框圖)之X射線粉末繞射圖式。
圖23闡明形式G之X射線粉末繞射圖式：未處理前(最上面框圖)、及儲存於40℃及75% RH之後(自最上面數下來第二列)、在40℃之後(自最上面數下來第三列)、及60℃之後(最下面框圖)。
圖24闡明形式G於熱力水溶解性判定之前(最上面框圖)及之後(最下面框圖)之X射線粉末繞射圖式。
圖25闡明化合物A的形式B固體形式之X射線粉末繞射圖式。
圖26闡明化合物A的形式B固體形式之藉由DSC及TG的熱分析。
圖27闡明化合物A之單晶(模擬，最上面)及形式D(實驗，最下面)之X射線粉末繞射圖式。
固體形式 非晶質形式
本申請案提供具下列結構的(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-胺二鹽酸鹽(化合物A)之固體形式：
Figure 105141873-A0202-12-0011-3
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之非晶質形式。在一個實施態樣中，該非晶質形式表徵係X射線粉末繞射圖式實質上類似於圖1中所述者。在一個實施態樣中，該非晶質形式特徵在於在大約102℃的玻璃轉移溫度。在一個實施態樣中，該非晶質形式特徵在於藉由DSC測量，吸熱情況在大約98℃開始。在一個實施態樣中，該非晶質形式特徵在於DSC溫度記錄圖(thermogram) 係實質上類似於圖2中所述者。
在一個實施態樣中，當儲存在40℃/75%RH時，該非晶質形式係經轉化至化合物A之形式F多晶型。
結晶形式
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之結晶形式。在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之多晶型。在一個實施態樣中，化合物A之結晶形式係溶劑合物。在一個實施態樣中，化合物A之結晶形式係水合物。在一個實施態樣中，化合物A之結晶形式係單水合物。在一個實施態樣中，化合物A之結晶形式係半水合物。在一個實施態樣中，化合物A之結晶形式係DMSO溶劑合物。在一個實施態樣中，化合物A之結晶形式係單DMSO溶劑合物。在一個實施態樣中，化合物A之結晶形式係半DMSO溶劑合物。
形式A
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式A多晶型(“形式A”)，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約12.0、14.8、及20.8 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式A特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約7.0、12.0、14.8、20.8、及22.3 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式A特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約 3.9、7.0、7.3、9.6、12.0、12.7、14.8、15.3、20.8、21.1、及22.3 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式A特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約3.9、7.0、7.3、8.7、9.6、12.0、12.7、13.8、14.8、15.3、20.2、20.8、21.1、22.3、及27.9 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式A特徵在於X射線粉末繞射圖式包含在大約下列表中所示之位置之峰：
Figure 105141873-A0202-12-0013-5
在一個實施態樣中，該形式A特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖4A、4B、或4C中所述者。在一個實施態樣中，該形式A特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖4A中所述者。
在一個實施態樣中，形式A特徵在於藉由DTA或 DSC測量，吸熱情況在大約40℃與大約49℃之間開始、在大約72℃與大約74℃之間開始、及在大約143℃與大約149℃之間開始。在一個實施態樣中，該形式A特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約112℃開始。在一個實施態樣中，形式A特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約40℃、在大約72℃、及在大約143℃開始。在一個實施態樣中，該形式A特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約112℃開始。在一個實施態樣中，形式A特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約49℃、在大約74℃、及在大約149℃開始。在一個實施態樣中，形式A特徵在於DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖6A中所述者或DSC溫度記錄圖係實質上類似於圖6B中所述者。
在一個實施態樣中，藉由TGA所測量，形式A在約25℃與約60℃之間顯示失重大約1.4%、在約60℃與約110℃之間顯示失重大約1.5%、以及在約110℃與約170℃之間顯示失重大約2.2%。
在一個實施態樣中，形式A係吸濕性。在一個實施態樣中，形式A於25℃下在0與70%RH之間展現中度吸濕性(例如，約2.5% w/w水分吸入(water uptake))。在一個實施態樣中，形式A於25℃下在70與90%RH之間展現明顯吸濕性(例如，約5% w/w水分吸入)。
在一個實施態樣中，形式A在不同儲存條件下係安定的。在一個實施態樣中，形式A在大約20℃與大約50℃ (例如25℃或40℃)之間至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式A在大約60%RH與大約98%RH(例如75%RH或96%RH)之間至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式A在40℃/75%RH下至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式A在25℃/96%RH下至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。
在一個實施態樣中，形式A係可溶於水性溶液中。在一個實施態樣中，形式A在室溫下係完全溶於水性溶液(例如水)中(>20mg/ml)。在一個實施態樣中，形式A具有低的熱力水溶解性(例如低於1.5mg/ml)。在一個實施態樣中，形式A在經溶解後形成凝膠。
在一個實施態樣中，形式A係水合物。在一個實施態樣中，形式A係單水合物。
在一個實施態樣中，形式A係藉由於溶劑中漿化化合物A之非晶質形式而製備。在一個實施態樣中，該化合物A之非晶質形式係於丙酮、1,4-二
Figure 105141873-A0202-12-0015-73
、或乙醇、或其混合物中漿化。在一個實施態樣中，該漿化係在大約50℃下來進行。在一個實施態樣中，該漿化係以連續攪動進行。在一個實施態樣中，該漿體係經溫度循環。在一個實施態樣中，該漿體係自約15℃至約50℃來溫度循環。在 另一實施態樣中，該漿體係自約20℃至約50℃、自約25℃至約50℃、自約30℃至約50℃、自約35℃至約50℃、自約40℃至約50℃、自約15℃至約45℃、自約15℃至約40℃、自約15℃至約35℃、自約15℃至約30℃、自約15℃至約25℃、自約20℃至約45℃、自約20℃至約40℃、自約20℃至約35℃、自約20℃至約30℃、自約25℃至約45℃、自約25℃至約40℃、自約25℃至約35℃、自約30℃至約45℃、自約30℃至約40℃、或自約35℃至約45℃來溫度循環。
在一個實施態樣中，形式A係於加熱時經轉化至化合物A之形式E多晶型。在一個實施態樣中，形式A係於加熱大於100℃時經轉化至化合物A之形式E多晶型。在一個實施態樣中，形式A係於加熱至或大於120℃時經轉化至化合物A之形式E多晶型。
形式E
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式E多晶型(“形式E”)，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.4、12.4、及23.7 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式E特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.4、12.4、17.4、23.7、25.5、及27.4 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式E特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.4、12.4、13.7、15.4、15.8、17.4、19.9、20.7、 21.2、23.7、25.5、及27.4 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式E特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約4.0、7.1、7.8、10.4、12.4、13.7、14.3、15.4、15.8、17.4、19.9、20.7、21.2、22.2、23.7、25.5、及27.4 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式E特徵在於X射線粉末繞射圖式包含在大約下列表中所示之位置之峰：
Figure 105141873-A0202-12-0017-6
在一個實施態樣中，該形式E特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖8中所述者。
在一個實施態樣中，形式E係藉由加熱形式A而製備。在一個實施態樣中，形式E係藉由加熱形式A大於100℃而製備。在一個實施態樣中，形式E係藉由加熱形 式A至或大於120℃而製備。
在一個實施態樣中，形式E係在冷卻後經轉化至形式A。在一個實施態樣中，形式E係在冷卻至低於100℃後經轉化至形式A。在一個實施態樣中，形式E係在冷卻至周圍溫度(例如約25℃)後經轉化至形式A。
形式C
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式C多晶型(“形式C”)，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約8.9、20.2、及20.9 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式C特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約6.9、8.9、11.5、15.6、20.2、及20.9 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式C特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約6.9、8.9、11.5、14.0、15.6、18.7、20.2、20.9、22.2、24.6、26.2、及27.0 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式C特徵在於X射線粉末繞射圖式包含在大約下列表中所示之位置之峰：
Figure 105141873-A0202-12-0019-7
在一個實施態樣中，形式C特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖10中所述者。
在一個實施態樣中，形式C特徵在於藉由DSC測量，吸熱情況在大約152℃開始。在一個實施態樣中，形式C特徵在於DSC溫度記錄圖係實質上類似於圖11中所述者。
在一個實施態樣中，形式C係藉由將化合物A(例如化合物A之非晶質形式)溶於DMSO、接以將DMSO自溶液緩慢蒸發而製備。在一個實施態樣中，形式C之製備進一步包含加熱該樣本。在一個實施態樣中，該樣本係經加熱至或大於約75℃。
在一個實施態樣中，形式C係DMSO溶劑合物。在一個實施態樣中，形式C係DMSO半溶劑合物。
形式D
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式D多晶型(“形式D”)，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約14.9、23.1、及23.8 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式D特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.6、14.9、23.1、23.8、及24.8 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式D特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.6、13.9、14.9、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、28.1、及28.7 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式D特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.6、11.6、13.9、14.9、19.0、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、25.3、28.1、28.2、及28.7 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式D特徵在於X射線粉末繞射圖式包含在大約下列表中所示之位置之峰：
Figure 105141873-A0202-12-0021-8
在一個實施態樣中，該形式D特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖13A、13B、或13C中所述者。在一個實施態樣中，該形式D特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖13A中所述者。
在一個實施態樣中，形式D特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約110℃與大約123℃之間開始。在一個實施態樣中，形式D特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約110℃、112℃、114℃、115℃、或123℃開始。在一個實施態樣中，該形式D特徵在 於DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖16A、16B、16C、及16D之任一者中所述者。
在一個實施態樣中，藉由TGA測量，形式D介於約80℃至約90℃與約130℃至約160℃之間顯示大約3.5%與大約4.6%之間的失重。在一個實施態樣中，藉由TGA測量，形式D介於約80℃與約130℃之間顯示大約3.6%(即，1莫耳當量水)之失重。在一個實施態樣中，藉由TGA測量，形式D介於約90℃與約160℃之間顯示大約4.6%之失重。
在一個實施態樣中，形式D在介於40與70%RH之間展現少於0.1% w/w的水分吸入。在一個實施態樣中，形式D於25℃下在70與90%RH之間展現明顯水分吸入(例如，約1.6% w/w水分吸入)。
在一個實施態樣中，形式D在不同儲存條件下係安定的。在一個實施態樣中，形式D在大約20℃與大約50℃(例如25℃或40℃)之間至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式D在大約60%RH與大約98%RH(例如75%RH或96%RH)之間至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式D在40℃/75%RH下至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式D在25℃/96%RH下至少一週、二週、三週、一個月、 二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。
在一個實施態樣中，形式D係水合物。在一個實施態樣中，形式D係單水合物。
在一個實施態樣中，形式D係藉由於溶劑中漿化化合物A之非晶質形式而製備。在一個實施態樣中，該化合物A之非晶質形式係於丙酮、2-丙醇、或乙腈加上水之混合物中漿化。在一個實施態樣中，該化合物A之非晶質形式係於丙酮及水之混合物中漿化。在一個實施態樣中，丙酮及水係在大約0.4之WA下來混合。在一個實施態樣中，該漿化係在周圍溫度(例如大約20℃至大約25℃)下來進行。在一個實施態樣中，該漿化係以連續攪動進行。
在一個實施態樣中，形式D係藉由包含下列之方法而製備：將化合物A溶於第一溶劑中以形成溶液；將反溶劑加至該溶液以形成漿體；以及將該漿體冷卻；且可選地將形式D單離。
在一個實施態樣中，該第一溶劑係丙酮、2-丙醇、或乙腈及水之混合物。在一個實施態樣中，該第一溶劑係丙酮及水之混合物。在一個實施態樣中，該混合物包含大約85：15之丙酮：水。在一個實施態樣中，化合物A係在至少50℃的溫度下溶於該第一溶劑中。在一個實施態樣中，化合物A係在大約50℃的溫度下溶於該第一溶劑中。
在一個實施態樣中，該反溶劑係丙酮、2-丙醇、或乙腈。在一個實施態樣中，該反溶劑係丙酮。在一個實施態 樣中，在加入該反溶劑後，水在溶液中的百分比下降。在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，水在溶液中的百分比係大約或小於5%。在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，該溶液包含大約95：5之丙酮：水。在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，形成漿體。
在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，該漿體係經冷卻至大約或低於20℃之溫度。
在一個實施態樣中，該方法進一步包含在加入該反溶劑之後且在冷卻之前加入形式D晶種。在一個實施態樣中，該形式D晶種係當水之百分比下降至介於大約13%與大約10%之間時加入。
在一個實施態樣中，該方法進一步包含在加入該形式D晶種之後且冷卻之前加入該反溶劑。在一個實施態樣中，該反溶劑係經加入以下降水之百分比至介於大約10%與大約5%之間。在一個實施態樣中，該反溶劑係經加入以下降水之百分比至大約5%。在一個實施態樣中，在加入形式D晶種且進一步加入反溶劑之後，該漿體係經冷卻至大約或低於20℃之溫度。
在一個實施態樣中，該方法進一步包含在冷卻之後過濾形式D。
在一個實施態樣中，形式D係藉由於溶劑中漿化化合物A之形式G多晶型而製備。在一個實施態樣中，該化合物A之形式G多晶型係於丙酮、2-丙醇、或乙腈加上水之混合物中漿化。在一個實施態樣中，該化合物A之形 式G多晶型係於丙酮及水之混合物中漿化。在一個實施態樣中，該丙酮及水之混合物具有低的水含量(例如，小於8%、7%、6%、5%、4%、3%、或2%的水)。在一個實施態樣中，丙酮及水係在大約98：2或99：1之丙酮：水的比例下來混合。在一個實施態樣中，該漿化係在至少50℃之溫度下來進行。在一個實施態樣中，該漿化係在大約50℃下來進行。在一個實施態樣中，該漿化係以連續攪動進行。在一個實施態樣中，該漿化係進行至少3天、4天、或更久。在一個實施態樣中，形式D晶種係經加至該漿體。在一個實施態樣中，形式D晶種係經加至該漿體，且該漿化係進行小於10小時、8小時、或6小時。
形式F
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式F多晶型(“形式F”)，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約11.1、17.9、及28.2 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式F特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約4.7、8.8、11.1、12.4、17.9、及28.2 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式F特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約4.7、8.8、11.1、12.4、15.1、16.8、17.9、20.1、22.5、24.0、25.6、及28.2 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式F特徵在於X射線粉末繞射圖式包含在大約下列表中所示之位置之峰：
Figure 105141873-A0202-12-0026-9
在一個實施態樣中，形式F特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖17A或17B中所述者。在一個實施態樣中，形式F特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖17A中所述者。
在一個實施態樣中，形式F特徵在於藉由DTA測量，吸熱情況在大約51℃與大約133℃開始。在一個實施態樣中，形式F特徵在於DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖18中所述者。
在一個實施態樣中，藉由TGA所測量，形式F在約25℃與約110℃之間顯示失重大約3.2%(即，1莫耳水當 量)、且在約110℃與約170℃之間顯示失重大約1.7%。
在一個實施態樣中，形式F係水合物。
在一個實施態樣中，形式F係藉由將化合物A之非晶質形式儲存在40℃/75%RH而製備。在一個實施態樣中，化合物A之非晶質形式係在40℃/75%RH儲存至少6天。在一個實施態樣中，化合物A之非晶質形式係在40℃/75%RH儲存另外4天。
在一個實施態樣中，形式F係藉由於溶劑中漿化化合物A之非晶質形式而製備。在一個實施態樣中，化合物A之非晶質形式係在乙腈中漿化。在一個實施態樣中，該漿化係在大約50℃下來進行。在一個實施態樣中，該漿化係以連續攪動進行。在一個實施態樣中，該漿體係經溫度循環。在一個實施態樣中，該漿體係自約15℃至約50℃來溫度循環。在另一實施態樣中，該漿體係自約20℃至約50℃、自約25℃至約50℃、自約30℃至約50℃、自約35℃至約50℃、自約40℃至約50℃、自約15℃至約45℃、自約15℃至約40℃、自約15℃至約35℃、自約15℃至約30℃、自約15℃至約25℃、自約20℃至約45℃、自約20℃至約40℃、自約20℃至約35℃、自約20℃至約30℃、自約25℃至約45℃、自約25℃至約40℃、自約25℃至約35℃、自約30℃至約45℃、自約30℃至約40℃、或自約35℃至約45℃來溫度循環。
形式G
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式G多晶型(“形式G”)，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約9.0、9.6、及24.2 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式G特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約9.0、9.6、13.1、18.3、19.1、及24.2 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式G特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約6.4、9.0、9.6、13.1、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、24.2、26.4、及27.3 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式G特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約6.4、7.8、9.0、9.6、12.7、13.1、16.6、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、23.5、24.2、25.5、26.0、26.4、26.9、27.3、及29.0 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式G特徵在於X射線粉末繞射圖式包含在大約下列表中所示之位置之峰：
Figure 105141873-A0202-12-0029-10
在一個實施態樣中，形式G特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖20A、20B、或20C中所述者。在一個實施態樣中，形式G特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖20A中所述者。
在一個實施態樣中，形式D特徵在於藉由DTA測量，吸熱情況在大約108℃與大約125℃之間開始。在一個實施態樣中，形式G特徵在於藉由DTA測量，吸熱情況在大約108℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、或125℃開始。在一個實施態樣中，形式G特徵在於 DTA溫度記錄圖係實質上類似於圖21A、21B、21C、及21D之任一者中所述者。
在一個實施態樣中，藉由TGA測量，形式G介於約25℃至約40℃與約130℃至約150℃之間顯示大約5.1%與大約5.7%之間的失重。在一個實施態樣中，藉由TGA測量，形式G介於約25℃與約130℃之間顯示大約5.1%之失重。在一個實施態樣中，藉由TGA測量，形式G介於約40℃與約150℃之間顯示大約5.7%之失重。
在一個實施態樣中，形式G在介於20與70%RH之間展現大約1.1% w/w的水分吸入。在一個實施態樣中，形式G在介於70與90%RH之間展現大約1.3% w/w的水分吸入。
在一個實施態樣中，形式G在不同儲存條件下係安定的。在一個實施態樣中，形式G在大約20℃與大約70℃(例如25℃、40℃、或60℃)之間至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式G在大約60%RH與大約90%RH(例如75%RH)之間至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式G在40℃或60℃下至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。在一個實施態樣中，形式G在40℃/75%RH下至少一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、或一年係安定的。
在一個實施態樣中，形式G係水合物。
在一個實施態樣中，形式G係藉由於溶劑中漿化化合物A之非晶質形式而製備。在一個實施態樣中，該化合物A之非晶質形式係於丙酮、2-丙醇、或乙腈加上水之混合物中漿化。在一個實施態樣中，該化合物A之非晶質形式係於2-丙醇及水之混合物中漿化。在一個實施態樣中，2-丙醇及水係在大約0.9之WA下來混合。在一個實施態樣中，該漿化係在至少50℃之溫度下來進行。在一個實施態樣中，該漿化係在大約50℃下來進行。在一個實施態樣中，該漿化係以連續攪動進行。
在一個實施態樣中，形式G係藉由包含下列之方法而製備：將化合物A溶於第一溶劑中以形成溶液；及將該溶液冷卻；且可選地將反溶劑加至該溶液以形成漿體；以及可選地將形式G單離。
在一個實施態樣中，該第一溶劑係丙酮、2-丙醇、或乙腈及水之混合物。在一個實施態樣中，該第一溶劑係丙酮及水之混合物。在一個實施態樣中，該混合物包含大約85：15之丙酮：水。在一個實施態樣中，該第一溶劑係2-丙醇及水之混合物。在一個實施態樣中，該混合物包含大約25：75之2-丙醇：水。在一個實施態樣中，化合物A係在至少40℃的溫度下溶於該第一溶劑中。在一個實施態樣中，化合物A係在大約40℃的溫度下溶於該第一溶劑中。在一個實施態樣中，化合物A係在大約50℃的溫度下溶於該第一溶劑中。在一個實施態樣中，溶解化合物 A包含增加溫度(例如至大約60℃)及/或加入另外量之該第一溶劑，以促進化合物A之溶解。在一個實施態樣中，溶解化合物A包含攪拌該溶液。
在一個實施態樣中，該溶液係經冷卻至大約或低於25℃之溫度。在一個實施態樣中，該溶液係經冷卻至大約22℃。在一個實施態樣中，該冷卻包含多重步驟冷卻。在一個實施態樣中，該冷卻包含冷卻至第一溫度，接以冷卻至第二溫度。在一個實施態樣中，該冷卻包含冷卻至大約40℃或大約30℃，接著冷卻至大約22℃。在一個實施態樣中，該冷卻包含冷卻至第三溫度之第三步驟。在一個實施態樣中，該第三步驟包含冷卻至大約5℃。
在一個實施態樣中，該反溶劑係丙酮、2-丙醇、或乙腈。在一個實施態樣中，該反溶劑係丙酮。在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，水在溶液中的百分比下降。在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，水在溶液中的百分比係大約或小於5%。在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，該溶液包含大約95：5之丙酮：水。在一個實施態樣中，在加入該反溶劑後，形成漿體。
形式B
在一個實施態樣中，本申請案提供化合物A之形式B固體形式(“形式B”)，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約5.2、9.3、及10.6 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式B特徵在於使用Cu Kα輻 射，X射線粉末繞射圖式包含在大約5.2、9.3、10.6、12.3、16.2、19.4、及20.0 °2θ之峰。在一個實施態樣中，形式B特徵在於X射線粉末繞射圖式包含在大約下列表中所示之位置之峰：
Figure 105141873-A0202-12-0033-11
在一個實施態樣中，形式B特徵在於X射線粉末繞射圖式係實質上類似於圖25中所述者。在一個實施態樣中，形式B係部分結晶及部分非晶質。
在一個實施態樣中，形式B特徵在於藉由DSC測量，吸熱情況在大約158℃開始。在一個實施態樣中，形式B特徵在於DSC溫度記錄圖係實質上類似於圖26中所述者。
在一個實施態樣中，藉由TGA測量，形式B在大約55℃顯示大約0.7%的失重，且介於約80℃與約110℃之間顯示大約3.6%的失重。
在一個實施態樣中，形式B係水合物。在一個實施態 樣中，該化合物A之形式B多晶型係單水合物。
在一個實施態樣中，形式B係藉由混合化合物A之非晶質形式或形式A多晶型於溶劑中以形成漿體溶液；以及自該溶液單離形式B而製備。在一個實施態樣中，該溶劑係EtOAc。
用語“結晶多晶型”、“晶體多晶型”、“結晶形式”、“多晶型”、或“多晶形式”意指化合物(例如，其游離鹼、鹽類、或溶劑合物)可以不同晶體堆積排列結晶的晶體結構，彼等均具有相同元素組成。不同結晶形式通常具有不同X射線繞射圖案、紅外線光譜、熔點、密度、晶體形狀、光學及電性質、安定性及溶解性。結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度、及其他因素可造成一種結晶形式佔優勢。化合物之晶體多晶型可藉由在不同條件下結晶而製備。此外，可存在晶體多晶型性但不局限於，但任何結晶形式可為單一結晶形式或結晶形式混合物，或為無水或水合結晶形式。
用語“非晶質形式”係指物質之非結晶固態形式。
另外，本申請案之化合物(例如，其游離鹼及鹽類、以及非晶質形式、結晶形式、及多晶型)可以水合或非水合(無水)形式或與其他溶劑分子之溶劑合物或呈非溶劑合形式存在。水合物之非限制性實例包括半水合物、單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括DMSO溶劑合物、DMSO半溶劑合物等。
本申請案之所有形式的化合物均有涵蓋，不論為混合 物或純形式或實質上純形式，包括外消旋混合物之結晶形式及個別異構物之結晶形式。
分子之多晶型可藉由本技術中習知之許多方法獲得。此等方法包括但不局限於熔融再結晶、熔融冷卻、溶劑再結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散、及昇華。
用於特徵分析化合物之固體形式(諸如多晶型)之技術包括但不局限於微差掃描熱量法(DSC)、X射線粉末繞射測定法(XRPD)、單晶X射線繞射測定法、振動光譜法(例如IR與拉曼光譜法(Raman spectroscopy))、TGA、DTA、DVS、固態NMR、熱載台光學顯微術、掃描電子顯微法(SEM)、電子結晶學與定量分析、粒徑分析(PSA)、表面積分析、溶解度(solubility)研究與溶解(dissolution)研究。
如本文中所使用，用語“溶劑合物”意指含有化學計量之量的溶劑或非化學計量之量的溶劑之溶劑加成形式。一些化合物具有將固定莫耳比之溶劑分子捕集在結晶固態中的傾向，因而形成溶劑合物。若溶劑為水，所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時，所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係由一或多個水之分子與水於其中可保有其分子狀態(如H2O)的物質之一的組合所形成，此種組合能形成一或多種水合物。例如，溶劑合物可為DMSO溶劑合物、二氯甲烷(DCM)溶劑合物、甲基乙基酮(MEK)溶劑合物、或四氫呋喃(THF)溶劑合物。
如本文中所使用，用語“非溶劑合(unsolvated)”或“去溶劑合(desolvated)”係指不含溶劑之物質的固態形式(例如，結晶形式、非晶質形式、及多晶型)。
如本文中所使用，用語“純”意指約90至100%、較佳為95至100%、更佳為98至100%(wt./wt.)、或99至100%(wt./wt.)純化合物；例如，存在少於約10%、少於約5%、少於約2%、或少於約1%之雜質。此等雜質包括例如降解產物、氧化產物、溶劑、及/或其他不想要的雜質。
如本文中所使用，若經過某段期間(例如一週、兩週、三週、及四週)於濕度(例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、及95% RH)、光線暴露及溫度(例如，高於0℃，例如，20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、及70℃)之恆定條件下未觀察到大量降解產物時，化合物為“安定”的。在某些條件下當降解雜質出現或現存之雜質的面積百分比(例如以HPLC示性之AUC)開始增加時，化合物不被視為安定的。降解生長量與時間之關係對於判定化合物安定性而言係重要的。
如本文中所使用，用語“混合”意指結合、摻合、攪拌、搖動、旋動、或攪動。用語“攪拌”意指混合、搖動、攪動、或旋動。用語“攪動”意指混合、搖動、攪拌、或旋動。
除非明確指示，否則用語“大約(approximately)”及 “約(about)”為同義詞。在一個實施態樣中，“大約”及“約”係指所記載之量、值、或期間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、±2%、±1%、或±0.5%。在另一實施態樣中，“大約”及“約”係指所列之量、數、或期間±10%、±8%、±6%、±5%、±4%、或±2%。在又另一實施態樣中，“大約”及“約”係指所列之量、數、或期間±5%。在又另一實施態樣中，“大約”及“約”係指所列之量、數、或期間±2%或±1%。
當記載XRPD峰時使用用語“大約”及“約”時，該等用語係指所記載之X射線粉末繞射峰±0.3 °2θ、±0.2 °2θ、或±0.1 °2θ。在另一實施態樣中，用語“大約”及“約”係指所列X射線粉末繞射峰±0.2 °2θ。在另一實施態樣中，用語“大約”及“約”係指所列X射線粉末繞射峰±0.1 °2θ。
當記載溫度或溫度範圍時使用用語“大約”及“約”時，該等用語係指所記載之溫度或溫度範圍±5℃、±2℃、或±1℃。在另一實施態樣中，用語“大約”及“約”係指所記載之溫度或溫度範圍±2℃。
方法及檢定 化合物A之合成
製備有機分子之標準合成方法和製程以及官能基轉變和操縱(包括保護基之使用)可從相關科學文獻或從本領域中之標準參考教科書獲得。雖然不局限於任一或數個來源，但有機合成的公認參考教科書包括：Smith,M.B.； March,J.March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,5th ed.；John Wiley & Sons：New York,2001；及Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd；John Wiley & Sons：New York,1999。
用於製備化合物A的游離鹼之方法係描述於US Patent No.8,357,694，該案的全部內容係以引用方式併入本文中。
生物檢定
本申請案提供評估本案化合物的生物活性之方法。在一個方法中，可利用基於酵素活性之檢定。在一個特定酵素活性檢定中，該酵素活性係來自激酶(例如FGFR)。如本文中所使用，“激酶”係指催化γ-磷酸根自ATP轉移至蛋白質及胜肽中的Ser/Thr或Tyr側鏈上的羥基，且密切地涉及控制各種重要細胞功能，諸如訊息傳導、分化、及增生之酵素。較佳的是，所檢定之激酶係酪胺酸激酶(例如FGFR)。
由本申請案之化合物所造成之酵素活性的改變可於所揭示之檢定來測量。酵素活性之改變可由某些基質的磷酸化程度的改變來表徵。如本文中所使用，“磷酸化(phosphorylation)”係指將磷酸基加至包括蛋白質及有機分子之基質，且在調控蛋白質生物活性中扮演重要角色。較佳的是，檢定及測量磷酸化涉及將磷酸基加至酪胺酸殘 基。基質可係胜肽或蛋白質。
在一些檢定中，係利用到免疫試劑，例如抗體及抗原。在一些檢定中，螢光可經利用在測量酵素活性中。用於評估所揭示化合物之生物活性特定方法係描述於實施例中。
有關在本文中所討論的已知技術或等效技術之詳細說明，熟悉本技術領域者可參照一般參考文獻文字。這些文字包括Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。這些文字當然亦可參照以製造或使用本揭露之態樣。
X射線粉末繞射(XRPD) 平板模式
平板模式XRPD分析係於Siemens D5000上進行，介於3與30 °2-θ之間掃瞄樣本。將材料溫和地壓在插入樣 本固持器中的玻璃盤上。接著，將樣本裝載至Siemens D5000繞射儀中，其以反射模式運作並分析，並使用下列實驗條件。
Figure 105141873-A0202-12-0040-12
毛細管模式
毛細管模式XRPD分析係在Bruker D8 Advance上、在2與50 °2-θ之間掃瞄樣本來進行。將材料裝填至0.7 mm毛細管中並使用下列實驗條件於透射(transmission)模式中分析。
Figure 105141873-A0202-12-0041-13
Bruker AXS C2 GADDS
X射線粉末繞射圖式係於Bruker AXS C2 GADDS繞射儀上收集，使用的是Cu Kα輻射(40kV,40mA)、自 動化XYZ階、雷射視頻顯微鏡以供自動樣本定位、及HiStar 2維面積偵測器。X射線光學系統係由與0.3mm之針孔準直器耦合之單一Göbel多層鏡所組成。每週性能檢查係使用合格標準NIST 1976 Corundum(平板)進行。
該束發散度(即，X射線束在樣本上之有效大小)為大約4mm。θ-θ連續掃描模式係使用提供3.2°-29.7°之有效2θ範圍的20cm之樣本-偵測器距離。通常，該樣本係曝露於X射線束120秒。用於數據收集之軟體為供WNT 4.1.16用之GADDS，且該數據係使用Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2或v 13.0.0.2分析與呈現。
周圍條件
在周圍條件操作之樣本係使用原接收狀態而未經研磨的粉末製備成平板樣品。將大約3至5mg之該樣本輕壓在載玻片上以獲得平坦表面。
非周圍條件
將在非周圍條件下操作之樣本安裝在具有熱傳導化合物的矽晶圓上。然後以約10℃.min-1下將該樣本加熱至適當溫度，之後在開始收集數據之前保持恆溫約1分鐘。
偏光顯微鏡(PLM)
使用配備Motic相機及影像捕捉軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50偏光顯微鏡判定雙折射的存在。除非另外陳述，否則所有影像係使用10x或20x物鏡記錄。
或者，在具有用於捕捉影像之數位相機的Leica LM/DM偏光顯微鏡上研究樣本。將少量各樣本置於載玻片上，安裝於浸入油中並以玻璃片覆蓋，儘可能分離個別粒子。樣本係以適當倍率及耦合至λ假色濾光片之部分偏振光來觀看。
熱載台顯微術(HSM)
樣本係置於THM Linkam熱載台並以10℃/min的速率從室溫(約22℃)加熱至250℃。使用配備Motic相機及影像捕捉軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50顯微鏡視像監測熱情況。除非另外陳述，否則所有影像係使用10x物鏡記錄。
或者，熱載台顯微術係使用Leica LM/DM偏光顯微鏡結合Mettler-Toledo MTFP82HT熱載台及用於影像捕捉的數位視訊攝影機來進行。將小量各樣本置於載玻片上，儘可能分離個別粒子。樣本係以適當倍率及耦合至λ假色濾光片之部分偏振光來觀看，同時自周圍溫度、在10-20℃.min-1下加熱1分鐘)。
熱重/微差熱分析(TG/DTA)
將大約5mg之材料秤重至開放式鋁盤中，並載入同 時熱重/微差熱分析器(TG/DTA)中，並保持於室溫。然後該樣本以10℃/min的速率從25℃加熱到300℃，在該時間期間內將樣本重量隨著任何微差熱情況(DTA)的變化加以記錄。使用氮作為吹洗氣體，流率為100cm3/min。
或者，TGA數據係在配備34位點自動取樣器之Mettler TGA/SDTA 851e上收集。該儀器係使用合格銦進行溫度校準。通常將5至30mg之各樣本載於預秤重之鋁坩堝上，並以10℃.min-1從周圍溫度加熱至350℃。在樣本上維持50ml.min-1之氮吹洗。
微差掃描熱量法(DSC)
將大約5mg之材料秤重至鋁DSC盤中，並以穿孔鋁蓋非氣密式密封。然後將該樣本盤載入Seiko DSC6200儀器(配備冷卻器)且保持在25℃。一旦獲得安定熱流反應，將該樣本及參考物以10℃/min之掃描速率加熱至約280℃，及監測所得之熱流反應。
或者，DSC數據係在配備34位點自動取樣器之Mettler DSC 823e上收集。該儀器係使用合格銦校準能量及溫度。通常，在具有針孔之鋁盤中，將0.5至2mg各樣本以10℃.min-1從25℃加熱至350℃。在樣本上維持50ml.min-1之氮吹洗。
或者，調制DSC數據係在配備50位點自動取樣器之TA Instruments Q2000上收集。熱容量的校準係使用藍寶 石進行，且能量及溫度的校準係使用合格銦來進行。調制溫度DSC係使用2℃.min-1基本加熱速率來進行，且溫度調變參數係±1.27℃.min-1及60秒。
卡耳費雪庫侖滴定(KF)
起初，藉KF(Mettler Toledo C30 Compact Titrator)來分析只含甲醇的空白樣本以測定樣本分析之前的空白樣本水含量。將大約10至15mg之固體材料精確地秤重至小瓶中。然後將該材料溶於甲醇中並記錄所添加之量。然後將所得之溶液手動導入Mettler Toledo C30 Compact Titrator的滴定單元槽中。水含量係計算為百分比且印出數據。
動態蒸汽吸附(DVS)
將大約10mg之樣本置入網狀蒸汽吸附天平盤且載入由Surface Measurement Systems所製之DVS-1動態蒸汽吸附天平。該樣本接受10%增量之20至90%相對濕度(RH)斜面曲線，於各級維持該樣本直到已獲致穩定重量(99.5%級完成度)為止。在完成吸附循環後，使用相同程序，自90至0% RH，將樣本乾燥，且最終回到開始點20% RH。繪製吸附/去吸附循環期間之重量變化，以測定樣本之吸濕性質。
重量蒸汽吸附(DVS)
吸附等溫線係使用由DVS Intrinsic控制軟體v1.0.0.30控制之SMS DVS Intrinsic水分吸收分析儀而獲得。樣本溫度係藉由儀器控制維持在25℃。濕度係藉由混合總流率為200ml.min-1之乾燥及潮濕氮流來控制；相對濕度係藉由位於接近樣本之經校準Rotronic探針(動態範圍1.0至100%RH)測量。藉由微量天平(精確度±0.005mg)恆定地監測與%RH相關之樣本的重量變化(質量鬆弛)。通常，在周圍條件下將5至20mg之樣本置於已扣重網狀不鏽鋼籃。樣本係在40%RH及25℃(通常為室溫條件)裝載及卸載。水分吸附等溫線係如下概述進行(2次掃描提供1個完整循環)。標準等溫線係在25℃以10%RH間隔在0至90%RH範圍內進行。數據分析係在Microsoft Excel中使用DVS Analysis Suite v6.0.0.7實施。
Figure 105141873-A0202-12-0046-14
1H核磁共振(1H NMR)
1H-NMR實驗係在Bruker AV400(頻率：400MHz)上進行。實驗係於適當溶劑中進行，且各樣本係經製備至約10mM濃度。
聚焦(光)束反射測量(FBRM)
聚焦光束反射測量係使用Mettler Toledo D600 probe來進行。對於各結晶，在結晶開始時將探針置入適當反應容器，且監測晶核生成及晶體生長。弦長分布及不同計數統計係全部經監測。
紅外光譜術(IR)
紅外光譜術係於Bruker ALPHA P光譜儀上進行。將足夠材料置於光譜儀平板中央上，且使用下列參數來獲得光譜：
解析度：4cm-1
背景掃瞄時間：16次掃瞄
樣本掃瞄時間：16次掃瞄
數據收集：4000至400cm-1
所得光譜：穿透率
軟體：OPUS version 6
離子層析術
將10mg樣本稱重、稀釋於5mL水中(或水：甲醇{4%})，並接著使用下列實驗條件分析氯含量：
儀器：Dionex Chromatography System
管柱：Dionex IonPac AS14A-5μm,3 x 150mm
保護管柱：Dionex IonPac AG14A-5μm,3 x 30mm
流動相：15mM氫氧化鉀
流率：0.6mL/min
進行時間：25分鐘
偵測器抑制：50mA，水再生液(依所需)
管柱溫度：30℃
注射體積：25μL
高效液相層析術-紫外線偵測(HPLC-UV)
純度係藉由在乙腈：水(50%)至100mg/mL的第一稀釋樣本來判定；溶解度係藉由稀釋100μL飽和溶液於900μL的乙腈：水(50%)中來判定。接著，使用下列實驗條件分析樣本：
設定1：
儀器：Agilent 1100
管柱：Phenomenex Luna C18 5μ 150x4.6mm LC/031
管柱溫度：25℃
自動取樣器溫度：20℃
UV波長：255nm
注射體積：5μL
流率：1mL/min
流動相A：0.1% TFA
流動相B：0.085% TFA於乙腈中
梯度程序：
Figure 105141873-A0202-12-0048-77
設定2：
儀器：Agilent 1100
管柱：Phenomenex Luna C18 5μ 150x4.6mm LC/031
管柱溫度：25℃
自動取樣器溫度：周圍
UV波長：280nm
注射體積：5μL
流率：1mL/min
流動相A：95：5：01% v/v/v/H2O：甲醇：TFA
流動相B：95：5：01% v/v/v/甲醇：H2O：TFA
梯度程序：
Figure 105141873-A0202-12-0049-78
單晶X射線繞射(SCXRD)
數據係在下列儀器上來收集：Oxford Diffraction Supernova Dual Source,Cu at Zero,Atlas CCD繞射儀，配備Oxford Cryosystems Cobra冷卻裝置。數據係使用CuKα輻射來收集。結構通常使用SHELXS或SHELXD程式來解、且用SHELXL程式(Bruker AXS SHELXTL套組)來精修(refine)。除非另有指明，否則接在碳的氫原子係幾何置放並允許用加騎各向同性位移參數(riding isotropic displacement parameter)來精修。接在雜原子上 的氫原子係以差分傅立葉合成定位，且允許以各向同性位移參數自由精修。
熱力水溶解性
藉由將充足化合物懸浮於水中使最大最終濃度
Figure 105141873-A0202-12-0050-74
10mg.ml-1該化合物的母游離形式來測定水溶解性。懸浮液係在25℃平衡24小時，然後測量pH。然後經由玻璃纖維C過濾器過濾該懸浮液至96孔盤中。然後藉由101之因數來稀釋該濾液。定量係藉由HPLC參考於DMSO中大約0.1mg.ml-1的標準溶液進行。注射不同體積之標準品、經稀釋樣本、及未經稀釋樣本溶液。溶解性係使用當主峰在標準注射時於相同滯留時間所發現的峰之積分所判定的峰面積來計算。
醫藥組成物
本申請案亦提供醫藥組成物，其包含本申請案之一或多種化合物(例如化合物A之固體形式、非晶質型、結晶形式、及多晶型)組合至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載體。
“醫藥組成物”係呈適於投予對象形式之含有本申請案化合物之調合物。在一實施態樣中，該醫藥組成物為散裝(in bulk)或呈單位劑型。該單位劑型為各式形式的任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、氣溶膠吸入器上之單泵或小瓶。組成物單位劑量中之活性成分(例如，所揭示 之化合物的一或多者之調合物)的量係有效量，且係根據所涉及之特定治療而變動。熟習本技術領域者將理解有時必須取決於患者年齡及病況而對劑量進行例行變動。劑量亦取決於投予途徑。可涵蓋各式途徑，包括口、肺部、直腸、腸胃外、經皮、皮下、靜脈內、肌內、腹腔內、吸入、口頰、舌下、胸膜內、鞘內腔、鼻內、及類似者。此揭露之化合物的局部或經皮投予之劑型包括粉劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼布與吸入劑。在一個實施態樣中，該活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受之載體、及與需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如本文中所使用，短語“醫藥上可接受”係指在合理的醫學判斷範圍內適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應、或其他問題或併發症、具有相稱之合理益處/風險比的化合物、材料、組成物、載體、及/或劑型。
“醫藥上可接受之賦形劑”意指通常為安全、無毒性且無生物或其他方面非所欲的可用於製備醫藥組成物的賦形劑，且包括在獸醫用途以及人類醫藥用途可接受的賦形劑。如本說明書及申請專利範圍中所使用之“醫藥上可接受之賦形劑”包括一種或大於一種此類賦形劑。
本申請案之醫藥組成物係經調合以與其所欲投予途徑相容。投予途徑之實例包括腸胃外(例如，靜脈內、皮內、皮下)、經口(例如，吸入)、經皮(局部)、及經 黏膜投予。用於腸胃外、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液可包括下列組分：無菌稀釋劑，諸如用於注射的水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苄醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如伸乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽、以及用於調整張力之劑(諸如氯化鈉或右旋糖)。pH可用酸類或鹼類(諸如鹽酸或氫氧化鈉)來調整。該腸胃外製劑可密封於由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
本申請案之醫藥組成物之化合物可以許多當前用於化療之為人熟知方法來投予對象。例如，為了治療癌症，本申請案之化合物可直接注射至腫瘤、注射至血流中或體腔，或口服或使用貼片經由皮膚施加。所選擇之劑量應足以構成有效治療但不會高到造成不可接受的副作用。在治療期間或治療之後合理期間內較佳應嚴密監測疾病病況(例如癌症、癌前病變(precancer)、及類似者)的狀態及患者的健康。
如本文中所使用，用語“治療有效量”係指用於治療、改善、或防止已鑑別之疾病或病況，或展現可偵測治療或抑制效果的藥劑之量。該效果可由本技術領域中已知的任何檢定方法偵測。用於對象之精確有效量將取決於對象的體重、尺寸、及健康；病況之性質及程度；以及選擇用於投予的治療或治療組合。給定狀態之治療有效量可藉由在 臨床醫師的技術及判斷範圍內之例行實驗測定。在一較佳態樣中，待治療之疾病或病況係癌症。在另一態樣中，待治療之疾病或病況係細胞增生失調。
就任何化合物而言，治療有效量可以細胞培養檢定(例如，贅生細胞之檢定)，或以動物模式(通常為大鼠、小鼠、兔、狗、或豬)作最初估計。該動物模型亦可用以判定適當濃度範圍與投予途徑。然後，此等資訊可用以判定用於人類的可用劑量與投予途徑。治療/預防療效及毒性可藉由標準藥學程序於細胞培養或實驗動物中判定，例如，ED50(族群中50%治療有效之劑量)及LD50(族群中50%死亡的劑量)。介於毒性及治療效果之間的劑量比係治療指數，及其可用比值LD50/ED50表示。展現大的治療指數之醫藥組成物係較佳者。劑量可取決於所利用之劑型、患者的敏感性、及投予途徑的此範圍內變動。
劑量及投予係經調整以提供充足水準之活性劑或維持所欲之效果。需要考慮的因素包括疾病狀態的嚴重性、對象的一般健康、年齡、體重，與對象性別、飲食、投予時間與頻率、藥物組合、反應敏感性、及對治療的耐受性/反應而定。長效型醫藥組成物可取決於特定調合物的半生期及廓清率而每3至4天、每週、或每二週一次投予。
含有本申請案之活性化合物之醫藥組成物可以一般已知方式製造，例如利用習知的混合、溶解、造粒、糖衣製造、研碎、乳化、包囊(encapsulating)、覆埋、或冷凍乾燥法。醫藥組成物可以習知方式使用一或多種醫藥上可 接受之載體(包含可促進將活性成分處理成醫藥上可使用的製劑之賦形劑及/或輔助劑)調合。當然，適當調合物係取決於所選用的投予途徑。
適於注射用途的醫藥組成物包括無菌水性溶液(當為水溶性時)或分散液及無菌粉末以供即時製備無菌可注射溶液或分散液。就靜脈內投予而言，適用載體包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩衝液(PBS)。在所有情況下，該組成物必須無菌且應為存在容易注射性之程度的流體。其在製造及儲存條件下必須具有安定性，且必須防腐以抗微生物(諸如細菌及真菌)的污染作用。該載體可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、及液態聚乙二醇、及類似者)之溶劑或分散介質、及其適用混合物。適當流性可藉由例如使用塗層(諸如卵磷脂)、在分散液情況下藉由維持所需之粒子大小，以及藉由使用界面活性劑而加以維持。防止微生物之作用可藉由各種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉、及類似者)等達成。在許多情況下，較佳係在組成物中包括等滲壓劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨醇)、氯化鈉。可注射組成物之長期吸收可藉由在該組成物中包括延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)實現。
無菌可注射溶液可藉由將於適當溶劑中之所需量的該活性化合物與視需要之前文列舉的成分之組合併入，接以進行過濾滅菌而製備。通常，分散液係藉由將該活性化合 物併入含有基底分散介質及來自前文所列舉之所需的其他成分之無菌載劑來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況中，製備方法為真空乾燥及冷凍-乾燥，其來從先前無菌-過濾之溶液產生該活性成分加上任何額外所要之成分的粉末。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑及可食用醫藥上可接受之載體。彼等可密封於明膠膠囊中或壓製成錠劑。基於口服治療投予目的，活性化合物可與賦形劑結合並以錠劑、圓形錠片(troche)或膠囊形式使用。口服組成物亦可使用流體載體製備以作為漱口水使用，其中於該流體載體中之化合物係口服施用且漱口(swish)以及吐出或嚥下。可包括醫藥上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為該組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊、圓形錠片及類似者可含有下列成分或具有相似性質之化合物中任一者：黏合劑(諸如微晶型纖維素、黃蓍樹膠或明膠)；賦形劑(諸如澱粉或乳糖)、崩解劑(諸如藻酸、Primogel、或玉米澱粉)；潤滑劑(諸如硬脂酸鎂或Sterotes)；助流劑(諸如膠態二氧化矽)；甜味劑(諸如蔗糖或糖精)；或調味劑(諸如薄荷、柳酸甲酯、或柳橙調味劑)。
就藉由吸入投予而言，該化合物係以來自含有適當推劑劑(例如氣體(諸如二氧化碳))之加壓容器或分配器、或霧化器的氣溶膠噴霧形式遞輸。
全身性投予亦可藉由經黏膜或經皮方式。就經黏膜或經皮投予而言，將適於待滲透之障壁的滲透劑用於該調合 物。此等滲透劑通常為本技術領域中已知，及就經黏膜投予而言，包括例如清潔劑、膽鹽、及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可經由使用鼻噴霧或栓劑達成。就經皮投予而言，將該活性化合物調合成如一般本技術領域中已知的軟膏、油膏(salve)、凝膠或乳霜。
該活性化合物可與將保護該化合物對抗被身體迅速消除的醫藥上可接受之載體來製備，諸如控制釋放調合物，包括植入物及微包囊化遞輸系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚羥乙酸、膠原蛋白、聚原酸酯(polyorthoester)、及聚乳酸。對於熟習本領域之人士而言製備此等調合物的方法係明顯清楚的。該等材料亦可從Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals,Inc.商業購得。脂質體懸浮液(包括靶定至具有抗病毒抗原之單株抗體之受感染細胞之脂質體)亦可用作醫藥上可接受之載體。此等可根據熟悉本技術領域者已知的方法，如描述於U.S.Pat.No.4,522,811中而製備。
尤其有利的是將口服或腸胃外組成物調合成單位劑型以利投予且投以均勻劑量。如本文中所使用之單位劑型係指適合作為待治療之對象的單位劑量之物理分離的單位；各單位含有經計算之預定數量的活性化合物以連同所需之醫藥載劑產生所希望的治療效果。本揭露之單位劑型的規格係直接取決於該活性化合物之獨特特性及待獲致之特定治療效果。
在治療應用中，在影響所選擇之劑量的其他因素當中，根據本揭露所使用之醫藥組成物的劑量取決於該劑、接受病患的年齡、體重、及臨床條件、以及投予該治療之臨床醫師或醫生的經驗及判斷而變動。通常，該劑量應足以導致減緩，及較佳的是消退腫瘤的生長，以及亦較佳的是造成該癌症完全消退。劑量可從每天約0.01mg/kg至每天約5000mg/kg之範圍。藥劑之有效量係提供如臨床醫師或其他合格觀察者所注意到的客觀地可鑑別改善之量。例如，患者的腫瘤消退可參考腫瘤直徑測量。腫瘤直徑降低表示消退。消退亦由在治療停止之後腫瘤未復發來表示。如本文中所使用，用語“劑量有效方式”係指用以在對象或細胞中產生所希望生物效果的活性化合物之量。
醫藥組成物可連同投予說明包括於容器、包裝、或分配器中。
本申請案之化合物係口服、經鼻、經皮、肺部、吸入、口頰、舌下、腹腔內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、鞘內腔及腸胃外投予。在一個實施態樣中，該化合物係口服投予。熟習本領域之人士將理解特定投予途徑的優點。
使用該等化合物之劑量方案係根據包括下列之各式因素來選擇：病患之類型、人種、年齡、體重、性別及醫療狀況；待治療之病況的嚴重性；投予之途徑；患者的腎及肝功能；以及所利用之特定化合物。具有通常技術醫生或獸醫可容易判定及開立防止、對抗或阻止病況進展所需之 藥物的有效量處方。
本揭露之揭示化合物的調合及投予技術可見Remington：the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一實施態樣中，如本文中所述之化合物係組合醫藥上可接受之載體或稀釋劑以用於醫藥製劑。適合的醫藥上可接受之載體包括惰性固體填料或稀釋劑以及滅菌水性或有機溶液。該等化合物將以足以提供如本文中所述範圍內之所需劑量的量存在於此等醫藥組成物中。
除非另外指明，否則本文所使用之所有百分比及比率均以重量計。從不同實例可明白本申請案之其他特性及優點。所提供之實例說明可用於實施本申請案的不同組分及方法學。該等實例不局限本申請案。根據本申請案，技術人士可鑑別及利用可用於實施本申請案的其他組分及方法學。
治療方法
本申請案提供治療有此需要之對象的細胞增生失調之方法，係藉由對需要彼之對象投予治療有效量之本申請案的一或多種化合物(例如，固體形式、非晶質形式、結晶形式、或多晶型)。本申請案亦提供需要彼之對象防止細胞增生性失調之方法，係藉由對需要彼之對象投予治療有效量之本申請案的一或多種化合物(例如，固體形式、非晶質形式、結晶形式、或多晶型)。該細胞增生性失調可 為癌症或癌前病況。本申請案進一步提供本申請案之一或多種化合物之用途，用於製備可用於治療或預防細胞增生性失調的藥物。
如本文中所使用，“需要彼之對象(subject in need thereof)”為具有細胞增生性失調之對象，或相對於一般族群發生細胞增生性失調之風險高的對象。需要彼之對象可能具有癌前病況。較佳地，需要彼之對象有癌症。“對象”包括哺乳動物。該哺乳動物可為任何哺乳動物，例如，人類、靈長類、鳥類、小鼠、大鼠、禽類、犬、貓、乳牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，該哺乳動物係人類。
如本文中所使用，用語“細胞增生性失調”係指細胞之未經調控或異常生長或二者的病況會導致發生不想要病況或疾病，該病況或疾病可能是或可能不是癌性的。本申請案之例示性細胞增生性失調涵蓋細胞分裂係不受調節的各式病況。例示性細胞增生性失調包括但不限於贅生物、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前病況、原位腫瘤、包膜性腫瘤(encapsulated tumor)、轉移性腫瘤、液態腫瘤、實性腫瘤、免疫腫瘤、血液腫瘤、癌症(cancer)、癌(carcinoma)、白血病、淋巴瘤、肉瘤、及迅速分裂細胞。用語“迅速分裂細胞”如本文中所使用係界定為以超過或大於相同組織內鄰近或並列細胞當中之預期或所觀察到的速率分裂的任何細胞。
細胞增生性失調包括癌前病變或癌前病況。細胞增生 性失調包括癌症。較佳地，本文所提供之方法係用以治療或減輕癌症的症狀。
用語“癌症”包括實性腫瘤以及血液腫瘤及/或惡性腫瘤(malignancy)。“癌前病變細胞(precancer cell)”或“癌前細胞(precancerous cell)”係表現是為癌前病變或癌前病況之細胞增生性失調的細胞。“癌症細胞”或“癌性細胞”係表現是為癌症之細胞增生性失調的細胞。
例示性非癌性病況或失調包括但不限於類風濕性關節炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴球增生性病況；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎病況；敗血症；敗血性休克；內毒素性休克；革蘭氏陰性敗血症；毒性休克症侯群；氣喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺臟疾病；慢性肺發炎；發炎性腸道疾病；克隆氏症；乾癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰臟纖維化；肝纖維化；急性及慢性腎臟病；大腸激躁症；熱病(pyresis)；再狹窄(restenosis)；腦型瘧疾；中風及缺血性損傷；神經創傷；阿滋海默氏症；漢廷頓氏舞蹈症；帕金森氏症；急性及慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠心症(coronary syndrome)；惡病質；瘧疾；痳瘋；萊什曼病；萊姆病(Lyme disease)；萊特氏症候群(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉變性；黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出、破裂或滑脫椎間盤症侯群；骨質疏鬆症；血栓形成；再狹窄；矽肺症；肺結節病(pulmonary sarcosis)；骨之再吸收疾病(諸如骨質疏 鬆症)；移植物抗宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；肌纖維痛；AIDS及其他病毒性疾病(諸如帶狀疱疹、第I型或第II型單純型疱疹、流行性感冒病毒及巨細胞病毒)；及糖尿病。
例示性癌症包括但不限於腎上腺皮質癌、AIDS相關之癌症、AIDS相關之淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌、肛管之癌症、闌尾癌、兒童小腦星狀細胞瘤、兒童大腦星狀細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽管癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌(bladder cancer)、膀胱癌(uringary bladder cancer)、骨關節癌(bone and joint cancer)、骨肉瘤及惡性纖維性組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹神經膠瘤、小腦星狀細胞瘤、大腦星狀細胞瘤/惡性神經膠瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primitive neuroectodeimal tumor)、視覺路徑及下視丘神經膠瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌腫瘤、胃腸神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生失調、結腸癌、大腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、類淋巴腫瘤、漸進壞死性蕈狀肉芽腫、西澤氏症候群(Seziary Syndrome)、子宮內膜癌症、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、生殖腺外(extragonadal)生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌(eye cancer)、眼球內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、 胃部(gastric)(胃(stomach))癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養細胞腫瘤神經膠瘤、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼球內黑色素瘤、眼癌(ocular cancer)、胰島細胞腫瘤(內分泌胰腺)、卡波西氏肉瘤、腎臟癌(kidney cancer)、腎癌(renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、髮樣細胞白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關之淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、莫克爾氏細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌(squamous neck cancer)、嘴癌(mouth cancer)、舌癌(cancer of the tongue)、多發性內分泌腫瘤症候群、漸進壞死性蕈狀肉芽腫、骨髓增生不良症候群、骨髓增生不良/骨髓增生疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生失調、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性腫瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰癌、胰島細胞癌症、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、 松果體胚細胞瘤(pineoblastoma)及小腦幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、腦下垂體腫瘤、漿細胞贅生物/多發性骨髓瘤、胸膜肺細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏肉瘤(ewing family of sarcoma tumor)、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、莫克爾氏細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃(胃部)癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、睾丸癌、喉癌(throat cancer)、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管及其他泌尿器官移行細胞癌、妊娠性滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜子宮癌(endometrial uterine cancer)、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、陰門癌、及威爾姆斯腫瘤(Wilm's Tumor)。
如本文中所使用，“治療(treating/treat)”描述用以對抗疾病、病況、或失調之對於患者的管理及照護，且包括投予本申請案之化合物以減輕疾病、病況或失調之症狀或併發症，或消除該疾病、病況或失調。
如本文中所使用，“防止(preventing/prevent)”描述減少或消除該疾病、病況或失調之症狀或併發症開始。
如本文中所使用，用語“減輕(alleviate)”意在描述失調之徵象或症狀的嚴重性降低的過程。重要的是，徵象或症狀可在未消除情況下減輕。在一較佳實施態樣中，投 予本申請案之化合物導致消除徵象或症狀，然而，並不需要消除。有效劑量預期能降低徵象或症狀的嚴重性。例如，若癌症在多重部位中至少一者的嚴重性降低，可在多重部位發生的失調(諸如癌症)之徵象或症狀係減輕。
如本文中所使用，用語“症狀(symptom)”係界定為疾病、不適、損傷、或對身體不利之事的跡象。經歷該症狀的個體會感受或注意到症狀，但不一定容易地被他人所注意到。
如本文中所使用，用語“徵象(sign)”亦係界定為對身體不利之事的跡象。然而，徵象係界定為可由醫師、護士或其他健康照護專業者可見之事。
實施例 實施例1：本申請案之固體形式之水合篩選
水合篩選係使用模擬結晶程序期間所利用的溫度條件之溫度範圍來進行。所使用之溶劑及結果總結於表2中。
Figure 105141873-A0202-12-0065-17
實施例2：化合物A之非晶質形式的製備及特徵分析
將大約4g的化合物A秤入容器中，並溶於約50mL之去離子水。所得的溶液置於約-20℃直至完全冷凍，且接著移至冷凍乾燥機，歷時最低24h。所得的固體材料藉由PLM及XRPD來分析。非晶質形式之XRPD顯示於圖1中。
進行非晶質形式之調制DSC分析，以判定玻璃轉移(Tg)。非晶質材料之玻璃轉移溫度係此材料之分子及原子鬆弛且獲得移動性程度(允許彼等結晶)時之溫度。低於此玻璃轉移溫度，材料將仍為非晶質且結晶將不會發 生。玻璃轉移會觀察到由於材料的熱容量改變的可逆熱流溫度記錄圖中之步階(示於圖2中)。對於化合物A，玻璃轉移溫度係在102℃下建立。
非晶質形式係儲存在40℃及75%RH的濕度室中。如圖3中的XRPD所示，在6天後，非晶質形式係經轉化至結晶形式，其具有類似於形式F的XRPD圖式之XRPD圖式。
實施例3：形式A的製備及特徵分析 100mg規模製備
在50℃下將約100mg的非晶質化合物A分別漿化於1.66mL的列於表3中的各溶劑系統。接著，將漿體以4小時循環連續攪拌，溫度循環約72小時的時間(漿體在50℃下保持4小時，接以在周圍溫度下保持4小時，在4小時保持期後之冷卻/加熱速率係約1℃/min)。接著將固體材料回收並使之在以XRPD分析前於周圍條件下乾燥。
Figure 105141873-A0202-12-0066-18
將大約500mg的非晶質化合物A在50℃下於8.4mL 的乙醇中漿化，並接著溫度循環，以4小時循環連續攪動約72小時的時間(漿體在50℃下保持4小時，接以在周圍溫度下保持4小時，在4小時保持期後之冷卻/加熱速率係約1℃/min)。接著藉由過濾將固體材料回收並使之在以XRPD、KF、TG/DTA及IC分析前於周圍條件下乾燥。
特徵分析
形式A之XRPD顯示於圖5中。藉由TGA之熱分析(圖6A)顯示三個失重：1.38%，介於約25℃與約60℃之間；1.49%，介於約60℃與約110℃之間；及2.23%，介於約110℃與約170℃之間，此可能係由於數個水合步驟及未結合溶劑所致(1莫耳當量水大約3.3%)。藉由DTA之熱分析(圖6A)顯示三次吸熱，其對應39.6℃(峰約在52℃)、72.2℃(峰約在87℃)及142.8℃(峰約在163℃)開始的失重。觀察到的第四較小及較尖的吸熱係在111.7℃(峰在114℃)開始。KF庫侖滴定測量水含量約9%(±0.5%)，其高於藉由TG/DTA所觀察之5.2%失重，且顯示形式A可係吸濕性。離子層析術指出HCl對游離鹼之比例係大約1.8：1。
形式A係在40℃/75%RH下及25℃/96%RH下儲存一週，並藉由XRPD來分析。在兩者情況中，晶體圖式仍未改變，如圖4A或4B中所示。
另外的形式A之TGA及DSC分析證實形式A展現複 雜熱行為。在TGA溫度記錄圖中，在室溫與240℃之間觀察到四個失重。這些失重各者係與DSC溫度記錄圖中的至少一個吸熱情況有相關。這些情況中一些者的形狀顯示同時發生超過一個轉變(圖6B)。
當在溫度增加下處理時，如變數溫度(VT)XRPD實驗所證實，形式A係經轉化至形式E(圖7)。在周圍條件下，形式E回復至形式A(圖8)。形式A的晶體結構中存在水係藉由卡耳費雪水測定而證實(4.03% w/w-平均超過三次測量)。
如GVS實驗中所示，形式A在25℃下介於0與70%RH之間展現中度吸濕性(~2.5% w/w)，但在25℃下介於70與90%RH之間觀察到水分吸入明顯增加。以去吸附的明顯遲滯，所觀察到的水分吸入係可逆的。此現象通常與中孔洞性(meosporisity)的存在有關。又，在GVS實驗後的樣本之晶體圖式未觀察到顯著性改變(圖9)。然而，在90% RH的高的水分吸入顯示介穩水合形式的存在，其無法在周圍條件下單離。
熱力水溶解性亦予測量。樣本在室溫下完全溶於水中(>20mg/ml)，但形成凝膠，其非常難以處理，產生無法預期的低熱力水溶解性數值(1.09mg/ml)。
實施例4：形式C的製備及特徵分析
形式C係藉由自DMSO緩慢蒸發/結晶而獲得。形式C之XRPD分析顯示於圖10中。形式C之TGA溫度記錄 圖顯示可能由於殘留、未結合之DMSO所致之初始失重(圖11)。第二失重，其與DSC實驗中大量吸熱相關連且剛好發生在降解開始之前，係可能由於結晶結構中的溶劑所致(圖11)。1H-NMR譜中，形式C(經加熱至100℃)證實溶劑係DMSO(每莫耳API係0.5莫耳的DMSO)。
對形式C進行VT-XRPD分析。如圖12中所示，隨樣本從室溫經加熱至75℃及更多，觀察到結晶性的增加。此被認為係由於發生在加熱時未結合、殘留的DMSO移除所致。在150℃下，材料變得非晶質(可能去溶劑化，接以降解)。
實施例5：形式D的製備及特徵分析 600mg規模製備及特徵分析
將大約600mg的非晶質化合物A在室溫(約22℃)下於7.14mL的丙酮：水(WA=0.4)中以連續攪動約6天的時間來漿化。接著將固體材料回收並使之在分析前於周圍條件下乾燥。
形式D之XRPD顯示於圖13A或13B中。藉由TGA之熱分析顯示介於約80℃與約130℃之間的3.6%單一失重，大約對應1莫耳當量水(3.3%)(圖16A)。藉由DTA之熱分析顯示109.9℃開始之單一吸熱(峰約127℃)，其對應所觀察之失重(圖16A)。KF庫侖滴定測量水含量約3.9%(±0.5%)，其大約對應藉由藉由 TG/DTA所觀察失重。離子層析術指出HCl對游離鹼之比例係大約1.8：1。
形式D的製備及特徵分析
或者，在50℃下，將大約139.5mg化合物A溶於2mL的丙酮：水(85：15%)。在50℃下，將大約4mL的丙酮緩慢加入以達到丙酮：水組成物係95：5%。在50℃下，將小部分漿體過濾且濃度係藉由HPLC分析來判定；將單離之固體材料藉由XRPD及PLM來特徵分析。接著，將該反應混合物冷卻至20℃超過1小時。在20℃下，將小部分漿體過濾且再度將濃縮物藉由HPLC分析來判定；將單離之固體材料藉由XRPD及PLM來特徵分析。
Figure 105141873-A0202-12-0070-20
將大約8.0g的化合物A置入1L經控制之實驗室反應器(CLR)，並將114.70mL的丙酮：水(85：15%)加入該反應器。將該反應混合物在270至275rpm下攪動，並加熱至50℃以溶解該材料。在50℃下，初始將反溶劑(丙酮)以6.25vol./小時(50mL/小時)的速率加 入。在丙酮：水(88.5：11.5%)組成下，將該程序以1%晶種(形式D，未經微粉化)撒種。在加入晶種後，停止加入反溶劑，並將該程序老化約30分鐘。進一步將反溶劑以3.75vol./小時(30mL/小時)的速率加入，以允許晶體生長。最後，在達到丙酮：水(92.9：7.08%)組成之後，以7.5vol./小時(60mL/小時)的速率，將反溶劑加入，直至達到95：5%的丙酮：水之組成。接著，在0.25℃/min速率下，將該結晶從50℃冷卻下降至20℃。在達到20℃後，過濾之前將該漿體老化15分鐘。該過濾係使用惠特曼濾紙1，在具有平板直徑80mm及穿孔面積直徑55mm的布赫納漏斗上進行。該過濾係極快速，花費約1分鐘20秒來過濾約344mL的反應混合物。將濕濾餅在濾器上使用50mL(6.25vol)的丙酮來漿體洗滌。在周圍溫度(約22℃)於真空下乾燥約40小時後，該經過濾之材料係接著於濾器上乾燥，並間歇混合。
在整個結晶中，在不同點進行PLM分析，且指示出來自種晶種點的晶體上明顯生長。在結晶結束後，獲得較大的似桿狀晶體，長度大於150μm。在結晶期間所進行之XRPD分析，指示出在整個結晶程序觀察到形式D。乾燥後藉由TG之熱分析顯示介於約90℃與約160℃之間的4.3%單一失重(1莫耳當量水：3.3%)(圖16B)，證實形式D的形成。藉由DTA之熱分析顯示113.9℃開始之寬廣吸熱(峰約135.8℃)，其對應失重(圖16B)。HPLC純度分析指示出純度係99.87%。所觀察之單離產率係 86%，而HPLC產率係91%。卡耳費雪分析指示出3.97(±0.5)%的水含量。
用形式D晶種(結晶2)製備及特徵分析
將大約8.0g的化合物A置入1L經控制之實驗室反應器，並將114.70mL的丙酮：水(85：15%)加入該反應器。將該反應混合物在270至275rpm下攪動。將該反應混合物加熱至50℃以溶解該材料。在50℃下，於整個結晶作用中，將反溶劑(丙酮)以12.5vol./小時(100mL/小時)的速率加入。在丙酮：水(88.5：11.5%)組成下，將該程序以1%晶種(形式D，未經微粉化)撒種。在加入晶種後，停止加入反溶劑，並將該程序老化約60分鐘。接著，進一步將反溶劑以12.5vol./小時(100mL/小時)的速率加入，直至達到丙酮：水(95：5%)組成。接著，在0.25℃/min速率下，將該結晶從50℃冷卻下降至20℃。在達到20℃後，過濾之前將該漿體老化60分鐘。該過濾係使用惠特曼濾紙1，在具有平板直徑80mm及穿孔面積直徑55mm的布赫納漏斗上進行。該過濾係極快速，花費約1分鐘20秒來過濾約344mL的反應混合物。將濕濾餅在濾器上使用50mL(6.25vol)的丙酮來漿體洗滌。在其在周圍溫度(約22℃)於真空下乾燥約40小時後，該經過濾之材料係接著於濾器上乾燥，間以混合。
在整個結晶中，在不同點進行PLM分析，且指示出 來自種晶種點的晶體上明顯生長。在結晶結束後，獲得較大的似桿狀晶體，長度大於150μm。在結晶期間所進行之XRPD分析，指示出在整個結晶程序觀察到形式D。藉由TG之熱分析顯示介於約90℃與約160℃之間的4.4%單一失重(1莫耳當量水：3.3%)(圖16C)，證實形式D的形成。藉由DTA之熱分析顯示111.7℃開始之寬廣吸熱(峰約134.0℃)，其對應失重(圖16C)。HPLC純度分析指示出純度係99.86%。所觀察之單離產率係86%，而HPLC產率係92%。卡耳費雪分析指示出4.73(±0.5)%的水含量。
用形式D晶種(結晶3)製備及特徵分析
將大約8.0g的化合物A置入1L經控制之實驗室反應器，並將114.70mL的丙酮：水(85：15%)加入該反應器。將該反應混合物在270至275rpm下攪動。將該反應混合物加熱至50℃以溶解該材料。在50℃下，於整個實驗中，將反溶劑(丙酮)以6.25vol./小時(50mL/小時)的速率加入。在丙酮：水(88.5：11.5%)組成下，將該程序以1%經微粉化晶種(形式D)撒種。在加入晶種後，停止加入反溶劑，並將該程序老化約60分鐘。接著，在0.25℃/min速率下，將該結晶從50℃冷卻下降至20℃。在達到20℃後，過濾之前將該漿體老化60分鐘。該過濾係使用惠特曼濾紙1，在具有平板直徑80mm及穿孔面積直徑55mm的布赫納漏斗上進行。該過濾係極快 速，花費約2分鐘2秒來過濾約344mL的反應混合物。將濕濾餅在濾器上使用50mL(6.25vol)的丙酮來漿體洗滌。在其在周圍溫度(約22℃)於真空下乾燥約40小時後，該材料係接著於濾器上乾燥，間以混合。
在整個結晶中，在不同點進行PLM分析，且指示出來自種晶點的明顯生長。在結晶結束後，獲得較大的似桿狀晶體，其小於自結晶1及結晶2所獲得者。在結晶期間所進行之XRPD分析，指示出在整個結晶程序觀察到形式D。藉由TG之熱分析顯示介於約90℃與約160℃之間的4.6%單一失重(1莫耳當量水：3.3%)(圖16D)，證實形式D的形成。藉由DTA之熱分析顯示114.8℃開始之寬廣吸熱(峰約132.6℃)，其對應失重(圖16D)。HPLC純度分析指示出純度係99.89%。所觀察之單離產率係89%，而HPLC產率係92%。卡耳費雪分析指示出4.45(±0.5)%的水含量。
形式G轉化至形式D及特徵分析
將大約5g的形式G材料在50℃下於100mL的丙酮：水(98：2%)中漿化4天。形式G轉化至形式D係藉由XRPD來監測，樣本在1.5小時、3小時、19小時、1天、2天、及4天移走以供分析。接著將生成的固體材料過濾，以丙酮洗滌並真空下乾燥。產率係自獲得的乾燥材料來計算。將經乾燥之形式D材料係以XRPD、PLM、TG/DTA及KF來特徵分析。
Figure 105141873-A0202-12-0075-21
觀察自形式G轉化之經過濾、洗滌、及乾燥之形式D材料，曾經歷自淡黃色(形式G)顏色改變為鮮黃色(形式D)。該單離產率係89.1%，且HPLC計算產率(來自濾液濃縮)係99.1%。XRPD，示於圖13A，顯示在形式D未有改變且在結晶度未有損失。藉由PLM分析顯示似桿狀形態之雙折射粒子。藉由TGA之熱分析顯示介於約90℃與約145℃之間的3.5%單一失重，大約對應1莫耳當量水(3.3%)且與先前形式D材料一致。藉由DTA之熱分析顯示約112.1℃開始之寬廣吸熱(峰約133℃)，其對應所觀察之失重。在約160℃之峰觀察到第二吸熱。KF庫侖滴定測量水含量約3.6%(±0.5%)，大約對應藉由藉由TG/DTA所觀察失重。藉由HPLC之純度分析指示出純度係99.9%。
使用形式D晶種將形式G轉化至形式D 2%形式D晶種
將大約5g的形式G材料於200mL的丙酮：水(99：1%)中漿化，並將大約100mg的形式D籽晶(未經微粉化)(2質量%)加至漿體。將該漿體在50℃下攪拌5.5小時，且形式G轉化至形式D係藉由XRPD來監測，於下列時間點移走樣本以供分析：1小時、2小時、2.5小時、3.5小時、4.5小時、5小時、及5.5小時。接著，將生成的固體材料過濾，並真空下乾燥。產率係自獲得的乾燥材料來計算。
Figure 105141873-A0202-12-0076-22
觀察自形式G轉化之經過濾及乾燥之形式D材料，曾經歷自淡黃色(形式G)顏色改變為鮮黃色(形式D)。該單離產率係95.2%(一些固體損失在容器及過濾期間)，且HPLC計算產率(來自濾液濃縮)係98.9%。XRPD分析(圖13B)顯示在形式未有改變且在結晶度未 有損失。藉由PLM分析顯示似桿狀形態之雙折射粒子。藉由TGA之熱分析顯示介於約90℃與約160℃之間的3.8%單一失重，大約對應1莫耳當量水(3.3%)且與先前形式D材料一致。藉由DTA之熱分析顯示約113.5℃開始之寬廣吸熱(峰約135℃)，其對應所觀察之失重。KF庫侖滴定測量水含量約3.4%(±0.5%)，大約對應藉由藉由TG/DTA所觀察失重。藉由HPLC之純度分析指示出純度係99.9%。
10%形式D晶種
將大約5g的形式G材料於200mL的丙酮：水(99：1%)中漿化，並將大約500mg的形式D籽晶(未經微粉化)(10質量%)加至漿體。將該漿體在50℃下攪拌3小時，且形式G轉化至形式D係藉由XRPD來監測，於下列時間點移走樣本以供分析：1小時、2小時、及3小時。接著，將生成的固體材料過濾，並真空下乾燥。產率係自獲得的乾燥材料來計算。
Figure 105141873-A0202-12-0077-23
形式D的安定性
將形式D於40℃/75%RH及25℃/96%RH濕度室中儲存六天，並藉由XRPD來分析(圖14)。又，在任何樣本之晶體圖式均未觀察到顯著性改變。一些非晶化似有發生在儲存於40℃/75%RH之樣本，但此被認為係由於樣品製備所致而非在這些條件中缺少安定性。
形式D的吸濕性
形式D的吸濕性係藉由GVS分析來評估。該實驗係起始於40%RH。介於40%與70%RH之間的水分吸入係低於0.1% w/w，而在介於70%與90%RH之間觀察到水分吸入明顯增加(1.6% w/w)。然而，在去吸附循環期間，水含量回復至初始量。又，在GVS實驗之前及之後的XRPD分析顯示在樣本的晶體圖式未發生顯著性改變(圖15)。
使用2%晶種及10%晶種，成功地以5g規模來製備形式D。條件改變能使轉化所需時間期間大幅減少，如表8中所示。在4天中自形式G轉化的形式D材料(原始條件)及在5.5小時中自形式G轉化的形式D(經改變之條件)，其特徵分析總結於表9中。
Figure 105141873-A0202-12-0079-24
Figure 105141873-A0202-12-0079-25
實施例6：形式F的製備及特徵分析 100mg規模製備
將大約100mg的非晶質化合物A在50℃下於1.66mL的乙腈中漿化，並接著溫度循環，以4小時循環連續攪動約72小時的時間(漿體在50℃下保持4小時，接以在周圍溫度下保持4小時，在4小時保持期後之冷卻/加熱速率係約1℃/min)。接著將固體材料回收並使之在分 析前於周圍條件下乾燥。
600mg規模製備及特徵分析
將大約600mg的非晶質化合物A於40℃/75% RH環境中保持6天。發明材料硬化成固體塊，將其溫和研磨，並以XRPD來分析。接著，將其置回40℃/75%RH環境再進一步歷時4天，以改善結晶性。
形式F之XRPD係示於圖17：最上面框圖(600mg規模製備)及最下面框圖(100mg規模製備)。藉由TGA之熱分析(圖18)顯示介於約25℃與約110℃之間的3.2%失重，大約對應1莫耳當量水(3.3%)。介於110℃與170℃之間觀察到第二1.7%損失。藉由DTA之熱分析(圖18)顯示51.2℃開始之吸熱(峰約72℃)，其對應第一失重。在133.9℃開始之第二吸熱(峰約133℃)，其對應所觀察之第二失重。KF庫侖滴定測量水含量約4.6%(±0.5%)，其大約對應藉由藉由TG/DTA所觀察失重。離子層析術指出HCl對游離鹼之比例係大約1.7：1。
對形式F的VT-XRPD實驗顯示樣本於加熱時經歷其晶體結構改變。如圖19中所示，隨樣本自室溫加熱至110℃，樣本結晶度下降。一些新的繞射峰顯現。這些改變係不可逆，且在樣本經冷卻回到室溫後仍在XRPD圖式中。
實施例7：形式G的製備及特徵分析 600mg規模製備及特徵分析
將大約600mg的非晶質化合物A在50℃下於7.14mL的2-丙醇：水(WA=0.9)中以連續攪動約72小時的時間來漿化，在其之後，再進一步加入800μL的溶劑。將樣本替換，以供在50℃下以連續攪拌約24小時的時間漿化。進行藉由XRPD之分析，且在50℃下漿化再持續48小時。接著將固體材料回收並使之在以XRPD、KF、TG/DTA及IC分析前於周圍條件下乾燥。
如圖20A中所示，在總共144h(6天)於50℃下，形式G係高度晶性。藉由TGA之熱分析(圖21A)顯示介於約25℃與約130℃之間的5.1%漸進失重(gradual weight loss)，其稍大於1莫耳水當量(3.3%)。藉由DTA之熱分析顯示在92℃之些微吸熱、接以113.6℃開始的較大吸熱(峰約126℃)，其對應所觀察之失重。後續熱分析顯示自室溫開始的質量漸進損失未受乾燥影響，或當大氣水自乾燥條件移除時，大氣水係經材料吸取，顯示形式G在周圍濕度下可係吸濕性的。KF庫侖滴定測量水含量約5.0%(±0.5%)，其大約對應藉由藉由TG/DTA所觀察失重。離子層析術指出HCl對游離鹼之比例係大約1.5：1。
介於25℃與250℃之間的熱載台顯微術分析，若藉由TG/DTA觀察到材料降解，顯示未有可見之熔融或去水情況。
另外的經乾燥之形式G的TGA熱分析顯示介於約25℃與約135℃之間的漸進失重，所觀察到係高於1莫耳當量(3.3%)。
- 在周圍條件下乾燥之材料(圖21B)：5.29%
- 在真空下乾燥之材料(圖21C)：5.41%
另外的DTA熱分析顯示寬廣吸熱，其對應失重：
- 在周圍條件下乾燥之材料(圖21B)：112.4℃(峰約132℃)
- 在真空下乾燥之材料(圖21C)：110.8℃(峰約133℃)
在周圍條件下乾燥的形式G材料之DSC分析亦顯示在124.7℃之寬廣吸熱(峰約146.7℃)(圖21D)。
藉由DVS分析顯示：
- 吸附：20至70% RH：1.13%質量改變
- 去吸附：70至0% RH：1.32%質量改變
- 20與70%RH之間的1.13%質量增加指示出形式G係稍微吸濕性。未觀察到去水(dehydration)/再水合(rehydration)步驟，指示出形式G可能係安定水合物。
藉由XRPD之DVS後分析(圖22)顯示在多晶形式未改變。
形式G的製備及特徵分析
在50℃下，將大約139.5mg化合物A溶於2mL的丙酮：水(85：15%)。接著，將該反應混合物冷卻至20 ℃超過1小時。觀察到結晶。在20℃下，將小部分漿體過濾且濃度係藉由HPLC分析來判定；將單離之固體材料藉由XRPD及PLM來特徵分析。接著，在20℃下，將大約4mL的丙酮緩慢加入以達到丙酮：水組成物係95：5%。在20℃下，將小部分漿體過濾且濃度係藉由HPLC分析來判定；將單離之固體材料藉由XRPD及PLM來特徵分析。
Figure 105141873-A0202-12-0083-26
Figure 105141873-A0202-12-0084-27
3g規模製備
將大約3g的化合物A秤入20mL燒瓶中。將3mL的2-丙醇：水(25：75%)加入，且將生成的漿體在50℃下攪拌4小時。該漿體變得非常稠厚，且進一步加入2mL溶劑。在約30分鐘後，觀察到完全溶解，使溫度減少至40℃，並進一步至RT過夜。該漿體變得非常稠厚，且進一步加入1mL溶劑，且漿體再加熱至40℃。1小時後，進行XRPD分析，且溫度減少30℃。1.5小時後，觀 察到大量物質沈澱，並進行最後XRPD分析。將生成的固體材料過濾，以2-丙醇：水(50：50%)洗滌並真空下乾燥約17小時。
7g規模製備
將大約7g的化合物A秤入20mL燒瓶中。將12mL的2-丙醇：水(25：75%)加入，且將生成的漿體在50℃下攪拌約3小時。進一步加入1mL溶劑，且漿體加熱至60℃，直至觀察到溶解。該溫度減少至30℃，且先冷卻至室溫再接著至5℃之前，將漿體攪拌1小時。進行生成的固體材料之XRPD分析，且材料係經過濾並在真空下乾燥約72小時。
15g規模製備及特徵分析
將大約15g的化合物A秤入100mL燒瓶中，並在下列溫度下加入30mL的2-丙醇：水(25：75%)：
‧在RT將17mL溶劑加入(約22℃)
‧在40℃將13mL溶劑加入
將生成漿體在40℃下攪拌過夜，接以在RT下進一步攪拌約5.5小時。將生成的固體材料以過濾來單離，且以2-丙醇：水(50：50%)洗滌。接著將濾泥在周圍條件下乾燥過夜，並在真空下進一步乾燥27小時。產率係自獲得的乾燥材料來計算。
XRPD分析(圖20B)在乾燥之前及之後顯示高度晶 體形式G。PLM分析顯示形式G由小的雙折射針組成。藉由TG之熱分析顯示1.44%的初始失重，其可能由於非結合水或溶劑所致，接以介於約40℃與約150℃之間的5.71%第二漸進失重，其稍高於先前觀察的形式G之TG/DT分析，且可能係由於非結合水/溶劑所致(1莫耳當量水=3.3%)。藉由DT之熱分析顯示約112.7℃開始之大而寬廣吸熱(峰約131℃)，其對應由TGA所觀察之失重。KF滴定之分析指示出水百分比係5.7%(±0.5%)，其對應由TG/DTA所觀察到的質量損失。
形式G的安定性
將形式G儲存於濕度室中(於40℃/75% RH、40℃及60℃)1週，且藉由XRPD(圖23)及HPLC分析。未觀察到所得的材料之多晶形式及純度改變。
‧40℃/75% RH：99.6%
‧40℃：99.7%
‧60℃：99.6%
形式G的熱力水溶解性
將大約100mg形式G材料於約1mL去離子水中漿化，連續攪拌24小時的時間。測量所使用的去離子水之pH及最後經過濾溶液之pH。熱力水溶解性判定係藉由對剩餘固體材料的HPLC分析加上XRPD後分析來進行。
形式G在水中之熱力溶解性係藉由HPLC分析來測 量：
˙118.55mg/mL
˙XRPD(圖24)顯示在形式未有改變且在結晶度有些微增加。
由於雙HCl鹽的溶解所致之pH改變係如下：
‧去離子水(溶解介質)：pH 6.4(±pH 0.1)
˙生成溶液(在RT下攪拌25h)：pH 1.1(±pH 0.1)
實施例8：形式B的製備及特徵分析
所獲得的形式B為部分晶體固體，其係藉由在溶劑範圍中成熟、自形式A或非晶質化合物A起始。最結晶性的形式B圖式係自EtOAc獲得。形式B之XRPD顯示於圖25中。DSC及TGA熱分析顯示在低溫的失重(0.7% w/w)，其可由於未結合溶劑的存在所致(圖26)。第二失重係在80至100℃觀察到(3.6% w/w)，其可能對應於結合至晶體結構之溶劑(圖26)。在1H-NMR譜中未觀察到殘餘的有機溶劑，證實該溶劑係水。材料之降解在溶劑失去後即發生。該DSC溫度記錄圖顯示有關於初始失重的低溫下的數個情況，且更明顯吸熱(在158℃開始)係由自晶體失去水而引發(圖26)。此外，介於室溫與100℃之間進行VT-XRPD實驗(以預防溶劑自晶體結構失去)，以評估是否形式B的結晶性隨加熱而改善。然而，隨著樣本加熱，未觀察到晶體圖式顯著性改變。
實施例9：化合物A之單晶X射線結構
化合物A單水合物的單晶X射線結構係自藉由從油再結晶所生長、藉由在NMP中緩慢蒸發所獲得之晶體判定。該結構係單斜晶，空間群P21，有二個化合物A獨立分子及二個水合水獨立分子在不對稱單元(由假對稱中心相關聯)。絕對立體化學係以下列判定：R在C7A及C7B，分別為分子A及B，來自於考量Flack參數，其經判定係0.006(12)。
Figure 105141873-A0202-12-0088-28
Figure 105141873-A0202-12-0089-29
如圖27中所示，化合物A之單晶之模擬XRPD係與形式D的XRPD一致。
等效物
熟習本技術領域者使用不多於常規實驗將可辨識或能夠確認許多特別在本文中所述之特定實施態樣的不同等效物。此等等效物係意欲涵蓋於後列請求項之範圍中

Claims (15)

  1. 一種(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-胺二鹽酸鹽(化合物A)之固體形式，其係選自由下列所組成之群組：化合物A之形式D多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約14.9、23.1、及23.8 °2θ之峰，或其特徵在於藉由DTA或DSC測量，吸熱情況在大約110℃與大約123℃之間開始；化合物A之形式G多晶型，其特徵在於使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約9.0、9.6、及24.2 °2θ之峰，或其特徵在於藉由DTA測量，吸熱情況在大約108℃與大約125℃之間發生；其中，“大約”意指正或負0.3°2 θ。
  2. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式係形式D多晶型。
  3. 如請求項2之形式D多晶型，其中，使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.6、14.9、23.1、23.8、及24.8 °2θ之峰。
  4. 如請求項2之形式D多晶型，其中，使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.6、13.9、14.9、21.8、22.3、23.1、23.8、及24.8、°2θ之峰。
  5. 如請求項2之形式D多晶型，其中，使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約10.6、13.9、 14.9、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、25.3、28.1、及28.7 °2θ之峰。
  6. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式係形式G多晶型。
  7. 如請求項6之形式G多晶型，其中，使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約9.0、9.6、13.1、18.3、19.1、及24.2 °2θ之峰。
  8. 如請求項6之形式G多晶型，其中，使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約6.4、9.0、9.6、13.1、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、24.2、26.4、及27.3 °2θ之峰。
  9. 如請求項6之形式G多晶型，其中，使用Cu Kα輻射，X射線粉末繞射圖式包含在大約6.4、7.8、9.0、9.6、12.7、13.1、16.6、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、23.5、24.2、25.5、26,0、26.4、26.9、27.3、及29.0 °2θ之峰。
  10. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至5中任一項所定義之形式D多晶型或如請求項1及6至9中任一項所定義之形式G多晶型，以及至少一種醫藥上可接受的賦形劑或載體。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其包含形式D多晶型。
  12. 如請求項10之醫藥組成物，其包含形式G多晶型。
  13. 一種(R)-6-(2-氟苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙基胺基)乙基)苯基)-5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-胺二鹽酸鹽(化合物A)之固體形式之用途，其用於製造供治療人的癌症的藥物，該化合物A之固體形式係選自由如請求項1至5中任一項所定義之形式D多晶型及如請求項1及6至9中任一項所定義之形式G多晶型所組成之群組。
  14. 如請求項13之用途，其中該固體形式係形式D多晶型。
  15. 如請求項13之用途，其中該固體形式係形式G多晶型。
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