EA044678B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА (R)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-N-(3-(2-(2-МЕТОКСИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ФЕНИЛ)-5,6-ДИГИДРОБЕНЗО[h]ХИНАЗОЛИН-2-АМИНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА (R)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-N-(3-(2-(2-МЕТОКСИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ФЕНИЛ)-5,6-ДИГИДРОБЕНЗО[h]ХИНАЗОЛИН-2-АМИНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA044678B1 EA044678B1 EA202091691 EA044678B1 EA 044678 B1 EA044678 B1 EA 044678B1 EA 202091691 EA202091691 EA 202091691 EA 044678 B1 EA044678 B1 EA 044678B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acetone
- approximately
- water
- atoms
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 22
- KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N (6r)-6-(2-fluorophenyl)-n-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine Chemical compound COCCNCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=CC=C4[C@H](C=4C(=CC=CC=4)F)CC3=CN=2)=C1 KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 37
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 32
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 13
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 7
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims 5
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 78
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 72
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 46
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 40
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 10
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 4
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000010904 focused beam reflectance measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- -1 (R)-6-(2-fluorophenyl)-N-(3-(2-(2-methoxyethylamino)ethyl)phenyl)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazoline-dihydrochloride Chemical compound 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 101150088071 fgfr2 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000025848 malignant tumor of nasopharynx Diseases 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-3-phenylnaphthalen-2-yl)-3-phenylnaphthalen-1-ol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(O)=C(C=2C(=CC3=CC=CC=C3C=2O)C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 NDTDVKKGYBULHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006032 Borderline ovarian tumour Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039497 Sarcoma uterus Diseases 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032005 Spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000033361 autosomal recessive with axonal neuropathy 2 spinocerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016525 transitional cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявку
По настоящей заявке испрашивается приоритет и/или продление приоритета в соответствии с заявкой США серийный номер 62/268747, поданной 17 декабря 2015 г., содержание которой включено в настоящее описание полностью посредством ссылки.
Уровень техники
Злокачественная опухоль является второй основной причиной смертности в Соединенных Штатах, уступая только заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Несмотря на последние достижения в диагностике и лечении злокачественной опухоли, оперативное вмешательство и лучевая терапия могут быть лечебными в случае, если злокачественная опухоль обнаружена на ранней стадии, однако современные виды лекарственной терапии метастатического заболевания являются в основном паллиативными и редко обеспечивают долговременную терапию. Даже при появлении на рынке новых химиотерапевтических средств, сохраняется потребность в применении новых лекарственных препаратов, эффективных при монотерапии, или в сочетании с существующими средствами в качестве терапии первой линии, а также терапии второй и третьей линии при лечении резистентных опухолей.
Клетки злокачественной опухоли по определению являются гетерогенными. Например, в пределах одного типа ткани или клетки сложные мутационные механизмы могут привести к развитию злокачественной опухоли. Таким образом, гетерогенность часто существует между клетками злокачественной опухоли, взятыми от опухолей одной и той же ткани и аналогичного типа, возникающих у разных индивидуумов. Часто наблюдаемые мутационные механизмы, связанные с некоторыми видами злокачественной опухоли, могут различаться между одним и другим типами ткани (например, часто наблюдаемые мутационные механизмы, приводящие к злокачественной опухоли толстой кишки, могут отличаться от часто наблюдаемых механизмов, приводящих к лейкозам). Поэтому часто бывает трудно предсказать, будет ли конкретная злокачественная опухоль отвечать на конкретное химиотерапевтическое средство.
Компоненты путей клеточной сигнальной трансдукции, которые регулируют рост и дифференцировку нормальных клеток, могут, когда они дисрегулированы, приводят к развитию нарушений клеточной пролиферации и злокачественной опухоли. Мутации в клеточных сигнальных белках могут приводить к тому, что такие белки могут экспрессироваться или активироваться на неприемлемых уровнях или в ненадлежащее время в процессе клеточного цикла, что, в свою очередь, может привести к неконтролируемому росту клеток или изменениям свойств межклеточного связывания. Например, в процессе развития и прогрессирования злокачественных опухолей наблюдается дисрегуляция рецепторных тирозинкиназ посредством мутации, перестройки генов, амплификации генов и сверхэкспрессии как рецептора, так и лиганда.
FGFR2 является членом семейства рецепторов фактора роста фибробластов, где аминокислотная последовательность является высоко консервативной между его членами и в течение развития. Члены семейства FGFR отличаются друг от друга своим сродством к лиганду и распределением в тканях. Непроцессированный репрезентативный белок состоит из внеклеточной области, состоящей из трех иммуноглобулин-подобных доменов, отдельного гидрофобного трансмембранного сегмента и домена цитоплазматической тирозинкиназы. Внеклеточная часть белка взаимодействует с факторами роста фибробластов, регулируя сигналы ниже далее по каскаду, в конечном счете оказывая влияние на митогенез и дифференцировку.
Изменения активности (экспрессии) гена FGFR2 связаны с некоторыми видами злокачественной опухоли. Измененная экспрессия генов может усилить несколько связанных со злокачественной опухолью событий, таких как пролиферация клеток, перенос клеток и развитие новых кровеносных сосудов, которые питают растущую опухоль. Ген FGFR2 является патологически активным (сверхэкспрессированным) при определенных типах злокачественной опухоли желудка, и эта амплификация связана с неблагоприятным прогнозом и ответом на стандартные клинические методы. Патологическая экспрессия FGFR2 также обнаружена у пациентов со злокачественной опухолью предстательной железы. Более 60% женщин со злокачественной опухолью молочной железы в Соединенных Штатах имеют по крайней мере одну мутацию в этом гене.
Соответственно, необходимы новые соединения и способы для модулирования FGFR2 и лечения нарушений клеточной пролиферации, включая злокачественную опухоль. Настоящая заявка удовлетворяет эти потребности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения полиморфной формы D дигидрохлорида (R)-6-(2-фторфенил)-N-(3-(2-(2-метоксиэтиламино)этил)фенил)-5,6-дигидробензо[h]хиназолин-2-амина (соединение А) следующей структуры:
- 1 044678
Более конкретно, настоящее изобретения относится к способу получения полиморфа соединения А:
включающему:
стадию а) растворение Соединения А в первом растворителе с образованием раствора;
стадию b) добавление антирастворителя к раствору с образованием суспензии и стадию с) охлаждение суспензии;
где первый растворитель выбирают из смеси ацетона и воды, 2-пропанола и воды и ацетонитрила и воды, и где антирастворитель выбирают из ацетона, 2-пропанола и ацетонитрила, где полиморф представляет собой полиморф формы D и характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при приблизительно 14,9, 23,1 и 23,8 °2θ при использовании Cu-Ka-излучения, где приблизительно означает +/-0.3 °2θ.
В одном из вариантов осуществления, полиморфная модификация формы D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной той, которая представлена на фиг. 1, 2 или 3.
В одном из вариантов осуществления первый растворитель представляет собой ацетон и воду и антирастворитель представляет собой ацетон.
В другом варианте осуществления стадия b) включает добавление ацетона к раствору в количестве, достаточном для достижения соотношения ацетон:вода приблизительно 95:5 об/об, где приблизительно означает +/- 5%.
В другом варианте осуществления соотношение ацетон:вода на стадии а) представляет собой 85:15 об/об.
Еще в одном варианте осуществления способ дополнительно включает после стадии а) и перед стадией b), стадию a1): добавление ацетона для достижения соотношения ацетон:вода приблизительно 88,5:11,5 об/об, где приблизительно означает +/-5%.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает стадию d) выделение полиморфа Соединения А.
В одном из вариантов осуществления раствор, полученный на стадии а), содержит воду и на стадии b) антирастворитель добавляется для уменьшения процентного содержания воды до от приблизительно 10% до приблизительно 5% в растворе, где приблизительно означает +/- 5%.
В одном из вариантов осуществления раствор, полученный на стадии а), содержит воду и на стадии b) антирастворитель добавляется для уменьшения процентного содержания воды до приблизительно 5% в растворе, где приблизительно означает +/- 5%.
В одном из вариантов осуществления раствор, полученный на стадии а), содержит воду и после добавления антирастворителя на стадии b) процентное содержание воды в растворе составляет приблизительно или менее чем 5%, где приблизительно означает +/-5%.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает после стадии а) и перед стадией b): стадию а0) нагревание раствора со стадии а).
В одном из вариантов осуществления раствор нагревают до температуры приблизительно 50°C, где приблизительно означает +/- 5%.
В одном из вариантов осуществления на стадии а) Соединение А растворяют в первом растворителе при температуре по меньшей мере 50°C.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает добавление затравочного полиморфа Соединения А после добавления антирастворителя на стадии b), где затравочный полиморф характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при приблизительно 14,9, 23,1 и 23,8 °2θ при использовании Cu-Ka-излучения; и/или добавление антирастворителя на стадии b) после добавления затравочного полиморфа Соединения А, где затравочный полиморф характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при приблизительно 14,9, 23,1 и 23,8 °2θ при использовании Cu-Ka-излучения, где приблизительно означает +/- 0.3 °2θ.
- 2 044678
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает стадию добавления антирастворителя на стадии b) после стадии а2): добавление затравочного полиморфа Соединения А, где затравочный полиморф характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой содержащей пики приблизительно при 14,9, 23,1 и 23,8 °2θ при использовании Cu-Ka-излучения, и дополнительно содержащий после стадию а2) и перед стадией b) стадию a3): старение суспензии. В одном из вариантов осуществления суспензию выдерживают в течение от 30 до 60 мин.
В одном из вариантов осуществления суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20°C, где приблизительно означает +/- 5%.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает одну или более стадий, выбранных из следующего: перемешивание суспензии, фильтрование и сушку суспензии для получения полиморфа Соединения А.
В одном из вариантов осуществления полиморф Соединения А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при приблизительно 10,6, 14,9, 23,1, 23,8, и 24,8 °2θ при использовании Cu-Ka-излучения.
В одном из вариантов осуществления полиморф Соединения А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой содержащей пики при приблизительно 10,6, 11,6, 13,9, 14,9, 19,0, 21,8, 22,3, 23,1, 23,8, 24,8, 25,3, 28,1, 28,2 и 28,7 °2θ при использовании Cu-Ka-излучения.
В одном из вариантов осуществления полученная полиморфная модификация формы D соединения А характеризуется эндотермическим событием с начальной температурой от приблизительно 110 до приблизительно 123°C, что определено методом DTA или DSC. В одном из вариантов осуществления, полиморфная модификация формы D характеризуется термограммой DTA, по существу аналогичной той, которая представлена на любой из фиг. 6, 7, 8 и 9.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же самое значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение. В описании, формы единственного числа также включают множественное число, если в контексте явно не указано иное. Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы в практике или исследованиях настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем документе, включены посредством ссылки. Приведенные в настоящем документе источники не относятся к уровню техники в отношении настоящей заявки. В случае разногласий настоящее описание, включая определения, будет определяющим. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и не рассматриваются как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Другие признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы D.
На фиг. 2 представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы формы D до сушки (верхняя панель) и после сушки (нижняя панель).
На фиг. 3 представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы формы D до сушки (верхняя панель) и после сушки (нижняя панель).
На фиг. 4 представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы формы D в различных указанных условиях хранения.
На фиг. 5 представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы формы D до и после проведения GVS.
На фиг. 6 представлен термический анализ методом DTA и TG формы D.
На фиг. 7 представлен термический анализ методом DTA и TG формы D.
На фиг. 8 представлен термический анализ методом DTA и TG формы D.
На фиг. 9 представлен термический анализ методом DTA и TG формы D.
На фиг. 10 представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы монокристалла соединения А (смоделированная, верхняя) и формы D (экспериментальная, нижняя).
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к способу получения полифморфной формы D дигидрохлорида (R)-6-(2-фторфенил)-N-(3-(2-метоксиэтиламино)этил)фенил)-5,6-дигидробензо[h]хиназолин-2-амина дигидрохлорида (R)-6-(2-фторфенил)-N-(3-(2-метоксиэтиламино)этил)фенил)-5,6-дигидробензо[h]хиназолин-2-амина (соединение А) следующей структуры:
- 3 044678
Форма D
В одном из вариантов осуществления полученная олиморфная модификация формы D соединения А (форма D), характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при углах приблизительно 14,9, 23,1 и 23,8°2θ, при использовании Cu-Ka-излучения. В одном из вариантов осуществления, форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при углах приблизительно 10,6, 14,9, 23,1, 23,8 и 24,8 °2θ, при использовании Cu-Ka-излучения. В одном из вариантов осуществления, форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при углах приблизительно 10,6, 11,6, 13,9, 14,9, 19,0, 21,8, 22,3, 23,1, 23,8, 24,8, 25,3, 28,1, 28,2 и 28,7 °2θ, при использовании Cu-Ka-излучения. В одном из вариантов осуществления форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики приблизительно в положениях, показанных в таблице ниже:
| Перечень пиков | ||
| Положение [°2θ] | Высота [имп./сек] | Относительная интенсивность [%] |
| 5f1265 | 98,52 | 23,49 |
| 7,3462 | 79, 00 | 18,83 |
| 10,5714 | 357,98 | 85,34 |
| 11,5597 | 113,60 | 27,08 |
| 11,7765 | 106,11 | 25,30 |
| 13,9022 | 203,73 | 48,57 |
| 14,9257 | 419,49 | 100,00 |
| 16,3721 | 26, 24 | 6, 25 |
| 16,7358 | 93, 63 | 22,32 |
| 17,2192 | 68,07 | 16,23 |
| 17,5019 | 11,50 | 2,74 |
| 18,3150 | 60,24 | 14,36 |
| 18,9619 | 124,08 | 29,58 |
| 19,7197 | 86, 49 | 20,62 |
| 20,7378 | 101,40 | 24,17 |
| 21,0683 | 83,45 | 19,89 |
| 21,7689 | 203,41 | 48,49 |
| 22,2869 | 201,75 | 48,09 |
| 23,1463 | 371,74 | 88,62 |
| 23,7756 | 410,38 | 97,83 |
| 24,8390 | 314,95 | 75,08 |
| 25,2694 | 132,02 | 31,47 |
| 26,2399 | 32,20 | 7, 68 |
| 27,2203 | 51,08 | 12,18 |
| 28,0526 | 181,81 | 43,34 |
| 28,1895 | 123,55 | 29,45 |
| 28,7259 | 175,55 | 41,85 |
В одном из вариантов осуществления форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной той, которая представлена на фиг. 1, 2 или 3. В одном из вариантов осуществления, форма D характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной той, которая представлена на фиг. 1.
В одном из вариантов осуществления форма D характеризуется эндотермическим событием с начальной температурой от приблизительно 110 и приблизительно 123°C, что определено методом DTA или DSC. В одном из вариантов осуществления, форма D характеризуется эндотермическим событием с начальной температурой приблизительно 110°C, 112°C, 114°C, 115°C или 123°C, что определено методом DTA или DSC. В одном из вариантов осуществления форма D характеризуется термограммой DTA, по существу аналогичной той, которая представлена на любой из фиг. 6, 7, 8 и 9.
В одном из вариантов осуществления форма D демонстрирует потерю массы в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,6% при температуре от около 80 до около 90°C и от около 130 до около 160°C, что определено методом TGA. В одном из вариантов осуществления, форма D демонстрирует потерю массы, составляющую приблизительно 3,6% (то есть, 1 моль экв. воды) при температуре от
- 4 044678 около 80 до около 130°C, что определено методом TGA. В одном из вариантов осуществления форма D демонстрирует потерю массы, составляющую приблизительно 4,6% в диапазоне температуры от около 90 до около 160°C, что определено методом TGA.
В одном из вариантов осуществления форма D демонстрирует поглощение влаги меньше чем 0,1% мас./мас. от 40 до 70% относительной влажности. В одном из вариантов осуществления форма D демонстрирует значительное поглощение влаги в диапазоне от 70 до 90% относительной влажности при температуре 25°C (например, около 1,6% мас./мас. поглощения влаги).
В одном из вариантов осуществления форма D стабильна в различных условиях хранения. В одном из вариантов осуществления форма D стабильна при температуре в диапазоне от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C (например, 25 или 40°C) в течение по крайней мере одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном из вариантов осуществления форма D стабильна при относительной влажности в диапазоне от приблизительно 60% до приблизительно 98% (например, 75% относительной влажности или 96% относительной влажности) в течение, по крайней мере, одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном из вариантов осуществления форма D стабильна при 40°C/75% относительной влажности в течение по крайней мере одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном из вариантов осуществления форма D стабильна при 25°C/96% относительной влажности в течение по крайней мере одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года.
В одном из вариантов осуществления форма D представляет собой гидрат. В одном из вариантов осуществления форма D представляет собой моногидрат.
Согласно настоящему изобретению форму D получают способом, включающим растворение соединения А в первом растворителе с образованием раствора; добавление антирастворителя с образованием суспензии и охлаждение суспензии; и, необязательно, выделение формы D.
В одном из вариантов осуществления первый растворитель представляет собой смесь ацетона, 2пропанола или ацетонитрила и воды. В одном из вариантов осуществления первый растворитель представляет собой смесь ацетона и воды. В одном из вариантов осуществления смесь содержит смесь ацетона и воды с соотношением приблизительно 85:15. В одном из вариантов осуществления соединение А растворяют в первом растворителе при температуре по крайней мере 50°C. В одном из вариантов осуществления соединение А растворяют в первом растворителе при температуре приблизительно 50°C.
В одном из вариантов осуществления антирастворителем является ацетон, 2-пропанол или ацетонитрил. В одном из вариантов осуществления антирастворителем является ацетон. В одном из вариантов осуществления после добавления антирастворителя процентное содержание воды в растворе снижается. В одном из вариантов осуществления после добавления антирастворителя процент воды в растворе составляет примерно или менее 5%. В одном из вариантов осуществления после добавления антирастворителя раствор содержит смесь ацетона и воды с соотношением приблизительно 95:5. В одном из вариантов осуществления после добавления антирастворителя образуется суспензия.
В одном из вариантов осуществления после добавления антирастворителя взвесь охлаждают до температуры, приблизительно равной 20°C.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает после добавления антирастворителя и перед охлаждением добавление затравочного кристалла формы D. В одном из вариантов осуществления добавляется затравочный кристалл формы D, когда процентное содержание воды снижается до приблизительно 13% 10%.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает после добавления затравочного кристалла формы D и перед охлаждением добавление антирастворителя. В одном из вариантов осуществления добавляется антирастворитель для снижения процентного содержания воды до приблизительно 10-5%. В одном из вариантов осуществления добавляется антирастворитель для уменьшения процентного содержания воды до приблизительно 5%. В одном из вариантов осуществления после добавления затравочного кристалла формы D и дополнительного антирастворителя, суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20°C или ниже.
В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает после охлаждения фильтрацию формы D.
Термины кристаллические полиморфы, кристаллические полиморфы, кристаллические формы, полиморфы или полиморфные формы означают кристаллические структуры, в которых соединение (например, его свободное основание, соли или сольваты) может быть упаковано в кристалле поразному при одном и том же элементарном составе. Различные кристаллические формы обычно имеют разные дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость.
Кристаллизующий растворитель, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут привести к доминированию одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены кристаллизацией в различных условиях. Кроме того, кристаллический
- 5 044678 полиморфизм может присутствовать, но не является ограничивающим, однако любая кристаллическая форма может представлять собой одну форму или смесь кристаллических форм или безводную или гидратированную кристаллическую форму.
Термин аморфная форма относится к некристаллической форме твердого вещества.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению (например, их свободные основания и соли, и аморфные формы, кристаллические формы и полиморфы) могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, либо в виде сольватов с другими молекулами растворителя или в несольватированной форме. Неограничивающие примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты, дигидраты и так далее. Неограничивающие примеры сольватов включают ДМСО-сольваты, ДМСО-полусольваты и так далее.
Предполагаются, что все формы соединений по настоящему изобретению присутствуют либо в смеси, либо в чистой или по существу чистой форме, включая кристаллические формы рацемических смесей и кристаллические формы отдельных изомеров.
Методики для характеристики твердых форм соединения, такие как полиморфы, включают, но ими не ограничиваются, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновскую порошковую дифрактометрию (XRPD), рентгеновскую дифрактометрию монокристаллов, вибрационную спектроскопию (например, ИК и рамановская спектроскопия), термический гравиметрический анализ (TGA), дифференциальный термический анализ (DTA), динамическую сорбцию паров воды (DVS), ЯМР твердого тела, оптическую микроскопию с нагреванием, сканирующую электронную растровую микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (PSA), анализ площади поверхности, исследования растворимости и исследования растворения.
Используемый в настоящем документе термин сольват означает формы присоединения растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию удерживать молекулы растворителя в кристаллическом твердом состоянии так, что они присутствуют в фиксированном молярном отношении, образуя, таким образом, сольват. В случае, если растворителем является вода, образовавшийся сольват представляет собой гидрат, в случае, если растворителем является спирт, образовавшийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются путем сочетания одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H2O, причем такое сочетание способно образовывать один или несколько гидратов. Например, сольват может представлять собой ДМСО-сольват, сольват дихлорметана (DCM), метилэтилкетон (сольват МЕК) или сольват тетрагидрофурана (ТГФ).
Используемый в настоящем документе термины несольватированный или десольватированный относятся к форме твердого тела (например, кристаллические формы, аморфные формы и полиморфы) вещества, которое не содержит растворителя.
Используемый в настоящем документе термин чистый означает чистоту соединения, соответствующую примерно 90-100%, предпочтительно 95-100%, более предпочтительно 98-100% (мас./мас.) или 99-100% (мас./мас.); например, примеси присутствуют в количестве меньше, чем около 10%, меньше, чем около 5%, меньше, чем около 2% или меньше, чем около 1%. Такие примеси включают, например, продукты разложения, окисленные продукты, растворители и/или другие нежелательные примеси.
Как используется в настоящем документе, соединение является стабильным в случае, если не наблюдается значительное количество продуктов разложения при постоянных условиях влажности (например, при 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% и 95% относительной влажности), освещенности и температуры (например, выше 0°C, например, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C и 70°C) в течение определенного периода времени (например, одна неделя, две недели, три недели и четыре недели). Соединение не рассматривается как стабильное при определенном условии, когда появляются примеси, образовавшиеся в результате деградации, или процент площади (например, AUC, характеризуемая ВЭЖХ) существующих примесей начинает расти. Величина роста деградации в зависимости от времени важна для определения стабильности соединения.
Используемый в настоящем документе термин смешивание означает объединение, смешивание, перемешивание, встряхивание, завихрение или взбалтывание. Термин перемешивание означает смешивание, встряхивание, взбалтывание или завихрение. Термин взбалтывание означает смешивание, встряхивание, перемешивание или завихрение.
Если явно не указано иное, термины приблизительно и около являются синонимами. В одном из вариантов осуществления, приблизительно и около относятся к указанному количеству, значению или продолжительности ±10%, ±8%, ±6%, ±5%, ±4%, ±2%, ±1% или ±0,5%. В другом варианте осуществления, приблизительно и около относятся к указанному количеству, значению или продолжительности ±10%, ±8%, ±6%, ±5%, ±4% или ±2%. В еще одном варианте осуществления, приблизительно и около относятся к указанному количеству, значению или продолжительности ±5%. В еще одном варианте осуществления, приблизительно и около относятся к указанному количеству, значению или продолжительности ±2% или ±1%.
В случае, когда термины приблизительно и около используются при описании пиков XRPD, эти
- 6 044678 термины относятся к описанному пику порошковой рентгеновской дифракции ±0,3 °2θ, ±0,2 °2θ или ±0,1 °2θ. В другом варианте осуществления термины приблизительно и около относятся к описанному пику порошковой рентгеновской дифракции ±0,2 °2θ. В другом варианте осуществления термины приблизительно и около относятся к описанному пику порошковой рентгеновской дифракции ±0,1 °2θ.
Когда термины приблизительно и около используются при описании температуры или температурного диапазона, эти термины относятся к описанной температуре или температурному диапазону ±5°C, ±2°C или ±1°C. В другом варианте осуществления термины приблизительно и около относятся к описанной температуре или температурному диапазону ±2°C.
Способы и исследования
Синтез соединения А.
Стандартные способы синтеза и процедуры для получения органических молекул и трансформаций функциональных групп и манипуляций, включая использование защитных групп, могут быть получены из соответствующей научной литературы или из стандартных справочников, относящихся к этой области. Но не ограничиваясь одним или несколькими источниками, признанные справочники по органическому синтезу включают: Smith, М.В.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001 и Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999.
Способы получения соединения свободного основания А описаны в патенте США № 8357694, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Биологические исследования
Настоящее изобретение относится к способам оценки биологической активности соединений по изобретению. В одном из способов может быть использован анализ на основе ферментативной активности. В одном конкретном анализе ферментативной активности, ферментативная активность относится к киназе (например, FGFR). Используемый в настоящем документе термин киназа относится к ферментам, которые катализируют перенос γ-фосфата от АТФ к гидроксильной группе на боковой цепи Ser/Thr или Tyr в белках и пептидах и в большой степени задействован в контроле различных важных клеточных функций, таких как трансдукция сигнала, дифференцировка и пролиферация.
Предпочтительно, исследуемая киназа представляет собой тирозинкиназу (например, FGFR).
Изменение ферментативной активности, вызываемое соединениями по настоящему изобретению, может измеряться в описанных исследованиях. Изменение ферментативной активности может быть охарактеризовано изменением степени фосфорилирования некоторых субстратов. Используемый в настоящем документе термин фосфорилирование относится к добавлению фосфатных групп к субстрату, включая белки и органические молекулы, и играет важную роль в регулировании биологической активности белков. Предпочтительно, фосфорилирование, анализируемое и измеренное, включает добавление фосфатных групп к остаткам тирозина. Субстрат может представлять собой пептид или белок.
В некоторых исследованиях применяют иммунологические реагенты, например, антитела и антигены. Флуоресценция может использоваться при измерении ферментативной активности в некоторых исследованиях. Конкретные способы оценки биологической активности описанных соединений приведены в примерах.
Специалист в данной области может ссылаться на общие справочные источники для подробного описания известных способов, представленных в настоящем документе, или эквивалентных способов. Эти источники включают Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). Безусловно, также можно ссылаться на эти источники при получении или применении аспекта настоящего описания.
Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD) Режим с плоским образцом
XRPD анализ с использованием плоского образца проводили на приборе Siemens D5000, сканируя образцы в диапазоне от 3 до 30 °2-тета. Материал осторожно прессовали на предметном стекле, вставленном в держатель образца. Затем образец загружали в дифрактометр Siemens D5000, работающий в режиме отражения, и анализировали, используя следующие экспериментальные условия.
- 7 044678
| Источник необработанных данных | Siemens-binary V2 (.RAW) |
| Начальная позиция [°2 тета] | 3,0000 |
| Конечная позиция [°2 тета] | 30,0000 |
| Размер сканирующего шага [°2 тета] | 0,0200 |
| Время шага сканирования [с] | 1 |
| Тип сканирования | Непрерывный |
| Смещение [°2 тета] | 0,0000 |
| Тип щели расходимости | Фиксированный |
| Размер щели расходимости [мм] | 2,0000 |
| Длина образца [мм] | Различная |
| Размер щели перед детектором [мм] | 0,2000 |
| Температура измерения [°C] | 20, 00 |
| Материал анода | Си |
| К-Альфа1 [А] | 1,54060 |
| К-Альфа2 [А] | 1,54443 |
| K-Бета [А] | 1,39225 |
| Отношение К-А2/К-А1 | 0,50000(номинальное) |
| Режим работы генератора | 40 мА, 40 кВ |
| Тип дифрактометра | 65000 |
| Номер дифрактометра | 0 |
| Радиус гониометра [мм] | 217,50 |
| Монохроматор падающего луча | Нет |
| Монохроматор дифрагированного луча | (графит) |
| Вращение | Нет |
Капиллярный способ
XRPD-анализ в капиллярном режиме проводили на приборе Bruker D8 Advance, сканируя образцы в диапазоне углов от 2 до 50 °2-тета. Капилляр 0,7 мм заполняли материалом и анализировали в режиме передачи с использованием следующих экспериментальных условий.
- 8 044678
| Источник необработанных данных | BRUKER-binary V3 |
| (.RAW) | |
| Ось сканирования | Gonio |
| Начальная позиция [°2 тета] | 2,0000 |
| Конечная позиция [°2 тета] | 50,0000 |
| Размер сканирующего шага [°2 | 0,0800 |
| тета] | |
| Время шага сканирования [с] | 5 |
| Тип сканирования | непрерывный |
| Смещение [°2 тета] | 0,0000 |
| Тип дивергенционной щели | фиксированный |
| Размер дивергенционной щели [°] | 1,0000 |
| Длина образца [мм] | 10, 00 |
| Размер щели перед детектором | 0,1000 |
| [мм] | |
| Температура измерения [°C] | 25, 00 |
| Материал анода | Си |
| К- Альфа 1 [А] | 1,54060 |
| К-Альфа2 [А] | 1,54443 |
| K-Бета [А] | 1,39225 |
| Отношение К-А2/К-А1 | 0,50000 |
| Режим работы генератора | 40 мА, 40 кВ |
| Тип дифрактометра | D8 |
| Номер дифрактометра | 0 |
| Радиус гониометра [мм] | 280,00 |
| Расстояние от фокуса до щели | 91,00 |
| расходимости [мм] | |
| Монохроматор падающего луча | Нет |
| Вращение | Да |
Bruker AXS C2 GADDS
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на дифрактометре Bruker AXS C2 GADDS с использованием излучения Cu Ka (40 кВ, 40 мА), автоматизированной XYZ стадии, лазерного видеомикроскопа для автоматического позиционирования образцов и двухмерного площадного приемника HiStar. Рентгеновская оптика состоит из одного многослойного зеркала Гобеля, соединенного с точечным коллиматором 0,3 мм. Еженедельную проверку рабочих характеристик выполняли с использованием сертифицированного стандартного образца NIST 1976 Corundum (плоская пластина).
Расходимость пучка, то есть эффективный размер рентгеновского луча на образце, составляла приблизительно 4 мм. Образец подвергали непрерывному θ-θ сканированию с расстоянием до источника 20 см, что дает эффективный 2Θ диапазон от 3,2°-29,7°. Обычно образец подвергается воздействию рентгеновского луча в течение 120 с. Используемым для сбора данных программным обеспечением было GADDS для WNT 4.1.16, и данные анализировали и представляли с использованием Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 или v 13.0.0.2.
Условия окружающей среды
Образцы, которые исследовали в условиях окружающей среды, подготавливали в виде плоских пластинчатых образцов с использованием порошка, полученного без измельчения. Для получения плоской поверхности приблизительно 3-5 мг образца слегка прессовалось на предметное стекло.
Условия, отличные от условий окружающей среды
Образцы, которые исследовали в условиях, отличных от условий окружающей среды, закрепляли
- 9 044678 на кремниевой пластине с теплопроводящим веществом. Затем образцы нагревали до соответствующей температуры со скоростью 10°/мин и далее температуру поддерживали постоянной в течение примерно 1 мин до момента начала сбора данных.
Микроскопия в поляризованном свете (PLM)
Присутствие двойного лучепреломления определяли с помощью поляризационного микроскопа Olympus BX50, оборудованного камерой Motic и программным обеспечением для захвата изображений (Motic Images Plus 2.0). Все изображения регистрировали с использованием объектива 10х или 20х, если не указано иное.
Альтернативно, образцы исследовали на поляризационном микроскопе Leica LM/DM с цифровой видеокамерой для захвата изображения. Небольшое количество каждого образца помещали на предметное стекло, опускали в иммерсионное масло и покрывали покрывным стеклом, при этом индивидуальные частицы разделяли, настолько, насколько это возможно. Образец рассматривали с соответствующим увеличением и частично поляризованным светом, совмещенном с λ-искусственным цветовым фильтром.
Высокотемпературная микроскопия (HSM)
Образец помещали на высокотемпературный столик ТНМ Linkam и нагревали от комнатной температуры (приблизительно 22°C) до 250°C со скоростью 10°С/мин. Температурные события контролировали визуально с использованием микроскопа Olympus BX50, оснащенного камерой Motic и программным обеспечением для захвата изображений (Motic Images Plus 2,0). Все изображения записывали с использованием объектива 10х, если не указано иное.
Альтернативно, высокотемпературную микроскопию осуществляли с использованием оптического поляризованного микроскопа Leica LM/DM в сочетании с высокотемпературным столиком MettlerToledo MTFP82HT и цифровой видеокамерой для захвата изображения. Небольшое количество каждого образца помещали на предметное стекло с разделением индивидуальных частиц, настолько, насколько это возможно. Образец рассматривали с подходящим увеличением и в частично поляризованном свете, совмещенном с λ-искусственным цветовым фильтром, при нагревании в то же время от температуры окружающей среды обычно при 10-20°C мин-1 в течение 1 мин).
Термический гравиметрический/дифференциальный термический анализ (TG/DTA)
Приблизительно 5 мг материала взвешивали в открытой алюминиевой емкости и загружали в объединенный термический гравиметрический/дифференциальный термический анализатор (TG/DTA) и выдерживали при комнатной температуре. Затем образец нагревали со скоростью 10°С/мин от 25°C до 300°C, в процессе чего регистрировали изменение массы образца вместе с любыми дифференциальными тепловыми событиями (DTA). Азот использовался в качестве продувочного газа при скорости 100 см3/мин.
Альтернативно, данные TGA получали на Mettler TGA/SDTA 851е, оснащенном 34-позиционным автоматическим пробоотборником. Прибор калибровался по температуре с использованием сертифицированного индия. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали на предварительно взвешенный алюминиевый тигель и нагревали при температуре 10°C в течение 1 мин от значения комнатной температуры до 350°C. Над образцом поддерживали продувку азотом при скорости 50 мл/мин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Приблизительно 5 мг материала взвешивали в алюминиевой емкости для DSC и негерметично закрывали алюминиевой крышкой с отверстиями. Затем емкость для образца загружали в Seiko DSC6200 (с охладителем), охлаждали и выдерживали при 25°C. После получения стабильной реакции теплового потока, образец и эталон нагревали до 280°C при скорости сканирования 10°С/мин и контролировали реакцию результирующего теплового потока.
Альтернативно, данные DSC получали на приборе Mettler DSC 823е, оснащенном 34-позиционным автоматическим пробоотборником. Прибор калибровали с использованием сертифицированного образца индия по энергии и температуре. Обычно 0,5-2 мг каждого образца в алюминиевой емкости с отверстиями нагревали со скоростью 10°С/мин от 25 до 350°C. Над образцом поддерживали продувку азотом со скоростью 50 мл/мин.
Альтернативно, модулированные данные DSC получали на приборе ТА Instruments Q2000, оборудованном 50-позиционным автоматическим пробоотборником. Калибровку по тепловой мощности осуществляли с использованием сапфира, и калибровали с использованием сертифицированного образца индия по энергии и температуре калибровку для получения энергии и температуры проводили с использованием сертифицированного индия.
Модулированную температуру DSC проводили с использованием базовой скорости нагрева 2°С/мин и параметров модуляции температуры ± 1,27°C/muh и 60 с.
Кулонометрическое титрование по Карлу Фишеру (KF)
Для определения содержания чистой воды, перед анализом образцов, первоначально контрольную пробу, содержащую метанол, исследовали методом KF (Mettler Toledo С30 Compact Titrator). В сосуде точно взвешивали приблизительно 10-15 мг твердого вещества. Затем вещество растворяли в метаноле и добавленное количество регистрировали. Полученный продукт вручную вводили в титровальную ячейку
- 10 044678 титратора Mettler Toledo C30 Compact. Содержание воды определяли в виде процентов и данные распечатывали.
Динамическая сорбция паров (DVS)
Приблизительно 10 мг образца помещали в чашку весов из проволочной сетки для измерения сорбции паров и загружали в весовой элемент для динамической сорбции паров DVS-1, поставляемый Surface Measurement Systems. Образец подвергали воздействию профиля линейного роста относительной влажности (RH) от 20 до 90% с 10% приростом, выдерживая образец на каждой стадии до достижения постоянного значения массы (завершение стадии 99,5%). После завершения цикла сорбции, образец сушили, используя аналогичную процедуру, от 90 до 0% относительной влажности (RH) и, наконец, возвращали в исходную точку 20% относительной влажности. Затем наносили на график изменение массы во время циклов сорбция/десорбция, что дает возможность определить гидроскопические свойства образца.
Гравиметрическая сорбция пара (GVS)
Изотермы сорбции получали с использованием анализатора сорбции паров SMS DVS Intrinsic, управляемого программным обеспечением DVS Intrinsic Control v1.0.0.30. Температуру образца поддерживали при 25°C с помощью измерительных приборов.
Влажность контролировали смешиванием потоков сухого и влажного азота с общей скоростью потока 200 мл/мин. Относительную влажность измеряли калиброванным зондом Rotronic (динамический диапазон 1,0-100% относительной влажности), расположенного рядом с образцом. Изменение массы (релаксация массы) образца как функцию от относительной влажности постоянно контролировали при помощи микровесов (точность ±0,005 мг). Как правило, 5-20 мг образца помещали в тарированную сетчатую корзину из нержавеющей стали в условиях окружающей среды. Образец загружали и выгружали при 40% относительной влажности и температуре 25°C (обычные условия окружающей среды). Изотерму сорбции влаги строили, как описано ниже (2 скана, дающих 1 полный цикл). Стандартную изотерму строили при 25°C с интервалами 10% относительной влажности в диапазоне 0-90% относительной влажности. Анализ данных выполняли в Microsoft Excel с использованием DVS Analysis Suite V6.0.0.7.
Таблица 1. Параметры метода для экспериментов с использованием анализатора
SMS DVS Intrinsic
| Параметры | Значения |
| Абсорбция - Скан 1 | 40-90 |
| Десорбция/Абсорбция - Скан 2 | 90-0, 0-40 |
| Интервалы (% относительной влажности) | 10 |
| Количество сканов | 2 |
| Скорость потока (мл/мин) | 200 |
| Температура (°C) | 25 |
| Стабильность (°С/мин) | 0,2 |
| Время сорбции (час) | 6 часовой перерыв |
1Н Ядерный магнитный резонанс (1Н ЯМР) 1Н-ЯМР эксперименты проводили на приборе Bruker AV400 (частота: 400 МГц). Эксперименты проводили в подходящем растворителе, и каждый образец готовили с концентрацией около 10 мМ.
Измерения коэффициента отражения сфокусированного луча (FBRM)
Измерения коэффициента отражения сфокусированного луча проводили с использованием зонда Mettler Toledo D600. Для каждой кристаллизации зонд помещали в соответствующий реакционный сосуд в начале кристаллизации, и контролировали зарождение и рост кристаллов. На всех этапах контролировали распределение длин хорды и различные статистические данные.
Инфракрасная спектроскопия (IR)
ИК-спектры регистрировали на спектрометре Bruker ALPHA P. Достаточное количество вещества помещали в центр пластины спектрометра, и получали спектры с использованием следующих параметров:
Разрешение: 4 см-1
Время фонового сканирования: 16 сканов
Время сканирования образца: 16 сканов
Сбор данных: 4000 до 400 см-1
Полученный спектр: коэффициент пропускания
Программное обеспечение: OPUS версия 6
Ионнобменная хроматография мг-овые образцы взвешивали, разбавляли в 5 мл воды (или смеси вода:метанол (4%)) и затем анализировали на содержание хлорида, используя следующие экспериментальные условия:
Оборудование: хроматографическая система Dionex
Колонка: Dionex IonPac AS14A-5mkm, 3x150 мм
Предколонка: Dionex IonPac AG14A-5 мкм, 3x30 мм
- 11 044678
Подвижная фаза: 15 мМ гидроксид калия
Скорость потока: 0,6 мл/мин
Время проведения анализа: 25 мин
Подавление детектора: 50 мА, водный регенерирующий раствор при необходимости
Температура колонки: 30°C
Вводимый объем: 25 мкл
Высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием (ВЭЖХ-УФД)
Чистоту определяли с помощью первоначального разбавления образцов в смеси ацетонитрил:вода (50%) до 100 мг/мл;
растворимость определяли путем разбавления 100 мкл насыщенного раствора в 900 мкл смеси ацетонитрил:вода (50%). Затем образцы анализировали с использованием следующих экспериментальных условий:
Параметры 1:
Прибор: Agilent 1100
Колонка: Phenomenex Luna C18 5 μ, 150x4,6 мм LC/031
Температура колонки: 25°C
Температура автодозатора: 20°C
Длина волны УФ излучения: 255 нм
Вводимый объем: 5 мкл
Линейная скорость потока: 1 мл/мин
Подвижная фаза А: 0,1% ТФУ
Подвижная фаза В: 0,085% ТФУ в ацетонитриле
Градиентная программа:________________________________________________
| Время (мин) | Растворитель В [%] |
| 0 | 5 |
| 45 | 95 |
| 55 | 95 |
| 55, 1 | 5 |
| 60 | 5 |
Параметры 2: Прибор: Agilent 1100
Колонка: Phenomenex Luna C18 5μ 150x4,6 мм LC/031 Температура колонки: 25°C Температура автодозатора: комнатная Длина волны УФ излучения: 280 нм Вводимый объем: 5 мкл Линейная скорость потока: 1 мл/мин
Подвижная фаза А: 95:5:01% об/об/об/H2O:Метанол:ТФУ
Подвижная фаза В: 95:5:01% об/об/об/Метанол:Н2О: ТФУ
Градиентная программа:
| Время (мин) | Растворитель А [%] | Растворитель В [%] |
| 0,0 | 90 | 10 |
| 8,0 | 65 | 35 |
| 10, 0 | 30 | 70 |
| 24,0 | 20 | 80 |
| 30, 0 | 5 | 95 |
| 35,0 | 0 | 100 |
| 35,1 | 90 | 10 |
| 40, 0 | 90 | 10 |
Монокристальная рентгеновская дифрактометрия (SCXRD)
Данные получали на дифрактометре Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD, оборудованном охлаждающим устройством Oxford Cryosystems Cryostream/Cobra. Данные собирали с использованием излучения CuKa/MoKa. Структуры, как правило, восстанавливали с помощью программ SHELXS или SHELXD и подгоняли с помощью программы SHELXL из пакета программного обеспечения Bruker AXS SHELXTL. Если не указано иное, атомы водорода, связанные с атомами углерода, помещали геометрически и проводили подгонку с переменным параметром изотропного смещения. Атомы водорода, связанные с гетероатомом, размещали по результатам минимизации разницы Фурьесинтеза и подгонку проводили со свободно плавающим параметром изотропного смещения.
Термодинамическая растворимость в воде
Растворимость в воде определяли посредством суспендирования достаточного количества композиции в воде, чтобы получить максимальную конечную концентрацию >10 мг/мл исходной свободной
- 12 044678 формы соединения. Суспензию уравновешивали при 25°C в течение 24 ч, затем измеряли рН. Затем суспензию фильтровали через фильтр из стекловолокна С в 96-луночный планшет. Фильтрат разбавляли в 101 раз. Для количественного определения использовали ВЭЖХ относительно стандартного раствора с концентрацией приблизительно 0,1 мг/мл в ДМСО. Вводили различные объемы стандарта, разбавленные и неразбавленные растворы образца. Растворимость вычисляли по площадям пиков, определенным интегрированием пика при таком же времени удерживания, что и основной пик введенного стандарта.
Полученное соединение по настоящему изобретению можно вводить субъекту различными хорошо известными способами, используемыми в настоящее время для химиотерапевтического лечения. Например, для лечения злокачественных заболеваний, соединение по настоящему изобретению может вводиться непосредственно в опухоли, вводиться в кровоток или полости организма, или приниматься перорально или наносится на кожу с помощью пластырей. Способы получения и введения описанных соединений по изобретению можно найти в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, используются в фармацевтических препаратах в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Все процентные величины и отношения, используемые в настоящем документе, если не указано иначе, являются массовыми. Другие особенности и преимущества настоящего изобретения очевидны из различных примеров. Приведенные примеры иллюстрируют различные компоненты и методы, используемые для практического применения настоящего изобретения. Примеры не ограничивают настоящее изобретение. На основании настоящей заявки квалифицированный специалист может определить и использовать другие компоненты и методы, используемые для практического применения настоящего изобретения.
Используемая в настоящем документе фраза субъект, нуждающийся в таком лечении относится к субъекту с нарушением клеточной пролиферации, или к субъекту, имеющему повышенный риск развития нарушения клеточной пролиферации, относительно популяции в целом. Субъект, нуждающийся в таком лечении, может иметь предопухолевое состояние. Предпочтительно, субъект, нуждающийся в таком лечении, имеет злокачественную опухоль. Субъект включает млекопитающее. Млекопитающим может быть любое млекопитающее, например человек, примат, птица, мышь, крыса, домашняя птица, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Предпочтительно млекопитающим является человеком.
Используемый в настоящем документе термин нарушение клеточной пролиферации относится к состояниям, при которых неконтролируемый или патологический рост клеток, или оба эти фактора, могут приводить к развитию нежелательного состояния или заболевания, которое может быть злокачественным или может не быть злокачественным. Типичное нарушение клеточной пролиферации включает ряд состояний, при которых деление клеток дезориентировано. Типичное нарушение клеточной пролиферации включает, но ими не ограничивается, неоплазмы, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли, преканцерозные состояния, опухоли in situ, инкапсулированные опухоли, метастатические опухоли, жидкие опухоли, твердые опухоли, иммунологические опухоли, гематологические опухоли, злокачественные образования, карциномы, лейкемии, лимфомы, саркомы и быстро делящиеся клетки. Термин быстро делящаяся клетка, используемый в настоящем документе, относится к любой клетке, которая делится со скоростью, которая превышает или больше ожидаемой или наблюдаемой скорости среди соседних или расположенных рядом клеток в пределах одной и той же ткани.
Нарушение клеточной пролиферации включает предопухолевое или преканцерозное состояние. Нарушение клеточной пролиферации включает злокачественную опухоль. Предпочтительно, предлагаемые в настоящем документе способы используются для лечения или облегчения симптомов злокачественной опухоли.
Термин злокачественная опухоль включает твердые опухоли, а также гематологические опухоли и/или злокачественные опухоли. Предопухолевая клетка или преканцерозная клетка представляет собой клетку, демонстрирующую нарушение клеточной пролиферации, которая представляет собой предопухолевое или преканцерозное состояние. Опухолевая клетка или канцерозная клетка представляет собой клетку, демонстрирующую нарушение клеточной пролиферации, которое представляет собой злокачественную опухоль.
Иллюстративные неканцерозные состояния или расстройства включают, но ими не ограничиваются, ревматоидный артрит; воспаление; аутоиммунное заболевание; лимфопролиферативные состояния; акромегалия; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру, другие артритные состояния; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром токсического шока; астму; респираторный дистресс-синдром у взрослых; хроническое обструктивное заболевание легких; хроническое воспаление легких; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзему; язвенный колит; фиброз поджелудочной железы; фиброз печени; острую и хроническую почечную недостаточность; синдром раздраженной толстой кишки; жар; рестеноз; церебральную малярию; инсульт и ишемическое поражение; нейронную травму; болезнь Альцгеймера; болезнь Хантингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; хроническую
- 13 044678 сердечную недостаточность; острый коронарный синдром; кахексии; малярию; лепру; лейшманиоз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дегенерацию, бурсит; тендинит; тендовагинит; синдром грыжи, разрыва или выпадения межпозвонкового диска; остеопетроз; тромбоз; рестеноз; силикоз; патологическое разрастание мягких тканей легкого; заболевание, связанное с резорбцией кости, такие как остеопороз; реакцию трансплантата против хозяина; рассеянный склероз; волчанку; фибромиалгию; СПИД и другие вирусные заболевания, такие как опоясывающий герпес, простой герпес типа I или II, вирус гриппа и цитомегаловирус и сахарный диабет.
Типичные виды злокачественной опухоли включают, но ими не ограничиваются, адренокортикальную карциному, связанные со СПИДом злокачественные опухоли, ассоциированную с СПИДом лимфому, злокачественную опухоль ануса, аноректальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль анального канала, злокачественную опухоль аппендикса, детскую астроцитому мозжечка, детскую астроцитому головного мозга, базально-клеточную карциному, злокачественную опухоль кожи (не меланому), злокачественную опухоль желчевыводящих путей, злокачественную опухоль внепеченочного желчного протока, злокачественную опухоль внутрипеченочного желчного протока, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль кости и суставов, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому, злокачественную опухоль головного мозга, опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга, астроцитому мозжечка, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендимому, медуллобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодезитальные опухоли, глиому зрительного пути и гипоталамической области, злокачественную опухоль молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидную опухоль, злокачественную опухоль желудочно-кишечного тракта, злокачественную опухоль нервной системы, лимфому нервной системы, злокачественную опухоль центральной нервной системы, лимфому центральный нервной системы, злокачественную опухоль шейки матки, детскую злокачественную опухоль, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, хронические миелопролиферативные расстройства, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, кожную Т-клеточную лимфому, лимфоидное новообразование, грибковые микозы, синдром Сезари, злокачественную опухоль эндометрия, злокачественную опухоль пищевода, экстракраниальную эмбриональноклеточную опухоль, внегонадную эмбрионально-клеточную опухоль, злокачественную опухоль внепеченочного желчного протока, злокачественную опухоль глаза, внутриглазную меланому, ретинобластому, злокачественную опухоль желчного пузыря, злокачественную опухоль ЖКТ (желудка), гастроинтестинальную карциноидную опухоль, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), эмбрионально-клеточную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль яичников, гестационную трофобластическую опухоль-глиому, злокачественную опухоль головы и шеи, гепатоцеллюлярную (печеночную) злокачественную опухоль, лимфому Ходжкина, гипофарингиальную злокачественную опухоль, внутриглазную меланому, глазную злокачественную опухоль, опухоли островков поджелудочной железы (эндокринной части поджелудочной железы), саркому Капоши, злокачественную опухоль почки, злокачественную опухоль почки, злокачественную опухоль гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, лейкоз ворсистых клеток, злокачественную опухоль губ и полости рта, злокачественную опухоль печени, злокачественную опухоль легких, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, СПИД-ассоциированную лимфому, неходжкинскую лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, макроглобулинемию Вальденстрама, медуллобластому, меланому, внутриглазную (глазную) меланому, карциному Меркеля, злокачественную мезотелиому, мезотелиому, метастатическую плоскоклеточную злокачественную опухоль шеи, злокачественную опухоль полости рта, злокачественную опухоль языка, синдром множественной эндокринной неоплазии, грибковые микозы, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, хронический миелолейкоз, острый миелоидный лейкоз, множественную миелому, хронические миелопролиферативные расстройства, злокачественную опухоль носоглотки, нейробластому, злокачественную опухоль полости рта, злокачественную опухоль ротовой полости, злокачественную опухоль носоглотки, злокачественную опухоль яичников, эпителиальную злокачественную опухоль яичников, пограничная опухоль яичников, злокачественную опухоль поджелудочной железы, рак островков клеток поджелудочной железы, злокачественную опухоль параназального синуса и носовой полости, злокачественную опухоль паращитовидной железы, злокачественную опухоль полового члена, фарингеальную злокачественную опухоль, феохромоцитому, пинеобластому и супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль, опухоль гипофиза, плазмоклеточную опухоль/множественную миелому, плевролегочную бластому, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль прямой кишки, почечной лоханки и мочеточника, злокачественную опухоль переходных клеток, ретинобластому, рабдомиосаркому, злокачественную опухоль слюнных желез, опухоли семейства саркомы Юинга, саркому Капоши, саркому мягких тканей, саркому матки, злокачественную опухоль матки, саркому матки, злокачественную опухоль кожи (не меланому), злокачественную опухоль кожи (меланому), карциному Меркеля, злокачественную опухоль тонкой кишки, саркому мягких тканей, плоскоклеточную карциному, злокачественную опухоль желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли,
- 14 044678 злокачественную опухоль яичек, злокачественную опухоль горла, тимому, тимому и карциному вилочковой железы, злокачественную опухоль щитовидной железы, злокачественную опухоль переходных клеток почечной лоханки и мочеточников и других органов мочевыделения, болезнь трофобласта, злокачественную опухоль уретры, злокачественную опухоль эндометрия матки, саркому матки, злокачественную опухоль тела матки, вагинальную злокачественную опухоль, злокачественную опухоль вульвы и опухоль Вильма.
Используемый в настоящем документе термин лечение или лечить относится к терапии и уходу за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, и включает введение соединения по настоящему изобретению для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или расстройства, или для устранения заболевания, состояния или расстройства.
Используемый в настоящем документе термин предупреждать или предотвращать относится к уменьшению или устранению возникновения симптомов или осложнений заболевания, состояния или расстройства.
Используемый в настоящем документе термин облегчить предназначен для описания процесса, при котором уменьшается тяжесть признака или симптома расстройства. Важно отметить, что признак или симптом может быть облегчен без его устранения. В предпочтительном варианте осуществления, введение соединения по настоящему изобретению приводит к устранению признака или симптома, однако устранение не требуется. Предполагается, что эффективные дозы снижают тяжесть признака или симптома. Например, признак или симптом расстройства, такого как злокачественная опухоль, которая может иметь различную локализацию, облегчается, если степень тяжести злокачественной опухоли снижается в, по меньшей мере, одной из нескольких локализаций.
Используемый в настоящем документе термин симптом определяется как признак заболевания, болезни, травмы или что что-то не так в организме. Симптомы ощущаются или замечаются индивидуумом, имеющим симптом, но его могут совершенно не замечать другие люди.
Используемый в настоящем документе термин признак также определяется как указание того, что что-то не так в организме. Однако признаки определяются как проявления, которые могут увидеть врач, медсестра или другой специалист в области здравоохранения.
Примеры
Пример 1. Исследование гидратации твердых форм по настоящему изобретению
Исследование гидратации проводили с использованием температурного диапазона, который имитировал температурные условия, применяемые в процессе кристаллизации. Использовали растворитель, и результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты исследования гидратации, проведенного в ацетоне,
2-пропаноле и ацетонитриле при 10°C, 25°C и 50°C
Ацетон
| Температура (°C) | Воды.активность | Жидкая взвесь | Густая взвесь |
| 10 | 0, 10 | Форма D | Форма D |
| 0,20 | Форма D | Форма D | |
| 0,30 | Форма D | Форма D | |
| 0,50 | Форма D | Форма D | |
| 0,70 | Форма D | Форма D | |
| 0, 90 | Форма G | Форма D | Форма D | |
| 25 | 0, 10 | Форма D | Форма D |
| 0,20 | Форма D | Форма D | |
| 0,30 | Форма D | Форма D | |
| 0,50 | Форма D | Форма D | |
| 0,70 | Форма D | Форма D | |
| 0, 90 | Форма G | Форма D | |
| 50 | 0, 10 | Форма D | Форма D |
- 15 044678
| 0,20 | Форма D | Форма D |
| 0,30 | Форма D | Форма D |
| 0,50 | Форма D | Форма D |
| 0,70 | Форма D | Форма D |
| 0, 90 | Форма D | Форма D |
2-Пропанол
| Температура | Водн.активность | Жидкая взвесь | Густая взвесь |
| (°C) | |||
| 10 | 0,20 | Форма D | Форма D |
| 0, 40 | Форма D | Форма D | |
| 0,52 | Форма D | Форма D | |
| 0, 60 | Форма D | Форма D | |
| 0,70 | Форма D | Форма D | |
| 0, 91 | Форма D | Форма D | |
| 25 | 0,20 | Форма D | Форма D |
| 0,35 | Форма D | Форма D | |
| 0,53 | Форма D | Форма D | |
| 0, 60 | Форма D | Форма D | |
| 0,70 | Форма D | Форма D | |
| 0, 91 | Форма G | Форма G | |
| 50 | 0,20 | Форма А Форма D | Форма А | Форма D |
| 0,29 | Форма А Форма D | Форма D | |
| 0,51 | Форма D | Форма D | |
| 0, 60 | Форма D | Форма D | |
| 0,71 | Форма G | Форма G | |
| 0, 91 | Форма G | Форма G | |
| Ацетонитрил | |||
| Температура | Водн.активность | Жидкая взвесь | Густая взвесь |
| (°C) | |||
| 10 | 0, 11 | Форма D | Форма D |
| 0,24 | Форма D | Форма D | |
| 0, 40 | Форма D | Форма D | |
| 0,59 | Форма D | Форма D | |
| 0, 69 | Форма D | Форма D | |
| 0, 89 | Форма G | Форма D | Форма D | |
| 25 | 0, 11 | Форма D | Форма D |
| 0,23 | Форма D | Форма D | |
| 0,39 | Форма D | Аморфная | |
| 0,57 | Форма D | Аморфная | |
| 0,72 | Форма D | Форма D | |
| 0, 90 | Форма G | Форма D | Форма D | |
| 50 | 0,10 | Форма А | Форма D |
| 0,21 | Форма D | Форма D | |
| 0,36 | Форма D | Форма D | |
| 0,53 | Форма D | Форма D | |
| 0,73 | Форма D | Форма D | |
| 0, 90 | Форма D | Форма D |
Пример 2. Получение и анализ формы D
Получение в количестве 600 мг и анализ
Около 600 мг аморфного соединения А суспендировали при комнатной температуре, около 22°C, в 7,14 мл смеси ацетон:вода (WA=0,4) с непрерывным перемешиванием в течение около 6 дней. После этого твердое вещество извлекали и оставляли сушить в условиях окружающей среды перед проведением анализа.
XRPD формы D представлен на фиг. 1 или 2. Термический анализ TGA показал одну потерю массы, составляющую 3,6% при температуре от около 80°C до около 130°C, что соответствует примерно 1 моль эквиваленту воды (3,3%) (фиг. 6). Термический анализ DTA показал одну эндотерму с начальной темпе
- 16 044678 ратурой приблизительно 109,9°C (пик приблизительно 127°C), что соответствует обнаруженной потере массы (фиг. 6). Кулонометрическое титрование KF определяло содержание воды приблизительно 3,9% (±0,5%), что соответствует примерно потере массы, наблюдаемой посредством TG/DTA. Ионная хроматография показала, что отношение HCl к свободному основанию составляло приблизительно 1,8:1.
Получение формы D и анализ
Альтернативно, приблизительно 139,5 мг соединения А растворяли в 2 мл смеси ацетон: вода (85: 15%) при 50°C.
Приблизительно 4 мл ацетона медленно добавляли при 50°C для достижения композиции ацетон:вода, 95:5%. Небольшую часть взвеси фильтровали при 50°C и концентрацию определяли с помощью ВЭЖХ-анализа; выделенное твердое вещество анализировали методом XRPD и PLM. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°C в течение 1 ч. Небольшую часть взвеси фильтровали при 20°C, и концентрацию вновь определяли с помощью ВЭЖХ-анализа; выделенное твердое вещество характеризовали XRPD и PLM.
Таблица 4.Результаты растворимости и полиморфной формы
| Система растворителя & Температура | Растворимость | Твердая форма | Морфология |
| Ацетон:вода (95:5%) при 50°С | 2,5 мг/мл | Форма D | Палочкообраз ная |
| Ацетон:вода (95:5%) при 20°С | 1,7 мг/мл | Форма D | Палочкообраз ная |
Получение формы D с затравочным кристаллом (кристаллизация 1) и анализ
Около 8,0 г соединения А помещали в 1 л-овый контролируемый лабораторный реактор (CLR) и в реактор добавляли 114,70 мл смеси ацетон:вода (85:15%). Реакционную смесь перемешивали при 270275 об./мин и нагревали до 50°C для растворения вещества. При 50°C первоначально добавляли антирастворитель (ацетон) со скоростью 6,25 об./час (50 мл/час). С композицией ацетон:вода (88,5:11,5%) в смесь вводили 1% затравочный кристалл (форма D, немикронизированная). После добавления затравочного кристалла добавление антирастворителя прекращали и смесь выдерживали приблизительно 30 мин. Затем добавляли дополнительное количество антирастворителя со скоростью 3,75 объем/час (30 мл/час) для обеспечения роста кристаллов. Наконец, после получения композиции ацетон:вода (92,9:7,08%) добавляли антирастворитель со скоростью 7,5 объем/ч (60 мл/ч) до получения композиции ацетон:вода 95:5%. Затем смесь охлаждали с 50 до 20°C со скоростью 0,25°С/мин. После достижения 20°C взвесь выдерживали в течение 15 мин перед фильтрованием. Фильтрование осуществляли на воронке Бюхнера, имеющей диаметр пластины 80 мм и диаметр перфорированной поверхности 55 мм с использованием фильтровальной бумаги Whatman 1. Фильтрование осуществляли очень быстро, затрачивая около 1 мин 20 с на фильтрование около 344 мл реакционной смеси. Влажный осадок представлял собой взвесь, промытую на фильтре с использованием 50 мл (6,25 об.) ацетона. Отфильтрованное вещество затем высушивали на фильтре, после чего его сушили в вакууме при температуре окружающей среды (около 22°C) приблизительно 40 ч с перемешиванием с перерывами.
PLM-анализ осуществляли на разных этапах кристаллизации и он показал значительный рост на кристаллах в момент затравки. В конце кристаллизации получали большие палочкообразные кристаллы с длиной более 150 мкм. XRPD анализ, проведенный в различные моменты кристаллизации, показал, что форму D наблюдали в течение всего процесса кристаллизации. Термический анализ TG после сушки показал одну потерю массы, составляющую 4,3% при температуре в диапазоне около 90-160°C (1 моль эквивалент воды: 3,3%) (фиг. 7), подтверждая образование формы D. Термический анализ DTA показал широкую эндотерму с начальной температурой приблизительно 113,9°C (пик около 135,8°C), что соответствует потере массы (фиг. 7). ВЭЖХ анализ чистоты показал чистоту 99,87%. Выход выделенного продукта составлял 86%, при этом выход по ВЭЖХ составлял 91%. Анализ по Карлу Фишеру показал содержание воды 3,97 (±30,5)%.
Получение формы D с затравочным кристаллом (кристаллизация 2) и анализ
Приблизительно 8,0 г соединения А помещали в 1 л-овый контролируемый лабораторный реактор и в реактор добавляли 114,70 мл смеси ацетон:вода (85:15%). Реакционную смесь перемешивали при 270275 об/мин. Для растворения вещества реакционную смесь нагревали до 50°C. При 50°C в процессе всей кристаллизации добавляли антирастворитель (ацетон) со скоростью 12,5 объем/ч (100 мл/ч). При композиции ацетон:вода (88,5:11,5%) в смесь вводили 1% затравочный кристалл (форма D, немикронизированная). После добавления затравочного кристалла, добавление антирастворителя прекращали и смесь выдерживали приблизительно 60 мин. Затем добавляли дополнительное количество антирастворителя со скоростью 12,5 объем/ч (100 мл час) до получения композиции ацетон:вода (95:5%). Затем смесь охлаждали с 50 до 20°C со скоростью 0,25°С/мин. После достижения 20°C взвесь выдерживали в течение 60 мин перед фильтрованием. Фильтрование осуществляли на воронке Бюхнера с диаметром пластины 80 мм и диаметром перфорированной поверхности 55 мм с использованием фильтровальной бумаги What
- 17 044678 man 1. Фильтрование осуществляли очень быстро, затрачивая около 1 мин 20 с на фильтрование около 344 мл реакционной смеси. Влажный осадок представлял собой взвесь, промытую на фильтре с использованием 50 мл (6,25 об.) ацетона. Отфильтрованное вещество затем высушивали на фильтре, после чего его сушили в вакууме при температуре окружающей среды (около 22°C) приблизительно 40 ч с перемешиванием с перерывами.
PLM-анализ осуществляли на разных этапах кристаллизации и он показал значительный рост на кристаллах с момента затравки. В конце кристаллизации получали большие палочкообразные кристаллы с длиной более 150 мкм. XRPD анализ, проведенный в различные моменты кристаллизации, показал, что форму D наблюдали в течение всего процесса кристаллизации. Термический анализ TG показал одну потерю массы, составляющую 4,4% в диапазоне температуры около от 90 до 160°C (1 моль эквивалент воды: 3,3%) (фиг. 8), подтверждая образование формы D. Термический анализ DTA показал широкую эндотерму, с начальной температурой приблизительно 111,7°C (пик приблизительно 134,0°C), что соответствует потере массы (фиг. 8). ВЭЖХ анализ чистоты показал чистоту 99,86%. Выход выделенного продукта составлял 86%, при этом выход по ВЭЖХ составлял 92%. Анализ по Карлу Фишеру показал содержание воды 4,73 (±0,5)%.
Получение формы D с затравочным кристаллом (кристаллизация 3) и анализ
Приблизительно 8,0 г соединения А помещали в 1 л-овый контролируемый лабораторный реактор и в реактор добавляли 114,70 мл смеси ацетон:вода (85:15%). Реакционную смесь перемешивали при 270275 об/мин. Реакционную смесь нагревали до 50°C для растворения вещества. При 50°C в течение всего эксперимента добавляли антирастворитель (ацетон) со скоростью 6,25 объем/ч (50 мл/ч). При композиции ацетон:вода (88,5:11,5%), в смесь вводили 1% затравочный кристалл (форма D). После добавления затравочного кристалла добавление антирастворителя прекращали, и смесь выдерживали приблизительно в течение 60 мин. Затем смесь охлаждали с 50 до 20°C со скоростью 0,25°С/мин. После достижения 20°C взвесь выдерживали в течение 60 минутперед фильтрованием. Фильтрование проводили на воронке Бюхнера с диаметром пластины 80 мм и диаметром перфорированной поверхности 55 мм с использованием фильтровальной бумаги Whatman 1. Фильтрование осуществляли очень быстро, затрачивая около 1 мин 20 с на фильтрование около 344 мл реакционной смеси. Влажный осадок представлял собой взвесь, промытую на фильтре с использованием 50 мл (6,25 об.) ацетона. Затем вещество сушили на фильтре, после чего его сушили в вакууме при температуре окружающей среды (около 22°C) приблизительно 40 ч с перемешиванием с перерывами.
PLM-анализ осуществляли на разных этапах кристаллизации и он показал значительный рост на кристаллах с момента затравки. В конце кристаллизации получали палочкообразные кристаллы, которые были меньше, чем те, которые получали в результате Кристаллизации 1 и Кристаллизации 2. XRPD анализ, проведенный в различные моменты кристаллизации, показал, что форму D наблюдали в течение всего процесса кристаллизации. Термический анализ TG показал одну потерю массы, составляющую 4,6% в диапазоне температуры от около 90 до 160°C (1 моль эквивалент воды: 3,3%) (фиг. 9), подтверждая образование формы D. Термический анализ DTA показал широкую эндотерму с начальной температурой приблизительно 114,8°C (пик около 132,6°C), что соответствует потере массы (фиг. 9). ВЭЖХанализ чистоты показал чистоту 99,89%. Выход выделенного продукта составлял 89%, при этом выход по ВЭЖХ составлял 92%. Анализ по Карлу Фишеру показал содержание воды 4,45 (±0,5)%.
Стабильность формы D
Форму D выдерживали во влажной камере при 40°C/75% относительной влажности и 25°C/96% относительной влажности в течение шести дней и анализировали методом XRPD (фиг. 4). На рентгенограмме любого образца не наблюдали каких-либо существенных изменений. В образце, выдерживаемом при 40°C/75% относительной влажности, вероятно, возникла некоторая аморфизация, но это, как полагали, было связано с получением образца, а не с отсутствием стабильности при этих условиях. Гигроскопичность формы D
Гигроскопичность формы D оценивали посредством анализа GVS. Эксперимент начинали при 40% относительной влажности. Поглощение влаги в диапазоне от 40% до 70% относительной влажности было ниже 0,1% мас./мас., при этом значительное увеличение поглощение влаги наблюдали в диапазоне от 70% до 90% относительной влажности (1,6% мас./мас.). Однако в процессе цикла десорбции содержание воды вернулось обратно на исходный уровень. Анализ методом XRPD до и после GVS эксперимента показал, что существенных изменений в рентгенограмме кристалла образца (фиг. 5) не произошло.
Пример 9. Монокристаллическая рентгеновская структура соединения А
Монокристаллическую рентгеновскую структуру моногидрата соединения А определяли по кристаллам, выращенным перекристаллизацией из масла, полученным медленным упариванием в Nметилпирролидоне (NMP). Структура является моноклинной пространственной группой Р21 с двумя независимыми молекулами соединения А и двумя независимыми молекулами воды гидратации в асимметричной единице, связанной псевдоцентром симметрии. Абсолютную стереохимию определяли как R в С7А и С7В, молекулы А и В соответственно, исходя из параметра Флэка, который определяли равным 0,006 (12).
- 18 044678
Таблица 12. Параметры образца и кристалла.
| Код идентификации | РНХ-10-035 | |
| Номер соединения | VDP-679-14-18 | |
| Проект/Программа/Все этапы | Р1585 | |
| Лабораторный журнал | VDP-679-14-18 |
| химика | ||
| Лабораторный журнал лучевого исследования | РНХ-10-035 | |
| Лабораторный журнал исследования кристаллизации | VDP-679-14-18 | |
| Растворители для кристаллизации | NMP | |
| Способ кристаллизации | Перекристаллизация из масла | |
| Эмпирическая формула | C29H33C12FN4O2 | |
| Молекулярная масса по формуле соединения | 559, 49 | |
| Температура | 100(1) К | |
| Длина волны | 1,5418 А | |
| Размер кристалла | 0,20 х 0,08 х 0,02 мм | |
| Габитус кристалла | Желтая пластина | |
| Кристаллическая система | Моноклинная | |
| Пространственная группа | Р2Х | |
| Постоянные решетки | а=9,70320(10) А | а=90° |
| Ь=16,5616(3) А | β=92,322 (2)0 | |
| с=16, 8628(3) А | γ=90° | |
| Объем ячейки | 2707,64(7) А3 | |
| Z | 4 | |
| Плотность (вычисленная) | 1,373 мг/м3 | |
| Коэффициент поглощения | 2,498 мм-1 | |
| F (ООО) | 1176 |
Таблица 13. Сбор данных и уточнение структуры
| Дифрактометр | SuperNova, Dual, Си at zero, Atlas |
| Источник излучения | SuperNova (Си) X-ray Source, CuKa |
| Метод сбора данных | Сканирования по углам фи и омега |
| Тета диапазон для сбора данных | 3,74-62,20° |
| Диапазоны индекса | -11 < h < 10, -18 < к < 18, -16 < 1 < 19 |
| Отражения, собранные | 15483 |
| Количество независимых отражений | 8250 [R(int)=0,0327] |
| Охват независимых отражений | 99, 1% |
| Вариация контрольных отражениях | N/A |
| Поправка на поглощение | Полуэмпирическая, по эквивалентам |
| Максимальное и минимальное пропускание | 1,00000 и 0,83454 |
-
Claims (6)
- Методика расшифровки структуры прямаяПрограмма расшифровки структуры Bruker SHELXTLМетод уточнения Полноматричный метод наименьших квадратов по F2Программа уточнения Bruker SHELXTLФункция минимизированная Xw(Fo2-Fc2) 2Данные/ограничения/параметры 8250/1/731Критерий согласия по F2 1,007D/sMaKC. 0,000Конечные индексы 7179 данные; Ι>2σ(Ι) все данные Rl=0,0381, wR2=0,0967 Rl=0,0490, wR2=0,1080Схема взвешивания Вычисл. w=l/[a2 (Fo2) + (0, 0073OP)2 + 0,200OP] где P= (FO 2+2FC 2)/3Абсолютный структурный параметр 0,006(12)Наибольший дифракционный пик и впадина 0,268 и -0,310 e A-3Краткая сводка уточнений:Упорядоченные не атомы Η, ΧΥΖ Свободное уточнениеУпорядоченные не атомы Н, U АнизотропноАтомы H (на угле), ΧΥΖ Следуют за родительским атомомАтомы Η (на угле), U ИзотропноАтомы H (на гетероатомах), ΧΥΖ Свободное уточнениеАтомы Η (на гетероатомах), U ИзотропныйНеупорядоченные атомы, ОСС Свободное уточнениеНеупорядоченные атомы, XYZ Свободное уточнениеНеупорядоченные атомы, U АнизотропноКак показано на фиг. 10, моделированная XRPD монокристаллического соединения А соответствует XRPD формы D.ЭквивалентыСпециалисты в данной области техники определят или смогут установить, используя только обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Такие эквиваленты включены в объем следующей формулы изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения полиморфа соединения Авключающий:стадию а) растворение Соединения А в первом растворителе с образованием раствора;стадию b) добавление антирастворителя к раствору с образованием суспензии и стадию с) охлаждение суспензии;где первый растворитель выбирают из смеси ацетона и воды, 2-пропанола и воды и ацетонитрила и воды и где антирастворитель выбирают из ацетона, 2-пропанола и ацетонитрила, где полиморф представляет собой полиморф формы D и характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при приблизительно 14,9, 23,1 и 23,8 °2θ при использовании Cu-Ka-излучения, где приблизительно означает +/- 0.3 °2θ.
- 2. Способ по п.1, где первый растворитель представляет собой ацетон и воду и антирастворитель представляет собой ацетон.
- 3. Способ по п.2, где стадия b) включает добавление ацетона к раствору в количестве, достаточном для достижения соотношения ацетон:вода приблизительно 95:5 об/об, где приблизительно означает +/5%.
- 4. Способ по п.2, где соотношение ацетон:вода на стадии а) представляет собой 85:15 об/об.
- 5. Способ по п.2, дополнительно включающий после стадии а) и перед стадией b), стадию a1) добавление ацетона для достижения соотношения ацетон:вода приблизительно 88,5:11,5 об/об, где приблизительно означает +/- 5%.
- 6. Способ по любому из пп.1, 2, дополнительно включающий стадию d) выделение полиморфа Соединения А.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/268,747 | 2015-12-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044678B1 true EA044678B1 (ru) | 2023-09-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6114849B2 (ja) | プリン誘導体の結晶性形態 | |
| EA026425B1 (ru) | Малатная соль n-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака | |
| AU2022201947B2 (en) | Solid forms of substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds | |
| JP2020514360A (ja) | Ｍｋ２阻害剤の形態および組成物 | |
| JP2024038090A (ja) | ２，２，２－トリフルオロ酢酸１－（２，４－ジメチルフェニル）－２－［（３－メトキシフェニル）メチレン］ ヒドラジド多形体およびその製造方法 | |
| US11434204B2 (en) | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide | |
| EA044678B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЯ ДИГИДРОХЛОРИДА (R)-6-(2-ФТОРФЕНИЛ)-N-(3-(2-(2-МЕТОКСИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ)ФЕНИЛ)-5,6-ДИГИДРОБЕНЗО[h]ХИНАЗОЛИН-2-АМИНА | |
| TWI820182B (zh) | 四氫哌喃基胺基－吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式 | |
| US9266822B2 (en) | Solid forms of tacedinaline | |
| JP2020073523A (ja) | 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型 | |
| TW201636346A (zh) | 二－匹多莫德苄乙二胺及其固體型 |