TW201636346A - 二－匹多莫德苄乙二胺及其固體型 - Google Patents

二－匹多莫德苄乙二胺及其固體型 Download PDF

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Abstract

本發明係與二-匹多莫德苄乙二胺有關。特別地，其係與二-匹多莫德苄乙二胺之例如結晶或非晶質物質的固體型有關；本發明也揭露二-匹多莫德苄乙二胺之例如M型、H型與水合H型的特定的多形體。在本發明之另外的態樣中，提供了水合H型二-匹多莫德苄乙二胺的溶劑合物與共結晶物。在本發明的進一步態樣中，提供了可變異丙醇溶劑合物；可變乙醇溶劑合物；可變水合物；以及一特定無水物。特定的固體型包括有二-匹多莫德苄乙二胺的可變異丙醇溶劑合物J型和O型；二-匹多莫德苄乙二胺的可變乙醇溶劑合物S型和W型；二-匹多莫德苄乙二胺的可變水合物X型；以及二-匹多莫德苄乙二胺的無水物T型。 在本發明的進一步態樣中，提供了用於製備此等固體型之方法。 在本發明之另外態樣中，提供了使用一或多種此等固體型，來治療感染或炎性疾病的方法。

Description

二-匹多莫德苄乙二胺及其固體型
匹多莫德，其之化學名稱為(4R)-3-(5-側氧基-L-脯胺醯基)-1,3-四氫噻唑-4-羧酸，最早係揭示於IT 1231723。其係為具有體外和體內免疫調節作用(Giagulli等人，International Immunopharmacology,9,2009,1366-1373)之合成胜肽類分子。免疫系統可以協助維持人體與所有外來物質之間的體內恆定平衡。當這種平衡出現異常時，可能會導致對於非己身物質的反應缺陷或異常，並且喪失對於自身抗原的耐受性。在這樣的情況下，該免疫系統失調情況，在臨床上係被視為疾病徵兆。
匹多莫德已經被證實會誘導樹突細胞成熟，並調升HLA-DR共激分子CD83和CD86之表現，其為與適應性免疫細胞之通訊為不可或缺的。匹多莫德也已呈現出會刺激樹突細胞釋放例如MCP-1和TNF-α細胞介素之發炎前驅因子，並抑制由各種細胞凋亡誘導分子所導致的胸腺細胞凋亡。雖然其並不是直接通過抗微生物或抗病毒作用，匹多莫德仍會在感染過程產生保護作用。 相反地，匹多莫德會藉著增強體液和細胞媒介免疫機制，來刺激先天與後天性免疫反應。
可以採用固體或液體型而經由例如口服途徑進行給藥之匹多莫德，已被證實可以在動物模型中，增進對於病毒或細菌感染的天然抵抗力。在包括有呼吸道、泌尿生殖器感染，特別是在兒科患者中之復發性呼吸道感染，在氣喘患者中之呼吸道感染，以及在成人和老年患者中之慢性阻塞性肺疾病之患者中，都已被證明具備有效性。
除了對於特徵為免疫缺陷之疾病具備活性以外，匹多莫德也曾被報導，對於具有包括例如潰瘍性結腸炎與大腸急躁症之胃腸疾病，以及例如牛皮癬和異位性皮膚炎之皮膚疾病等等與免疫缺陷沒有直接關係的其他種類疾病之患者都是有利的，其中與這些疾病有關的症狀都可以獲得緩解。在胃腸疾病中，匹多莫德可以透過口服或透過直腸途徑來進行給藥。例如以含有匹多莫德之乳膏或凝膠的口服途徑或局部施用，則可以用來治療皮膚症狀。
匹多莫德的進一步用途則包括治療發炎性疾病，特別是那些特徵在於非典型NF-kB路徑之異常活化的疾病上。涉及此種活化現象之疾病包括有過敏性疾病、自體免疫性疾病、以及其他許多發炎性疾病。過敏性疾病包括有過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、接觸性皮膚炎、濕疹以及過敏性血管炎。自體免疫性疾病包括有斑禿、強直性脊椎炎、自體免疫性心肌病、自體免疫性結 締組織病、自體免疫性腸病、自體免疫性肝炎、自體免疫性周邊神經病變、自體免疫性胰腺炎、自體免疫性多內分泌症候群、自體免疫性血小板減少症性紫瘢病、自體免疫性蕁麻疹、自體免疫性葡萄膜炎、乳糜瀉、慢性疲勞症候群、囊腫纖化症、橋本氏甲狀腺炎、特發性肺纖維化、特發性血小板減少症性紫瘢病、A型免疫球蛋白腎病、幼年特發性關節炎(或青少年型類風濕關節炎或Still氏病)、川崎氏病、扁平苔蘚、紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、風濕熱、修格蘭氏症候群、脊椎關節疾病、顳動脈炎(或巨大細胞動脈炎)、蕁麻疹性血管炎、以及白斑病。其它發炎性疾病包括有阿茲海默氏症、動脈粥樣硬化、慢性肝病、慢性腎病、胃炎、腎絲球腎炎、化膿性汗腺炎、低丙球蛋白血症、間質性膀胱炎、硬化性苔蘚、脂肪肝、代謝症候群、肥胖症、帕金森氏症、尋常性天疱瘡、缺血後炎症、雷諾氏現象、不寧腿症候群、腹膜後纖維變性、以及血小板減少症。
許多化合物在以包括可以口服的化合物之調配物來進行給藥時，都是以鹽類來進行給藥。在相關技術領域中，已針對形成匹多莫德的鹽類，提出一些成果報告。鹽類基於包括增加溶解性與易於處理等等許多理由，通常會比游離酸和鹼還要來得更好。以往的匹多莫德鹽類都已被發現是屬於不安定或難以溶解的。因此，目前仍然需要具有足夠安定性與溶解性之匹多莫德鹽類。
在本發明的一態樣中，其提供了二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的一額外態樣中，其提供了二-匹多莫德苄乙二胺的固體型。
在本發明的另一態樣中，其提供了二-匹多莫德苄乙二胺的結晶。
在本發明的進一步態樣中，其提供了非晶質二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的又另一態樣中，其提供了一種M型二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的一額外態樣中，其提供了水合物H型二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的另一態樣中，其提供了H型二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的又另一態樣中，其提供了T型二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的一額外態樣中，其提供了X型二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的進一步態樣中，其提供了二-匹多莫德苄乙二胺的溶劑合物、共晶化合物、水合物；二-匹多莫德苄乙二胺的固體型、結晶二-匹多莫德苄乙二胺、非晶質二-匹多莫德苄乙二胺、M型二-匹多莫德苄乙二胺、以及H型二-匹多莫德苄乙二胺。
在本發明的一額外態樣中，其提供了水合H型二-匹多莫德苄乙二胺，或X型二-匹多莫德苄乙二胺的溶劑合物與共晶化合物。
在本發明的另一態樣中，其提供了二-匹多莫德苄乙二胺的異丙醇溶劑合物。
在本發明的進一步態樣中，其提供了二-匹多莫德苄乙二胺的乙醇溶劑合物。
在本發明的進一步態樣中，其提供了用於製造固體二-匹多莫德苄乙二胺、結晶二-匹多莫德苄乙二胺、非晶質二-匹多莫德苄乙二胺、M型二-匹多莫德苄乙二胺、水合H型二-匹多莫德苄乙二胺；H型二-匹多莫德苄乙二胺異丙醇溶劑合物、乙醇溶劑合物；X型和T型二-匹多莫德苄乙二胺的方法。
在本發明的額外態樣中，其提供了使用一或多種二-匹多莫德苄乙二胺、固體二-匹多莫德苄乙二胺、結晶二-匹多莫德苄乙二胺；非晶質二-匹多莫德苄乙二胺、M型二-匹多莫德苄乙二胺、H型二-匹多莫德苄乙二胺、或是其等之溶劑合物、共晶化合物或水合物、異丙醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、X型和T型二-匹多莫德苄乙二胺，來治療感染性或發炎性疾病的方法。
在本發明的進一步態樣中，其提供了使用一或多種水合H型二-匹多莫德苄乙二胺、異丙醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、X型或T型二-匹多莫德苄乙二胺，來治療例如兒童的呼吸道感染之感染症的方法。
在本發明的又進一步態樣中，其提供了一或多種二-匹多莫德苄乙二胺、固體二-匹多莫德苄乙二胺、結晶二-匹多莫德苄乙二胺；非晶質二-匹多莫德苄乙二胺、M型二-匹多莫德苄乙二胺、H型二-匹多莫德苄乙二胺、水合H型二-匹多莫德，或是其等之溶劑合物、共晶化合物、或水合物、異丙醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、X型和T型二-匹多莫德苄乙二胺的組合物。
第1圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案。
第2圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案之精選峰。
第3圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第4圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的拉曼光譜圖。
第5圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的截斷13C固態NMR光譜圖。
第6圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖。
第7圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖。
第8圖是M型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果。
第9圖是水合H型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案。
第10圖是水合H型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖。
第11圖是H型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案。
第12圖是非晶質二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案。
第13圖是非晶質二-匹多莫德苄乙二胺的調變微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第14圖是非晶質二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖。
第15圖是水合H型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果。
第16圖是H型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果。
第17圖為H型二-匹多莫德苄乙二胺的1H 溶液態NMR光譜圖。
第18圖是J型二-匹多莫德苄乙二胺X射線粉末繞射圖案的精選峰。
第19圖是J型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第20圖是J型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖。
第21圖是J型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖。
第22圖是J型匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果。
第23圖是O型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案之精選峰。
第24圖是O型-二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第25圖是O型-二苄乙二胺匹多莫德的紅外線光譜圖。
第26a和26b圖是O型-二苄乙二胺匹多莫德的1H溶液態NMR光譜圖。
第27圖是S型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案之精選峰。
第28圖是S型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第29圖是S型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖。
第30圖是S型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖。
第31圖是W型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案之精選峰。
第32圖是W型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第33圖是W型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖。
第34圖是W型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖。
第35圖是X型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案之精選峰。
第36圖是X型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第37圖是X型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖。
第38圖是X形二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖。
第39圖是T型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖案之精選峰。
第40圖是T型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖。
第41圖是二-匹多莫德苄乙二胺的T型的紅外線光譜圖。
第42圖是T型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖。
第43圖是J型二-匹多莫德苄乙二胺的熱重分析溫度記錄圖。
第44a和44b圖是O型-二苄乙二胺匹多莫德的熱重分析溫度記錄圖。
第45圖是S型二-匹多莫德苄乙二胺的熱重分析溫度記錄圖。
第46圖是W型二-匹多莫德苄乙二胺的熱重分析溫度記錄圖。
第47圖是X型二-匹多莫德苄乙二胺的熱重分析溫度記錄圖。
第48圖是T型二-匹多莫德苄乙二胺的熱重分析溫度記錄圖。
第49圖是S型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果。
第50圖是用於X型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果。
定義
除非有另外定義，在此所使用的所有技術用語、符號以及其他科學術語，均具有習於此一揭露內容相關之技藝者所理解的通常含義。在某些情況下，具有通常所理解的含義之術語，在此係基於清楚及/或便於參考而加以定義；因此，在此所包含的此等定義，不應被解釋為代表其與該技藝中一般所理解的意義有實質上的不同。
「約略」和「大約」這些術語，在此係指可能在測量時所發生之實驗誤差範圍內。
「包含」、「具有」、「包括」與「含有」這些術語，係被解釋為開放式用語(也就是意思為「包括有，但不限於」)，並且應當被視為也可以為「基本上以...所組成」、「基本上由...所組成」或「由...所組成」提供支持。
「基本上以...所組成」、「基本上由...所組成」這些術語，應被解釋為半封閉式用語，這代表並未包含會實質地影響本發明的基本與新穎特徵的其他成分(因此係可以包含可選擇之賦形劑)。
「以...所組成」、「由...所組成」這些術語，將被解釋為封閉式用語。
「反溶劑」這個術語，在此係指例如在一結晶作用中，用於固化材料之液體。用於結晶方法之適當的反溶劑，包括有醚類、酯類、烴類以及其等之任何混合物。
「醫學上可接受的賦形劑」或「醫學上可接受的佐劑」這些術語，在此係指一種本身無任何藥理作用，並且在施用至較佳地為人類之哺乳動物時，不會產生不良反應的物質。醫學上可接受的賦形劑和佐劑係為在本技術領域中眾所周知的，並且已被公開於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,sixth edition 2009中，並且係在此被併入以供參考。
發明詳述
「固體型」這個術語，通常是指一種固態材料的種類或類型。固體型的一種類型是「多形體」，其是指具有相同化學式，但是在固態結構上不同的兩種或更多種的晶體材料。鹽類也可以是多形體。元素的不同多形體係被稱為同素異形體(allotrope)。碳具有眾所周知的石墨、金剛石與富勒烯等已知的同素異形體。為了要尋找能夠符合包括有但不限於改善溶解度、溶出速率、吸濕性和安定性等等科學或商業需求之化合物，通常會製備和研究例如活性醫藥成分(「API」)之分子化合物的多形體。
其他的固體型包含有包括鹽類的化合物之溶劑合物和水合物。如在此所使用的溶劑合物，係為溶劑分子係於晶體結構中，與例如API的另一種化合物鍵結在一起，或者並未形成鍵結而使得該分子並不屬於晶體結構的結構部分之的化合物。當溶劑是水時，該溶劑係被稱為水合物。溶劑合物和水合物係為在可變水合物或可變溶劑合物中，變數係為固定化學計量(例如，單水合物)者。在可變水合物和溶劑合物中，會存在有非屬化學計量之水或溶劑含量，其通常存於晶格中之通道內。然而，在可變水合物或溶劑合物中之溶劑或水，視情況可能會是來自鍵結或未鍵結水或溶劑。
為了確定特定固體型的存在，一般習於此藝者通常會使用適當的分析技術來收集該型的資料以進行分析。舉例來說，固體型的化學名稱通常可以運用例如13C-NMR或1H-NMR光譜之溶液態技術來進行確認，同時此種技術在確定化學計量或是「客體」的存在(例如在水合物或溶劑合物下，分別為水或溶劑)時，也還是具有價值的。這些光譜圖技術也可以用來自水合物或溶劑合物中，區辨出例如在單位晶格中不含水或溶劑之固體型，或是其他型(通常稱為「無水物」)。
溶液態分析技術並不能提供與固態物質有關的資訊，而因此例如固態技術就可以被用來區辨例如無水物或是無水物之溶劑合物或多形體之固體型。可以用來對包括有無水物和水合物之固體型進行分析與定性之固態技術，包括有單晶X射線繞射、X射線粉末繞射 (「XRPD」)、固態13C-NMR光譜技術、紅外線(「IR」)光譜技術、拉曼光譜技術、以及例如微差掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)、熔點、以及高溫顯微術之熱分析技術。
在試圖基於分析數據來區辨例如結晶型之固體型時，研究人員將會尋找可以代表該型之數據。舉例來說，在一化合物存在有兩種多形體(例如，I型與II型)時，如果研究人員發現在I型的某一個角度圖案中發現一個峰值，而在II型的圖案卻沒有發現此一峰值，研究人員就可以運用X射線粉末繞射峰來鑑定型。在這種情況下，該單一峰值就可以將I型與II型區別，並且可以用來鑑定I型。而在更多型存在時，也可以針對其它多形體進行類似的分析。因此，為了要相對於其他多形體來鑑定I型化合物，研究人員會在不同角度尋找I型之峰值，而此峰值是不存在於其它多形體之X射線粉末繞射圖案中的。可以將I型與其他已知多形體區別的峰值集合(或者其確實是一個單一峰值)，係為可以被用來鑑定I型化合物的峰值集合。舉例來說，如果兩個峰值可以鑑定一多形體，然後這兩個峰值就可以用來辨識該多形體的存在，並因而用以鑑定該多形體。習於此藝者將會發現有許多種方式(包括使用相同分析技術的許多種方式)，來鑑定化合物的多形體型。舉例來說，研究人員可能會發現，三個X射線粉末繞射峰值可以用來鑑定一多形體。在其他具體實施例中，也可以使用更多甚至包括整個繞射圖案之另外的峰值來鑑定該多形體，但這並 不是必要的。雖然在整個繞射圖案中的所有峰值，都可以用來鑑定結晶型，研究人員反而會使用該數據子集合，並典型地會如在此所揭露的，用於鑑定此一結晶型。除了X射線粉末繞射以外的其他技術，例如拉曼光譜圖、紅外線光譜圖、微差掃描熱量法、與固態13C NMR光譜圖法等等，也可以被用來區辨與鑑定固體型。
在分析數據以將無水物與溶劑合物或水合物進行區辨時，研究人員通常可以仰賴這兩種固體型係具有不同的化學組成的事實-其一者在單位晶格中係具有溶劑或水，或者是與化學結構有關，而另一者則不是。因此，僅靠此一特徵便可用於區辨化合物的型，而可能不需要確定可能是不存在於水合物中，或反之亦然之例如無水物的峰值。舉例來說，化合物的I型結晶型之無水物，可以僅基於含水量而與該化合物的單水合物加以區辨。來自其他的分析技術之區辨數據，也可以被用來鑑定這些型。
在一些情況下，某些特定化合物僅存在有一些已知的結晶型。在這種情況下，研究人員可能會使用任何數量的分析技術，以及這些技術中之數據來鑑定某一種型。舉例來說，在X射線粉末繞射技術中，在低角度下之峰值通常很好分離，並且具有足夠的信號，以提供特性數據。對於特定的化學化合物，單一峰值或多個峰值可以被用來鑑定該化合物的特定結晶型。
在分析化學化合物的不同結晶型時，確認「型」這個術語係代表一種特定化學式，會是有用的。 舉例來說，在此所使用的「M型」這個術語，係代表二-匹多莫德苄乙二胺的化學式。同樣地，「水合物H型」或「水合H型」也是代表二-匹多莫德苄乙二胺，但是其具有不同的結晶結構，其包括有與該晶體結構有關的水。在使用數據來鑑定一特定的晶體結構時，這樣的鑑定過程可以藉由不同的分析技術來進行。舉例來說，在一些具體實施例中，M型可以用單一個X射線粉末繞射峰值來鑑定，而在其他具體實施例中，則可能會使用多個X射線粉末繞射峰值，或者甚至是使用其他技術。因此，使用「M型」這個術語本身，並未與來自分析技術以描述或鑑定該型之任何特定的數據結合。
固體型也可以是非晶質的。非晶質型缺乏長程規律性，並且通常會比相同的化學式的結晶型更不安定。非晶質型通常係以在X射線圖案中，相對於明確的繞射峰值之「非晶質暈圈」來進行確認。具有此種暈圈之這種材料，係被稱為「X射線非晶質」。如在此所使用的，「非晶質」這個術語是指二-匹多莫德苄乙二胺在粉末X射線繞射圖案中，會呈現出例如在第12圖中，研究人員所發現之暈圈。除了暈圈，非晶質型通常會呈現出可被用來鑑定非晶質型的玻璃轉移溫度。玻璃轉移溫度可以如第13圖所示的，用調變微差掃描熱量法來進行測量。例如紅外線光譜圖之其他分析技術，也可以用來鑑定非晶質固體型。
X射線粉末繞射是最常用來鑑定固體型的固態分析技術之一。X射線粉末繞射圖案，係為一種x軸 °2θ(繞射角)，而y軸為強度之x-y曲線圖。在此圖中之峰值可以用於鑑定結晶固體型。該數據通常是由峰值在x軸的位置，而不是峰值在y軸的強度來表示，因為峰值的強度可能因為樣本之方位而特別敏感(參見Pharmaceutical Analysis,Lee & Web,pp.255-257(2003))。因此，強度通常不會被習於此藝者，用在鑑定固體型上。
就如同任何數據量測一般，X射線粉末繞射之數據也會有變異。除了在峰值強度上的變化，也會在峰值的x軸位置上出現變異。然而，此一位置變異性通常會影響進行鑑定時，所報告之峰值位置。此種在沿x軸之峰值位置變異性，係源自於幾種因素。其中之一係來自於樣本製備過程。在不同條件下製備之相同結晶材料的樣本，可能會產生略為不同之繞射圖案。諸如粒徑、含水量、溶劑含量、以及方位等等因素，都可能會影響該樣本如何使X射線產生繞射。另一項變異性的來源，是來自於儀器參數。使用不同的參數來操作不同的X射線的儀器，可能會導致與相同結晶固體型略有差異之繞射圖案。同樣地，不同的套裝軟體也會對X射線數據進行不同的處理，這也會導致變異性。這些與其他變異來源，都是一般習於藥學領域者所已知的。
基於這些變異性來源，一般通常會在該°2θ峰值之前，使用「大約」這個用語來描述X射線繞射峰值，其通常代表依據周遭環境，而落在所述峰值之0.1或0.2°2θ內之數據值。對應於本發明之二-匹多莫德苄乙 二胺的固體型之X射線粉末繞射數據，係在經過習於此藝之科學家規律地進行校準與操作的儀器上進行收集。因此，與這些數據有關的變異性，係被預期會比±0.2°2θ更接近於±0.1°2θ，並且在本文所使用的儀器中，確實有可能會小於0.1。然而，舉例來說，為了要將其他地方的習於此藝者所使用之並未如此維護的儀器納入考量，在此所描述之大多數的晶體X射線粉末繞射峰值，均會說明具有±0.2°2θ之等級的變異性，並且無論是何時在此揭露與在本發明說明書中提及，都應包含此一變異性至小數點後一位有效數字，即便在表面上分析輸出結果可能會載明著更高的精度亦然。
在某些情況下，也可以使用X射線粉末繞射數據，來確定該結晶結構之晶體學單位晶格。用來這樣做的程序被稱為「標定(indexing)」。標定是確認尺寸、形狀、與晶體學單位晶格的對稱性，是否與適當的X射線粉末繞射圖案之峰值位置一致的程序。標定程序可以提供每個峰值的三個單位晶格長度(a，b，c)、三個單位晶格角度(α，β，γ)、以及三個米勒指數標籤(h，k，l)的解答。該長度通常係以埃為單位，而該角度則係以度為單位來說明。該米勒指數標籤則為無單位整數。成功地標定代表該樣本係由一種結晶相所構成，因而不是結晶相的混合物。
拉曼光譜圖和紅外線光譜圖，也是可以被用來鑑定固體型的技術。這些光譜圖技術可以被單獨地使用，或者其等中之一種或兩者也可以與X射線粉末繞射 一起運用。在拉曼光譜圖中，拉曼散射光線以「波數」(cm-1)為單位在曲線圖的x軸，而以強度在y軸進行繪製。在紅外線光譜圖中，吸收光也是以「波數」(cm-1)為單位在曲線圖的x軸，而以強度在y軸進行繪製。在拉曼和紅外線峰值中也存在著位置的變異性，並且可能是來自於樣本條件以及數據收集與處理過程。在此所提出之拉曼與紅外線光譜圖中之典型變異性，係落在加上或減少2.0cm-1的層級。因此，在提及拉曼或紅外線峰值時所使用的「大約」這個用語，係意圖要涵蓋這種變異性，並且在此所揭露之所有拉曼和紅外線峰值，都意圖要呈現這種變異性。
13C固態NMR光譜圖法，是另一種用於鑑定固體型的技術。在該技術中，磁化擾動係以「ppm」沿著x軸，而以強度沿著y軸來進行繪製，並且所得之峰值可以如X射線一般，用於區辨與鑑定固體型。在此所提及之NMR光譜圖類型之變異性，係落在增加或減少2ppm的層級。因此，因此，在提及13C固態NMR光譜圖峰值時所使用的「大約」這個用語係意圖要涵蓋這種變異性，並且在此所揭露之所有NMR峰值，都意圖要呈現這種變異性。
熱分析方法是鑑定固體型的另一個典型技術。同一化合物的不同多形體，通常會在不同溫度下熔化。因此，藉著毛細管熔點法、DSC、以及高溫顯微術所測量之這些多形體的熔點，可以被單獨地使用，或是與諸如X射線粉末繞射、IR光譜圖、或是這兩者組合，以鑑定多形體或其他固體型。
就如同任何分析技術一般，熔點測定也會受到變異性的影響。變異性的常見原因包括有儀器變異性、例如樣本處理與製備之實驗技術、以及例如在被測量的樣本內之其他固體型或其他雜質的依數性等因素。
在確認溶劑合物中之溶劑，或是在水合物中之水的含量時，也存在著變異性。有許多種技術都可以用進行此一確認程序。對於在化學計量型溶劑合物或化學計量型水合物中，結晶內的溶劑或結晶內的水來說，雖然單晶X射線粉末繞射技術，通常是具有決定性地位的，但是取得適合用於進行分析之單晶體並不總是可行或實際的。在使用例如溶液態1H NMR以及例如TGA之熱分析方法的其它技術時，在這些技術中之變異性會在計算溶劑或水的莫耳含量時，導致變異性的增加。
與例如X射線粉末繞射、NMR、紅外線光譜圖、以及其他的分析技術有關的變異性，並未將可變之溶劑合物(或水合物)納入考量。舉例來說，對於具有1莫耳之乙醇的化學計量溶劑合物來說，與諸如X射線粉末繞射之分析反應有關之變異性，在與無水物進行比較時並不會有重大差異。然而，在考量一非化學計量(也就是，可變的)溶劑合物或水合物時，情況又會有所變化。舉例來說，在將單莫耳乙醇溶劑合物與三莫耳乙醇溶劑合物，或具有不同溶劑含量之相同可變乙醇溶劑合物進行比較時，可能會增加X射線粉末繞射以及其他技術之相關變異性，因為其可能會以不同的方式來擾亂相關結構。換句話說，與溶劑含量變化有關之變異性，可能會 在不同的分析反應中，導致不會在檢視化學計量的溶劑合物或化學計量的水合物時，以其他方式發生之變異性增加的現象。
在許多實施例中，在「一個或多個峰值」這個術語之後會提供一清單列表。這種用語並不代表或暗示在該實施例型中，並不存在著除了該清單列表中以外的其他峰值。相反地，其他峰值視情況而定，可能會因為雜質或其他型的其它化合物而存在，或是因為該特定具體實施例，而未被表示明確地指明為特徵峰值。如果分析的數據係針對一例如含有賦形劑之藥物組成物來收集的話，也可能會存在有其他峰值。
如在此所使用的，二-匹多莫德苄乙二胺這個術語，是指含有對於每個苄乙二胺都具有兩個匹多莫德離子之鹽類。
本發明還進一步與二-匹多莫德苄乙二胺的不同固體型有關，其包含有包括了溶劑合物、共晶化合物、以及這些型的水合物之數種結晶型與非晶質型。
這些結晶型中之一種是M型結晶二-匹多莫德苄乙二胺，在此也稱為「M型」或「M型二-匹多莫德苄乙二胺」。本發明還與M型以及M型的溶劑合物、共晶化合物與水合物有關。M型係為二-匹多莫德苄乙二胺化學化合物的一種無水物結晶型，這代表沒有證據說明在其結構中具有任何溶劑化的溶劑或水合的水分。M型的1H NMR光譜圖，係與二-匹多莫德苄乙二胺鹽類相同，而並未顯示出含有水或處理溶劑之證據(第7圖)。M 型係被進一步確認，在低於75%的相對濕度下係為非吸濕性，但是在此一相對濕度以上則具有吸濕性。M型係經過標定而揭露出純相性，並且該結果與單位晶格參數，係被提供於第8圖中。
M型係運用固態分析技術，而被鑑定為結晶固體型。這些技術包括有X射線粉末繞射、微差掃描熱量法、拉曼光譜圖、紅外線光譜圖、以及13C固態NMR光譜圖法。每種技術都可以例如在如下所述的各種實施例中，單獨地使用或是彼此組合以鑑定M型。
在本發明的一個實施例中，M型二-匹多莫德苄乙二胺，係以基本上與第1圖中相同的X射線粉末繞射圖案來進行鑑定。在第2圖中，其提供了第1圖的精選峰值。較小的峰值子集合可以被單獨地或是與其它的分析技術組合，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約7.6°2θ或是在大約19.6°2θ處之峰值，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他的具體實施例中，並且進一步例示說明也可以使用之峰值的子集合，係位在大約11.7、12.9、18.4、20.4、或21.1°2θ處的峰值，這兩組峰值中之一或二者，也都是可以用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在進一步具體實施例中，位在大約11.7、12.9、18.4、20.4、或21.1°2θ處的峰值中之任何一者，都可以用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。
在另外的具體實施例中，DSC也可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。如第3圖所示，M型 的DSC溫度記錄圖顯示了大約為172℃之吸熱起始溫度。DSC可以被單獨地或與其它的分析技術組合，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，任何一個或多個位在大約7.6、19.6、11.7、12.9、18.4、20.4或21.1°2θ處之X射線粉末繞射峰值，都可以與大約為172℃的吸熱起始溫度，一起用來鑑定M型。特定具體實施例包括有，但不限於，在7.6°2θ處之峰值以及大約為172℃的吸熱起始溫度；在19.6°2θ處之峰值以及大約為172℃的吸熱起始溫度；在11.7、12.9、18.4、20.4、或21.1°2θ處中之一個或多個峰值，以及大約為172℃的吸熱起始溫度；在約7.6°2θ處或在大約19.6°2θ處之峰值，以及在大約11.7、12.9、18.4、20.4、或21.1°2θ處之一個或多個峰值，與大約為172℃的吸熱起始溫度的組合。
在進一步具體實施例中，拉曼光譜圖可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，第4圖中之拉曼光譜圖可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在拉曼光譜圖中之較小的峰值子集合，也可以單獨地或與其它技術組合，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約778、1004、1217、1611、2948、或3075cm-1處之一個或多個峰值，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。拉曼光譜圖可以被單獨地或是與其它的分析技術結合，以用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，拉曼光譜圖可以與DSC一起結合，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在這樣的具體實施例中位在大約778、1004、1217、1611、2948、或3075cm-1 處之一個或多個峰值，以及大約為172℃的吸熱起始溫度，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，拉曼光譜圖和X射線粉末繞射可以一起用於鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約7.6、19.6，11.7，12.9，18.4，20.4，或21.1°2θ處之一或多個X射線粉末繞射峰值，以及特別是在大約7.6或19.6°2θ處之一個或兩個峰值，與在大約778、1004、1217、1611、2948或3075cm-1處之一個或多個拉曼光譜圖峰值，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在這樣的具體實施例中，M型二-匹多莫德苄乙二胺可以進一步以大約為172℃之吸熱起始溫度來進行鑑定。
在另外的具體實施例中，13C固態NMR光譜圖可被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在第5圖(大約20ppm至190ppm)的NMR光譜圖，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在13C固態NMR光譜圖內之較小的峰值子集合，也可被單獨地或與其它技術組合，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約24.5、29.7、34.8、46.1、64.4、168.6、179.5、或181.2ppm處之一個或多個峰值，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在一些具體實施例中，13C固態NMR光譜圖，可以與微差掃描熱量法一起運用，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在13C固態NMR光譜圖之大約24.5、29.7、34.8、46.1、64.4、168.6、179.5、或181.2ppm處之一個或多個峰值，與大約為172℃之吸熱起始溫度的組合，可以用於鑑定M型二-匹多莫德 苄乙二胺。在其他具體實施例中，13C固態NMR光譜圖可以與X射線粉末繞射一起使用，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在13C固態NMR光譜圖中，大約24.5、29.7、34.8、46.1、64.4、168.6、179.5、或181.2ppm處之一個或多個峰值，以及在X射線粉末繞射圖案中7.6、19.6、11.7、12.9、18.4、20.4、或21.1°2θ處之一個或多個峰值，特別是在大約7.6和19.6°2θ處之一個或兩個峰值的組合，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在此種實施例中，M型二-匹多莫德苄乙二胺，可以進一步以大約為172℃之吸熱起始溫度來進行鑑定。在其他具體實施例中，13C固態NMR光譜圖可以與拉曼光譜圖，一起用於鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在該13C固態NMR光譜圖中，大約24.5、29.7、34.8、46.1、64.4、168.6、179.5、或181.2ppm處之一個或兩個峰值，與拉曼光譜圖中之778、1004、1217、1611、2948、或3075cm-1處之一個或兩個峰值的組合，可以被用於鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在這樣的具體實施例中，大約為172℃之吸熱起始溫度，可以進一步用於鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。
在另外的具體實施例中，紅外線光譜圖可以被用於鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在第6圖中的光譜圖可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在該紅外線光譜圖內之較小的峰值子集合，也可被單獨地或與其它技術組合，以鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約696、742、1257、1277、1557、 1633、1666、或1697cm-1處之一個或多個的峰值，可被用於鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，在紅外線光譜圖中大約696、742、1257、1277、1557、1633、1666、或1697cm-1處之一或多個的峰值，與172℃的吸熱起始溫度之結合，可以用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。對於其它實施例來說，紅外線光譜圖法可以與X射線粉末繞射結合，可以用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在紅外線光譜圖中大約696、742、1257、1277、1557、1633、1666、或1697cm-1處之一個或多個的峰值，與在X射線粉末繞射圖案中7.6、19.6、11.7、12.9、18.4、20.4、或21.1°2θ處之一個或多個峰值，特別是在大約7.6和19.6°2θ處之一個或兩個峰值的組合，可以被用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，紅外線光譜圖法可以與13C固態NMR光譜圖，一起用來鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在紅外線光譜圖中大約696、742、1257、1277、1557、1633、1666、或1697cm-1處之一個或多個的峰值，與在該13C固態NMR光譜圖中，大約24.5、29.7、34.8、46.1、64.4、168.6、179.5、或181.2ppm處之一個或兩個峰值的組合，可被用於鑑定M型二-匹多莫德苄乙二胺。
在此所述的另一結晶型係為H型二-匹多莫德苄乙二胺結晶水合物，在此也稱為「水合H型」或「水合H型二-匹多莫德苄乙二胺」。本發明也與水合H型溶劑合物，以及H型之水合物的共晶化合物有關。水合 H型係為化學化合物二-匹多莫德苄乙二胺的結晶水合物，其代表包含有水合水之結晶材料。水合H型可以具有不同含量的水，其可以如在實施例2之溶液態質子NMR參數中所描述的，以1H NMR來進行檢測。在水分係通過Karl Fischer滴定來進行檢測的情況下，水合H型可以含有少於重量的10%之水，其還包括少於9%的水以及少於8.5%水。水合H型也可以含有介於大約8.5%與9.0%之間的水，其包括有介於重量的大約8.6%至大約8.9%之間的水。針對於如下文所製備水合H型的樣本，在乾燥之前進行的Karl Fischer量測，揭示係為重量的大約8.8%之水含量，其係與含有4當量的水之結構一致。在第15圖的水合H型之標定解析結果，顯示了與溶劑合物或水合物一致的單位晶格。
在乾燥時，標定解析結果揭示了一項與失去水分一致之較小的體積，而該乾燥材料的1H NMR光譜圖，係與二-匹多莫德苄乙二胺鹽類一致，都缺乏溶劑或水的信號(第17圖)。結晶H型二-匹多莫德苄乙二胺，在此也被稱為「H型」或「H型二-匹多莫德苄乙二胺」，係為其中不存在溶劑與水的信號之結晶材料，且因此並未在如第17圖之以實施例2的對應參數來收集的1H NMR光譜圖中被檢測出來。缺乏這樣的信號代表該樣本基本上是不含有水或溶劑。其可以透過將水合H型加以乾燥來加以製備。本發明也與H型以及其等之溶劑合物、共晶化合物、以及水合物有關。
水合H型係使用包括X射線粉末繞射和紅外線光譜圖之固態分析技術，而被鑑定為結晶固體型。每種技術都可以單獨地或是彼此組合，來鑑定例如在如下所述的各種實施例中之水合H型。
在本發明的一個具體實施例中，H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物，可以藉著與第9圖中基本上相同X射線粉末繞射圖案來進行鑑定。峰值之較小子集合可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物。舉例來說，在大約7.2°2θ處之峰值可以被用來鑑定H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物。雖然M型的繞射圖案中也具有位在大約7.2°2θ處的X射線粉末繞射峰值，M型係為無水物，並且可以使用例如Karl Fisher的技術，而藉由含水量與水合H型區辨。在進一步的具體實施例中，在大約4.4°2θ處之峰值可以被用來鑑定H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物。因此，在大約4.4或7.2°2θ處之任何一個或兩個峰值，都可以被用來鑑定水合H型。其他的峰值也可以被用於其他的實施例中。舉例來說，在4.5或7.2°2θ處之一個或兩個峰值，與在大約5.5、9.0或18.7°2θ處之一個或多個峰值的組合，係可以被用來鑑定水合H型。
在另外的具體實施例中，水合H型可以透過紅外線光譜圖法來鑑定。在本發明的一具體實施例中，H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物，可以用基本上如第10圖中之紅外線光譜圖案來進行鑑定。較小的峰值子集合可被單獨地或是與其他分析技術組合，以鑑定H型二- 匹多莫德苄乙二胺水合物。在進一步的具體實施例中，紅外線光譜圖可以單獨地或是與X射線粉末繞射組合，以用來鑑定H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物。舉例來說，在紅外線光譜圖中大約1389、1609、1649、或1717cm-1處之一個或多個峰值，可以被用來鑑定水合H型。除此之外，在其他具體實施例中，除了在X射線粉末繞射圖案中大約4.5、5.5、7.2、9.0、或18.7°2θ處之一個或多個峰值以外，在紅外線光譜圖中大約1389、1609、1649、或1717cm-1處之一個或多個峰值，可以被用來鑑定水合H型二-匹多莫德苄乙二胺。
H型還可以藉著將第15圖中之標定解析結果中的單位晶格尺寸，與第16圖中大約為50立方埃之單位晶格尺寸進行比較，而與水合H型區辨。
在另一個具體實施例中，H型二-匹多莫德苄乙二胺，可以藉由與在第11圖中基本上相同之X射線粉末繞射圖案來進行鑑定。較小的峰值子集合可以單獨地，或是與其他的分析技術組合，以鑑定H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物。H型可以藉著使用X射線粉末繞射圖中，位在大約4.4、5.5、8.9、14.4、或16.6°2θ處之一個或多個峰值，而與M型進行區辨。因此，H型可以藉著包含有一個或多個位在4.4、5.5、8.9、14.4、或16.6°2θ之峰值的X射線粉末繞射圖案，以及以1H NMR所測得之實質上不含有水或溶劑含量之檢測結果，來加以鑑定。具體來說，H型可藉著包含有位在大約4.4、5.5，或8.9°2θ處之一或多個峰值，以及例如以1H NMR所測得之實質上不含水或溶劑含量的檢測結果，來加以鑑定。
本發明也與非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，以及其等之溶劑合物、共晶化合物或水合物有關。非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，可以透過在如第12圖中可以看見，其之X射線粉末繞射圖案中的暈圈來加以鑑定。
在另一個具體實施例中，非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，可以藉由基本上與第14圖相同之紅外線光譜圖來加以鑑定。較小的峰值子集合，可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定非晶質二-匹多莫德苄乙二胺。在進一步的具體實施例中，非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，可以藉由包含有位在大約699、752、833、1321、1377、1497、1645或1680cm-1處之紅外線光譜圖，單獨地或與X射線粉末繞射圖案中之非晶質暈圈的一或多個峰值而加以鑑定。
在進一步的具體實施例中，非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，可以透過大約為53℃的玻璃轉移溫度來進行鑑定。非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，可以進一步以大約為53℃之玻璃轉移溫度，以及在X射線粉末繞射圖案中之暈圈，及/或紅外線光譜圖中位在大約699、752、833、1321、1377、1497、1645、或1680cm-1處之一或多個峰值來進行鑑定。
另一種結晶型係為J型二-匹多莫德苄乙二胺結晶，在此也稱為「J型」。J型係為二-匹多莫德苄乙二胺之可變異丙醇溶劑合物結晶型。
舉例來說，在J型已經被製備與分析情況中，J型最多具有大約3.2莫耳的異丙醇。在如上所述進 行乾燥下，未經鍵結之異丙醇可以被移除，而使得每莫耳之二-匹多莫德苄乙二胺之殘留異丙醇含量，係為大約2.3莫耳。這個結果與標定解析結果所顯示之大約有2莫耳的異丙醇，可能會與二-匹多莫德苄乙二胺鍵結的結果一致。
二-匹多莫德苄乙二胺的分子量係為大約728.9。異丙醇的分子量係為大約60。因此，從重量的角度來看，2莫耳的異丙醇係對應於大約為14.1%的異丙醇。相較之下，3.2莫耳的異丙醇則相當於大約重量的20.9%之異丙醇。
J型可以如第22圖中所示的進行標定。單位晶格的體積係被發現大約為2411立方埃。基於考量Hofmann針對二-匹多莫德苄乙二胺和異丙醇，採用原子途徑之晶體密度估計的晶胞體積和分子體積(Acta Cryst.(2002)B57,489-493)，該單位晶格係具有足夠容納大約2莫耳異丙醇的空間。在J型中之其他異丙醇可能是並未鍵結的。因此，J型係為能夠包含高達約3.2莫耳異丙醇之異丙醇溶劑合物。
J型的1H NMR光譜圖顯示每一莫耳之二-匹多莫德苄乙二胺，存在有大約3.2莫耳之異丙醇(第21圖)。也可以利用DSC和TGA來進行熱研究。舉例來說，透過TGA技術，在大約24.7℃和40℃之間可以觀察到7.3%的重量損耗(第43圖)，其係對應於大約0.9莫耳的異丙醇。這種損耗可能是源自於未鍵結之異丙醇。第43圖顯示了在大約40.0℃與98.1℃之間的進一步重量損耗 12.0%，其係對應於第19圖的DSC中所示之具有在大約67.9℃開始之吸熱現象，且係對應於大約1.7莫耳的異丙醇。
J型係運用固態分析技術而被鑑定為結晶固體型。這些技術包括有X射線粉末繞射與紅外線光譜圖。每種技術都可以例如在如下所述的各種實施例中，單獨地使用或是彼此組合以鑑定J型。
在本發明的一個具體實施例中，型J係為每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，包含有多達約3.2莫耳之異丙醇的二-匹多莫德苄乙二胺異丙醇溶劑合物。在其他具體實施例中，在型J中之異丙醇的含量，係為多達大約2莫耳之異丙醇。在又其他的具體實施例中，其係為大約2莫耳之異丙醇。
在又其他的具體實施例中，J型可以X射線粉末繞射圖案之精選峰值來進行鑑定，其係基本上與第18圖相同。峰值之較小子集合可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定J型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約16.2°2θ或17.3°2θ之一或多個峰值，可以被用來鑑定J型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他的具體實施例中，並且進一步例示說明也可以使用之峰值的子集合，為位在大約16.2°2θ或17.3°2θ處之一或多個峰值，其可以與位在大約6.1°2θ、8.8°2θ與21.6°2θ處之一或多個峰值，一起用來進行鑑定。在這些具體實施例中，每莫耳之二-匹多莫德苄乙二胺，在J型中之異丙醇含量可以多達大約3.2莫耳，其包括大約2莫耳，並進一步包括大約2莫耳的異丙醇。
在另外的具體實施例中，紅外線光譜圖可以被用於鑑定J型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在第20圖中的光譜圖可以被用來鑑定J型二-匹多莫德苄乙二胺。在該紅外線光譜圖內之較小的峰值子集合，也可被單獨地或與其它技術組合，以鑑定J型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，位在大約1574cm-1或1328cm-1處之一或多個峰值，可以被用來鑑定J型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，在紅外線光譜圖中位在大約1574cm-1或1328cm-1處之一或多個峰值，以及位在大約1687cm-1、1656cm-1、或1387cm-1處之一或多個峰值，可以被用於鑑定J型。在其他具體實施例中，位在大約1574cm-1或1328cm-1處之一或多個紅外線光譜峰值，以及任擇的位在大約1687cm-1、1656cm-1，或1387cm-1處之一或多個峰值，與位在X射線粉末繞射圖案中，大約16.2°2θ或17.3°2θ處之一或多個峰值，以及任擇地位在6.1°2θ、8.8°2θ，和21.6°2θ處之一或多個峰值的組合，可被用於鑑定J型二-匹多莫德苄乙二胺。在這些具體實施例中，在J型中每一莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺的異丙醇含量，可以是多達大約3.2莫耳，包括多達大約2莫耳，進一步包括大約2莫耳的異丙醇。
本發明的異丙醇溶劑合物進一步包括除了J型以外之異丙醇溶劑合物。舉例來說，當J型例如依據實施例30來進行乾燥時，將會出現一新的繞射圖案，其代表也被稱為O型-二苄乙二胺匹多莫德之O型的新異丙醇溶劑合物。因此，本發明的異丙醇溶劑合物，包括 有J型與O型兩者。O型係為具有與J型不同之結晶結構的可變二-匹多莫德苄乙二胺之異丙醇溶劑合物。
O型的1H NMR光譜圖顯示，每一莫耳之二-匹多莫德苄乙二胺，存在有大約0.6莫耳之異丙醇(第26a圖)。在由M型進行製備(實施例31A-方法3)時，O型的樣本顯示出大約1.2莫耳的異丙醇(第26b圖)。熱研究也可以利用DSC和TGA來進行。舉例來說，藉著TGA技術，可以在25.3℃與62.6℃之間以及62.6°C與93.7℃之間(第44a圖)，觀察到10%的重量損耗。其等係對應於總共大約1.3莫耳的異丙醇。這種損耗可能是源自於鍵結與未鍵結異丙醇兩者。在DSC中吸熱現象發生在63.2℃(峰值最大值)，並直接接著在75.6℃出現一放熱現象。該吸熱事件可能是源自於損失額外的鍵結異丙醇。第二熱研究係在由M型所製備之O型的不同的樣本上進行，在這項研究中，可以觀察到重量的損耗係存在兩個階段-從接近24℃至61℃處為大約2.2%的損耗，從接近61℃至120℃處為大約10.9%的損耗(參見第44b圖)。這些階段總共約佔1.8莫耳的IPA，並且可能是源自於鍵結與未鍵結異丙醇兩者。
O型係運用固態分析技術，而被鑑定為結晶固體型。這些技術包括有X射線粉末繞射技術。每種技術都可以例如在如下所述的各種實施例中，單獨地使用或是彼此組合以鑑定O型。
在本發明的一些具體實施例中，O型-二-匹多莫德苄乙二胺，在每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺中，包含有介於大約0.6與大約1.8莫耳之間的異丙醇。
在其他具體實施例中，O型可以X射線粉末繞射圖案之精選峰值來進行鑑定，其係基本上與第23圖相同。峰值之較小子集合可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定O型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約17.7°2θ或22.0°2θ處之峰值，可以用來鑑定O型-二-匹多莫德苄乙二胺。在其他的具體實施例中，並且進一步例示說明也可以使用之峰值的子集合，位在大約17.7°2θ或22.0°2θ處之峰值，可以與位在大約6.2°2θ、8.8°2θ和11.2°2θ處之峰值，一起用來進行鑑定。在這些具體實施例中，O型中每莫耳二-匹多莫德苄乙二胺中之異丙醇的含量，可以是介於大約0.6莫耳至大約1.3莫耳之間，例如大約0.6莫耳或約1.3莫耳之間。
本發明的另一種結晶型，係被稱為S型二-匹多莫德苄乙二胺，在此也稱為「S型」。S型係為二-匹多莫德苄乙二胺的可變乙醇溶劑合物，其中該乙醇可以是鍵結或未鍵結的。S型的1H NMR光譜圖顯示，每一莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，具有大約4莫耳的乙醇(第30圖)。在另一種的S型製備過程中，透過1H NMR光譜圖可以檢測到大約2莫耳的乙醇。也可以利用DSC和TGA來進行熱研究。舉例來說，透過TGA技術可以在大約25.4℃與133.7℃之間，觀察到5.8%的重量損耗(第45圖)，其係對應於大約1.0莫耳的乙醇。在DSC技術中，可以觀察到大約100.2℃處的吸熱現象開始，接著是在大約120.7℃處開始的峰值之放熱現象，其代表失去乙醇接著進行再結晶作用。在另一種的S型製備過程中，熱研究顯示其存在著大約3.1莫耳的乙醇。
型S係如第49圖中所示的進行標定。該單位晶格的體積係被發現大約為6165立方埃。基於考量Hofmann採用原子途徑，針對於二-匹多莫德苄乙二胺和異丙醇之晶體密度，所估計的晶胞體積和分子體積(Acta Cryst.(2002)B57,489-493)，該單位晶格係具有足以容納大約9莫耳異丙醇的空間。在S型中之其他異丙醇可能是並未鍵結的。因此，S型係為能夠包含高達約9莫耳異丙醇之異丙醇溶劑合物。
S型係運用固態分析技術，而被鑑定為結晶固體型。這些技術包括有X射線粉末繞射與紅外線光譜圖技術。每種技術都可以例如在如下所述的各種實施例中，單獨地使用或是彼此組合以鑑定S型。
在本發明的一些具體實施例中，S型二-匹多莫德苄乙二胺，在每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺中包含有9莫耳的乙醇。在其他具體實施例中，型S係為每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，大約有1.0莫耳的乙醇。
在其他具體實施例中，S型可以X射線粉末繞射圖案之精選峰值來進行鑑定，其係基本上與第27圖相同。峰值之較小子集合可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定S型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約2.5°2θ，5.8°2θ，8.5°2θ，或11.6°2θ處之一或多個峰值，可以被用來鑑定S型。在其他的具體實施例中，並且進一步例示說明也可以使用之峰值的子集合，在7.6°2θ處之一或多個峰值也可以用來鑑定S型。在這些具體實施例中，在S型中之乙醇含量可以高達每莫耳的 二-匹多莫德苄乙二胺為大約9莫耳的乙醇，其包括每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺為大約1.0莫耳的乙醇。
在另外的具體實施例中，紅外線光譜圖可以被用於鑑定S型。舉例來說，在第29圖中的光譜圖可以被用來鑑定S型二-匹多莫德苄乙二胺。在該紅外線光譜圖內之較小的峰值子集合，也可被單獨地或與其它技術組合，以鑑定S型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，位在大約1702cm-1或1666cm-1處之一或多個峰值，可以被用來鑑定S型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，在紅外線光譜圖中位在大約1702cm-1或1666cm-1處之一或多個峰值，以及位在大約1571cm-1、1502cm-1或697cm-1處之一或多個峰值，可以被用來鑑定型S。在其它具體實施例中，位在大約1702cm-1或1666cm-1處之一或多個紅外線光譜峰值，以及任擇之位在大約1571cm-1、1502cm-1、或697cm-1處之一或多個峰值，與在X射線粉末繞射圖案中位在2.5°2θ、5.8°2θ、8.5°2θ或11.6°2θ處之一或多個峰值，以及任擇地位在7.6°2θ處之峰值組合，以鑑定型S。在這些具體實施例中，在S型中之乙醇含量可以高達每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺為大約9莫耳的乙醇，其包括每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺為大約1.0莫耳的乙醇。
本發明的二-匹多莫德苄乙二胺的乙醇溶劑合物，其包括S型以及其他乙醇溶劑合物。舉例來說，當X射線非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，係依據實施例36、37和38而暴露於乙醇時，將會出現與S型不同的 繞射圖案。這個圖案代表了並非為S型之乙醇溶劑合物，並將其稱為W型，其也被稱為W型二-匹多莫德苄乙二胺。因此，本發明的乙醇溶劑合物，包括有S型和W型。
W型的1H NMR光譜圖，顯示每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，具有大約0.4莫耳的乙醇(第34圖)。也可以利用DSC和TGA來進行熱研究。舉例來說，透過TGA技術，在大約24.4℃和134.7℃之間可以觀察到9.7%的重量損耗(第46圖)，其係對應於大約1.7莫耳的乙醇。因此，該數據顯示W型可能含有介於大約0.4與大約1.7莫耳之間的乙醇。
W型係運用固態分析技術，而被鑑定為結晶固體型。這些技術包括有X射線粉末繞射與紅外線光譜圖技術。每種技術都可以例如在如下所述的各種實施例中，單獨地使用或是彼此組合以鑑定S型。
在本發明的具體實施例中，W型二-匹多莫德苄乙二胺，含有每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，介於大約0.4至約1.7莫耳的乙醇，其包括含有每莫耳二-匹多莫德苄乙二胺，大約為0.4莫耳與1.7莫耳的乙醇。
在其他具體實施例中，W型可以X射線粉末繞射圖案之精選峰值來進行鑑定，其係基本上與第31圖相同。峰值之較小子集合可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約13.3°2θ或18.8°2θ處存在有一或多個峰值，可以被用來鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他的具體 實施例中，並且進一步例示說明也可以使用之峰值的子集合，在大約13.3°2θ或18.8°2θ處存在有一或多個峰值，與位在大約6.6°2θ、7.6°2θ或12.7°2θ處之一或多個峰值，一起用來進行鑑定。在這些具體實施例中，在W型中之乙醇含量可以為每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，包含有介於大約0.4莫耳與1.7莫耳之間的乙醇，其包括大約0.4莫耳與大約1.7莫耳的乙醇。
在另外的具體實施例中，紅外線光譜圖可以被用於鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在第33圖中的光譜圖可以被用來鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。在該紅外線光譜圖內之較小的峰值子集合，也可被單獨地或與其它技術組合，以鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，位在大約1689cm-1或1576cm-1處之一或多個峰值，可以被用來鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，在紅外線光譜圖中位在大約1689cm-1或1576cm-1處之一或多個峰值，與位在1653cm-1，1391cm-1或698cm-1處之一或多個峰值，可以被用來鑑定型S。在其它具體實施例中，位在大約1689cm-1或1576cm-1處，以及任擇地位在1653cm-1、1391cm-1或698cm-1處之一或多個紅外線光譜圖峰值的存在，與在X射線粉末繞射圖案中，位在大約13.3°2θ或18.8°2θ處之一或多個峰值，可以被一起用來鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。在進一步的具體實施例中，在紅外線光譜圖中位在大約1689cm-1、1653cm-1、1576cm-1、1391cm-1處之一或多個峰值，與在X射線粉 末繞射圖案中，位在大約13.3°2θ或18.8°2θ處之一或多個峰值的組合，可以被用來鑑定W型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，在紅外線光譜圖中，位在大約1689cm-1、1653cm-1、1576cm-1、與1391cm-1處之峰值，與位在大約13.3°2θ或18.8°2θ處之一或多個峰值的組合，以及任擇地位在大約6.6°2θ、7.6°2θ、或12.7°2θ處之一或多個峰值的組合，可以被用來鑑定W型。在這些具體實施例中，在W型中之乙醇含量可以是每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，包含有介於大約0.4莫耳與1.7莫耳之間的乙醇，其包括大約0.4莫耳與大約1.7莫耳的乙醇。
在本發明的其他具體實施例中，提供了也被稱為「X型」之X型二-匹多莫德苄乙二胺。X型係為不同於水合H型之二-匹多莫德苄乙二胺的可變水合物，其中水可以是經鍵結或未鍵結的。Karl Fischer水分含量測試係針對X型和H型的混合物來進行。該混合物係被估計為具有介於20%和40%之間的H型，以及一或多個未經辨識之材料。該估計結果係以X射線粉末繞射圖案的評估為基礎。Karl Fischer分析顯示該混合物在每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺中，含有大約9.1%的水或是4莫耳的水。先前已經從H型之可變水合物中確認，其在每莫耳二-匹多莫德苄乙二胺中含有高達大約4莫耳的水。因為所分析的樣本中含有大約60%的X型，那麼在該樣本之4莫耳的水中，有2.4莫耳可能是屬於X型。
也可以利用DSC和TGA來進行熱研究。舉例來說，透過TGA技術，在大約23.2℃和122.7℃之間可以觀察到3.1%的重量損耗(第47圖)，其係對應於大約1.3莫耳的水。因此，這些數據顯示X型係為每莫耳二-匹多莫德苄乙二胺，包含有介於大約1.3與大約2.4莫耳之間的水。在介於大約47℃與52℃之間真空乾燥1天後，X型會脫水成為無序結晶材料。
X型係如第50圖所示的進行標定。標定解析結果顯示，在第35圖中大約10.8°2θ處之次要峰值不是標定解析結果的一部分。X型顯示出962立方埃的體積。基於考量Hofmann採用原子途徑，針對二-匹多莫德苄乙二胺和異丙醇之晶體密度，所估計的晶胞體積和分子體積(Acta Cryst.(2002)B57,489-493)，該單位晶格具有大約足夠3莫耳之水的空間。因此，該材料包含有X型以及一尚未鑑定之材料。
X型係運用固態分析技術，而被鑑定為結晶固體型。這些技術包括有X射線粉末繞射與紅外線光譜圖技術。每種技術都可以例如在如下所述的各種實施例中，單獨地使用或是彼此組合以鑑定X型。
在本發明的一些具體實施例中，X型在每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺中，包含有介於約1.3和2.4莫耳之間的水。
在許多具體實施例中，X型可以X射線粉末繞射圖案之精選峰值來進行鑑定，除了位在大約10.8°2θ處之峰值以外，其係基本上與第35圖相同。峰值之較小 子集合可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定X型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，12.6°2θ、13.3°2θ或19.6°2θ中之一或多個峰值，可以被用來鑑定X型。在其他具體實施例中，位在大約12.6°2θ、13.3°2θ或19.6°2θ處之一或多個峰值，以及位在大約7.1°2θ和7.5°2θ處之一或多個峰值，可以被用來鑑定X型。在其他的具體實施例中，並且進一步例示說明也可以使用之峰值的子集合，位在大約12.6°2θ、13.3°2θ、與19.6°2θ處之一或多個峰值，可以被用來鑑定X型。在許多這些具體實施例中，X型可以在每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺中，包含大約1.3至約2.4莫耳之間的水。
在另外的具體實施例中，紅外線光譜圖可以被用於鑑定X型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在第37圖中的光譜圖可以被用來鑑定X型二-匹多莫德苄乙二胺。在該紅外線光譜圖內之較小的峰值子集合，也可被單獨地或與其它技術組合，以鑑定X型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，位在大約1691cm-1處之峰值，可以被用來鑑定X型。在其他具體實施例中，位在大約1691cm-1處之峰值，以及在紅外線光譜圖中，位在1652cm-1、1574cm-1、1390cm-1或700cm-1處之一或多個峰值，可以被用來鑑定X型。在其他具體實施例中，位在大約1691cm-1處之峰值，以及任擇地在1652cm-1、1574cm-1、1390cm-1或700cm-1處之一或多個峰值，以及在X射線粉末繞射圖案中，位在12.6°2θ、13.3°2θ或19.6°2θ處之一或多個峰值，以及任擇地在大約7.1°2θ 與7.5°2θ處之一或多個峰值的組合，可以被用來鑑定X型。在這些具體實施例中，在X型中之水的含量可以是介於大約3.1%至約5.6%之間。本發明的另一種結晶型係為T結晶型二-匹多莫德苄乙二胺，在此也稱為「T型」。T型係為二-匹多莫德苄乙二胺無水物，這代表在其結構並沒有證據顯示存在任何溶劑化的溶劑或是水合水。T型的1H NMR光譜圖是用二-匹多莫德苄乙二胺鹽類一致和沒有顯示出的乙腈的證據。
T型係運用固態分析技術，而被鑑定為結晶固體型。這些技術包括有X射線粉末繞射與紅外線光譜圖技術。每種技術都可以例如在如下所述的各種實施例中，單獨地使用或是彼此組合以鑑定T型。
在本發明的一個具體實施例中，T型可以X射線粉末繞射圖案之精選峰值來進行鑑定，其係基本上與第39圖相同。峰值之較小子集合可以被單獨地或與其他分析技術組合，以鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在大約5.1°2θ、8.1°2θ或16.1°2θ處之一種或在更多的峰值，可以被用來鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他的具體實施例中，並且進一步例示說明也可以使用之峰值的子集合，除了在大約6.9°2θ或9.1°2θ處之峰值，還有這三個峰值中的一或多個，也可以用來鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。
在另外的具體實施例中，紅外線光譜圖可以被用於鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在第41圖中的光譜圖可以被用來鑑定T型二-匹多莫德苄乙 二胺。在該紅外線光譜圖內之較小的峰值子集合，也可被單獨地或與其它技術組合，以鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，位在大約1722cm-1、1576cm-1、1515cm-1或752cm-1處之一或多個峰值，可以被用來鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。在其他具體實施例中，位在紅外線光譜圖中大約1722cm-1、1576cm-1、或1515cm-1處之一或多個峰值，可以與位在大約700cm-1處之峰值組合，以用來鑑定T型。在其他的實施例中，紅外線光譜圖法可以與X射線粉末繞射結合，以鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。舉例來說，在紅外線光譜圖中位在大約1722cm-1、1576cm-1、1515cm-1或752cm-1處之一或多個峰值，以及任擇地位在大約700cm-1處之峰值，以及在X射線粉末繞射圖案中，位在大約5.1°2θ、8.1°2θ或16.1°2θ處之一或多個峰值，以及任擇地位在大約6.9°2θ或9.1°2θ處之峰值的組合，可以被用來鑑定T型二-匹多莫德苄乙二胺。
本案揭露內容中之其他具體實施例，包括了含有二-匹多莫德苄乙二胺或是其之固體型的組成物，例如非晶質二-匹多莫德、H型、M型、或是其等之溶劑合物，共晶化合物與水合物，以及水合H型、水合H型的溶劑合物與共晶化合物、例如S型或W型之乙醇溶劑合物、例如如J型或O型之異丙醇的溶劑合物、例如X型之水合物、或是例如T型之無水型，以及這些固體型的組合。這些組合物可以是藥學組合物，其包括一種或多種醫學上可接受的賦形劑及/或佐劑，其包括有但不限 於：消泡劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、填充劑、膠囊外殼、載體、螯合劑及/或錯合劑、披覆劑、膠體安定劑、著色劑、乾燥劑、稀釋劑、崩解佐劑、潤滑劑、乳化劑、成膜劑、助濾劑、香精與香料、自由基清除劑、助流劑及/或抗結塊劑、潤滑劑、軟膏基質、水分、pH調節劑(酸化劑、鹼化劑、緩衝劑)、增塑劑、聚合物薄膜、推進劑、還原劑、釋放調控劑、鉗合劑、溶劑、吸附劑、硬化劑、栓劑基質、懸浮劑及/或黏度增加劑、甜味劑、張力劑、轉移配體、賦形劑、拒水劑、濕式黏合劑、潤濕及/或助溶劑。本揭露內容的組成物，因此可以包含以下的任何一種或是其等之組合：習於此藝者所已知的醫學上可接受的賦形劑、佐劑或藥劑；其它醫藥用劑；治療劑。這些賦形劑通常是不具生物活性的，並且可以對人類投藥，而不會引起有害的副作用或相互作用。
適當的賦形劑可以包括有，但不限於：甘露醇、聚乙烯吡咯啶酮、糖精鈉、甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素、橙調味劑、碳酸鈉、二氧化矽、蔗糖、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、乳酸、甘油、黃原膠、羥丙基聚葡萄胺糖、石蠟脂、辛基十二烷醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂酸甘油酯、DL-α醋酸生育酚、聚乙二醇-20鯨蠟硬脂醚、環甲矽脂、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、尿囊素、羥乙基纖維素、玻尿酸鈉、對羥苯甲酸甲酯鈉、對羥苯甲酸丙酯鈉、或是其等之混合物。
在本發明的一個具體實施例中，固體型的二-匹多莫德苄乙二胺劑型係為口服劑型。典型的口服劑型 包括有錠劑、膠囊、粉劑、溶液、糖漿、懸浮液與片劑(lozenge)，其可以透過製備藥物口服劑型的任何傳統方法來加以製備。例如錠劑之口服劑型，可以包含有一種或多種傳統的醫學上可接受之額外的配方成分，其等包括有但不限於，釋放調控劑、助流劑、壓縮佐劑、崩解佐劑、起泡劑、潤滑劑、黏合劑、稀釋劑、香精、增味劑、甜味劑和防腐劑。這些成分係選自於藥物製劑領域中，已知的各式各樣的賦形劑。隨著口服劑型所需的特性，任何數量的成分都可以其已知的用途，而被單獨或組合地選擇以用於製備這類例如錠劑之劑型。
在本發明的一具體實施例中，固體型的二-匹多莫德苄乙二胺劑型係為局部給藥型。典型的局部給藥劑型包括有乳劑、軟膏、凝膠、膠凝乳液以及洗劑，其係可以透過製備藥學上局部給藥劑型之任何傳統方法來加以製備。例如乳劑之局部給藥劑型，可以包含有一種或多種醫學上可接受的配方成分，其包括有但不限於，潤滑劑、成膜劑聚合物、乳化劑、增稠劑、保濕劑、矽酮、抗氧化劑、濕潤劑、防腐劑、表面活性劑、增溶劑、螯合劑、緩衝劑、緩和劑、止癢劑、以及增塑劑。這些成分係選自於藥物製劑領域中，已知的各式各樣的賦形劑。隨著局部給藥劑型所需的特性，任何數量的成分都可以其已知的用途，而被單獨或組合地選擇以用於製備這類劑型。
在其他具體實施例中，非晶質二-匹多莫德、水合H型、M型、H型、其等之溶劑合物、共晶化合物 或是水合物、水合H型的溶劑合物或共晶化合物、例如S型或W型之乙醇溶劑合物、例如J型或O型之異丙醇溶劑合物、例如X型之水合物、例如T型之無水物、或是其等之組合，可以被用來(a)誘導樹突細胞成熟並正向調節HLA-DR以及共同刺激分子CD83和CD86的表現；(b)刺激樹突細胞釋放例如MCP-1和TNF-α細胞介素之促發炎分子；以及/或是(c)抑制由各種細胞凋亡誘導分子所引起的胸腺細胞凋亡。
這些型的二-匹多莫德苄乙二胺，可以進一步用於增進包括呼吸道、泌尿生殖器感染，特別是在兒科患者中之復發性呼吸道感染，在氣喘患者中之呼吸道感染，以及在成人和老年患者中之慢性阻塞性肺疾病之患者，對於病毒或細菌感染的天然抵抗力。炎性疾病也可以用此種固體型的二-匹多莫德苄乙二胺來進行治療。
這些固體型的二-匹多莫德苄乙二胺，也可以被用來治療諸如潰瘍性結腸炎與大腸急躁症之胃腸疾病，以及例如牛皮癬和異位性皮膚炎之皮膚疾病，其中與這些疾病有關的症狀都可以獲得緩解。在胃腸疾病中，匹多莫德的固體型可以透過口服，或透過直腸途徑來進行給藥。例如以含有此種固體型的匹多莫德乳膏或凝膠，來進行口服途徑或局部施用，則可以用於治療皮膚症狀。
這些固體型的進一步用途則包括治療發炎性疾病、特別是那些特徵在於非典型NF-kB路徑之活化的疾病。涉及此種活化現象之疾病包括有過敏性疾病、自 體免疫性疾病、以及許多其他發炎性疾病。過敏性疾病包括過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、接觸性皮膚炎、濕疹和過敏性血管炎。自體免疫性疾病包括斑禿、強直性脊椎炎、自體免疫性心肌病、自體免疫性結締組織病、自體免疫性腸病、自體免疫性肝炎、自體免疫性周邊神經病變、自體免疫性胰腺炎、自體免疫性多內分泌症候群、自體免疫性血小板減少症性紫瘢病、自體免疫性蕁麻疹、自體免疫性葡萄膜炎、乳糜瀉、慢性疲勞症候群、囊腫纖化症、橋本氏甲狀腺炎、特發性肺纖維化、特發性血小板減少症性紫瘢病、A型免疫球蛋白腎病、幼年特發性關節炎(或青少年型類風濕關節炎或Still氏病)、川崎氏病、扁平苔蘚、紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、風濕熱、修格蘭氏症候群、脊椎關節疾病、顳動脈炎(或巨大細胞動脈炎)、蕁麻疹性血管炎、以及白斑病。其它發炎性疾病包括有阿茲海默氏症、動脈粥樣硬化、慢性肝病、慢性腎病、胃炎、腎絲球腎炎、化膿性汗腺炎、低丙球蛋白血症、間質性膀胱炎、硬化性苔蘚、脂肪肝、代謝症候群、肥胖症、帕金森氏症、尋常性天疱瘡、缺血後炎症、雷諾氏現象、不寧腿症候群、腹膜後纖維變異性、以及血小板減少症。
在其他具體實施例中，提供了製備二-匹多莫德苄乙二胺的鹽化方法。二-匹多莫德苄乙二胺可以藉著在一種或多種適當的溶劑中，將匹多莫德以N,N-二苯乙基胺(苄乙二胺)進行處理而加以製備，其係較佳地使用0.5至0.6當量的苄乙二胺；較佳地係使用70℃至80℃ 之溫度範圍。適當溶劑的實施例有例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺之偶極非質子有機溶劑。適當溶劑的其他實施例包括有至少一偶極非質子有機溶劑，以及至少一醇類之可變混合物；較佳的混合物包括20至40體重份之偶極非質子有機溶劑，以及60至80體重份之醇類。較佳的醇類為例如甲醇和乙醇之C1-C4烷醇。適當溶劑的其他實施例包括有水以及水與醇之混合物。
在其他的具體實施例中，其提供了用於製備M型二-匹多莫德苄乙二胺結晶方法。M型二-匹多莫德苄乙二胺，可以透過將二-匹多莫德苄乙二胺鹽類M型本身，或是配置於乙酸乙酯乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁酯、甲苯或苯甲醚(較佳地為乙酸乙酯)中之漿液的晶種，加入至配置於例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺之偶極非質子有機溶劑中的二-匹多莫德苄乙二胺溶液中而獲得。隨後藉著加入一反溶劑，而使得固體在溶液中形成。該反溶劑通常係選自於乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯，乙酸第二丁酯、苯甲醚和甲苯。冷卻之後過濾以移除溶劑，藉著乾燥分離該固體而致使M型形成。
M型二-匹多莫德苄乙二胺，也可以透過將H型於適當液體中攪拌混合以形成漿液，然後以例如冷卻與乾燥之技術而將其中的固體分離。適當液體的實施例包括有乙酸乙酯和苯甲醚，或是其等之混合物。進一步的具體實施例，包括有藉由這樣的過程而獲得之M型。
水合H型可以在其他具體實施例中製備。舉例來說，水合H型二-匹多莫德苄乙二胺，可以透過將其自二-匹多莫德苄乙二胺溶液中進行沈澱而獲得，該溶液係配置於至少一偶極非質子有機溶劑，以及至少一醇類之可變混合物中，其可以使得固體在該溶液中形成。典型的溫度範圍是介於55℃至20℃。較佳的混合物包括20至40體重份之偶極非質子有機溶劑，以及60至80體重份之醇類。較佳的偶極非質子有機溶劑有二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺；較佳的醇類為例如甲醇和乙醇之C1-C4烷醇。該固體然後可以在環境條件下進行攪拌後，藉著例如過濾或乾燥或這兩者而分離，以得到水合H型二-匹多莫德苄乙二胺。進一步的具體實施例包括有透過這種方法而獲得之水合H型。
在其他具體實施例中，水合H型可以由非晶質二-匹多莫德苄乙二胺來製備。舉例來說，水合H型可以藉著將非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，加熱一段足夠的時間來加以製備。所使用之較佳的溫度範圍是介於35℃至45℃；7-8天則是典型的處理時間範圍。此外，非晶質苄乙二胺二-匹多莫德，在暴露於潮濕環境下會轉換成水合H型。典型的濕度範圍係介於60% RH和75% RH之間。進一步的具體實施例包括有藉著這種方法而獲得之水合H型。
H型二-匹多莫德苄乙二胺，可以在其他實施例中，例如藉著在充分的條件下透過將水合H型真空乾 燥，以移除與水合H型有關之實質上所有的水分；典型的溫度與處理時間範圍，係分別為20℃至25℃以及15至24小時。進一步的具體實施例包括有藉著這種方法而獲得之H型。
非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，可以在其他實施例中製備。舉例來說，二-匹多莫德苄乙二胺的水溶液係被冷凍。所得到的冷凍樣本然後被凍乾以形成非晶質二-匹多莫德苄乙二胺。典型溫度和時間範圍分別為-50℃至-60℃以及15至20小時。進一步的具體實施例包括有藉著這種方法而獲得之非晶質二-匹多莫德苄乙二胺。
在文獻中僅製備出有限數量的匹多莫德鹽類。比較例11-14重複這些鹽類的製備，並將其等與在此所製備的二-匹多莫德苄乙二胺進行比較。如實施例11中所製備的這些鹽類之一，金剛烷胺鹽類係被認為基本上是比例如M型二-匹多莫德苄乙二胺，還要更加不安定。如實施例13所示，先前技術的金剛烷胺鹽類在受到壓力時，係被發現基本上會比M型還要不安定。在以X射線粉末繞射進行量測時，該金剛烷胺鹽類會經歷許多型上的變化，其可以在2週間的數據點中獲得證實，並且基本上可以在4週間的數據點中完成。藉著相互比較，M型在相同的條件下，於整個研究中都是安定的。在實施例14中，M型匹多莫德苄乙二胺與先前技術之匹多莫德金剛烷胺鹽，係被一對一地就匹多莫德的溶解度進行比較。在數據中顯示，不管是在水與標準模擬生物流體中，M型都被認為是基本上更為可溶的。事實上， 在模擬胃液(SGF)中，M型是比先前技術的金剛烷胺鹽類，更為可溶達到超過6倍。溶解度通常會在口服劑型的製備中扮演著重要的角色，並且較為可溶的化合物往往是比較不可溶者更佳。
在實施例12中，4個其他的先前技術二-匹多莫德鹽類，係依據參考文獻來加以製備。這些鹽類的幾個不同具體實施例係被製備，並且該等固體全都無一例外地，在對於M型二-匹多莫德苄乙二胺而言係為安定的條件下，完全或部分地潮解。在一些情況下，固體分離並未得到再現性，而使得該文獻的精確性備受質疑。
在各種實施例中，都提供了用於製備異丙醇溶劑合物的方法。這些的方法通常係被提供，而以一包含有異丙醇與通常有水之溶劑混合物，來處理固體型的二-匹多莫德苄乙二胺。分離所產生之固體，然後得到異丙醇溶劑合物。異丙醇溶劑合物的去溶劑化作用，也可能會導致另一異丙醇溶劑合物的形成。此等異丙醇溶劑合物的實施例，包括有J型和O型。進一步的具體實施例，包括有藉著這種方式所得到的異丙醇溶劑合物。
舉例來說，關於用來製備J型的方法，M型也可以被溶解在含有異丙醇之適當溶劑混合物中，並進行再結晶。通常，此種適當的溶劑混合物也還包括有水。結晶作用可以是透過例如冷卻至大約2℃之傳統方法，來得到J型。J型也可以藉著以含有異丙醇之適當溶劑來處理M型直到形成漿液，然後以例如真空過濾之傳統方法，來分離出固體以得到J型而加以製備。在其它具體 實施例中，可以透過在含有異丙醇的溶劑中，處理H型直到形成溶液，來製備J型。這種溶劑混合物通常還包含有水。透過例如熱過濾與冷卻並重複溶解結晶過程之傳統方法，可以產生J型。進一步具體實施例包括以這種方法所獲得之J型。
在其他具體實施例中，提供了用於製造O型之方法。這些方法包括有將J型去溶劑化。在此種具體實施例中，可以藉著將J型在環境條件下，放置於開放容器內大約22.5小時，而將J型去溶劑化以得到O型。在其他具體實施例中，可以藉著以含有異丙醇的適當溶劑混合物來處理H型，以在混合物中形成並混合以形成固體，而製備O型。分離固體並乾燥以得到O型，O型可以藉著在含有例如異丙醇和水之水溶劑混合物中處理M型，並移除該溶劑以得到O型。如此所運用之溶劑混合物中通常包含有水。進一步的具體實施例，包括有以這種方法所得到的O型。
在其他具體實施例中，提供了用於乙醇溶劑合物的方法。這種方法通常是用在以包含有乙醇之溶劑混合物，來處理二-匹多莫德苄乙二胺的固體型。分離所形成之固體，然後得到乙醇溶劑合物。也可以用例如甲醇之無水溶劑，來預處理二-匹多莫德苄乙二胺固體。進一步的具體實施例也包括透過這樣的方法所獲得的乙醇溶劑合物。這種乙醇溶劑合物之實施例，包括有型S和型W。
在進一步的具體實施例中，提供了用於製備S型的方法。在一個此種具體實施例中，M型係以例如脫水甲醇之無水溶劑來處理，接著將固體分離。這些固體然後被乾燥並用乙醇處理，以在分離時得到S型。進一步的具體實施例，包括有以這種方法所得到的S型。
在其他具體實施例中，提供了用於製備W型的方法。舉例來說，X射線非晶質二-匹多莫德苄乙二胺可以被暴露於氣相乙醇，以提供型W。在其他具體實施例中，M型被溶解於溶劑中並加以凍乾。經凍乾固體然後被暴露於氣相乙醇，以得到W型。所使用的溶劑通常是水。以氣相乙醇進行之處理，係在密閉容器中進行。進一步的具體實施例，包括通過這樣的方法獲得的W型。
在另外的具體實施例中，提供了用於製備X型的方法。X型可以透過將W型暴露於環境條件下足夠的時間，以將形W態轉變為X型。舉例來說，在密閉的環境條件下，這種轉變過程可能會比在開放環境中，花上較長的時間。進一步的具體實施例，包括通過這樣的方法所獲得的X型。
在更進一步的具體實施例中，提供了用於製備T型的方法。T型可以透過將X射線非晶質材料，暴露於氣相乙腈並將樣本乾燥而製備。進一步的具體實施例，包括通過這樣的方法獲得的T型。
實施例
實施例1-固體型篩選
廣泛的固體型篩選程序，係在二-匹多莫德與三十一(31)個共形成體，總共七十三(73)項實驗中完成。只有三種鹽類/共晶形成物，會成功地與匹多莫德形成鹽類或共結晶。這些鹽類/共晶形成物之一，係為被發現會與匹多莫德形成2：1的鹽類之苄乙二胺。結晶匹多莫德游離酸與鹽類/共晶形成物，係被用來作為所有實驗的輸入材料。結晶作用係在眾多的結晶條件下，以該游離酸與該鹽類/共晶形成物進行嘗試。所得到的固體全都以X射線粉末繞射進行分析，而在某些情況下也會運用其他技術。
實施例2-用於分析二-匹多莫德苄乙二胺之分析技術
X射線粉末繞射分析(XRPD)：相關數據係使用採用Optix長細焦輻射源(Optix long fine-focus source)所產生的Cu放射線(1.54059埃)，以X'Pert PRO MPD繞射儀，在透射模式下來收集。橢圓多層鏡(elliptically graded multilayer mirror)係被用來將穿過樣本品之Cu KαX射線聚焦，並聚焦於檢測器上。在進行分析之前，矽樣品(NIST SRM 640d)係被進行分析，以確認Si 111峰值的觀測位置，係與該NIST的鑑定位置一致。樣本的樣品係被夾在3微米厚的薄膜之間，並進行透射幾何學(transmission geometry)分析。光束中止器、短防散射延伸(short anti-scatter extension)、以及防散射刀口，係被用來使得空氣所產生的背景值最小化。用於入射和繞射光束之索勒狹縫(Soller slit)，係被用來將來自軸向發散 加寬現象最小化。繞射圖案係使用位於距離樣品240mm處之掃描位置敏感偵檢測儀(X'Celerator)，以及資料收集軟體(Data Collector software)v.2.2b來進行收集。採用0.017°2θ的步階之1.00-40.00°2θ的掃描範圍，係在716到1947秒的範圍內，以1.2至3.3°/分鐘之掃描速度，以及1.0秒之回轉時間下，被用來收集數據。發散狹縫係被設置在鏡子前1/2°處。
光顯微鏡分析：使用裝有SPOT InsightTM彩色數位照相機之Leica DM LP顯微鏡，來收集多個樣本之圖像。每個樣本都被設置於玻璃載玻片上，蓋玻片係被置於該樣本上，並加入一滴礦物油而以毛細作用來覆蓋該樣本。每個樣本都使用具有0.25、0.40和0.75的數值孔徑之10倍、20倍和40倍的目鏡，以及正交偏光鏡和一級紅補償器來進行觀察。圖像係使用SPOT軟體(v.4.5.9)來攫取。一微米棒體係被插入至每個圖像上，以作為顆粒尺寸之參考。
微差掃描熱量分析：採用TA Instruments Q2000型微差掃描熱量計來收集數據。使用NIST-可追蹤銦金屬來進行溫度校正。樣本係被置入於一T零鉑DSC盤中，蓋上蓋子並加以捲曲。接著精確地記錄重量。被架構成樣本盤之經過秤重的鉑盤，係被設置於該小腔室之基準側邊。該樣本係在10℃/分鐘下從-30℃加熱至250℃。
溶液質子核磁共振分析：針對於第7圖，其係在環境溫度下以Agilent DD2-400光譜儀，於399.822 兆赫的1H拉莫爾頻率下，獲得光譜圖。該樣本係被溶解於含有四甲基矽烷之氘化二甲亞碸中。該光譜圖係於6.5微秒的1H脈衝寬度、5秒的擷取時間、於掃描之間具有2.5秒的延遲、具有64102個資料點的6410赫茲頻譜寬度、以及40次的共加掃描下獲得。自由感應衰減係採用具有131072個點之Varian VNMR 6.1C軟體來進行處理，並運用0.2赫茲的指數線擴展因子來改善訊號雜訊比。未完全氘化溶劑的殘餘峰值，係位在大約2.50ppm處。該光譜圖係在0.0ppm處對應至內部四甲基矽烷。針對於第17圖，該質子溶液NMR光譜圖係於399,798兆赫的1H拉莫爾頻率下，於一VarianUNITY INOVA-400光譜儀上獲得。該樣本係被溶解在NMR等級之DMSO-d6中。該1H NMR光譜圖呈現出以6毫秒脈衝以及5秒的弛豫延遲時間，以收集之40個共加瞬態。自由感應衰減(FID)係以0.2赫茲洛仁子(Lorentzian)線擴展因子而指數地倍增，來改善訊號雜訊比。
固態13C交叉極化與魔角旋轉(CP/MAS)NMR分析：光譜圖係在環境溫度下，於一Agilent DD2-400光譜儀上(拉莫頻率：13C=100.550兆赫，1H=399.820兆赫)取得。將樣本裝入4毫米的筆型(PENCIL type)氧化鋯轉子，並以魔角在12kHz下旋轉。該光譜圖係採用2.6微秒的1H脈衝寬度(90°)、5毫秒的傾斜振幅交叉極化接觸時間、30毫秒的擷取時間、於掃描之間具有120秒的延遲、具有2678個資料點的45千茲頻譜寬度、以及400次的共加掃描下，以在該擷取時間中用相位調製的 (SPINAL-64)高功率1H去耦合而獲得。該自由感應衰減係採用具有65536個點之Varian VNMR 6.1C軟體來進行處理，並運用10赫茲的指數線擴展因子來改善訊號雜訊比。自由感應衰減的前三個數據點，係使用VNMR線性預測演算法回歸預測，以產生一平坦的基線。光譜峰值的化學位移，係外部地對應於位在176.5ppm處之甘胺酸的羰基碳之共振。
紅外線光譜圖分析：相關數據係在裝設了Ever-Glo中/遠紅外線光源、溴化鉀分光鏡、以及氘化三甘胺酸硫酸酯探測器之Nicolet FTIR 6700傅立葉變換紅外光譜儀(Thermo Nicolet)上取得。運用NIST SRM 1921b(聚苯乙烯)來進行波長驗證。採用具有鍺(Ge)晶體之衰減全反射套件(ThunderdomeTM，Thermo Spectra-Tech公司)，來進行數據採集。每個光譜圖都呈現出在4cm-1的光譜圖解析度下，所收集之256個共加掃描。背景資料組係以乾淨的鍺晶體來取得。Log 1/R(R=反射率)光譜，係藉著這兩個資料組彼此取比值而獲得。
傅立葉轉換拉曼分析：FT-拉曼光譜圖係在裝設了砷化銦鎵(InGaAs)檢測器之FT-Raman 960光譜儀(Thermo Nicolet)上獲得。運用硫以及環己烷來進行波長驗證。每個樣本都運用壓粒機而製備丸粒，並將其置於丸粒容器內以準備進行分析。使用1.002W的Nd：YVO 4雷射功率(1064nm之激發波長)來照射該樣本。每個光譜圖都在4cm-1的光譜圖解析度下，收集呈現出256個共加掃描。
M型二-匹多莫德苄乙二胺，以及水合H型物二-匹多莫德苄乙二胺的XRPD圖之標定作用，係採用X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1)來完成。H型二-匹多莫德苄乙二胺的XRPD圖，係以Checkcell軟體藉著將先前所獲得之單位晶格參數再微調，來進行標定。與所指定消光符號、單位晶格參數、以及衍生數量一致的空間群，係被表列於各個圖表中，以提供各種型之標定解析結果。
調變微差掃描熱量分析：相關數據係使用裝設有冷凍冷卻系統(RCS)之TA Instruments Q2000微差掃描熱量計來進行收集。採用NIST-可追蹤銦金屬來進行溫度校正。樣本係被置入於一鋁DSC盤中，並精確地記錄重量。該盤子係被覆蓋上具有雷射針孔之蓋子，並將該該蓋子密封。經過秤重、加以捲曲的鋁盤，係被設置於該小腔室之基準側邊。相關數據係在2℃/分鐘的加熱速率從50加熱到220℃下，使用±1℃的調製振幅以及60秒的周期而獲得。所報告之玻璃轉移溫度，是由可逆熱流相對於溫度曲線中，階段變化之反曲點而獲得。
實施例3二-匹多莫德苄乙二胺鹽化方法1。
將配置於二甲基甲醯胺中之N,N-二甲基甲醯胺的苄基乙二胺(0.5莫耳當量)溶液，在80℃下加入至配置於二甲基甲醯胺中之匹多莫德溶液中，並攪拌30分鐘。
實施例4-二-匹多莫德苄乙二胺鹽化方法2
N,N'-二苯乙基胺(0.5莫耳當量)係在55℃下，被加入至配置於二甲基甲醯胺與甲醇(30/70體積/體積)中之匹多莫德溶液。
實施例5-二-匹多莫德苄乙二胺鹽化方法3
N,N-二苄基乙二胺(0.5莫耳當量)與匹多莫德係被加入至水中，接著在室溫下進行超音波處理。
實施例6-製備二-匹多莫德苄乙二胺鹽類M型晶種。
實施例26的H型二-匹多莫德苄乙二胺水合物(795.1毫克)以及乙酸乙酯(8ml)，係於大約45℃下在油浴中攪拌3天。該固體係通過真空過濾分離，然後在大約40℃下真空乾燥1天。該固體係以XRPD進行分析而得到M型。
實施例7-二-匹多莫德苄乙二胺M型的製備-方法1
配置於乙酸乙酯中之二-匹多莫德苄乙二胺鹽類M型晶種的漿液，係被加入至先前如實施例3中所述而製備的二-匹多莫德苄乙二胺溶液中攪拌1小時。該漿液係被攪拌1小時然後冷卻到70℃，並且乙酸乙酯係在大約6小時內持續加入。將該漿液攪拌1小時，然後冷卻至0℃，並接著在傾倒以進行過濾前維持攪拌12小時。將該濾餅以乙酸乙酯洗滌，然後在40℃下真空乾燥3天。(產率：80%莫耳/莫耳)。透過這種方法1所製備之材料的X射線粉末繞射圖，係被呈現於第1和2圖中。M型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄 圖，係被顯示於第3圖中。M型二-匹多莫德苄乙二胺的拉曼光譜圖，係被顯示在第4圖中。M型二-匹多莫德苄乙二胺的13C固態NMR光譜圖，係被顯示在第5圖中。M型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖，係被顯示在第6圖中。M型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖，係被顯示在第7圖中。M型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果，則被顯示於第8圖中。
實施例8-二-匹多莫德苄乙二胺型M的製備-方法2
如在實施例4中所述地預先製備之二-匹多莫德苄乙二胺的溶液，係被緩慢冷卻至室溫，將所得的固體在烘箱中於環境溫度下進行真空乾燥，以得到H型。H型然後在室溫下於苯甲醚中攪拌混合以形成漿液3天，然後在50℃下另外攪拌4天。將漿液係被冷卻至室溫，而該固體係被過濾並於40℃下真空乾燥至恆重。(產率：87%莫耳/莫耳)。方法2所獲得之二-匹多莫德苄乙二胺M型的分析鑑定，請參照與實施例7有關的圖案。
實施例9-二-匹多莫德苄乙二胺M型的製備-方法3
如在實施例4中所述地預先製備之二-匹多莫德苄乙二胺的溶液，係被緩慢冷卻至室溫，將所得的固體在烘箱中於環境溫度下進行真空乾燥，以得到H型。H型然後於室溫下在乙酸乙酯中攪拌混合以形成漿液4天，然後在40℃下另外攪拌3天。將漿液係被冷卻至室溫，而該固體係被過濾並於室溫下真空乾燥2小 時。(產率：85%莫耳/莫耳)。方法3所獲得之二-匹多莫德苄乙二胺M型的分析鑑定，請參照與實施例7有關的圖案。
實施例10-水合H型的製備
如在實施例4中所述地預先製備之二-匹多莫德苄乙二胺的溶液，係被緩慢冷卻至室溫，並有白色固體沉澱。將漿液係在室溫下維持攪拌約4小時。該固體然後以真空過濾分離並加以風乾。水合H型二-匹多莫德苄乙二胺的X射線粉末繞射圖，係被顯示於第9圖中。水合H型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖，係被顯示於第10圖中。水合H型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果，係被顯示在第15圖中。
實施例11-H型的製備及其轉化為水合H型
水合的H型(來自實施例6)(~4克)係被置於一結晶盤中。該結晶盤係以用橡皮筋固定之多孔性紙張來覆蓋。經覆蓋之結晶盤係於室溫下，被置於真空烘箱內隔夜。XRPD分析結果為H型。該樣本係在環境條件下放置11個月，然後再次進行分析，並透過X射線粉末繞射確認為水合H型。H型二-匹多莫德苄乙二胺的粉末X射線繞射圖，係被顯示於第11圖中。H型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果，係被顯示於第16圖中。H型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖，係被顯示於第17圖中。
實施例12-由非晶質二-匹多莫德苄乙二胺來製備水合H型
製備程序1
二-匹多莫德苄乙二胺X射線非晶質材料(49.7毫克)，係被置於玻璃小瓶中。該小瓶係以用橡皮筋固定之多孔性紙張來覆蓋。經覆蓋之結晶盤係於大約60℃下，被置於烘箱內部8天。XRPD分析結果為水合H型。
製備程序2
二-匹多莫德苄乙二胺X射線非晶質材料(48.7毫克)，係被置於玻璃小瓶中。將未加蓋之小瓶放置於相對潮濕度腔室(~75%RH)內。該腔室係在大約40℃下，置於烘箱內部。8天之後將固體透過XRPD進行分析，分析結果為水合H型。
製備程序3
二-匹多莫德苄乙二胺X射線非晶質材料(49.7毫克)，係被置於玻璃小瓶中。將未加蓋之小瓶放置於含有庚烷(約10毫升)之較大瓶中。該較大瓶係被加蓋，以允許其形成蒸氣壓力。8天之後該固體係被分離，並以XRPD分析為水合H型。
實施例13-X射線非晶質二-匹多莫德苄乙二胺的製備
匹多莫德(499.7毫克)與0.5莫耳當量之苄乙二胺(254.1毫克)，係以超音波處理而溶解在水中。該溶液係在乾冰與異丙醇浴中，透過手動旋轉而在圓底燒瓶的壁上，冷凍成為薄層。該樣本然後置於具有大約-50℃之冷指的冷凍乾燥器上大約17小時。固體係被分離，並 以XRPD分析為第12圖中所顯示之X射線非晶質材料。非晶質二-匹多莫德苄乙二胺的調變微差掃描熱量法溫度記錄圖，係被顯示於第13圖中。非晶質二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖，係被顯示於在第14圖中。
實施例14-匹多莫德的製備
匹多莫德是按照EP0422566 A1的實施例1來加以製備。
比較例15-匹多莫德金剛烷胺的製備
匹多莫德金剛烷胺鹽類是按照CN101768157 A來加以製備。
比較例16-其他匹多莫德鹽類的製備
一些額外的匹多莫德鹽類也被製備。下列參考專利文獻提供了進行該實驗的基礎。在許多情況下，並無法依據這些實施例來實施的。舉例來說，在六項製備過程(CN101768156A之具體實施例2、CN1680427之具體實施例3、CN102100664A之具體實施例2、CN101411684A之具體實施例5、CN1014235816A之具體實施例2、以及CN101766603之具體實施例3)中，與相對應的專利文獻的教示內容不同的是，運用所列出的相對離子所形成之漿液並無法溶解於乙醇中。在進行製備之後，各項材料係被分離，並進行如以下結果所指之安定性加速測驗程序。請注意「RH」是指相對濕度，而「RT」則是指室溫。
比較例17-
依據實施例3所製備的二-匹多莫德苄乙二胺M型，與依據實施例11所製備的匹多莫德金剛烷胺之物理安定性，係藉著將每個樣本暴露於60℃下4週來進行比較。該等樣本係在第0、2和4週的時間點，以X射線粉末繞射進行分析。在整個實驗過程中，透過X射線檢視M型並未發現降解的情況。相較之下，匹多莫德金剛烷胺僅在第2週後，則明顯呈現出朝著不同結晶型降解，並且在第4週後已完全轉變為不同的結晶型。
比較例18-
匹多莫德、M型二-匹多莫德苄乙二胺(實施例5)、以及匹多莫德金剛烷胺(實施例11)的溶解度，係在室溫下於三種不同的溶劑系統中進行比較：水以及模擬胃液(SGF)與模擬腸液(FeSSIF)之兩種生物相關介質。所得到的結果係被列於下表。
在所有情況下，M型二-匹多莫德苄乙二胺均被發現，係顯著地更為可溶的。
比較例19
匹多莫德和M型二-匹多莫德苄乙二胺(實施例5)之局部用溶液的製備方法，係針對於獲得澄清溶液所需之時間與步驟次數來進行比較。
以匹多莫德和匹多莫德M型所得到之液體配方組成物，係以重量%列於下表中：
在第一步驟中，該製劑係藉著將成分1至3(在批次P-14-212的情況下)，或是成分1至3A(在批次P-14-213的情況下)，使用一具有攪拌器之適當密閉容器，而加以混合以進行製備。將所得到的混合物係在室溫下攪拌60分鐘。在該段期間之後，含有匹多莫德(批次P-14-212)的製劑會變成乳白色，並且會具有未溶解的顆粒物質，而含有M型二-匹多莫德苄乙二胺(依據實施例5製備並且包含在調劑批次P-14-213中)者，則會變得澄清且無顆粒物質。
為了要將存在於該含匹多莫德的製劑中之顆粒物質溶解，採用了包含添加鹼性中和劑(氨基丁三醇20%的水溶液，成分4)之第二步驟，此一第二步驟耗時約30分鐘。
因此，使用M型二-匹多莫德苄乙二胺(如實施例5所製備，並且包含製劑批次P-14-213中)所製備的液體局部製劑，允許實現更為經濟、較不耗時、更對環境友善之生產方法。
實施例20
製備具有以下w/w%之組成物的用於口服給藥之顆粒：
在一個容器中，聚乙烯吡咯啶酮、甲基丙烯酸共聚物、以及乙基纖維素，係被溶解於適量的水中，並加以混合直到獲得澄清溶液(溶液A)。在另一個容器中，M型二-匹多莫德苄乙二胺與甘露醇係被混合。溶液A係被噴塗至M型二-匹多莫德苄乙二胺/甘露醇混合物上，以形成均勻的顆粒並加以乾燥。剩餘的成分係被加入至所獲得的顆粒，然後混合至均勻。
實施例21
製備具有以下w/w%之組成物的用於口服給藥之片劑：
乙基纖維素的水溶液係被噴塗至M型二-匹多莫德苄乙二胺與稀釋劑之混合物上，以形成均勻顆粒。在乾燥後，加入羧甲基纖維素鈉(交聯型)以及硬脂酸鎂，並混合至均勻。然後以壓片機將片劑壓縮以製備該混合物。
實施例22
製備具有以下w/w%之組成物的水包油型乳膏：
成分1、2、3、4和5係與水混合，以形成一懸浮液。加入額外的黃原膠並加以分散，以得到均勻的混合物。成分6係被溶解在水中然後攪拌於混合物內。將混合物加熱至大約70℃-75℃。獨立的混合物(混合物2)係藉著將成分7、8、9、10、11、12、13和14，在大 約70℃-75℃下混合而加以製備。將兩種混合物混合並加熱至大約60℃，並均勻化大約10分鐘。所得到之混合物係被冷卻至大約40℃，加入防腐劑(成分15和16)，該混合物係被均勻化，加入水並接著進行另一次均勻化。在攪拌以形成水包油型乳膏的同時，將所得到的混合物冷卻至室溫。
實施例23
製備具有以下w/w%之組成物的局部凝膠製劑：
成分1、2、3、4、5、8、9和10係被結合，並混合直至均勻。成分6係在進行均勻化時加入。成分7係另外溶解在水部分中，並在攪拌的同時將其加入於主容器中。成分11係被加入以得到混合物，並且該混合程序係被持續直到達成均勻性並形成凝膠。
用於分析二-匹多莫德苄乙二胺的分析技術
X射線粉末繞射分析(XRPD)數據，係使用採用Optix長細焦輻射源(Optix long fine-focus source)所產生的Cu放射線(1.54059埃)，以X'Pert PRO MPD繞射儀，在透射模式下來收集。橢圓多層鏡(elliptically graded multilayer mirror)係被用來將穿過樣本之Cu KαX射線聚焦，並聚焦於檢測器上。在進行分析之前，矽樣本(NIST SRM 640d)係被進行分析，以確認Si111峰值的觀測位置，係與該NIST的鑑定位置一致。樣本的樣品係被夾在3微米厚的薄膜之間，並進行透射幾何學(transmission geometry)分析。光束中止器、短防散射延伸(short anti-scatter extension)、以及防散射刀口，係被用來使得空氣所產生的背景值最小化。用於入射和繞射光束之索勒狹縫(Soller slit)，係被用來將來自軸向發散加寬現象最小化。繞射圖案係使用位於距離樣品240mm處之掃描位置敏感偵檢測儀(X'Celerator)，以及資料收集軟體(Data Collector software)v.2.2b來進行收集。步階為0.017°2θ之1.00°2θ至39.98°2θ或39.99°2θ的掃描範圍，係在716到720秒的範圍內，以3.2至3.3°/分鐘之掃描速度，以及1.0秒之回轉時間下，被用來收集數據。發散狹縫係被設置在鏡子前1/2°處。
微差掃描熱量分析數據，係運用TA Instruments Q2000微差掃描熱量計來進行收集。使用NIST-可追蹤銦金屬來進行溫度校正。樣本係被置入於一T零鉑DSC盤中，蓋上蓋子並加以捲曲。接著精確地記 錄重量。被架構成樣本盤之經過秤重的鉑盤，係被設置於該小腔室之基準側邊。該樣本係在10℃/分鐘下從-30℃加熱至250℃。
除了W型(實施例36)以外，溶液質子核磁共振分析：光譜圖係在環境溫度下以Agilent DD2-400光譜儀，於399.822兆赫的1H拉莫爾頻率下而獲得。該樣本係被溶解於含有四甲基矽烷之氘化二甲亞碸中。該光譜圖係於5.7或6.7微秒的1H脈衝寬度、於掃描之間具有2.5秒的延遲、具有63776或64102個資料點的6377.6或6410.3之頻譜寬度、以及40次的共加掃描下獲得。自由感應衰減係採用具有131072個點之Varian VNMR 6.1C軟體來進行處理，並運用0.2赫茲的指數線擴展因子來改善訊號雜訊比。未完全氘化溶劑的殘餘峰值，係位在大約2.50ppm處。該光譜圖係在0.0ppm處對應至內部四甲基矽烷。
針對於W型(實施例36)，該光譜圖係於399,798兆赫的1H拉莫爾頻率下，於一Varian UNITY INOVA-400光譜儀上獲得。該樣本係被溶解在NMR等級之DMSO-d6中。該1H NMR光譜圖呈現出以7毫秒脈衝以及6秒的弛豫延遲時間，來收集之40個共加瞬態。自由感應衰減(FID)係以0.2赫茲洛仁子線擴展因子而指數地倍增，來改善訊號雜訊比。
紅外線光譜圖分析數據，係在裝設了Ever-Glo中/遠紅外線光源、溴化鉀分光鏡、以及氘化三甘胺酸硫酸酯探測器之Nicolet FTIR 6700傅立葉變換紅 外光譜儀(Thermo Nicolet)上取得。運用NIST SRM 1921b(聚苯乙烯)來進行波長驗證。採用具有鍺(Ge)晶體之衰減全反射套件(ThunderdomeTM，Thermo Spectra-Tech公司)，來進行數據採集。每個光譜圖都呈現出在4cm-1的光譜圖解析度下，所收集之256個共加掃描。背景資料組係以乾淨的鍺晶體來取得。Log 1/R(R=反射率)光譜，係藉著這兩個資料組彼此取比值而獲得。
二-匹多莫德苄乙二胺的XRPD圖案之標定程序，係採用X'Pert High Score Plus 2.2a(2.2.1)，或是適當的SSCI軟體TRIADSTM(涵蓋於美國專利第8,576,985號中)來完成。與所指定消光符號、單位晶格參數、以及衍生數量一致的空間群，係被表列於各個圖表中，以提供各種型之標定解析結果。
電量滴定Karl Fischer分析數據，係使用具有Stromboli乾燥爐配件之Mettler Toledo DL39 Karl Fischer滴定器來進行收集。該樣本的兩個複製品，係被置入於設定在大約170℃的溫度下之該乾燥爐內。該乾燥爐係以乾燥氮氣進行吹掃進入滴定容器內。然後將該樣本藉由發電機電極來進行滴定，其可以藉由電化學氧化作用來產生碘：2I-→I 2+2e-。NIST-可追蹤之水標準品(Hydranal Water Standard 10.0)係被進行分析，以確認該電量計的運作。
熱重量分析(TGA)數據，係使用TA Instruments 2050熱重分析儀來進行收集。使用鎳和鎳鋁錳合金(AlumelTM)來進行溫度校正。每個樣本均被置於鉑 盤中並插置於TG爐內。將該爐在氮氣吹掃下加熱。將該樣本以10℃/分鐘從室溫加熱至350℃。
實施例24-M型的製備
將配置於二甲基甲醯胺中之N,N'-二甲基甲醯胺二苄基乙二胺(0.5莫耳當量)，在80℃下加入至配置於二甲基甲醯胺中之匹多莫德溶液中，然後在加入配置於乙酸乙酯中之實施例6的M型晶種漿液之前，先攪拌30分鐘。將該漿液攪拌1小時，然後冷卻到70℃，並且在大約8小時之間加入乙酸乙酯。該漿液係被攪拌1小時，然後以0.2℃/分鐘的速率冷卻至0℃，並接著在加以傾倒以進行過濾前攪拌12小時。以乙酸乙酯洗滌該濾餅，然後在40℃下真空乾燥2天。其之結構係以X射線粉末繞射來進行確認。
實施例25-H型的製備
實施例26之H型(~4克)係被設置在結晶盤中。該結晶盤係以用橡皮筋固定之多孔性紙張來覆蓋。經覆蓋之結晶盤係於室溫下，被置於真空烘箱內隔夜。XRPD分析結果為具有峰值偏移之H型。
實施例26-水合H型的製備
匹多莫德(4.0169克)係在大約55℃下，溶解於二甲基甲醯胺/甲醇(30/70體積/體積)(50毫升)中。加入0.5莫耳當量之苄乙二胺(1.93毫升)。該溶液係被緩慢地冷卻至環境溫度，並出現白色固體沉澱。該漿液係在環境溫度下維持攪拌大約4小時。然後將該固體以真空過濾分離並加以風乾。XRPD分析結果為水合H型。
實施例27-二-匹多莫德苄乙二胺J型的製備-方法1
來自於實施例24之二-匹多莫德苄乙二胺M型(299.0毫克)，係在50℃同時進行攪拌下，溶解於異丙醇/水(90/10 v/v)(2毫升)。該溶液係通過0.2μm的尼龍過濾器，而過濾至一經預熱小瓶內。該澄清溶液係被快速冷卻至2℃。其可以得到濃厚漿液，並通過真空過濾來收集固體。X射線粉末繞射顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺J型所組成。藉由該方法1所製備之材料的粉末X射線繞射圖，係被顯示於第18圖中。J型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法分析溫度記錄圖，係被顯示於第19圖中。J型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖，係被顯示於第21圖中。J型二-匹多莫德苄乙二胺的標定解析結果，係被顯示在第22圖中。J型的熱重分析溫度記錄圖，係被顯示於第43圖中。
實施例28-二-匹多莫德苄乙二胺J型的製備-方法2
來自實施例24之二-匹多莫德苄乙二胺M型(375.2毫克)，係在環境溫度下於異丙醇/水(90/10v/v)(2毫升)中攪拌。在攪拌兩天之後，會形成濃厚的漿液。加入額外的異丙醇/水(90/10v/v)(1毫升)，並在環境溫度下繼續攪拌。在額外攪拌四天之後，以真空過濾來分離固體。X射線粉末繞射顯示該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺J型所組成。如此產生之J型的紅外線光譜圖，係呈現於第20圖中。其結構係進一步由X射線粉末繞射來確認。
實施例29-二-匹多莫德苄乙二胺J型的製備-方法3
來自於實施例25之二-匹多莫德苄乙二胺H型(113.1毫克)，係在大約55℃於進行攪拌下，溶解於異丙醇/水(90/10v/v)(3毫升)中。該溶液係通過0.2μm過濾器，而熱過濾至一經預熱小瓶內。將該小瓶立即置入一異丙醇/冰浴中。在大約2分鐘之後可以觀察到固體，但是其在達到環境溫度時將會再溶解。該樣本係進一步在2-8℃下進行攪拌大約1天。分離該固體並藉由X射線粉末繞射來進行分析。經過X射線粉末繞射確認其為二-匹多莫德苄乙二胺J型。
實施例30-二-匹多莫德苄乙二胺O型之製備-方法1
來自實施例27的二-匹多莫德苄乙二胺J型，係在環境條件下被置於一開放小瓶中大約22.5小時。X射線粉末繞射分析顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺O型所組成。由此方法1所製備的材料之X射線粉末繞射圖，係被顯示在第23圖中。O型二-匹多莫德苄乙二胺之微差掃描熱量法溫度紀錄圖，係被顯示在第24圖中。O型二-匹多莫德苄乙二胺之紅外線光譜圖，係被顯示於第25圖中。O型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖，係被顯示於第26圖中。O型的熱重分析溫度紀錄圖，係被顯示在第44a和44b圖中。
實施例31-二-匹多莫德苄乙二胺O型之製-方法2
實施例25之具有峰值偏移的二-匹多莫德苄乙二胺H型，係被加入至異丙醇/水(90/10體積/體積)(0.5毫升)中。該混合物係在環境溫度下攪拌14天。該固體係透過將溶劑傾析，並讓該固體在氮氣下風乾大約1小時而分離。X射線粉末繞射顯示該材料是係由二-匹多莫德苄乙二胺O型所組成。X射線粉末繞射法係被用來確認結構。
例如31A-二-匹多莫德苄乙二胺O型之製-方法3
依據實施例24所製備之二-匹多莫德苄乙二胺M型(499.8毫克)，係於環境溫度下在異丙醇/水(90/10 v/v)(4毫升)中進行攪拌。在攪拌六天後，該母液係被傾析，並且一部分的固體(87.2毫克)係被放置在小瓶中，並鬆散地封蓋。將該小瓶放置具有連續氮氣流之盒內。一天之後，將該固體以X射線粉末繞射進行分析。該固體係由二-匹多莫德苄乙二胺O型所組成。
實施例32-二-匹多莫德苄乙二胺S型的製備-方法1
來自實施例24之二-匹多莫德苄乙二胺M型(552.9毫克)以及無水甲醇(~5ml)，係在環境溫度下攪拌12天。該固體係藉著真空過濾而分離，並在65℃於真空下乾燥2天。一部分的乾燥固體(202.8毫克)係被加入至乙醇(6.4毫升)中，並且該混合物係在環境溫度下攪拌4天。該固體係藉著真空過濾而分離。其結構係透過X射線粉末繞射來確認。
實施例33-二-匹多莫德苄乙二胺S型的製備-方法2
來自實施例24之二-匹多莫德苄乙二胺M型(552.9毫克)與無水甲醇(~5ml)，係在環境溫度下攪拌12天。該固體係藉著真空過濾而分離，並在65℃於真空下乾燥2天。一部分的乾燥固體(127.4毫克)係被加入至乙醇(2.1毫升)中，並且該混合物係在環境溫度下攪拌1天。該固體係藉著真空過濾而分離。X射線粉末繞射顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺S型所組成。
實施例34-二-匹多莫德苄乙二胺S型的製備方法-方法3
實施例32的二-匹多莫德苄乙二胺S型，係被設置在一個小瓶中。該小瓶係被保持在未加蓋下，並放置在一個具有氮氣流動的盒子。在大約1小時後，該固體係被移除，並以X射線粉末繞射來進行分析。X射線粉末繞射顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺S型所組成。由方法1所製備的材料之X射線粉末繞射圖，係被顯示於在第27圖中。S型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度紀錄圖，係被顯示於在第28圖中。S型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖，係被顯示在第29圖中。S型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖，係被顯示在第30圖中。S型的熱重分析溫度紀錄圖，係被顯示在第45圖中。S型的標定解析結果，係被顯示在第49圖中。
實施例35-二-匹多莫德苄乙二胺W型的製備-方法1
實施例13的二-匹多莫德苄乙二胺X射線非晶質材料(111.26毫克)，係被置於1-打蘭小瓶中。該1-打蘭小瓶係被未加蓋地置於具有乙醇(4毫升)之較大的20毫升小瓶內。該較大的小瓶係經過封蓋，並保持在環境條件下。12天之後，含有該樣本之1-打蘭小瓶係自該較大的小瓶中取出。X射線粉末繞射顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺W型組成。
實施例36-二-匹多莫德苄乙二胺的W型的製備-方法2
來自實施例24的M型(185.67毫克)係被溶解在水(10毫升)中，並將該溶液通過0.2μm的尼龍過濾器以進行過濾。該溶液係在乾冰與丙酮浴中，透過手動旋轉而在圓底燒瓶的壁上，冷凍成為薄層。該樣本然後置於具有大約-50℃之冷指的冷凍乾燥器上，並凍乾大約1天。該材料(108.3毫克)係被置於1-打蘭小瓶中。該1-打蘭小瓶係被未加蓋地置於具有乙醇(~5毫升)之較大的20毫升小瓶內。該較大的小瓶係經過封蓋，並保持在環境條件下。13天之後，含有該樣本之1-打蘭小瓶係自該較大的小瓶中取出。X射線粉末繞射顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺W型所組成。藉由方法1所製備之材料的X射線粉末繞射結果，係被顯示在第31圖中。W型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫度記錄圖熱，係被顯示在第32圖中。W型二-匹多莫德苄乙 二胺的紅外線光譜圖，係被顯示在第33圖中。W型二-匹多莫德苄乙二胺的溶液態NMR光譜圖，係被顯示在第34圖中。W型的熱重分析溫度記錄圖，係被顯示在第46圖中。
實施例37-二-匹多莫德苄乙二胺的W的製備方法-方法3
實施例24的M型(598.4毫克)係被溶解在水(20毫升)中，並將該溶液通過0.2μm的尼龍過濾器以進行過濾。該溶液係在乾冰與丙酮浴中，透過手動旋轉而在圓底燒瓶的壁上，冷凍成為薄層。該樣本然後置於具有大約-50℃之冷指的冷凍乾燥器上，並凍乾大約2天。該材料(~600毫克)係被置於20毫升小瓶內。該20毫升小瓶係被未加蓋地置於具有乙醇(~30毫升)之較大的小瓶內。該較大的小瓶係經過封蓋，並保持在環境條件下。4天之後，含有該樣本之20毫升小瓶係自該較大的小瓶中取出。X射線粉末繞射顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺W型所組成。
實施例38-二-匹多莫德苄乙二胺X型的製備-方法1
實施例13的二-匹多莫德苄乙二胺W型(111.26毫克)，係被置於一小瓶內。將該小瓶封蓋並維持在環境條件下放置15天。X射線粉末繞射顯示，該材料係由二-匹多莫德苄乙二胺X型所組成。由此一方法1所製備之材料的X射線粉末繞射圖，係被顯示在第35圖中。X型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量溫度記 錄圖，係被顯示在第36圖中。X型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖，係被顯示在第37圖中。X型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖，係被顯示在第38圖中。X型的熱重分析溫度記錄圖，係被顯示在第47圖中。標定解析結果，係被顯示在第50圖中。
實施例39-二-匹多莫德苄乙二胺X型的製備-方法2
實施例37之二-匹多莫德苄乙二胺W型態，係被設置於一個小瓶內。該小瓶係未被加蓋並維持在環境溫度與環境濕度(大約40%至44%)下3天。X射線粉末繞射顯示該材料是由二-匹多莫德苄乙二胺型X型所組成，並且還含有約20%的H型。
實施例40-二-匹多莫德苄乙二胺T型的製備
實施例13的二-匹多莫德苄乙二胺X型非晶質材料(154.94毫克)，係被置於20毫升小瓶中。該20毫升小瓶係被未加蓋地置於具有乙腈(~30毫升)之較大的玻璃小瓶內。該較大的小瓶係經過封蓋，並保持在環境條件下。9天之後，含有該樣本之20毫升小瓶係自該較大的小瓶中取出。將該小瓶以穿孔鋁箔覆蓋，並放置在一個64-65℃真空爐中10天。該固體係被儲存在一密封小瓶內，並且該小瓶係被放置於含有乾燥劑的袋子內15天。該樣本再於64℃下另外真空乾燥3天。X射線粉末繞射結果係與二-匹多莫德苄乙二胺T型一致。由此一方法所製備的材料之X射線粉末繞射圖，係被顯示在第39圖中。T型二-匹多莫德苄乙二胺的微差掃描熱量法溫 度記錄圖，係被顯示在第40圖中。T型二-匹多莫德苄乙二胺的紅外線光譜圖，係被顯示在第41圖中。T型二-匹多莫德苄乙二胺的1H溶液態NMR光譜圖，係被顯示在第42圖中。T型的一熱重分析溫度記錄圖，係被顯示在第48圖中。
在此所提出的所有實施例都僅只是作為代表而不具備限制意涵。上述的具體實施例可以如習於此藝者，基於上述教示內容所理解的，在未偏離本發明下，被加以修改或變化。因此可以理解的是，本發明將可以在申請專利範圍以及其等之等效物的範圍內，以與其所具體描述不同的方式來付諸實施。

Claims (43)

  1. 一種二-匹多莫德苄乙二胺。
  2. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之固體型。
  3. 一種二-匹多莫德苄乙二胺結晶。
  4. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之M型，其特徵在於其之X射線粉末繞射圖案，包含有位在大約7.6°2θ處及/或位在大約19.6°2θ之峰值，可選擇地還進一步包含一或多個位在大約11.7、12.9、18.4、20.4或21.1°2θ處之峰值。
  5. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之M型，其特徵在於其具有位在大約172℃之起始溫度的吸熱現象，以及/或是包含有一或多個位在大約778、1004、1217、1611、2948或3075cm-1處之峰值的拉曼光譜圖，以及/或是包含有一或多個位在大約24.5、29.7、34.8、46.1、64.4、168.6、179.5或181.2ppm處之峰值的13C固態核磁共振光譜圖，以及/或是包含有一或多個位在大約696、742、1257、1277、1557、1633、1666或1697cm-1處之峰值的紅外線光譜圖。
  6. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之M型，其特徵在於實質上與第1圖及/或第2圖相同之X射線粉末繞射圖案，以及/或是實質上與第4圖相同之拉曼光譜圖，以及/或是實質上與第5圖中之大約20ppm至190ppm處相同之13C固態核磁共振光譜圖，以及/或是實質上與第6圖相同之紅外線光譜圖。
  7. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之水合H型，其特徵在於X射線粉末繞射圖案具有位在大約7.2及/或4.5°2θ處之峰值，可選擇地還進一步包含一或多個位在大約5.5、9.0或18.7°2θ處之峰值。
  8. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之水合H型，其特徵在於一或多個位在約1389、1609、1649或1717cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，以及/或是具有實質上與第9圖之X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案，及/或具有實質上與第10圖之紅外線光譜圖相同之紅外線光譜圖。
  9. 如請求項7或8之二-匹多莫德苄乙二胺之水合H型，其中其之含水量係低於重量的10%、或低於重量的9%、或低於重量的大約8.5%、或者係介於重量的大約8%與9%之間、或介於重量的大約8.5%與9.0%之間、或介於重量的大約8.6%與8.9%之間。
  10. 一種非晶質二-匹多莫德苄乙二胺。
  11. 如請求項10之非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，其具有與第12圖的X射線粉末繞射圖案實質上相同之繞射圖案，及/或具有大約為53℃的玻璃轉移溫度，及/或包括一或多個位在大約699、752、833、1321、1377、1497、1645或1680cm-1處之峰值的紅外線光譜圖。
  12. 12.一種二-匹多莫德苄乙二胺之H型，其特徵在於包含一或多個位在大約4.4、5.5、8.9、14.4或16.6°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案，及/或包含一或多個位在大約4.4、5.5或8.9°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案。
  13. 一種如請求項1至12中任一項之二-匹多莫德苄乙二胺的溶劑合物、共晶化合物及/或水合物。
  14. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之異丙醇溶劑合物。
  15. 一種二-匹多莫德苄乙二胺異丙醇溶劑合物之J型，其特徵在於包含位在大約16.2°2θ或17.3°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案，可選擇地還包含有位在大約6.1°2θ、8.8°2θ、與21.6°2θ處之一或多個峰值。
  16. 一種二-匹多莫德苄乙二胺異丙醇溶劑合物之J型，其特徵在於包含一或多個位在大約1574cm-1或1328cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1687cm-1、1656cm-1或1387cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1574cm-1或1328cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1687cm-1、1656cm-1或1387cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1574cm-1或1328cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，以及/或是包含一或多個位在大約1687cm-1、1656cm-1或1387cm-1處之峰值的紅外線光譜圖。
  17. 如請求項15或16之二-匹多莫德苄乙二胺異丙醇溶劑合物之J型，其中異丙醇的含量係多達每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，係具有大約3.2莫耳之異丙醇，較佳地為每莫耳二-匹多莫德苄乙二胺具有約2莫耳。
  18. 一種二-匹多莫德苄乙二胺異丙醇溶劑合物之O型，其特徵在於包含位在大約17.7°2θ或22.0°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案，可選擇地還包含有一或多個位在大約6.2°2θ、8.8°2θ與11.2°2θ處之峰值。
  19. 如請求項18之二-匹多莫德苄乙二胺異丙醇溶劑合物之O型，其中異丙醇的含量為每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，係介於大約0.6莫耳異丙醇與大約1.8莫耳異丙醇之間。
  20. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之乙醇溶劑合物。
  21. 一種二-匹多莫德苄乙二胺乙醇溶劑合物之S型，其特徵在於包含一或多個位在大約2.5°2θ、5.8°2θ、8.5°2θ或11.6°2θ處之峰值，及/或進一步包含位在大約7.6°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案，及/或是包含一或多個位在大約1702cm-1或1666cm-1處之紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1571cm-1、1502cm-1或697cm-1處之紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1702cm-1或1666cm-1處之紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1571cm-1、1502cm-1或697cm-1處之紅外線光譜圖。
  22. 如請求項21之二-匹多莫德苄乙二胺乙醇溶劑合物之S型，其中該乙醇的含量係為每莫耳二-匹多莫德苄乙二胺，多達大約為9莫耳的乙醇，較佳地是每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺為大約2莫耳。
  23. 一種二-匹多莫德苄乙二胺乙醇溶劑合物之W型，其特徵在於包括一或多個位在大約13.3°2θ或18.8°2θ處之峰值，及/或進一步包括位在大約6.6°2θ、7.6°2θ或12.7°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案，及/或包括一或多個位在大約1689cm-1或1576cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包括一或多個位在大約1653cm-1， 1391cm-1或698cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包括一或多個位在大約1689cm-1或1576cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包括一或多個位在大約1653cm-1、1391cm-1或698cm-1處之峰值的紅外線光譜圖。
  24. 如請求項23之二-匹多莫德苄乙二胺乙醇溶劑合物之W型，其中乙醇的含量係為每莫耳的二-匹多莫德苄乙二胺，介於大約0.4莫耳的乙醇與大約1.7莫耳的乙醇之間。
  25. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之X型，其特徵在於包含一或多個位在大約12.6°2θ、13.3°2θ或19.6°2θ處之峰值，及/或進一步包括位在大約7.1°2θ或7.5°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案，及/或包含位在大約1691cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包含一或多個位在大約1652cm-1、1574cm-1、1390cm-1或700cm-1處之峰值的紅外線光譜圖中。
  26. 如請求項25之二-匹多莫德苄乙二胺之X型，其中其之含水量係為每莫耳二-匹多莫德苄乙二胺，多達大約3莫耳的水。
  27. 一種二-匹多莫德苄乙二胺之T型，其特徵在於包含一或多個位在大約5.1°2θ、8.1°2θ或16.1°2θ處之峰值，及/或進一步包含位在大約6.9°2θ或9.1°2θ處之峰值的X射線粉末繞射圖案，及/或包含位在大約1722cm-1、1576cm-1、1515cm-1或752cm-1處之峰值的紅外線光譜圖，及/或包含位在大約700cm-1處之峰值的紅外線光譜圖。
  28. 一種組成物，其包含如請求項1至27中任一項之二-匹多莫德苄乙二胺，以及一或多種醫學上可接受的賦形劑，及/或一或多種醫學上可接受的佐劑。
  29. 一種用於作為醫藥之如請求項1至27中任一項之二-匹多莫德苄乙二胺。
  30. 如請求項29之二-匹多莫德苄乙二胺，其係用於治療病毒或細菌感染；呼吸、泌尿或生殖道感染；潰瘍性結腸炎或大腸急躁症；治療牛皮癬或特應性皮膚炎；以及以非典型NF-kB路徑之活化為特點的疾病。
  31. 一種製備二-匹多莫德苄乙二胺之方法，其包含在一或多個適當的溶劑中以苄乙二胺來處理匹多莫德，該溶劑係較佳地為偶極非質子有機溶劑，或是其等與醇類之混合物，或者是水與醇類的混合物，更佳地該一或多種偶極非質子有機溶劑係選自於二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺，而該醇類係為C1-C4烷醇。
  32. 一種製備M型二-匹多莫德苄乙二胺之方法，該方法包含將H型二-匹多莫德苄乙二胺攪拌混合以於適當液體內形成漿液，該液體係較佳地為乙酸乙酯、苯甲醚或其等之混合物。
  33. 一種製備水合H型二-匹多莫德苄乙二胺之方法，其包含將其自二-匹多莫德苄乙二胺於至少一偶極非質子有機溶劑與至少一醇類的混合物中的溶液加以沈澱，較佳地該至少一偶極非質子有機溶劑係選自於二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺，而該至少一醇類係為C1-C4烷醇。
  34. 一種製備水合H型二-匹多莫德苄乙二胺之方法，其包含將非晶質二-匹多莫德苄乙二胺加熱，較佳地係加熱至35℃至45℃及/或7到8天，及/或將非晶質苄乙二胺二-匹多莫德暴露於潮濕環境下，及/或將水合H型二-匹多莫德苄乙二胺加以真空乾燥，較佳地係在20℃至25℃的溫度及/或15至24小時下進行真空乾燥。
  35. 一種製備非晶質二-匹多莫德苄乙二胺之方法，其包括將二-匹多莫德苄乙二胺的冷凍水溶液加以凍乾。
  36. 一種製備二-匹多莫德苄乙二胺的異丙醇溶劑合物之方法，其包含將二-匹多莫德苄乙二胺溶解於一或多種適當溶劑中，其中該溶劑之一係為異丙醇，並加以再結晶以形成二-匹多莫德苄乙二胺的異丙醇溶劑合物。
  37. 一種製備J型之方法，其包含以包含異丙醇之適當溶劑混合物來處理M型以製成溶液，並將J型從該溶液中加以結晶，較佳地其中該溶劑混合物進一步包含有水，及/或將該M型與一包含有異丙醇溶劑之混合物攪拌混合以形成漿液，較佳地還包含將J型加以分離。
  38. 一種製備O型之方法，其包含將該J型去溶劑化，較佳地其中該去溶劑化作用係藉著暴露於周圍環境條件而發生，及/或以一包含異丙醇之適當溶劑混合物，來處理H型以形成固體並分離該固體，較佳地其中該溶劑混合物係進一步包含水。
  39. 一種製備二-匹多莫德苄乙二胺乙醇溶劑合物之方法，其包含以一包含乙醇之溶劑混合物，來處理二-匹多莫德苄乙二胺的固體型。
  40. 一種製備S型之方法，其包含以無水溶劑來處理M型；將所得到的固體分離，並用乙醇來處理所得的固體以提供S型，較佳地其中該無水溶劑係為甲醇。
  41. 一種製備W型之方法，其包含以氣相乙醇來處理X射線非晶質二-匹多莫德苄乙二胺，及/或將M型加以凍乾，並以氣相乙醇來處理該經凍乾的固體。
  42. 一種製備X型之方法，其包含將W型暴露於周圍環境條件下一段足夠的時間，以提供X型。
  43. 一種製備T型之方法，其包含以氣相乙腈來處理X射線非晶質二-匹多莫德苄乙二胺。
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