CN116120380A - 葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途 - Google Patents

葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物N‑丁酰基‑葡萄糖胺的晶型I和晶型II以及其制备方法和用途，其中本发明得到的晶型I和晶型II具有良好的水溶性，晶型稳定性，可更好地用于药学上。

Description

葡萄糖胺衍生物的晶型、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及N-丁酰基-葡萄糖胺的晶型I、晶型II，及其制备方法和用途。
背景技术
作为药用活性成分的化合物的晶型结构往往会影响到药物的化学稳定性。结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。
因此，选择药学上可接受的新晶型是研发新药过程中的一个关键步骤。这是由于某些药物的晶体多晶型物通常是制备原料药(API)的简易性、溶解性、配送及储存期间的稳定性、配制的简易性和药物动力学特性的重要决定因素。当以具有特定热力学性质和稳定性的不同晶格排列进行结晶时，就产生了晶体多晶型物。
本发明人已发现，以下示出的N-丁酰基-葡萄糖胺(结构如下，式I)是具有预防或治疗骨关节炎的药用活性成分，例如参见中国专利申请CN201711364533.8中，其通过引用方式整体并入本文中)。
Figure BDA0003355448210000011
因此，深入研究N-丁酰基-葡萄糖胺化合物的晶型及相关制备方法，改善该葡萄糖胺化合物的各方面尤其是稳定性方面的性质是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物N-丁酰基-葡萄糖胺的晶型及其制备方法和用途。本发明所制备的晶型具有良好的水溶性，晶型稳定性、低吸湿性等，符合药物制剂的质量要求，可长期保存，可应用于制剂的生产中。
在第一方面中，本发明提供下式I所示化合物的晶型I。在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，该晶型I于4.009°、7.947°、15.865°、17.235°、21.160°、22.075°、23.856°、25.080°、25.384°、27.896°、31.982°、35.854°和39.625的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°：
Figure BDA0003355448210000021
进一步地，对于该晶型I，所述衍射角2θ在4.009°、7.947°、11.879°、15.865°、17.235°、19.623°、21.160°、22.075°、23.034°、23.856°、25.080°、25.384°、27.896°、31.142°、31.982°、35.854°和39.625°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。更进一步地，对于该晶型I，所述衍射角2θ在4.009°、7.165°、7.947°、11.879°、15.865°、17.235°、19.623°、20.008°、21.160°、22.075°、23.034°、23.856°、25.080°、25.384°、27.896°、29.870°、31.142°、31.982°、33.552°、34.329°、34.936°、35.468°、35.854°、36.949°、37.867°、39.625°、40.244°、41.330°、43.588°和44.306°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
在第二方面中，本发明提供上式I所示化合物的晶型II，其中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，于4.028°、8.093°、12.161°、16.258°、24.524°、32.888°、39.720°的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
进一步地，对于该晶型II，所述衍射角2θ在4.028°、7.288°、8.093°、12.161°、16.258°、20.046°、20.860°、22.993°、24.524°、26.218°、28.687°、29.717°、32.888°、35.863°、37.130°、39.720°、44.090°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。更进一步地，对于该晶型II，所述衍射角2θ在4.028°、7.288°、8.093°、12.161°、16.258°、17.716°、20.046°、20.860°、22.126°、22.993°、24.524°、25.066°、26.218°、28.687°、29.717°、32.888°、35.863°、36.661°、37.130°、39.720°、40.917°和44.090°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
进一步地，在差示扫描量热分析中，所述晶型II表现出207.7℃处出现最大吸热峰。
在第三方面中，本发明提供了一种药物组合物，包括根据上述晶型I或晶型II，以及药学上可接受的载体。
在第四方面中，本发明提供了上述晶型I或晶型II或药物组合物在制备用于预防或治疗骨或关节疾病的药物中的用途。优选地，所述骨或关节疾病是骨质疏松症、骨质减少和/或关节炎。其中，所述关节炎例如是骨关节炎、炎症性关节炎(包括类风湿性关节炎或银屑病关节炎)、创伤性关节炎、退行性关节炎或发育异常性关节炎。
在第五方面中，本发明还提供了用于制备晶型I的两种方法。具体地，其中一种方法包括：
将式I所示的化合物溶于一定量的良溶剂，溶清后在室温敞口静置，至溶剂完全挥发。在一些实施方式中，良溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃与水的混合溶液。
制备晶型I的另一种方法包括：
在50至80℃下，将式I所示的化合物与一定量的不良溶剂混合，形成悬浊液；
向其中逐渐滴加已经预热的良溶剂，直至固体刚好完全溶解，将溶液转移至室温冷却；
随后冷却至4℃，然后冷却至-15℃，静置2小时以上；
其中，所述不良溶剂选自乙腈或异丙醇；
所述良溶剂为水。
在一些实施方式中，所述不良溶剂与所述良溶剂的体积比为2.0～3.0，具体地，可以是2.0、2.2、2.5、2.8、3.0，优选地，不良溶剂与所述良溶剂的体积比为2.5。
在第六方面中，本发明还提供了晶型II的制备方法。具体地，所述方法包括：在50至80℃下，将式I所示的化合物与一定量的不良溶剂混合，形成悬浊液；
向其中逐渐滴加已经预热的良溶剂，直至固体刚好完全溶解，将溶液转移至室温冷却；
室温下，静置2小时以上。
在一些实施方式中，该不良溶剂选自由正丙醇、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、异丙醇中的一种或多种的混合物，并且良溶剂选自由甲醇、乙二醇甲醚或二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物。
优选地，所述不良溶剂与所述良溶剂的体积比可为0.25～1.25，具体地，可以是0.25、0.5、0.75、1.0、1.25。
并且在一些实施方式中，该方法进一步包括在静置之后，将溶液置于4℃至-15℃下进一步冷却。
通过本发明制备的式I所示化合物的晶型I或晶型II稳定性良好、水溶性高，且纯度高。由此能够满足生产运输储存的药用要求、生产工艺稳定、可重复可控，适用于工业化生产。
附图说明
图1示出了根据本发明的晶型I的XRPD谱图；
图2示出了根据本发明的晶型II的XRPD谱图；
图3示出了晶型I热转晶试验的XRPD谱图；
图4示出了根据本发明的晶型II的DSC和TGA的叠图；
图5示出了根据本发明的晶型II的DVS图；
图6示出了根据本发明的晶型II在DVS测试前后的XRPD谱图；
图7示出了根据本发明的晶型I的PLM图；
图8示出了根据本发明的晶型II的偏光显微镜图像和取消偏光显微镜图像；
图9示出了根据本发明的晶型II稳定性研究中的XRPD图。
图10示出了N-丁酰基-葡萄糖胺的核磁谱图。
具体实施方式
为了对本发明的说明书中所使用的术语提供清楚且一致的理解，在下文中提供一些定义。此外，除了特殊说明，本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指根据布拉格公式2dsinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
Figure BDA0003355448210000051
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)。当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
如本文中所使用的术语“热重分析或TGA”是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系以研究材料的热稳定性和组分。
如本文中所使用的术语“动态水分吸附分析或DVS”是利用重量原理来精确的表征材料的对水分的吸附和相互作用性质。
如本文中所使用的术语“2θ或2θ角”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(度)表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。若未特别说明，2θ值的误差范围为±0.2度。
本文中所使用的术语“偏光显微镜”是基于物质的光学特征，如颜色、形貌、折光率、多色性、消光交和色散染色等来鉴定物质种类。各类物质有其独特的光学特征，因此可以准确地基于此来进行鉴定。
以下将结合实施例来进一步描述本申请，本发明的实施例仅用于说明书本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。此外，以下实施例中所用的试剂均为市售购买。
制备例，N-丁酰基-葡萄糖胺的制备
Figure BDA0003355448210000061
将D-氨基葡萄糖盐酸盐(100g，464mmol，1eq)分散到1L的甲醇中，然后加入三乙胺(94g，928mmol，2eq)，搅拌0.5小时，再加入丁酸酐(73.4g，464mmol，1eq)。将混合物在室温下搅拌4～5小时，然后补加乙胺(94g，928mmol，2eq)和丁酸酐(73.4g，464mmol，1eq)。在35℃下搅拌反应混合物15小时，冷却至室温，然后过滤。滤饼用乙醇洗涤两次，再用乙酸乙酯洗涤两次，干燥后得到N-丁酰基-葡萄糖胺(53g，收率45.8％)。
1H NMR(D2O，500MHz)δppm 0.90-0.94(m,3H),1.59-1.67(m,2H),2.26-2.30(m,2H),3.45-3.55(m,2H),3.67-3.92(m,4H),4.70(d,J＝8.5Hz,0.6H),5.20(d,J＝3.5Hz,0.4H).
实施例
挥发法制备晶型
将N-丁酰基-葡萄糖胺溶于良溶剂，溶清后在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发得到固体，结果如表1。
表1
实验编号 样品量(mg) 溶剂 体积(mL) 结果
实施例1 20.1 甲醇 1.8 晶型I
实施例2 20.5 乙醇 10.0 晶型I
实施例3 20.2 THF/水(95/5,v/v) 10.0 晶型I
将得到的固体样品通过Bruker D8 Advance(Bruker，GER)进行分析，得到如图1所示的XRPD图谱(测试条件在下文中详细示出)，其特征峰信息如下表2所示。因此，通过简单的溶剂挥发法，即可得到晶型I。
表2，晶型I的特征峰
Index Angle d.Value ReL.Intensity
1 4.009 22.02499A 100.0％
2 7.165 12.32846A 0.2％
3 7.947 11.11641A 96.3％
4 11.879 7.44385A 0.8％
5 15.865 5.58173A 5.1％
6 17.235 5.14079A 1.4％
7 19.623 4.52025A 0.9%
8 20.008 4.43430A 0.4％
9 21.160 4.19536A 1.1％
10 22.075 4.02351A 1.6％
11 23.034 3.85802A 0.5％
12 23.856 3.72702A 2.6％
13 25.080 3.54777A 2.1％
14 25.384 3.50592A 1.3％
15 27.896 3.19577A 1.1％
16 29.567 3.01877A 0.0％
17 29.870 2.98885A 0.1％
18 31.142 2.86961A 0.9％
19 31.982 2.79618A 4.2％
20 33.302 2.68826A 0.0％
21 33.552 2.66881A 0.1％
22 34.329 2.61015A 0.0％
23 34.936 2.56618A 0.1％
24 35.468 2.52893A 0.2％
25 35.854 2.50253A 1.2％
26 36.949 2.43087A 0.1%
27 37.867 2.37400A 0.0％
28 38.099 2.36009A 0.0％
29 39.625 2.27267A 3.2％
30 40.244 2.23910A 0.2％
31 41.330 2.18276A 0.1%
32 43.588 2.07475A 0.2％
33 44.306 2.04279A 0.1％
二元溶剂降温法制备晶型
采用甲醇、乙二醇甲醚、DMF、DMSO或水作为良溶剂与多种不良溶剂组合，在不同温度下进行二元溶剂的冷却结晶实验，化合物在各种溶剂中的溶解度见表3。具体操作步骤如下。
称取一定量由制备例得到的产品，使其在50℃至80℃下与一定量的不良溶剂混合，形成悬浊液。
逐渐滴加已经预热的良溶剂，直至悬浊液中的固体刚好完全溶解，将溶液转移至室温冷却。
室温静置2h以上，无足量固体析出，随后溶液置于4℃进一步冷却，析出足量固体。如仍无足量固体析出，则对溶液进行进一步的冷却。
析出足量固体后，对该体系进行离心，分离得到固体，然后室温下真空干燥。
表3：化合物溶解度测试
Figure BDA0003355448210000081
下表4中示出了二元溶剂降温法的结晶结果。
表4
Figure BDA0003355448210000091
将上述实验中析出的固体通过Bruker D8 Advance(Bruker，GER)进行分析，除晶型I以外，还得到了晶型II，晶型II展示了如图2所示的XRPD图谱(测试条件在下文中详细示出)，其特征峰信息如下表5所示。
表5，晶型II的特征峰
Index Angle d Value Rel.Intensity
1 4.028° 21.91607A 100.0%
2 7.288° 12.11988A 0.2％
3 8.093° 10.91602A 77.2％
4 12.161° 7.27214A 0.9％
5 16.258° 5.44746A 3.4%
6 17.716° 5.00246A 0.1％
7 20.046° 4.42595A 0.2％
8 20.860° 4.25509A 0.4％
9 22.126° 4.01438A 0.0％
10 22.993° 3.86484A 0.5％％
11 24.524° 3.62693A 1.1％
12 25.066° 3.54972A 0.1％
13 26.218° 3.39635A 0.6％
14 28.687° 3.10934A 0.5％
15 29.717° 3.00393A 0.5％
16 31.058° 2.87723A 0.0％
17 32.888° 2.72114A 2.0％
18 35.863° 2.50194A 0.4％
19 36.661° 2.44931A 0.1％
20 37.130° 2.41945A 0.7％
21 39.720° 2.26741A 0.9％
22 40.917° 2.20384A 0.1％
23 44.090° 2.05231A 0.2％
热转晶实验
热转晶采用Instec HCS424GXY热台(Instec Inc.，USA)进行，将6-8mg样品置于玻璃片放在热台上，以10℃/min的速率加热至目标温度，并恒温2min，然后自然降温冷却至室温得固体，对固体进行XRPD测试。
以晶型I为原料，用热台加热至目标温度，并恒温2min，冷却至室温得固体进行XRPD测试，热转晶实验结果表明晶型I在加热至150℃后转变为晶型II。
以晶型II为原料，用热台加热至目标温度，并恒温2min，冷却至室温得固体进行XRPD测试，热转晶实验结果表明晶型II在加热至150℃不会转变晶型。
如图3所示，相较于晶型I，晶型II更为稳定。
两种晶型的物化性质的评估
分别采用X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态水分吸附分析(DVS)和偏光显微镜分析(PLM)和熔点仪对本发明的晶型I和晶型II进行分析。在进行上述各项分析中，应当知晓的是，所得结果可在可容许的仪器误差和操作误差中变动。例如在差示扫描量热法(DSC)中，所得到的最大吸热峰可能在小于±5℃，诸如±3℃，±2℃或±1℃的范围内变动。
以下示出了上述分析的具体条件或参数。
XRPD：实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪Bruker D8 Advance(Bruker，GER)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.12秒。测试样品时光管电压和电流分别为40kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
DSC：差示扫描量热分析仪的型号为TA Discovery 2500(TA，US)。1-2mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
TGA：热重分析仪的型号为TA Discovery 55(TA，US)。将2-5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
DVS：动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
PLM：偏光显微镜的型号为Nikon Ci-POL(Nikon，Japan)。将少量样品放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。
熔点仪：熔点采用SGW X-4显微熔点仪进行检测。
上述测试结果示出在图1至图8中。其中图1示出了根据本发明的晶型I的XRPD谱图；图2示出了根据本发明的晶型II的XRPD谱图；图3示出了晶型I热转晶试验后的XRPD谱图；图4示出了根据本发明的晶型II的DSC和TGA的叠图；图5示出了根据本发明的晶型II的DVS图；图6示出了根据本发明的晶型II在DVS测试前后的XRPD谱图；图7示出了根据本发明的晶型I的PLM图；图8示出了根据本发明的晶型II的偏光显微镜图像和取消偏光显微镜图像；采用熔点仪对晶型II进行检测，晶型II的熔点为202℃
参见图1可知，晶型I为结晶性好的固体。图6示出的PLM图像表明晶型I为粒径远大于20μm的棒状晶体。
参见图2可知，晶型II为结晶性好的固体。图4表明晶型II在加热至150℃过程中有0.7％的失重，在200℃以上可能发生分解，其DSC结果表明在208℃附近存在熔融伴随分解的吸热信号。图5表明晶型II在95％湿度下增重2.24％，在0％湿度下失重0.22％，表明晶型II略有引湿性，并且图6表明DVS测试后样品并未发生晶型改变。图8表明晶型II为棒状颗粒，粒径普遍小于20μm。
稳定性研究
在高温(60℃、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速(40℃，75％RH)、25℃，60％RH条件下，对晶型II的稳定性进行研究。在该研究过程中，分别于7天和15天取样进行XRPD表征，结果如表6所示，晶型II具有良好的稳定性，XRPD结果示出在图9中。
表6晶型II的稳定性研究结果
条件 7天结果 15天结果
高温60℃ 无变化 无变化
高湿25℃/92.5％RH， 无变化 无变化
光照25℃/4500lux， 无变化 无变化
加速40℃/75％RH 无变化 无变化
温度：25℃，湿度：60％RH 无变化 无变化
本申请公开的两种晶型，均为结晶性好的固体，尤其是晶型II，具有良好的稳定性，符合药物制剂的质量要求，可长期保存，可应用于制剂的生产中。
本发明不受上面所显示和描述的实施例的限制，而是在权利要求的范围内可以改变。

Claims (17)

1.一种下式I所示化合物的晶型I，其中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，于4.009°、7.947°、15.865°、17.235°、21.160°、22.075°、23.856°、25.080°、25.384°、27.896°、31.982°、35.854°和39.625°的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°：
Figure FDA0003355448200000011
2.根据权利要求1所述的晶型I，其中，所述衍射角2θ在4.009°、7.947°、11.879°、15.865°、17.235°、19.623°、21.160°、22.075°、23.034°、23.856°、25.080°、25.384°、27.896°、31.142°、31.982°、35.854°和39.625°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的晶型I，其中，所述衍射角2θ在4.009°、7.165°、7.947°、11.879°、15.865°、17.235°、19.623°、20.008°、21.160°、22.075°、23.034°、23.856°、25.080°、25.384°、27.896°、29.870°、31.142°、31.982°、33.552°、34.329°、34.936°、35.468°、35.854°、36.949°、37.867°、39.625°、40.244°、41.330°、43.588°和44.306°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
4.一种下式I所示化合物的晶型II，其中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，于4.028°、8.093°、12.161°、16.258°、24.524°、32.888°、39.720°的衍射角处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°：
Figure FDA0003355448200000012
5.根据权利要求4所述的晶型II，其中，所述衍射角2θ在4.028°、7.288°、8.093°、12.161°、16.258°、20.046°、20.860°、22.993°、24.524°、26.218°、28.687°、29.717°、32.888°、35.863°、37.130°、39.720°、44.090°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
6.根据权利要求4所述的晶型II，其中，所述衍射角2θ在4.028°、7.288°、8.093°、12.161°、16.258°、17.716°、20.046°、20.860°、22.126°、22.993°、24.524°、25.066°、26.218°、28.687°、29.717°、32.888°、35.863°、36.661°、37.130°、39.720°、40.917°和44.090°处具有特征峰，其中每个衍射角的误差范围为±0.2°。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的晶型II，其中，在差示扫描量热分析中，所述晶型II表现出207.7℃的最大吸热峰。
8.一种药物组合物，包括根据权利要求1至3中任一项所述的晶型I或根据权利要求4至7中任一项所述的晶型II，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的晶型I或根据权利要求4至7中任一项所述的晶型II或权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防或治疗骨或关节疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述骨或关节疾病是骨质疏松症、骨质减少和/或关节炎。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述关节炎是骨关节炎、炎症性关节炎(包括类风湿性关节炎或银屑病关节炎)、创伤性关节炎、退行性关节炎或发育异常性关节炎。
12.一种制备权利要求1至3中任一项所述的晶型I的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
将式I所示的化合物溶于一定量的良溶剂，溶清后在室温敞口静置，至溶剂完全挥发；
所述良溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃与水的混合溶液。
13.一种制备权利要求1至3中任一项所述的晶型I的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
在50至80℃下，将式I所示的化合物与一定量的不良溶剂混合，形成悬浊液；
向其中逐渐滴加已经预热的良溶剂，直至固体刚好完全溶解，将溶液转移至室温冷却；
随后冷却至4℃，然后冷却至-15℃，静置2小时以上；
其中，所述不良溶剂选自乙腈或异丙醇；
所述良溶剂为水。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述不良溶剂与所述良溶剂的体积比为2.0～3.0。
15.一种制备权利要求4至7中任一项所述的晶型II的方法，其中，所述方法包括：
在50至80℃下，将式I所示的化合物与一定量的不良溶剂混合，形成悬浊液；
向其中逐渐滴加已经预热的良溶剂，直至固体刚好完全溶解，将溶液转移至室温冷却；
室温下，静置2小时以上；
其中，所述不良溶剂选自由正丙醇、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、甲苯、异丙醇中的一种或多种的混合物；
所述良溶剂选自由甲醇、乙二醇甲醚或二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述不良溶剂与所述良溶剂的体积比0.25～1.25。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述方法进一步包括：在静置之后，将溶液置于4℃至-15℃下进一步冷却。
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