CN116554177B - 一种含氮杂环化合物的盐型、晶型及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含氮杂环化合物的药学上可接受的盐，包括式(I)的化合物，所述药学上可接受的盐为苯磺酸盐，本发明还提供一种含氮杂环化合物的晶型以及盐型、晶型在制备脾酪氨酸激酶和血管内皮生长因子2双抑制剂药物上的应用，其物理性质和化学性质良好，在保证化合物稳定性的同时，提高药物溶解度，具有形成生物医药制剂的前景，尤其是在模拟胃液的生物介质中的溶解度更为优异，更有形成口服片剂的前景。
Description
本申请要求2023年04月24日提交中国专利局、申请号为2023104494029、发明名称为“一种含氮杂环化合物的盐型、晶型及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，更具体地，涉及一种含氮杂环化合物的盐型、晶型及其在制备脾酪氨酸激酶和血管内皮生长因子2双抑制剂药物上的应用。
背景技术
脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，Syk)是一种细胞质蛋白激酶，Syk在多种生物学功能中起着至关重要的作用，包括经典免疫受体，如激活性Fc受体(FcR)和B细胞抗原受体(BCRs)的细胞内信号级联反应，并对炎症反应的启动特别重要。作用靶点为Syk，通过抑制Syk激酶活性，达到抗炎作用。因此，Syk抑制剂可用于治疗多种变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病等。
血管内皮生长因子受体2(Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)是一种酪氨酸激酶受体(RTKs)III类亚家族成员，主要分布在肿瘤血管内皮表面，调解肿瘤血管的生成。已有研究表明，抗血管内皮生长因子(Vascular endothelialgrowth factor，VEGF)可以对促炎因子的表达和激活产生抑制作用，从而减轻眼表炎症。VEGFR2通过其强大的酪氨酸激酶活性转导血管生成的主要信号，抑制VEGFR2活性及其下游信号传导是治疗涉及血管生成及炎症等疾病的重要靶标。
专利WO2021169958A1涉及一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂，公开了具有涉及式(III)所示化合物或其医学上可接受的盐，
Syk和VEGFR2双抑制活性，展现了非常好的靶向特异性，无其他偏离靶标选择性问题，对CYP450酶5种主要亚型(CYP1A2，2C9，2C19，2D6，3A4)均无明显抑制作用，在豚鼠免疫型干眼模型和小鼠东莨菪碱干眼模型中展现了显著的治疗效果和抗炎作用，毒理学研究中显示其在动物体内耐受良好，具有良好的生物医药领域应用前景。
专利WO2022166548A1涉及吡唑取代的咪唑并[1,2-a]喹喔啉衍生物的盐型、晶型及其制备方法，及其在制备Syk和VEGFR2双抑制剂相关药物上的应用。公开了具有涉及式(I)所示化合物的晶型，
在CuKα辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ角处具有特征衍射峰：11.96±0.20°，14.14±0.20°，16.76±0.20°，17.55±0.20°，21.84±0.20°，该化合物的晶型对Syk和VEGFR2都具有很好的抑制活性，具有良好的药代动力学性质，包括良好的血眼比，组织暴露量等，同时，制备工艺简单，晶型稳定、受热和光照影响较小，便于制剂。
专利CN114621232B公开了一种Syk和VEGFR2双靶点抑制剂的制备方法及其用途。具体地，涉及一种用于制备式(III)化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物的方法。
发明内容
发明人在药物应用研究过程中发现，现有技术公开的化合物或医学上可接受的盐以及相关联的晶型结构，由于其稳定性较强，降低了其在常规溶剂中的溶解度，本发明解决的技术问题是旨在提高化合物或医学上可接受的盐或衍生物的溶解度，从而提高药品的成药性能。
为了解决上述技术问题，本发明实施例提供一种含氮杂环化合物的晶型，包括式(I)的化合物，其特征在于，所述晶型的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.96±0.20°，14.14±0.20°，16.76±0.20°，17.55±0.20°，30.20±0.20°
根据某些具体实施方式，所述晶型的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.96±0.20°，14.14±0.20°，16.76±0.20°，17.55±0.20°，17.96±0.20°，21.84±0.20°，30.20±0.20°，40.80±0.20°，43.42±0.20°。
根据某些具体实施方式，所述晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图1所示，误差在±0.20°以内。
根据某些具体实施方式，所述晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在287.7℃±3.0℃处具有吸热峰，在332.6℃±3.0℃处具有熔融吸热峰。
根据某些具体实施方式，所述晶型的热重分析(TGA)曲线在200℃±3℃时失重为0.00±0.20％。
根据某些具体实施方式，所述晶型的差示扫描量热(DSC)图谱和热重分析(TGA)图谱如图2所示。
根据某些具体实施方式，所述晶型的核磁共振氢谱(1H NMR)图谱如图3所示。
本发明还提供一种含氮杂环化合物的药学上可接受的盐，包括式(I)的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为苯磺酸盐，
根据某些具体实施方式，所述苯磺酸盐的结构式为(II)，
其中，n的取值范围为0.5～2.5。
根据某些具体实施方式，所述苯磺酸盐的结构式为(II-1)
本发明还提供一种含氮杂环化合物的晶型，包括式(II-1)的化合物，其特征在于，所述晶型的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.88±0.20°，8.12±0.20°，12.20±0.20°，14.80±0.20°，18.22±0.20°，24.80±0.20°。
根据某些具体实施方式，所述晶型的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.25±0.20°，6.88±0.20°，8.12±0.20°，12.20±0.20°，13.20±0.20°，14.80±0.20°，17.30±0.20°，18.22±0.20°，18.68±0.20°，19.30±0.20°，21.24±0.20°，21.98±0.20°，23.24±0.20°，24.80±0.20°，26.50±0.20°。
本发明还提供一种含氮杂环化合物的晶型，包括式(II-1)的化合物，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图4所示，误差在±0.20°以内。
根据某些具体实施方式，所述晶型的差示扫描量热(DSC)曲线显示在73.9℃±3.0℃处具有吸热峰，在273.0℃±3.0℃处具有熔融吸热峰。
根据某些具体实施方式，所述晶型的热重分析(TGA)曲线在100℃±3℃时失重为2.80±0.20％。
根据某些具体实施方式，所述晶型的核磁共振氢谱(1H NMR)在7.33ppm和7.60ppm处有苯磺酸的信号峰。
根据某些具体实施方式，所述晶型的差示扫描量热(DSC)图谱和热重分析(TGA)图谱如图5所示。
根据某些具体实施方式，所述晶型的核磁共振氢谱(1H NMR)图谱如图6所示。
根据某些具体实施方式，所述晶型的粒径小于10微米。
根据某些具体实施方式，所述晶型的偏光显微镜分析(PLM)图谱如图8所示。
本发明还提供一种药学上可接受的盐、晶型在制备脾酪氨酸激酶和血管内皮生长因子2双抑制剂相关药物上的应用。
与现有技术相比，本发明实施例的技术方案具有以下有益效果：
首先，本发明提供的具有式(I)和/或式(II)化合物的苯磺酸盐及其晶型，其物理和化学性质良好，成盐效果良好，晶型表征良好，在保证化合物稳定性的同时，提高药物溶解度，具有形成生物医药制剂的前景。
进一步，尤其是在模拟胃液的生物介质中的溶解度更为优异，更有形成口服片剂的前景。
除非另有说明，本发明所使用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
缩略词或术语：OT-202：作用靶点为脾酪氨酸激酶(Syk)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)双抑制剂相关药物；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表二甲基甲酰胺；RH：相对湿度；℃：摄氏度；mm：毫米；nm：纳米；μm：微米；g：克；mg：毫克；mL：毫升；lux：勒克斯；h：小时；min：分钟；s：秒；mmol：毫摩尔；kV：千伏；mA：毫安；Two-Theta：2θ；deg：°；Intensity：相对强度；Counts：计数；Temperature：温度；Weight：重量；Heat Flow：热流；Weight Percent Loss：失重百分比；ppm：百万分之一；Isotherm Plot：等温线图。
XRPD：X-ray Powder Diffractometer，X射线粉末衍射；
DSC：Differential Scanning Calorimeter，差示扫描量热；
TGA：Thermal Gravimetric Analyzer，热重分析；
1H NMR：1H Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振氢谱；
PLM：Polarizing Microscope Analysis，偏光显微镜分析；
DVS：Dynamic Vapor Sorption，动态水分吸脱附；
HPLC：High Performance Liquid Chromatography，高效液相色谱；
FaSSGF：Fasted State Simulating Gastric Fluid，模拟禁食状态下胃液的生物介质；
FeSSIF：Fed State Simulated Intestinal Fluid，模拟进食状态下肠液的生物介质；
FaSSIF：Fasted State Simulated Intestinal Fluid，模拟禁食状态下肠液的生物介质；
本发明中苯磺酸盐A、苯磺酸盐B、苯磺酸盐C是发明人根据本发明的具体实施例中所使用的酸性化合物、有机溶剂等对所获得的药学上可接受的盐型进行命名。盐型命名规则为“苯磺酸盐”+“字母”，用“字母”区分不同的有机溶剂，如“苯磺酸盐A”表示：将通式为(I)的化合物与2当量苯磺酸(盐型)在四氢呋喃(有机溶剂)中混合、干燥等制备所获得的具体盐型。
附图说明
图1是根据本发明某些具体实施方式的含氮杂环化合物晶型的X射线粉末衍射图谱；
图2是根据本发明某些具体实施方式的含氮杂环化合物晶型的差示扫描量热图谱和热重分析图谱；
图3是根据本发明某些具体实施方式的含氮杂环化合物晶型的核磁共振氢谱图谱；
图4是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A晶型的X射线粉末衍射图谱；
图5是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A晶型的差示扫描量热图谱和热重分析图谱；
图6是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A晶型的核磁共振氢谱图谱；
图7是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A晶型与含氮杂环化合物晶型的核磁共振氢谱对比图；
图8是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A的偏光显微镜分析图谱；
图9是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A在加热100℃后的热重分析图谱；
图10是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A的动态水分吸脱附曲线图谱；
图11是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A在动态水分吸脱附测试前后的X射线粉末衍射图谱；
图12是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A稳定性测试结果图；
图13是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A在生物介质中振荡24小时后剩余固体X射线粉末衍射对比图；
图14是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A在FeSSIF中振荡24小时后剩余固体核磁共振氢谱对比图；
图15是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A在FaSSGF中振荡24小时后剩余固体核磁共振氢谱对比图；
图16是根据本发明某些具体实施方式的苯磺酸盐A在水中振荡24小时后剩余固体核磁共振氢谱对比图；
图17是对比例3晶型的X射线粉末衍射图谱；
图18是对比例3晶型的差示扫描量热图谱和热重分析图谱；
图19是对比例4晶型的X射线粉末衍射图谱；
图20是对比例4晶型的差示扫描量热图谱和热重分析图谱。
具体实施方式
发明人在药物应用研究过程中发现，现有技术公开的OT-202化合物或医学上可接受的盐以及相关联的晶型结构，由于其稳定性较强，降低了其在常规溶剂中的溶解度，本发明解决的技术问题是旨在提高化合物或医学上可接受的盐或衍生物的溶解度，从而提高药品的成药性能。
溶剂选择：发明人在对化合物OT-202进行共晶/盐型筛选时，首先在14种溶剂(甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、水、甲苯、四氢呋喃、三氟乙醇、乙醇、二甲基亚砜、二甲基酰胺)中评估OT-202的溶解性，根据溶解度测试结果，化合物OT-202可溶于二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)；微溶于乙二醇甲醚；难溶于其他溶剂。考虑到共晶/盐型筛选中的溶剂反应，发明人最终选择乙二醇甲醚、四氢呋喃、乙醇/DMSO(v/v，19:1)和DMF作为盐型筛选溶剂。
酸性化合物选择：发明人在选择酸性化合物时，采用溶液混悬法、溶析法、降温法进行共晶/盐型筛选，最终确认发现苯磺酸盐，其中，对苯磺酸盐的一种形态(苯磺酸盐A)进行实验室级别的放大制备，并对其进行基本表征，以及对样品的吸湿性、固态稳定度、溶解度进行测试分析及研究考察，发现该苯磺酸盐晶型的物理和化学性质良好，溶解度高，不仅可以解决溶解度问题，在成药性上得到突破，而且具有形成生物医药制剂的前景，尤其是在模拟胃液的生物介质中的溶解度更为优异，更有形成口服片剂的前景。
为使本发明的上述目的、特征和有益效果能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员能够根据本说明书的教导设想其他各种实施方案并能够对其进行修改。因此，以下的具体方式是说明性的而非限制性的。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下文列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。
仪器、分析方法及测试方法如下：
1.X-射线粉末衍射分析(XRPD)：实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪Bruker D8Advance(Bruker，GER)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.08秒。测试方法为Cu靶Kα1射线(Cu-Kα射线)，电压40千伏，电流40毫安，样品盘为零背景样品盘。
系统表征固体样品用X射线粉末衍射仪Panalytical EMPYREAN(PANalytical，英国)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，总测试时间5分钟8秒。测试方法为Cu靶Kα1射线，电压45千伏，电流40毫安，样品盘为零背景样品盘。
在线变温X射线粉末衍射测试使用X射线粉末衍射仪Malvern PANalytical Aeris(MalvernPanalytical，UK)进行，2θ扫描角度从8°到40°，扫描步长为0.02°，测试时间为18分钟。测试样品时光管电压和电流分别为40千伏和7.5毫安，样品盘为零背景样品盘。样品置于BTS500热台(Anton Paar，奥地利)，室温下进行X射线粉末衍射测试，随后以20℃/分钟加热至选定温度，等温10分钟后在该温度下进行X射线粉末衍射测试，随后降温至室温再进行X射线粉末衍射测试。
2.热重分析(TGA)：热重分析仪的型号为TADiscovery 55(TA，美国)。将2～5毫克样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在热重分析加热炉内自动称量。样品以10摄氏度/分钟的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60毫升/分钟，天平处氮气吹扫速度为40毫升/分钟。
3.差示扫描量热分析(DSC)：差示扫描量热分析仪的型号为TADiscovery2500(TA，美国)。1～2毫克样品经精确称重后置于扎孔的差示扫描量热Tzero样品盘(TA，美国)中，等温1分钟后以10℃/分钟的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50毫升/分钟。
4.核磁共振氢谱分析(1H NMR)：将固体样品溶解于二甲基亚砜-d6溶剂中，在Bruker AVANCE NEO 400(Bruker，GER)上进行核磁分析。
5.动态水分吸脱附分析(DVS)：动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，英国)进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点，或每个梯度最长维持180分钟。测试完成后，对样品进行X射线粉末衍射分析确认固体形态是否发生变化。
6.偏光显微镜分析(PLM)：偏光显微镜的型号为Nikon Ci-POL(Nikon，日本)。将少量样品放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。
7.高效液相色谱(HPLC)：高效液相色谱型号为SHIMADZU LC2030C-3D PLUS(Shimadzu，日本)，色谱柱选用型号为“ZORBAX Eclipse Plus C18”，参数为“4.6x150毫米，5微米”反相色谱柱，测试条件如表1所示。
表1高效液相色谱测试条件
1.固态稳定性测试
称取样品20毫克置于称量瓶中，分别敞口放置在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)下，于7天和15天取样进行X射线粉末衍射表征和高效液相色谱测试。
2.溶解度测试
配制生物介质FaSSIF：用25毫升容量瓶，称取FaSSIF溶液浓缩液1.0444克，用适量纯水稀释后，加入56.1毫克FaSSIF粉末，定容至25毫升，混匀(pH为6.5)。
配制生物介质FeSSIF：用25毫升容量瓶，称取FeSSIF溶液浓缩液2.0355克，用适量纯水稀释后，加入280.3毫克FeSSIF粉末，定容至25毫升，混匀(pH为5.0)。
配制生物介质FaSSGF：用100毫升容量瓶，称FaSSGF溶液浓缩液3.6783克，用适量纯水稀释后，加入6.09毫克FaSSGF粉末，定容至100毫升，混匀(pH为1.6)。
不同盐型的样品分别加入生物介质和水中在37℃恒温震荡24小时，分别于0.5小时、2小时和24小时取样，将取样的溶液用0.22微米水系滤膜过滤，对部分浓度较高的样品用稀释剂进行适当稀释，用高效液相色谱测量溶液的信号峰面积，最后根据峰面积、原料的高效液相色谱标准曲线和稀释倍数计算溶液中化合物的浓度。此外，取24小时上清液测试其pH值，对剩余固体进行X射线粉末衍射测试。
实施例制备方法如下：
步骤一：制备式(I)化合物晶型
可根据WO2022166548A1中公开的“实施例1：式(I)化合物A晶型的制备”的具体方法制得具有式(I)化合物的晶型，获得本发明实施例所需的原料。
步骤二：制备实验室盐型样品
a.2当量投料
分别称取20.6毫克(0.05毫摩尔)原料和2当量的酸性化合物(苯磺酸、草酸、富马酸、乙磺酸中的一种)，加入溶剂(乙二醇甲醚、四氢呋喃、乙醇/DMSO(v/v，19:1)或DMF中的一种)，室温混悬一段时间，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；若无固体析出则加入反溶剂直至有固体析出，室温搅拌一定时间，若仍无固体析出则放入-15℃冰箱中冷却，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥。
b.1当量投料
分别称取20.6毫克(0.05毫摩尔)原料和1当量的酸性化合物(苯磺酸)，加入溶剂(乙醇/DMSO(v/v，19:1))，室温条件下搅拌2天，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥。
c.1.5当量投料
分别称取20.6毫克(0.05毫摩尔)原料和1.5当量的酸性化合物(富马酸)，加入溶剂(乙醇/DMSO(v/v，19:1))，室温条件下搅拌2天，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥。
实施例1：根据本发明公开的制备方法，通过原料与2当量苯磺酸在四氢呋喃中室温悬浮得到苯磺酸盐A。
实施例2：根据本发明公开的制备方法，通过原料与1当量苯磺酸在乙醇/DMSO(v/v，19:1)中室温悬浮得到苯磺酸盐B。
实施例3：根据本发明公开的制备方法，通过原料与2当量苯磺酸在DMF和甲醇的溶剂体系中溶析析晶得到苯磺酸盐C。
对比例1：根据本发明公开的制备方法，通过原料与2当量草酸在四氢呋喃中室温悬浮得到草酸盐悬浮液，根据积分结果计算，化合物和四氢呋喃的比例为1:0.4，草酸盐悬浮液可能为四氢呋喃溶剂合物，无法成盐。
对比例2：根据本发明公开的制备方法，通过原料与2当量草酸在乙醇/DMSO(v/v，19:1)中室温悬浮得到草酸盐悬浮液，根据积分结果计算，化合物和DMSO的比例为1:0.3，草酸盐悬浮液可能为DMSO溶剂合物，无法成盐。
对比例3：根据本发明公开的制备方法，通过原料与2当量乙磺酸在四氢呋喃中室温悬浮得到乙磺酸盐，虽然成盐，但是成盐效果不好，晶型表征不好。
对比例4：根据本发明公开的制备方法，通过原料与2当量富马酸在四氢呋喃中室温悬浮得到富马酸盐，虽然成盐，但是成盐效果不好，晶型表征不好。
制备上述实施例和对比例所用酸性化合物、溶剂及成盐比例如表2所示，实施例和对比例共晶/盐型表征结果如表3所示。
表2实施例和对比例所用酸性化合物、溶剂及成盐比例
表3实施例和对比例共晶/盐型表征结果
如图17所示，X射线粉末衍射结果显示乙磺酸盐为结晶性差的固体。如图18所示，热重分析(TGA)结果显示乙磺酸盐样品在加热至150℃过程有6.7％的失重，在260℃以上可能发生分解。差示扫描量热(DSC)结果显示在30℃至140℃有较宽的对应热重分析(TGA)失重的吸热信号，在205℃有吸热信号，在257℃左右有熔融吸热峰。
如图19所示，X射线粉末衍射结果显示富马酸盐的结晶性良好。如图20所示，热重分析(TGA)结果显示富马酸盐样品在加热至100℃过程中有0.5％的失重，在100℃至280℃有21.6％的失重，可能对应脱溶剂以及富马酸盐分解脱去富马酸的过程。差示扫描量热(DSC)结果显示在219℃、244℃和267℃左右有吸热信号。
放大制备和系统表征实验如下：
放大制备：对实施例1(苯磺酸盐A)进行实验室级别的放大制备，称取411.9毫克原料和316.4毫克苯磺酸加入60毫升四氢呋喃中，室温悬浮搅拌2天后将悬浮液抽滤分离，将固体在40℃真空干燥过夜，获得苯磺酸盐A596.7毫克黄色粉末。
基础表征结果：使用本发明公开的仪器、分析方法及测试方法，对苯磺酸盐A进行X-射线粉末衍射分析(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、核磁共振氢谱分析(1H NMR)、动态水分吸脱附分析(DVS)、偏光显微镜分析(PLM)等基础表征分析测试，系统表征结果如表4、图4至图11所示。
表4苯磺酸盐A系统表征结果
| 盐型 | 苯磺酸盐A |
| 成盐比例 | 1:2 |
| 溶剂化信息 | 通道水合物 |
| 热重分析失重百分比％/℃ | 2.8/室温～100 |
| 差示扫描量热分析峰值温度℃ | 吸热：73.9，273.0 |
| 引湿性 | 略有引湿性 |
| 纯度％ | 96.4 |
如图4所示，X射线粉末衍射分析结果显示苯磺酸盐A为结晶性一般的固体。如图5所示，热重分析(TGA)结果显示苯磺酸盐A在加热至100℃的过程中有2.8％的失重，在285℃以上可能发生分解。差示扫描量热(DSC)分析结果显示苯磺酸盐A在73.9℃左右有对应的热重分析(TGA)失重的吸热信号，在273.0℃左右有熔融吸热峰。
如图6所示，核磁共振氢谱分析(1H NMR)结果显示，在3～4ppm和6.5～10ppm的多处峰发生偏移，13.01ppm处的单峰小时，暗示该产品成盐；如图7所示，核磁共振氢谱分析(1H NMR)积分结果与原料基本保持一致；在7.33ppm和7.60ppm处可见苯磺酸的信号峰，在1.75ppm和3.60ppm处可见四氢呋喃的溶剂信号峰，根据积分记过计算，化合物和苯磺酸的比例为1:2.1，化合物和四氢呋喃的比例为1:0.1。
如图8所示，偏光显微镜分析(PLM)图像显示苯磺酸盐A为细小颗粒状晶体，粒径普遍小于10微米。
使用本发明公开的在线变温X射线粉末衍射仪将苯磺酸盐A样品先加热至100℃降温到室温，再测试热重分析(TGA)，如图9所示，结果显示样品在至100℃过程中仍有2％的失重，暗示样品在室温会吸附空气中的水。
如图10所示，动态水分吸脱附分析(DVS)结果显示苯磺酸盐A在95％湿度下增重1.47％；在0％湿度下失重3.52％；在吸附过程中，80％适度下增重0.46％，表明苯磺酸盐A略有引湿性，如图11所示，X射线粉末衍射(XPRD)结果显示动态水分吸脱附分析(DVS)测试后的样品未发生晶型改变。
稳定性测试结果：使用本发明公开的仪器、分析方法及测试方法，对苯磺酸盐A进行高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下的稳定性测试，分别于7天和15天取样进行X射线粉末衍射表征和高效液相色谱(HPLC)测试，结果如表5和图12所示。
表5稳定性测试结果
X射线粉末衍射(XPRD)结果显示，在固态稳定性方面，苯磺酸盐A在高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下15天均稳定，没有发生晶型转变。高效液相色谱(HPLC)结果显示，其化学纯度没有发生显著变化。
溶解度测试结果：使用本发明公开的仪器、分析方法及测试方法，对苯磺酸盐A盐型在3种生物介质FaSSIF、FeSSIF、FaSSGF和水中进行动态溶解度测试。结果如表6和图13～16所示。
结果显示，苯磺酸盐A在3种生物介质和水中的24小时溶解度为FaSSGF>水>FeSSIF>FaSSIF，样品在FaSSGF中先溶清后析出固体，24小时溶解度显著降低，对溶解度测试后剩余粉末进行X射线粉末衍射和核磁共振氢谱分析(1H NMR)表征，结果显示苯磺酸盐A在FaSSIF、FeSSIF中剩余固体解离为游离态的晶型，即专利WO2022166548A1公开的晶型B；FaSSGF中剩余固体为无定型，核磁分析结果显示苯磺酸比例降低但核磁信号峰的偏移程度未发生变化，可能是苯磺酸盐部分发生解离，游离态与生物介质中的其他离子成盐；水中剩余固体部分解离为游离态的晶型B。
发明人意外地发现在生物介质FaSSGF(fasted state simulating gastricfluid，模拟禁食状态下胃液的生物介质)中，苯磺酸盐A的溶解度较为优异。具体情况如表6，初始阶段在FaSSGF中投入苯磺酸盐A40.2克，在0.5小时和2小时，每毫升介质中溶解的苯磺酸盐A均大于4毫克。苯磺酸盐A溶解在介质中分解成自由碱(Freebase)与苯磺酸，随着时间的推移，苯磺酸保留在溶液中，但是自由碱由于溶解度问题逐渐析出，因此24小时检测到每毫升中苯磺酸盐A的溶解量下降。在剩余固体中检测到无定型(没有统一的晶型结构)固体，正是自由碱随时间推移在结晶条件不恒定的情况下经历重结晶导致。根据物理化学以及热力学的公知常识，自由碱与其具体晶型(包括晶型A、晶型B)的溶解度相同。而在至少2小时内，至少4毫克苯磺酸盐A的充分溶解也在药物代谢角度为本发明带来了预料不到的技术效果。同时通过这项数据，也说明了晶型A/B等基础晶型在胃液类似物中溶解度并不理想(失去盐型结构后析出)，可作为苯磺酸盐A在该类介质中溶解度的对比例。
苯磺酸盐A在FaSSGF中相比其他晶型(如富马酸盐晶型、乙磺酸盐晶型)有预料不到的技术效果。
表6苯磺酸盐A在生物介质和水中的动态溶解量测试结果
*溶解量数值是游离态对应的溶解量，根据游离态的标准曲线计算而得，通过溶解量来衡量溶解度的优异情况，溶解量的值越高，其溶解度越优异。
**无定型是指没有统一晶型结构的自由碱。
本发明提供的具有式(I)化合物的苯磺酸盐及其晶型，其物理和化学性质良好，在保证化合物稳定性的同时，提高药物溶解度，具有形成生物医药制剂的前景，尤其是在模拟胃液的生物介质中的溶解度更为优异，更有形成口服片剂的前景。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。
Claims (10)
1.一种含氮杂环化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐的结构式为（II-1）
（II-1）；
所述式（II-1）的晶型的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.88±0.20°，8.12±0.20°，12.20±0.20°，14.80±0.20°，18.22±0.20°，24.80±0.20°。
2.一种式（II-1）的晶型，其特征在于，所述晶型的Cu-Kα射线的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.88±0.20°，8.12±0.20°，12.20±0.20°，14.80±0.20°，18.22±0.20°，24.80±0.20°，
（II-1）。
3.一种式（II-1）的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射图谱如图4所示，误差在±0.20°以内，
（II-1）。
4.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热曲线显示在73.9℃±3.0℃处具有吸热峰，在273.0℃±3.0℃处具有熔融吸热峰。
5.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的热重分析曲线在100℃±3℃时失重为2.80±0.20%。
6.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的核磁共振氢谱在7.33ppm和7.60ppm处有苯磺酸的信号峰。
7.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热图谱和热重分析图谱如图5所示。
8.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的核磁共振氢谱图谱如图6所示。
9.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于，所述晶型的粒径小于10微米。
10.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，或根据权利要求2~9中任一项所述的晶型在制备脾酪氨酸激酶和血管内皮生长因子2双抑制剂药物上的应用。
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