CN114539161B - 一种奥拉帕尼-尿素共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物晶型领域，提供了一种奥拉帕尼尿素新共晶及其制备方法。本发明提供的奥拉帕尼‑尿素新共晶溶解度大，稳定性好，毒性低，生物利用度良好；且制备方法简单，环保，重复性好，适合工业放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及到一种奥拉帕尼共晶及其制备方法。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，2005年阿斯利康将KuDOS公司收购后，继续开发奥拉帕尼，用于治疗卵巢癌。2014年12月19日奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是FDA批准的首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物,适用于先前经历过化疗治疗的患者。在临床前模型中已被证明，奥拉帕尼是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷,优先杀死癌细胞。奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构如式(Ⅰ)所示：
专利ZL200780038855.1保护了晶型A及其制备方法组合物和用途，专利ZL200880111430.3保护了基本不含水的晶型L，此外原研组合物专利ZL200980150172.4公开了晶型H。该三种晶型在水中的溶解度很低，因此需要开发出一种溶解度较高且稳定的晶型。
发明内容
本发明涉及一种奥拉帕尼共晶新晶型，该共晶为奥拉帕尼-尿素共晶。
本发明公开了一种奥拉帕尼-尿素共晶，其具有如下的化学结构特征：
本发明公开了一种奥拉帕尼-尿素共晶，所述共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：14.02±0.2°，14.80±0.2°，18.36±0.2°，18.96±0.2°，20.96±0.2°，21.68±0.2°，24.00±0.2°，24.58±0.2°，26.76±0.2°，28.08±0.2°，30.26±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ角：6.10±0.2°，8.54±0.2°，12.17±0.2°，14.02±0.2°，14.80±0.2°，17.16±0.2°，18.36±0.2°，18.96±0.2°，19.62±0.2°，20.96±0.2°，21.68±0.2°，22.22±0.2°，23.02±0.2°，23.50±0.2°，24.00±0.2°，24.58±0.2°，25.08±0.2°，25.78±0.2°，26.76±0.2°，28.08±0.2°，29.23±0.2°，30.26±0.2°，31.30±0.2°，34.70±0.2°，35.50±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述共晶的X射线粉末衍射图的衍射峰位置以及相对峰强度如表1所示。
更优选地，所述共晶的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
优选地，所述共晶为三斜晶系，晶胞参数为 α＝98.862(9)°，β＝97.065(7)°，γ＝90.930(7)°，晶胞体积为/>
更优选地，所述共晶的单晶结构图如图6所示。
优选地，所述共晶的差式扫描量热图谱在170.92℃有吸热峰。
更优选地，所述共晶的差式扫描量热图谱基本如图2所示。
优选地，所述共晶的热重图谱显示失重约0.34％。
更优选地，所述共晶的热重图谱基本如图3所示。
优选地，所述共晶的核磁图谱基本如图4所示。
本发明还公开了一种奥拉帕尼-尿素共晶的制备方法，所述制备方法为：将奥拉帕尼与尿素溶解于良溶剂中，溶清后降温至室温，过滤、干燥得到白色固体即可。
优选地，所述制备方法为：将奥拉帕尼与尿素溶解于良溶剂中，溶清后降温至析出固体，再继续降温至室温，过滤、干燥得到白色固体即可。
优选地，所述制备方法为：将奥拉帕尼与尿素溶解于良溶剂中，溶清后降温至一定温度加入晶种，再继续降温至室温，过滤、干燥得到白色固体即可。
优选地，所述良溶剂为有机溶剂。
更优选地，所述良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
最优选地，所述良溶剂为乙醇。
优选地，所述奥拉帕尼与尿素的投料质量比为1:0.8～1:1.2。
更优选地，所述奥拉帕尼与尿素的投料质量比为1:1。
优选地，所用奥拉帕尼质量与良溶剂体积比(g/ml)为1:5～1:20。
更优选地，所用奥拉帕尼质量与良溶剂体积比(g/ml)为1:10.
优选地，所述溶清温度为50～70℃。
更优选地，所述溶清温度为60℃。
优选地，溶清后降温至40～60℃。
更优选地，溶清后降温至50℃。
本发明的有益技术效果：
本发明提供的奥拉帕尼-尿素共晶有溶解度大，稳定性好等优点，毒性低，生物利用度良好。
本发明提供的奥拉帕尼-尿素共晶的制备方法简单，环保，重复性好，适合工业放大生产。
附图说明
图1本发明尿素共晶粉末X射线衍射图
图2本发明尿素共晶热重分析图
图3本发明尿素共晶差式扫描量热图
图4本发明尿素共晶核磁图谱
图5本发明尿素共晶加速实验粉末X射线衍射图
图6本发明尿素共晶的单晶结构图
图7雌性大鼠单次口服后血浆中的平均药物浓度-时间曲线
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本申请中所用到的术语的解释如下：
术语XRD是指X射线粉末衍射。本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：丹东浩元DX-2700B粉末衍射仪；测试条件：Cu-ka仪射线，40kV，40mA，3-40°。
术语DSC是指差式扫描量热仪。本发明中，所涉及的差示扫描量热仪为：梅特勒-托利多DSC1；测试条件：25-250℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
术语TGA是指热重分析仪。本发明中，所涉及的热重分析仪为：梅特勒-托利多TGA2；测试条件：30-250℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
核磁共振仪：Bruker；测试条件：400MHz，溶剂为氘代DMSO，氢谱。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的衍射角2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
实施例1
取100mg奥拉帕尼游离碱晶型A，100mg尿素，加入1mL乙醇，60℃完全溶清后缓慢降温至50℃，待溶液出现固体后继续降温至室温后过滤，得到白色固体的湿品160mg，纯度为99.9％。其X射线粉末衍射图的衍射峰数据如表1所示，XRD图谱如图1所示，1H-NMR图谱如图4所示。对制得的共晶采用X-射线单晶衍射进行表征，其晶体结构数据如表2所示，单晶结构图如图6所示。
表1
表2
实施例2
取1g奥拉帕尼游离碱晶型A，1g尿素，加入10mL乙醇，60℃溶清后缓慢降温，降温至50℃时加入实施例1所得晶种后出晶，继续降温至室温后过滤，得到白色固体的湿品1.6g，XRD图谱与图1基本一致，1H-NMR图谱与图4基本一致。
实施例3
取3g奥拉帕尼游离碱晶型A，3g尿素，加入30mL乙醇，60℃溶清后缓慢降温，降温至50℃时加入实施例1所得晶种后出晶，继续降温至室温后过滤，45℃鼓风干燥后得到白色固体3.5g，以奥拉帕尼计算收率为91.4％，纯度为99.9％。XRD图谱与图1基本一致，TGA图谱如图2所示，DSC图谱如图3所示，1H-NMR图谱与图4基本一致。
实施例4
取100mg奥拉帕尼游离碱晶型A，100mg尿素，加入0.5mL甲醇，50℃溶清后缓慢降温，降温至40℃时加入实施例1所得晶种后出晶，继续降温至室温后过滤，得到白色固体的湿品140mg。XRD图谱与图1基本一致，1H-NMR图谱与图4基本一致。
溶解度试验
测试了奥拉帕尼-尿素共晶，晶型A和晶型H分别在水中25℃和50℃下的平衡溶解度，结果如下表：
结果显示本发明奥拉帕尼-尿素共晶在25℃和50℃的水中溶解度远高于晶型A和晶型H，具有明显溶解度优势。
加速稳定性试验
将实施例3所得奥拉帕尼-尿素共晶置于40度，75％湿度条件下长期放置，晶型未发生转变，稳定性试验对比XRD图谱如图5所示，该共晶稳定性良好。具体结果如下表：
大鼠体内药代动力学试验
1、试验目的
考察相同给药剂量下，大鼠单次口服给予奥拉帕尼晶型A，晶型H和本发明尿素共晶后，血浆中奥拉帕尼浓度水平及其药代动力学特征。
2、材料和方法
2.1、受试药物
奥拉帕尼晶型A，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，类白色固体；
奥拉帕尼晶型H，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，类白色固体；
本发明奥拉帕尼尿素共晶，由成都苑东生物制药股份有限公司晶型研究部提供，类白色固体。
2.2、试验动物
SD大鼠，雌性，体重220-240g，由成都恩斯维尔生物科技有限公司代购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2019-0004。
2.3、试验方法
受试药物用玉米油配制成1.25mg/kg均匀的混悬液后，立即按4mL/kg的体积口服给予大鼠，并在给药前及给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、24h颈静脉取血0.1mL，置于EDTA-K2管中，3000r/min，离心10min，分离血浆，-80℃冰箱冷冻保存。
2.4、LC/MS/MS生物样品分析：
取50μL血浆与5μL工作液或空白稀释液混匀，加入150μL含内标乙腈沉淀剂，旋涡震荡2min，12000r/min离心10min，取上清2μL与200μL纯水：乙腈(1:1)混匀后，以3μL体积进样分析。
2.5、试验结果：
分别将奥拉帕尼晶型A，晶型H和本发明奥拉帕尼尿素共晶进行动物实验，即对雌性大鼠单次口服给药后测试不同时间血浆中API的平均浓度(ng·mL-1)，结果如图7所示为雌性大鼠单次口服后血浆中的平均药物浓度-时间曲线，主要药物动力学参数如下表：
| 参数 | 晶型A | 晶型H | 本发明尿素共晶 |
| T1/2(h) | 6.11±1.01 | 4.50±0.62 | 5.75±1.53 |
| Tmax(h) | 4.67±1.56 | 2.67±1.16 | 1.00 |
| Cmax(ng·mL-1) | 296.00±72.33 | 386.33±90.42 | 703.67±153.58 |
| AUClast(h·ng·mL-1) | 3044.37±750.35 | 3695.50±1248.52 | 4254.79±1631.02 |
| Cl_F_obs(mL/hr/kg) | 1581.72±401.54 | 1414.76±437.80 | 1249.41±546.61 |
| MRT(h) | 7.26±0.56 | 6.09±0.59 | 5.75±0.50 |
实验结果显示奥拉帕尼尿素共晶的AUClast显著晶型A和晶型H的AUClast，因此尿素共晶的生物利用度比晶型A和晶型H更高，更具有优势。
Claims (7)
1.一种奥拉帕尼-尿素新共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将奥拉帕尼与尿素溶解于良溶剂中，溶清后降温至室温后过滤得到白色固体即可，所述良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述奥拉帕尼与尿素的投料质量比为1:1；所用奥拉帕尼质量与良溶剂体积比按照g/ml为1:5~1:20；所述溶清温度为60℃；所述共晶的结构式为；所述共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：14.02±0.2°，14.80±0.2°，18.36±0.2°，18.96±0.2°，20.96±0.2°，21.68±0.2°，24.00±0.2°，24.58±0.2°，26.76±0.2°，28.08±0.2°，30.26±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述共晶的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：6.10±0.2°，8.54±0.2°，12.17±0.2°，14.02±0.2°，14.80±0.2°，17.16±0.2°，18.36±0.2°，18.96±0.2°，19.62±0.2°，20.96±0.2°，21.68±0.2°，22.22±0.2°，23.02±0.2°，23.50±0.2°，24.00±0.2°，24.58±0.2°，25.08±0.2°，25.78±0.2°，26.76±0.2°，28.08±0.2°，29.23±0.2°，30.26±0.2°，31.30±0.2°，34.70±0.2°，35.50±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述共晶的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述良溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将奥拉帕尼与尿素溶解于良溶剂中，溶清后降温至析出固体，再继续降温至室温后过滤得到白色固体即可。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将奥拉帕尼与尿素溶解于良溶剂中，溶清后降温至50℃加入晶种，再降温至室温后过滤得到白色固体即可。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用奥拉帕尼质量与良溶剂体积比为1g:10ml。
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