RU2608894C2 - КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5α-АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5α-АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2608894C2
RU2608894C2 RU2014136891A RU2014136891A RU2608894C2 RU 2608894 C2 RU2608894 C2 RU 2608894C2 RU 2014136891 A RU2014136891 A RU 2014136891A RU 2014136891 A RU2014136891 A RU 2014136891A RU 2608894 C2 RU2608894 C2 RU 2608894C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline form
triol
androstan
solvent
crystalline
Prior art date
Application number
RU2014136891A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014136891A (ru
Inventor
Суйчжэнь ЛИНЬ
Цзинся ЧЖАН
Синьхуа ЛИ
Original Assignee
Гуанчжоу Селлпротек Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46557937&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2608894(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гуанчжоу Селлпротек Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Гуанчжоу Селлпротек Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2014136891A publication Critical patent/RU2014136891A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2608894C2 publication Critical patent/RU2608894C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0007—Androstane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к четырем кристаллическим формам (кристаллическим формам А, В, С и D) 5α-андростан-3β,5,6β-триола (YC-6) и к способам их получения. Указанные кристаллические формы имеют лучшую стабильность по сравнению с известными формами, содержат меньшее количество примесей и являются более безопасными. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 12 ил., 15 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 5α-андростан-3β,5,6β-триола (также известного как 5α-андрост-3β,5,6β-триол). Настоящее изобретение также относится к способам получения кристаллических форм 5α-андростан-3β,5,6β-триола.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Полиморфизм является обычным явлением для твердых лекарственных средств, при этом лекарственные соединения в различных кристаллических формах имеют различные физические и химические свойства. Полиморфизм является одним из важных факторов, оказывающих влияние на эффективность и качество твердых лекарственных средств. Различные кристаллические формы могут отличаться в несколько раз по растворимости, а также в значительной степени может отличаться распределение и метаболизм таких форм in vivo, в результате чего возникают различия в биодоступности. Кроме того, твердые АФИ (активные фармацевтические ингредиенты) в различных кристаллических формах и в препаратах на их основе обладают различной стабильностью во время их приготовления и в процессе хранения, что может привести к изменению кристаллической формы и тем самым повлиять на качество лекарственных средств. Таким образом, в результате полиморфизм влияет на качество, терапевтический эффект и безопасность твердых лекарственных средств.
5α-андростан-3β,5,6β-триол представляет собой один из полигидроксистероидов и имеет значительное нейропротекторное действие. Исследование его полиморфизма очень важно для дальнейшего изучения его эффективности, биодоступности и стабильности. Основными инструментами для количественного определения конкретного типа полиморфизма являются рентгеновский монокристальный дифрактометр, рентгеновский порошковый дифрактометр и дифференциальный термический анализатор, которые обеспечивают больше качественных и количественных характеристик для изучения кристаллических форм твердых лекарственных средств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является обеспечение четырех кристаллических форм 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - YC-6).
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способов получения указанных четырех кристаллических форм 5α-андростан-3β,5,6β-триола.
Настоящее изобретение обеспечивает первую кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма A YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный кристалл в форме блока и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P21, и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,8±0,2 Å, b=7,3±0,2 Å, с=22,1±0,2 Å, α=90,0°, β=103,3±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных: 4,4±0,2, 8,7±0,2, 9,3±0,2, 12,6±0,2, 13,0±0,2, 15,0±0,2, 15,6±0,2, 16,6±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2, 19,6±0,2, 21,0±0,2, 21,8±0,2, 24,3±0,2, 27,9±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 225±2°С.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы A YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе при комнатной температуре или при 50~80°С при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г:10~40 мл; добавляют другой растворитель для разбавления; оставляют для образования кристаллического осадка.
Предпочтительно, в вышеуказанном способе растворитель для растворения представляет собой ацетон, метанол, этанол, изопропанол, диоксан или тетрагидрофуран, и растворитель для разбавления представляет собой исходный растворитель или слабый растворитель, при этом исходный растворитель представляет собой ацетон, метанол, этанол, изопропанол или диоксан (за исключением тетрагидрофурана), и степень разбавления составляет 0~5:1, а слабый растворитель представляет собой воду, и степень разбавления составляет 0~2:1.
Настоящее изобретение обеспечивает вторую кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма В YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный игольчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р21 и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=11,3±0,2 Å, b=7,4±0,2 Å, с=20,5±0,2 Å, α=90,0°, β=95,0±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,3±0,2, 8,6±0,2, 12,9±0,2, 17,2±0,2, 21,6±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 223±2°С.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы В YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г: 10~120 мл; нагревают до 50-80°С; добавляют другой растворитель для разбавления; охлаждают; оставляют для образования кристаллического осадка.
Предпочтительно, в вышеуказанном способе растворитель для растворения представляет собой ацетон, этилацетат или этанол, и растворитель для разбавления представляет собой исходный растворитель или слабый растворитель, при этом исходный растворитель представляет собой ацетон, этилацетат или этанол, а слабый растворитель представляет собой воду, гексаметилен или петролейный эфир.
Более предпочтительно, в указанном выше способе степень разбавления составляет 2,5~5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют ацетон или этанол, и в качестве слабого растворителя для разбавления используют воду; степень разбавления составляет 1~5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют ацетон или этанол, и в качестве слабого растворителя для разбавления используют гексаметилен или петролейный эфир; степень разбавления составляет 0-5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют этилацетат, и в качестве исходного растворителя для разбавления используют этилацетат; и степень разбавления составляет 0~5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют этилацетат, и в качестве слабого растворителя для разбавления используют гексаметилен или петролейный эфир.
Настоящее изобретение обеспечивает третью кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма С YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный пластинчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р21, и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,1±0,2 Å, b=6,4±0,2 Å, с=34,9±0,2 Å, α=90,0°, β=91,1±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,2±0,2, 8,5±0,2, 9,0±0,2, 12,5±0,2, 14,8±0,2, 15,4±0,2, 16,4±0,2, 16,8±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,4±0,2, 20,8±0,2, 21,8±0,2, 24,1±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 206±2°С.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы С YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в этаноле при комнатной температуре при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к этанолу, составляющем 1 г: 10-30 мл; добавляют этанол в соотношении 0-5:1 для разбавления; оставляют для образования кристаллического осадка при 0-10°С.
Настоящее изобретение обеспечивает четвертую кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма D YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный столбчатый кристалл и относится к орторомбической кристаллической системе и пространственной группе P212121 и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=6,3±0,2 Å, b=12,6±0,2 Å, с=26,7±0,2 Å, ϕ=90,0°, β=90°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,0±0,2, 8,1±0,2, 8,5±0,2, 9,4±0,2, 12,5±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,5±0,2, 16,4±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 20,5±0,2, 20,9±0,2, 21,5±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 226±2°С.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы D YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в тетрагидрофуране при комнатной температуре при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к тетрагидрофурану, составляющем 1 г: 10~30 мл; добавляют тетрагидрофуран в соотношении 0~5:1 для разбавления; оставляют для образования кристаллического осадка.
Указанные четыре кристаллические формы 5α-андростан-3β,5,6β-триола (т.е. кристаллические формы А, В, С и D соединения YC-6) согласно настоящему изобретению имеют существенные различия в параметрах их решеток, значениях 2θ и интенсивностях рентгеновской порошковой дифракции, и в температурах плавления и т.д. Исследования его полиморфизма очень важны для дальнейшего изучения его эффективности, биодоступности и стабильности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы A YC-6.
На Фиг. 2 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы A YC-6.
На Фиг. 3 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы A YC-6.
На Фиг. 4 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы В YC-6.
На Фиг. 5 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы В YC-6.
На Фиг. 6 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы В YC-6.
На Фиг. 7 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы С YC-6.
На Фиг. 8 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы С YC-6.
На Фиг. 9 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы С YC-6.
На Фиг. 10 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы D YC-6.
На Фиг. 11 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы D YC-6.
На Фиг. 12 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы D YC-6.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Физические характеристики
Рентгеноструктурные диаграммы различных кристаллических форм YC-6, полученных согласно примерам, получены с использованием рентгеновского монокристального дифрактометра для анализа биомакромолекул Xcalibur Nova (Agilent Technologies (Китай) Co, Ltd) при следующих настройках: фиксированная медная мишень; выходная мощность: 50 Вт; двумерная система детектирования поверхности: 165 мм CCD; разрешение: ≤0,005 градуса; охлаждение азотом: -180~+25°С; точности регулировки: ≤0,5°С; температура испытания: 150 k.
Диаграммы рентгеновской порошковой дифракции для различных кристаллических форм YC-6, полученных согласно примерам, получены с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра D/Max-IIIA (Rigaku, Япония) при следующих настройках: фиксированная медная мишень; мощность: 3 кВт; угол детектирования: 1~50°; чувствительность: 3~5%; точность угла детектирования: ±0,002.
Дифференциальное сканирование различных кристаллических форм YC-6, полученных согласно примерам, выполнено с использованием термоанализатора STA409PC (Netzsch, Германия) при следующих настройках: тигель: корундовый тигель; газ-носитель: N2; температура: 20~400°С, 10,0 К/мин, 400°С поддерживается 10 мин.
Параметры, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии для четырех кристаллических форм YC-6
(1) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы A YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р21 и имеет следующие параметры решетки: а=17,76±0,08 Å, b=7,30±0,08 Å, с=22,05±0,08 Å, α=90,0°, β=103,23±0,5°, γ=90,0°, V=2775,36(5) Å3.
Кристаллическая форма A YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 29, равных 4,4±0,1, 8,7±0,1, 9,3±0,1, 12,6±0,1, 13,0±0,1, 15,0±0,1, 15,6±0,1, 16,6±0,1, 17,3±0,1, 18,5±0,1, 19,6±0,1, 21,0±0,1, 21,8±0,1, 24,3±0,1, 27,9±0,1 градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 2.
Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы A YC-6, показаны на Фиг. 3, при этом температура эндотермического перехода составляет 225±2°С.
(2) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы В YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P21 и имеет следующие параметры решетки: а=11,27±0,08 Å, b=7,40±0,08 Å, с=20,45±0,08 Å, α=90,0°, β=94,94±0,5°, γ=90,0°, V=1699,24(3) Å3.
Кристаллическая форма В YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 26, равных 4,3±0,1, 8,6±0,1, 12,9±0,1, 17,2±0,1, 21,6+0,1 градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 5.
Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы В YC-6, показаны на Фиг. 6, при этом температура эндотермического перехода составляет 223±2°С.
(3) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы С YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р21 и имеет следующие параметры решетки: а=17,14±0,08 Å, b=6,40±0,08 Å, с=34,89±0,08 Å, α=90,0°, β=91,05±0,5°, γ=90,0°, V=3827,48(9) Å3.
Кристаллическая форма С YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 2θ0, равных 4,2±0,1, 8,5±0,1, 9,0±0,1, 12,5±0,1, 14,8±0,1, 15,4±0,1, 16,4±0,1, 16,8±0,2, 17,1±0,1, 18,3±0,1, 19,4±0,1, 20,8±0,1, 21,8±0,1, 24,1±0,1, градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 8.
Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы С YC-6, показаны на Фиг. 9, при этом температура эндотермического перехода составляет 206±2°С.
(4) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы D YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к орторомбической кристаллической системе и пространственной группе Р212121 и имеет следующие параметры решетки: а=6,28±0,08 Å, b=12,56±0,08 Å, с=26,68±0,08 Å, α=90,0°, β=90,0°, γ=90,0°, V=2103,09(7) Å3.
Кристаллическая форма D YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 2θ, равных: 4,0±0,1, 8,1±0,1, 8,5±0,1, 9,4±0,1, 12,5±0,1, 14,0±0,1, 14,9±0,1, 15,5±0,1, 16,4±0,1, 17,1±0,1, 18,310,1, 19,5±0,1, 20,5±0,1, 20,9±0,1, 21,5±0,1 градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 11.
Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы D YC-6, показаны на Фиг. 12, при этом температура эндотермического перехода составляет 226±2°С.
Пример 1
Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 8 мл ацетона (50~60°С), добавляли такое же количество ацетона для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 2
Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл ацетона при комнатной температуре, добавляли такое же количество ацетона для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу.
Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 3
Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 7 мл этанола при комнатной температуре, добавляли такое же количество этанола для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 4
Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 12 мл ацетона при комнатной температуре, добавляли воду (половину от количества ацетона) для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 5
Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл этанола при комнатной температуре, добавляли воду (половину от количества этанола) для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 1~5, имеют одинаковые параметры решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму A YC-6.
Пример 6
Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 30 мл этилацетата, затем смесь нагревали до 70~80°С. После этого к раствору добавляли 30 мл этилацетата для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 7
Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 30 мл этилацетата, затем смесь нагревали до 70~80°С. После этого к раствору добавляли 30 мл гексаметилена для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методом рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 8
Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 8 мл ацетона, затем смесь нагревали до 50~60°С. После этого к раствору добавляли 24 мл воды для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 9
Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 12 мл ацетона, затем смесь нагревали до 50~60°С. После этого к раствору добавляли 36 мл гексаметилена для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 6~9, имеют одинаковые параметры решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму В YC-6.
Пример 10
Получение кристаллической формы С YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 12 мл этанола при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество этанола для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка при 10°С.
Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 11
Получение кристаллической формы С YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 15 мл этанола при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество этанола для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка при 10°С. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 12
Получение кристаллической формы С YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 15 мл этанола при комнатной температуре, затем добавляли в два раза большее количество этанола для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка при 10°С. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 10~12, обладают одинаковыми параметрами решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму С YC-6.
Пример 13
Получение кристаллической формы D YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество тетрагидрофурана для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 14
Получение кристаллической формы D YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, затем добавляли в два раза большее количество тетрагидрофурана для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Пример 15
Получение кристаллической формы D YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 15 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество тетрагидрофурана для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.
Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 13~15, имеют одинаковые параметры решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму D YC-6.
Приведенные выше примеры предназначены лишь для описания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Объекты настоящего изобретения могут быть получены специалистами в области техники в соответствии с описанием настоящего изобретения и релевантными диапазонами параметров.

Claims (27)

1. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный кристалл в форме блока и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P21, и
при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,8±0,2 Å, b=7,3±0,2 Å, с=22,1±0,2 Å, α=90,0°, β=103,3±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,4±0,2, 8,7±0,2, 9,3±0,2, 12,6±0,2, 13,0±0,2, 15,0±0,2, 15,6±0,2, 16,6±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2, 19,6±0,2, 21,0±0,2, 21,8±0,2, 24,3±0,2, 27,9±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 225±2°С.
2. Способ получения кристаллической формы по п. 1, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе, выбранном из ацетона и этанола, при комнатной температуре или при 50-80°С при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г: 14~24 мл;
добавляют растворитель в количестве 1:0,5-1 для разбавления, где растворитель является исходным растворителем или водой; и
оставляют смесь для образования кристаллического осадка.
3. Способ по п. 2, в котором исходный растворитель представляет собой ацетон, метанол, этанол, изопропанол или диоксан.
4. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный игольчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P21, и
при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=11,3±0,2 Å, b=7,4±0,2 Å, с=20,5±0,2 Å, α=90,0°, β=95,0±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,3±0,2, 8,6±0,2, 12,9±0,2, 17,2±0,2, 21,6±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 223±2°С.
5. Способ получения кристаллической формы по п. 4, включающий стадии, на которых:
растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе, выбранном из этилацетата и ацетона, при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г: 16-60 мл;
нагревают до 50~80°С;
добавляют растворитель для разбавления, где растворитель является исходным растворителем или гексаметиленом или водой, в количестве 1:1-3;
охлаждают; и
оставляют смесь для образования кристаллического осадка.
6. Способ по п. 5, в котором исходный растворитель представляет собой ацетон, этил ацетат или этанол.
7. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный пластинчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P21, и
при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,1±0,2 Å, b=6,4±0,2 Å, с=34,9±0,2 Å, α=90,0°, β=91,1±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,2±0,2, 8,5±0,2, 9,0±0,2, 12,5±0,2, 14,8±0,2, 15,4±0,2, 16,4±0,2, 16,8±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,4±0,2, 20,8±0,2, 21,8±0,2, 24,1±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 206±2°С.
8. Способ получения кристаллической формы по п. 7, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в этаноле при комнатной температуре при
соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к этанолу, составляющем 1 г: 24~30 мл;
добавляют этанол в соотношении 1-2:1 для разбавления; и
оставляют для образования кристаллического осадка при 0-10°С.
9. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный столбчатый кристалл и относится к орторомбической кристаллической системе и пространственной группе P212121, и
при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=6,3±0,2 Å, b=12,6±0,2 Å, с=26,7±0,2 Å, α=90,0°, β=90°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,0±0,2, 8,1±0,2, 8,5±0,2, 9,4±0,2, 12,5±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,5±0,2, 16,4±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 20,5±0,2, 20,9±0,2, 21,5±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 226±2°С.
10. Способ получения кристаллической формы по п. 9, включающий стадии, на которых:
растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в тетрагидрофуране при комнатной температуре при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к тетрагидрофурану, составляющем 1 г: 20-30 мл;
добавляют тетрагидрофуран в соотношении 1-2:1 для разбавления; и
оставляют для образования кристаллического осадка.
RU2014136891A 2012-03-08 2012-04-11 КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5α-АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ RU2608894C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210060611.6 2012-03-08
CN201210060611.6A CN102617685B (zh) 2012-03-08 2012-03-08 雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物及其制备方法
PCT/CN2012/073854 WO2013131305A1 (zh) 2012-03-08 2012-04-11 雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014136891A RU2014136891A (ru) 2016-05-10
RU2608894C2 true RU2608894C2 (ru) 2017-01-26

Family

ID=46557937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014136891A RU2608894C2 (ru) 2012-03-08 2012-04-11 КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5α-АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9688716B2 (ru)
EP (2) EP2889303A4 (ru)
JP (1) JP2015511587A (ru)
KR (1) KR20150002653A (ru)
CN (4) CN103626817B (ru)
AU (1) AU2012372640B2 (ru)
CA (2) CA2909998A1 (ru)
IL (1) IL234492A (ru)
IN (1) IN2014DN08198A (ru)
RU (1) RU2608894C2 (ru)
SG (1) SG11201405376TA (ru)
TW (1) TW201336861A (ru)
WO (1) WO2013131305A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6514102B2 (ja) 2012-05-07 2019-05-15 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 可撓性容器
CN109985048B (zh) * 2017-12-29 2021-06-29 广州市赛普特医药科技股份有限公司 2β,3α,5α-三羟基雄甾-6-酮用于炎症反应的治疗
US11532903B2 (en) * 2021-04-01 2022-12-20 Ideal Industries, Inc. Universal electrical connector

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2196143C2 (ru) * 1996-07-11 2003-01-10 Инфлазим Фармасьютикалз Лтд. 6,7-окисленные стероиды
WO2012003802A1 (zh) * 2010-07-09 2012-01-12 中山大学 5α-雄甾（烷）-3β，5，6β-三醇在制备神经元保护药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2191576A (en) 1936-11-21 1940-02-27 Soc Of Chemical Ind 3,5,6-trihydroxy androstane and pregnane compounds
US2191578A (en) 1939-07-24 1940-02-27 Crosley Corp Ice-cream tray
EP0075189B1 (en) * 1981-09-21 1985-08-28 Schering Aktiengesellschaft 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-17-one, its 3,15-dipivalate, and its preparation
CN101961311B (zh) 2010-09-21 2012-11-21 中山大学 一种5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇注射剂及其制备方法
CN102180928B (zh) * 2011-03-15 2013-01-16 广州市赛普特医药科技有限公司 3β,5α,6β-三羟基甾体化合物及其合成方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2196143C2 (ru) * 1996-07-11 2003-01-10 Инфлазим Фармасьютикалз Лтд. 6,7-окисленные стероиды
WO2012003802A1 (zh) * 2010-07-09 2012-01-12 中山大学 5α-雄甾（烷）-3β，5，6β-三醇在制备神经元保护药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.BALDWIN ET AL.: "The base-catalysed epoxidation androst-4-en-6-ones", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, vol. 16, 1972, pp. 2051-2054. M. Fetizon et al.: "Oxydations par le carbonate d’argent sur celite-X", TETRAHEDRON, vol. 30, 1974, pp. 327-335. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103626819B (zh) 2016-01-20
US9944672B2 (en) 2018-04-17
US9688716B2 (en) 2017-06-27
CA2866398C (en) 2016-06-28
US20150045566A1 (en) 2015-02-12
WO2013131305A1 (zh) 2013-09-12
CN102617685B (zh) 2014-01-22
CN102617685A (zh) 2012-08-01
IL234492A (en) 2017-02-28
CN103626817B (zh) 2016-01-20
CN103626818A (zh) 2014-03-12
EP2889303A1 (en) 2015-07-01
EP2889303A4 (en) 2016-02-17
CN103626819A (zh) 2014-03-12
RU2014136891A (ru) 2016-05-10
TW201336861A (zh) 2013-09-16
CA2909998A1 (en) 2013-09-12
CN103626818B (zh) 2016-03-30
CN103626817A (zh) 2014-03-12
JP2015511587A (ja) 2015-04-20
AU2012372640B2 (en) 2015-07-09
SG11201405376TA (en) 2014-11-27
US20170305957A1 (en) 2017-10-26
US20170305958A1 (en) 2017-10-26
EP3112374A1 (en) 2017-01-04
IN2014DN08198A (ru) 2015-05-01
US9944673B2 (en) 2018-04-17
KR20150002653A (ko) 2015-01-07
CA2866398A1 (en) 2013-09-12
AU2012372640A1 (en) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2911186T3 (es) Formas cristalinas de aminolípidos
RU2631321C2 (ru) Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
EA028529B1 (ru) Кристаллические полиморфные формы свободного основания 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида
EA034409B1 (ru) Способы получения кристаллического фенилацетата l-орнитина
CA2963581A1 (en) Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor
RU2608894C2 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5α-АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
KR20140108222A (ko) 결정질 형태의 신속한 식별 및 제조를 위한 방법
Li et al. Versatile solid forms of boscalid: insight into the crystal structures and phase transformations
Du et al. Investigation of the solid forms of deferasirox: solvate, co-crystal, and amorphous form
CN106554315A (zh) 稳定的奥拉帕尼化合物
WO2019080865A1 (zh) 一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2017530107A (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
AU2017294643B2 (en) Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3- cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide
CN105859748B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
CN108440449B (zh) 一种氢氯噻嗪与脯氨酸的共晶及其制备方法
US20230286938A1 (en) Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor
CN106543250A (zh) 一种稳定的托格列净水合物化合物
TW201636346A (zh) 二－匹多莫德苄乙二胺及其固體型
CN105566246A (zh) 一种米拉贝隆化合物
WO2018130062A1 (zh) 一种(r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法
WO2017129024A1 (zh) 一种维利帕尼晶型a及其制备方法
CN105646583A (zh) 一种稳定的头孢洛林化合物
WO2018209667A1 (zh) 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
KR20210087934A (ko) 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태
BR112018001225B1 (pt) Forma cristalina eta de bilastina hidratada, métodos de preparação da mesma, composição farmacêutica compreendendo dita forma cristalina e uso desta para tratar processos de doença mediados por histamina e reações alérgicas

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant