TW201336861A - 雄甾－３β，５α，６β－三醇的晶型化合物及其製備方法 - Google Patents

雄甾－３β，５α，６β－三醇的晶型化合物及其製備方法 Download PDF

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Xin-Hua Li
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Abstract

本發明公開了雄甾-3β,5α,6β-三醇(簡稱YC-6)的四種晶型化合物(A晶型YC-6、B晶型YC-6、C晶型YC-6、D晶型YC-6)及其製備方法。四種晶型化合物的特性在於它們的晶胞參數、X-射線粉末衍射的2θ和強度、熔點等參數存在顯著差異，研究其多晶型現象對進一步研究其藥效、生物利用度及穩定性具有重要意義。

Description

雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物及其製備方法
本發明涉及雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物，本發明還涉及雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物的製備方法。
固體藥物中普遍存在多晶型現象，不同晶型藥物其物理與化學性質各異，多晶型現象是影響固體藥物療效和品質的重要因素之一。不同晶型的溶解度可能會相差數倍，體內的分佈、代謝情況存在較大的差異，造成生物利用度的差異；此外不同晶型的固體原料藥及其製劑在製備和貯存過程中的穩定性不同，會發生轉晶現象，影響到藥品的品質。因此藥物多晶型現象會最終影響固體藥物的品質、療效和臨床安全性。
雄甾-3β,5α,6β-三醇屬於多羥基甾體化合物，具有顯著的神經保護作用，研究其多晶型現象對進一步研究其藥效、生物利用度及穩定性具有重要意義。X-射線單晶衍射儀、X-射線粉末衍射儀與差熱分析儀成為定量確定多晶型類型的重要方法，為固體藥物晶型研究提供了更多的定性定量資訊。
本發明的目的在於提供雄甾-3β,5α,6β-三醇(以下稱為YC-6)的四種晶型化合物。
本發明的另一目的在於提供雄甾-3β,5α,6β-三醇的四種晶型化合物的製備方法。
本發明提供的一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物(以下稱為A晶型YC-6)，其特徵在於，該晶型化合物為透明塊狀晶體，屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=17.8±0.2 Å，b=7.3±0.2Å，c=22.1±0.2 Å，α=90.0°，β=103.3±0.5°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.4±0.2、8.7±0.2、9.3±0.2、12.6±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、18.5±0.2、19.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、24.3±0.2、27.9±0.2度處有衍射峰；其吸熱轉變溫度在225±2℃。
本發明提供的A晶型YC-6的製備方法是：將雄甾-3β,5α,6β-三醇在室溫或50~80℃下溶解於第一溶劑中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與第一溶劑的比例為1g：10~40ml；然後加入第二溶劑稀釋，靜置直至析出晶體。
上述製備方法中，所述的用於溶解的第一溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環或四氫呋喃；所述的用於稀釋的第二溶劑為原溶劑或不良溶劑，其中所述的原溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇或二氧六環(不包括四氫呋喃)，稀釋比例為0~5倍；所述的不良溶劑為水，稀釋比例為0~2倍。
本發明提供的一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物(以下稱為B晶型YC-6)，其特徵在於，該晶型化合物為透明針狀晶體，屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=11.3±0.2Å，b=7.4±0.2 Å，c=20.5±0.2 Å，α=90.0°，β=95.0±0.5°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.3±0.2、8.6±0.2、12.9±0.2、17.2±0.2、21.6±0.2度處有衍射峰，其吸熱轉變溫度在223±2℃。
本發明提供的B晶型YC-6的製備方法是：將雄甾-3β,5α,6β-三醇溶解於第一溶劑中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與第一溶劑的比例為1g：10~120ml，加熱至50~80℃；然後加入第二溶劑稀釋，冷卻，靜置直至析出晶體。
上述製備方法中，所述的用於溶解的第一溶劑為丙酮、乙酸乙酯或乙醇；所述的用於稀釋的第二溶劑為原溶劑或不良溶劑，其中所述的原溶劑為丙酮、乙酸乙酯或乙醇，所述的不良溶劑為水、環己烷或石油醚。當使用丙酮或乙醇作為第一溶劑、使用水作為不良溶劑稀釋時，稀釋比例為2.5~5倍；當使用丙酮或乙醇作為第一溶劑、使用環己烷或石油醚作為不良溶劑稀釋時，稀釋比例為1~5倍；當使用乙酸乙酯作為第一溶劑、使用乙酸乙酯作為原溶劑稀釋時，稀釋比例為0~5倍；當使用乙酸乙酯作為第一溶劑、使用環己烷或石油醚作為不良溶劑稀釋時，稀釋比例為0~5倍。
本發明提供的一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物(以下稱為C晶型YC-6)，其特徵在於，該晶型化合物為透明片狀晶體，屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=17.1±0.2Å，b=6.4±0.2Å，c=34.9±0.2Å，α=90.0°，β=91.1±0.5°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.2±0.2、8.5±0.2、9.0±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、16.8±0.2、17.1±0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、24.1±0.2度處有衍射峰，其吸熱轉變溫度在206±2℃。
本發明提供的C晶型YC-6的製備方法是：將雄甾-3β,5α,6β-三醇在室溫下溶於乙醇中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與乙醇的比例為1g：10~30ml；然後加入0-5倍的乙醇稀釋，於0-10℃析出晶體。
本發明提供的一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物(以下稱為D晶型YC-6)，其特徵在於，該晶型化合物為透明柱狀晶體，屬正交晶系，空間群P2121，晶胞參數a=6.3±0.2Å，b=12.6±0.2 Å，c=26.7±0.2Å，α=90.0°，β=90.0°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.0±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、17.1±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、21.5±0.2度處有衍射峰，其吸熱轉變溫度在226±2℃。
本發明提供的D晶型YC-6的製備方法是：將雄甾-3β,5α,6β-三醇在室溫下溶於四氫呋喃中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與四氫呋喃的比例為1g：10~30ml；然後加入0-5倍的四氫呋喃稀釋，靜置直至析出晶體。
本發明提供的雄甾-3β,5α,6β-三醇的四種晶型化合物(即A晶型YC-6、B晶型YC-6、C晶型YC-6、D晶型YC-6)的特性在於它們的晶胞參數、X-射線粉末衍射的2θ和強度、熔點等參數存在顯著差異，研究其多晶型現象對進一步研究其藥效、生物利用度及穩定性具有重要意義。
圖1為A晶型YC-6的X射線單晶衍射圖；圖2為A晶型YC-6的X射線粉末衍射圖；圖3為A晶型YC-6的差示熱分析圖；圖4為B晶型YC-6的X射線單晶衍射圖；圖5為B晶型YC-6的X射線粉末衍射圖；圖6為B晶型YC-6的差示熱分析圖；圖7為C晶型YC-6的X射線單晶衍射圖；圖8為C晶型YC-6的X射線粉末衍射圖；圖9為C晶型YC-6的差示熱分析圖；圖10為D晶型YC-6的X射線單晶衍射圖；圖11為D晶型YC-6的X射線粉末衍射圖；圖12為D晶型YC-6的差示熱分析圖。
物理表徵
採用Xcalibur Nova生物大分子X-射線單晶衍射儀(Agilent Technologies(China)Co.,Ltd)的測定實施例中獲得的不同晶型YC-6的X射線單晶衍射圖，測定條件如下：銅固定靶，輸出功率50W，二維面探系統：165mmCCD，解析度≦0.0005度，冷卻氮氣，-180~+25℃，控制精度≦±0.5℃，測試溫度是150k。
採用D/Max-IIIA(日本理學)X射線粉末衍射儀測定實施例中獲得的不同晶型YC-6的X射線粉末衍射圖，測定條件如下：銅固定靶，功率3 kW，測角範圍1~50°，靈敏度為3~5%，測角精度±0.002。
採用STA409PC綜合熱分析儀(德國耐馳)測定不同晶型YC-6的差示掃描，測定條件：坩堝：鋁坩堝；載氣：N2；溫度範圍為20~400℃，10.0 K/min 400℃恒溫10分鐘。
四種晶型YC-6的單晶衍射、粉末衍射及DSC的分析參數如下：
(1)A晶型YC-6的X射線單晶衍射的晶體結構資訊如下：晶體屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=17.76±0.08 Å，b=7.30±0.08 Å，c=22.05±0.08 Å，α=90.0°，β=103.23±0.5°，γ=90.0°，V=2775.36(5)Å3。
A晶型YC-6在衍射角度2θ為4.4±0.1、8.7±0.1、9.3±0.1、12.6±0.1、13.0±0.1、15.0±0.1、15.6±0.1、16.6±0.1、17.3±0.1、18.5±0.1、19.6±0.1、21.0±0.1、21.8±0.1、24.3±0.1、27.9±0.1度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖2所示。
A晶型YC-6的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖3所示，其吸熱轉變溫度在225±2℃。
(2)B晶型YC-6的X射線單晶衍射的晶體結構資訊如下：該晶體屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=11.27±0.08 Å，b=7.40±0.08Å，c=20.45±0.08 Å,α=90.0°，β=94.94±0.5°，γ=90.0°，V=1699.24(3)Å3。
B晶型YC-6在衍射角度2θ為4.3±0.1、8.6±0.1、12.9±0.1、17.2±0.1、21.6±0.1度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖5所示。
B晶型YC-6的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖6所示，其吸熱轉變溫度在223±2℃。
(3)C晶型YC-6的X射線單晶衍射的晶體結構資訊如下：該晶體屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=17.14±0.08Å，b=6.40±0.08Å，c=34.89±0.08Å，α=90.0°，β=91.05±0.5°，γ=90.0°，V=3827.48(9)Å3。
C晶型YC-6在衍射角度2θ為4.2±0.1、8.5±0.1、9.0±0.1、12.5±0.1、14.8±0.1、15.4±0.1、16.4±0.1、16.8±0.2、17.1±0.1、18.3±0.1、19.4±0.1、20.8±0.1、21.8±0.1、24.1±0.1度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖8所示。
C晶型YC-6的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖9所示，其吸熱轉變溫度在206±2℃。
(4)D晶型YC-6的X射線單晶衍射的晶體結構資訊如下：該晶體屬正交晶系，空間群P2121，晶胞參數a=6.28±0.08 Å，b=12.56±0.08 Å，c=26.68±0.08 Å，α=90.0°，β=90.0°，γ=90.0°，V=2103.09(7)Å3。
D晶型YC-6在衍射角度2θ為4.0±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1、9.4±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、14.9±0.1、15.5±0.1、16.4±0.1、17.1±0.1、18.3±0.1、19.5±0.1、20.5±0.1、20.9±0.1、21.5±0.1度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖11所示。
D晶型YC-6的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖12所示，其吸熱轉變溫度在226±2℃。
實施例1
A晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6溶於8ml 50-60℃的丙酮中，加入1倍量丙酮稀釋，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射 線單晶衍射，將晶體抽濾，60℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例2
A晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於10ml丙酮中，加入1倍量丙酮稀釋，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，60℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例3
A晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於7ml乙醇中，後加入1倍量乙醇稀釋，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，60℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例4
A晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於12ml丙酮中，然後加入丙酮量的二分之一水稀釋，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，60℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例5
A晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於10ml乙醇中，後加入乙醇量的二分之一水稀釋，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，60℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
經檢測實施例1-5中的X射線單晶衍射晶胞參數相同，所得晶體為均為A晶型YC-6。
實施例6
B晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6溶於30ml的乙酸乙酯 中，加熱至70-80℃，加入30ml乙酸乙酯稀釋，冷卻，靜置直至析出晶體，得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例7
B晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6溶於30ml的乙酸乙酯中，加熱至70-80℃，加入30ml環己烷稀釋，冷卻，靜置直至析出晶體，得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例8
B晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6溶於8ml的丙酮中，加熱至50-60℃，加入24ml水稀釋，冷卻，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例9
B晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6溶於12ml的丙酮中，加熱至50-60℃，加入36ml環己烷稀釋，冷卻，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
經檢測實施例6-9中的X射線單晶衍射晶胞參數相同，所得晶體為均為B晶型YC-6。
實施例10
C晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於12ml乙醇中，後加入1倍量乙醇稀釋，10℃下放置析晶，得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例11
C晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於15ml乙醇中，後加入1倍量乙醇稀釋，10℃下放置析晶，得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例12
C晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於15ml乙醇中，後加入2倍量乙醇稀釋，10℃下放置析晶，得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
經檢測實施例10-12中的X射線單晶衍射晶胞參數相同，所得晶體為均為C晶型YC-6。
實施例13
D晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6室溫下溶於10ml四氫呋喃中，後加入1倍量四氫呋喃稀釋，靜置直至析出晶體，得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例14
D晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6溶於室溫下10ml四氫呋喃中，後加入2倍量四氫呋喃稀釋，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
實施例15
D晶型YC-6的製備：將0.5 g YC-6溶於室溫下15ml四氫呋喃中，後加入1倍量四氫呋喃稀釋，靜置直至析出晶體。得到的單晶直接進行X射線單晶衍射，將晶體抽濾，70℃鼓風乾燥至恒重後進行X射線粉末衍射及差示掃描熱分析。
經檢測實施例13-15中的X射線單晶衍射晶胞參數相同，所得晶體為均為D晶型YC-6。
以上實施例僅用於闡述本發明，而本發明的保護範圍並非僅僅局限於以下實施例，所述技術領域的普通技術人員依據以上本發明公開的內容和各參數所取範圍，均可實現本發明的目的。

Claims (11)

  1. 一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物，其特徵在於，該晶型化合物為透明塊狀晶體，屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=17.8±0.2 Å，b=7.3±0.2Å，c=22.1±0.2 Å，α=90.0°，β=103.3±0.5°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.4±0.2、8.7±0.2、9.3±0.2、12.6±0.2、13.0±0.2、15.0±0.2、15.6±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、18.5±0.2、19.6±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、24.3±0.2、27.9±0.2度處有衍射峰；其吸熱轉變溫度在225±2℃。
  2. 一種申請專利範圍第1項所述的雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物的製備方法，其步驟包含：將雄甾-3β,5α,6β-三醇在室溫或50~80℃下溶解於第一溶劑中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與第一溶劑的比例為1g：10~40ml；然後加入第二溶劑稀釋，靜置直至析出晶體。
  3. 根據申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中所述的第一溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、二氧六環或四氫呋喃；所述的第二溶劑為原溶劑或不良溶劑，其中所述的原溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇或二氧六環，稀釋比例為0~5倍；所述的不良溶劑為水，稀釋比例為0~2倍。
  4. 一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物，其特徵在於，該晶型化合物為透明針狀晶體，屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=11.3±0.2Å，b=7.4±0.2 Å，c=20.5±0.2 Å，α=90.0°，β=95.0±0.5°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.3±0.2、8.6±0.2、12.9±0.2、17.2±0.2、21.6±0.2度處有衍射峰，其吸熱轉變溫度在223±2℃。
  5. 一種申請專利範圍第4項所述的雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物的製 備方法，其步驟包含：將雄甾-3β,5α,6β-三醇溶解於第一溶劑中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與第一溶劑的比例為1g：10~120ml；加熱至50~80℃；然後加入溶劑稀釋，冷卻，靜置直至析出晶體。
  6. 根據申請專利範圍第5項所述的製備方法，其中所述的第一溶劑為丙酮、乙酸乙酯或乙醇；所述的第二溶劑為原溶劑或不良溶劑，其中所述的原溶劑為丙酮、乙酸乙酯或乙醇，所述的不良溶劑為水、環己烷或石油醚。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中當使用丙酮或乙醇作為第一溶劑、使用水作為不良溶劑稀釋時，稀釋比例為2.5~5倍；當使用丙酮或乙醇作為第一溶劑、使用環己烷或石油醚作為不良溶劑稀釋時，稀釋比例為1~5倍；當使用乙酸乙酯作為第一溶劑、使用乙酸乙酯作為原溶劑稀釋時，稀釋比例為0~5倍；當使用乙酸乙酯作為第一溶劑、使用環己烷或石油醚作為不良溶劑稀釋時，稀釋比例為0~5倍。
  8. 一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物，其特徵在於，該晶型化合物為透明片狀晶體，屬單斜晶系，空間群P1211，晶胞參數a=17.1±0.2Å，b=6.4±0.2Å，c=34.9±0.2Å，α=90.0°，β=91.1±0.5°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.2±0.2、8.5±0.2、9.0±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、16.8±0.2、17.1±0.2、18.3±0.2、19.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、24.1±0.2度處有衍射峰，其吸熱轉變溫度在206±2℃。
  9. 一種申請專利範圍第8項所述的雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物的製備方法，其步驟包含：將雄甾-3β,5α,6β-三醇在室溫下溶於乙醇中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與乙醇的比例為1g：10~30ml；然後加入0~5倍的乙醇 稀釋，於0-10℃析出晶體。
  10. 一種雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物，其特徵在於，該晶型化合物為透明柱狀晶體，屬正交晶系，空間群P2121，晶胞參數a=6.3±0.2Å，b=12.6±0.2 Å，c=26.7±0.2Å，α=90.0°，β=90.0°，γ=90.0°；其在衍射角度2θ為4.0±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、9.4±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、14.9±0.2、15.5±0.2、16.4±0.2、17.1±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、21.5±0.2度處有衍射峰，其吸熱轉變溫度在226±2℃。
  11. 一種申請專利範圍第10項所述的雄甾-3β,5α,6β-三醇的晶型化合物的製備方法，其步驟包含：將雄甾-3β,5α,6β-三醇在室溫下溶於四氫呋喃中，雄甾-3β,5α,6β-三醇與四氫呋喃的比例為1g：10~30ml；然後加入0~5倍的四氫呋喃稀釋，靜置直至析出晶體。
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