CN104230886A - 阿昔替尼新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿昔替尼，化学名为N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲哚-6-基]硫基]苯甲酰胺的新晶型。本发明亦涉及一种用于制备该阿昔替尼晶型A的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种如化学式I的阿昔替尼(Axitinib)的新无水晶型A(晶体形式，crystal line form)及其制备方法。
背景技术
阿昔替尼(axitinib)是由美国Pfizer公司研发的一种用于抑制早期至晚期癌症的血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR，Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)／血小板衍生生长因子(PDGFR，Platelet-derived growth factor receptor)受体酪氨酸激(RTK)的强效及选择性抑制剂，于2012年1月27日获美国FDA批准上市，商品名为Inlyta。该药为片剂，可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，例如，癌症。
化合物I以及其药学上可接受的盐阐述于美国专利专利第6，534，524号及美国专利第6，531，491号中。制造化合物I的方法阐述于美国专利第7，232，910号及美国申请公开文本第20060091067号及第20070203196号及WIPO国际公开文本第WO2006048745号中。化合物I的多晶型及药物组合物亦阐述于美国申请公开文本20060094763号及WIPO国际公开文本第WO2006123223号中。
美国辉瑞公司(Pfizer Inc.)在专利WO2001002369、WO2004092217、WO2004087152、US200500380、WO2006123223、20058003640.7、200880016453.6等中也公开了与阿昔替尼相关的信息，主要涉及该药物的I型、II型、III型、IV型、VI型、VII型、VIII型、XII型、XV型、XI型、XLI型、XVI型、XXV型多晶型化合物及非晶形形式的化合物及包括上述化合物的药物组合物。
术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。
术语“非晶形”是指具有如下性质的任意固体物质：(i)在三维中缺乏有序性，或(ii)在小于三维中呈现有序性，仅在短距离内呈现有序性(例如：小于)，或二者。因此，非晶形物质包含具有(例如)一维或二维平移顺序(液晶)、取向无序(取向无需的晶体)或构象无序(构象无序的晶体)的部分结晶材料及结晶中间相。非晶形固体可通过已知技术(包含X-射线粉末衍射(XRPD)结晶学、固态核磁共振(ssNMR)光谱法、示差扫描热量测定法(DSC)或这些技术的某些组合)来表征。
术语“结晶”是指呈现三维顺序的任意固体物质，与非晶形固体物质相反，其给出具有界定分明的峰的独特XRPD图谱。
术语“溶剂合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的一种或多种溶剂分子(例如：乙醇)的分子复合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得复合物将具有与湿度无关的充分确定的化学计算量。然而，当该溶剂是微弱地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，该溶剂含量将会取决于湿度及干燥条件。在这些情形中，该复合物通常为非化学计算量的。
术语“水合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的水的溶剂合物。
术语“粉末X-射线衍射图谱”或“XRPD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。
术语“峰强度”是指在给定X-光衍射图案内的相对信号强度。可影响相对峰强度的因素为样品厚度及优选定向(即结晶粒子是非随机分布的)。
术语“X-光衍射图案”是指实验所观察到的衍射图或由其产生的参数。X-光衍射图案以峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)为特征。
如本申请中所用的术语“峰位置”是指如在X-光粉末衍射实验中所测量及观察到的X-光反射位置。峰位置与单位晶胞的尺寸直接相关。通过其各自峰位置所鉴别的峰已自化合物I的晶型A的衍射图案来提取。
术语“药物组合物”是指包含所述化合物I的晶型A及诸如生理学上／药物上可接受的载体、稀释剂、介质及／或赋形剂等化学组分的组合物。
术语“药学上可接受的”“载体”、“稀释剂”、“介质”或“赋形剂”是指可与特定药用物质一起包含以形成药物组合物且可为固体或液体的材料。
药学上可接受的活性成分的一个要求是，它应该具有一个有利的溶解曲线(dissolution profile)，这对于药用化合物的生物利用度是一个非常重要的贡献因素。本领域的技术人员普遍预期，与无水形式相比，化合物的水合形式通常表现出在含水介质中的溶解度水平下降。因此，提供药物稳定的无水形式是有利的。
阿昔替尼现有技术的晶型中，最具有代表性的晶型是型I，晶型II，晶型III，晶型IV和晶型XLI。其中晶型II是阿西替尼水合物的晶型，晶型III是阿西替尼乙酸乙酯合物的晶型；晶型I、晶型IV和晶型XLI是阿西替尼无水物的晶型。其中，晶型I、晶型IV和晶型XLI对应的熔点和熔化热分别如表1所示：
表1
| 晶型 | 熔点(℃) | 熔化热(J／g) |
| I | 218.7 | 115 |
| IV | 218.7 | 122 |
| XLI | 225.9 | 153 |
晶型XLI的熔点和熔化热高，相比较晶型I合物晶型IV为更稳定晶型，但晶型XLI的构象在溶液中不稳定。
因此，提供更稳定并可以克服与现有技术形式相关的问题的阿昔替尼的新无水晶型是有必要的。提供表现出稳定性优异的晶型也是非常有利的。
另外，在前述所公开的现有技术中用于制备阿昔替尼多晶型的方法中存在以下不足：
(1)得到的晶型基本上为纯的多晶型，但不能排除痕量其它多晶型的可能性；
(2)反应的时间很长，有的甚至需要7天时间。
因此，寻找一种反应时间短，收率及纯度高的、适合工业化生产的制备方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所述的阿昔替尼的晶型A是如式I表示的N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲哚-6-基]硫基]苯甲酰胺的晶型A。
本发明的第一个方面，提供了阿昔替尼的新晶型A，其具有包括在6.0、11.9、27.8±0.2°2θ处的特征性XRPD峰。
本发明的第一方面还提供了阿昔替尼的晶型A，其具有包括在6.0、11.9、20.0、27.8±0.2°2θ处的特征性XRPD峰。
本发明的第一个方面还提供了阿昔替尼的晶型A，其基本上包括表2中所示的特征性XRPD峰：
表2
| 峰数 | 衍射角(2θ) | 相对强度 | 峰数 | 衍射角(2θ) | 相对强度 |
| 1 | 6.046 | 7.6 | 11 | 22.482 | 5.5 |
| 2 | 10.799 | 1.6 | 12 | 25.016 | 2.1 |
| 3 | 11.940 | 100 | 13 | 25.693 | 3.6 |
| 4 | 14.877 | 3.3 | 14 | 26.424 | 2.3 |
| 5 | 15.731 | 3.3 | 15 | 26.902 | 3.3 |
| 6 | 16.242 | 4.6 | 16 | 27.786 | 6.1 |
| 7 | 18.009 | 4.5 | 17 | 36.170 | 4.1 |
| 8 | 19.950 | 7.6 | 18 | 36.842 | 2.0 |
| 9 | 20.713 | 3.5 | 19 | 37.418 | 4.3 |
| 10 | 21.043 | 4.4 | 20 | 38.439 | 2.5 |
本发明的第一方面还提供具有基本上如图1所示的XRPD特性曲线的阿昔替尼晶型A。
本发明的第一方面还提供具有基本上如图2所示的DSC加热迹线的阿昔替尼晶型A。优选地，所述的晶型A特征在于其DSC在大约225℃有一个吸收峰。
本发明的第一方面还提供具有基本上如图3所示的TGA加热迹线的阿昔替尼晶型A。优选地，所述的晶型A特征在于其TGA在大约340℃时开始失重分解。
本发明的第一方面的阿昔替尼晶型A适于用作药物，优选用作酪氨酸激酶抑制剂，更优选用于治疗哺乳动物(尤其是人类)的异常细胞生长。
本发明的发明人发现，根据本发明的阿昔替尼晶型A具有非常好的稳定性。在本发明的第一方面的某些实施方式中，该晶型A经过研磨、压片后的XRPD特性曲线显示2θ衍射角均未发生显著变化，表明在制剂过程中晶型不会发生变化。另外，该晶型A在经过加速实验6个月和长期留样12个月后的XRPD特性曲线表明该晶型A也没有发生任何变化。稳定性强的特性对于长期的储存及药效的长期维持等都是有益的。
本发明的第二方面，提供一种用于制备根据第一方面的阿昔替尼晶型A的方法，包括：(1)将阿昔替尼晶型III转化成晶型I；(2)将晶型I转化成晶型A，其特征在于：步骤(2)是在避光及氮气保护的条件下进行的。优选地，步骤(2)的反应是在避光及氮气保护的条件下进行的，反应时间为2-24h，进一步优选的，步骤(2)的反应时间为9-11h，其在进一步优选的实施方式中，步骤(2)的反应时间为10h。
附图说明
图1：根据本发明的阿昔替尼晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2：根据本发明的阿昔替尼晶型A的差示扫描量热法(DSC)加热迹线。
图3：根据本发明的阿昔替尼晶型A的热重分析法(TGA)加热迹线。
具体实施方式
已发现化合物I的晶型A比其它晶型更稳定，可能更适于大量制备及处理。本申请提供了化合物I的新晶型A并描述以高纯度制造晶型A的方法。
下列实施例将进一步说明本发明的晶型A的制备但不欲限制如本申请中所定义或下文所要求保护的本发明的范围。除非另外指出，否则所有温度以摄氏度列举且所有百分数都以重量计。使用Agilent1100／1200HPLC获得HPLC数据。
实施例1a：化合物I的晶型A的制备
取阿昔替尼粗品(晶型III)45g，加入适量DMF，搅拌，升温使其全部溶解，后冷却至室温再转入10～15℃间析晶4h，抽滤，真空干燥24h，得到类似白色固体38.1g。将其加入500mL反应瓶中，加入甲醇，搅拌，升温至60～70℃反应3h，然后自然冷至室温下搅拌3h，抽滤，真空干燥24h，得到淡黄色固体即阿昔替尼精制品(晶型I)34g。
将34g待转晶样品加入500mL反应瓶中，氮气保护及避光条件下，加入无水乙醇，搅拌，在外温为95℃条件下反应10h，然后自然冷却至20～30℃间，抽滤，40℃真空干燥，得到淡黄色固体即阿昔替尼精制品，收率84％。HPLC纯度大于99.5％。
实施例1b：化合物I的晶型A的制备
按照实施例1的操作，将步骤2中的反应时间缩短为2h，得到晶型A，收率62％。HPLC纯度大于88％。
实施例1c：化合物I的晶型A的制备
按照实施例1的操作，将步骤2中的反应时间缩短为24h，得到晶型A，收率为87％。HPLC纯度大于85％。
实施例2：化合物I的晶型A的表征
图1为化合物I的晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图，显示具有在6.0、11.9、27.8±0.2°2θ处的特征性XRPD峰。化合物I的晶型A进一步以差示扫描量热法(DSC)进行表征。图2为化合物I的晶型A的差示扫描量热法(DSC)加热迹线。化合物I的晶型A的样品显示在大约225℃开始吸热。化合物I的晶型A进一步以热重量分析法(TGA)进行表征。图3为化合物I的晶型A的热重分析法(TGA)加热迹线。化合物I的晶型A的样品显示在大约340℃时开始失重分解。化合物I的晶型进一步以熔点数据进行表征，显示熔点为226.9-227.8℃。
实施例3：化合物I的晶型A稳定性研究
取本品自研原料加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)、长期留样(25℃±2℃，RH60％±5％)及原料药经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测式，结果详见表3：
表3
试验结果表明：本品经研磨、压片后，经X射线粉末衍射测式，主要2θ角均未发生显著变化，说明本品在制剂过程中晶型不会发生变化。另本品原料在加速试验6个月和长期留样12个月后，本品晶型没有发生变化。说明本品晶型在存储过程中稳定。
Claims (8)
1.式I表示的N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲哚-6-基]硫基]苯甲酰胺的晶型A，其特征在于：该晶型A具有包括在6.0、11.9、27.8±0.2°2θ处的特征性XRPD峰。
。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述的晶型A具有包括在6.0、11.9、20.0、27.8±0.2°2θ处的特征性XRPD峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述的晶型A具有基本上如图1所示的XRPD图样。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述的晶型A具有基本上如图2所示的DSG加热迹线。
5.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于：所述的晶型A具有基本上如图3所示的TGA加热迹线。
6.一种制备权利要求1所述的晶型A的方法，包括步骤：(1)将阿昔替尼晶型III转化成晶型I；(2)将晶型I转化成晶型A，其特征在于：步骤(2)是在避光及氮气保护的条件下进行的。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(2)中的反应时间为2-24h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的反应时间为9-11h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141224 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |