CN105017142A - 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用，其中烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

Description

烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用。
背景技术
烟酰胺类衍生物(aptinib)，分子式C24H23N5O，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中国发明专利CN 101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(分子式C24H23N5O·CH4O3S)的制备方法及应用。根据CN101676267中所述方法获得的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(以下简称“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体”以示区分)为无水物，其为针状固体，并且其具有吸湿性。如本领域技术人员所知，特别吸湿的固体在药物加工条件下难于制成制剂，而针状固体因易携带大量静电，从而显得非常粘稠、流动性差。因此，需要具有优越的物理化学特性的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。
众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效和稳定性。因此，研发更利于药物加工和药物组合物中使用的烟酰胺类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的形状和吸湿性不利于药物加工和在药物组合物中使用，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。
在本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。
在本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型中，含水量为2.5～4.5％，优选地，本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型为一水合化合物。
本发明还提供了一种制备本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入甲醇中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述甲醇的配比为1:35-45g/ml，优选地所述配比为1:40g/ml，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型为一水合化合物。
本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
本发明还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，更具体地，一水合烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
本发明，提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，更具体地，一水合烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，具有良好的光照稳定性，且在高温、高湿环境下稳定，有利于药物加工和药物组合物中使用，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱；
图2为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体的DSC-TGA图谱；
图3为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下24小时的TGA图谱；
图4为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下48小时的TGA图谱；
图5为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下72小时的TGA图谱；
图6为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的TGA图谱；
图7为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；
图8为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；
图9为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。
具体实施方式
下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
实施例1.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的制备
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐室温下溶入20ml的甲醇(AR)溶液中，缓慢加入纯净水24ml直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末350mg(收率70％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为3.47％。
实施例2.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的制备
将1g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐室温下溶入35ml的甲醇(AR)溶液中，缓慢加入纯净水48ml直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末649mg(收率65％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为3.15％。
实施例3.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的制备
将2g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐室温下溶入90ml的甲醇(AR)溶液中，缓慢加入纯净水96ml直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末1.46g(收率73％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为3.55％。
实施例4.对比物-烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体的制备
按照中国专利CN101676267中公开的制备方法，将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于7mL的95％异丙醇水溶液中，氮气保护并避光条件下搅拌加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却析晶至室温，过滤，异丙醇洗，真空干燥，得白色针状晶体315mg(收率63％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体。
实施例5.对比物-烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体的吸湿性测定
中国专利CN101676267中提到得到化合物为白色针状晶体180.2g(0.365mol)，分子量为493.5。由此可推知，对比物-烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体为无水物。根据实施例4的方法制得烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体，并获得如图2所示的针状固体的DSC-TGA图谱。其中，差示扫描量热法(DSC)测试条件为10℃/分钟，30-300℃，TGA测试条件为10℃/分钟，室温-350℃。
将适量烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体样品放置于室温40％湿度条件下，间隔24小时、48小时和72小时分别对其进行检测TGA。室温放置24时后，如图3所示，针状固体的TGA图谱显示为失重3.311％；室温放置48小时后，如图4所示，针状固体的TGA图谱显示为失重3.191％；室温放置72小时后，如图5所示，针状固体的TGA图谱显示为失重3.332％。由此可知，针状固体具有一定的吸湿性。
实施例6.通过XRPD图来表征烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型
XRPD仪器/采集信息细节如下：使用配置了Cu阳极(40kV，40mA)、Rigaku UltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪，获得X-射线粉末衍射(XRPD)图。使用扫描速度20°/分钟、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01、扫描范围3-45°的2θ范围获得数据。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。
根据实施例1所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其XRPD(X射线粉末衍射)图谱如附图1所示，具体表征如下：
2-Theta d I％
5.919 14.9183 17.3
11.88 7.4435 46.8
15.537 5.6985 7
16.603 5.3349 3.2
17.899 4.9515 100
19.44 4.5624 4.7
20.16 4.401 6.1
20.719 4.2835 7.7
21.241 4.1794 5.7
22.2 4.0009 5.8
22.54 3.9414 3.8
23.401 3.7984 2.3
23.779 3.7387 2.9
25.141 3.5392 4
26.119 3.4089 3.4
27.198 3.2761 9.1
27.642 3.2245 4.7
d是晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃为单位，I％是强度。
根据实施例2-3所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其XRPD(X射线粉末衍射)图谱与附图1所示图谱基本相同。
由图1可知，本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型所显示衍射峰的详尽情况。X-射线粉末衍射图的2-θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例6.通过DSC-TGA表征烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型
DSC-TGA测试条件为10℃/分钟，室温-350℃。
根据实施例1所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，经DSC检测表征，其在92-95℃出现一个吸热熔融峰。如图6所示，对适量烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品放置进行检测TGA，显示为失重3.248％。由该晶型B的TGA图谱和前述水分测试结果表明，晶型B可为甲磺酸盐的一水物。
根据实施例2所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其DSC-TGA图谱与实施例1的图谱基本相同。
实施例7.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性测定
使用根据实施例1所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型进行测试。
(1)高温稳定性
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于60℃的密闭烘箱内，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图7所示，通过图1与图7的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高温具有良好的高温稳定性。
(2)高湿稳定性
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于92.5％湿度条件下的密闭容器中，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图8所示，通过图1与图8的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在高湿环境下具有良好的光照稳定性。
(3)光照稳定性
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于透明的密闭容器中，并处于4500lux光照强度下，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图9所示，通过图1与图9的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性。
实施例8.不同晶型溶解度对比
将根据实施例1所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型和根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体分别溶于水和乙醇，溶解度结果参见表1。
表1.不同晶型溶解度对比结果
考察条件 本发明晶型B 对比针状固体
水溶解度 不溶 不溶
乙醇溶解度 0.1g/15ml 0.1g/20ml
由上面的结果可以看出，本发明的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有比对比针状固体更好的溶解度。
实施例9.采用HPLC测定不同晶型稳定度对比
将根据实施例1所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型和根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在光照、高湿(相对湿度(RH)为90％)、室温以及高温(60℃)的环境下分别放置6个月，采用HPLC测定各样品有关物质的含量，实验结果参见表2。HPLC测试条件为：色谱柱Venusil MP-C18柱(4.6mm×250mm，5μm，100)；流动相A：0.1％醋酸溶液，B：乙腈，梯度条件(0min，95％A；20min，5％A；25min，5％A；30min，95％A)；检测波长254nm；流速1ml/min；柱温30℃；进样量20μl。
表2.采用HPLC测定不同晶型稳定度对比结果
考察条件 本发明晶型B 对比针状固体
光照6个月 99.4％ 99.4％
RH90％6个月 98.7％ 98.8％
室温6个月 99.6％ 99.2％
60℃6个月 98.7％ 98.2％
由上面的结果可以看出，本发明的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型和对比针状固体的化学性质都很稳定。
实施例10.采用固态表征手段测定不同晶型稳定度对比
将根据实施例1所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型和根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在光照、高湿(相对湿度(RH)为90％)、室温以及高温(60℃)的环境下分别放置6个月，采用固态表征手段XRPD测定，实验结果参见表3。
表3.采用固态表征手段测定不同晶型稳定度对比结果
考察条件 本发明晶型B 对比针状固体
光照6个月 无变化 无变化
RH90％6个月 无变化 其他晶型
室温6个月 无变化 其他晶型
60℃6个月 无变化 无变化
由上面的结果可以看出，本发明的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型比对比针状固体的化学性质更为稳定，而对比针状固体在湿度条件可以转化为更为稳定的其他晶型。本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型可以应用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。
3.如权利要求1或2所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的含水量为2.5～4.5％，优选地，所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B为烟酰胺类衍生物的一水合甲磺酸盐。
4.制备如权利要求3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入甲醇中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述甲醇的配比为1:35-45g/ml，优选地所述配比为1:40g/ml，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。
5.如权利要求3所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
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