CN101676267A - N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 - Google Patents

N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N－[4－(1－氰基环戊基)苯基]－2－(4－吡啶甲基)氨基－3－吡啶甲酰胺的盐，尤其是其盐酸盐和甲磺酸盐，及所述盐在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

Description

N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
技术领域
本发明涉及N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可药用盐。
背景技术
在恶性肿瘤的生长和转移中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。当肿瘤的体积生长超过1mm3时，需要生成新的血管或者从已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足够的血支持肿瘤细胞的存活。肿瘤的生长速度与转移倾向性与促血管新生因子水平以及新生的微血管数量有关。自从上世纪70年代初Folkman提出“抗血管生成治疗”的假说之后，人们对这一领域的认识有了长足的进展，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种崭新的抗癌策略。
酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是体内最主要促进血管生成的因子。VEGF与位于内皮细胞的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后导致多种血管生成的反应，如细胞增殖、迁移、血管通透性增加、内皮细胞前体从骨髓移出。VEGFR家族的成员包括：VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(KDR/Flk-1)、VEGFR3(Flt-4)。促血管生成主要由VEGF与VEGFR2(KDR/Flk-1)结合后介导。大量的人类肿瘤显示出较高的VEGFR水平。目前已有VEGF及其受体VEGFR的单克隆抗体及VEGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂40多种抑制新生血管生血管生成的药物进入临床研究。Genetech公司经过十几年研制成功的VEGF单克隆抗体Avastin已于2004年批准上市。Avastin对结肠癌、肺癌、乳腺癌的合用疗效证实了其作为抗VEGF药的机理是可行的，亦对抗新生血管生成作为抗癌瘤靶点的机理做出了巨大的贡献。
VEGFR的小分子抑制剂近年来最令人瞩目的药物包括诺华(Novartis)/先灵公司研发的治疗结直肠癌的VEGFR抑制剂Vatalanib(PTK787)，以及阿斯利康公司治疗复发/难治性非小细胞肺癌的VEGFR和表皮生长因子受体(EGFR)双靶点抑制剂Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制剂日渐成为一种非常具有应用前景的新型非细胞毒抗肿瘤药物。与抑制肿瘤生长的传统细胞毒药物相比，靶向新生血管生成的治疗药物具有更高的特异性、更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，并且可用于多种肿瘤的治疗。
N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺(以下称“化合物A”)为新一代酪氨酸激酶抑制剂，该化合物的结构如下结构式(I)所示：
Figure A20081014965100041
结构式(I)：化合物A
上述化合物被记载于中国专利申请第02138671.4中，该文献的相关内容可作为本申请的参考。在不同的实验室酪氨酸激酶受体酶水平检测中已发现化合物A对VEGFR-2具有很强的选择性抑制作用，IC50为1nM左右。另外对Ret，VEGFR-1，PDGFR-β，c-kit，cSRC等激酶也具有一定的选择性抑制活性。人类肿瘤裸鼠异体移植药效学研究发现，化合物A对结肠癌Ls174t裸鼠异体移植瘤的药效明显强于PTK787；化合物A与奥沙利铂合用提高药效，但不增加毒性；无论单用还是合用疗效均优于PTK787。对非细胞肺癌A549裸鼠异体移植瘤的药效明显强于PTK787，最大药效与常规剂量下ZD6474的药效相当。毒性方面，化合物A在最大的给药剂量400mg/kg裸鼠能够较好耐受。
但在药物研究过程中，本发明人发现N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺在稳定性、生物利用度等方面仍然不能令人满意。
发明内容
针对该化合物在使用过程中存在的稳定性、生物利用度等问题，本发明人经过长期努力，发现将N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺制备成相应的可药用盐能够解决这一问题。
本发明第一方面涉及N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可药用盐，其中所述的可药用盐为本领域常规的无机盐或者有机盐，进一步的，所述的无机盐优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐以及磷酸盐；所述的有机盐优选为甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐。尤其优选可药用盐为甲磺酸盐和盐酸盐，其相对于其他盐在稳定性、性状以及生物利用度方面更具优势。
本发明第二方面涉及N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可药用盐的制备，该化合物的制备可根据本领域常规的成盐方法制备。
本发明第三方面涉及一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可药用盐，其中，该药物组合物中还可以含有一种或者多种可药用载体。
本发明第四方面涉及N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可药用盐在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
附图说明
图1：化合物A的甲磺酸盐、PTK787对人结肠癌Ls174t裸小鼠移植瘤的疗效。
图2：化合物A的甲磺酸盐、PTK787对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效。
图3：大鼠口服化合物A的盐酸盐(Rat 1～3)，化合物A的磷酸盐(Rat 4～6)，化合物A的马来酸(Rat 7～9)，和化合物A的甲磺酸(Rat 10～12)20mg/kg药-时曲线图。
具体实施方式
一、化合物A可药用盐的制备
制备实施例1、化合物A的盐酸盐制备：
5.049g化合物A(12.7mmol)悬浮于120ml乙醇中，滴加盐酸标准溶液(0.5322mol/L)23.89ml，加热至回流，固体溶清(如有不溶物可以热过滤)，自然冷至室温(23℃)有晶状固体析出。抽滤，滤饼用乙醇(20mlx2)洗涤，抽干后转至真空干燥箱中(CaCl2)80℃水泵抽干5h，得化合物A的盐酸盐3.619g(65.7％)。熔程：200～202.5℃。水分5.1％。溶剂残留0.025％。
制备实施例2、化合物A的硫酸盐制备：
3.092g化合物A(7.778mmol)悬浮于120ml乙醇中，滴加硫酸标准溶液(0.5234mol/L)14.89ml(7.793mmol)，加热至回流，固体溶清(如有不溶物可以热过滤)，减压浓缩至100ml，自然冷至室温(23℃)有晶状固体析出。抽滤，滤饼用乙醇(8mlx2)洗涤，抽干后转至真空干燥箱中(CaCl2)80℃水泵抽干5h，得化合物A的硫酸盐2.662g(据游离碱含量计算产率57.7％)。熔程：199.5～230℃(未熔清)。
制备实施例3、化合物A的磷酸盐制备：
1.910g化合物A(4.805mmol)与225ml乙醇、磷酸标准溶液(0.5008mol/L)9.29ml(4.803mmol)，加热至回流，4h后固体溶清，自然冷至室温(25℃)有晶状固体析出。抽滤，滤饼用乙醇(5mlx2)洗涤，抽干后转至真空干燥箱中(CaCl2)80℃水泵抽干6h，得化合物A磷酸盐1.150g(据游离碱含量计算产率46.1％)。熔程：205～258℃(未熔清)。
制备实施例4、化合物A的甲磺酸盐：
在5L反应瓶中，投入化合物A 170g(0.428mol)，甲烷磺酸42.5g(0.442mol)，95％异丙醇水溶液2.55L，在氮气保护并避光条件下搅拌加热至全溶，得淡黄色透明溶液，趁热过滤，冷却析晶至室温后过滤，异丙醇洗，真空干燥，得白色针状晶体180.2g(0.365mol)，收率85.4％。
在5L反应瓶中，投入化合物A的甲磺酸盐180.2g，95％异丙醇水溶液2.52L，氮气保护并避光条件下搅拌加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却析晶至室温，过滤，异丙醇洗，真空干燥，得白色针状晶体161.5g，收率89.6％。熔程：193.5～195℃。
制备实施例5、化合物A的柠檬酸盐：
2.886克化合物A游离碱，0.522克柠檬酸与80mL乙醇混合加热近沸，固体溶清成无色清亮溶液，冷至室温，析出白色晶状固体，抽滤，滤饼用乙醇洗涤(3mLx 2)，于真空干燥箱中80℃抽6小时，得白色针状固体2.283克，收率79％。熔程160.5～162.0℃。
制备实施例6、化合物A的马来酸盐：
2.508克化合物A游离碱，0.351克马来酸与110mL乙醇混合加热回流，固体溶清成浅黄色溶液，有少量絮状不溶物加活性炭煮沸后热过滤除去，滤液稍浓缩至～90mL，冷至室温，析出浅黄色晶状固体，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，于真空干燥箱中80℃抽6小时，得浅黄色针状固体1.009克，收率40％。熔程115～160℃。
制备实施例7、化合物A的琥珀酸盐
2.827克化合物A游离碱，0.401克琥珀酸与70mL乙醇混合加热回流，固体溶清，有少量絮状不溶物加活性炭煮沸10分钟后热过滤除去，滤液浓缩至～25mL，冷至室温，析出白色晶状固体，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，于真空干燥箱中80℃抽6小时，得浅黄色针状固体1.009克，收率77％。熔程117～161.5℃。
二、化合物A可药用盐的相关性质
1、性状
性状
化合物A                  类白色固体
化合物A的盐酸盐          淡黄色结晶
化合物A的马来酸盐        白色细长针状结晶
化合物A的磷酸盐          白色粒状结晶
化合物A的甲磺酸盐        白色细短针状结晶
2、熔点
熔点
化合物A            158.5～161.5℃(150℃开始有发毛现象)
化合物A的盐酸盐    200～202.5℃
化合物A的马来酸盐  159.5～160.5℃熔融分解
化合物A的硫酸盐    199.5～230℃(未熔清)
化合物A的磷酸盐    205～258℃(未熔清)
化合物A的甲磺酸盐  193.5～195℃
3、溶解性
                     水溶性          乙醇溶解度
化合物A              不溶            0.1g/23ml微溶
化合物A的盐酸盐      极微溶解，有乳光0.1g/40ml微溶
化合物A的马来酸盐    不溶            0.1g/25ml微溶
化合物A的磷酸盐      不溶            0.1g/49ml微溶
化合物A的甲磺酸盐    不溶            0.1g/20ml微溶
4、稳定性
化合物A的不同种类的可药用盐在不同条件下的稳定性
(原料起始纯度：99.6％，采用HPLC法测定含量)
Figure A20081014965100081
结论：从上述稳定性试验的结果可以看出盐酸盐和甲磺酸盐的稳定性最令人满意，特别是甲磺酸盐具有非常好的稳定性。
三、化合物A可药用盐的相关药理活性研究
实施例1：化合物A的甲磺酸盐对受体蛋白酪氨酸激酶的抑制作用
(一)方法
ELISA法(I Posner等，J.Biol.Chem.，Oct，1992，Vol.267，Issue 29，20638-20647)：将酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1包被酶标板，加入酶、样品、ATP等反应，用抗磷酸化酪氨酸的单抗(PY99)检测底物磷酸化，再加HRP标记的羊抗鼠IgG，OPD显色检测底物磷酸化程度；同时设无酪氨酸激酶的对照和相应DMSO浓度的对照孔；加入2M H2SO450μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax(Sunnyvale，CA，USA)读数，比色反应，观察OD490nm值。
Figure A20081014965100091
测定药物对酪氨酸激酶蛋白的相对抑制率。
根据各浓度抑制率，采用LOGIT法计算半数抑制浓度IC50。以上每个实验重复3次，求出3次实验的平均IC50值作为抑制能力的最终指标。
(二)结果
化合物A的甲磺酸盐以及阳性对照化合物PTK787对八种酪氨酸激酶抑制作用的检测结果见表1。结果显示化合物A的甲磺酸盐在分子水平对KDR、Flt1、PDGFRβ、c-Kit、c-Src的激酶活性呈明显的抑制作用，其半数抑制浓度(IC50)分别为2.43nM、70.08nM、537.31nM、420.31nM、348.53nM；阳性对照化合物PTK787对KDR、Flt1、PDGFRβ、c-Kit的激酶活性抑制的IC50分别为33.30nM、84.69nM、416.51nM、606.11nM。结果表明，化合物A的甲磺酸盐对血管内皮细胞生长因子受体1、2(Flt1/VEGFR1、KDR/VEGFR2)的激酶活性都有很强的抑制作用，其中对KDR激酶的抑制作用明显强于其对Flt1的抑制作用，并且对KDR激酶的IC50比阳性对照化合物低了13.7倍，即化合物A的甲磺酸盐对KDR的抑制作用强于PTK787。同时化合物A的甲磺酸盐对第三类受体酪氨酸激酶的其它成员血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)、干细胞生长因子受体(c-Kit)也有相当的抑制作用，但弱于其对血管内皮细胞生长因子受体的抑制作用。阳性化合物PTK787对非受体酪氨酸激酶c-Src当浓度上升到104nM时无抑制作用，而化合物A的甲磺酸盐对c-Src激酶活性抑制的IC50为348.53nM。而当浓度上升到104nM时，化合物A的甲磺酸盐对来自其它家族激酶如表皮细胞生长因子受体EGFR1和ErbB2、成纤维细胞生长因子受体FGFR1的激酶活性无抑制作用。同时实验结果还表明化合物A的甲磺酸盐在分子水平上对于KDR激酶活性的抑制作用强于阳性化合物PTK787，对所测酪氨酸激酶Flt1、PDGFR、c-Kit的抑制作用基本一致，抑制强度处于同一水平，化合物A的甲磺酸盐在选择性上比PTK787范围广，它对非受体酪氨酸激酶c-Src的激酶活性也有抑制作用。综上所述，化合物A的甲磺酸盐是一个对KDR具有明显选择性抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂，同时伴有对Flt1、PDGFR、c-Kit、c-Src等激酶的抑制作用。
表1.化合物A的甲磺酸盐对酪氨酸激酶的作用*
实施例2：化合物A的甲磺酸盐对人结肠癌Ls174t裸小鼠移植瘤的疗效
(一)实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2004-0005。饲养环境：SPF级。
(二)实验步骤：
动物经1周适应后，皮下接种人结肠癌Ls174t瘤块组织，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量化合物A的甲磺酸盐50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg；PTK78750mg/kg，100mg/kg，200mg/kg。均口服给药(灌胃)，d0-d13天，每天1次，共14次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
(三)结果：
酶学及细胞水平实验证明了化合物A的甲磺酸盐的主要作用靶点为VEGFR2/KDR(IC50为2.43±1.30nM)；国际上作用靶点类似而且临床试验开展较早的化合物是诺华公司的PTK787(对KDR的IC50为33.30±14.45nM)；因此，本实验选用PTK787作为阳性化合物。根据化合物A的甲磺酸盐的预初试验以及PTK787的文献报道[1]，我们选用50、100、200mg/kg三个剂量，采用等剂量、相同给药方案的方式进行疗效评价和比较，结果见表2。结果表明，化合物A的甲磺酸盐剂量依赖性地抑制人结肠癌Ls174t的生长；200mg/kg给药时，T/C％达到16.3％；而PTK787200mg/kg给药虽也能明显抑制Ls174t生长，但T/C％只有60.2％，疗效明显不及化合物A的甲磺酸盐。文献(I Posner等，J.Biol.Chem.，Oct，1992，Vol.267，Issue 29，20638-20647)报道PTK78775mg/kg给药时，T/C％最好时可以达到40％，而我们的结果发现PTK787100mg/kg给药时没有明显的作用，T/C％只有71.5％。对照文献，发现他们给药时的起始肿瘤体积较小(25-100mm3)，比我们开始给药时的起始肿瘤体积至少小1.5-6倍；他们给药时间较长达28天或以上；还有他们的T/C％是挑选整个实验中最好的T/C％，并不是实验结束时的T/C％，我们本次实验时的最佳T/C％在给药后的第10天，此时PTK787100、200mg/kg给药时的T/C％分别为60.7％和45.8％，与文献较为接近。另外，还要强调的是，由于影响实验疗效的因素很多，只有在同一系统才能比较，本实验的PTK787疗效虽与文献报道不是很一致，但不影响化合物A的甲磺酸盐与它的疗效比较。从表2可以算出，化合物A的甲磺酸盐对结肠癌Ls174t的ED50为97.2mg/kg，而PTK787的ED50为458.7mg/kg，说明化合物A的甲磺酸盐对Ls174t的疗效明显优于PTK787。
还需要指出的是，我们曾经把化合物A的甲磺酸盐和PTK787的剂量上推到400mg/kg进行比较，发现小鼠对以上二个化合物虽然仍能耐受，但疗效并没有明显增加，量-效关系不是很明显，结果类似于另一个血管生成抑制剂SU11248，因此，在以后的实验中，我们主要选用化合物A的甲磺酸盐200、100、50mg/kg剂量对其进行疗效评价。
按照本实验方案，荷瘤小鼠连续给药14天，小鼠对二个化合物均能很好地耐受，没有明显的体重下降，并且在本实验方案下，二个化合物的毒性相差不大。
表2.口服(p.o)化合物A的甲磺酸盐、PTK787
对人结肠癌Ls174t裸小鼠移植瘤的疗效
Figure A20081014965100121
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后14天。aP＜0.01vs对照；bP＜0.01vs化合物A的甲磺酸盐200mg/kg组。
实施例3：化合物A的甲磺酸盐对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
(一)实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2004-0005。饲养环境：SPF级。
(二)实验步骤：
动物经1周适应后，皮下接种人结肠癌HT-29瘤块组织，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量化合物A的甲磺酸盐50mg/kg，100mg/kg，200mg/kg；PTK787200mg/kg。均口服给药(灌胃)，d0-d20，每天1次，共21次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
(三)结果(见表3)：
结果表明，化合物A的甲磺酸盐明显抑制人结肠癌HT-29的生长，抑制作用具有明显的剂量依赖性。PTK787也有较好的疗效，但不及化合物A的甲磺酸盐，200mg/kg给药时，化合物A的甲磺酸盐和PTK787的T/C％分别为25.5％和56.5％，二者有显著性差异(P＜0.01)，说明化合物A的甲磺酸盐对结肠癌HT-29的疗效明显优于PTK787。另外，荷瘤小鼠对化合物A的甲磺酸盐和PTK787均能较好地耐受，二者毒性相当。
表3.口服(p.o)化合物A的甲磺酸盐、PTK787对
人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的疗效
Figure A20081014965100131
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后21天。aP＜0.01vs对照；bP＜0.01vs化合物A的甲磺酸盐200mg/kg组。
实施例4：化合物A口服生物利用度的研究
(一)试验动物
雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(体重：～250g，实验动物质量合格证号：0006473)由上海斯莱克实验动物有限责任公司(许可证号：SCXK【沪】2003-0003))由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。外购SD大鼠到达后，首先对实验动物的有关证明材料和健康情况进行检查，合格后进入上海药物研究所动物中心清洁级大鼠房。
(二)试验仪器
液相色谱-质谱联用分析系统(LC/MS/MS)包括美国Agilent1100系列二元泵、在线脱气机、自动进样器、柱温箱，以及美国Thermo Finnigan公司TSQ Quantum三重四极杆质谱仪，系统工作软件为Xcalibur和Chemstation(美国)。其它试验用仪器包括：
Techne氮气吹干装置(德国)；-80℃超低温SANYO冰箱(日本)；Vibrax VXR小型摇床(德国)；MS1涡旋混合器(德国)；92-2定时恒温磁力搅拌器(上海)；METTLER AE240双量程电子分析天平(0.01mg/41g，0.1mg/205g)(德国)。EPPENDORF连续加液器(德国)等。
(三)实验方法
1、LC/MS/MS分析条件
液相色谱分析条件
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18柱(50mm×2.1mm ID)；
柱温：25℃；
流动相：A：H2O-CH3CN(2∶98，v/v)，B：H2O-CH3CN(10∶90，v/v)
A：25％+B：75％，等梯度洗脱；
流速：0.25mL/min；
进样量：10μL；
分析时间：3min。
2、大鼠试验
清洁级大鼠房为12/12h白天/黑夜循环，其湿度和温度分别为40-60％和20-24℃。每4只大鼠饲养在一个大小为36×24×19cm3的不锈钢鼠笼中。自由饮水并每天一次定时喂食专门的大鼠饲料。大鼠适应环境1周后，方可用于开展药代动物实验。Sprague-Dawley大鼠3只，分别口服给药化合物A，剂量为20mg/kg。
精确称取化合物A粉末24mg，先用4mL水溶解，置于研钵中，研磨均匀，再用8mL水洗至15mL试管中，得到浓度2mg/mL的混悬液，供动物试验用。
于给药前0h和给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2、4、6、及8h采血。采血前用乙醚呼吸麻醉后(严格控制麻醉程度)，从眼后静脉窦采血250～300μL/时间点，并收集于事先加入肝素的试管中。采血后离心制备血浆，并按50μL分装成二份，于-70℃保存直至分析。按LC/MS/MS方法分析各动物不同时间点的血样中化合物A的浓度。使用过的大鼠用CO2气体使其安乐死。
各组动物试验的药动学参数用InnaPhase KineticaTM软件(美国)计算。
3、大鼠试验结果
表4、SD大鼠口服化合物A(20mg/kg)后的药动学参数
(非室模型分析)
  大鼠1   大鼠2   大鼠3   Mean±SD
  Cmax(ng/ml)   60.8   68.9   79.2   69.6±9.2
  Tmax(h)   1.5   1.5   1   1.33±0.29
  AUC0-8h   172   295   211   226±63
  (ng·h/ml)
  T1/2(h)   2.13   1.12   2.09   1.78±0.57
  Kel(h-1)   0.325   0.622   0.332   0.426±0.169
  MRT(h)   3.20   3.38   3.32   3.30±0.09
  CL(L/h/kg)   115   67.4   92.7   91.5±23.6
  Vd(L/kg)   366   228   308   300±69.4
*Cmax：血管外给药后血浆最高药物浓度；Tmax：血管外给药时的时间；AUC0-8h：血浆药物浓度-时间曲线下面积(0至8小时)；T1/2：半衰期；Kel：消除速度常数；MRT：一个分子在体内的平均驻留时间；CL：血浆药物总清除率；Vd：建立在血浆浓度基础上的表观分布体积。
实施例5：化合物A的四种可药用盐口服生物利用度比较
(一)试验动物
雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(体重：～250g，实验动物质量合格证号：0006473)由上海斯莱克实验动物有限责任公司(许可证号：SCXK【沪】2003-0003))由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。外购SD大鼠到达后，首先对实验动物的有关证明材料和健康情况进行检查，合格后进入上海药物研究所动物中心清洁级大鼠房。
(二)试验仪器
液相色谱-质谱联用分析系统(LC/MS/MS)包括美国Agilent1100系列二元泵、在线脱气机、自动进样器、柱温箱，以及美国Thermo Finnigan公司TSQ Quantum三重四极杆质谱仪，系统工作软件为Xcalibur和Chemstation(美国)。其它试验用仪器包括：
Techne氮气吹干装置(德国)；-80℃超低温SANYO冰箱(日本)；VibraxVXR小型摇床(德国)；MS1涡旋混合器(德国)；92-2定时恒温磁力搅拌器(上海)；METTLER AE240双量程电子分析天平(0.01mg/41g，0.1mg/205g)(德国)。EPPENDORF连续加液器(德国)等。
(三)实验方法
1、LC/MS/MS分析条件
液相色谱分析条件
色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18柱(50mm×2.1mm ID)；
柱温：25℃；
流动相：A：H2O-CH3CN(2∶98，v/v)，B：H2O-CH3CN(10∶90，v/v)
A：25％+B：75％，等梯度洗脱；
流速：0.25mL/min；
进样量：10μL；
分析时间：3min。
2、大鼠试验
清洁级大鼠房为12/12h白天/黑夜循环，其湿度和温度分别为40-60％和20-24℃。每4只大鼠饲养在一个大小为36×24×19cm3的不锈钢鼠笼中。自由饮水并每天一次定时喂食专门的大鼠饲料。大鼠适应环境1周后，方可用于开展药代动物实验。Sprague-Dawley大鼠12只，分成4组，每组动物数为3，四组分别口服给药化合物A的盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐，剂量均为20mg/kg。
精确称取化合物A的盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、粉末24mg，先用4mL水溶解，置于研钵中，研磨均匀，再用8mL水洗至15mL试管中，得到浓度2mg/mL的混悬液，供动物试验用。
于给药前0h和给药后0.083、0.25、0.5、1.0、2、4、6、及8h采血。采血前用乙醚呼吸麻醉后(严格控制麻醉程度)，从眼后静脉窦采血250～300μL/时间点，并收集于事先加入肝素的试管中。采血后离心制备血浆，并按50μL分装成二份，于-70℃保存直至分析。按LC/MS/MS方法分析各动物不同时间点的血样中化合物A的浓度。使用过的大鼠用CO2气体使其安乐死。
各组动物试验的药动学参数用InnaPhase KineticaTM软件(美国)计算。
3、大鼠试验结果
化合物A的盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐四组大鼠口服给药20mg/kg后不同时间点的血药浓度，分别列于表5和6，相对应的血药浓度-时间曲线分别见图3。药动学参数见表7和8。
表5大鼠口服化合物A的盐酸盐和化合物A的磷酸盐20mg/kg后化合物A的不同时间血药浓度
Figure A20081014965100171
表6大鼠口服化合物A的马来酸盐和化合物A的甲磺酸盐20mg/kg后化合物A的不同时间血药浓度
Figure A20081014965100172
表7大鼠口服单剂量化合物A的盐酸盐和化合物A的磷酸盐(均为20mg/kg)后化合物A的药动学参数(非室模型分析)
Figure A20081014965100173
Figure A20081014965100181
Cmax：血管外给药后血浆最高药物浓度；Tmax：血管外给药时，达到最大血药浓度时的时间；AUC(0→8h)：血浆药物浓度-时间曲线下面积(0至8小时)；AUMC0→8h：一阶矩-时间曲线下面积(0至8小时)；T1/2：半衰期；Kel：消除速率常数；MRT：一个分子在体内的平均驻留时间；CL：血浆药物总清除率；Vd：建立在血浆浓度基础上的表观分布体积。
表8大鼠口服单剂量化合物A的马来酸盐和化合物A的甲磺酸盐(均为20mg/kg)后化合物A的药动学参数(非室模型分析)
Figure A20081014965100182
Cmax：血管外给药后血浆最高药物浓度；Tmax：血管外给药时，达到最大血药浓度时的时间；AUC(0→8h)：血浆药物浓度-时间曲线下面积(0至8小时)；AUMC0→8h：一阶矩-时间曲线下面积(0至8小时)；T1/2：半衰期；Kel：消除速率常数；MRT：一个分子在体内的平均驻留时间；CL：血浆药物总清除率；Vd：建立在血浆浓度基础上的表观分布体积。
表9化合物A的可药用盐制剂大鼠试验相对口服生物利用度
Figure A20081014965100183
Figure A20081014965100191
*Cmax：血管外给药后血浆最高药物浓度；Tmax：血管外给药时，达到最大血药浓度时的时间；AUC(0→8h)：血浆药物浓度-时间曲线下面积(0至8小时)；AUC0→8h Mol dose(ng·h/mL)：给药1mmol/kg时血浆药物浓度-时间曲线下面积(0至8小时)；Relative F：相对生物利用度。
结论：通过比与实施例4测定的化合物A的生物利用度比较，发现本申请所提供的化合物的盐大大改善了化合物A的生物利用度，特别是盐酸盐和甲磺酸盐。
四、制剂
制备实施例1：片剂
处方：
化合物A的甲磺酸盐    100g
淀粉                 20g
2％淀粉浆            适量
硬脂酸镁             0.5g
                                         
                    1000片
制备工艺：化合物A的可药用盐过100～200目筛，与淀粉混匀，加2％淀粉浆制粒，干燥，加硬脂酸镁混匀，压片，检测，合格，包装。
制备实施例2：胶囊
处方：
化合物A的甲磺酸盐   50g
淀粉                10g
微晶纤维素  5g
1％淀粉浆   适量
硬脂酸镁    0.25g
                               
            1000粒胶囊
制备工艺：常规制粒，装胶囊，检测，包装。

Claims (10)

1、N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的可药用盐。
2、权利要求1的化合物，其中所述的可药用盐为无机盐。
3、权利要求1的化合物，其中所述的可药用盐为有机盐。
4、权利要求1的化合物，其中所述的可药用盐为甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐。
5、权利要求1的化合物，其中所述的可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸酸盐以及磷酸盐。
6、权利要求1的化合物，其中所述的可药用盐为甲磺酸盐。
7、权利要求1的化合物，其中所述的可药用盐为盐酸盐。
8、一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物和一种或多种可药用载体。
9、权利要求1-7任意一项所述化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
10、制备权利要求1-7任意一项所述化合物的方法，所述方法包括将N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺与相应的酸成盐的步骤。
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