JP5649132B2 - N−[4−(1−シアノシクロペンチル)フェニル]−2−(4−ピリジルメチル)アミノ−3−ピリジンカルボキサミドの塩 - Google Patents
N−[4−(1−シアノシクロペンチル)フェニル]−2−(4−ピリジルメチル)アミノ−3−ピリジンカルボキサミドの塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5649132B2 JP5649132B2 JP2011526364A JP2011526364A JP5649132B2 JP 5649132 B2 JP5649132 B2 JP 5649132B2 JP 2011526364 A JP2011526364 A JP 2011526364A JP 2011526364 A JP2011526364 A JP 2011526364A JP 5649132 B2 JP5649132 B2 JP 5649132B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mesylate
- ptk787
- cyanocyclopentyl
- pyridylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 1-cyanocyclopentyl Chemical group 0.000 title claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 82
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 30
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 13
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 8
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 5
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 5
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 5
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710164680 Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
5.049 g(12.7 mmol)の化合物Aを120 mLのエタノールに懸濁し、23.89 mL(0.5322 mol/L)の塩酸標準溶液を滴下した後、この混合物を透明溶液が得られるまで加熱還流した(不溶物が存在する場合には、加熱濾過を行ってもよい)。室温(23℃)まで冷却後、溶液から結晶が沈殿した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(20 mL×2)で洗浄して真空乾燥オーブン(CaCl2)に移した後、80℃で5時間、ポンプにより濾過し、化合物A塩酸塩3.619 g(収率65.7%)を得た。融解範囲:200〜202.5℃、水分含量5.1%、溶媒残量0.025%であった。
3.092 g(7.778 mmol)の化合物Aを120 mLのエタノールに懸濁し、14.89 mL(0.5234 mol/L)の硫酸標準溶液を滴下した後、この混合物を透明溶液が得られるまで加熱還流した(不溶物が存在する場合には、加熱濾過を行ってもよい)。この混合物を減圧下で100 mLまで濃縮した。室温(23℃)まで冷却後、溶液から結晶を沈殿させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(8 mL×2)で洗浄して真空乾燥オーブン(CaCl2)に移した後、80℃で5時間、ポンプにより濾過し、化合物A硫酸塩2.662 g(遊離塩基含有量に基づく収率57.7%)を得た。融解範囲:199.5〜230℃(完全には融解しない)。
1.910 g(4.805 mmol)の化合物A、225 mLのエタノール及び9.29 mL(0.5008 mol/L)のリン酸標準液の混合物を加熱還流した。4時間後、固形物が完全に溶解した後、この混合物を室温(25℃)まで冷却して、溶液から結晶を沈殿させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール(5 mL×2)で洗浄して真空乾燥オーブン(CaCl2)に移した後、80℃で6時間、ポンプにより濾過し、化合物Aリン酸塩1.150 g(遊離アルカリ含有量に基づく収率46.1%)を得た。融解範囲:205〜258℃(完全には融解しない)。
170 g(0.428 mol)の化合物A、42.5 g(0.442 mol)のメタンスルホン酸及び2.55 Lの95%イソプロパノール水溶液を5 L容反応ボトルに加えた。この混合物を完全に溶解させるため、窒素保護下暗所で撹拌加熱した。淡黄色透明溶液が得られ、これを熱いうちに濾過した。室温まで冷却後、溶液から結晶を沈殿させた。得られた結晶を濾取してイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥させて、白色針状結晶180.2 g(0.365 mol)を得た。収率:85.4%。
2.52 Lの95%イソプロパノール水溶液中の化合物Aメタンスルホン酸塩180.2 gを、5 L容反応ボトルに加えた。この混合物を完全に溶解させるため、窒素保護下暗所で撹拌加熱し、熱いうちに濾過した。室温まで冷却後、溶液から結晶を沈殿させた。得られた結晶を濾取してイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥させて、白色針状結晶161.5 gを得た。収率:85.4%、融解範囲:193.5〜195℃であった。
化合物Aの遊離塩基2.886 g、クエン酸0.552 g及びエタノール80 mLを混合し、無色透明溶液が得られるまで、ほぼ沸騰させて加熱した。室温まで冷却後、沈殿した結晶を濾取した。濾過ケーキをエタノール(3 mL×2)で洗浄し、真空乾燥オーブンで80℃、6時間濾過して、針状結晶2.283 gを得た。収率:79%、融解範囲:160.5〜162.0℃であった。
化合物Aの遊離塩基2.508 g、マレイン酸0.351 g及びエタノール110 mLを混合し、透明淡黄色溶液が得られるまで加熱還流した。この溶液を煮沸し、活性炭を添加した。少量の綿状不溶物は加温濾過により除去した。濾液は約90 mLまで濃縮し、室温まで冷却した。淡黄色結晶性固体が沈殿するので濾過した。得られた濾過ケーキは、少量のエタノールで洗浄し、真空乾燥オーブンで80℃、6時間濾過して、淡黄色針状結晶1.009 gを得た。収率:40%、融解範囲:115〜160℃であった。
化合物Aの遊離塩基2.827 g、コハク酸0.401 g及びエタノール70 mLを混合し、加熱還流した。固形物は完全に溶解した。この溶液を煮沸し、活性炭を添加した。少量の綿状不溶物は加温濾過により除去した。濾液は約25 mLまで濃縮し、室温まで冷却した。白色結晶性固体が沈殿するので濾過した。得られた濾過ケーキは、少量のエタノールで洗浄し、真空乾燥オーブンで80℃、6時間濾過して、淡黄色針状結晶1.009 gを得た。収率:77%、融解範囲:117〜161.5℃であった。
(方法)
ELISA法(Posnerら、J. Biol.
Chem. (1992) 267 (29), 20638-20647を参照):酵素標識用プレートを酵素反応基質であるポリ(Glu、Tyr)4:1でコートした後、酵素、試料及びATPを添加した。基質のリン酸化は、抗リン酸化チロシンモノクローナル抗体(PY99)により測定した。次に、HRP標識ヤギ抗マウスIgGを添加し、基質のリン酸化の程度をOPD着色により測定した。同時に、チロシンキナーゼを含まない対照群及び対応するDMSO濃度の対照ウェルを設定した。反応を停止するために、ウェル当たり50 μlの2 M硫酸を添加した。データは可変波長マイクロプレート酵素標識機器VERSAmax(サニーベイル、カリフォルニア、米国)を用いて読み取り、OD490 nmで可視化反応を観察した。
阻害率(%)={1−(試料添加群のOD値−酵素不含対照ウェルのOD値)/(陰性対照群のOD値−酵素不含対照ウェルのOD値)}×100
8種類のチロシンキナーゼに対する、化合物Aメシル酸塩及び陽性対照化合物であるPTK787の阻害作用に関する結果を表5にまとめた。その結果は、化合物Aメシル酸塩は、分子レベルでKDR、Flt1、PDGFRβ、c-Kit及びc-Srcのキナーゼ活性を顕著に阻害し、IC50値はそれぞれ2.43 nM、70.08 nM、537.31 nM、420.31
nM及び348.53 nMであることを示す。その一方、陽性対照化合物であるPTK787のKDR、Flt1、PDGFRβ及びc-Kitに対するIC50値は、それぞれ33.30 nM、84.69 nM、416.51
nM及び606.11 nMである。結果は、さらに、化合物Aメシル酸塩が、血管内皮増殖因子受容体1及び2(Flt1/VEGFR1及びKDR/VEGFR2)のキナーゼ活性を強力に阻害することを示す。KDRキナーゼに対する化合物Aメシル酸塩の阻害作用はFlt1キナーゼに対するものより著しく強く、KDRキナーゼに対するIC50値は、対照化合物のIC50値より13.7倍低い。すなわち、KDRに対する化合物Aメシル酸塩の阻害作用は、PTK787より強力である。それと同時に、化合物Aメシル酸塩は、血小板由来増殖因子受容体β(PDGFRβ)や幹細胞増殖因子などの他の第三の受容体チロシンキナーゼに対しても無視できない阻害作用を有するが、その作用は血管内皮増殖因子受容体に対する阻害作用より弱い。濃度を104 nMに上げた場合、陽性対照化合物のPTK787は非受容体チロシンキナーゼc-Srcに対して阻害作用を示さないが、c-Srcに対する化合物Aメシル酸塩の阻害作用のIC50は348.53 nMである。しかしながら、濃度を104 nMに上げた場合において、化合物Aメシル酸塩は、上皮増殖因子受容体のEGFR1及びErbB2、並びに線維芽細胞増殖因子受容体FGFR1などの他のファミリーのキナーゼのキナーゼ活性を阻害しない。さらに、KDRのキナーゼ活性に対する化合物Aメシル酸塩の阻害作用は、分子レベルで陽性対照化合物であるPTK787より強いが、Flt1、PDGFR及びc-Kitのチロシンキナーゼに対する両者の阻害は、同水準の範囲にある阻害力を有し、基本的に同じであることが結果より示される。選択性に関して、化合物Aメシル酸塩はPTK787より広域であり、非受容体チロシンキナーゼc-Srcのキナーゼ活性に対する阻害作用も有する。要約すると、化合物Aメシル酸塩は、KDRに対する顕著な選択的阻害作用と、Flt1、PDGFR、c-Kit、c-Srcなどに対する阻害作用を併せ持つチロシンキナーゼ阻害剤である。
(実験動物)
BALB/cA−ヌードマウス(雌、5〜6週令)は上海Slaccas実験動物有限責任会社より入手した。証明番号:SCXK (hu)
2004-0005、飼育環境:SPFグレード。
1週間の馴化飼育後、実験動物の皮下にヒト結腸癌Ls174t腫瘍組織を播種した。腫瘍が100〜300 mm3に増殖したとき、第0日(d0)として実験動物を無作為に数群に分けた。化合物Aメシル酸塩の投与量は、それぞれ50
mg/kg、100 mg/kg及び200 mg/kgとした。PTK787は同じ用量で投与した。化合物Aメシル酸塩とPTK787のいずれとも、第0日(d0)から第13日(d13)まで合計14回、1日1回強制経口投与した。腫瘍の体積とマウスの体重を毎週2〜3回測定し、それらのデータを記録した。腫瘍体積(V)の計算式は以下のとおりである:
V = 1/2×a×b2
ここでa及びbは、それぞれ長さ及び幅を表す。
酵素学及び細胞レベルの実験により、化合物Aメシル酸塩の主要な作用標的はVEGFR2/KDR(IC50 = 2.43 ± 1.30 nM)であることが証明された。類似した作用標的を有する化合物であり、臨床試験が早期に行われているノバルティス社のPTK787(KDRに対するIC50は33.30 ± 14.45 nM)を、試験における陽性対照化合物として選択した。化合物Aメシル酸塩及び参照化合物であるPTK787の予備試験に従い、50、100及び200 mg/kgの3用量を選択し、有効性の評価と比較は、同一用量及び同一投与計画のもとで行った。結果を表6に記載する。この結果より、化合物Aメシル酸塩は用量依存的にヒト結腸癌Ls174tの増殖を阻害し、そのT/C%は、200
mg/kgの用量で16.3%であることが示された。PTK787も200 mg/kgの用量でLs174tの増殖を阻害したが、そのT/C%はわずか60.2%であり、PTK787の有効性は化合物Aメシル酸塩より著しく劣ることが示された。Posnerらは、PTK787を75
mg/kgの用量で投与した場合、最大のT/C%が最大40%に達することを報告している(J. Biol. Chem. (1992) 267
(29), 20638-20647を参照)。しかし本発明者らの試験結果では、100 mg/kgの用量で投与したPTK787はなんら有意な作用を及ぼさず、T/C%は71.5%に過ぎないことが示された。比較すると、Posnerらの試験では薬物投与時の初期腫瘍体積は25〜100 mm3であり、これは本発明者らの試験における初期腫瘍体積より少なくとも1.5〜6倍小さいこと、また薬物投与は28日以上継続され、これは本発明者らの薬物投与期間より長期であることが指摘される。さらに、Posnerらにより報告されたT/C%は、彼らが試験で得たものの中で最大のものであり、試験終了時の最終T/C%ではなかった。対照的に、本発明者らの試験における最大のT/C%は投与期間中の第10日に見出され、この時点で、100 mg/kg及び200 mg/kgのPTK787投与量に対するT/C%はそれぞれ60.7%及び45.8%であり、これらはPosnerらの試験における値に近かった。さらに、試験における有効性に影響する種々の因子が存在するので、比較は同一の系で行われるべきであるということが強調されるべきである。本試験におけるPTK787の有効性は文献と一致しないが、PTK787と化合物Aメシル酸塩の間の有効性の比較には影響は及ばない。表6より、結腸癌Ls174tに対する化合物Aメシル酸塩のED50は97.2
mg/kgである一方で、PTK787のED50は458.7 mg/kgであることが算出され、結腸癌Ls174tに対する化合物Aメシル酸塩の有効性は、PTK787より著しく優れることが示される。
(実験動物)
BALB/cA−ヌードマウス(雌、5〜6週令)は上海Slaccas実験動物有限責任会社より購入した。証明番号:SCXK (Hu)
2004-0005、飼育環境:SPFグレード。
1週間の馴化飼育後、実験動物の皮下にヒト結腸癌HT-29腫瘍組織を播種した。腫瘍が100〜300 mm3に増殖したとき、実験動物を無作為に数群に分けた。化合物Aメシル酸塩の投与量は、それぞれ50 mg/kg、100 mg/kg及び200
mg/kgとし、PTK787の投与量は200 mg/kgとした。化合物Aメシル酸塩とPTK787のいずれとも、d0からd20まで合計21回、1日1回強制経口投与した。腫瘍の体積とマウスの体重を毎週2〜3回測定し、それらのデータを記録した。腫瘍体積(V)の計算式は以下のとおりである:
V = 1/2×a×b2
ここでa及びbは、それぞれ長さ及び幅を表す。
結果より、化合物Aメシル酸塩は、明らかに用量依存的にヒト結腸癌HT-29の増殖を顕著に阻害したことが示される。PTK787の有効性も優れていたが、化合物Aメシル酸塩より劣っていた。200 mg/kgの投与量における化合物Aメシル酸塩及びPTK787のT/C%はそれぞれ25.5%及び56.5%であり、有意に相違した(P<0.01)。このことは、化合物Aメシル酸塩の効力がPTK787よりはるかに優れていたことを示す。さらに、この2つの化合物はいずれも耐容性が良好であり、毒性は同等であった。
(実験動物)
雄性Sprague-Dawley(SD)ラット(体重:約250 g、実験動物適合証明:0006473)は上海Slaccas実験動物有限責任会社より購入した(証明番号:SCXK (hu) 2003-0003)。SDラットの関連適格性及び健康状態を最初に検査し、適格なものを上海マテリア・メディカ研究所においてクリーングレード・ラットチャンバーに入れた。
液体クロマトグラフィー質量分析解析システム(LC/MS/MS)には、アジレント1100シリーズバイナリーポンプ、オンライン脱気装置、オートサンプラー、カラムヒーター、及びサーモフィンガン社のTSQクァンタム(Quantum)三連四重極質量分析計が含まれる。システムの操作ソフトウェアは、エックスキャリバー(Xcalibur)及びケミステーション(Chemstation)(米国)である。他の実験機器には以下のものが含まれる:テクネ(Techne)窒素乾燥装置(ドイツ);−80℃超低温サンヨーフリーザー(日本);ビブラックス(Vibrax)VXR小型シェーカー(ドイツ);MS1タービンミキサー(ドイツ);92-2適時選択定温マグネチックスターラ(上海);メトラーAE240二重範囲電子分析天秤(0.01 mg/41 g、0.1 mg/205 g)(ドイツ);及びエッペンドルフ連続液体分注機(ドイツ)。
LC/MS/MSの分析条件
液体クロマトグラフィーの分析条件
クロマトグラフィーカラム:アジレントZorbax SB-C18カラム(50 mm×2.1 mm内径);カラム温度:25℃;移動相:A:水−アセトニトリル(2:98、v/v)、B:水−アセトニトリル(10:90、v/v)、A:25%+B:75%、一定グラジエント溶出;流速:0.25 mL/分;注入量:10 μL;分析時間:3分間。
クリーングレードチャンバーの明暗サイクルは、12時間/12時間(昼間/夜間)で切り替えた。湿度及び温度はそれぞれ40〜60%及び20〜24℃とした。ラット4匹ごとを、36×24×19 cm3のステンレス・ラットケージで飼育した。ラットには自由飲水させ、ラット専用餌を1日1回定期的に与えた。1週間の馴化飼育後にのみ、ラットを薬物動態学的な動物試験を行うために使用した。3匹のSDラットに対して、20 mg/kgの投与量で化合物Aを経口投与した。
Tmax:血管外投与後に最高血漿中薬物濃度に到達するのに要する時間
AUC0→8h:血漿中薬物濃度−時間曲線下面積(0〜8時間)
T1/2:半減期
Kel:消失速度定数
MRT:単一分子のインビボ平均滞留時間
CL:血漿クリアランス
Vd:血漿中濃度に基づく見かけの分布容積
(実験動物)
雄性Sprague-Dawley(SD)ラット(体重:約250 g、実験動物適合証明:0006473)は上海Slaccas実験動物有限責任会社より購入した(証明番号:SCXK (Hu) 2003-0003)。SDラットの関連適格性及び健康状態を最初に検査し、適格なものを上海マテリア・メディカ研究所においてラットのクリーングレードチャンバーに入れた。
液体クロマトグラフィー質量分析解析システム(LC/MS/MS)には、アジレント1100シリーズバイナリーポンプ、オンライン脱気装置、オートサンプラー、カラムヒーター、及びサーモフィンガン社のTSQクァンタム(Quantum)三連四重極質量分析計が含まれる。システムの操作ソフトウェアは、エックスキャリバー(Xcalibur)及びケミステーション(Chemstation)(米国)である。他の実験機器には以下のものが含まれる:テクネ(Techne)窒素乾燥装置(ドイツ);−80℃超低温サンヨーフリーザー(日本);ビブラックス(Vibrax)VXR小型シェーカー(ドイツ);MS1タービンミキサー(ドイツ);92-2適時選択定温マグネチックスターラ(上海);メトラーAE240二重範囲電子分析天秤(0.01 mg/41 g、0.1 mg/205 g)(ドイツ);及びエッペンドルフ連続液体分注機(ドイツ)。
LC/MS/MSの分析条件
液体クロマトグラフィーの分析条件
クロマトグラフィーカラム:アジレントZorbax SB-C18カラム(50 mm×2.1 mm内径);カラム温度:25℃;移動相:A:水−アセトニトリル(2:98、v/v)、B:水−アセトニトリル(10:90、v/v)、A:25%+B:75%、一定グラジエント溶出;流速:0.25 mL/分;注入量:10 μL;分析時間:3分間。
クリーングレードチャンバーの明暗サイクルは、12時間/12時間(昼間/夜間)で切り替えた。湿度及び温度はそれぞれ40〜60%及び20〜24℃とした。ラット4匹ごとを、36×24×19 cm3のステンレス・ラットケージで飼育した。ラットには自由飲水させ、ラット専用餌を1日1回定期的に与えた。ラットは、1週間の馴化飼育をした後にのみ、薬物動態研究を行うために使用した。12匹のSDラットを、各群3匹の4群に分割した。20 mg/kgの投与量で化合物Aを経口投与した。この4群に、それぞれ化合物Aの塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩及びメシル酸塩を20 mg/kgの用量で経口投与した。
mLの水に溶解して乳鉢に入れ、すりつぶした。次に、8 mLの水で15 mL容の試験管に洗い込み、動物実験用の2 mg/mL懸濁液を得た。
20 mg/kgの用量でラットに経口投与した化合物Aの塩酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩及びメシル酸塩の、異なる時間ポイントにおける血液中濃度を、それぞれ表9及び10に記載する。対応する血漿薬物濃度−時間曲線下面積を図3に示し、薬物動態パラメータは表11及び12に記載する。
Tmax:血管外投与後に最高血漿中薬物濃度に到達するのに要する時間
AUC 0→8h:血漿中薬物濃度−時間曲線下面積(0〜8時間)
T1/2:半減期
Kel:消失速度定数
MRT:単一分子のインビボ平均滞留時間
CL:血漿クリアランス
Vd:血漿中濃度に基づく見かけの分布容積
Tmax:血管外投与後に最高血漿中薬物濃度に到達するのに要する時間
AUC 0→8h:血漿中薬物濃度−時間曲線下面積(0〜8時間)
T1/2:半減期
Kel:消失速度定数
MRT:単一分子のインビボ平均滞留時間
CL:血漿クリアランス
Vd:血漿中濃度に基づく見かけの分布容積
Tmax:血管外投与後に最高血漿中薬物濃度に到達するのに要する時間
AUC 0→8h:血漿中薬物濃度−時間曲線下面積(0〜8時間)
AUC 0®8 h Mol dose (ng・h/mL):1 mmol/kgの投与量における血漿中薬物濃度−時間曲線下面積(0〜8時間)
Relative F:相対的生物学的利用率
実験例4において測定した化合物Aの生物学的利用率と比較して、本発明の化合物Aの塩は、特に化合物Aの塩酸塩及びメシル酸塩は、化合物Aの生物学的利用率が顕著に改善されたことが見出された。
4.製剤
処方:
化合物Aメシル酸塩 100 g
澱粉 20 g
2%澱粉スラリー 適当量
ステアリン酸マグネシウム 0.5 g
100錠
処方:
化合物Aメシル酸塩 50 g
澱粉 10
g
微結晶性セルロース 5 g
1%澱粉スラリー 適当量
ステアリン酸マグネシウム 0.25 g
100カプセル
製造工程:混合物を顆粒化し、カプセルに包み、検定し、さらに従来の方法により包装した。
Claims (4)
- N−[4−(1−シアノシクロペンチル)フェニル]−2−(4−ピリジルメチル)アミノ−3−ピリジンカルボキサミドのメシル酸塩。
- 請求項1に記載の塩の治療的な有効量、及び1以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 抗腫瘍薬である請求項2に記載の医薬組成物。
- メシル酸を用いて、N−[4−(1−シアノシクロペンチル)フェニル]−2−(4−ピリジルメチル)アミノ−3−ピリジンカルボキサミドのメシル酸塩を形成する工程を含む、請求項1に記載の塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810149651.1 | 2008-09-16 | ||
CN2008101496511A CN101676267B (zh) | 2008-09-16 | 2008-09-16 | N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 |
PCT/CN2009/072239 WO2010031266A1 (zh) | 2008-09-16 | 2009-06-11 | N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012502885A JP2012502885A (ja) | 2012-02-02 |
JP2012502885A5 JP2012502885A5 (ja) | 2012-06-14 |
JP5649132B2 true JP5649132B2 (ja) | 2015-01-07 |
Family
ID=42029001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011526364A Active JP5649132B2 (ja) | 2008-09-16 | 2009-06-11 | N−[4−(1−シアノシクロペンチル)フェニル]−2−(4−ピリジルメチル)アミノ−3−ピリジンカルボキサミドの塩 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8362256B2 (ja) |
EP (1) | EP2327697B1 (ja) |
JP (1) | JP5649132B2 (ja) |
KR (1) | KR101674227B1 (ja) |
CN (1) | CN101676267B (ja) |
AU (1) | AU2009295168B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0919018A2 (ja) |
CA (1) | CA2736664C (ja) |
HK (1) | HK1141514A1 (ja) |
MX (1) | MX2011002816A (ja) |
RU (1) | RU2499796C2 (ja) |
WO (1) | WO2010031266A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201101891B (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104072412A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用 |
CN104072411A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐c晶型及其制备方法和应用 |
CN104086483A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-08 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐f晶型及其制备方法和应用 |
CN104086484B (zh) * | 2014-07-08 | 2016-05-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用 |
CN104072413A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用 |
CN104072410B (zh) * | 2014-07-08 | 2017-02-08 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐d晶型及其制备方法和应用 |
CN105541708A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-05-04 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
CN105622498A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
CN105622499A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
CA2982347C (en) | 2015-04-15 | 2023-10-17 | Dow Global Technologies Llc | Thermally insulating foam with vertically elongated cells |
CN105801476A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-07-27 | 上海宣创生物科技有限公司 | 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用 |
CN106243031B (zh) * | 2016-07-26 | 2017-09-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种阿帕替尼的制备方法 |
TWI764943B (zh) | 2016-10-10 | 2022-05-21 | 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途 |
TWI771344B (zh) | 2016-12-01 | 2022-07-21 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種vegfr抑制劑與parp抑制劑聯合在製備治療胃癌的藥物中的用途 |
CN108250138A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-07-06 | 上海宣创生物科技有限公司 | 阿帕替尼a晶型及其制备方法和应用 |
CN106963948A (zh) * | 2017-05-12 | 2017-07-21 | 顾艳宏 | 阿帕替尼与Anti‑PD‑1抗体联用在制备结肠癌药物中的应用 |
CN109381436A (zh) * | 2017-08-14 | 2019-02-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 阿帕替尼药物组合物及其制备方法 |
WO2019034048A1 (zh) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种vegfr抑制剂晶型及其制备方法 |
CN109394685B (zh) * | 2017-08-15 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种vegfr抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
WO2019094832A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Lsk Biopharma | A combination therapy with apatinib for the treatment of cancer |
MX2020005659A (es) | 2017-12-06 | 2020-08-20 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Uso de un inhibidor de parp en el tratamiento del cancer de ovario o cancer de mama resistente a la quimioterapia. |
CN109942487A (zh) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡啶类化合物及其制备方法、用途 |
KR20200105825A (ko) | 2017-12-29 | 2020-09-09 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 pd-1 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 용도 |
WO2020051173A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Assia Chemical Industries Ltd | New crystalline polymorphs of rivoceranib and rivoceranib mesylate |
TW202144007A (zh) * | 2020-04-10 | 2021-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種抗pd-1抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0001930D0 (en) * | 2000-01-27 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1594841A1 (de) | 2002-07-31 | 2005-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridine |
CN1281590C (zh) * | 2002-11-27 | 2006-10-25 | 南京凯衡科贸有限公司 | 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物 |
US7129252B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-10-31 | Guoqing P Chen | Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors |
TW200616974A (en) * | 2004-07-01 | 2006-06-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2008
- 2008-09-16 CN CN2008101496511A patent/CN101676267B/zh active Active
-
2009
- 2009-06-11 BR BRPI0919018A patent/BRPI0919018A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-06-11 MX MX2011002816A patent/MX2011002816A/es active IP Right Grant
- 2009-06-11 WO PCT/CN2009/072239 patent/WO2010031266A1/zh active Application Filing
- 2009-06-11 JP JP2011526364A patent/JP5649132B2/ja active Active
- 2009-06-11 RU RU2011113229/04A patent/RU2499796C2/ru active
- 2009-06-11 AU AU2009295168A patent/AU2009295168B2/en active Active
- 2009-06-11 CA CA2736664A patent/CA2736664C/en active Active
- 2009-06-11 EP EP09813987.6A patent/EP2327697B1/en active Active
- 2009-06-11 US US13/063,850 patent/US8362256B2/en active Active
- 2009-06-11 KR KR1020117008504A patent/KR101674227B1/ko active IP Right Grant
-
2010
- 2010-08-18 HK HK10107871.7A patent/HK1141514A1/xx unknown
-
2011
- 2011-03-11 ZA ZA2011/01891A patent/ZA201101891B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101676267B (zh) | 2012-12-26 |
EP2327697A4 (en) | 2012-06-06 |
ZA201101891B (en) | 2012-05-30 |
CA2736664C (en) | 2016-05-24 |
CA2736664A1 (en) | 2010-03-25 |
US20110184023A1 (en) | 2011-07-28 |
KR101674227B1 (ko) | 2016-11-08 |
RU2499796C2 (ru) | 2013-11-27 |
CN101676267A (zh) | 2010-03-24 |
KR20110059877A (ko) | 2011-06-07 |
BRPI0919018A2 (pt) | 2015-12-08 |
EP2327697B1 (en) | 2014-03-12 |
RU2011113229A (ru) | 2012-10-27 |
HK1141514A1 (ja) | 2010-11-12 |
WO2010031266A1 (zh) | 2010-03-25 |
MX2011002816A (es) | 2011-04-05 |
AU2009295168B2 (en) | 2014-02-13 |
AU2009295168A1 (en) | 2010-03-25 |
JP2012502885A (ja) | 2012-02-02 |
EP2327697A1 (en) | 2011-06-01 |
US8362256B2 (en) | 2013-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5649132B2 (ja) | N−[4−(1−シアノシクロペンチル)フェニル]−2−(4−ピリジルメチル)アミノ−3−ピリジンカルボキサミドの塩 | |
CN110582483B (zh) | 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途 | |
AU784243B2 (en) | Stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis (2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof | |
TWI324066B (en) | A pharmaceutical composition for inhibiting cell migration induced by an angiogenic factor | |
CN109153669B (zh) | 苯甲酰胺类化合物的新晶型 | |
EA030435B1 (ru) | ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ МОДУЛЯТОР c-MET В ФОРМЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ L-МАЛАТНОЙ СОЛИ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПРОИЗВОДСТВА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С ЕЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ | |
KR20140025496A (ko) | 암 및 뼈 암 통증의 치료방법 | |
JP5938400B2 (ja) | ピロリル置換ジヒドロインドール−2−オン誘導体、調製方法及びそれらの用途 | |
KR101789430B1 (ko) | Smo 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2014040242A1 (zh) | 3-氯-及3-甲氧基-n-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作为抗癌药物的应用 | |
CN108503650A (zh) | 二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用 | |
CN106831824A (zh) | 含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物及其应用 | |
WO2013107225A1 (zh) | N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-n'-(2-氟-4-((2-羟甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲及其作为抗癌药物的应用 | |
TWI462738B (zh) | N-〔4-(1-氰基環戊基)苯基〕-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲醯胺的鹽 | |
CN112843059A (zh) | 一种取代丁烯酰胺的应用 | |
WO2013037293A1 (zh) | N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用 | |
KR102412728B1 (ko) | 피라졸릴 피롤로피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암 방사선 치료 민감제 | |
TWI843838B (zh) | 激酶抑制劑之多晶型、含有該化合物之醫藥組成物、製備方法、及應用 | |
JP7142707B2 (ja) | ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤 | |
JP2013518828A (ja) | ピロロ窒素複素環誘導体の薬学的に許容される塩、その調製法、および医学的使用 | |
TWI515186B (zh) | 治療腫瘤疾病的醫藥組成物 | |
AU2020256186A1 (en) | Polymorphs of a kinase inhibitor, pharmaceutical compositions containing such a compound, preparation methods, and applications | |
CN103570616B (zh) | N′‑直链烷酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途 | |
KR20230094996A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20230163602A (ko) | 바이사이클 유도체를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120423 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120423 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130905 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140529 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140829 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140905 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141106 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5649132 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |