KR101674227B1 - Ｎ-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 염, 특히 이의 하이드로클로라이드 및 메실레이트, 및 이들 염의 항신생물성 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｎ-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 염{THE SALTS OF N-[4-(1-CYANOCYCLOPENTYL)PHENYL]-2-(4-PYRIDYLMETHYL)AMINO-3-PYRIDINECARBOXAMIDE}
본 발명은 N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
종양 혈관형성은 악성 종양 성장 및 전이에 있어 중요한 역할을 담당한다. 종양이 1mm3 보다 크게 성장할 경우, 종양 세포의 생존에 충분한 혈액을 제공하기 위해 기존 혈관으로부터 자라기 시작하는 혈관 분지의 혈관형성 또는 발생이 필요하다. 종양의 성장 속도 및 전이 경향은 혈관신생 인자의 수준 및 초기 미세혈관의 양과 관련된다. 1970년대 초반에 폴크만(Folkman)에 의해 "항-혈관형성 이론"이라는 가설이 주장된 이후로, 사람들은 이 분야에서 상당한 진전을 이루었고, 종양의 혈관형성의 억제는 신규한 항암 치료법으로서 보편적으로 허용되었다.
티로신 키나아제 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 이의 수용체(VEGFR)는 종양의 혈관형성에 있어 유의적으로 중요한 역할을 담당하며, 이들은 종양의 혈관형성을 차단하는데 있어 둘 다 중요한 표적이다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 생체내 혈관형성을 촉진하는 주요한 인자이다. 내피 세포에서 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)와 VEGF의 결합은 다양한 혈관형성 반응, 예컨대 세포 증식, 세포 전이, 혈관 투과성의 증가 및 내피 세포 전구체의 골수 밖으로의 이동을 초래한다. VEGFR 계열은 VEGFR1(Flt-1), VEGFR2(KDR/Flk-1) 및 VEGFR3(Flt-4)을 포함한다. 혈관형성의 촉진은 주로 결합된 VEGF 및 VEGFR2(KDR/Flk-1)에 의해 대부분 매개된다. 수많은 인간 종양은 높은 VEGFR 수준을 나타낸다. 현재, 혈관형성을 억제할 수 있는 40개 이상의 약제, 예컨대 VEGF 및 이의 수용체(VEGFR)의 단클론 항체 및 VEGFR 티로신 키나아제의 소분자 억제제가 임상 시험 중에 있다. 10년 이상 동안 제네테크(Genetech)에 의해 개발되었던 VEGF 단클론 항체 아바스틴(Avastin)은 2004년에 판매가 승인되었다. 다른 약제와 병용시 아바스틴의 결장암, 폐암 및 유방암에 대한 효능은 항-VEGF 약물로서 아바스틴의 메커니즘이 실행가능한 것임을 입증하였다. 또한, 아바스틴은 항암 표적으로서 항-혈관형성의 메커니즘에 두드러지게 기여한다.
최근 몇 년 동안 소분자 VEGFR 억제제의 가장 뛰어난 약물은 노바르티스(Novartix)/셰링(Schering)에 의해 개발된 결장암 치료용 VEGFR 억제제 바탈라닙(Vatalanib)(PTK787), 및 아스트라제네카(Astrazeneca)에 의해 개발된 재발성/난치성 비소세포 폐암의 치료용 VEGFR 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 이중-표적 억제제 작티마(Zactima)(ZD-6474)를 포함한다. VEGF 억제제는 점차 우수한 적용 가능성을 갖는 신규한 비세포독성 항암 약물이 되었다. 종양 성장을 억제하는 전통적인 세포독성 약물과 비교하여, 혈관형성 표적화 약물은 종양의 약물 내성을 극복하는데 기여할 뿐만 아니라 보다 특이적이고 독성이 덜하며, 따라서 다양한 종양의 치료에 사용될 수 있다.
N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드(이하에서는 "화합물 A"로서 지칭됨)는 티로신 키나아제 억제제의 신규한 세대로서, 하기 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
Figure 112011027433410-pct00001
상기 화합물은 중국 특허 제 02138671.4 호에 언급되어 있고, 이 내용은 그 전체가 본원에서 참고로서 인용된다. 화합물 A는 여러 실험실의 티로신 키나아제 수용체의 효소 수준 시험에서 VEGFR-2에 대해 매우 강한 선택적 억제를 가지며, 이것의 IC50은 약 1nM인 것으로 밝혀졌다. 또한, 키나아제 Ret, VEGFR-1, PDGFR-β, c-kit, sSRC 등에 대해 특정한 선택적 억제 활성을 갖는다. 누드 마우스에 이식된 인간 종양의 약동학적 연구는 누드 마우스에 이식된 결장암 Ls174t에 대한 화합물 A의 효능이 PTK787보다 명백히 우수하고, 화합물 A를 옥살리플라틴과 병용하여 사용할 경우 화합물 A의 효능은 개선되면서 그의 독성은 증가하지 않는다는 것을 밝혀내었다. 단독으로 또는 병용하여 사용하던지 간에, 화합물 A의 효능은 PTK787보다 더 우수하다. 또한, 누드 마우스에 이식된 비소세포 폐암 A549에 대한 화합물 A의 효능은 PTK787보다 명백히 우수하고, 그의 최대 효능은 관습적인 투여량에서 ZD6474와 동일하다는 것을 밝혀내었다. 독성면에서, 화합물 A는 누드 마우스에 대해 400mg/kg의 최대 투여량에서 내성이 우수하였다.
그러나, 약물 연구 동안에, N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드가 몇몇 양태에서, 예컨대 안정성 및 생체이용률면에서 만족스럽지 못함을 발견하였다.
장기간의 노력을 통해서, 본 발명자들은 N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드를 상응하는 약학적으로 허용가능한 염으로 제조함으로써 안정성 및 생체이용률과 같은 문제가 해결된다는 것을 발견하였다.
한 양태에서, 본 발명은 N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 이때 상기 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에서 통상적인 무기 염 또는 유기 염이다. 또한, 상기 무기 염은 바람직하게는 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 설페이트 염, 나이트레이트 염 및 포스페이트 염으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 유기 염은 바람직하게는 메실레이트 염, 말리에이트 염, 타르트레이트 염, 석시네이트 염, 아세테이트 염, 트라이플루오로아세테이트 염, 퓨마레이트 염, 시트레이트 염, 벤젠 설포네이트 염, 벤조에이트 염, 나프탈렌 설포네이트 염, 락테이트 염 및 말레이트 염으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 메실레이트 염 및 하이드로브로마이드 염이고, 이들은 다른 염에 비해 안정성, 특징 및 생체이용률 면에서 보다 더 유리하다.
다른 양태에서, 본 발명은 N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 당해 분야에 통상적인 염화 방법이다.
제 3 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이는 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
제 4 양태에서, 본 발명은 항종양 약물의 제조에서 N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특히, N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 약학적으로 허용가능한 염은 항신생성물성 약물의 제조에 사용될 수 있다.
도 1은 누드 마우스에 이식된 인간 결장암 Ls174t에 대한 화합물 A의 메실레이트 및 PTK787의 효능을 나타낸다.
도 2는 누드 마우스에 이식된 인간 결장암 HT-29에 대한 화합물 A의 메실레이트 및 PTK787의 효능을 나타낸다.
도 3은 래트에게 경구 투여된 20mg/kg의 화합물 A의 하이드로클로라이드(래트 1 내지 3), 포스페이트(래트 4 내지 6), 말리에이트(래트 7 내지 9) 및 메실레이트(래트 10 내지 12)의 약물 농도-시간 곡선을 나타낸다.
1. 화합물 A의 약학적으로 허용가능한 염의 제조
제조예 1: 화합물 A의 하이드로클로라이드의 제조
화합물 A 5.049g(12.7mmol)을 에탄올 120ml에 현탁시키고, 염산 표준 용액(0.5322mol/L) 23.89ml를 적가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합물을 가열하여 환류시켰다(임의의 불용성 물질이 존재하는 경우 고온 여과를 수행할 수 있다). 실온(23℃)으로 냉각시킨 후, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 세척하고(20ml×2), 진공 건조 오븐(CaCl2)으로 옮기고, 80℃에서 5시간 동안 펌프에 의해 여과하여 화합물 A의 하이드로클로라이드 3.619g(65.7%)을 수득하였다. 용융 범위: 200 내지 202.5℃, 물 함량: 5.1% 및 용매 잔류량 0.025%.
제조예 2: 화합물 A의 설페이트의 제조
화합물 A 3.092g(7.778mmol)을 에탄올 120ml에 현탁시키고, 황산 표준 용액(0.5234mol/L) 14.89ml(7.793mmol)를 적가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합물을 가열하여 환류시켰다(임의의 불용성 물질이 존재하는 경우 고온 여과를 수행할 수 있다). 혼합물을 감압하에 100ml로 농축시켰다. 실온(23℃)으로 냉각시킨 후, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 세척하고(8ml×2), 진공 건조 오븐(CaCl2)으로 옮기고, 80℃에서 5시간 동안 펌프에 의해 여과하여 화합물 A의 설페이트 2.662g(유리 염기 함량을 기준으로 57.7%의 수율)을 수득하였다. 용융 범위: 199.5 내지 230℃(완전하게 용융되지 않음).
제조예 3: 화합물 A의 포스페이트의 제조
화합물 A 1.910g(4.805mmol), 에탄올 225ml와 인산 표준 용액(0.5008mol/L) 9.29ml(4.803mmol)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 4시간 후에, 고체 물질이 완전히 용해되었다. 그 후, 혼합물을 실온(25℃)으로 냉각시키고, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 세척하고(5ml×2), 진공 건조 오븐(CaCl2)으로 옮기고, 80℃에서 6시간 동안 펌프에 의해 여과하여 화합물 A의 포스페이트 1.150g(유리 알칼리 함량을 기준으로 46.1%의 수율)을 수득하였다. 용융 범위: 205 내지 258℃(완전하게 용융되지 않음).
제조예 4: 화합물 A의 메실레이트의 제조
화합물 A 170g(0.428mol), 메테인설폰산 42.5g(0.442mol) 및 95% 아이소프로판올 수용액 2.55L를 5L 반응 병에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 가열하여 질소 보호하에 암실에서 완전하게 용해시켰다. 밝은 황색의 투명한 용액을 수득하였고, 가열하면서 여과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 아이소프로판올로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 침상형 결정 180.2g(0.365mol)을 수득하였다. 수율: 85.4%.
95% 아이소프로판올 수용액 2.52L 중 화합물 A의 메실레이트 180.2g을 5L 반응 병에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 가열하여 질소 보호하에 암실에서 완전하게 용해시키고, 가열하면서 여과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액으로부터 결정이 침전되었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 아이소프로판올로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 침상형 결정 161.5g을 수득하였다. 수율: 85.4%. 용융 범위: 193.5℃ 내지 195℃.
제조예 5: 화합물 A의 시트레이트의 제조
화합물 A의 유리 염기 2.886g, 시트르산 0.522g 및 에탄올 80ml를 혼합하고, 무색의 투명한 용액이 수득될 때까지 가열하여 거의 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 결정을 침전하고, 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올로 세척하고(3ml×2), 진공 건조 오븐에서 6시간 동안 80℃에서 여과하여 침상형 결정 2.283g을 수득하였다. 수율: 79%. 용융 범위: 160.5 내지 162.0℃.
제조예 6: 화합물 A의 말리에이트의 제조
화합물 A의 유리 염기 2.508g, 말레산 0.351g 및 에탄올 110ml를 혼합하고, 투명한 밝은 황색 용액이 수득될 때까지 환류하에 가열하였다. 용액을 비등시키고, 활성 탄소를 첨가하였다. 응집성의 불용성 물질의 오염물을 고온 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 약 90ml로 농축하고, 실온으로 냉각시켰다. 밝은 황색 결정질 고체가 침전되었고, 이를 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 진공 건조 오븐에서 6시간 동안 80℃에서 여과하여 밝은 황색 침상형 결정 1.009g을 수득하였다. 수율: 40%. 용융 범위 : 115 내지 160℃.
제조예 7: 화합물 A의 석시네이트의 제조
화합물 A의 유리 염기 2.827g, 석신산 0.401g 및 에탄올 70ml를 혼합하고 가열하여 환류시켰다. 고체 물질을 완전히 용해시켰다. 용액을 비등시키고, 활성 탄소를 첨가하였다. 응집성의 불용성 물질의 오염물을 고온 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 약 25ml로 농축하고, 실온으로 냉각시켰다. 백색 결정질 고체가 침전되었고, 이를 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 진공 건조 오븐에서 6시간 동안 80℃에서 여과하여 밝은 황색 침상형 결정 1.009g을 수득하였다. 수율: 77%. 용융 범위 : 117 내지 161.5℃.
2. 화합물 A의 약학적으로 허용가능한 염의 특성
(1) 특징
Figure 112011027433410-pct00002
(2) 융점
Figure 112011027433410-pct00003
(3) 용해도
Figure 112011027433410-pct00004
(4) 안정성
상이한 상태에서 화합물 A의 상이한 약학적으로 허용가능한 염의 안정성
(물질의 초기 순도: 99.6%, HPLC 방법에 의해 결정된 함량)
Figure 112011027433410-pct00005
결론: 안정성 실험 결과에 따라, 하이드로클로라이드 및 메실레이트의 안정성이 가장 만족스러웠다. 특히, 메실레이트가 가장 안정하였다.
3. 화합물 A의 약학적으로 허용가능한 염의 약리학적 활성에 대한 연구
실시예 1: 수용체 단백질 티로신 키나아제에 대한 화합물 A의 메실레이트의 억제
(1) 방법
ELISA 방법(문헌[I Posner et al., J. Biol. Chem., Oct, 1992, Vol. 267, Issue 29, 20638-20647]): 효소 라벨 판을 효소 반응 기질 Poly(Glu, Tyr)4:1로 코팅한 후, 효소, 샘플 및 ATP를 첨가하였다. 기질의 인산화를 항-인산화 티로신(PY99)의 단클론 항체를 사용하여 결정하였다. 그 후, HRP로 표시된 염소 항-마우스 IgG를 첨가하고, 기질의 인산화 정도를 OPD 착색법으로 결정하였다. 동시에, 티로신 키나아제가 없는 대조군 및 상응하는 DMSO 농도를 갖는 대조군 웰을 세팅하였다. 2M H2SO4를 50㎕/웰에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 조정가능한 파장 마이크로판 효소-라벨링 기기 VERSAmax(미국 캘리포니아주 선니베일 소재)를 사용하여 데이터를 판독한 후 시각화 반응을 수행하였고, 그 후 OD 490nm 값이 관측되었다.
Figure 112011027433410-pct00006
티로신 키나아제 단백질에 대한 약물의 상대적 억제율을 결정하였다.
억제 농도 50%(IC50)를 여러 농도의 억제율에 따른 LOGIT 방법으로 계산하였다. 각각의 상기 언급한 실험을 3회 반복하고, 3회 실험의 평균 IC50 값을 억제 능력의 최종 지수로서 취하였다.
(2) 결과
8개 유형의 티로신 키나아제에 대한 화합물 A의 메실레이트 및 양성 대조군 화합물 PTK787의 억제 결과를 하기 표 1에 요약하였다. 결과는 화합물 A의 메실레이트가 분자 수준의 KDR, Flt1, PDGFRβ, c-Kit 및 c-Src의 키나아제 활성에 대해 유의적인 억제성을 가지며, 이들의 IC50 값이 각각 2.43nM, 70.08nM, 537.31nM, 420.31nM 및 348.53nM인 것으로 나타났다. 반면, KDR, Flt1, PDGFRβ 및 c-Kit에 대한 양성 대조군 화합물 PTK787의 IC50은 각각 33.30nM, 84.69nM, 416.51nM 및 606.11nM이었다. 또한, 결과는 화합물 A의 메실레이트가 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 및 2(Flt1/VEGFR1 및 KDR/VEGFR2)의 키나아제 활성에 대해 강한 억제성을 가짐을 나타내었다. KDR 키나아제에 대한 억제성은 Flt1 키나아제에 대한 것보다 유의적으로 강하였고, KDR 키나아제에 대한 IC50 값은 대조군 화합물의 것보다 13.7배 더 낮았다. 즉, KDR에 대한 화합물 A의 메실레이트의 억제성은 PTK787보다 더 강하다. 한편, 또한, 화합물 A의 메실레이트는 다른 제 3 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 β(PDGFRβ) 및 줄기 세포 성장 인자 수용체(c-Kit)에 대해 상당한 억제성을 가지며, 이는 혈관 내피 성장 인자 수용체에 대한 억제성보다 약하다. 농도가 104nM로 증가하는 경우, 양성 화합물 PTK787은 비수용체 티로신 키나아제 c-Src에 대해 어떠한 억제성도 갖지 않았지만, 화합물 A의 메실레이트의 c-Src에 대한 억제 IC50 값은 348.53nM이었다. 그러나, 농도가 104nM로 증가하는 경우, 화합물 A의 메실레이트는 다른 계열, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 EGFR1 및 ErbB2 및 섬유모세포 상장 인자 수용체 FGFR1로부터의 키나아제의 키나아제 활성에 대해 어떠한 억제성도 갖지 않았다. 추가로, 결과는 KDR의 키나아제 활성에 대한 화합물 A의 메실레이트의 억제성이 분자 수준에서 양성 화합물 PTK787보다 더 강한 것으로 나타났지만, 티로신 키나아제 Flt1, PDGFR, c-Kit에 대한 억제성은 동일한 수준에서 억제 강도 범위와 본질적으로 동일하였다. 선택성과 관련하여, 화합물 A의 메실레이트는 PTK787보다 더 광범위하고, 또한, 비수용체 티로신 키나아제 c-Src의 키나아제 활성에 대해 억제성을 갖는다. 요약하면, 화합물 A의 메실레이트는 KDR에 대해 유의적으로 선택적 억제성을 갖는 티로신 키나아제 억제제이며, 키나아제 Flt1, PDGFR, c-Kit, c-Src 등에 대한 억제성도 갖는다.
Figure 112011027433410-pct00007
실시예 2: 누드 마우스에 이식된 인간 결장암 Ls174t에 대한 화합물 A의 메실레이트의 효능
(1) 실험 동물
5 내지 6주령 BALB/cA-누드 마우스(♀)를 상하이 슬라카스 실험 동물 유한 책임 회사(Shanghai Slaccas experimental animals limited liability company)로부터 입수하였다. 인증 번호: SCXK (hu) 2004-0005. 사육 환경: SPF 등급.
(2) 실험 절차
1주 적응 후에, 실험실 동물에게 인간 결장암 Ls174t 종양 조직을 피하 접종하였다. 종양이 100 내지 300mm3으로 성장될 때, 동물을 몇몇 그룹으로 무작위로 나누었다(0일, d0). 화합물 A의 메실레이트의 투여량은 각각 50mg/kg, 100mg/kg 및 200mg/kg이었다. PTK787을 동일한 투여량으로 투여하였다. 화합물 A의 메실레이트 및 PTK787 둘 다를 0일(d0) 내지 13일(d13) 동안 1일 1회, 총 14회 경구 투여하였다(위관 영양에 의해). 종양의 부피 및 마우스의 체중을 매주 2 내지 3회 측정하였고, 그 데이터를 기록하였다. 종양 부피(V)의 계산을 위한 수학식은 다음과 같다:
V = 1/2 × a × b2
상기 식에서,
a 및 b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다.
(3) 결과
효소학 및 세포 수준 실험에 의해 화합물 A의 메실레이트의 선도 작용 표적이 VEGFR2/KDR(IC50 = 2.43±1.30nM)임이 증명되었다. 노바르티스의 PTK787(KDR에 대한 IC50 값은 33.30±14.45nM이다), 즉 유사한 작용 표적을 갖고 그의 임상 시험이 초기에 수행된 화합물을 실험의 양성 화합물로서 선택하였다. 화합물 A의 메실레이트의 예비-추적 및 PTK787의 참조문헌에 따라, 50, 100, 200mg/kg의 3개의 투여량을 선택하였고, 동일한 투여량 및 투약 섭생법을 사용하여 효능 평가 및 비교를 수행하였다. 결과를 하기 표 2에 열거하였다. 결과는 화합물 A의 메실레이트가 투여량-의존적으로 인간 결장암 Ls174t의 성장을 억제하였고, 그의 T/C%가 200mg/kg의 투여량에서 16.3%인 것으로 나타났다. 또한, PTK787은 200mg/kg의 투여량에서 Ls174t의 성장을 억제하였지만, 그의 T/C%는 단지 60.2%이었고, 이는 PTK787의 효능이 화합물 A의 메실레이트보다 유의적으로 열등하다는 것을 시사한다. 문헌[J.M. Wood et al. Cancer Research 60, 2178-2189, April 15, 2000]에서는 PTK787을 75mg/kg의 투여량으로 투여했을 경우 가장 우수한 T/C%가 40%에 도달할 수 있는 것으로 기록되었으나, 본 발명자들의 실험 결과는 100mg/kg의 투여량으로 투여된 PTK787은 유의적인 효과를 갖지 않고, T/C%는 단지 71.5%인 것으로 나타났다. 비교할 경우, 상기 문헌(우드(J.M. Wood) 등)의 실험에서, 약물 투여시의 종양의 초기 부피는 25 내지 100mm3이었고, 이는 본 실험에서의 것보다 1.5 내지 6배 이상 더 적은 것이었으며, 투여는 28일 이상 동안 지속되었고, 이는 본 실험에서의 것보다 장기간임을 주지한다. 더구나, 상기 문헌(우드(J.M. Wood) 등)에 의해 기록된 T/C%는 그의 실험에서 가장 우수한 것이었으나, 실험이 종료될 때의 최종 T/C%는 아니었다. 반면, 본 실험에서 가장 우수한 T/C%는 투여 중 10일째에 나타났고, 이 시점에서 T/C%는 100mg/kg 및 200mg/kg의 PTK787 투여량 각각에 대해 60.7% 및 45.8%이었고, 이는 상기 문헌(우드(J.M. Wood) 등)의 실험에서의 값에 근접한 것이다. 또한, 실험의 효능에 영향을 미치는 다양한 인자가 존재하므로, 동일한 시스템에서 비교해야하는 것이 중요하다. 본 실험에서 PTK787의 효능이 문헌과 동일하지 않을지라도, PTK787 및 화합물 A의 메실레이트의 효능을 비교하는 것에는 영향을 주지 않는다. 표 2로부터 결장암 Ls174t에 대한 화합물 A의 메실레이트의 ED50이 97.2mg/kg이지만, PTK787의 ED50은 458.7mg/kg임을 계산할 수 있고, 이는 결장암 Ls174t에 대한 화합물 A의 메실레이트의 효능이 PTK787보다 유의적으로 우수하다는 것을 보여준다.
화합물 A의 메실레이트 및 PTK787을 둘 다 400mg/kg의 투여량으로 투여할 경우, 비록 그의 효능은 유의적으로 증가하지 않았지만 이들은 마우스에 대해 내성이 있을 수 있음을 가리켜야 한다(즉, 어떠한 명백한 투여량-효과 관계가 존재하지 않는다). 이 결과는 다른 혈관형성 억제제 SU11248과 유사하다. 따라서, 하기 실험에서, 화합물 A의 메실레이트의 200, 100, 50mg/kg의 투여량을 선택하여 효능을 평가하였다.
실험 계획에 따라, 2개의 화합물을 각각 14일 동안 종양-함유 마우스에게 연속적으로 투여하였다. 결과는 두 개의 화합물이 둘 다 내성이 우수하며, 마우스에서 어떠한 명백한 체중 손실도 존재하지 않는 것으로 나타났다. 두 개의 화합물의 독성은 실험 계획에서 거의 상이하지 않았다.
Figure 112011027433410-pct00008
실시예 3: 누드 마우스에서 이식된 인간 결장암 HT-29에 대한 화합물 A의 메실레이트의 효능
(1) 실험 동물
5 내지 6주령 BALB/cA-누드 마우스(♀)를 상하이 슬라카스 실험 동물 유한 책임 회사로부터 입수하였다. 인증 번호: SCXK (hu) 2004-0005. 사육 환경: SPF 등급.
(2) 실험 절차
1주 적응 후에, 실험실 동물에게 인간 결장암 HT-29 종양 조직을 피하 접종하였다. 종양이 100 내지 300mm3으로 성장될 때, 동물을 몇몇 그룹으로 무작위로 나누었다. 화합물 A의 메실레이트의 투여량은 각각 50mg/kg, 100mg/kg 및 200mg/kg이었고, PTK787의 투여량을 200mg/kg이었다. 화합물 A의 메실레이트 및 PTK787 둘 다를 d0 내지 d20 동안 1일 1회, 총 21회 경구 투여하였다(위관 영양에 의해). 종양의 부피 및 마우스의 체중을 매주 2 내지 3회 측정하였고, 그 데이터를 기록하였다. 종양 부피(V)의 계산을 위한 수학식은 다음과 같다:
V = 1/2 × a × b2
상기 식에서,
a 및 b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다.
(3) 결과(표 3 참고)
결과는 화합물 A의 메실레이트가 명백한 투여량-의존성을 가지면서 인간 결장암 HT-29의 성장을 유의적으로 억제하는 것으로 나타났다. PTK787의 효능 또한 우수하였지만, 화합물 A의 메실레이트의 것보다는 열등하였다. 200mg/kg의 투여량에서 화합물 A의 메실레이트 및 PTK787의 T/C%는 각각 25.5% 및 56.5%이었고, 이는 유의적으로 상이하였다(P<0.01). 이는 화합물 A의 메실레이트의 효능이 PTK787보다 훨씬 우수하다는 것을 나타낸다. 또한, 두 개의 화합물은 둘 다 내성이 우수하며, 독성은 동등하였다.
Figure 112011027433410-pct00009
실시예 4: 경구 투여에 의한 화합물 A의 생체이용률에 대한 연구
(1) 실험 동물
수컷 스프라그(Sprague)-다우레이(Dawley)(SD) 래트(체중: 약 250g, 실험 동물 적응 인증: 0006473)를 상하이 슬라카스 실험 동물 유한 책임 회사로부터 입수하였다(인증 번호: SCXK (hu) 2003-0003). SD 래트의 관련 조건 및 건강 상태를 먼저 검사하고, 적격자를 상하이 의약품 연구소에서 투명한 등급 래트 챔버에 두었다.
(2) 실험실 기구
액체 크로마토그래피 질량 분광 분석 시스템(LC/MS/MS)은 아질런트(Agilent) 1100 시리즈 2원 펌프, 온라인 공기 분리기, 자동샘플러, 컬럼 히터 및 터모 피니간 컴파니(Thermo Finnigan Company)로부터의 TSQ 퀀텀 3중 사중극자 질량 분광계를 포함하였다. 시스템의 작동 소프트웨어는 엑스칼리버(Xcalibur) 및 켐스테이션(Chemstation)(미국)이다. 다른 실험 기구는 다음과 같다: 테크네(Techne) 질소 건조 장치(독일); -80℃ 극저온 산요(SANYO) 냉각기(일본); 비브랙스(Vibrax) VXR 미너어처 진탕기(독일); MS1 터빈 혼합기(독일); 92-2 시간 안정성 온도 자성 교반기(상하이); 메트러(METTLER) AE240 이중 범위 전자 분석 저울(0.01mg/41g, 0.1mg/205g)(독일); 에펜도르프(EPPENDORF) 연속 액체 충전기(독일).
(3) 실험 방법
I. LC/MS/MS의 분석 조건
액체 크로마토그래피의 분석 조건
크로마토그래피 컬럼: 아질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18 컬럼(50mm×2.1mm ID);
컬럼 온도: 25℃;
이동상: A: H2O-CH3CN(2:98, v/v), B: H2O-CH3CN(10:90, v/v)
A: 25% + B: 75%, 일정 구배 용리;
유량: 0.25ml/분;
주입 부피: 10㎕;
분석 시간: 3분.
II. 래트를 사용한 실험
래트의 투명 등급 챔버에서 명 주기를 12/12 시간 주/야로 전환하였다. 습도 및 온도는 각각 40 내지 60% 및 20 내지 24℃였다. 모든 4마리 래트를 36×24×19cm3 스테인레스 래트 우리에서 사육하였다. 래트는 물을 자유롭게 섭취하였고, 1일 1회 규칙적으로 특별한 래트 사료를 먹이로 하였다. 단지 1주 적응 후에, 약동학적 동물 실험을 수행하기 위해 래트를 사용할 수 있었다. 3마리의 스프라그-다우레이 래트에게 20mg/kg의 투여량으로 화합물 A를 경구 투여하였다.
화합물 A 분말 24mg을 정확하게 칭량하고, 물 4ml에 용해시키고, 막자사발에 넣어 분쇄한 후 물 8ml를 15ml 시험 관에 쏟아 부어 세척하여 동물 실험을 위한 2mg/ml 현탁액을 수득하였다.
혈액 샘플을 투여 전 0시간 및 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2, 4, 6 및 8시간에 모았다. 래트의 혈액 샘플 250 내지 300㎕를, 에터로 호흡 마취(마취 정도를 고도로 조절하였다)한 후 눈의 후방 정맥동으로부터 매 시점에 모았다. 핼액 샘플을 미리 헤파린 함유 시험 관에 모은 후, 원심분리하여 혈장을 생성시켰다. 수득된 혈장을 2부로 나누고(매 부 당 50㎕), 분석할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 상이한 시점에서 혈액 샘플 중 화합물 A의 농도를 LC/MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. CO2 기체를 사용하여 이용한 래트를 안락사시켰다.
각 그룹의 동물 실험의 약동학적 파라미터를 인나페이스 키네티카(InnaPhase Kinetica, 상표명) 소프트웨어(미국)를 사용하여 계산하였다.
III. 실험 결과
Figure 112014054075730-pct00021
실시예 5: 경구 투여에 의한 화합물 A의 4개의 약학적으로 허용가능한 염의 생체이용률 비교
(1) 실험 동물
수컷 스프라그-다우레이(SD) 래트(체중: 약 250g, 실험 동물 적응 인증: 0006473)를 상하이 슬라카스 실험 동물 유한 책임 회사로부터 입수하였다(인증 번호: SCXK (hu) 2003-0003). SD 래트의 관련 조건 및 건강 상태를 먼저 검사하고, 적격자를 상하이 의약품 연구소에서 투명한 등급 래트 챔버에 두었다.
(2) 실험실 기구
액체 크로마토그래피 질량 분광 분석 시스템(LC/MS/MS)은 아질런트 1100 시리즈 2원 펌프, 온라인 공기 분리기, 자동샘플러, 컬럼 히터 및 터모 피니간 컴파니로부터의 TSQ 퀀텀 3중 사중극자 질량 분광계를 포함하였다. 시스템의 작동 소프트웨어는 엑스칼리버 및 켐스테이션(미국)이다. 다른 실험 기구는 다음과 같다: 테크네 질소 건조 장치(독일); -80℃ 극저온 산요 냉각기(일본); 비브랙스 VXR 미너어처 진탕기(독일); MS1 터빈 혼합기(독일); 92-2 시간 안정성 온도 자성 교반기(상하이); 메트러 AE240 이중 범위 전자 분석 저울(0.01mg/41g, 0.1mg/205g)(독일); 에펜도르프 연속 액체 충전기(독일).
(3) 실험 방법
I. LC/MS/MS의 분석 조건
액체 크로마토그래피의 분석 조건
크로마토그래피 컬럼: 아질런트 조르박스 SB-C18 컬럼(50mm×2.1mm ID);
컬럼 온도: 25℃;
이동상: A: H2O-CH3CN(2:98, v/v), B: H2O-CH3CN(10:90, v/v)
A: 25% + B: 75%, 일정 구배 용리;
유량: 0.25ml/분;
주입 부피: 10㎕;
분석 시간: 3분.
II. 래트를 사용한 실험
래트의 투명 등급 챔버에서 명 주기를 12/12 시간 주/야로 전환하였다. 습도 및 온도는 각각 40 내지 60% 및 20 내지 24℃였다. 모든 4마리 래트를 36×24×19cm3 스테인레스 래트 우리에서 사육하였다. 래트는 물을 자유롭게 섭취하였고, 1일 1회 규칙적으로 특별한 래트 사료를 먹이로 하였다. 단지 1주 적응 후에, 약동학적 동물 실험을 수행하기 위해 래트를 사용할 수 있었다. 12마리의 스프라그-다우레이 래트를 각 그룹 당 3마리씩 4개의 그룹으로 나누었다. 4개의 그룹에게 20mg/kg의 투여량으로 화합물 A의 하이드로클로라이드, 포스페이트, 말리에이트 및 메실레이트를 각각 경구 투여하였다.
화합물 A의 하이드로클로라이드, 포스페이트, 말리에이트 및 메실레이트 분말 24mg을 각각 정확하게 칭량하고, 물 4ml에 용해시키고, 막자사발에 넣어 분쇄한 후 물 8ml를 15ml 시험 관에 쏟아 부어 세척하여 동물 실험을 위한 2mg/ml 현탁액을 수득하였다.
혈액 샘플을 투여 전 0시간 및 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2, 4, 6 및 8시간에 모았다. 혈액 샘플을 에터로 호흡 마취(마취 정도를 고도로 조절하였다)한 후 눈의 후방 정맥동으로부터 매 시점에 250 내지 300㎕로 모았다. 핼액을 헤파린 함유 시험 관에 모은 후, 원심분리하여 혈장을 생성시켰다. 수득된 혈장을 2부로 나누고(매 부 당 50㎕), 분석할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 상이한 시점에서 혈액 샘플 중 화합물 A의 농도를 LC/MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. 실험 후에, CO2 기체를 사용하여 안락사시켰다.
각 그룹의 동물 실험의 약동학적 파라미터를 인나페이스 키네티카(상표명) 소프트웨어(미국)를 사용하여 계산하였다.
III. 동물 실험 결과
상이한 시점에 20mg/kg의 투여량으로 래트에게 경구 투여된 화합물 A의 하이드로클로라이드, 포스페이트, 말리에이트 및 메실레이트의 혈액 농도를 각각 하기 표 5 및 6에 열거하였다. 상응하는 혈장 약물 농도-시간 곡선을 도 3에 나타내었고, 약동학적 파라미터를 표 7 및 8에 열거하였다.
Figure 112014054075730-pct00022
Figure 112011027433410-pct00012
Figure 112014054075730-pct00023
Figure 112014054075730-pct00024
Figure 112014054075730-pct00025
결론: 실시예 4에서 결정된 화합물 A의 생체이용률과 비교하여, 본 발명의 화합물 A의 염이 화합물 A, 특히 화합물 A의 하이드로클로라이드 및 메실레이트의 생체이용률을 상당히 개선시킨다는 것이 밝혀졌다.
4. 제형
제형예 1: 정제
처방:
Figure 112011027433410-pct00016
제조 과정: 화합물 A의 약학적으로 허용가능한 염을 100 내지 200 메쉬 체를 통해 체질하고, 전분과 혼합하였다. 2% 전분 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 과립화시키고, 건조하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 압착시키고 시험하였다. 적합한 것을 포장하였다.
제형예 2: 캡슐
처방:
Figure 112011027433410-pct00017
제조 과정: 혼합물을 과립화하고, 캡슐화하고, 시험한 후 통상적인 방식으로 포장하였다.

Claims (10)

  1. N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    상기 염이 메실레이트 염인, 염.
  2. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항신생물성 약학 조성물.
  3. N-[4-(1-사이아노사이클로펜틸)페닐]-2-(4-피리딜메틸)아미노-3-피리딘카복스아마이드와 상응하는 산과의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 염의 제조 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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