CN104072412A - 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104072412A
CN104072412A CN201410322741.1A CN201410322741A CN104072412A CN 104072412 A CN104072412 A CN 104072412A CN 201410322741 A CN201410322741 A CN 201410322741A CN 104072412 A CN104072412 A CN 104072412A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mesylate
nicotinamide derivative
crystal formation
crystal form
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410322741.1A
Other languages
English (en)
Inventor
于迎渌
陈金瑶
弋东旭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201410322741.1A priority Critical patent/CN104072412A/zh
Publication of CN104072412A publication Critical patent/CN104072412A/zh
Priority to CN201510398189.9A priority patent/CN105017142B/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用，其中烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为0.2。本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

Description

烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型及其制备方法和应用。
背景技术
烟酰胺类衍生物(aptinib)，分子式C25H27N5O4S，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中国发明专利CN 101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的制备方法及应用。
众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是如何研发烟酰胺类衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为0.2。
在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。
在上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型中，含水量为2.5～4.5％。
本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的方法，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入20ml的甲醇溶液中，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。
本发明还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
本发明，提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性，且在高温、高湿环境下不稳定，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，稳定性以及生物利用度显著。同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱；
图2为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；
图3为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；
图4为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。
具体实施方式
下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其XRPD(X射线粉末衍射)图谱如附图1所示，具体表征如下：
2-Theta(2θ) d I％
5.919 14.9183 17.3
11.88 7.4435 46.8
15.537 5.6985 7
16.603 5.3349 3.2
17.899 4.9515 100
19.44 4.5624 4.7
20.16 4.401 6.1
20.719 4.2835 7.7
21.241 4.1794 5.7
22.2 4.0009 5.8
22.54 3.9414 3.8
23.401 3.7984 2.3
23.779 3.7387 2.9
25.141 3.5392 4
26.119 3.4089 3.4
27.198 3.2761 9.1
27.642 3.2245 4.7
d是晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃为单位，I％是强度。
由图1可知，本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为0.2。
本发明提供的上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的制备方法如下：
实施例1。
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入20ml的甲醇溶液中，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，采用自动水分仪检测，其含水量为2.5～4.5％。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有较好的光照稳定性，高温稳定性、高湿稳定性，具体实验结果如下：
(1)高温稳定性考察。
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于60℃的密闭烘箱内，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型高温具有良好的高温稳定性。
(2)高湿稳定性。
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于92.5％湿度条件下的密闭容器中，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在高湿环境下具有良好的高湿稳定性。
(3)光照稳定性。
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型样品置于透明的密闭容器中，并处于4500lux光照强度下，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型具有良好的光照稳定性。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型可以应用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.919、11.88、15.537、16.603、17.899、19.44、20.16、20.719、21.241、22.2、22.54、23.401、23.779、25.141、26.119、27.198、27.642处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为0.2。
2.如权利要求1所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。
3.如权利要求1或2所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型，其特征在于，含水量为2.5～4.5％。
4.制备如权利要求3所述的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶入20ml的甲醇溶液中，缓慢加入纯净水直至溶液浑浊，室温下静止12小时，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型。
5.如权利要求书3所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐B晶型在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
CN201410322741.1A 2014-07-08 2014-07-08 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用 Pending CN104072412A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410322741.1A CN104072412A (zh) 2014-07-08 2014-07-08 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用
CN201510398189.9A CN105017142B (zh) 2014-07-08 2015-07-08 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410322741.1A CN104072412A (zh) 2014-07-08 2014-07-08 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104072412A true CN104072412A (zh) 2014-10-01

Family

ID=51594061

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410322741.1A Pending CN104072412A (zh) 2014-07-08 2014-07-08 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用
CN201510398189.9A Active CN105017142B (zh) 2014-07-08 2015-07-08 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510398189.9A Active CN105017142B (zh) 2014-07-08 2015-07-08 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN104072412A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801476A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 上海宣创生物科技有限公司 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020051173A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Assia Chemical Industries Ltd New crystalline polymorphs of rivoceranib and rivoceranib mesylate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101676267A (zh) * 2008-09-16 2010-03-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
CN101675930A (zh) * 2008-09-16 2010-03-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于治疗增生性疾病的药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101676267A (zh) * 2008-09-16 2010-03-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
CN101675930A (zh) * 2008-09-16 2010-03-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于治疗增生性疾病的药物组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801476A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 上海宣创生物科技有限公司 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105017142B (zh) 2017-02-22
CN105017142A (zh) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104072411A (zh) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐c晶型及其制备方法和应用
CN104086484B (zh) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用
RU2018108589A (ru) Лечение рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого ингибиторами atr
BRPI0716981B8 (pt) inibidores de cinase úteis para tratamento de doenças proliferativas, e composição farmacêutica
CN105566295A (zh) 一种富马酸Vonoprazan化合物及其药物组合物
CN104072412A (zh) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐b晶型及其制备方法和应用
Malarz et al. Novel benzenesulfonate scaffolds with a high anticancer activity and G2/M cell cycle arrest
Morak-Młodawska et al. Synthesis, anticancer activity, and apoptosis induction of novel 3, 6-diazaphenothiazines
CN104072410A (zh) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐d晶型及其制备方法和应用
Córdova-Rivas et al. Differential Proliferation Effect of the Newly Synthesized Valine, Tyrosine and Tryptophan–Naphthoquinones in Immortal and Tumorigenic Cervical Cell Lines
Chen et al. Microwave-assisted synthesis of arene Ru (II) complexes induce tumor cell apoptosis through selectively binding and stabilizing bcl-2 G-quadruplex DNA
Yu et al. Renieramycin T Inhibits Melanoma B16F10 Cell Metastasis and Invasion via Regulating Nrf2 and STAT3 Signaling Pathways
CN104072413A (zh) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用
CN103509046A (zh) 双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]二元羧酸酯及制备方法与应用
Kalinichenko et al. Novel Phthalic-Based Anticancer Tyrosine Kinase Inhibitors: Design, Synthesis and Biological Activity
CN105777722A (zh) 喹唑啉衍生物c晶型及其制备方法和应用
Zhao et al. Design, Synthesis and biological evaluation of novel phenylsulfonylurea derivatives as PI3K/mTOR dual inhibitors
Wang et al. The design and synthesis of N-xanthone benzenesulfonamides as novel phosphoglycerate mutase 1 (PGAM1) inhibitors
CN104086483A (zh) 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐f晶型及其制备方法和应用
CN103483373B (zh) 三丁基锡有机酸酯及制备方法与应用
CN105777723A (zh) 喹唑啉衍生物b晶型及其制备方法和应用
CN105777721A (zh) 喹唑啉衍生物a晶型及其制备方法和应用
CN105541708A (zh) 硫酸阿帕替尼的新晶型
CN108250138A (zh) 阿帕替尼a晶型及其制备方法和应用
CN103396437A (zh) 双(三环己基锡)二元羧酸酯及制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141001