CN105712929A - 烟酰胺类衍生物甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种烟酰胺类衍生物甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用，其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。本发明提供的A晶型具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，可以在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

Description

烟酰胺类衍生物甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用
本申请是中国发明专利申请“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”的分案申请，申请号：201510398190.1，申请日：2015年7月8日。
技术领域
本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物，具体涉及N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用。
背景技术
烟酰胺类衍生物(aptinib)，分子式C24H23N5O，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等。中国发明专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(分子式C24H23N5O·CH4O3S)的制备方法及应用。根据CN101676267中所述方法获得的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐(以下简称“烟酰胺类衍生物甲磺酸盐针状固体”以示区分)为无水物，其为针状固体，并且其具有吸湿性。如本领域技术人员所知，特别吸湿的固体在药物加工条件下难于制成制剂，而针状固体因易携带大量静电，从而显得非常粘稠、流动性差。因此，需要具有优越的物理化学特性的烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。
众所周知，同一药物的不同晶型，其稳定性以及生物利用度等方面可能会存在明显差异，从而影响药物的疗效。因此，研发更利于药物加工和药物组合物中使用的烟酰胺类衍生物的新晶型，并为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有烟酰胺类衍生物甲磺酸盐的形状和吸湿性不利于药物加工和在药物组合物中使用，研发烟酰胺类衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。
在本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。
在本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型中，含水量为2.5～4.5％，优选地，本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。
本发明还提供了一种制备本发明所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到有机溶剂中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述有机溶剂的配比为1:150-250g/ml，优选地所述配比为1:200g/ml，在室温-35℃下摇床震荡，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。
在上述方法中，所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类有机溶剂的任一种，或者上述任意两种或者两种以上以任意比例的混合。
在上述方法中，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或上述任意两种或者两种以上以任意比例的混合；
所述醚类有机溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；
所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；
所述酮类有机溶剂为丁酮或4-甲基-2-戊酮；
所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；
所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。
本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于甲醇中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述甲醇的配比为1:25-35g/ml，优选地所述配比为1:30g/ml，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。
本发明还提供了一种制备上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于二甲基甲酰胺中，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐与所述二甲基甲酰胺的配比为1：35-50g/ml，优选地所述配比为1:40g/ml，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，优选地，所述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型为一水合化合物。
本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
本发明还提供了上述烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，更具体地，一水合烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
本发明，提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，更具体地，一水合烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，有利于药物加工和药物组合物中使用，可以在治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱；
图2为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体的DSC-TGA图谱；
图3为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下24小时的TGA图谱；
图4为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下48小时的TGA图谱；
图5为对比物烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在湿度条件下72小时的TGA图谱；
图6为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的TGA图谱；
图7为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；
图8为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；
图9为本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。
具体实施方式
下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。
实施例1.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将1g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到200ml的有机溶剂中，在室温下摇床震荡48小时，然后过滤、真空干燥，所得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
有机溶剂使用以下种类有机溶剂的任一种，或者使用以下种类有机溶剂的任意两种或两种以上以任意比例的混合：
醇类有机溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。
醚类有机溶剂包括：异丙醚、甲基叔丁基醚。
酯类有机溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸丁酯。
酮类有机溶剂包括：丁酮、4-甲基-2-戊酮。
脂肪烃类有机溶剂包括：正庚烷。
芳香烃类有机溶剂包括：甲苯。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为2.71％。
实施例2.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到75ml的有机溶剂中，在35℃下摇床震荡48小时，然后过滤、真空干燥，所得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
有机溶剂使用以下种类有机溶剂的任一种，或者使用以下种类有机溶剂的任意两种或两种以上以任意比例的混合：
醇类有机溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。
醚类有机溶剂包括：异丙醚、甲基叔丁基醚。
酯类有机溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸丁酯。
酮类有机溶剂包括：丁酮、4-甲基-2-戊酮。
脂肪烃类有机溶剂包括：正庚烷。
芳香烃类有机溶剂包括：甲苯。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为3.43％。
实施例3.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将2g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐投入到500ml的有机溶剂中，在室温下摇床震荡48小时，然后过滤、真空干燥，所得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
有机溶剂使用以下种类有机溶剂的任一种，或者使用以下种类有机溶剂的任意两种或两种以上以任意比例的混合：
醇类有机溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。
醚类有机溶剂包括：异丙醚、甲基叔丁基醚。
酯类有机溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸丁酯。
酮类有机溶剂包括：丁酮、4-甲基-2-戊酮。
脂肪烃类有机溶剂包括：正庚烷。
芳香烃类有机溶剂包括：甲苯。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为2.98％。
实施例4.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于15mL甲醇(AR)中，然后滴加异丙醚(AR)，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚(约8ml)，将上述反应液室温下静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末固体200mg(收率40％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为3.52％。
实施例5.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将1g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于25mL甲醇(AR)中，然后滴加甲基叔丁基醚(AR)，当发现有固体析出时停止滴加甲基叔丁基醚(约56ml)，将上述反应液室温下静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末固体502mg(收率50％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为4.21％。
实施例6.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将1.5g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于53mL甲醇(AR)中，然后滴加乙腈(AR)，当发现有固体析出时停止滴加乙腈(约24ml)，将上述反应液室温下静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末固体690mg(收率46％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为2.5％。
实施例7.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于20mL的二甲基甲酰胺(AR)中，然后滴加异丙醚(AR)，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚(约48ml)，将上述反应液室温下静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末固体190mg(收率38％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为3.23％。
实施例8.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将5g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于250mL的二甲基甲酰胺(AR)中，然后滴加甲基叔丁基醚(AR)，当发现有固体析出时停止滴加甲基叔丁基醚(约480ml)，将上述反应液室温下静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末2.3g(收率46％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为4.5％。
实施例9.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的制备
将1g烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于35mL的二甲基甲酰胺(AR)中，然后滴加乙腈(AR)，当发现有固体析出时停止滴加乙腈(约96ml)，将上述反应液室温下静止12小时得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末固体421mg(收率42％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
采用自动水分仪检测，所得产物含水量为3.5％。
综上所述，采用自动水分仪对本发明方法制得的多份烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型检测，其含水量为2.5～4.5％。
实施例10.对比物-烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体的制备
按照中国专利CN101676267中公开的制备方法，将500mg烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶解于7mL的95％异丙醇水溶液中，氮气保护并避光条件下搅拌加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却析晶至室温，过滤，异丙醇洗，真空干燥，得白色针状晶体315mg(收率63％)，即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体。
实施例11.对比物-烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体的吸湿性测定
中国专利CN101676267中提到得到化合物为白色针状晶体180.2g(0.365mol)，分子量为493.5。由此可知，对比物-烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体为无水物。根据实施例8的方法制得烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐白色针状固体，并获得如图2所示的针状固体的DSC-TGA图谱。其中，差示扫描量热法(DSC)测试条件为10℃/分钟，30-300℃，TGA测试条件为10℃/分钟，室温-350℃。
将适量烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体样品放置于室温40％湿度条件下，间隔24小时、48小时和72小时分别对其进行检测TGA。室温放置24小时后，如图3所示，对比物针状固体的TGA图谱显示为失重3.311％；室温放置48小时后，如图4所示，对比物针状固体的TGA图谱显示为失重3.191％；室温放置72小时后，如图5所示，对比物针状固体的TGA图谱显示为失重3.332％。由此可知，对比物针状固体具有一定的吸湿性。
实施例12.通过XRPD图来表征本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型XRPD仪器/采集信息细节如下：使用配置了Cu阳极(40kV，40mA)、RigakuUltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪，获得X-射线粉末衍射(XRPD)图。使用扫描速度20°/分钟、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01、扫描范围3-45°的2θ范围获得数据。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。
根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其XRPD(X射线粉末衍射)图谱如附图1所示，具体表征如下：
d是晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃为单位，I％是强度。
根据实施例1-3和5-9所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其XRPD(X射线粉末衍射)图谱与附图1所示图谱基本相同。
由图1可知，本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，上述2θ值的误差范围为±0.2。
经测试，2θ值的误差范围也可以是±0.15。本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型所显示衍射峰的详尽情况。X-射线粉末衍射图的2-θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例13.通过DSC-TGA表征本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型DSC-TGA测试条件为10℃/分钟，室温-350℃。
根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其DSC检测，其在72-75℃出现一个脱水吸热熔融峰，在198-200℃出现一个吸热熔融峰。如图6所示，对适量烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型样品放置进行检测TGA，显示为失重3.451％。由该晶型A的TGA图谱和前述水分测试结果表明，晶型A可为甲磺酸盐的一水物。
根据实施例9所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型，其DSC-TGA图谱与实施例4的图谱基本相同。
实施例14.本发明烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性测定
使用根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型进行测试。
(1)高温稳定性
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型样品置于60℃的密闭烘箱内，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图7所示，通过图1与图7的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有良好的高温稳定性。
(2)高湿稳定性
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型样品置于92.5％湿度条件下的密闭容器中，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图8所示，通过图1与图8的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型在高湿环境下稳定性良好。
(3)光照稳定性
将烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型样品置于透明的密闭容器中，并处于4500lux光照强度下，5天后取出进行XRPD测试，其XRPD图谱如图9所示，通过图1与图9的比较结果表明，烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有良好的光照稳定性。
实施例15.不同晶型溶解度对比
将根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型和根据实施例10所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体分别溶于水和乙醇，溶解度结果参见表1。
表1.不同晶型溶解度对比结果
考察条件 本发明晶型A 对比针状固体
水溶解度 不溶 不溶8 -->
乙醇溶解度 0.1g/18ml 0.1g/20ml
由上面的结果可以看出，本发明的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型具有比对比针状固体更好的溶解度。
实施例16.采用HPLC测定不同晶型稳定度对比
将根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型和根据实施例10所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在光照、高湿(相对湿度(RH)为90％)、室温以及高温(60℃)的环境下分别放置6个月，采用HPLC测定各样品有关物质的含量，实验结果参见表2。HPLC测试条件为：色谱柱VenusilMP-C18柱(4.6mm×250mm，5μm， )；流动相A：0.1％醋酸溶液，B：乙腈，梯度条件(0min，95％A；20min，5％A；25min，5％A；30min，95％A)；检测波长254nm；流速1ml/min；柱温30℃；进样量20μl。
表2.采用HPLC测定不同晶型稳定度对比结果
考察条件 本发明晶型A 对比针状固体
光照6个月 99.6％ 99.4％
RH90％6个月 98.5％ 98.8％
室温6个月 99.4％ 99.2％
60℃6个月 98.1％ 98.2％
由上面的结果可以看出，本发明的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型和对比针状固体的化学性质都很稳定。
实施例17.采用固态表征手段测定不同晶型稳定度对比
将根据实施例4所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型和根据实施例10所述方法制备的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐针状固体在光照、高湿(相对湿度(RH)为90％)、室温以及高温(60℃)的环境下分别放置6个月，采用固态表征手段XRPD测定，实验结果参见表3。
表3.采用固态表征手段测定不同晶型稳定度对比结果
考察条件 本发明晶型A 对比针状固体
光照6个月 无变化 无变化
RH90％6个月 无变化 晶型A
室温6个月 无变化 晶型A
60℃6个月 无变化 无变化
由上面的结果可以看出，本发明的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型比对比针状固体的化学性质更为稳定，而对比针状固体在湿度条件可以转化为更为稳定的A晶型。
本发明提供的烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型可以应用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝5.34、10.341、14.438、15.841、17.32、18.301、18.68、19.005、19.577、20.26、21.161、21.859、22.379、23.04、23.5、24.177、24.959、25.881、26.641、27.18、28.3、28.999、29.501、31.96、32.258、33.999、36.798、37.38、41.297处具有衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。
3.如权利要求1或2所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐A晶型的含水量为2.5～4.5％。
4.如权利要求1或2所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型，其特征在于，所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型为一水合甲磺酸盐。
5.制备如权利要求1-4任一所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐投入到有机溶剂中，所述N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐与所述有机溶剂的配比为1:150-250g/ml，在室温下摇床震荡，然后过滤、真空干燥，得白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型；
所述有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类有机溶剂的任一种，或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合；
所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或；
所述醚类有机溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；
所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；
所述酮类有机溶剂为丁酮或4-甲基-2-戊酮；
所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷；
所述芳香烃类有机溶剂为甲苯。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐与所述有机溶剂的配比为1:200g/ml。
7.制备如权利要求1-4任一所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐溶解于甲醇中，所述N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐与所述甲醇的配比为1:25-35g/ml，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐与所述甲醇的配比1:30g/ml。
9.制备如权利要求1-4任一所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐溶解于二甲基甲酰胺中，所述N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐与所述二甲基甲酰胺的配比为1：35-50g/ml，然后滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，当发现有固体析出时停止滴加异丙醚、甲基叔丁基醚或乙腈，将上述反应液静止至得到类白色固体，将类白色固体过滤，真空干燥得到白色粉末即为烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的甲磺酸盐与所述二甲基甲酰胺的配比1:40g/ml。
11.如权利要求1-4任一所述的N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型在制备治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801476A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 上海宣创生物科技有限公司 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用
US11434202B2 (en) 2018-09-05 2022-09-06 Assia Chemical Industries Ltd. Crystalline polymorphs of Rivoceranib and Rivoceranib mesylate

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1502608A (zh) * 2002-11-27 2004-06-09 南京凯衡科贸有限公司 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物
WO2005000232A2 (en) * 2003-06-16 2005-01-06 Guoqing Paul Chen Six membered amino-amide derivatives as angiogenesis inhibitors
CN101676267A (zh) * 2008-09-16 2010-03-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
CN102579454A (zh) * 2009-10-28 2012-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗肿瘤疾病的药物组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013138210A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
WO2013148537A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Ning Xi Substituted spirobicyclic compounds and methods of use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1502608A (zh) * 2002-11-27 2004-06-09 南京凯衡科贸有限公司 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物
WO2005000232A2 (en) * 2003-06-16 2005-01-06 Guoqing Paul Chen Six membered amino-amide derivatives as angiogenesis inhibitors
CN101676267A (zh) * 2008-09-16 2010-03-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
CN102579454A (zh) * 2009-10-28 2012-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗肿瘤疾病的药物组合物

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