CN115403564A - 甲磺酸阿美替尼晶型及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了甲磺酸阿美替尼晶型及其制备方法和医药用途。本发明的制备方法操作简单、重现性好，可以稳定的制备目标晶型，制备得到的晶型具有良好的稳定性，收率高、纯度好、流动性好，非常适合工业化。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及甲磺酸阿美替尼的多晶型，具体地，涉及甲磺酸阿美替尼的晶型A、晶型B和晶型C及其制备方法和医药用途。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。
PCT/CN2015/091189公开了一种小分子EGFR抑制剂，式Ⅰ化合物，其化学名为N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，结构如下：
该小分子EGFR抑制剂可以高选择性抑制EGFR T790M突变体，且对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外，同时保留了对EGFR激活突变体(包括L858R EGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性。
本发明中的甲磺酸阿美替尼是式Ⅰ所示化合物的甲磺酸盐，专利PCT/CN2016/111717公开了甲磺酸阿美替尼的晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ及其制备方法。
发明人在研究过程中发现现有的甲磺酸阿美替尼的晶型，存在引湿性高的问题。引湿性高，药物易吸潮，稳定性较差，会对药品质量造成一定的风险。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术甲磺酸阿美替尼引湿性高、稳定性差的问题，同时希望能够寻求到新的甲磺酸阿美替尼的新晶型，为药物制剂的研究提供更多的选择。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明一方面提供一种甲磺酸阿美替尼的晶型，所述晶型为晶型A，该晶型采用了X-射线粉末衍射表征，使用的Cu-Ka辐射，存在特征峰的2θ角为8.25，10.07，12.31，15.34，16.38，18.36，18.76，19.71，20.09，20.69，23.07，24.60，28.61±0.2°。
本发明所述甲磺酸阿美替尼的晶型A具有与说明书附图图1基本相同的XRPD图谱。
本发明还提供一种甲磺酸阿美替尼晶型A的制备方法，主要包括如下步骤：
①一定温度条件下将阿美替尼游离碱与脂肪醚混合，得到混悬液；
②一定温度条件下将等摩尔的甲磺酸经脂肪醚稀释后加入所述阿美替尼游离碱的混悬液中使其成盐；
③一定温度条件下搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到甲磺酸阿美替尼晶型A。
在本发明优选的实施例中，步骤①～③中温度为0～30℃，优选15～25℃，更优选20℃。
在本发明优选的实施例中，脂肪醚为C2～C6的脂肪醚，优选甲基叔丁基醚和异丙醚，更优选甲基叔丁基醚。
在本发明优选的实施例中，阿美替尼游离碱与脂肪醚的料液比为10～100mg:1mL，优选20～60mg:1mL，更优选30～40mg:1mL。
在本发明优选的实施例中，步骤②中脂肪醚的用量为步骤①的10％～80％，优选步骤①的20％～60％，更优选步骤①的30％～50％。
在本发明优选的实施例中，步骤③中搅拌时间为5～24h，优选8～20h，更优选10～15h。
在本发明优选的实施例中，干燥温度为15～35℃，优选20～30℃，更优选25℃。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型A制备工艺简单，收率高，非常适合工业化。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型A为水合物，TG失重约2.8％，K-F检测水分约2.9％，为一水合物。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型A具有良好的稳定性。
相对目前已公开的甲磺酸阿美替尼其他晶型来说，晶型A具有不引湿的特点，而这正是制药过程中所希望原料药具备的优良特性，具有成为药用晶型的潜力。
本发明另一方面提供一种甲磺酸阿美替尼的晶型，所述晶型为晶型B，该晶型采用了X-射线粉末衍射表征，使用的Cu-Ka辐射，存在特征峰的2θ角为7.47，8.99，9.97，11.43，11.95，14.11，14.78，16.13，16.97，17.57，18.02，18.54，21.16，21.69，22.36，23.38，25.90，27.20±0.2°。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型B具有与说明书附图图4基本相同的XRPD图谱。
本发明还提供一种甲磺酸阿美替尼晶型B的制备方法，主要包括如下步骤：
①一定温度条件下将阿美替尼游离碱与卤代烷烃混合，制成溶液；
②一定温度条件下将等摩尔的甲磺酸经卤代烷烃稀释后加入所述阿美替尼游离碱溶液中使其成盐；
③一定温度条件下搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到甲磺酸阿美替尼晶型B。
在本发明优选的实施例中，步骤①～③中温度为0～30℃，优选15～25℃，更优选20℃。
在本发明优选的实施例中，卤代烷烃为氯代烷烃，优选二氯甲烷和氯仿，更优选二氯甲烷。
在本发明优选的实施例中，阿美替尼游离碱与卤代烷烃的料液比为10～100mg:1mL，优选20～60mg:1mL，更优选30～40mg:1mL。
在本发明优选的实施例中，步骤②中卤代烷烃的用量为步骤①的10％～80％，优选步骤①的20％～60％，更优选步骤1的30％～50％。
在本发明优选的实施例中，步骤③中搅拌时间为5～24h，优选8～20h，更优选10～15h。
在本发明优选的实施例中，干燥温度为15～35℃，优选20～30℃，更优选25℃。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型B制备工艺简单，收率高，非常适合工业化。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型B为水合物，TG失重约1.4％，KF检测水分约1.5％，为半水合物。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型B具有良好的稳定性。
相对目前已公开的甲磺酸阿美替尼其他晶型来说，晶型B具有不引湿的特点，而这正是制药过程中所希望原料药具备的优良特性，具有成为药用晶型的潜力。
本发明另一面提供一种甲磺酸阿美替尼的晶型，所述晶型为晶型C，该晶型采用了X-射线粉末衍射表征，使用的Cu-Ka辐射，存在特征峰的2θ角为6.33，7.94，8.67，10.53，10.93，11.91，13.95，15.05，15.94，16.21，16.74，17.47，19.11，19.71，20.84，21.18，21.53，22.02，22.54，23.56，23.91，24.36、25.74，26.48，27.25，28.56，29.01±0.2°。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型C具有与说明书附图图7基本相同的XRPD图谱。
本发明还提供一种甲磺酸阿美替尼晶型C的制备方法，主要包括如下步骤：
①一定温度条件下将阿美替尼游离碱与无水乙醇混合，得混悬液；
②一定温度条件下将等摩尔的甲磺酸经无水乙醇稀释后加入所述阿美替尼游离碱的混悬液中使其成盐；
③一定温度条件下搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到甲磺酸阿美替尼晶型C。
在本发明优选的实施例中，步骤①～③中温度为0～30℃，优选15～25℃，更优选20℃。
在本发明优选的实施例中，阿美替尼游离碱与无水乙醇的料液比为10～100mg:1mL，优选20～60mg:1mL，更优选30～40mg:1mL。
在本发明优选的实施例中，步骤②中无水乙醇的用量为步骤①的10％～80％，优选步骤①的20％～60％，更优选步骤1的30％～50％。
在本发明优选的实施例中，步骤③中搅拌时间为5～24h，优选8～20h，更优选10～15h。
在本发明优选的实施例中，干燥温度为15～35℃，优选20～30℃，更优选25℃。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型C制备工艺简单，收率高，非常适合工业化。
本发明所提供的甲磺酸阿美替尼晶型C为乙醇溶剂化物，TG失重约7％，GC测定乙醇含量约6.9％，为乙醇溶剂化物。
本发明制备的甲磺酸阿美替尼晶型A、晶型B和晶型C还可和一种或多种药用赋形剂组合进一步制备药物组合物，所述药物组合物的存在形式选自片剂或胶囊。
本发明制备的甲磺酸阿美替尼晶型A、晶型B和晶型C或者其进一步制备得到的药物组合物在治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
本发明涉及的制备方法操作简单、重现性好，可以稳定的制备目标晶型；根据本发明制备的甲磺酸阿美替尼晶型A、晶型B和晶型C均具有良好的稳定性，同时晶型流动性好、纯度高，这有利于药物加工和在药物组合物中的进一步使用。
附图说明
图1：甲磺酸阿美替尼晶型A的PXRD图谱。
图2：甲磺酸阿美替尼晶型A的TGA图谱。
图3：甲磺酸阿美替尼晶型A的DSC图谱。
图4：甲磺酸阿美替尼晶型B的PXRD图谱。
图5：甲磺酸阿美替尼晶型B的TGA图谱。
图6：甲磺酸阿美替尼晶型B的DSC图谱。
图7：甲磺酸阿美替尼晶型C的PXRD图谱。
图8：甲磺酸阿美替尼晶型C的TGA图谱。
图9：甲磺酸阿美替尼晶型C的DSC图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更加全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明范围。
实施例1至4甲磺酸阿美替尼晶型A制备
实施例1：称取阿美替尼游离碱1000mg与20mL甲基叔丁基醚置于圆底烧瓶中，20℃下混合，得混悬液，185mg甲磺酸经10mL甲基叔丁基醚稀释后加入阿美替尼游离碱的混悬液中成盐，20℃下搅拌12h后过滤，滤饼置于25℃真空干燥12h，得甲磺酸阿美替尼晶型A样品1071mg，摩尔收率88％，纯度99.9％。
实施例2：称取阿美替尼游离碱500mg与15mL异丙醚置于圆底烧瓶中，25℃下混合，得混悬液，92mg甲磺酸经8mL异丙醚稀释后加入阿美替尼游离碱的混悬液中成盐，25℃下搅拌15h后过滤，滤饼置于30℃真空干燥10h，得甲磺酸阿美替尼晶型A样品493mg，摩尔收率81％，纯度99.6％。
实施例3：称取阿美替尼游离碱1000mg与25mL甲基叔丁基醚置于圆底烧瓶中，25℃下混合，得混悬液，182mg甲磺酸经25mL甲基叔丁基醚稀释后加入阿美替尼游离碱的混悬液中成盐，15℃下搅拌18h后过滤，滤饼置于30℃真空干燥14h，得甲磺酸阿美替尼晶型A样品1011mg，摩尔收率83％，纯度99.8％。
实施例4：称取阿美替尼游离碱1000mg与25mL乙醚置于圆底烧瓶中，25℃下混合，得混悬液，182mg甲磺酸经25mL乙醚稀释后加入阿美替尼游离碱的混悬液中成盐，15℃下搅拌18h后过滤，滤饼置于30℃真空干燥14h，得甲磺酸阿美替尼晶型A样品877mg，摩尔收率72％，纯度99.0％。
实施例5至7甲磺酸阿美替尼晶型B制备
实施例5：称取阿美替尼游离碱1000mg与22mL二氯甲烷置于圆底烧瓶中，20℃下混合，得澄清溶液，184mg甲磺酸经8mL二氯甲烷稀释后加入阿美替尼游离碱的溶液中成盐，20℃下搅拌10h后过滤，滤饼置于25℃真空干燥13h，得甲磺酸阿美替尼晶型B样品1069mg，摩尔收率89％，纯度99.9％。
实施例6：称取阿美替尼游离碱2000mg与50mL氯仿置于圆底烧瓶中，20℃下混合，得澄清溶液，371mg甲磺酸经20mL氯仿稀释后加入阿美替尼游离碱的溶液中成盐，20℃下搅拌12h后过滤，滤饼置于30℃真空干燥12h，得甲磺酸阿美替尼晶型B样品1897mg，摩尔收率79％，纯度99.4％。
实施例7：称取阿美替尼游离碱500mg与20mL二氯甲烷置于圆底烧瓶中，10℃下混合，得澄清溶液，93mg甲磺酸经10mL二氯甲烷稀释后加入阿美替尼游离碱的溶液中成盐，10℃下搅拌15h后过滤，滤饼置于室温真空干燥14h，得甲磺酸阿美替尼晶型B样品504mg，摩尔收率84％，纯度99.9％。
实施例8至10甲磺酸阿美替尼晶型C制备
实施例8：称取阿美替尼游离碱1000mg与20mL无水乙醇置于圆底烧瓶中，20℃下混合，得混悬液，186mg甲磺酸经6mL无水乙醇稀释后加入阿美替尼游离碱的混悬液中成盐，20℃下搅拌12h后过滤，滤饼置于25℃真空干燥12h，得甲磺酸阿美替尼晶型C样品1093mg，摩尔收率86％，纯度99.9％。
实施例9：称取阿美替尼游离碱2000mg与60mL无水乙醇置于圆底烧瓶中，10℃下混合，得澄清溶液，368mg甲磺酸经25mL无水乙醇稀释后加入阿美替尼游离碱的混悬液中成盐，10℃下搅拌14h后过滤，滤饼置于20℃真空干燥15h，得甲磺酸阿美替尼晶型C样品2034mg，摩尔收率80％，纯度99.8％。
实施例10：称取阿美替尼游离碱500mg与12mL无水乙醇置于圆底烧瓶中，15℃下混合，得混悬液，94mg甲磺酸经6mL无水乙醇稀释后加入阿美替尼游离碱的混悬液中成盐，15℃下搅拌11h后过滤，滤饼置于30℃真空干燥13h，得甲磺酸阿美替尼晶型C样品521mg，摩尔收率82％，纯度99.8％。
试验例1：甲磺酸阿美替尼晶型A和晶型B与目前公开晶型的引湿性比较
具体实验过程如下：
①取一个具塞的西林瓶于前一天置于恒温干燥器(下部放置NH4Cl的饱和溶液，相对湿度为80％)内，精确称重，记为M1。
②称取100mg左右的甲磺酸阿美替尼晶型A、B以及其他已公开晶型的样品置于上述西林瓶中，精确称重，记为M2。
③将西林瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h。
④盖好盖子，精确称重，记为M3。
各晶型增重百分率＝(M3-M2)/(M2-M1)×100％
结果如下表所示：
| 甲磺酸阿美替尼晶型 | 增重百分率 |
| 晶型A | 0.15％ |
| 晶型B | 0.18％ |
| 晶型Ⅰ | 1.52％ |
| 晶型Ⅱ | 18.8％ |
| 晶型Ⅲ | 15.4％ |
| 晶型Ⅳ | 18.6％ |
| 晶型Ⅴ | 20.4％ |
| 晶型Ⅵ | 17.1％ |
结果表明，晶型A和晶型B几乎无引湿性，晶型Ⅰ略有引湿性，其他晶型极具引湿性。
试验例2：稳定性试验
将晶型A和晶型B样品于温度25℃、湿度60％条件下进行12个月稳定性考察，结果表明晶型A和晶型B非常稳定，稳定性数据下表所示：
稳定性试验结果表明晶型A和晶型B的稳定性可以满足药用要求。
试验例3：流动性测定
休止角：采用固定漏斗法测定休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，每份样品重复测定三次后取平均值。
过滤时间：将铺好滤纸的布氏漏斗与抽滤瓶连接好，打开真空水泵开关，倒入制备好的晶型，开始抽滤(三种晶型使用的抽滤参数相同)，计算完全滤过的时间。
| 甲磺酸阿美替尼晶型 | 休止角° | 过滤时间min |
| 晶型A | 27 | 3 |
| 晶型B | 29 | 5 |
| 晶型C | 35 | 8 |
结果表明，本发明制备的甲磺酸阿美替尼新晶型，流动性好、易于过滤，有利于工业化制备和生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种甲磺酸阿美替尼的晶型A，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱包含有2θ在8.25±0.2°，10.07±0.2°，12.31±0.2°，15.34±0.2°，16.38±0.2°，18.36±0.2°，18.76±0.2°，19.71±0.2°，20.09±0.2°，20.69±0.2°，23.07±0.2°，24.60±0.2°，28.61±0.2°处的特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其具有与附图图1基本相同的XRPD图谱。
3.制备权利要求1或2所述的晶型A的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿美替尼游离碱与脂肪醚混合，得到混悬液；
(2)将甲磺酸经脂肪醚稀释后加入步骤(1)的混悬液中使其成盐；
(3)搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到甲磺酸阿美替尼晶型A。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，脂肪醚为C2～C6的脂肪醚，优选甲基叔丁基醚和异丙醚，更优选甲基叔丁基醚。
5.一种甲磺酸阿美替尼的晶型B，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱包含有2θ在7.47±0.2°，8.99±0.2°，9.97±0.2°，11.43±0.2°，11.95±0.2°，14.11±0.2°，14.78±0.2°，16.13±0.2°，16.97±0.2°，17.57±0.2°，18.02±0.2°，18.54±0.2°，21.16±0.2°，21.69±0.2°，22.36±0.2°，23.38±0.2°，25.90±0.2°，27.20±0.2°处的特征衍射峰。
6.根据权利要求5所述的晶型B，其特征在于，其具有与附图图4基本相同的XRPD图谱。
7.制备权利要求5或6所述的晶型B的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿美替尼游离碱与卤代烷烃混合，制成溶液；
(2)将甲磺酸经卤代烷烃稀释后加入步骤(1)的溶液中使其成盐；
(3)搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到甲磺酸阿美替尼晶型B。
8.一种甲磺酸阿美替尼的晶型C，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱包含有2θ在6.33±0.2°，7.94±0.2°，8.67±0.2°，10.53±0.2°，10.93±0.2°，11.91±0.2°，13.95±0.2°，15.05±0.2°，15.94±0.2°，16.21±0.2°，16.74±0.2°，17.47±0.2°，19.11±0.2°，19.71±0.2°，20.84±0.2°，21.18±0.2°，21.53±0.2°，22.02±0.2°，22.54±0.2°，23.56±0.2°，23.91±0.2°，24.36±0.2°，25.74±0.2°，26.48±0.2°，27.25±0.2°，28.56±0.2°，29.01±0.2°处的特征衍射峰。
9.根据权利要求8所述的晶型C，其特征在于，其具有与附图图7基本相同的XRPD图谱。
10.制备权利要求8或9所述的晶型C的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿美替尼游离碱与无水乙醇混合，得混悬液；
(2)将甲磺酸经无水乙醇稀释后加入步骤(1)的混悬液中使其成盐；
(3)搅拌、过滤、收集固体、干燥，得到甲磺酸阿美替尼晶型C。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116059209A (zh) * | 2023-02-09 | 2023-05-05 | 浙江大学智能创新药物研究院 | 甲磺酸阿美替尼在制备治疗放射性肺损伤药物中的应用 |
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| PB01 | Publication | ||
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