TW202016119A - 一種稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用 - Google Patents

一種稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明揭露了一種稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用。該稠環嘧啶類化合物為N -[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩並[3,2-d ]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H- 吡唑-4-胺，結構如化學式1所示。本發明稠環嘧啶類化合物的鹽及晶型製備方法簡單；稠環嘧啶類化合物鹽及稠環嘧啶類化合物鹽的晶型至少具有較好穩定性、不易吸濕、多晶型、化學穩定性和藥物動力學，改善的溶解性特徵。

Description

一種稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用
本申請要求申請日為2018年5月31日的中國專利申請CN201810551904.1的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用。
JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription)訊息路徑是一條由細胞介素誘導的訊息傳遞路徑，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程(Aaronson, D.S. et al. Science 2002, 296, 1653-1655; O’ Shea, J.J. et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 555-564)。它廣泛存在於有機體內各種組織細胞內，尤其對淋巴細胞系的分化、增殖、抗感染具有重要作用，並參與多種炎症因子的相互作用和訊息傳遞(Kiesseleva, T. et al. J. Gene 2002, 285, 1-24)。腫瘤的發生、生長、侵襲和轉移與JAK-STAT訊息傳遞路徑有關。成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)家族屬於一類新的受體激酶家族，它包括由四種密切相關的基因所編碼的四種受體亞型(FGFR-1、2、3和4)及一些異構分子，FGFR能夠促進內皮細胞遷移、增殖和分化，並在血管形成和血管生成的調控中發揮著重要作用，失控的血管生成會導致腫瘤的發生和轉移型腫瘤的增長(J. Folkman. Nat. Med. 1995, 1, 27-31)。類FMS的酪胺酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3, FLT3)屬於III型受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase III, RTK III)家族成員，主要在正常的骨髓細胞的先驅細胞中表現，但是在很大一部份急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)細胞中也發現了它的異常表現。Src家族激酶(Src family kinase, SFK)是一類非受體酪胺酸激酶家族，它們的異常活化與表現導致很廣範圍的疾病的發生與發展，如：大量的實質固態瘤、各種各樣的惡性血液病及一些神經元病理。
專利CN106366093A揭露了一種稠環嘧啶類化合物，化學結構式為
Figure 02_image004
，它對JAK、FGFR、FLT3和Src激酶有很好的抑制作用。
除了對激酶有較好的抑制活性以外，作為治療腫瘤的候選藥物，它的鹽型、晶型對藥物在生產、加工、儲存、運輸時的穩定性以及治療時的生物利用度都有至關重要的影響。而且，從獲得一種商業上可行的生產方法的角度或者從生產含有活性化合物的藥用組合物的角度出發，活性成分的化學穩定性、固態穩定性和儲存期限均是非常重要的因素，因此提供一種具有所需性質的藥物的合適形式對於藥物生產、儲存是十分重要的。
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中稠環嘧啶類化合物在用於製備藥物過程中，藥物溶解度低、易吸濕、吸收率低、穩定性低以及溶出率低的缺陷，從而提供了一種化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用。本發明稠環嘧啶類化合物的鹽及晶型製備方法簡單，至少具有較好的溶解性、穩定性、不易吸濕和藥物動力學，易於藥物分散、配置和使用，對藥物的優化和開發具有重要的價值。
本發明提供了一種如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的鹽，所述的鹽為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽、己二酸鹽、磷酸鹽或酒石酸鹽，
Figure 02_image001
。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和反丁烯二酸以1:0.5莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式2所示：
Figure 02_image007
。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和己二酸以1:0.5莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式3所示：
Figure 02_image009
。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的磷酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和磷酸以1:1莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式4所示：
Figure 02_image011
。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的酒石酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和酒石酸以1:0.5莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式5所示：
Figure 02_image013
。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的鹽，較佳為如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽或如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽；更佳為如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的酒石酸鹽還可包括水分子。
本發明還提供了一種如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A，其以繞射角為2θ (2θ±0.2°)值表示的X-射線粉末繞射圖(X-ray powder diffraction, XRPD)在7.311°、8.161º、9.397º、12.341º、14.679º、15.331º、15.755º、17.255º、18.664º、19.207º、19.707º、21.207º、21.701º和23.423º處有特徵峰，
Figure 02_image007
。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的X-射線粉末繞射圖中X-射線繞射特徵峰和相對強度如表1所示： 表1
Figure 108116269-A0304-0001
 。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的X-射線粉末繞射圖還可基本上如圖2所示。
所述X-射線粉末繞射使用Cu靶的Kα譜線測得。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的紅外線吸收光譜(Infrared, IR)圖中特徵吸收峰和強度如表2所示； 表2
Figure 108116269-A0304-0002
 。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的熱失重分析(thermal gravimetric analysis, TGA)中，在31.05℃~119.97℃有0.1353%失重，為表面微量的游離水或溶劑；在119.97℃~260.83℃有4.161%失重。所述百分比為重量百分比。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的熱重分析圖還可基本上如圖3所示。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的動態水分吸附圖(dynamic vapor sorption, DVS)中，在0%~95%相對濕度範圍內增重可為0.2518%。所述百分比為重量百分比。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的動態水分吸附圖還可基本上如圖4所示。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的示差掃描量熱(differential scanning calorimetry, DSC)圖中在262±5℃處有吸收峰，熔化熱可為162.6 J/g。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的示差掃描量熱法圖還可基本上如圖5所示。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A一般為無水物。
本發明還提供了一種如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B，其以繞射角為2θ (2θ±0.2°)值表示的X-射線粉末繞射圖在5.717º、6.637º、11.422º、13.271º、15.456º、16.528º、19.971º、20.936º、23.002º和26.959º處有特徵峰；
Figure 02_image009
。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的X-射線粉末繞射圖中X-射線繞射特徵峰和相對強度如表3所示： 表3
Figure 108116269-A0304-0003
 。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的X-射線粉末繞射圖還可基本上如圖7所示。
本發明中，所述的X-射線粉末繞射均使用Cu靶的Kα譜線測得。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的熱失重分析中，在18.2℃~120℃有0.6249%失重，為表面微量的游離水或溶劑；在120℃~228℃有1.567%失重。所述百分比為重量百分比。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的熱重分析圖還可基本上如圖8所示。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的動態水分吸附(DVS)，在0%~95%相對濕度範圍內增重可為2.751%。所述百分比為重量百分比。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的動態水分吸附圖還可基本上如圖9所示。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的示差掃描量熱(DSC)中在229±5℃處有吸收峰的範圍，熔化熱可為144.1 J/g。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的示差掃描量熱圖還可基本上如圖10所示。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B一般為無水物。
所屬技術領域中具有通常知識者知道，X射線粉末繞射的波峰強度和/或波峰情況可能會因為實驗條件不同而不同。同時由於儀器不同的精確度，測得的2θ值會有約±0.2度的誤差。而波峰的相對強度值比波峰的位置更依賴於所測定樣品的某些性質，如晶體的尺寸大小，純度高低，因此測得的波峰強度可能出現約±20%的偏差。儘管存在試驗誤差、儀器誤差和取向優先等，所屬技術領域中具有通常知識者還是可以從本發明提供的X射線粉末繞射數據獲得足夠的鑑別晶型的訊息。而在DSC測量中，根據加熱速率、晶體形狀和純度和其它測量參數，實測獲得的初始溫度和最高溫度數據具有一定程度的可變性。
本發明還提供了一種如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的鹽的製備方法，其包括下述步驟：溶劑中，所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物與酸反應，即可，其中所述酸為反丁烯二酸、己二酸、磷酸和酒石酸中的一種；
Figure 02_image001
。
如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物與反丁烯二酸反應得到；如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物與己二酸反應得到；如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的磷酸鹽為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物與磷酸反應得到；如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的酒石酸鹽為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物與酒石酸反應得到。
所述稠環嘧啶類化合物的鹽的製備方法可為本領域此類反應常規製備方法。
其中，所述溶劑一般為混合溶劑，較佳為酮類與水混合溶劑、醇類與水混合溶劑、和醚類與水混合溶劑中的一種；更佳為丙酮與水混合溶劑、甲醇或乙醇與水混合溶劑、和四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；最佳為質量百分比濃度為78~88%丙酮與水混合溶劑、質量百分比濃度為90%甲醇或乙醇與水混合溶劑、和質量百分比濃度為88%四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；例如質量百分比濃度為88%丙酮與水混合溶劑。
所述質量百分比濃度即為質量分數，以溶質的質量占全部溶液的質量的百分比來表示的濃度。
其中，所述酸與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的莫耳比可為0.5:1~3:1，例如1.2:1。
其中，所述溶劑的體積與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的質量的體積質量比可為40~120 mL/g，較佳為50~110 mL/g，例如100 mL/g。
其中，反應溫度可為本領域此類反應常規溫度，較佳為20~70℃，更佳為45~55℃，例如50℃。
其中，所述反應的時間可為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物不再反應或經檢測(例如thin layer chromatography，TLC)所述稠環嘧啶類化合物消失為止，較佳為1~20小時，例如1小時。
所述稠環嘧啶類化合物的鹽的製備方法，較佳為將所述酸的溶液滴加到「所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和所述溶劑的混合物」中，反應，即可。
所述酸的溶液莫耳濃度可為0.100~0.500 mol/L，例如0.250 mol/L。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和所述溶劑的混合方式較佳為將所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物加入到所述的溶劑中，得到「所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和所述溶劑的混合物」。
所述稠環嘧啶類化合物的鹽的製備方法反應結束之後還可包括後以下處理的步驟：將反應冷卻至室溫，過濾。所述冷卻的速率較佳為5℃/h。所述的過濾之後還可進一步包括用所述的混合溶劑。
洗滌濾餅的操作。洗滌濾餅之後還可進一步包括乾燥濾餅的操作；所述的乾燥較佳為真空乾燥；所述的真空乾燥的時間較佳為12~16小時。
本發明還提供了一種如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的製備方法，其包括下述步驟：將反丁烯二酸的醇溶液，與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的混合物反應，即可；其中，所述混合溶劑為酮類與水的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑、和醚類與水的混合溶劑中的一種；
Figure 02_image016
。
所述反應較佳為，將反丁烯二酸的醇溶液滴加至所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的溶液中反應。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和所述混合溶劑的混合方式較佳為將所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物加入到所述混合溶劑中，得到「所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的混合物」。
所述反丁烯二酸的醇溶液較佳為反丁烯二酸的甲醇溶液或反丁烯二酸的乙醇溶液。
所述混合溶劑可為丙酮與水混合溶劑、甲醇或乙醇與水混合溶劑、和四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；較佳為質量百分比濃度為78~88%丙酮與水混合溶劑、質量百分比濃度為90%甲醇或乙醇與水混合溶劑、和質量百分比濃度為88%四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；更佳為質量百分比濃度為88%丙酮與水混合溶劑。
所述質量百分比濃度即為質量分數，以溶質的質量占全部溶液的質量的百分比來表示的濃度。
所述反丁烯二酸的醇溶液的莫耳濃度可為0.100~0.500 mol/L，較佳為0.125~0.250 mol/L，更佳為0.125 mol/L。
所述混合溶劑的體積與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的質量的體積質量比可為40 mL/g~110 mL/g，較佳為50 mL/g~100 mL/g，例如50 mL/g。
所述反丁烯二酸與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物莫耳比可為本領域常規莫耳比，較佳為0.5:1~3:1，更佳為0.55:1~1.1:1，最佳為0.55:1。
所述反應的溫度可為20~60℃，較佳為45~55℃，更佳為50℃。
所述反應的時間可為上述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物不再反應或經檢測(例如TLC)上述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物消失為止，較佳為1~26小時，例如20小時。
所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的製備方法中，所述的反應結束之後還可包括後以下處理的步驟：將反應液冷卻至室溫，過濾。所述冷卻的速率較佳為5℃/h。所述的過濾之後還可進一步包括用所述的混合溶劑洗滌濾餅的操作。洗滌濾餅之後還可進一步包括乾燥濾餅的操作；所述的乾燥較佳為真空乾燥；所述乾燥的時間較佳為10小時。
本發明還提供了一種如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的製備方法，其包括下述步驟：將己二酸的醇溶液，與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的混合物反應；其中，所述混合溶劑為酮類與水的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑和醚類與水的混合溶劑中的一種；
Figure 02_image018
。
所述反應較佳為，將己二酸的醇溶液滴加至所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的溶液中反應。
所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和所述混合溶劑的混合方式較佳為將所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物加入到所述混合溶劑中，得到「所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的混合物」。
所述己二酸的醇溶液較佳為己二酸的甲醇溶液或己二酸的乙醇溶液。
所述混合溶劑可為丙酮與水混合溶劑、甲醇或乙醇與水混合溶劑、和四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；較佳為質量百分比濃度為78~88%丙酮與水混合溶劑、質量百分比濃度為90%甲醇或乙醇與水混合溶劑、和質量百分比濃度為88%四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；更佳為質量百分比濃度為88%丙酮與水混合溶劑。
所述質量百分比濃度即為質量分數，以溶質的質量占全部溶液的質量的百分比來表示的濃度。
所述己二酸的醇溶液的莫耳濃度可為0.100~0.500 mol/L，較佳為0.125~0.250 mol/L，例如0.250 mol/L。
所述混合溶劑體積與所述的如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的質量的體積質量比可為40 mL/g~110 mL/g，較佳為50 mL/g~100 mL/g，例如100 mL/g。
所述己二酸與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的莫耳比可為0.5:1~3:1，較佳為0.55:1~1.5:1，例如：1.1:1。
所述反應的溫度可為20~60℃，較佳為45~55℃，更佳為50℃。
所述反應的時間可為上述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物不再反應或經檢測(例如TLC)上述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物消失為止，較佳為1~26小時，例如1小時。
所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B製備方法中，所述的反應結束之後還可包括後以下處理的步驟：將反應液冷卻至室溫，過濾。所述冷卻的速率較佳為5℃/h。所述的過濾之後還可進一步包括用所述的混合溶劑洗滌濾餅的操作。洗滌濾餅之後還可進一步包括乾燥濾餅的操作；所述的乾燥較佳為真空乾燥；所述乾燥的時間較佳為10小時。
本發明還提供了一種如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A或如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B在製備用於預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。
其中所述腫瘤包括血液腫瘤和實質固態瘤。所述血液腫瘤包括各種白血病，較佳為急性骨髓性白血病。所述實質固態瘤可為結直腸癌、胃癌、肝癌和肺癌中的一種或多種。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A或如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B，和藥學上可接受的載體。
本發明的稠環嘧啶類化合物的鹽的晶型在藥物組合物中的含量無特殊限制，通常可為質量百分比濃度50%以上，較佳為80%以上，更佳為90%以上，最佳為95%以上。
本發明中，「晶型」一詞不僅理解為「晶體類型」或「晶體結構」；在技術方案中，「晶型」更理解為「具有特定晶體結構的物質」或「特定晶體類型的晶體」。例如，在技術方案中，「所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽或如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型」可以理解為「具有特定晶體結構的如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽或如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽」或「特定晶體類型的如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽或如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型」。
本發明中，所述「晶型」均被所示的X-射線粉末繞射特性所證實。
本發明中，所述「無水物」是指化合物透過卡耳費雪(Karl Fischer, KF)滴定法進行測量，再結合TGA檢測結果，含有不多於1.5%(重量比)，或不多於1%(重量比)的水。
本發明中，所述的藥學可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，較佳地包括：稀釋劑、潤滑劑、賦形劑、黏合劑、填充劑和崩裂劑中的一種或多種。
本發明中，根據治療目的，可將藥物組合物製成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、乳液、懸浮液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液和懸浮液)等。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各較佳條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：相比於現有技術如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物，所提供的稠環嘧啶類化合物鹽及稠環嘧啶類化合物鹽的晶型顯示出至少一種以下優點：有較好穩定性、不易吸濕、多晶型、化學穩定性和藥物動力學、改善的溶解性特徵。
下面透過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
[實施例1 如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的製備] 稱取化合物N -[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩並[3,2-d ]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H- 吡唑-4-胺(依據專利CN106366093A實施例31合成)100 mg (0.228 mmol, 1 eq)到小瓶中，加入10 mL 88%丙酮-水溶液，將小瓶於約50℃加入並攪拌至溶解。將1.1 mL濃度為0.25 mol/L的反丁烯二酸的乙醇溶液(0.275 mmol, 1.2 eq)緩慢滴加到稠環嘧啶類化合物游離鹼溶液中，並於50℃攪拌反應1小時，然後將溶液以5℃/h的速率緩慢降至室溫，收集固體並於40℃真空乾燥過夜。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.45 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.78~7.33 (m, 2H), 7.15 (d,J =6.4 Hz, 1H), 6.99 (dd,J =7.6 Hz,J =7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (d,J =12.4 Hz, 2H), 2.77 (dd,J =12.4 Hz,J =11.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.94 (d,J =11.6 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H) ppm。
[實施例2 如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的製備] 參照實施例1的製備方法製備如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (d,J =9.6Hz, 1H), 6.98 (dd,J =8.0 Hz,J =7.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04 (d,J =12.4Hz, 2H), 2.58 (dd,J =12.4 Hz,J =10.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.84 (d,J =11.6 Hz, 2H), 1.57~1.54 (m, 2H), 1.50~1.48 (m, 2H) ppm。
[實施例3 如化學式4所示的稠環嘧啶類化合物磷酸鹽的製備] 參照實施例1的製備方法製備如化學式4所示的稠環嘧啶類化合物磷酸鹽。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.47 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72~7.33 (m, 2H), 7.16 (d,J =11.6 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (d,J =12.4 Hz, 2H), 2.83 (dd,J =12.4 Hz,J =11.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) ppm。
[實施例4 如化學式5所示的稠環嘧啶類化合物酒石酸鹽的製備] 參照實施例1的製備方法製備如化學式5所示的稠環嘧啶類化合物酒石酸鹽。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.46 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37~7.33 (m, 1H), 7.15 (d,J =10.8 Hz, 1H), 6.96~7.00 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (d,J =12.4 Hz, 2H), 2.83 (dd,J =12.4 Hz,J =11.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.98 (d,J =11.4 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H) ppm。
[實施例5 稠環嘧啶類化合物鹽酸鹽的製備] 稱取化合物N -[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩並[3,2-d ]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H- 吡唑-4-胺(依據專利CN106366093A實施例31合成)100 mg (0.228 mmol, 1 eq)到小瓶中，加入10 mL 88%丙酮-水溶液，將小瓶於約50℃加入並攪拌至溶解。將1.1 mL濃度為0.25 mol/L的鹽酸的乙醇溶液(0.275 mmol, 1.2 eq)緩慢滴加到稠環嘧啶類化合物游離鹼溶液中，並於50℃攪拌反應1小時，然後將溶液以5℃/h的速率緩慢降至室溫，無固體析出。 表4 稠環嘧啶類化合物鹽的1 HNMR特性結果
Figure 108116269-A0304-0004
[實施例6 稠環嘧啶類化合物的鹽溶解度測試] 精密稱取2.0 mg樣品於液相小瓶中，加入1.0 mL的純化水，將小瓶超音波震盪約30秒使樣品分散均勻後置於Labquaker旋轉儀上，開始室溫緩慢旋轉平衡。平衡約20小時後將各小瓶取下，溶液用0.45 µm尼龍濾膜過濾，濾液經DMSO稀釋或不稀釋後進HPLC檢測。同時稱取稠環嘧啶類化合物兩份，用DMSO溶解成濃度分別為250 µg/mL和500 µg/mL的標準溶液，將標準溶液進HPLC檢測，以樣品濃度對應HPLC主成分峰面積作標準曲線，採用外標法計算各樣品在純水中的溶解度。具體結果如表5所示。 表5 稠環嘧啶化合物的鹽在純水中的溶解度
Figure 108116269-A0304-0005
由上表可知，稠環嘧啶化合物的反丁烯二酸鹽、己二酸鹽、磷酸鹽和酒石酸鹽在純水中的溶解度與稠環嘧啶化合物游離鹼相比均有顯著提高。
[實施例7 如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的製備] 將如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物(依據專利CN106366093A實施例31合成)(3.0 g, 6.84 mmol)溶於88%的丙酮-水溶液(150 mL)中，攪拌至澄清。溶液加熱至50±5℃，滴加反丁烯二酸(0.437 g, 3.76 mmol)的乙醇(30 mL)溶液，並繼續攪拌20小時。然後在攪拌狀態下以5℃/h的速率緩慢冷卻至室溫後，有固體生成，過濾，濾餅用88%的丙酮-水溶液(5 mL)洗滌，並於50℃真空乾燥18小時後得到淡黃色粉末狀固體(2.97 g)，收率87.6%。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.45 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.78~7.33 (m, 2H), 7.15 (d,J =6.4 Hz, 1H), 6.99 (dd,J =7.6 Hz,J =7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (d,J =12.4 Hz, 2H), 2.77 (dd,J =12.4 Hz,J =11.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.94 (d,J =11.6 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H) ppm。
[實施例8 如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的製備] 將化合物N -[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩並[3,2-d ]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H- 吡唑-4-胺(依據專利CN106366093A實施例31合成)(1.0 eq)溶於76%丙酮-水溶液(質量分數)攪拌至澄清。溶液加熱至50±5℃，滴加反丁烯二酸(1.1 eq，溶於乙醇中，0.25 mol/L)的乙醇(30 mL)溶液，並繼續攪拌20小時。然後在攪拌狀態下以5℃/h的速率緩慢冷卻至室溫後，有固體生成，過濾，濾餅用76%的丙酮-水溶液(5 mL)洗滌，並於50℃真空乾燥18小時後得到淡黃色粉末狀固體，收率21.2%。
[實施例9 如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的製備] 將化合物N -[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩並[3,2-d ]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H- 吡唑-4-胺(依據專利CN106366093A實施例31合成)(1.0 eq)溶於88%四氫呋喃-水溶液(質量分數)攪拌至澄清。溶液加熱至50±5℃，滴加反丁烯二酸(1.1 eq，溶於乙醇中，0.25 mol/L)的乙醇(30 mL)溶液，並繼續攪拌20小時。然後以5℃/h的速率緩慢冷卻至室溫後，有固體生成，過濾，濾餅用88%的四氫呋喃-水溶液(5 mL)洗滌，並於50℃真空乾燥18小時後得到淡黃色粉末狀固體，收率49.6%。
[實施例10 如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的製備] 將如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物(依據專利CN106366093A實施例31合成)(1 g, 2.28 mmol)溶於88%的丙酮-水溶液(100 mL)中，攪拌至澄清。溶液加熱至50℃，然後將10 mL濃度為0.25 mol/L的己二酸的乙醇溶液滴加到稠環嘧啶類化合物的溶液中，並繼續攪拌1小時。然後在攪拌狀態下以5℃/h的速率緩慢冷卻至室溫後，有固體生成，過濾，並用88%丙酮水溶液(5mL)洗滌，濾餅於40℃真空乾燥18小時後得到淡黃色粉末狀固體。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (d,J =9.6 Hz, 1H), 6.98 (dd,J =8.0 Hz,J =7.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04 (d,J =12.4 Hz, 2H), 2.58 (dd,J =12.4 Hz,J =10.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.84 (d,J =11.6 Hz, 2H), 1.57~1.54 (m, 2H), 1.50~1.48 (m, 2H) ppm。
[實施例11 偏光顯微鏡觀察] 取少量如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A，置於帶刻度的載玻片上，加適量液體石蠟使之分散，蓋上蓋玻片，置於顯微鏡10倍物鏡下觀察顆粒形狀、大小和結晶性質，使用正交偏光鏡顯示樣品的雙折射性質和晶癖，並用數位攝影鏡頭拍照，如圖1所示。
如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B偏光顯微圖，如圖6所示。
[實施例12 如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A和如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B在介質中溶解度測試] 表6 稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽晶型A和己二酸鹽晶型B在介質中溶解度
Figure 108116269-A0304-0006
由表6可知，如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A和稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B在純水中的溶解度比稠環嘧啶類化合物游離鹼的溶解度顯著提高，且如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A在模擬進食狀態時，在腸液(FeSSIF)中溶解度較高。
[實施例13 X-射線粉末繞射分析(XRPD)] 方法：取適量樣品平鋪於單晶矽片上，於室溫條件下進行XRPD測試，具體實驗參數如下：光源為CuK，X-射線強度為40 KV/40 mA，掃描模式為Theta-theta，掃描角度範圍4º~40º，步長為0.05º，掃描速度為0.5秒/步。
如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的X-射線粉末繞射圖中，特徵繞射峰的2θ角分別為(2θ±0.2°)：7.311°、8.161º、9.397º、12.341º、14.679º、15.331º、15.755º、17.255º、18.664º、19.207º、19.707º、21.207º、21.701º、23.423º。如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的X-射線繞射峰和相對強度列表如表1所示；X-射線粉末繞射圖如圖2所示。
如化學式3所示稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽晶型B的X-射線粉末繞射圖中，其特徵繞射峰的2θ角分別為(2θ±0.2°)：5.717º、6.637º、11.422º、13.271º、15.456º、16.528º、19.971º、20.936º、23.002º、26.959º。如化學式3所示稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽晶型B的X-射線繞射峰和相對強度列表如表3所示；X-射線粉末繞射圖如圖7所示。
[實施例14 熱失重分析(TGA)] 如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A 12.4470 mg，置於鉑金樣品盤中，氮氣流(50 mL/min)環境中，以10℃/min的升溫速率從25℃加熱至300℃，如圖3所示。在31.05℃~119.97℃有0.1353%失重，其失重質量為0.1685 mg，此處失重為表面微量的溶劑；在119.97℃~260.83℃有4.161%失重，其失重質量為0.5180 mg。
如化學式3所示稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽晶型B 5.5870 mg，置於鉑金樣品盤中，氮氣流(50 mL/min)環境中，以10℃/min的升溫速率從25℃加熱至300℃，如圖8所示。在18.2℃~120℃有0.6249%失重，其失重質量為0.03491 mg，為表面微量的溶劑；在120℃~228℃有1.567%失重，其失重質量為0.08752 mg。
[實施例15 動態水分吸附分析(DVS)] 稱取如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A 10 mg，溫度25℃，濕度0 %RH條件下乾燥60 min後，測試濕度從0 %RH~95 %RH變化時樣品的吸濕特徵，以及濕度從95 %RH~0 %RH變化時樣品的去濕特徵。濕度每步長變化為5 %RH，平衡標準為5 min內重量變化率小於0.01%/min，最長平衡時間為2小時，結果顯示從0 %RH到95 %RH樣品增重0.2518%，如圖4所示。
稱取如化學式3所示稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽晶型B 10 mg，溫度25℃，濕度0 %RH條件下乾燥60 min後，測試濕度從0 %RH~95 %RH變化時樣品的吸濕特徵，以及濕度從95 %RH~0 %RH變化時樣品的去濕特徵。濕度每步長變化為5 %RH，平衡標準為5 min內重量變化率小於0.01%/min，最長平衡時間為2小時，結果顯示從0 %RH到95 %RH樣品增重2.751%，如圖9所示。
磷酸鹽、酒石酸鹽動態水分吸附分析(DVS)參考上述方法，見表7。 表7 動態水分吸附分析(DVS)特性
Figure 108116269-A0304-0007
[實施例16 示差掃描量熱分析(DSC)] 稱取如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A 2.6680 mg，置於非密閉鋁盤中，氮氣流(50 mL/min)環境中，樣品在25℃平衡，然後以10℃/min的升溫速率從25℃加熱至300℃，在溫度260.87~262.3℃熔化熱為162.6 J/g，如圖5所示。
稱取如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B 2.3040 mg，置於非密閉鋁盤中，氮氣流(50 mL/min)環境中，樣品在25℃平衡，然後以10℃/min的升溫速率從25℃加熱至300℃，在溫度228.21~228.99℃熔化熱為144.1 J/g，如圖10所示。
[實施例17 穩定性試驗] 將如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A、如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B和如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物分別進行在高溫60℃、25℃/60 %RH、40℃/75 %RH和強光照射試驗(4500 lx±500 lx)，考察時間為20天，分別將樣品瓶置於各考察條件下，並於0天和20天取樣檢測雜質總量，試驗結果如下表8。 表8 穩定性試驗結果
Figure 108116269-A0304-0008
可見，在高溫、高濕條件下，本發明的如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽晶型A、如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B和如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物都表現出良好的化學穩定性，但是在光照條件下，本發明的如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A和如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B穩定性明顯高於如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物。
[實施例18 藥物動力學實驗] (1)動物的準備：取健康的雄性SD大鼠9隻，體重220~230克，每天定時飼以大鼠標準配方顆粒飼料，實驗前禁食12小時，給藥後4小時恢復供食，實驗前後和實驗過程中都自由飲水。將9隻大鼠隨機分成3組。
(2)藥物的配製：分別將精確稱取如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物、如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A和如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B配製成濃度為1 mg/mL的0.5% MC (Fluka/BCBK3534K)和0.5% Tween80 (TCl/V4FSC)的水(Wahaha/111830)溶液。
(3)單劑量(10 mg/kg)灌胃給藥：第一組大鼠灌胃給藥如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物溶液，第二組大鼠灌胃給藥如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的溶液，第三組大鼠灌胃給藥如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的溶液。
(4)血樣的收集：三組大鼠分別於給藥前和給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時由眼底靜脈叢取血約150 μL，K2 EDTA抗凝，離心分離血漿，收集上清液進行LC-MS分析。
實驗結果：見表9。 表9 大鼠灌胃給藥後血藥濃度的結果
Figure 108116269-A0304-0009
可見，在大鼠單劑量(10 mg/kg)灌胃給藥實驗中，本發明的如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A和如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的血藥濃度是如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物血藥濃度17倍多。
無
圖1為如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的偏光顯微圖。 圖2為如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的X-射線粉末繞射圖。 圖3為如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的熱失重分析圖，其中1區域為在31.05℃~119.97℃有0.1353%失重，其失重質量為0.1685 mg；2區域為在119.97℃~260.83℃有4.161%失重，其失重質量為0.5180 mg。 圖4為如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的動態水分吸附圖，其中1為吸附曲線，2為脫附曲線。 圖5為如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的示差掃描量熱分析圖。 圖6為如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的偏光顯微圖。 圖7為如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的X-射線粉末繞射圖。 圖8為如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的熱失重分析圖，其中1區域為在18.2~120℃有0.6249%失重，其失重質量為0.03491 mg；2區域為在120~228℃有1.567%失重，其失重質量為0.08752 mg。 圖9為如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的動態水分吸附圖，其中1為吸附曲線，2為脫附曲線。 圖10為如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的示差掃描量熱分析圖。
Figure 108116269-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A，其以繞射角為2θ值表示的X-射線粉末繞射圖在7.311°、8.161º、9.397º、12.341º、14.679º、15.331º、15.755º、17.255º、18.664º、19.207º、19.707º、21.207º、21.701º和23.423º處有特徵峰，
    Figure 03_image007
    。
  2. 如請求項1所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A，其中X-射線繞射特徵峰和相對強度如下表所示：
    Figure 108116269-A0304-0010
     ； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的X-射線粉末繞射圖如圖2所示； 和/或，所述X-射線粉末繞射使用Cu靶的Kα譜線測得； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的紅外線吸收光譜圖中特徵吸收峰和強度如下表所示；
    Figure 108116269-A0304-0011
     ； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的熱失重分析中，在31.05~119.97℃有0.1353%失重；在119.97~260.83℃有4.161%失重； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的動態水分吸附中，在0%~95%相對濕度範圍內增重為0.2518%； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的示差掃描量熱中在262±5℃處有吸收峰，熔化熱為162.6 J/g； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的示差掃描量熱如圖5所示； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A為無水物。
  3. 一種如請求項1或2所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的製備方法，其中包括下述步驟：將反丁烯二酸的醇溶液，與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的混合物反應，即可；其中，所述混合溶劑為酮類與水的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑、和醚類與水的混合溶劑中的一種；
    Figure 03_image016
    。
  4. 如請求項3所述的製備方法，其中所述反應為將反丁烯二酸的醇溶液滴加至所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的溶液中反應； 和/或，所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和所述混合溶劑的混合方式為將所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物加入到所述混合溶劑中； 和/或，所述反丁烯二酸的醇溶液較佳為反丁烯二酸的甲醇溶液或反丁烯二酸的乙醇溶液； 和/或，所述混合溶劑為丙酮與水混合溶劑、甲醇或乙醇與水混合溶劑、和四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；較佳為質量百分比濃度為78~88%丙酮與水混合溶劑、質量百分比濃度為90%甲醇或乙醇與水混合溶劑、和質量百分比濃度為88%四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；更佳為質量百分比濃度為88%丙酮與水混合溶劑； 和/或，所述反丁烯二酸的醇溶液的莫耳濃度為0.100~0.500 mol/L，較佳為0.125~0.250 mol/L； 和/或，所述混合溶劑的體積與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的質量的體積質量比為40 mL/g~110 mL/g，較佳為50 mL/g~100 mL/g； 和/或，所述反丁烯二酸與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物莫耳比為0.5:1~3:1，較佳為0.55:1~1.1:1； 和/或，所述反應的溫度為20~60℃，較佳為45~55℃，更佳為50℃； 和/或，所述反應的時間為1~26小時； 和/或，所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A的製備方法中，所述的反應結束之後包括以下處理的步驟：將反應液冷卻至室溫，過濾；所述冷卻的速率較佳為5℃/h；所述的過濾之後進一步包括用所述的混合溶劑洗滌濾餅的操作；洗滌濾餅之後進一步包括乾燥濾餅的操作；所述的乾燥較佳為真空乾燥；所述乾燥的時間較佳為10小時。
  5. 一種如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B，其以繞射角為2θ值表示的X-射線粉末繞射圖在5.717º、6.637º、11.422º、13.271º、15.456º、16.528º、19.971º、20.936º、23.002º和26.959º處有特徵峰；
    Figure 03_image009
    。
  6. 如請求項5所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B，其中X-射線繞射特徵峰和相對強度如下表所示：
    Figure 108116269-A0304-0012
     ； 和/或，所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的X-射線粉末繞射圖如圖7所示； 和/或，所述X-射線粉末繞射使用Cu靶的Kα譜線測得； 和/或，所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的熱失重分析中，在18.2℃~120℃有0.6249%失重；在120℃~228℃有1.567%失重； 和/或，所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的動態水分吸附，在0%~95%相對濕度範圍內增重為2.751%； 和/或，所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的示差掃描量熱中在229±5℃處有吸收峰的範圍，熔化熱為144.1 J/g； 和/或，所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的示差掃描量熱圖如圖10所示； 和/或，所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B為無水物。
  7. 一種如請求項5或6所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B的製備方法，其包括下述步驟：將己二酸的醇溶液，與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的混合物反應；其中，所述混合溶劑為酮類與水的混合溶劑、醇類與水的混合溶劑和醚類與水的混合溶劑中的一種；
    Figure 03_image018
    。
  8. 如請求項7所述製備方法，其中所述反應為將己二酸的醇溶液滴加至所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和混合溶劑的溶液中反應； 和/或，所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和所述混合溶劑的混合方式為將所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物加入到所述混合溶劑中； 和/或，所述己二酸的醇溶液為己二酸的甲醇溶液或己二酸的乙醇溶液； 和/或，所述混合溶劑為丙酮與水混合溶劑、甲醇或乙醇與水混合溶劑、和四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；較佳為質量百分比濃度為78~88%丙酮與水混合溶劑、質量百分比濃度為90%甲醇或乙醇與水混合溶劑、和質量百分比濃度為88%四氫呋喃與水混合溶劑中的一種；更佳為質量百分比濃度為88%丙酮與水混合溶劑； 和/或，所述混合溶劑體積與所述的如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的質量的體積質量比為40 mL/g~110 mL/g，較佳為50 mL/g~100 mL/g； 和/或，所述己二酸與所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的莫耳比為0.5:1~3:1，較佳為0.55:1~1.5:1； 和/或，所述反應的溫度為20~60℃，較佳為45~55℃，更佳為50℃； 和/或，所述反應的時間為1~26小時； 和/或，所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B製備方法中，所述的反應結束之後包括後以下處理的步驟：將反應液冷卻至室溫，過濾；所述冷卻的速率較佳為5℃/h；所述過濾之後進一步包括用所述的混合溶劑洗滌濾餅的操作；洗滌濾餅之後進一步包括乾燥濾餅的操作；所述的乾燥較佳為真空乾燥；所述乾燥的時間較佳為10小時。
  9. 一種如請求項1或2所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A，或如請求項5或6所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B，在製備用於預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。
  10. 如請求項9所述的應用，其中所述腫瘤為血液腫瘤和/或實質固態瘤。
  11. 如請求項10所述的應用，其中所述血液腫瘤包括白血病，較佳為急性骨髓性白血病； 和/或，所述實質固態瘤為結直腸癌、胃癌、肝癌和肺癌中的一種或多種。
  12. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的如請求項1或2所述如化學式2所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽的晶型A，或如請求項5或6所述如化學式3所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽的晶型B，和藥學上可接受的載體。
  13. 一種如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的鹽，其中所述的鹽為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽、己二酸鹽、磷酸鹽或酒石酸鹽；
    Figure 03_image001
    。
  14. 如請求項13所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的鹽，其中所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的反丁烯二酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和反丁烯二酸以1:0.5莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式2所示：
    Figure 03_image007
    ； 和/或，所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的己二酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和己二酸以1:0.5莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式3所示：
    Figure 03_image009
    ； 和/或，所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的磷酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和磷酸以1:1莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式4所示：
    Figure 03_image011
    ； 和/或，所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的酒石酸鹽，為如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物和酒石酸以1:0.5莫耳比形成的化合物，其結構式如化學式5所示：
    Figure 03_image013
    ； 和/或，所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的酒石酸鹽包括水分子。
  15. 一種如請求項13或14所述如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物的鹽的製備方法，其中包括下述步驟：溶劑中，如化學式1所示的稠環嘧啶類化合物與酸反應，即可，其中所述酸為反丁烯二酸、己二酸、磷酸和酒石酸中的一種；
    Figure 03_image001
    。
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