CN102558048B

CN102558048B - 磷酸哌喹多晶型物及其制备方法

Info

Publication number: CN102558048B
Application number: CN 201110435860
Authority: CN
Inventors: 莫泽艺; 陈新民; 周爱新; 张炎峰; 关东
Original assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2011-12-22
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2031-12-22
Also published as: CN102558048A

Abstract

本发明公开了磷酸哌喹的新型多晶型物，与无定型磷酸哌喹相比，本发明所述的磷酸哌喹多晶型具有更优的稳定性，更有利于原料药及其制剂的生产、储存和流通，其中，磷酸哌喹晶型A的稳定性最佳，并且具有最佳的溶出速率和溶出度；本发明还公开了所述磷酸哌喹多晶型物的制备方法，该方法具有毒性低、对人和环境友好，工艺参数易于控制，操作简单等优点，能适用于大规模的生产。

Description

磷酸哌喹多晶型物及其制备方法

技术领域

本发明涉及磷酸哌喹的新型多晶型物及其制备方法。

背景技术

作为三大灾难性疾病之一的疟疾系由疟原虫引起，其主要通过蚊子叮咬传播，主要症状有发烧、头痛和呕吐，如得不到及时治疗，疟疾可能致命。世界卫生组织(WHO)称，全球约33亿人受到疟疾威胁，2009年全球约有2.25亿起疟疾病例。疟疾在非洲尤其严重，2009年全球死于疟疾的78.1万个病例中70.9万在非洲。青蒿素类药物是治疗疟疾的有效药物，但由于该药物的过度使用，导致其耐药性的出现，因此WHO呼吁停止使用青蒿素单一药物疗法，建议使用复方药物治疗疟疾，以应对全球一些地区出现的抗疟疾药耐药性问题。因此，以青蒿素为基础的联合疗法作为一种有效抑制耐药性扩散的办法被有关科研人员提出。2009年12月18日，WHO最新发布的2009版全球疟疾报告中，明确将“双氢青蒿素+磷酸哌喹”列入到推荐用药目录中，从而使磷酸哌喹(I)原料的需求迅速增长。

在固体制剂中，原料药的晶型对药物的物理和化学稳定性，药物溶解度、溶出率和生物利用度，以及工艺可开发性上具有决定性作用，从而影响到药物的质量、安全性和有效性。因此，药物晶型的再现在药物研发中的作用也越来越被重视。磷酸哌喹原料药存在空气中见光容易变色，导致有关物质升高等物理化学性质不稳定的状况，从而造成在生产加工处理过程中的不便。药物稳定性在很大程度上与该物质的结晶形态有关，而寻找出稳定性更高的磷酸哌喹新晶型对该药的生产和储存具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是提供磷酸哌喹的新型多晶型物，以提高磷酸哌喹的稳定性、溶解度和溶出率。

本发明的另一个目的是提供所述磷酸哌喹多晶型物的制备方法。

本发明的技术解决方案如下：

一种磷酸哌喹的晶型A，具有图1所示的X射线粉末衍射图，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在5.8、9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度处具有特征峰；其热差分析图谱显示，在140.11℃具有脱水吸热峰；其热重分析图谱显示，在150.05℃时有7.498％的失重，表明该化合物为四水化合物。

所述磷酸哌喹晶型A的制备方法如下：

1)将4，7-二氯喹啉(化合物II)加入到熔融状态下的六水哌嗪中，加热进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉(化合物III)；

2)将步骤1)制得的7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉(化合物III)与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹(化合物IV)；

3)将步骤2)制得的哌喹(化合物IV)溶解在水中，加热至90-95℃后加入磷酸使之成盐，反应混合物趁热过滤，滤液先降温至35-45℃，然后降温至30-35℃，最后在20-30℃下保温静置析晶，得到磷酸哌喹晶型A。

在步骤1)中，4，7-二氯喹啉与六水哌嗪的摩尔比为1∶3-1∶6，优选为1∶5；两者是在100～110℃下直接进行缩合反应。

在步骤2)中，7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷的摩尔比为1∶0.3-1∶0.6，优选为1∶0.4；两者是在碱性条件下，在75～85℃下进行缩合反应，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等，所选用的碱为碳酸钠、碳酸钾等。

在步骤3)中，加入磷酸直至反应液的pH值为3.5±0.2。

上述制备方法的工艺路线图如下：

一种磷酸哌喹的晶型B，具有图4所示的X射线粉末衍射图，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.7、24.3和25.8±0.2度处具有特征峰；其热差分析图谱显示，在68.43℃具有脱水吸热峰；其热重分析图谱显示，在119.18℃时有3.649％的失重，表明该化合物为二水化合物。

所述磷酸哌喹晶型B的制备方法如下：将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在乙醇中，在室温至50℃下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型B。其中，溶质的浓度优选为4％～15％(g/mL)。

一种磷酸哌喹的晶型C，具有图7所示的X射线粉末衍射图，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.7、5.8、9.0、9.5、11.3、13.3、17.2、18.1、19.8、22.6、22.8、24.3、25.2、27.2和29.8±0.2度处具有特征峰；其热差分析图谱显示，在62.37℃和115.17℃具有脱水吸热峰；其热重分析图谱显示，在107.05℃时有4.938％的失重，表明该化合物为三水化合物。

所述磷酸哌喹晶型C的制备方法如下：将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在丙酮或者乙腈中，在室温下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型C。其中，溶质的浓度优选为4％～15％(g/mL)。

一种磷酸哌喹的晶型D，具有图10所示的X射线粉末衍射图，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、12.6、13.4、15.3、16.2、18.1、18.2、20.1、22.6、24.2、24.3和25.1±0.2度处具有特征峰；其热差分析图谱显示，在70.80℃具有脱水吸热峰；其热重分析图谱显示，在114.50℃时有4.960％的失重，表明该化合物为三水化合物。

所述磷酸哌喹晶型D的制备方法如下：将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在丙酮或者甲醇中，在50±2℃下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型D。其中，溶质的浓度优选为4％～15％(g/mL)。

一种磷酸哌喹的晶型F，具有图13所示的X射线粉末衍射图，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.8、24.3和25.2±0.2度处具有特征峰；其热差分析图谱显示，在71.83℃具有脱水吸热峰；其热重分析图谱显示，在123.60℃时有1.628％的失重，表明该化合物为一水化合物。

所述磷酸哌喹晶型F的制备方法如下：将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在乙腈中，在50±2℃下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型F。其中，溶质的浓度优选为4％～15％(g/mL)。

一种磷酸哌喹的晶型G，具有图16所示的X射线粉末衍射图，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度处具有特征峰；其热差分析图谱显示，在75.38℃和136.66℃具有脱水吸热峰；其热重分析图谱显示，在94.72℃时有5.971％的失重，在161.16℃时有4.472％的失重，表明该化合物为水合化合物。

所述磷酸哌喹晶型G的制备方法如下：将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在水中，室温下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型G。其中，溶质的浓度优选为4％～15％(g/mL)。

稳定性试验结果表明，本发明所述的磷酸哌喹晶型A、B、C、D、F和G的稳定性均比无定型磷酸哌喹的稳定性更优，更有利于原料药及其制剂的生产、储存和流通，其中，磷酸哌喹晶型A的稳定性最佳。

溶出度试验结果表明，本发明所述的磷酸哌喹晶型A的溶出速率和溶出度均优于其它晶型和无定型的磷酸哌喹，其快速溶出的性质能使血药浓度短时间内达到最大有效浓度，可快速有效地抑制疟疾病毒的扩散，达到有效控制疟疾的目的。

本发明所采用的磷酸哌喹结晶工艺具有毒性低、对人和环境友好，工艺参数易于控制，操作简单等优点，能适用于大规模的生产。

附图说明

图1是磷酸哌喹晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)谱图；

图2是磷酸哌喹晶型A的热差分析(DSC)谱图；

图3是磷酸哌喹晶型A的热重分析(TGA)谱图；

图4是磷酸哌喹晶型B的XRPD谱图；

图5是磷酸哌喹晶型B的DSC谱图；

图6是磷酸哌喹晶型B的TGA谱图；

图7是磷酸哌喹晶型C的XRPD谱图；

图8是磷酸哌喹晶型C的DSC谱图；

图9是磷酸哌喹晶型C的TGA谱图

图10是磷酸哌喹晶型D的XRPD谱图；

图11是磷酸哌喹晶型D的DSC谱图；

图12是磷酸哌喹晶型D的TGA谱图；

图13是磷酸哌喹晶型F的XRPD谱图；

图14是磷酸哌喹晶型F的DSC谱图；

图15是磷酸哌喹晶型F的TGA谱图；

图16是磷酸哌喹晶型G的XRPD谱图；

图17是磷酸哌喹晶型G的DSC谱图；

图18是磷酸哌喹晶型G的TGA谱图；

图19是不同晶型磷酸哌喹在酸中的溶出度曲线图；

图20是不同晶型磷酸哌喹在水中的溶出度曲线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例一：磷酸哌喹晶型A的制备

将112.0kg六水哌嗪(II)加入合成罐中，加热至固体完全熔化，保持罐内的温度为50-60℃，搅拌下缓慢加入30.0kg 4，7-二氯喹啉，继续加热至100-110℃，搅拌回流4-6小时。停止加热和搅拌，降温至88-90℃，保温静置分层。取下层油状物，加入50L纯化水，加热至70-80℃，搅拌5-10分钟后，静置分层，取下层油状物，重复水洗，直至pH＝7-8。将油状物重新加入合成罐中，搅拌下加入25kg浓度为35.8％的浓盐酸以及100kg 80℃的纯化水，酸化至pH＝2.5-3.5，停止搅拌，过滤除去不溶物。将滤液吸入合成罐中，将罐内温度降至15-25℃，搅拌下加入浓度为20-25％的氢氧化钠溶液，碱化至pH＝9-10，静置分层。取下层油状物，加入50L纯化水，不断搅拌直至物料成固体颗粒，离心，滤饼用纯化水洗至滤液pH＝7-8，干燥后得到7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉(III)。

在合成罐中加入80.0kg无水乙醇，搅拌下加入20.0kg 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉(III)使之全部溶解，然后依次加入4.17kg 1，3-溴氯丙烷以及10.2kg碳酸钠，升温至75-85℃，回流反应7-9小时。停止搅拌，离心，滤饼用乙醇洗涤，再次离心，滤饼继续用60-71℃的纯化水洗涤，并再次离心，重复水洗、离心，直至滤液pH＝6.5-7.0，干燥后得到哌喹(IV)。

在反应罐中加入25.0kg哌喹(IV)粗品以及450kg纯化水，搅拌并加热至90-95℃，缓慢加入浓度为85％的磷酸溶液，使其全部溶解，当pH＝3.5±0.2时，停止滴加磷酸。保持溶液温度为90-95℃，趁热过滤，所得滤液进行程序降温，即先通循环水降温至35-45℃，然后通冷冻水继续降温至30-35℃，最后在20-30℃下保温静置析晶。离心收集结晶物，干燥后得到磷酸哌喹晶型A，并通过XRPD、DSC和TGA进行表征(如图1-3所示)。

实施例二：磷酸哌喹晶型B的制备

称取50mg磷酸哌喹晶型A，悬浮在1mL乙醇中，在室温至50℃下悬浮搅拌2-3天，过滤，滤饼真空干燥后得到磷酸哌喹晶型B，并通过XRPD、DSC和TGA进行表征(如图4-6所示)。

实施例三：磷酸哌喹晶型C的制备

称取50mg磷酸哌喹晶型A，悬浮在1mL丙酮或乙腈中，在室温下悬浮搅拌2-3天，过滤，滤饼真空干燥后得到磷酸哌喹晶型C，并通过XRPD、DSC和TGA进行表征(如图7-9所示)。

实施例四：磷酸哌喹晶型D的制备

称取50mg磷酸哌奎晶型A，悬浮在1mL丙酮或甲醇中，在50±2℃下悬浮搅拌2-3天，过滤，滤饼真空干燥后得到磷酸哌喹晶型D，并通过XRPD、DSC和TGA进行表征(如图10-12所示)。

实施例五：磷酸哌喹晶型F的制备

称取50mg磷酸哌奎晶型A，悬浮在1mL乙腈中，在50±2℃下悬浮搅拌2-3天，过滤，滤饼真空干燥后得到磷酸哌喹晶型F，并通过XRPD、DSC和TGA进行表征(如图13-15所示)。

实施例六：磷酸哌喹晶型G的制备

称取50mg磷酸哌喹晶型A，悬浮在1mL纯化水中，在室温下悬浮搅拌2-3天，过滤，滤饼真空干燥后得到磷酸哌喹晶型G，并通过XRPD、DSC和TGA进行表征(如图16-18所示)。

上述XRPD、DSC和TGA图谱的测定条件如下：

XRPD：采用PANalitical X射线粉末衍射分析仪，反射模式参数如下：

X射线波长：Cu，kα辐射，

Kα1：1.540598埃，Kα2：1.544426埃，

Kα2/Kα1光强度比：0.50；

X射线管设定值：管压：45kV，管流：40mA；

发散狭缝：自动；扫描模式：连续；扫描速度：～10°/min；

扫描范围(°2TH)：2-40°；步进间隔(°2TH)：0.0170。

DSC：采用TA Q200热差分析仪，测试参数如下：

温度范围：30-320℃；升温速率：10℃/min。

TGA：采用TA Q500热重分析仪，测试参数如下：

温度范围：30-350℃；升温速率：10℃/min。

实施例七：高温因素试验

按照《中国药典》2010年版第二部附录XIXC所记载的药物稳定性试验方法，取适量的实施例一至六所制得的磷酸哌喹多晶型物以及无定型的磷酸哌喹，分别放置在培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，然后置于60℃的恒温干燥箱中，分别于0、5、10天取样检测。

表1高温因素试验结果(60℃恒温恒湿试验箱)

实施例八：高湿因素试验

按照《中国药典》2010年版第二部附录XIXC所记载的药物稳定性试验方法，取适量的实施例一至六所制得的磷酸哌喹多晶型物以及无定型的磷酸哌喹，分别放置在培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，然后置于相对湿度为90％的恒温干燥箱中，分别于0、5、10天取样检测。

表2高湿因素试验结果(相对湿度为90％的恒温恒湿试验箱)

实施例九：光照因素试验

按照《中国药典》2010年版第二部附录XIXC所记载的药物稳定性试验方法，取适量的实施例一至六所制得的磷酸哌喹多晶型物以及无定型的磷酸哌喹，分别放置在培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，然后置于光照强度为4500Lx的光照箱中，分别于0、5、10天取样检测。

表3光照因素试验结果(光照强度为4500Lx的光照箱)

表1-表3的数据表明，在高温、高湿和光照因素下，无定型磷酸哌喹最不稳定，随着时间延长，有关物质增加、含量减少，从而影响了磷酸哌喹的质量。而与无定型磷酸哌喹相比，磷酸哌喹晶型A、B、C、D、F和G均表现出更佳的稳定性，更有利于药物的生产、储存和流通。

实施例十：溶出度试验

通过紫外分光光度法和溶出度测定第二法(桨法)，分别考察各种晶型在水以及0.1mol/L的盐酸溶液中的溶出度，测试结果见表4-表5以及图1-图2。

表4磷酸哌喹在酸中的溶出度

表5磷酸哌喹在水中的溶出度

表4结果表明，磷酸哌喹晶型A在酸中溶出较快，5分钟已溶出100％，其它晶型的磷酸哌喹在5分钟内溶出均在80％以上，30分钟内晶型B、C、D基本全部溶出，晶型F、G溶出也在90％左右，而无定型磷酸哌喹的溶出度仅次于晶型A。

表5结果表明，各种晶型的磷酸哌喹在水中溶出较在酸中溶出慢，其中磷酸哌喹晶型A的溶出度最高，45分钟内全部溶出。

综上所述，磷酸哌喹各种不同晶型的稳定性及溶出度对比中，晶型A的稳定性和溶出度比其它晶型更优。

上列详细说明是针对本发明之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利范围中。

Claims

1.一种磷酸哌喹晶型A的制备方法，包括以下步骤：

1）将4,7-二氯喹啉加入到熔融状态下的六水哌嗪中，加热进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉；

2）将步骤1）制得的7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1,3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹；

3）将步骤2）制得的哌喹溶解在水中，加热至90-95℃后加入磷酸使之成盐，反应混合物趁热过滤，滤液先降温至35-45℃，然后降温至30-35℃，最后在20-30℃下保温静置析晶，得到磷酸哌喹晶型A；

所述磷酸哌喹晶型A的X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在5.8、9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤1）中，4,7-二氯喹啉与六水哌嗪的摩尔比为1:3-1:6，两者是在100～110℃下直接进行缩合反应。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤2）中，7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1,3-溴氯丙烷的摩尔比为1:0.3-1:0.6，两者是在碱性条件下，在75～85℃下进行缩合反应；反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱为碳酸钠或碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤3）中，加入磷酸直至反应液的pH值为3.5±0.2。

5.由权利要求1所述制备方法制得的磷酸哌喹晶型A，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在5.8、9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度处具有特征峰。

6.一种磷酸哌喹晶型B的制备方法，包括以下步骤：

1）按照权利要求1所述的制备方法，制得所述的磷酸哌喹晶型A；

2）将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在乙醇中，在室温至50℃下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型B；

所述磷酸哌喹晶型B的X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.7、24.3和25.8±0.2度处具有特征峰。

7.由权利要求6所述制备方法制得的磷酸哌喹晶型B，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.7、24.3和25.8±0.2度处具有特征峰。

8.一种磷酸哌喹晶型C的制备方法，包括以下步骤：

2）将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在丙酮或者乙腈中，在室温下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型C；

所述磷酸哌喹晶型C的X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.7、5.8、9.0、9.5、11.3、13.3、17.2、18.1、19.8、22.6、22.8、24.3、25.2、27.2和29.8±0.2度处具有特征峰。

9.由权利要求8所述制备方法制得的磷酸哌喹晶型C，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.7、5.8、9.0、9.5、11.3、13.3、17.2、18.1、19.8、22.6、22.8、24.3、25.2、27.2和29.8±0.2度处具有特征峰。

10.一种磷酸哌喹晶型D的制备方法，包括以下步骤：

2）将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在丙酮或者甲醇中，在50±2℃下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型D；

所述磷酸哌喹晶型D的X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、12.6、13.4、15.3、16.2、18.1、18.2、20.1、22.6、24.2、24.3和25.1±0.2度处具有特征峰。

11.由权利要求10所述制备方法制得的磷酸哌喹晶型D，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、12.6、13.4、15.3、16.2、18.1、18.2、20.1、22.6、24.2、24.3和25.1±0.2度处具有特征峰。

12.一种磷酸哌喹晶型F的制备方法，包括以下步骤：

2）将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在乙腈中，在50±2℃下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型F；

所述磷酸哌喹晶型F的X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.8、24.3和25.2±0.2度处具有特征峰。

13.由权利要求12所述制备方法制得的磷酸哌喹晶型F，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在3.8、7.8、11.8、13.4、16.2、18.1、18.2、19.9、22.6、22.8、24.3和25.2±0.2度处具有特征峰。

14.一种磷酸哌喹晶型G的制备方法，包括以下步骤：

2）将所述的磷酸哌喹晶型A悬浮在水中，室温下搅拌3-5天，过滤得到磷酸哌喹晶型G；

所述磷酸哌喹晶型G的X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度处具有特征峰。

15.由权利要求14所述制备方法制得的磷酸哌喹晶型G，其X射线粉末衍射图以2θ衍射度的度数表示，在9.0、9.6、11.8、12.0、13.3、13.5、16.5、17.2、18.1、19.8、19.9、20.1、22.6、24.2、24.3、25.1、27.3、27.6、28.4、29.9和33.3±0.2度处具有特征峰。