CN109438346A

CN109438346A - 一种高收率的哌喹制备方法

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Publication number: CN109438346A
Application number: CN201811645486.9A
Authority: CN
Inventors: 杨兆丽; 张志坚; 张加颂; 罗楚彪
Original assignee: Guangdong Xinnanfang Southernwood Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Guangdong Xinnanfang Southernwood Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2018-12-30
Filing date: 2018-12-30
Publication date: 2019-03-08

Abstract

本发明公开了一种高收率的哌喹制备方法，属于抗疟疾药物制备技术领域。该制备方法包括以下步骤：首先，以盐酸哌喹为起始原料，加入热水边搅拌边加热使其完全溶解后，过滤得到盐酸哌喹溶液；接着，往上述得到的盐酸哌喹溶液中添加氨水进行中和反应后，过滤制得哌喹沉淀物；最后将上述得到的哌喹沉淀物加纯化水进行反复清洗、脱水、干燥即可得到哌喹。本发明以盐酸哌喹为起始原料，直接与氨水进行中和反应，一步转型得到哌喹，由于哌喹不溶于水，易分离纯化，杂质少，纯度高，产品收率高；另外，本发明提供的技术方案还避免了使用毒性试剂，工序少，生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种高收率的哌喹制备方法

技术领域

本发明涉及抗疟疾药物制备技术领域，具体是一种高收率的哌喹制备方法。

背景技术

疟疾是热带、亚热带主要的传染病。据世界卫生组织发布的《2017年世界疟疾报告》，2016年，在91个国家发生2.16亿个疟疾病例，全球疟疾死亡总数达44.5万人。非洲区域仍占全世界疟疾病例和死亡总数的约90％。疟疾不仅是发展中国家严重的卫生问题，而且是阻碍经济发展、社会进步的社会问题。抗药性恶性疟原虫株的出现及其全球蔓延态势，加大了疟疾防治的难度，使全球疟疾防治的形势日益严峻。恶性疟原虫对药物产生抗性，可导致一个抗疟新药上市10年左右由于疗效下降而失去其应用价值，为延缓和防止抗药性疟原虫株出现，研制抗疟新药是有效的重要途径。

盐酸哌喹是九十年代中期用于治疗疟疾，并于1997年在全国恶性疟流行区全面取代氯喹，由于盐酸哌喹中的盐酸根对胃粘膜刺激而导致的恶心呕吐副反应，况且对儿童的副反应更加明显，儿童感染疟疾人数占70％以上。另外，盐酸哌喹中的盐酸根在治疗疟疾中不起药效作用，而哌喹是盐酸哌喹的碱基、活性成份，与氯喹同属4-氨基喹啉类药，但其效价高于氯喹而毒性明显低于氯喹。此外，哌喹与盐酸哌喹对鼠疟和人疟的药效学基本相同。

然而，现有技术中制备哌喹的方法，譬如中国专利CN101440063B公开了一种磷酸哌喹的制备方法是需要经过两步，第一步是由4，7-二氯喹啉与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，第二步是由7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹。该方法工艺复杂，耗能大，成本高，且生成的哌喹纯度不高，总收率低。其中无水哌嗪受热分解放出有毒气体，具有腐蚀性，对人体健康危害，易燃爆。另外，1，3-溴氯丙烷是可燃，具强刺激性的物质，误服、与皮肤接触或吸入蒸气对身体有害，对大气和水体可造成污染，对大气臭氧层有极强破坏力。故该制备方法的整个反应工艺过程风险系数高，易造成环境污染。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率的哌喹制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以盐酸哌喹为起始原料，加入热水边搅拌边加热使其完全溶解后，过滤得到盐酸哌喹溶液；

(2)往上述得到的盐酸哌喹溶液中添加氨水进行中和反应后，过滤制得哌喹沉淀物；所述盐酸哌喹溶液和氨水进行反应的化学反应式如下：

(3)将上述得到的哌喹沉淀物加纯化水进行反复清洗，并检测清洗液中盐酸盐残留，当检测结果为阴性时，脱水、干燥即可得到哌喹。

本发明采用的一种优选方案，所述步骤(1)中盐酸哌喹与热水的重量比为1:(20-40)。

本发明采用的另一种优选方案，所述热水的温度为60-80℃。

本发明采用的另一种优选方案，所述步骤(1)中的加热温度为80-95℃。

本发明采用的另一种优选方案，所述步骤(2)添加的氨水与盐酸哌喹的摩尔比为1:(3-5)。

本发明采用的另一种优选方案，所述步骤(2)氨水添加的方法为：边搅拌边添加；所述步骤(2)盐酸哌喹溶液和氨水的反应温度为70-80℃，反应时间2-6分钟。

本发明采用的另一种优选方案，所述步骤(3)中用纯化水清洗的次数为2-5次。

本发明采用的另一种优选方案，所述步骤(3)中干燥的温度为65-85℃；所述步骤(3)中脱水后哌喹的水分为0.3％-0.7％。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明以盐酸哌喹(弱酸盐)为起始原料，直接与氨水(弱碱)进行中和反应，一步转型得到哌喹，由于哌喹不溶于水，易分离纯化，杂质少，纯度高，产品收率高；本发明提供的技术方案避免了使用毒性试剂，工序少，生产成本低，适合工业化生产。

另外，本发明制得的哌喹少了盐酸根，故相比于盐酸哌喹，其用药总量减少了近30％，且消除了盐酸根对胃粘膜刺激而导致的恶心呕吐副反应，故可由原先3天疗程3次分服改进为2天疗程2次分服。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

首先，按哌喹理论的制得量535.56g(即1mol的量)计算原料用量；具体的，在40L溶解罐中加入纯化水15071g，加热至70℃，接着称取盐酸哌喹753.56g(即1mol的量)倒入热水中，进行搅拌，然后加热至85℃使盐酸哌喹完全溶解后，过滤得到盐酸哌喹溶液。

其次，称取浓度为25％的氨水420g(即3mol的量)，缓缓加入到上述得到的盐酸哌喹溶液中，边加边搅拌，并将反应温度控制在70～80℃，加完后继续搅拌4分钟，反应后经离心过滤即可得到哌喹沉淀物。

最后，将得到的哌喹沉淀物加纯化水反复清洗2次，直到检测清洗液中盐酸盐残留呈阴性后，经离心脱水以及在65℃的条件下进行真空干燥，其中真空度设置为0.07～0.1，并控制干燥后水分≤0.5％，即可得到产品哌喹456.83g。

实施例2

首先，按哌喹理论的制得量535.56g(即1mol的量)计算原料用量；具体的，在40L溶解罐加入纯化水22607g，加热至70℃，接着称取盐酸哌喹753.56g(即1mol的量)倒入热水中，进行搅拌，然后加热至90℃使盐酸哌喹完全溶解后，过滤得到盐酸哌喹溶液。

其次，称取浓度为25％的氨水560g(即4mol的量)，缓缓加入到上述得到的盐酸哌喹溶液中，边加边搅拌，并将反应温度控制在70～80℃，加完后继续搅拌4分钟，反应后经离心过滤即可得到哌喹沉淀物。

最后，将得到的哌喹沉淀物加纯化水反复清洗3次，直到检测清洗液中盐酸盐残留呈阴性后，经离心脱水以及在75℃的条件下进行真空干燥，其中真空度设置为0.07～0.1，并控制干燥后水分≤0.5％，即可得到产品哌喹500.75g。

实施例3

首先，按哌喹理论的制得量535.56g(即1mol的量)计算原料用量；具体的，在40L溶解罐加入纯化水30142g，加热至70℃，接着称取盐酸哌喹753.56g(即1mol的量)倒入热水中，进行搅拌，然后加热至95℃使盐酸哌喹完全溶解后，过滤得到盐酸哌喹溶液。

其次，称取浓度为25％的氨水700g(即5mol的量)，缓缓加入到上述得到的盐酸哌喹溶液中，边加边搅拌，并将反应温度控制在70～80℃，加完后继续搅拌4分钟，反应后经离心过滤即可得到哌喹沉淀物。

最后，将得到的哌喹沉淀物加纯化水反复清洗4次，直到检测清洗液中盐酸盐残留呈阴性后，经离心脱水以及在80℃的条件下进行真空干燥，其中真空度设置为0.07～0.1，并控制干燥后水分≤0.5％，即可得到产品哌喹512.53g。

实施例4

其次，称取浓度为25％的氨水840g(即6mol的量)，缓缓加入到上述得到的盐酸哌喹溶液中，边加边搅拌，并将反应温度控制在70～80℃，加完后继续搅拌4分钟，反应后经离心过滤即可得到哌喹沉淀物。

最后，将得到的哌喹沉淀物加纯化水反复清洗6次，直到检测清洗液中盐酸盐残留呈阴性后，经离心脱水以及在80℃的条件下进行真空干燥，其中真空度设置为0.07～0.1，并控制干燥后水分≤0.5％，即可得到产品哌喹513.6g。

需要说明的是，上述实施例1-4采用的盐酸哌喹为广东新南方青蒿日化有限公司的产品。将上述实施例1-4制得的哌喹进行相关实验测试。其测试结果如下表1。

表1

实施例	收率(％)	熔点(℃)	水分(％)	含量(％)
					1	85.3	199.1-200.2	0.4	99.8
2	93.5	196.5-200.4	0.5	99.4
					3	95.7	198.8-200.7	0.3	99.8
4	95.9	198.9-200.9	0.4	100.3

从上表1的测试结果可以看到本发明制得的哌喹收率高、纯度高、杂质少。另外，上述实施例3在转型过程中哌喹收率高，可达到95.7％，纯度可以达到99.8％，且该实施例的氨水用量经济适量，制得的哌喹产品没有其他杂质产生，质量较好。

综上所述，本发明通过去除盐酸哌喹中的盐酸根，可以得到同等药效的哌喹。实验结果表明，哌喹与盐酸哌喹对鼠疟和人疟的药效学基本相同，而且哌喹少了盐酸盐，从而提高了生物利用度；具体的，在用药问题上，哌喹比盐酸哌喹减少近三分一，服用哌喹避免了盐酸根对胃粘膜刺激而导致的恶心呕吐副反应，由于其容积比盐酸哌喹减少了将近30％，故可由3天疗程3次分服改为2天疗程2次分服，以及胃肠道副反应率可以由10％降为几乎无胃肠道副反应。

另外，本发明制得的哌喹在防治疟疾的应用如下：

哌喹预防试验场设在热带山岳丛林区，传疟媒介以大劣蚊为主，当地居民带虫率高达20-50％，选择局部范围疟疾流行较为严重的林场、农场、部队等集体单位，进行全体成员服药预防观察。

哌喹片每片含哌喹游离碱300mg，用于预防疟疾，每月服一次，每次服600mg。

首次(第1年)服药观察2250人次，下平均月发病率为1.83；不服药者观察416人次，平均月发病率为12.95％(具体的见表2)。

第2次(第2年)观察预防效果，服药观察5781人次，平均月发病率为2.08％，不服药者观察1218人次，平均月发病率为7.8％(具体的见表2)。

表2服哌喹后逐月的发病率

第3次(第3年)，在两个试验点共观察376人服药后的逐月带虫率，从服药前的33.8％下降至10.6％(具体的见表3)。

表3连续服哌喹4个月后的逐月带虫率

此外，关于哌喹的副反应，使用本发明制得的哌喹，共观察3296人次，不良反应总发生率分别为10.78％和11.75％，主要表现为头晕、头痛、思睡、疲倦、恶心呕吐等，一般在半天至1天内自行消失。对5岁以下儿童、孕妇和患有心、肝、肾病者，也给予预防服药，在3-4个月的服药期间末见不良反应。

需要说明的是，上述实施例中的原料组分如无特别说明，均为现有技术中或者市售的产品，故在这边就不作详细说明了。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims

1.一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中盐酸哌喹与热水的重量比为1:(20-40)。

3.根据权利要求2所述的一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，所述热水的温度为60-80℃。

4.根据权利要求1所述的一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的加热温度为80-95℃。

5.根据权利要求1所述的一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，所述步骤(2)添加的氨水与盐酸哌喹的摩尔比为1:(3-5)。

6.根据权利要求1或5所述的一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，所述步骤(2)氨水添加的方法为：边搅拌边添加；所述步骤(2)盐酸哌喹溶液和氨水的反应温度为70-80℃，反应时间2-6分钟。

7.根据权利要求1所述的一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中用纯化水清洗的次数为2-5次。

8.根据权利要求1或7所述的一种高收率的哌喹制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中干燥的温度为65-85℃；所述步骤(3)中脱水后哌喹的水分为0.3％-0.7％。