CN104130245A - 盐酸帕唑帕尼n晶型及其制备 - Google Patents

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包金远
刘宝
苏梅
唐智成
张孝清
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及盐酸帕唑帕尼晶型N及其制备方法，制备的盐酸帕唑帕尼晶型N通过X-粉末衍射图表征，本发明的晶型制备工艺简单，稳定性较好，符合药用要求。

Description

盐酸帕唑帕尼N晶型及其制备
技术领域
本发明属于抗肿瘤相关的医药技术领域，更具体地讲是涉及5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-2嘧啶-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(帕唑帕尼盐酸盐)的晶型N及其制备方法。
背景技术
盐酸帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，由英国葛兰素史克公司研发，FDA批准2009年10月在美国上市，适应症为晚期肾细胞癌，商品名：Votrient。化学结构式如下所示：
分子式：C21H24N702SC1，分子量：473.98。
帕唑帕尼是一类新的高活性的内皮生长因子受体抑制剂，它对于VEGFR1、2、3的IC50值分别是10、30、47nM；另外它也是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对于其它酪氨酸受体激酶也有抑制作用，如对PDGFRβ、c-KIT蛋白酪氨酸激酶的IC50值分别是84、74nM。
盐酸帕唑帕尼是一种多晶型化合物，发明专利W02011069053A1公开了帕唑帕尼盐酸盐17种晶型；发明专利W02011058179A1保护了一种盐酸帕唑帕尼新晶型I和晶型II。发明专利CN103232443A保护了一种晶型L及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，寻找纯度高、化合物稳定的晶型是很有必要的。因此盐酸帕唑帕尼多晶型的制备意义重大，在本领域需要制备盐酸帕唑帕尼新晶型及其制备的额外方法。
本发明人对盐酸帕唑帕尼的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单、纯度较高且稳定性优良的盐酸帕唑帕尼新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸帕唑帕尼晶型N及其制备方法；
本申请中制备的盐酸帕唑帕尼晶型N采用D/Max-2500型X-射线衍射仪，在CKua、40KV、100mA测定条件下测得的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：12.552度、22.656度、23.729度及26.784度处显示出衍射峰，2θ误差为0.2。
在一种方案中，制备的盐酸帕唑帕尼晶型N具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)，2θ误差为0.2：
盐酸帕唑帕尼N型晶体的DSC热分析图中，在288.8℃开始出现吸热峰，熔点为288.8℃，所述的DSC升温速率10℃/min。
本发明提供了用于制备盐酸帕唑帕尼多晶型的原料药粗品的制备方法，但不仅限于此方法：
将(2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺)(中间体Ⅳ)与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺在异丙醇溶剂中滴加浓盐酸反应，然后后处理得到盐酸帕唑帕尼粗品。
本发明还提供了盐酸帕唑帕尼N型晶体的制备方法，但不仅限于下列方法：
盐酸帕唑帕尼晶型N是盐酸帕唑帕尼粗品在乙腈-水的混合液或者四氢呋喃-水的混合溶剂中结晶得到。进行加热使盐酸帕唑帕尼溶解在四氢呋喃或乙腈与水的混合溶剂中，将所得溶液冷却使其结晶化。
进一步地，混合溶剂用量与盐酸帕唑帕尼体积/质量比为12～28，其中体积单位为ml，质量单位为g。
进一步地，乙腈或四氢呋喃与水的体积比为6∶1～15∶1。
进一步地，盐酸帕唑帕尼溶解温度为65℃至回流温度。
进一步地，冷却的方法通过自然冷却降至室温，得到盐酸帕唑帕尼新晶型N。
经高效液相色谱方法(HPLC)测定纯度为99.8％以上，最大单一杂质小于2‰，表明该方法制备的晶型N纯度高，有利于高纯度药品的制备。
对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内；DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。
术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。
术语“粉末X-射线衍射图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。
附图说明
图1所示为本发明盐酸帕唑帕尼晶型N的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图2所示为本发明盐酸帕唑帕尼晶型N的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1盐酸帕唑帕尼粗品的制备
(1)化学反应式
(2)操作过程
将425gIV(2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺)、275g的2-甲基-5-氨基苯磺酰胺和12.75L异丙醇依次加入到反应釜中，于25-30℃搅拌均匀，然后向反应釜中滴加53.8mL浓盐酸，滴加完毕后继续搅拌20-30min，随后升温至80-85℃反应2-3h，TLC检测反应完全(展开剂∶二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。反应液自然冷却至30-35℃，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗(300mL×3)。滤饼于70-75℃鼓风干燥12-15h。
将695g上述干燥后的粗品、3.475L异丙醇、0.695L纯化水依次加入到反应瓶中，反应液加热至80-85℃搅拌2-3h，停止加热，自然冷却至20-30℃，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗(300mL×3)。滤饼于65-70℃鼓风干燥4-5h，随后转移至真空箱于65-70℃干燥12-15h，得盐酸帕唑帕尼533g，收率76.1％。用于以下各实施例中盐酸帕唑帕尼N晶型的制备。
实施例2盐酸帕唑帕尼晶型N的制备
取盐酸帕唑帕尼(5g)加入到250mL单口瓶中，加入100mL四氢呋喃和10mL纯化水，65-70℃回流搅拌2-3h，随后自然降温搅拌析晶，抽滤、使用四氢呋喃6mL*3次淋洗，淋洗后于鼓风干燥箱75-80℃鼓风干燥8-10h，后转移至真空干燥箱75-80℃干燥40-42h，得到样品3.8g，收率76％。HPLC检测纯度：99.89％。
实施例3盐酸帕唑帕尼晶型N的制备
取盐酸帕唑帕尼(5g)加入到250mL单口瓶中，加入120mL四氢呋喃和20mL纯化水，约80℃搅拌2-3h，随后自然降温搅拌析晶，抽滤、使用四氢呋喃6mL*3次淋洗，淋洗后于鼓风干燥箱75-80℃鼓风干燥8-10h，后转移至真空干燥箱75-80℃干燥40-42h，得到样品4.5g，收率90％。HPLC检测纯度：99.90％。
实施例4盐酸帕唑帕尼晶型N的制备
取盐酸帕唑帕尼(5g)加入到100mL单口瓶中，加入56mL四氢呋喃和3.8mL纯化水，回流温度搅拌2-3h，随后自然降温搅拌析晶，抽滤、使用四氢呋喃6mL*3次淋洗，淋洗后于鼓风干燥箱75-80℃鼓风干燥8-10h，后转移至真空干燥箱75-80℃干燥40-42h，得到样品4.6g，收率92％。HPLC检测纯度：99.93％。
实施例5盐酸帕唑帕尼晶型N的制备
取盐酸帕唑帕尼粗品(5g)加入到250mL单口瓶中，加入100mL乙腈和10mL纯化水，80-85℃搅拌2-3h，随后自然降温搅拌析晶，抽滤、使用乙腈6mL*3次淋洗，淋洗后于鼓风干燥箱75-80℃鼓风干燥8-10h，后转移至真空干燥箱75-80℃干燥40-42h，得到样品3.44g，收率68.8％。HPLC检测纯度：99.87％。
实施例6盐酸帕唑帕尼晶型N的制备
取盐酸帕唑帕尼(5g)加入到250mL单口瓶中，加入120mL乙腈和20mL纯化水，回流温度搅拌2-3h，随后自然降温搅拌析晶，抽滤、使用乙腈6mL*3次淋洗，淋洗后于鼓风干燥箱75-80℃鼓风干燥8-10h，后转移至真空干燥箱75-80℃干燥40-42h，得到样品4.3g，收率86％。HPLC检测纯度：99.95％。
实施例7盐酸帕唑帕尼晶型N的制备
取盐酸帕唑帕尼(5g)加入到100mL单口瓶中，加入60mL乙腈和5mL纯化水，回流温度搅拌2-3h，随后自然降温搅拌析晶，抽滤、使用乙腈6mL*3次淋洗，淋洗后于鼓风干燥箱75-80℃鼓风干燥8-10h，后转移至真空干燥箱75-80℃干燥40-42h，得到样品4.6g，收率92％。HPLC检测纯度：99.94％。
经试验证明，当用于制备晶型N的盐酸帕唑帕尼原料纯度在97.5％以上时，即能得出符合含量标准的盐酸帕唑帕尼晶型N。在制备过程中，如需制得纯度更高的盐酸帕唑帕尼晶型N，也可以选用纯度在99～100％的盐酸帕唑帕尼晶型N。
实施例8盐酸帕唑帕尼晶型N稳定性研究
对盐酸帕唑帕尼晶型N进行了稳定性研究：[高温(60℃)、高湿(90％±5％)、光照(45001x)]、加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)和长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)及经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测试，并通过HPLC的方法进行纯度测试，试验结果如下所示：
试验结果表明：本品经研磨、压片后，经X-射线粉末衍射测试，主要2θ角均未发生显著变化，说明本品在制剂过程中晶型稳定性较好，HPLC检测纯度未发生明显变化，化学稳定性优良。另本品原料在加速试验6个月和长期留样12个月后，本品晶型没有发生变化，HPLC检测纯度未明显降低，说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，化学稳定性优良，符合药用需求。

Claims (6)

1.一种盐酸帕唑帕尼的N型晶体，其特征在于N型晶体的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：12.552度、22.656度、23.729度及26.784度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。
2.如权利要求1所述的盐酸帕唑帕尼的N型晶体的制备方法，其特征在于进行加热使盐酸帕唑帕尼溶解在四氢呋喃或乙腈与水的混合溶剂中，将所得溶液冷却使其结晶化。
3.如权利要求2所述的盐酸帕唑帕尼的N型晶体的制备方法，其特征在于混合溶剂用量与盐酸帕唑帕尼体积/质量比为12～28，其中体积单位为ml，质量单位为g。
4.如权利要求2所述的盐酸帕唑帕尼的N型晶体的制备方法，其特征在于乙腈或四氢呋喃与水的体积比为6∶1～15∶1。
5.如权利要求2所述的盐酸帕唑帕尼的N型晶体的制备方法，其特征在于溶解温度为65℃至回流温度。
6.如权利要求2所述的盐酸帕唑帕尼的N型晶体的制备方法，其特征在于将所得溶液自然冷却降至室温使其结晶化。
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