CN101353343B

CN101353343B - 高纯度盐酸诺拉曲塞二水合物的制备方法

Info

Publication number: CN101353343B
Application number: CN2007100443067A
Authority: CN
Inventors: 益兵; 张庆文
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2007-07-27
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2027-07-27
Also published as: CN101353343A

Abstract

本发明公开了一种制备盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法，它包括步骤：(a)将盐酸诺拉曲塞的含水溶液进行浓缩，得到饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液；所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液的溶剂是水或有机溶剂和水的混合溶剂；和(b)将饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液进行结晶，得到盐酸诺拉曲塞IV晶型。本发明可获得高纯度的盐酸诺拉曲塞IV晶型。

Description

高纯度盐酸诺拉曲塞二水合物的制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物制备领域，尤其涉及晶型的制备。

背景技术

盐酸诺拉曲塞(nolatrexed dihydrochloride，1)，又名AG-337，是一种胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)抑制剂，对各种肿瘤，尤其是实体瘤，具有广谱抑制活性，具有治疗肝细胞癌等肿瘤的潜在临床用途。其化学名为2-氨基-6-甲基-5-(4-吡啶硫基)-4(1H)-喹唑啉酮二盐酸盐，结构式如式1所示：

式1

盐酸诺拉曲塞可以通过化学合成的方法制备。例如，用WO9320055A1；Journal of Medicinal Chemistry，1993，36(6):733-736；CN1335307A等披露的方法制备。具体来说，例如，盐酸诺拉曲塞可以通过下述合成路线合成：

Pharmaceutical Development and Technology，1999，4(4):623-632报道了盐酸诺拉曲塞的8种晶型：包括5种无水合物(Iα、Iβ、Iγ、Iδ、Iε)、半水合物II、一水合物III和二水合物IV。其中IV晶型(二水合物)具有最佳的稳定性，在相对湿度8—93％储存无固相变化。

Pharmaceutical Development and Technology，1999，4(4):623-632还报道了IV晶型的制备方法：将待转化的盐酸诺拉曲塞样品置于干燥器中，以各种饱和盐溶液维持干燥器中一定的相对湿度(0—93％)，在室温(22℃)放置至恒重。上述过程可以在一个月内完成。Iα晶型在≥98％相对湿度中转化为IV晶型，Iδ晶型在≥7.6％相对湿度中转化为IV晶型，II晶型在≥7.6％相对湿度中转化为IV晶型，III晶型在≥84％相对湿度中转化为IV晶型。

上述方法存在的缺陷在于：只适合实验室少量样品研究，不适合工业化生产的要求，可重复性差，不但耗时而且在此过程中可引起样品的变色降解。

因此，本领域迫切需要提供一种新的制备盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法，要求它不但可获得化学纯度高的产品，而且重复性好，并且适合工业化的大生产。

发明内容

本发明旨在提供一种制备高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法。

本发明提供了一种高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型的制备方法，它包括步骤：

(a)将盐酸诺拉曲塞的含水溶液进行浓缩，得到饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液；所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液的溶剂是水或有机溶剂和水的混合溶剂；

(b)将饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液进行结晶，得到盐酸诺拉曲塞IV晶型。

在另一优选例中，所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液中的盐酸诺拉曲塞是各种晶型或水合物形式。

在另一优选例中，所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液中的盐酸诺拉曲塞的浓度为3—40wt％。更佳地，为5—30wt％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液中盐酸诺拉曲塞的浓度为30—70wt％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液中盐酸诺拉曲塞的浓度为40—60wt％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中水的含量为70—100％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中水的含量为80—100％；更佳地，为100％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中的有机溶剂选自：醇。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中的有机溶剂选自含C1-C4的醇；更佳地，为乙醇。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的结晶方法选自：冷却、搅拌或加入反溶剂。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的结晶方法是加入反溶剂，所述的反溶剂选自含C1-C4的醇。

在另一优选例中，所述的反溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。更佳地，为乙醇、异丙醇或其混合物。

在另一优选例中，步骤(b)中所加入的含C1-C4的醇与饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液的体积比为0.05—100：1。

在另一优选例中，步骤(b)中所加入的含C1-C4的醇与饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液的体积比为0.1—50：1。更佳地，为1—30：1。

在另一优选例中，在步骤(a)前还包括步骤：

(a’)将盐酸诺拉曲塞和溶剂混合，得到盐酸诺拉曲塞的含水溶液；所述的溶剂是水或有机溶剂和水的混合物；或

(a”)将诺拉曲塞溶于稀盐酸中，得到盐酸诺拉曲塞的含水溶液。

在另一优选例中，步骤(a”)中诺拉曲塞和氯化氢的摩尔比为1：2—3。

在另一优选例中，步骤(a”)中诺拉曲塞和氯化氢的摩尔比为1：2—2.4。更佳地，为1：2—2.1。

在另一优选例中，本发明提供的一种高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型的制备方法，包括步骤：

(1)将盐酸诺拉曲塞和溶剂混合，得到盐酸诺拉曲塞的含水溶液；所述的溶剂是水或有机溶剂和水的混合溶剂；或

将诺拉曲塞溶于稀盐酸中，得到盐酸诺拉曲塞的含水溶液；

(2)将盐酸诺拉曲塞的含水溶液进行浓缩，得到饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液；

(3)将饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液进行结晶，得到盐酸诺拉曲塞IV晶型。

据此，本发明提供了一种新的制备盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法，它不但可获得化学纯度高的产品，而且重复性好，并且适合工业化的大生产。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现，将盐酸诺拉曲塞的含水溶液浓缩至饱和或过饱和后，经过常规的结晶操作，便能得到高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型。

如本文所用，“盐酸诺拉曲塞”、“盐酸诺拉曲塞化合物”是指结构如式1所示的化合物，它可以是各种晶型、水合物形式或其混合物，如盐酸诺拉曲塞的5种无水合物(Iα、Iβ、Iγ、Iδ、Iε)、半水合物II、一水合物III、二水合物IV或其混合物。

如本文所用，“盐酸诺拉曲塞的含水溶液”中溶质是盐酸诺拉曲塞，其结构如式1所示。

“盐酸诺拉曲塞的含水溶液”中溶质的浓度为3—40wt％；更佳地，为5—30wt％。

“盐酸诺拉曲塞的含水溶液”中溶剂是水、或有机溶剂和水的混合。溶剂中水的含量为70—100％；较佳地为80—100％；更佳地，为100％。溶剂中的有机溶剂选自醇；较佳地选自含C1-C4的醇；更佳地是乙醇。

如本文所用，术语“晶体”、“晶型”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。

X射线多晶衍射又称为X射线粉末衍射，当X光透过晶体可以产生一系列的衍射，在实验室中使用X射线衍射仪即可获得X射线衍射图谱，在图谱中，不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结构的原子团所决定的，不同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同，因此可以使用X射线衍射图谱来确定晶体的构造，即晶型。

测定晶体的X-射线衍射图谱所采用的方法是本领域已知的。例如使用Bruker D8 advanced型的X-射线粉末衍射仪，测定时以3°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射源。

制备方法

本发明提供的制备高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法是将盐酸诺拉曲塞的含水溶液浓缩成饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液，然后进行结晶，得到盐酸诺拉曲塞IV晶型。

所述的饱和或过饱和溶液中的溶质，即盐酸诺拉曲塞的浓度为30—70wt％，较佳地为40—60wt％。

所述的饱和或过饱和溶液中的溶剂为水，或者水与浓缩后残留有机溶剂的混合物，优选水。

可以使用本领域常用的方法对盐酸诺拉曲塞的含水溶液进行浓缩，包括但不限于，减压浓缩、共沸带水；优选减压浓缩。选择适当的浓缩温度，以不使产物降解为宜，优选≤80℃，更佳地≤60℃。

可以使用本领域常规的方法对所述的饱和或过饱和溶液进行结晶，包括但不限于，冷却、搅拌、或加入反溶剂；其中优选加入对盐酸诺拉曲塞溶解度小的有机溶剂，即反溶剂。反溶剂是不能溶解盐酸诺拉曲塞IV晶型的有机溶剂。反溶剂可以在约零下10至80℃的温度下加入，优选10至60℃。所述的反溶剂选自：含C1-C4的醇，优选与水混溶的低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等，更加优选乙醇、异丙醇。所加入的低级醇与上述饱和或过饱和溶液的体积比约为0.05—100：1，较佳地为0.1—50：1，更佳地为1—30：1。

在对所述的饱和或过饱和溶液进行结晶时，优选在结晶过程中加入盐酸诺拉曲塞晶种，优选加入IV晶型的晶种诱导结晶。

在本发明的一个优选实施例中，制备盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法主要包括如下步骤：

(1)制备盐酸诺拉曲塞的溶液，溶剂可以是水、有机溶剂与水的混合溶剂，优选水。所采用的盐酸诺拉曲塞可以是各种晶型，各种水合物。可以直接将盐酸诺拉曲塞溶于水中。也可以将诺拉曲塞溶于稀盐酸中当场制备，诺拉曲塞与氯化氢的摩尔比为1：2—3，较佳地为1：2—2.4，更佳地为1：2—2.1。

(2)将上述盐酸诺拉曲塞溶液浓缩，使成为饱和或过饱和的水溶液。

(3)使盐酸诺拉曲塞IV晶型从上述饱和或过饱和的水溶液中结晶。

化合物

用本发明提供的制备方法可以获得高纯度的的盐酸诺拉曲塞二水合物(即IV晶型)。例如通过高效液相色谱(HPLC)分析测定，可制得纯度至少为99.0％的盐酸诺拉曲塞IV晶型化合物，较佳地至少为99.3％，更佳地至少为99.5％。

用本发明提供的制备方法所获得的盐酸诺拉曲塞IV晶型为类白色或白色结晶。

用本发明提供的制备方法所获得的盐酸诺拉曲塞IV晶型在40℃和相对湿度75％条件下放置6个月，其色泽和纯度均无明显改变。

药物组合物

本发明同时也涉及包含有盐酸诺拉曲塞IV晶型或含有极高纯度的盐酸诺拉曲塞二水合物(即IV晶型)的盐酸诺拉曲塞的药物组合物或药物制剂，它们可以被制成例如适于口服或注射的各种形式，以用于各种肿瘤，尤其是实体瘤，具有广谱抑制活性。采用本发明所制备的含有极高纯度的盐酸诺拉曲塞二水合物(即IV晶型)的盐酸诺拉曲塞所制备的各种制剂可用于治疗各种人体肿瘤，尤其是实体瘤，如肝细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤等。优选的药用制剂剂型可以是口服制剂(如片剂、胶囊、口服液等)，还可用于制备各种非口服制剂(如注射剂、粉针剂、输液剂等)。

本发明所涉及的药物制剂配方中，除了含有极高纯度的盐酸诺拉曲塞二水合物(即IV晶型)的盐酸诺拉曲塞以外还包括药学上可接受的载体、赋型剂和/或稀释剂。代表性的例子包括(但并不限于)：

一种或多种填充剂，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖、葡聚糖、碳酸钙、磷酸盐、硫酸盐；

一种或多种粘结剂，如乳糖、淀粉、改性淀粉、葡聚糖、微晶纤维素、蔗糖、聚醚多元醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁；

一种或多种崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉、微晶纤维素等。

此外，如果有需要，药物组合物的配方中还可以包括表面活性剂和色素。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1.本发明提供的制备盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法简便；

2.本发明提供的方法制得的样品化学纯度高；

3.本发明提供的方法可重复性好，适于工业化大生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1：

盐酸诺拉曲塞IV晶型的制备

将盐酸诺拉曲塞III晶型(24g)加入水(120ml)中，加入活性炭，回流脱色，热滤。滤液减压浓缩(60℃)至小体积(20ml)，接种IV晶型的晶种，搅拌下滴加无水乙醇(360ml)，滴毕室温搅拌2小时，0—5℃放置过夜。过滤，室温减压干燥至恒重，得盐酸诺拉曲塞IV晶型(22.6g)。

HPLC纯度：99.7％

ESI-MS m/z284(诺拉曲塞M)⁺

水分(Karl Fi scher测定法)：9.22％(二水合物理论值9.16％)。

粉末X衍射图中，在下述衍射角度(20)有主要峰：13.64，14.60，17.87，20.41，21.00，22.45，24.07，24.63，27.30，29.71，30.74，33.88，35.96，36.64。

实施例2：

盐酸诺拉曲塞IV晶型的制备

将含水量为4.6％的盐酸诺拉曲塞(24.8g)加入44℃的水(120ml)中，搅拌溶解后，减压浓缩(60℃)至小体积(21ml)，接种IV晶型的晶种，搅拌下滴加异丙醇(315ml)，滴毕室温搅拌2小时，0—5℃放置过夜。过滤，室温减压干燥至恒重，得盐酸诺拉曲塞IV晶型(21.7g)。

HPLC纯度：99.6％

水分(Karl Fischer测定法)：9.02％(二水合物理论值9.16％)。

实施例3：

盐酸诺拉曲塞IV晶型的制备

将诺拉曲塞(40g)加入1.5mol/L盐酸(200ml)中，搅拌溶解，加活性炭脱色，过滤。滤液减压浓缩(60℃)至小体积(39ml)，接种IV晶型的晶种，搅拌下滴加无水乙醇(700ml)，滴毕室温搅拌2小时，0—5℃放置过夜。过滤，室温减压干燥至恒重，得盐酸诺拉曲塞IV晶型(47.1g)。

HPLC纯度：99.5％

元素分析：C₁₄H₁₂N₄OS.2HCl.2H₂O

	C	H	N
				计算值(％)	42.75	4.61	14.25
测定值(％)	42.85	4.54	14.18

水分(Karl Fischer测定法)：8.99％(二水合物理论值9.16％)。

实施例4：

将盐酸诺拉曲塞II晶型(20g)加入无水乙醇(6ml)-水(114ml)中，加入活性炭，回流脱色，热滤。滤液减压浓缩(55℃)至小体积(20ml)，搅拌下滴加无水乙醇(350ml)，滴毕室温搅拌2小时，0—5℃放置过夜。过滤，室温减压干燥至恒重，得盐酸诺拉曲塞IV晶型(18.9g)。

HPLC纯度：99.3％

水分(Karl Fischer测定法)：9.10％(二水合物理论值9.16％)。

实施例5：

将盐酸诺拉曲塞III晶型(20g)加入水(120ml)中，加入活性炭，回流脱色，热滤。滤液减压浓缩(60℃)至小体积(20ml)，接种IV晶型的晶种，搅拌下滴加甲醇(360ml)，滴毕室温搅拌2小时，0—5℃放置过夜。过滤，室温减压干燥至恒重，得盐酸诺拉曲塞IV晶型(8.9g)。

HPLC纯度：99.5％

水分(Karl Fischer测定法)：9.00％(二水合物理论值9.16％)。

实施例6：

将盐酸诺拉曲塞III晶型(10g)加入水(60ml)中，加入活性炭，回流脱色，热滤。滤液减压浓缩(60℃)至小体积(12ml)，搅拌下滴加丙酮(120ml)，接种IV晶型的晶种，滴毕室温搅拌2小时，0—5℃搅拌过夜，无析晶。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(a)将盐酸诺拉曲塞的含水溶液进行浓缩，得到饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液；所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液的溶剂是水或有机溶剂和水的混合溶剂；所述的有机溶剂选自乙醇；

(b)将饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液进行结晶，得到盐酸诺拉曲塞IV晶型；所述的结晶方法为加入反溶剂，加入的反溶剂与饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液的体积比为1-30∶1；所述的反溶剂选自甲醇、乙醇、或异丙醇。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液中盐酸诺拉曲塞的浓度为30-70wt％。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中水的含量为70-100％。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(a)前还包括步骤：

(a’)将盐酸诺拉曲塞和溶剂混合，得到盐酸诺拉曲塞的含水溶液；所述的溶剂是水或有机溶剂和水的混合物；所述的有机溶剂选自乙醇；或

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a”)中诺拉曲塞和氯化氢的摩尔比为1∶2-3。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(a”)中诺拉曲塞和氯化氢的摩尔比为1∶2-2.4。