CN104804054B - 一种索氟布韦的晶型及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的索氟布韦的晶型H7，该晶型从含有二氯甲烷的有机溶剂中冷却析晶得到。该晶型H7的X射线粉末衍射角为2θ时，在4.9°、6.8°、8.7°、15.8°、16.4°、16.8°、20.8°、22.1°、24.9°、25.1°等处具有特征峰。本发明晶型的制备方法简单，稳定性好，且其作为制药中间体易于转化为多种其他索氟布韦晶型，如晶型1、晶型6和晶型A，可以在制药研究和工艺开发中获得广泛应用。

Description

一种索氟布韦的晶型及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种新颖的索氟布韦晶型及制备方法和其在医药研发和生产中的应用。

背景技术

索氟布韦(sofosbuvir)，化学名为异丙基(2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯，CAS编号为1190307-88-0，化学结构式如下：

索氟布韦是由美国吉利德科学公司(Glead Sciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Sovaldi(400毫克剂型)。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。2014年11月，美国食品药品监督管理局又批准了含有400毫克索氟布韦和90毫克Ledipasvir(另一种NS5B聚合酶抑制剂)的复方药物Harvoni，其丙型肝炎的治疗效果更优，市场前景更为广阔。

药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象，不同晶型药物的理化性质有所差异。在对固体药物原料和制剂加工过程中，应考虑晶型问题。为保证固体原料药及其制剂在制备和储存过程中的稳定性，防止晶型发生转变，同时通过对多晶型药物各个理化性质如生物利用度、溶出度、稳定性等的比较和筛选，有利于选择和增进药物疗效，从而保证每批生产的原料药及其制剂中晶型含量的一致性。

索氟布韦存在比较显著的多晶型现象。专利CN102858790A公开了索氟布韦的如下6种晶型：

晶型1，其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、7.5°、9.6°、16.7°、18.3°、22.2°。

晶型2为二氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为4.9°、6.9°、9.8°、19.8°、20.6°、24.7°、26.1。晶型2从二氯甲烷中结晶得到。

晶型3为三氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为6.9°、9.8°、19.7°、20.6°、24.6°。晶型3从三氯甲烷中结晶得到。

晶型4，其粉末X射线衍射特征峰为5.0°、6.8°、19.9°、20.6°、24.6°。晶型4从乙腈中结晶得到。

晶型5，其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、6.6°、7.1°、15.7°、19.1°、25.0°。晶型5从苯甲醚中结晶得到。

晶型6，其粉末X射线衍射特征峰为6.1°、8.2°、10.4°、12.7°、17.2°、17.7°、18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20.1°、20.8°。

专利申请CN201410391177报道了一种索氟布韦晶型A，该晶型不含结晶水或结晶溶剂，而且稳定性较好。该专利报道的晶型A是从良溶剂和不良溶剂的混合物中制备，该方法产率较低，均为60～70％。

专利申请CN201410591710报道了一种索氟布韦晶型M，未提供粉末X射线衍射特征峰和性质数据。

本公司专利申请CN2014106241111报道了四种索氟布韦晶型H1～H4，分别为索氟布韦含结晶水、甲醇、乙醇及二苯醚的四种溶剂合物。

以上文献说明了索氟布韦多晶型现象的存在。在以上所有已报道索氟布韦晶型中，晶型6是热稳定性最好的晶型，也是在商品Sovaldi和Harvoni中所使用的晶型。专利CN102858790A记载了下述两种制备晶型6的方法，均是从晶型1转化获得：

方法1：将晶型1粉末置于室内湿度下几天形成凝胶状物，将凝胶状物研磨成粉末。将此粉末置于开口容器中6～10星期后样品缓慢变成晶型6。

方法2：将晶型1常温下加入5～50毫克/毫升的水中，在常温或50℃下搅拌，晶型1在数小时内转化为晶型6。

然而，上述的索氟布韦晶型6的制备方法均存在较大问题。两种索氟布韦晶型6的制备方法都是从晶型1转化而来。而晶型1本身吸湿性较强，且需要通过其他晶型转化而来。这在工艺上存在很大的浪费，效率较低。因此，有必要进一步对索氟布韦多晶型进行研究，找出不同晶型之间转化的规律和全新途径。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新颖的索氟布韦晶型(晶型H7)及其制备方法，制备得到的晶型作为制药中间体，在不同的后续工艺条件下易于转化为多种其他索氟布韦晶型，且结晶工艺简单高效，可重复性好，有效地扩充了现有晶型的种类并提供了一种普遍适用的、适用于晶体工程(crystal engineering)设计的中间体。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供一种索氟布韦的晶型(晶型H7)。使用Cu-Kα射线，该晶型的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在4.9°、6.8°、8.7°、15.8°、16.4°、16.8°、20.8°、22.1°、24.9°、25.1°处具有特征峰。

所述的晶型具有基本如附图1所示的粉末X射线衍射图谱。

所述晶型的晶胞参数如下所示：

α＝90.0°，β＝93.8～94.1°，γ＝90.0°；

空间群为P21，Z＝2，单斜晶系。

本发明进一步提出了用于获得上述的索氟布韦的晶型的制备方法，包括下列步骤：

(1)将索氟布韦溶于溶剂中得到索氟布韦溶液，其中，所述溶剂为含二氯甲烷的有机溶剂混合物；优选地，所述的索氟布韦溶液中，溶剂和索氟布韦的体积质量比为3毫升/克～30毫升/克。更为优选地，所述的索氟布韦溶液中，溶剂和索氟布韦的体积质量比为5毫升/克～10毫升/克。

(2)将所述索氟布韦溶液进行析晶，；

(3)将析晶所得到的固体过滤、淋洗后进行干燥处理。

优选地，所述含二氯甲烷的有机溶剂混合物中二氯甲烷的体积百分比为5％～70％。更为优选地，所述含二氯甲烷的有机溶剂混合物中二氯甲烷的体积百分比为10％～60％。

优选地，所述的有机溶剂混合物含有醚类溶剂或烷烃类溶剂的任意一种或多种。

优选地，步骤(1)中，所述的醚类溶剂为环戊基甲醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚或二苄醚中的任意一种或多种的混合物；所述的烷烃类溶剂为C5～C7的直链、支链或环烷烃中的任意一种或多种的混合物。

其中，在析晶的步骤中，所述索氟布韦溶液通过加热至65℃～80℃达到完全溶解，然后通过降温进行析晶，析晶温度为0～25℃。加热溶解的目的是让索氟布韦完全溶解并消除可能存在的少量其他晶型的晶核的影响。

优选地，步骤(2)中，所述索氟布韦溶液在静置或搅拌条件下析晶，适宜的搅拌速率为0～100转/分钟。

优选地，所述降温的速率为0.5～10℃/分钟。

本发明还提出了上述的索氟布韦的晶型H7在制备其他重要索氟布韦晶型如晶型1、晶型6、晶型A中的应用。

具体地，在一种应用中，通过将所述的索氟布韦晶型H7加热制备得到索氟布韦晶型1。优选地，将所述索氟布韦晶型H7于45～75℃加热1～5h得到晶型1。

在另一种应用中，通过将索氟布韦晶型H7在水中搅拌可以制备得到索氟布韦晶型6。优选地，将索氟布韦晶型H7在15～45℃下于水中以30～200转/分钟的转速搅拌24～72小时然后经过真空干燥得到晶型6。

在另一种应用中，通过将索氟布韦晶型H7在水中静置制备得到索氟布韦晶型A。优选地，将索氟布韦晶型H7在水中形成混合物，将得到的混合物加热至40～60℃，然后再此温度范围下静置24～72h，然后将混合物过滤并真空干燥后得到晶型A。

在另一种应用中，通过将索氟布韦晶型H7在非极性有机溶剂中静置或搅拌制备得到索氟布韦晶型A。优选地，将索氟布韦晶型H7在异丙醚、正丁醚、甲苯、二甲苯或三甲苯中形成混合物，将得到的混合物加热至40～60℃，然后再此温度范围下静置或以0～200转/分钟的转速搅拌24～72h，然后将混合物过滤并真空干燥后得到晶型A。

有益效果：本发明提出了一种索氟布韦的新晶型H7，该晶型H7意外地从含有二氯甲烷的有机溶剂中结晶得到。该晶型制备工艺简单，性质相对稳定，并且在不同后处理条件下该晶型H7易于转化为其他多种索氟布韦的重要晶型，如晶型1、晶型6和晶型A。由晶型H7制备其他索氟布韦晶型的方法与现有方法相比具有操作简便，产率较高等优点，同时，其作为药物中间体制备重要新晶型可以节省大量成本。

附图说明

图1为根据本发明的实施例1的索氟布韦晶型H7的X射线粉末衍射图；

图2为索氟布韦晶型H7与文献报道晶型2的X射线粉末衍射图的并列比较；

图3为索氟布韦晶型H7的X射线单晶分子结构椭球图；

图4为索氟布韦晶型H7单晶结构模拟X射线粉末衍射图与实测图谱的并列比较；

图5为实施例11由索氟布韦晶型H7转化为晶型1的X射线粉末衍射图；

图6为实施例12由索氟布韦晶型H7转化为晶型6的X射线粉末衍射图；

图7为实施例14由索氟布韦晶型H7转化为晶型A的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行更详细地说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法均按照常规方法和条件进行。

本发明中所述的室温是指10℃～30℃。

在本发明的晶型H7的制备方法中，索氟布韦均使用按现有文献报道的方法制备的索氟布韦产品(如J.Med.Chem.2010，53，7202-7218)；其他溶剂和试剂均使用市售化学纯或分析纯产品。

本发明公布的结晶方法所获得的晶体样品采用单晶X射线衍射结构分析、X射线粉末衍射(pXRD)、差式扫描量热-热重(DSC-TGA)分析等方法进行了表征。单晶X射线衍射结构分析可以直接获得晶体的晶胞参数、空间群、晶胞内分子数、晶胞内溶剂以及分子的立体结构信息，是目前晶体研究手段中最直接、准确和有效的晶型分析方法。本发明实施例所使用的晶体结构测定仪器为Enraf Noius & Enraf Noius公司CAD4/PC单晶X射线衍射仪，测试温度为293(2)K。用石墨单色化MoKα射线使用SHELXS-97(Sheldrick，1990)和SHELXL-97(Sheldrick，1997)进行结构解析和修正。使用程序ORTEP获得单晶分子结构椭球图。

晶体结构测定所得到晶胞参数具有以下含义：

a，b，c为单位晶胞的边长；α，β，γ为单位晶胞的晶面夹角；V为晶胞体积；Z为晶胞内所含不对称单位数。

本发明实施例所使用的X射线粉末衍射仪器为PANalytical公司X′pert PRO型X射线粉末衍射仪。采用Cu-Kα射线，测试功率为40kV×250mA，扫描速度为5°/分钟，扫描范围4～80°(2θ)的θ-2θ连续扫描。本发明实施例所获得X射线粉末衍射图中，横轴为衍射峰2θ位置(单位：度)；纵轴为衍射峰强度。

本发明实施例所使用的差式扫描量热-热重(DSC-TGA)分析测定仪器为MettlerToledo公司的TGA/DSC 1型同步热分析仪。测量范围为25～350℃，升温速度为10℃/分钟，采用氮气保护。

实施例1

将0.5克索氟布韦与5毫升环戊基甲醚及5毫升二氯甲烷混合，加热此混合物至75±3℃并于20转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在90分钟内冷却至10±3℃并在此温度下静置1天，通过过滤取出析出的无色针状的单晶，命名为晶型H7。

将获得的结晶固体研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如图1所示。与图1相对应，索氟布韦晶型H7的粉末X射线衍射数据如表1所示。

表1 索氟布韦晶型H7的粉末X射线衍射分析

将本实施例得到的晶型H7粉末X射线衍射谱图与已报道的另一个索氟布韦-二氯甲烷溶剂化合物(晶型2)的粉末X射线衍射谱图置于同一2θ轴下，可以看出晶型H7与其它晶型的特征锋位置和峰强度有显著不同，明显属于不同的晶型(图2)。

实施例1中的晶型H7单晶的X射线结构的测定：

选取实施例1得到的晶体中尺寸为0.30mm×0.20mm×0.10mm的索氟布韦晶型H7单晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.14°≤2θ≤25.41°范围内收集5571个衍射数据，其中独立衍射点5324个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小二乘法进行精修。

经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H7属于单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：α＝90.00°，β＝93.88(3)°，γ＝90.00°；Z＝2，一个不对称单位内的化学计量式为C₂₃H₃₁Cl₂FN₃O₉P，分子量为614.38，晶胞体积晶体密度d＝1.414g/cm³。测定得到索氟布韦晶型H7的单晶分子结构椭球图如图3所示。

将晶型H7实测得到的主要晶胞参数和专利CN102858790A所报道的另一种二氯甲烷溶剂化合物的晶胞参数比较发现，晶型H7和晶型2虽然晶格中都含有二氯甲烷，但是晶胞参数有明显区别。如表2所示。

表2：晶型H7和晶型2主要晶胞参数的比较

通过单晶X射线衍射数据计算得到的晶体结构非氢原子坐标数据如下表3所示。

表3 晶型H7的非氢原子坐标参数

晶型H7的晶胞参数等单晶结构数据与文献报道的其他晶型，尤其是与另一个索氟布韦-二氯甲烷溶剂化合物(晶型2)的单晶结构完全不同，可以确认是全新的晶型。

由X射线单晶结构通过软件模拟得到的X射线衍射图谱是以完美结晶为前提，可以作为粉末样品图谱的最佳参照标准。由本实施例得到的索氟布韦晶型H7的X射线单晶结构，使用软件Mercury 3.3模拟粉末X射线衍射图谱并与本专利各个实施例中得到的pXRD图谱比较。如图4所示，明显可见，本实施例中模拟图谱和实测图谱高度吻合，证明了本专利中的制备方法产生的晶型H7纯度很高，为单一晶型。

实施例2

将0.5克索氟布韦与3毫升二氯甲烷及3毫升苯甲醚混合，加热此混合物至75±3℃并于80转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在45分钟内冷却至10±3℃并在此温度下静置24小时，通过过滤取出析出的固体并用异丙醚淋洗并在0～5℃下真空干燥获得无色针状的结晶。

将产品研磨以后进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例3

将0.5克索氟布韦与5毫升二氯甲烷及4毫升环己烷混合，加热此混合物至75±3℃并于50转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在45分钟内冷却至10±3℃并在此温度下静置24小时，通过过滤取出析出的固体，用异丙醚淋洗并在0～5℃下真空干燥获得无色针状的结晶。

将产品研磨以后进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例4

将0.5克索氟布韦与5毫升二氯甲烷及3毫升异丙醚混合，加热此混合物至75±3℃并于30转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在45分钟内冷却至10±3℃并加入由实施例1获得的晶体0.01克作为晶种。在此温度下搅拌24小时析晶后，通过过滤取出析出的固体，用异丙醚淋洗并在0～5℃下真空干燥获得白色粉末状的结晶。

将产品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例5

将0.5克索氟布韦与5毫升二氯甲烷混合，加热此混合物至75±3℃并于30转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在45分钟内冷却至10±3℃。在此温度下搅拌24小时析晶后，通过过滤取出析出的固体，用异丙醚淋洗并在0～5℃下真空干燥获得白色粉末状的结晶。

将产品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例6

将0.5克索氟布韦与1毫升二氯甲烷及5毫升环戊基甲醚混合，加热此混合物至70±3℃并于20转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在45分钟内冷却至10±3℃并在此温度下静置24小时，通过过滤取出析出的固体，用异丙醚淋洗并0～5℃下真空干燥干燥获得无色针状的结晶。

将产品研磨以后进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例7

将0.5克索氟布韦与5毫升二氯甲烷及4毫升二丁醚混合，加热此混合物至80±3℃并于40转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在45分钟内冷却至10±3℃。在此温度下搅拌24小时析晶后，通过过滤取出析出的固体，用异丙醚淋洗并在0～5℃下真空干燥获得白色粉末状的结晶。

将产品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例8

将0.5克索氟布韦与5毫升二氯甲烷、2毫升环戊基甲醚和2毫升环己烷混合，加热此混合物至80±3℃并于50转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在30分钟内冷却至5±3℃并在此温度下静置72小时，通过过滤取出析出的固体，用异丙醚淋洗并干燥获得无色针状的结晶。

将产品研磨以后进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例9

将50.0克索氟布韦与300毫升二氯甲烷及300毫升环戊基甲醚混合，加热此混合物至70±3℃并于20转/分钟下搅拌使固体完全溶解，接着在45分钟内冷却至10±3℃。在此温度下搅拌24小时析晶后，通过过滤取出析出的固体，用异丙醚淋洗并在0～5℃下真空干燥获得白色粉末状的结晶52.5克。

将产品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果与实施例1测试结果基本相同，证实其为索氟布韦晶型H7。

实施例10 晶型H7的稳定性。

将实施例9所获得的索氟布韦晶型H7样品5.0克加入玻璃瓶中密闭保存。10～15℃下静置7天。取出样品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实晶型未发生显著变化。

将实验例9所获得的索氟布韦晶型H7样品1.0克和环己烷30毫升加入玻璃烧瓶中，于50转/分钟下搅拌形成混合物，加热到45～50℃度静置72小时。将混合物过滤并在0～5℃下真空干燥获得白色粉末状产品。

取出样品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实晶型未发生显著变化。因此可以得出结论，在一定条件下晶型H7能够耐受较高温度长时间储存而不发生变化。

实施例11 晶型H7转化为晶型1。

将实验例9所获得的索氟布韦晶型H7样品1.0克加入玻璃烧瓶中，氮气保护下加热到65～70℃保持2小时后获得白色针状结晶0.86克。

取出样品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实产物为索氟布韦晶型1。产品粉末XRD衍射谱图见附图5。由此可知，可以利用晶型7通过简单的步骤即得晶型1。

实施例12 晶型H7转化为晶型6。

将实验例9所获得的索氟布韦晶型H7样品1.0克和去离子水30毫升加入玻璃烧瓶中，于100转/分钟下搅拌形成混合物并在室温下(15～20℃)保持搅拌72小时。然后将混合物过滤并在35～40℃下真空干燥获得白色粉末状产品0.85克。

将产品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实产物为索氟布韦晶型6。产品粉末XRD衍射谱图见附图6。

实施例13 晶型H7转化为晶型6。

将实验例9所获得的索氟布韦晶型H7样品1.0克和去离子水30毫升加入玻璃烧瓶中，于50转/分钟下搅拌形成混合物，加热到35～45℃度保持搅拌24小时。然后将混合物过滤并在35～40℃下真空干燥获得白色粉末状产品0.87克。

将产品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实产物为索氟布韦晶型6。

与现有索氟布韦晶型6的制备方法相比，本专利方法省略了经过晶型1的冗余步骤，工艺生产更为简单快捷，有利于制药生产过程中节省成本。

实施例14 晶型H7转化为晶型A。

将实验例9所获得的索氟布韦晶型H7样品1.0克和去离子水30毫升加入玻璃烧瓶中，于50转/分钟下搅拌形成混合物，停止搅拌并加热到45～50℃。在此温度下保持静置72小时。然后将混合物过滤并在35～40℃下真空干燥获得白色针状产品0.82克。

将产品研磨后进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实产物为索氟布韦晶型A。产品粉末XRD衍射谱图见附图7。

实施例15 晶型H7转化为晶型A。

将实验例9所获得的索氟布韦晶型H7样品1.0克和异丙醚30毫升加入玻璃烧瓶中，于50转/分钟下搅拌形成混合物并加热到45～50℃。在此温度下保持搅拌72小时。然后将混合物过滤并在35～40℃下真空干燥获得白色粉末状产品0.84克。

将产品进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实产物为索氟布韦晶型A。

实施例16 晶型H7转化为晶型A。

将实验例9所获得的索氟布韦晶型H7样品1.0克和三甲苯30毫升加入玻璃烧瓶中，于50转/分钟下搅拌形成混合物，停止搅拌并加热到45～50℃。在此温度下保持静置72小时。然后将混合物过滤并在35～40℃下真空干燥获得白色针状产品0.82克。

将产品研磨后进行pXRD、DSC-TGA等测试，其结果证实产物为索氟布韦晶型A。

实施例14～16举例说明了几种晶型H7转化为晶型A的方法。与现有制备晶型A的方法相比，这些方法操作更加简单，溶剂选择多样，而且由于索氟布韦在所使用溶剂溶解度较低，晶型转化步骤的产率均＞90％，明显优于现有技术。

本发明在研究索氟布韦多晶型现象的过程中令人惊异地发现了一种新的索氟布韦的二氯甲烷溶剂化合物晶型H7，并发现晶型H7可以在适当的条件下方便的直接转化为晶型1、晶型6、晶型A等其他晶型。作为制药中间体，索氟布韦晶型H7在不同的后续工艺条件下易于转化为多种其他索氟布韦晶型的这一特性可以在制药研究和工艺开发中获得广泛应用。

Claims (8)

1.一种索氟布韦的晶型H7，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在4.9°、6.8°、8.7°、15.8°、16.4°、16.8°、20.8°、22.1°、24.9°、25.1°处具有特征峰，所述晶型H7为二氯甲烷的溶剂化合物晶型，所述晶型H7加热制备得到索氟布韦晶型1；所述索氟布韦晶型H7在水中搅拌制备得到索氟布韦晶型6；所述索氟布韦晶型H7在水中静置制备得到索氟布韦晶型A；所述索氟布韦晶型H7在非极性有机溶剂中静置或搅拌制备得到索氟布韦晶型A。

2.根据权利要求1所述的索氟布韦的晶型H7，其特征在于，其具有基本如附图1所示的粉末X射线衍射图谱。

3.根据权利要求1所述的索氟布韦的晶型H7，其特征在于，其晶胞参数如下所示：

a= 12.94~12.96 Å，b= 6.21~6.24 Å，c= 17.95~17.98 Å；

α=90.0°，β= 93.8~94.1°，γ=90.0°；

空间群为P21，Z=2，单斜晶系。

4.根据权利要求1所述的索氟布韦的晶型H7，其特征在于，所述的非极性有机溶剂为异丙醚、正丁醚、甲苯、二甲苯或三甲苯中的任意一种或多种的混合物。

5.用于获得如权利要求1至4中任一项所述的索氟布韦的晶型H7的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

（1）将索氟布韦溶于溶剂中得到索氟布韦溶液，其中，所述溶剂为含二氯甲烷的有机溶剂混合物；

（2）将所述索氟布韦溶液进行析晶；

（3）将析晶所得到的固体过滤、淋洗后进行干燥处理。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述含二氯甲烷的有机溶剂混合物中二氯甲烷的体积百分比为5% ~ 70%。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂混合物含有醚类溶剂或烷烃类溶剂的任意一种或多种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为环戊基甲醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚或二苄醚中的任意一种或多种的混合物；所述的烷烃类溶剂为C5~C7的直链、支链或环烷烃中的任意一种或多种的混合物。