CN101260114B - 利福昔明的多晶型形式,它们的制备方法及其在药物制剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利福昔明的多晶型形式、它们的制备方法及其在药物制剂中的用途。它们可用于制备口服和局部使用的包含利福昔明的药物，并且通过结晶方法获得，该方法如下进行：将利福昔明粗品热溶解于乙醇并通过在规定温度下加入水而使产物结晶且达规定时间，然后将其在控制条件下干燥直至在最终产物中达到准确的水含量。
Description
本申请为分案申请，原申请的申请号为200480003022.8，申请日为2004年11月4日，发明名称为“利福昔明的多晶型形式，它们的制备方法及其在药物制剂中的用途”。
本发明涉及利福昔明的多晶型形式α、β和γ、它们的制备方法和它们在制备用于口服或局部途径的药物制剂中的用途。
发明背景
利福昔明(INN；参见The Merck Index，第13版，8304)是一种属于利福霉素类的抗生素，即意大利专利IT 1154655中描述和要求保护的吡啶并咪唑并利福霉素，而EP 0161534描述和要求保护了其从利福霉素O(The Merck Index，第13版，8301)起始的制备方法。
这两篇专利均概括地描述了利福昔明的纯化，方法是在适宜的溶剂或溶剂系统中进行结晶，并在一些实施例中概略地说明了所得产物可以用乙醇/水7∶3的混合物结晶，并且在大气压力和真空下均可进行干燥。但既没有报道关于结晶和干燥的实验条件的信息，也没有报道所获得的产物的任何特征性结晶学特性。
由于先前未确定存在不同多晶型物，因此这两篇专利中所描述的实验条件均旨在得到从化学观点来看具有合适纯度的均匀产物，未涉及产物自身的结晶学方面。
现在已经出乎意料地发现存在一些利福昔明的多晶型形式，它们的形成取决于溶剂以及进行结晶和干燥的时间和温度条件。
在本申请中，基于它们各自特殊的衍射图，这些多晶型形式将在下文中被称为利福昔明α(图1)和利福昔明β(图2)，而具有高含量无定形成分的不充分结晶形式将被称为利福昔明γ(图3)。
利福昔明的多晶型形式通过粉末X-射线衍射技术来表征。
对于作为用于人用和兽用的药物制剂出售的具有药理学活性的化合物如利福昔明而言，这些多晶型形式的鉴定和表征以及同时对获得它们的实验条件的确 定均是非常重要的。实际上，已知能包含在药物制剂中用作活性成分的化合物的多晶现象能够影响药物的药理学-毒理学性质。作为口服或局部形式的药物被施用的活性成分的不同多晶型形式可以改变它们的许多性质，如生物利用度、溶解度、稳定性、颜色、可压性、流动性和可加工性，从而改变毒理学安全性、临床有效性和生产效率特性。
上述内容可以被如下事实确证：即管理药品上市许可的批准授权的管理当局要求活性成分的生产方法要以就生产批次的多晶现象而言产生均匀和正确结果的方式进行标准化和控制(CPMP/QWP/96，2003-新活性物质的化学指导原则；CPMP/ICH/367/96-指导规范注解：新药成分和新药产品：化学成分的检测方法和验收标准；实施日期：2000年5月)。
在利福霉素抗生素领域，对上述标准化的要求已经被Henwood S.Q.，deVilliers M.M，Liebenberg W.和 
A.P.，Drug Development and IndustrialPharmacy，26(4)，403-408，(2000)进一步加强，他们证实：由不同生产商制造的不同生产批次的利福平(INN)具有差异，因为它们具有不同的多晶型特性，并因此显示出不同的溶解特性和各自药理学性质的相应改变。
通过使用在先专利IT 1154655和EP0161534中所概括性披露的结晶和干燥方法，已经发现在一些实验条件下获得利福昔明的不充分结晶形式，而在其它实验条件下获得利福昔明的其它结晶多晶型形式。而且，还发现一些在上述专利中绝对没有被披露的参数如保存条件和周围环境的相对湿度对决定多晶型物的形式具有令人惊讶的影响。
本专利申请的目的、即利福昔明的多晶型形式从未被发现或假设过，因为一般认为在所述的条件范围内，无论选择何种方法，总是可以获得单一的均匀产物，与用于结晶、干燥和保存的条件无关。
现在已经发现：α、β和γ形式的形成取决于结晶溶剂中水的存在、产物结晶的温度和干燥阶段结束时存在于产物中的水量。
现合成了利福昔明的α形式、β形式和γ形式，它们是本发明的目的。
而且，已经发现固态利福昔明中水的存在是可逆的，所以在适宜的环境条件存在下能及时发生水的吸收和/或转让；因此，利福昔明易于从一种形式转变为同 样为固态的另一种形式而无需再次进行溶解和结晶。例如，当多晶型物α通过水合作用吸收水直至含量高于4.5％时，其转变为多晶型物β，反之，当多晶型物β干燥至水含量低于4.5％时，其转变为多晶型物α。
这些结果具有显著的重要性，因为它们确定了可能被认为不是决定产物多晶现象的关键的一些处理步骤的工业制备条件，例如结晶产物的洗涤、或最终产物的保存条件、或保存产物的容器性质。
利福昔明在胃肠道中发挥其广谱抗菌活性，对抗包括厌氧菌菌株在内的引起感染性腹泻的集中于胃肠的细菌。据报道利福昔明的特征在于可以忽略的全身吸收，这是由其化学和物理性质造成的(Descombe J.J.等.口服施用于健康志愿者后利福昔明的药动学研究.IntJ Clin.PharmacolRes，14(2)，51-56，(1994))。
现在我们已经发现可以通过施用利福昔明的不同多晶型形式、即利福昔明α、利福昔明β和利福昔明γ来调整利福昔明全身吸收的水平，并且这是本发明的一部分。可能具有血中浓度为0.001-1μg/ml的几乎600倍的吸收差异。
所证明的生物利用度差异是重要的，因为它能够区分利福昔明α、β和γ三种多晶型物的药理学和毒理学性质。
事实上，利福昔明α和利福昔明β通过口服途径的吸收可以忽略而利福昔明γ具有少量的吸收。
利福昔明α和β基本上不被吸收，可能仅通过包括胃肠道的情况在内的局部作用起作用，优点是毒性非常低。
另一方面，可以发现被少量吸收的利福昔明γ具有对抗能隐藏它们自己并部分逃避局部抗生素作用的全身性微生物的有利应用。
关于与利福昔明的治疗应用相关的可能不良事件，值得注意的相关是诱导细菌对抗生素的抗药性。
一般而言，在用抗生素进行的治疗实践中，当抗药性菌株出现时，可以产生对该种抗生素或其它抗生素的细菌抗药性。对于利福昔明，这一方面是尤其相关的，因为利福昔明属于利福霉素家族，该族的一个成员利福平在结核病的治疗中被大量使用。目前结核病的短期治疗是包括四种活性药物成分的组合疗法：利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，其中利福平起关键作用。因此，任何通过选 择对利福平的抗药性而危害治疗有效性的药物都将是有害的。(Kremer L.等.“结核病再度出现：对策和治疗”，Expert Opin.Investig.Drugs，11(2)，153-157，(2002))。
原则上，考虑到利福昔明和利福平之间的结构相似性，使用利福昔明可能诱导选择结核分支杆菌的抗药性菌株和对利福平的交叉抗药性。为了避免这一负性事件，关键是控制全身吸收的利福昔明量。
由于这一观点，所发现的利福昔明的α、β和γ形式在全身吸收方面的差异是有意义的，因为还在低于利福昔明抑制浓度的浓度如0.1-1μg/ml下证实了抗药性突变菌株的选择是可能的(Marchese A.等.利福昔明、甲硝唑和万古霉素抗难辨梭状芽孢杆菌的体外活性和包括产氨种类在内的代表性厌氧菌和需氧菌的自发抗药性突变菌株的选择速度.Chemotherapy，46(4)，253-266，(2000))。
上述内容清楚地证明了本发明的利福昔明多晶型形式和本发明的用于制备具有不同药理学性质的纯单一形式的各种工业方法的重要性。
根据上述内容，清楚地强调了本发明的重要性，本发明给出了上述利福昔明多晶型形式存在的知识和用于制备具有不同药理学性质的纯单一形式的各种工业途径。
上述α、β和γ形式可以作为纯的和均质的产品被有利地用于制备包含利福昔明的药物制剂。
如已经描述的那样，从所获得的产物的纯化和鉴定角度来看，EP 0161534中所披露的和要求保护的由利福霉素O制备利福昔明的工业方法是有缺陷的；从合成观点来看也具有一些局限，例如需要16-72小时的非常长的反应时间、很不适于工业应用，此外还因为其未提供可在反应混合物中形成的被氧化的利福昔明的原位还原。
因此，本发明的另一目的是本文中以产物形式要求保护且可以如所述的那样使用的利福昔明的α、β和γ形式的改进的工业制备方法以及用于制备包含这种活性成分的药物制剂的均质的活性成分。
发明描述
本发明涉及称为利福昔明的抗菌剂的α形式、β形式和γ形式、它们的制备方法和它们在制备用于口服或局部途径的药物制剂中的用途。
本发明的方法包括使1摩尔当量的利福霉素O与过量的2-氨基-4-甲基吡啶、优选2.0至3.5摩尔当量在由水和乙醇以1∶1至2∶1的体积比组成的溶剂混合物中于40℃至60℃的温度下反应2至8小时。
反应完全后，将反应物冷却至室温并在剧烈搅拌下加入抗坏血酸在水、乙醇和含水浓盐酸混合物中的溶液，以便将反应过程中形成的少量氧化的利福昔明还原。最后通过进一步加入浓盐酸水溶液将pH调至约2.0以便更好地除去反应中所使用的过量的2-氨基-4-甲基吡啶。过滤混悬液，用反应中所用的相同的溶剂混合物水/乙醇洗涤所得固体。所得的半成品被称为“利福昔明粗品”。
利福昔明粗品可直接进行随后的纯化步骤。或者，如果希望长时间保存半成品，则可以将利福昔明粗品在低于65℃的温度下真空干燥6至24小时，这样制得的半成品被称为“干燥的利福昔明粗品”。
所得的利福昔明粗品和/或干燥的利福昔明粗品可以通过以下方法纯化：在45℃至65℃的温度下将它们溶解在乙醇中，然后通过加入水使它们结晶，优选加入的水重量为用于溶解的乙醇重量的15％至70％，并将所得的混悬液在50℃至0℃的温度下搅拌4至36小时。
过滤混悬液，将所得的固体用水洗涤并在真空或常压下、任选地于干燥剂存在下、在室温至105℃的温度下干燥2至72小时。
α、β和γ形式的获得取决于所选择的结晶条件。特别是已经证明用于进行结晶的溶剂混合物的组成、结晶后保持反应混合物的温度以及保持该温度的时间是至关重要的。
更准确地说，利福昔明γ用以下方法获得：首先将溶液的温度调整至28℃至32℃以开始产生沉淀，然后将所得混悬液进一步冷却至0℃并在该温度下保持6至24小时。
过滤混悬液，将固体用软化水洗涤并干燥至水含量为1.0％至2.0％。
利福昔明α和β用以下方法获得：首先将温度调至28℃至32℃以便开始结 晶，然后将混悬液的温度调至40℃至50℃并在该温度值下保持6至24小时，然后在15分钟至1小时内将混悬液迅速冷却至0℃，然后过滤，用水洗涤固体，然后干燥。
在获得利福昔明的α和β多晶型形式中，干燥步骤起了重要的作用，必须用适于测定水含量的方法进行监测，例如Karl Fisher方法，以便检查干燥后产物中存在的残留水量。
通过干燥至不同的最终水含量、即高于或低于4.5％来获得利福昔明α或利福昔明β，并不取决于达到该关键水含量所用的压力和温度实验条件。事实上，具有较高或较低水含量的这两种多晶型形式可以通过在真空或大气压力下、在室温或高温下、任选地于干燥剂存在下进行干燥而获得，条件是干燥长达达到每种多晶型形式的特征性水含量所需的时间。
多晶型形式β用以下方法获得：将结晶并用水洗涤的产物进行干燥，通过Karl Fisher方法测得水含量高于4.5％、优选5.0％至6.0％时停止干燥，而多晶型形式α用以下方法获得：继续进行干燥，直至水含量低于4.5％、优选2.0％至3.0％时。
利福昔明的γ形式和α、β形式均是吸湿性的，在适宜的压力和湿度环境条件下及时以可逆的方式吸收水并且易于从一种形式转化成另一种形式。
当多晶型形式α在相对湿度高于50％的条件下保存12至48小时时，其转变为多晶型形式β，反之，当多晶型形式β被干燥至水含量低于4.5％、优选2.0％至3.0％时，其转变为多晶型形式α。
另一种类型的转变存在于形式γ与形式α和β之间，取决于利福昔明沉淀过程中保持的温度。
特别是，当在剧烈搅拌、38℃至50℃的温度下将利福昔明的γ形式的混悬液在乙醇/水7∶3(V/V)的溶剂混合物中保持较长时间、优选6至36小时时，γ形式转变为α或β形式。
在过滤并用软化水洗涤后，干燥至水含量高于4.5％、优选5.0％至6.0％，得到多晶型形式β，而当继续干燥至水含量低于4.5％、优选2.0％至3.0％时，得到形式α。
反之，利福昔明α和β可以转变成利福昔明γ，方法是将它们溶解在乙醇中并按照前述制备γ形式的方法处理所得溶液。
对于本发明，这些从一种形式向另一种形式的转变是非常重要的，因为它们可以提供一种用于获得药物制剂生产所需形式的可供选择的制备方法。因此，能以有效的工业方式将利福昔明γ转变为利福昔明α或β的方法、能以有效的工业方式将利福昔明α或β转变为利福昔明γ的方法、能以有效的工业方式将利福昔明α转变为利福昔明β或反之将利福昔明β转变为利福昔明α的方法均是本发明的重要部分。
涉及将利福昔明γ转变为利福昔明α或利福昔明β的方法包括将利福昔明γ混悬在乙醇/水以7∶3的体积比组成的溶剂混合物中，将混悬液加热至38℃至50℃的温度并将其在该温度下剧烈搅拌6至36小时。然后过滤混悬液，将固体用水洗涤并干燥；当干燥进行至用Karl Fisher方法测得的水含量为5.0％至6.0％时就获得了多晶型形式β，而当继续干燥至水含量为2.0％至3.0％时就获得了多晶型形式α。
由利福昔明α或β起始制备γ形式的方法包括在搅拌下、于50℃至60℃的温度下将α或β形式溶解在乙醇中，加入软化水直至乙醇/水的体积比为7∶3，在剧烈搅拌下将溶液冷却至30℃，将沉淀冷却至0℃并将混悬液在0℃下搅拌6至24小时。然后过滤混悬液，用水洗涤固体并干燥至水含量低于2.0％，从而制得利福昔明γ。
涉及将α形式转变为β形式的方法包括将利福昔明α粉末保持在相对湿度高于50％的环境中长达使粉末中的水含量高于4.5％的一段时间，该段时间通常是12至48小时。
涉及将β形式转变为α形式的方法包括将利福昔明β粉末在真空或正常压力条件下、任选地于干燥剂存在下、在室温至105℃的温度下干燥2至72小时，以使粉末中的水含量低于4.5％，优选2.0％至3.0％。
从上述内容可以明显看出在产物的保存过程中应特别小心以使环境条件不影响产物的水含量，方法是将产物保存在不会使水与外部环境有显著交换的具有控制湿度的环境中或密闭容器中。
利福昔明α多晶型物的特征在于水含量低于4.5％，优选2.0％至3.0％，且其粉末X-射线衍射图(参见图1)显示在值为6.6°；7.4°；7.9°；8.8°；10.5°；11.1°；11.8°；12.9°；17.6°；18.5°；19.7°；21.0°；21.4°；22.1°的衍射角2θ处有峰。利福昔明β多晶型物的特征在于水含量高于4.5％，优选5.0％至6.0％，且其粉末X-射线衍射图(参见图2)显示在值为5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；18.3°；20.9°的衍射角2θ处有峰。
利福昔明γ多晶型物的特征在于由于不充分结晶而显示出很差的粉末X-射线衍射图；在值为5.0°；7.1°；8.4°的衍射角2θ处有明显的峰，参见图3。
衍射图用能进行Bragg-Brentano几何学处理的Philips X’Pert仪器并在以下工作条件下完成：
X-射线管：铜
使用的放射物：K(α1)，K(α2)
发生器的电压和电流：KV40，mA40
单色仪：石墨
步长：0.02
每步时间：1.25秒
起始和最终角2θ值：3.0°÷30.0°
总是通过Karl Fisher方法评估所分析样品中的水含量。
利福昔明α、利福昔明β和利福昔明γ还在生物利用度和固有溶出度方面彼此显著不同。
已经用Beagle雌性犬进行了三种多晶型物的生物利用度研究，以100mg/kg多晶型物之一的剂量对它们口服给药，在每次给药前和每次给药后1、2、4、6、8和24小时从每只动物的颈静脉采集血样，将样品转移入含有肝素的试管中，通过离心分离血浆。
用经过验证的LC-MS/MS(液相色谱-质谱/质谱)方法分析血浆中的利福昔明含量，计算出测得的最大血浆浓度(Cmax)、达到Cmax的时间(tmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)。
在以下表1中报告的实验数据清楚地显示利福昔明α和利福昔明β吸收非常少， 而利福昔明γ以0.1至1.0μg/ml的值(Cmax＝0.668μg/ml)被吸收。
表1
通过胶囊剂单次口服给予雌性犬100mg/kg后利福昔明多晶型物的药动学参数。
按照USP(美国药典)27版第2512-2513页专论1087中所述的方法对三种多晶型物中的每一种进行了固有溶出度试验，清楚地显示利福昔明α、利福昔明β和利福昔明γ之间具有显著差异。
将每个利福昔明多晶型物的样品放在模具中并用水压机的冲以5吨的压力压制以获得压实的片。
然后将含有该压实片的模具支架安装在实验室搅拌装置上，浸入溶出介质中并通过搅拌装置进行旋转。
该实验于37±0.5℃的温度下在由pH 7.4的含水磷酸盐缓冲液和十二烷基硫酸钠组成的溶出介质中进行，实验显示三种多晶型物所具有的固有溶出速率之间有显著差异。
利福昔明α的压实片在10分钟内崩解，以至于不可能计算其固有溶出度值，而利福昔明γ的固有溶出度是利福昔明β的约10倍，这与其生物利用度超出利福昔明β百倍相一致。
上述实验结果进一步指出了三种利福昔明多晶型物之间存在的差异。
利福昔明α、β和γ能有利地用于制备口服和局部使用的包含利福昔明的具有抗菌活性的药物制剂。用于口服使用的药物制剂包含利福昔明α或β或γ以及常规赋形剂如稀释剂例如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘合剂例如淀粉、明胶、蔗糖、纤维素衍生物、天然树胶和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸盐、氢化植物油、聚乙二醇和胶态二氧化硅；崩解剂例如淀粉、纤维素、藻酸盐、树胶和网状聚合物；着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明涉及所有可通过口服途径施用的固体制剂，例如包衣和未包衣的片剂、软和硬明胶胶囊剂、糖衣丸剂、锭剂、糯米纸囊剂、小丸和在密封袋中的散剂。
用于局部使用的药物制剂包含利福昔明α或β或γ以及常规赋形剂例如白凡士林、白蜡、羊毛脂及其衍生物、硬脂醇、丙二醇、十二烷基硫酸钠、脂族聚氧乙烯醇的醚、脂族聚氧乙烯酸的酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶态硅酸铝和硅酸镁、藻酸钠。
本发明涉及所有局部用制剂，例如软膏剂、香膏剂、乳膏剂、凝胶剂和洗剂。
下文将通过一些实施例进行举例说明。这些实施例不应被认为是对本发明的限制，实际上可明显看出α、β和γ形式能通过合适地组合上述结晶和干燥条件而获得。
实施例1
利福昔明粗品和干燥的利福昔明粗品的制备
在室温下，在配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的三颈瓶中，按顺序加入120ml软化水、96ml乙醇、63.5g利福霉素O和27.2g 2-氨基-4-甲基吡啶。加料结束后，将物料在47±3℃下加热，在该温度下搅拌5小时，然后冷却至20±3℃，在30分钟内加入另外制备的由9ml软化水、12.6ml乙醇、1.68g抗坏血酸和9.28g含水浓盐酸组成的混合物。加料结束后，将物料在内部温度20±3℃下搅拌30分钟，然后滴加7.72g浓盐酸直至pH等于2.0，同时保持所述温度。
加料结束后，将物料搅拌30分钟，保持内部温度20℃，然后过滤沉淀物并用由32ml软化水和25ml乙醇组成的混合物洗涤。将所得的“利福昔明粗品”(89.2g)在室温下真空干燥12小时，得到64.4g“干燥的利福昔明粗品”，其具有5.6％的水含量和相应于多晶型形式β的衍射图。将该产物进一步真空干燥至恒重，得到62.2g干燥的利福昔明粗品，其具有2.2％的水含量，它的衍射图相应于多晶型形式α。
该产物是吸湿性的且所得的多晶型形式是可逆的：多晶型形式α从空气湿气 中吸收水，这取决于相对湿度和暴露时间。当被多晶型形式α吸收的水含量高于4.5％时，多晶型形式α转变成多晶型形式β。反之，多晶型形式β通过干燥失去部分水，当水含量达到2.0％至3.0％时转变为多晶型形式α。
实施例2
利福昔明γ的制备
在室温下，在配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的三颈瓶中，加入163ml乙醇和62.2g干燥的利福昔明粗品。将该混悬液在搅拌、57±3℃下加热直至固体完全溶解，在该温度下于30分钟内加入70ml软化水。加料结束后，在40分钟内将温度调至30℃并保持在该温度下直至结晶完全，然后在2小时内将温度进一步降至0℃并在该温度下保持6小时。然后过滤混悬液，将固体用180g软化水洗涤并在室温下真空干燥至恒重，由此得到52.7g水含量为1.5％的利福昔明γ纯品。
γ形式的特征在于粉末X-射线衍射图显示在5.0°；7.1°；8.4°的衍射角2θ处有明显的峰。
实施例3
利福昔明α的制备
在室温下，在配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的三颈瓶中，加入62.2g干燥的利福昔明粗品和163ml乙醇。将该混悬液在57±3℃下加热直至固体完全溶解，然后在该温度下于30分钟内加入70ml软化水。加料结束后，在40分钟内将温度调至30℃并保持在该温度下直至有大量的结晶。然后将混悬液的温度调至约40℃并在该温度下搅拌20小时；然后在30分钟内将温度降至0℃并立即过滤混悬液。将固体用180ml软化水洗涤并在室温下真空干燥至恒重，由此得到51.9g水含量等于2.5％的利福昔明α形式，其粉末X-射线衍射图显示在值为6.6°；7.4°；7.9°；8.8°；10.5°；11.1°；11.8°；12.9°；17.6°；18.5°；19.7°；21.0°；21.4°；22.1°的2θ角处有峰。
实施例4
利福昔明α的制备
在室温下，在配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的三颈瓶中，加入89.2g利福昔明粗品和170ml乙醇，然后将该混悬液在57±3℃下加热直至固体完全溶解。将温度调至50℃，然后在该温度下于30分钟内加入51.7ml软化水。加料结束后，在1小时内将温度调至30℃并将混悬液保持在该温度下30分钟，得到大量的结晶。将混悬液的温度调至40℃并在该温度下搅拌20小时，然后在30分钟内将温度进一步降至0℃并立即过滤混悬液。将固体用240ml软化水洗涤并在65℃下真空干燥至恒重，由此得到46.7g水含量等于2.5％的利福昔明α。
实施例5
利福昔明α的制备
重复实施例3，但是将保持混悬液的温度提高至50℃并将混悬液在该温度下的保持时间减至7小时。所得的产物与实施例3的产物相同。
实施例6
利福昔明β的制备
根据实施例3中所述的方法对干燥的利福昔明粗品进行结晶。通过KarlFisher方法对在室温下的真空干燥进行监测，当水含量达到5.0％时停止干燥，得到52.6g利福昔明β，其特征在于粉末X-射线衍射图在值为5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；18.3°；20.9°的2θ角处有峰。
实施例7
由利福昔明γ起始制备利福昔明α
在配有冷凝器、温度计和机械搅拌器的50ml烧瓶中，将5g利福昔明γ混悬在13ml乙醇和5.6ml水的混合物中，将该混悬液在40℃、搅拌下加热24小时。然后过滤混悬液并用水洗涤固体，然后在室温下真空干燥至恒重。得到4g利福昔明，其显示出相应于多晶型形式α的粉末X-射线衍射图且水含量等于2.6％。
实施例8
由利福昔明α起始制备利福昔明γ
在配有回流冷凝器、温度计和机械搅拌器的250ml三颈瓶中，加入15g利福昔明α形式和52.4ml乙醇；将混悬液在50℃、搅拌下加热直至固体完全溶解。
在搅拌下于30分钟内在透明的溶液中加入22.5ml水，冷却至30℃并在该温度下保持30分钟。将形成的混悬液在剧烈搅拌下冷却至0℃并在该温度下保持6小时。之后，移取部分混悬液，过滤，用软化水洗涤并在30℃下真空干燥至恒重。
所得的3.7g产物具有与γ形式一致的衍射图和1.7％的水含量。
将剩余部分的混悬液在0℃下再剧烈搅拌18小时，然后过滤，用软化水洗涤，在30℃下真空干燥至恒重。得到的9g产物具有与γ形式一致的衍射图和等于1.6％的水含量。
实施例9
由利福昔明β起始制备利福昔明α
将5g水含量等于5.0％的利福昔明β在+30℃下真空干燥8小时，得到4.85g水含量等于2.3％的利福昔明α。
实施例10
由利福昔明α起始制备利福昔明β
将5g水含量等于2.5％的利福昔明α在由硝酸钙四水合物饱和水溶液形成的相对湿度为56％的气氛中保持40小时。之后，得到5.17g水含量等于5.9％的利福昔明β。
实施例11
通过口服途径施用在犬中的生物利用度
将12只20周龄且体重5.0-7.5kg的纯种-繁殖的Beagle雌性犬分成3组，每组4只。
按照下述方法，三组中的第一组用利福昔明α处理，第二组用利福昔明β处 理，第三组用利福昔明γ处理。
每只犬口服接受100mg/kg的在明胶胶囊中的利福昔明多晶型物中的一种，并在每次给药前和给药后1、2、4、6、8和24小时从每只动物的颈静脉各采集2ml血样。将每个样品转移入含有肝素的试管中并离心；将血浆分成500μl的2个等分试样并在-20℃下冷冻。
用经过验证的LC-MS/MS方法分析血浆中包含的利福昔明，并按照标准非隔室分析计算下述参数：
Cmax＝血浆中测得的利福昔明的最大血浆浓度
Tmax＝达到Cmax的时间
AUC＝通过线性梯形法则计算的浓度-时间曲线下面积
在表1中报告的结果清楚地显示利福昔明γ的吸收非常多，比利福昔明α和利福昔明β多102倍，利福昔明α和利福昔明β基本上不被吸收。
实施例12
固有溶出度试验
用每种利福昔明多晶型物的100mg样品进行固有溶出度试验，如USP(美国药典)27版第2512-2513页专论1087中所述进行该试验。
将100mg利福昔明多晶型物放在模具中，用水压机的冲以5吨的压力压制1分钟。
在模具中形成了压实的片，在模具底部暴露有确定面积的单面，以便压实片的50％-75％能在适宜的溶出介质中溶出。
将含有模具的支架安装在实验室搅拌装置上，浸入含有溶出介质的玻璃容器中并通过搅拌装置以100rpm的转速旋转，同时将溶出介质的温度保持在37±0.5℃。玻璃容器中所含有的溶出介质由1000ml含有4.5g十二烷基硫酸钠的pH 7.4的0.1M的含水磷酸盐缓冲液构成，并且在整个试验过程中被保持在37±0.5℃。
在溶出过程开始15、30、45和60分钟取2ml溶液样品，通过HPLC分析溶出的利福昔明量。
含有利福昔明α的样品系统地显示压实片在10分钟内崩解，在较低浓度(0.1％和0.3％)的十二烷基硫酸钠下和甚至不存在该表面活性剂的情况下也存在所述现象，以至于不能计算其固有溶出度值。
利福昔明γ的固有溶出度是利福昔明β的约10倍，通过以下表3中给出的实验结果可以推断出这一点。
表3
在含0.45％十二烷基硫酸钠的pH7.4的0.1M含水磷酸盐缓冲液中的固有溶出度
附图说明
图1是利福昔明α的衍射图；
图2是利福昔明β的衍射图；
图3是利福昔明γ的衍射图。
Claims (8)
1.利福昔明的多晶型物β，其特征在于水含量高于4.5％，其粉末X-射线衍射图显示在值为5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；18.3°；20.9°的衍射角2θ处有峰。
2.制备权利要求1的利福昔明的多晶型物β的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
-使1摩尔当量的利福霉素O与2.0-3.5摩尔当量的2-氨基-4-甲基吡啶在由水和乙醇以1∶1至2∶1的体积比组成的溶剂混合物中于40℃至60℃的温度下反应2至8小时；
-将反应混合物在室温下用抗坏血酸在水、乙醇和含水浓盐酸混合物中的溶液处理，
-然后用浓盐酸水溶液调至pH 2.0，
-过滤混悬液，
-用以上反应中所用的相同水/乙醇溶剂混合物洗涤所得固体得到利福昔明粗品，将所得的利福昔明粗品进行纯化，方法是在45℃至65℃的温度下将利福昔明粗品溶解在乙醇中；
-通过加入水使利福昔明粗品沉淀，加入的水重量为溶解所用的乙醇重量的15％至70％；
-降低温度至28℃-32℃使结晶开始，然后在搅拌下将混悬液的温度保持在40℃-50℃达6-24小时，用15分钟-1小时冷却至0℃；
-过滤混悬液，
-用水洗涤所得固体并将其在真空或常压条件下、任选地于干燥剂存在下、在室温至105℃的温度下干燥2至72小时至含水量高于4.5％。
3.权利要求2的方法，其中将所得固体干燥至含水量在5.0％-6.0％之间.
4.制备权利要求1的利福昔明的多晶型物β的方法，其特征在于将利福昔明多晶型物α保存在相对湿度高于50％的环境中达12-48小时，所述利福昔明多晶型物α的特征在于水含量低于4.5％，粉末X-射线衍射图显示在值为6.6°；7.4°；7.9°；8.8°；10.5°；11.1°；11.8°；12.9°；17.6°；18.5°；19.7°；21.0°；21.4°；22.1°的衍射角2θ处有峰。
5.权利要求1中的利福昔明多晶型物β与常规赋形剂一起在制备用于口服或局部使用的药物中的用途。
6.权利要求5的利福昔明多晶型物β的用途，其特征在于用于口服使用的药物选自包衣和未包衣的片剂、硬和软明胶胶囊剂、糖衣丸剂、锭剂、糯米纸囊剂、小丸和在密封袋中的散剂。
7.权利要求5的利福昔明多晶型物β的用途，其特征在于用于局部使用的药物选自软膏剂、香膏剂、乳膏剂、凝胶剂和洗剂。
8.权利要求5的利福昔明多晶型物β的用途，用于制备具有抗菌活性的药物制剂。
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