PT1676847E

PT1676847E - Formas polimórficas da rifaximina como antibióticos

Info

Publication number: PT1676847E
Application number: PT06004219T
Authority: PT
Inventors: Giuseppe C Viscomi; Manuela Campana; Dario Braga; Donatella Confortini; Vincenzo Cannata; Denis Severini; Paolo Righi; Goffredo Rosini
Original assignee: Alfa Wassermann Spa
Priority date: 2003-11-07
Filing date: 2004-03-09
Publication date: 2009-04-09
Also published as: MD3653G8; US7915275B2; US20080132530A1; AR043547A1; RU2004108953A; DE602004006367D1; KR20070113327A; KR100883216B1; JP5635376B2; EP1682556A2; BRPI0407149A8; MXPA06002644A; EP2208730A1; ES2320160T3; HRP20040265A2; AR081991A2; ES2320160T4; IL174271A0; RS54571B1; US20120059023A1

Description

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DESCRIÇÃO "FORMAS POLIMÓRFICAS DA RIFAXIMINA COMO ANTIBIÓTICOS"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A rifaximina (INN ver The Merck Index, XIII Ed., 8304) é um antibiótico que pertence à classe das rifamicinas, é especificamente uma pirido-imidazo rifamicina que está descrita e reivindicada na Patente de invenção italiana IT 1154655. A Patente de invenção europeia EP 0161534 descreve e reivindica um processo para a sua produção a partir de rifamicina O (The Merck Index, XIII Ed., 8301).

Ambas as patentes anteriores descrevem a purificação da rifaximina de um modo geral indicando que a cristalização se pode realizar em solventes ou sistemas de solventes apropriados e mostrando de um modo resumido em alguns exemplos que o produto proveniente dessa reacção pode ser cristalizado em uma mistura a 7:3 de álcool etilico/água e pode ser secar sob pressão atmosférica e sob vazio. Nenhuma dessas patentes descreve as condições experimentais da cristalização e da secagem, nem qualquer caracteristica cristalográfica distintiva do produto resultante.

No passado desconhecia-se a presença de diferentes polimorfos pelo que consequentemente se têm desenvolvido as condições experimentais descritas em ambas as patentes para produzir um produto homogéneo com uma pureza conveniente sob o ponto de vista químico, para além dos aspectos cristalográficos do próprio produto. 2

Inesperadamente, verificou-se agora que existem algumas formas polimórficas cuja formação depende, além do solvente, das condições do tempo e da temperatura em que se realizam a cristalização e a secagem.

Essas formas polimórficas sistemáticas identificam-se como rifaximina cx (figura 1) e rifaximina β (figura 2) com base nos seus respectivos difractogramas específicos, ao mesmo tempo que a forma cristalina deficiente com um elevado teor de componente amorfo se identifica como rifaximina γ (figura 3) no presente pedido de patente de invenção.

As formas polimórficas da rifaximina têm sido caracterizadas utilizando a difracção de raios-X de pós. A identificação e a caracterização dessas formas polimórficas e, simultaneamente, a definição das condições experimentais para a sua obtenção é muito importante para um composto dotado de actividade farmacológica que, como a rifaximina, se comercializa sob a forma de uma preparação terapêutica para utilização quer humana quer veterinária. Sabe-se que o polimorfismo de um composto que se pode utilizar como princípio activo em uma preparação medicinal pode influenciar as propriedades fármaco-toxicológicas do fármaco. As distintas formas polimórficas de um princípio activo podem apresentar diferente biodisponibilidade, solubilidade, estabilidade, cor, compressibilidade, fluidez e qualidades para serem trabalhadas com modificação consequente dos perfis de segurança toxicológica, eficácia clínica e rendimento de produção. 0 significado das diferentes formas polimórficas é confirmado pelo facto de as autoridades que regulam a 3 concessão de autorização para a comercialização dos fármacos exigirem que os processos de fabrico dos princípios activos estejam padronizados e controlados de tal modo que apresentem resultados homogéneos e correctos no que respeita ao polimorfismo dos lotes industriais (CPMP/QWP/96, 2003 - Nota para Orientação na área da Quimica de uma nova Substância Activa; CPMP/ICH/367/96 - Nota relativa a especificações orientadoras: técnicas de ensaio e critérios de aprovação para novas substâncias terapêuticas e novos produtos terapêuticos: substâncias quimicas; Data para entrar em funcionamento: Maio de 2000). A necessidade da padronização mencionada antes tem sido até reforçada, precisamente no campo dos antibióticos rifamicinas, por Henwood S.Q., de Villiers M.M., Liebenberg W. e Lõtter A.P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 403-408, (2000), que verificaram que os diferentes lotes industriais de rifampicina (INN) preparados por diferentes fabricantes mostram diferentes caracteristicas polimórficas e, consequentemente, apresentam diferentes perfis de dissolução simultaneamente com a alteração consequente das respectivas propriedades farmacológicas.

Utilizando os processos de cristalização e de secagem geralmente descritos nas Patentes de invenção italiana IT 1154655 e europeia EP 0161534 anteriores observou-se que, sob algumas condições experimentais, se obtém a forma cristalina deficiente da rifaximina enquanto que sob outras condições experimentais se obtêm outras formas cristalinas polimórficas da rifaximina. Além disso observou-se que alguns parâmetros, que não estão descritos nas patentes mencionadas antes (por exemplo as condições de preservação e a humidade 4 relativa do ambiente) provocam um efeito surpreendente sobre a forma do polimorfo.

As formas polimórficas da rifaximina de acordo com o presente pedido de patente de invenção não foram antecipadamente observadas ou formuladas por hipótese. 0 pensamento geral nessa época foi de que se obteria sempre um único produto homogéneo independentemente do método escolhido dentro da gama das condições descritas, independentemente das condições utilizadas na cristalização, secagem e conservação.

Verificou-se agora que a formação das formas α, β e γ depende da presença de água no seio do solvente de cristalização, da temperatura à qual o produto cristaliza e da quantidade de água presente no produto no final da fase de secagem.

Assim tem-se sintetizado a forma β da rifaximina, que constitui o objecto da presente invenção.

Além disso tem-se observado que a presença de água na rifaximina no estado sólido é reversível, de forma que a absorção e/ou a cedência de água pode ocorrer sob condições ambientais apropriadas. Consequentemente, a rifaximina é susceptivel de transição de uma forma para outra, permanecendo também no estado sólido, sem necessidade de ser dissolvida ou recristalizada. Por exemplo, o polimorfo a, na hidratação mediante a adição de água até se atingir um teor superior a 4,5%, transforma-se no polimorfo β, o qual por sua vez, perdendo água por secagem até se atingir um teor inferior a 4,5%, passa a polimorfo a. 5

Estes resultados apresentam uma importância notável porque determinam as condições de fabrico industrial de algumas fases que não foram antecipadamente consideradas críticas para a determinação do polimorfismo de um produto, como por exemplo a lavagem de um produto cristalizado, ou as condições de preservação do produto final, ou as características do recipiente no qual se conserva o produto. A forma β mencionada antes pode ser utilizada vantajosamente como produto puro e homogéneo no fabrico de preparações medicinais que contêm rifaximina.

Como indicado anteriormente, o processo para o fabrico da rifaximina a partir da rifamicina 0 descrito e reivindicado na Patente de invenção europeia EP 0161534 é insuficiente do ponto de vista da purificação e da identificação do produto obtido. Também mostra alguns limites do ponto de vista da síntese a respeito de, por exemplo, o período reaccional muito longo, de 16 a 72 horas, que é inadequado para utilização industrial e, além disso, porque não proporciona a redução in situ da rifaximina oxidada que se pode formar no seio da mistura reaccional.

Consequentemente, um outro objecto da presente invenção é um processo melhorado para o fabrico industrial da forma β da rifaximina, reivindicada na presente memória descritiva sob a forma de um produto e utilizável tal como definida e um princípio activo homogéneo no fabrico das preparações medicinais que contêm esse princípio activo.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Tal como descrito antes, a conhecido como rifaximina (INN) forma β do antibiótico processos para a sua 6 produção e a sua utilização no fabrico de preparações medicinais para administração oral ou tópica, constituem o objecto da presente invenção.

Uma forma de realização da presente invenção consiste em fazer reagir um equivalente molar de rifamicina 0 com um excesso de 2-amino-4-metilpiridina, preferivelmente entre 2,0 e 3,5 equivalentes molares, no seio de uma mistura de solventes preparada com água e álcool etilico em proporções volumétricas compreendidas entre 1:1 e 2:1, durante um intervalo de tempo compreendido entre 2 e 8 horas a uma temperatura compreendida entre 40°C e 60°C.

Concluída a reacção arrefece-se a massa reaccional até à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de ácido ascórbico em uma mistura de água, álcool etilico e uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, sob agitação enérgica, a fim de reduzir a pequena quantidade de rifaximina oxidada que se forma durante a reacção. Finalmente leva-se o pH até aproximadamente 2,0 recorrendo a mais uma adição de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, a fim de melhor remover o excesso da 2-amino-4-metilpiridina utilizada na reacção. Filtra-se a suspensão e lava-se o sólido obtido com a mesma mistura de solventes água/álcool etílico utilizada na reacção. Um tal produto semi-acabado designa-se por "rifaximina bruta". A rifaximina bruta pode ser submetida directamente à fase subsequente de purificação. Alternativamente, se o produto semi-acabado se destina a ser conservado durante um intervalo longo de tempo, pode secar-se a rifaximina bruta sob vazio a uma temperatura inferior a 65°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 6 e 24 horas, 7 designando-se esse produto semi-acabado "rifaximina bruta seca". A rifaximina bruta assim obtida e/ou a rifaximina bruta seca são purificadas mediante dissolução em álcool etílico a uma temperatura compreendida entre 45°C e 65°C e mediante a sua cristalização através de adição de água, preferivelmente em quantidades ponderais compreendidas entre 15% e 70% relativamente à quantidade em peso do álcool etílico utilizado na dissolução, e mediante a conservação da suspensão obtida a uma temperatura compreendida entre 50°C e 0°C sob agitação durante um intervalo de tempo compreendido entre 4 e 36 horas.

Filtra-se a suspensão e lava-se o sólido obtido com água e seca-se sob vazio ou sob pressão normal, com ou sem um agente secante, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 105°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 2 e 72 horas. A obtenção da forma β depende das condições escolhidas para a cristalização. Especialmente, a composição da mistura de solventes em que se realiza a cristalização, a temperatura à qual se conserva a mistura reaccional após a cristalização e o intervalo de tempo durante o qual se conserva aquela temperatura, demonstraram serem condições criticas.

Obtém-se a rifaximina β obtém-se quando a temperatura retorna inicialmente para um valor compreendido entre 28°C e 32°C a fim de induzir o início da cristalização, seguidamente a suspensão retorna até uma temperatura compreendida entre 40°C e 50°C e conserva-se nesse valor durante um intervalo de tempo compreendido entre 6 e 24 horas, depois do que se 8 arrefece a suspensão rapidamente até 0°C, em um intervalo de tempo compreendido entre 15 minutos e uma hora, se filtra, se lava o sólido com água e se seca seguidamente. A fase de secagem desempenha um importante papel na obtenção da forma polimórfica β da rifaximina e tem de ser controlada utilizando um método apropriado para a determinação do teor de água, como por exemplo o método de Karl Fisher, a fim de controlar a quantidade de água remanescente presente no produto após secagem. A produção da rifaximina α ou da rifaximina β durante a secagem depende da quantidade de água remanescente no final, superior ou inferior a 4,5%, e não das condições experimentais de pressão e de temperatura às quais se atinge esse limite critico de percentagem de água. De facto, as duas formas polimórficas, com maior ou menor teor de água, podem ser obtidas mediante secagem sob vazio ou à pressão atmosférica, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, na presença ou na ausência de agentes secantes, com a condição de se conduzir a secagem relativamente à quantidade de tempo necessária de modo a atingir-se a percentagem de água caracteristica de cada forma polimórfica.

Obtém-se a forma polimórfica β quando a secagem do produto, cristalizado e lavado com água, é interrompida para valores de água superiores a 4,5%, conforme medido por meio do método de Karl Fisher, de preferência compreendidos entre 5,0% e 6,0%. A forma β da rifaximina é higroscópica, absorve água de um modo reversível na presença de condições apropriadas de pressão e de humidade no meio ambiente e é susceptivel de transformação de uma forma para outra. 9 A forma polimórfica α conservada em um ambiente com uma humidade relativa superior a 50% durante um intervalo de tempo compreendido entre 12 e 48 horas transforma-se na forma polimórfica β.

Um outro tipo de transformação tem lugar entre a forma γ e a forma β. Ela tem lugar na dependência das temperaturas mantidas durante a precipitação da rifaximina.

Em particular, a forma γ transformou-se na forma β mantendo uma suspensão da forma γ da rifaximina numa mistura de dissolventes constituída por álcool etílico/água a 7:3 (v/v) a uma temperatura compreendida entre 38°C e 50°C com agitação vigorosa durante um intervalo de tempo prolongado, de preferência compreendido entre 6 e 36 horas.

Estas transições de uma forma para outra são muito importantes no âmbito da presente invenção, porque podem constituir um processo de fabrico alternativo para a obtenção da forma pretendida para a produção das preparações medicinais. Consequentemente, o processo que permite a conversão da rifaximina γ em rifaximina β de uma maneira industrial válida constitui partes importantes da presente invenção. O processo respeitante à transformação da rifaximina γ em rifaximina β consiste na suspensão de rifaximina γ em uma mistura de solventes preparada com álcool etílico/água na proporção volumétrica de 7:3, no aquecimento dessa suspensão até se atingir uma temperatura compreendida entre 38°C e 50°C e na conservação da mesma a essa temperatura sob agitação enérgica durante um intervalo de tempo compreendido entre 6 e 36 horas. Seguidamente filtra-se a suspensão, lava-se o 10 sólido com água e seca-se para se obter a forma polimórfica β quando se realiza a secagem até se atingir uma percentagem de água entre 5,0% e 6,0%, tal como medido pelo método de Karl Fisher. O processo respeitante à transformação da forma α na forma β consiste em manter a rifaximina a, sob a forma de pó, num meio ambiente com uma taxa de humidade relativa superior a 50%, durante um intervalo de tempo necessário, geralmente compreendido entre 12 e 48 horas, a fim de obter um teor de água no pó superior a 4,5%.

Da discussão anterior, é evidente que durante a fase de preservação do produto têm de se tomar cuidados especiais de modo que as condições ambientais não alterem o teor de água do produto. Isso pode conseguir-se preservando o produto em ambientes com humidade controlada ou em recipientes fechados que não permitam uma permuta significativa de água com o meio ambiente exterior. O polimorfo denominado rifaximina β caracteriza-se por um teor de água superior a 4,5%, preferivelmente compreendido entre 5,0% e 6,0% e de acordo com um difractograma de raios-X produzido por um pó (apresentado na figura 2) que mostra picos nos valores dos ângulos de difracção 2Θ de 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9o.

Os difractogramas realizaram-se utilizando um aparelho Philips X'Pert munido com a geometria de Bragg-Brentano e nas seguintes condições de trabalho:

Tubo de raios-X: Cobre

Radiação utilizada: K (αΐ), K (o2) 11

Tensão e corrente do gerador: KV40, mA 40

Monocromatizador: Grafite

Tamanho do passo: 0,02

Tempo utilizado em cada passo: 1,25 segundos

Valor angular 2Θ inicial e final: 3,0° -s- 30,0° A avaliação do teor de água presente nas amostras analisadas tem sido realizada sempre utilizando o método de Karl Fisher.

Pode utilizar-se a forma β vantajosamente na produção de preparações medicinais com actividade antibiótica, que contêm rifaximina, quer para utilização oral quer para utilização tópica. A posologia figura geralmente compreendida entre 10 mg e 10 g, preferivelmente entre 20 mg e 5 g por dia por adulto. Se se associar a rifaximina β, com outros antibióticos conhecidos como a eritromicina, fluoroquinolo-nas, a vancomicina, tetraciclinas, trimetoprim, ácido fusidico, isoniazida, fosfomicina, clofazimina, dapsona ou aminoside, a posologia da rifaximina pode ser ajustada convenientemente.

As preparações medicinais para utilização oral contêm rifaximina β em associação com excipientes comuns como agentes de diluição tais como manitol, lactose e sorbitol; aglutinantes tais como amidos, gelatinas, açúcares, derivados de celulose, gomas naturais e polivinilpirrolidona; lubrificantes tais como talco, estearatos, óleos vegetais hidrogenados, polietilenoglicol e dióxido de silica coloidal; desagregantes tais como amidos, celuloses, alginatos, gomas e polimeros reticulados; agentes corantes, aromatizantes e edulcorantes. 12

Todas as preparações sólidas administráveis por via oral podem ser utilizadas no âmbito da presente invenção, por exemplo comprimidos revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina mole e dura, pílulas revestidas com açúcar, pastilhas, folhas de massa para hóstias, microgrânulos ("pellets") e pós em embalagens hermeticamente fechadas.

As preparações medicinais para utilização tópica contêm rifaximina β em associação com excipientes comuns tais como vaselina branca, cera branca, lanolina e os seus derivados, álcool estearílico, propilenoglicol, laurilo sulfato de sódio, éteres dos álcoois gordos polioxietilenados, ésteres dos ácidos gordos polioxietilenados, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenoglicol, polietilenoglicóis, metilcelulose, hidroximetilpropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, silicato de alumínio e magnésio coloidal, alginato de sódio.

Todas as preparações tópicas podem ser utilizadas no âmbito da presente invenção, por exemplo os unguentos, as pomadas, os cremes, os geles e as loções. A presente invenção é ilustrada seguidamente na presente memória descritiva utilizando alguns exemplos que não têm por objecto limitar a mesma invenção. Os resultados mostram que a forma β pode ser obtida através da manipulação das condições de cristalização e secagem mencionadas antes.

Exemplo 1

Preparação da rifamixina bruta e da rifamixina bruta seca

Em um balão com três tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e condensador de refluxo, colocaram-se 13 sequencialmente 120 ml de água desmineralizada, 96 ml de álcool etilico, 63,5 g de rifamicina O e 27,2 g de 2-amino-4--metilpiridina à temperatura ambiente. Após o carregamento, aquece-se a massa à temperatura de 47 ± 3°C, conserva-se sob agitação a essa temperatura durante 5 horas, depois do que se arrefece até 20 ± 3°C e, durante 30 minutos, adiciona-se com uma mistura, preparada separadamente a partir de 9 ml de água desmineralizada, 12,6 ml de álcool etilico, 1,68 g de ácido ascórbico e 9,28 g de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico. No final da adição, conserva-se a massa sob agitação durante 30 minutos a uma temperatura interior de 20 ± 3°C e, seguidamente, faz-se gotejar, à mesma temperatura, 7,72 g de ácido clorídrico concentrado até um pH igual a 2,0.

No final da adição, conserva-se a massa sob agitação, sempre a uma temperatura interior igual a 20 °C, durante 30 minutos, depois do que se filtra e se lava o precipitado utilizando uma mistura de 32 ml de água desmineralizada e de 25 ml de álcool etílico. Seca-se a "rifaximina bruta" (89,2 g) assim obtida sob vazio à temperatura ambiente durante 12 horas obtendo-se 64,4 g de "rifaximina bruta seca" que apresenta um teor de água igual a 5,6% e um difractograma correspondente à forma β polimórfica.

Exemplo 2

Preparação de rifaximina β

Em um balão com três tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e condensador de refluxo, colocaram-se à temperatura ambiente 62,2 g de rifaximina bruta seca e 163 ml de álcool etílico. Aquece-se a suspensão a 57 ± 3°C até dissolução completa do sólido e seguidamente adicionam-se a 14 essa temperatura durante 30 minutos 7 0 ml de água desmineralizada. Concluida a adição leva-se a temperatura até 30°C durante 40 minutos e conserva-se a esse valor até abundante cristalização. Leva-se seguidamente a temperatura da suspensão até aproximadamente 40°C e conserva-se a esse valor durante 20 horas sob agitação; seguidamente leva-se a temperatura a 0°C durante 30 minutos e filtra-se a suspensão imediatamente. Lava-se o sólido com 180 ml de água desmineralizada.

Verifica-se a secagem sob vazio à temperatura ambiente por meio do método de Karl Fisher e interrompe-se quando o teor de água atinge o valor de 5,0%; obtêm-se 52,6 g de rifaximina β caracterizada a partir de um difractograma de raios X do pó que mostra picos para os valores dos ângulos 2Θ de 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

Exemplo 3

Preparação de rifaximina β a partir de rifaximina ot

Mantém-se 5 g de rifaximina oí com um teor de água igual a 2,5% durante 40 horas numa atmosfera que contém uma humidade relativa igual a 56% obtida por meio de uma solução aquosa saturada de nitrato de cálcio tetra-hidratado. Obtêm--se 5,17 gramas de rifaximina β com um teor de água igual a 5,9% decorrido aquele intervalo de tempo.

Lisboa, 1 de Abril de 2009

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Rifaximina β purificada, um polimorfo do antibiótico rifaximina, em que a referida rifaximina β apresenta um teor em água inferior a 4,5%, e exibe um difractograma de raios X (método dos pós) que assinala picos nos valores dos ângulos de difracção 2Θ de 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.

2. Rifaximina β de acordo com a reivindicação 1., em que o citado teor de água se encontra compreendido entre 5,0% e 6, 0%.

3. Processo para a produção de rifaximina β que compreende: a reacção de um equivalente molar de rifamicina 0 com um excesso de 2-amino-4-metilpiridina em uma mistura de água e de álcool etilico como solventes em uma proporção volumétrica compreendida entre 1:1 e 2:1, durante um intervalo de tempo compreendido entre 2 e 8 horas, a uma temperatura compreendida entre 40°C e 60°C, o tratamento da massa reaccional à temperatura ambiente com uma solução de ácido ascórbico em uma mistura de água, álcool etilico e uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, o ajuste do pH da massa reaccional até pH 2,0 com uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, a filtração da suspensão, a lavagem de qualquer sólido resultante com a mistura água/álcool etílico como solvente para se obter a rifaximina bruta, a purificação da rifaximina bruta mediante a sua dis- 2 solução em álcool etílico a uma temperatura compreendida entre 45°C e 65°C, a precipitação da rifaximina bruta mediante a adição de água e mediante o abaixamento da temperatura da suspensão até entre 0°C e 50°C sob agitação durante um intervalo de tempo compreendido entre 4 e 36 horas, a filtração da suspensão, a lavagem do sólido resultante com água, e a sua secagem sob vazio ou sob condições de pressão normal, com ou sem um agente de secagem, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de 105°C, durante um intervalo de tempo compreendido entre 2 e 72 horas.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3., em que se utiliza a referida 2-amino-4-metilpiridina a partir de 2,0 a 3,5 equivalentes molares.

5. Processo de acordo com a reivindicação 3., em que a referida água adicionada para precipitar a rifaximina bruta constitui uma quantidade em peso entre 15% e 70% relativamente à quantidade em peso de álcool etílico utilizado para a dissolução.

6. Processo de acordo com a reivindicação 3., para a produção de rifaximina β, em que após a adição de água à rifaximina bruta, se baixa a temperatura até um valor compreendido entre 28°C e 32°C a fim de induzir o início da cristalização, se agita a suspensão resultante a uma temperatura compreendida entre 40°C e 50°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 6 e 24 horas, 3 se arrefece a suspensão até à temperatura de 0°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 15 minutos e uma hora, se filtra a suspensão, se lava o sólido resultante com água, e se seca o sólido lavado até se atingir um teor de água inferior a 4,5%.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6., em que o referido teor de água se encontra compreendido entre 5,0% e 6, 0%.

8. Processo para a produção de rifaximina β que compreende: a suspensão da rifaximina γ em uma mistura de álcool etilico/água como solvente em uma proporção volumétrica de 7:3, o aquecimento da suspensão a uma temperatura compreendida entre 38°C e 50°C, sob agitação, durante um intervalo de tempo compreendido entre 6 e 36 horas, a filtração da suspensão, a lavagem do sólido resultante com água, e a secagem do sólido lavado até se atingir um teor de água superior a 4,5%.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8., em que o referido teor em água se encontra compreendido entre 5,0% e 6, 0%.

10. Processo para a produção da rifaximina β que consiste em secar a rifaximina α em um meio ambiente com uma humidade relativa superior a 50% durante um intervalo de tempo compreendido entre 12 e 48 horas até se converter a referida rifaximina α em rifaximina β. 4

11. Composição que compreende uma quantidade pré--determinada de rifaximina β em associação com excipientes apropriados para administração oral.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11., em que os referidos excipientes são apropriados para a produção de comprimidos revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina dura e mole, pilulas revestidas com açúcar, pastilhas ("lozenges"), folhas de massa para hóstias ("wafer sheets"), microgrânulos ("pellets") e/ou pós.

13. Composição que compreende uma quantidade pré--determinada de rifaximina β, em associação com excipientes apropriados para administração tópica.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13., em que os referidos excipientes são apropriados para a produção de unguentos, pomadas, cremes, geles e loções.

15. Composição que compreende a rifaximina β de acordo com a reivindicação 1., em associação com excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 1 de Abril de 2009