CN102548408A - 治疗肝性脑病的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了使用胃肠道特异性的抗生素来治疗肝性脑病。胃肠道特异性的抗生素的一个实例是利福昔明。本申请也提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率和/或静脉氨水平来确定受试者是否具有神经学病症或肝性脑病的方法。另外提供了治疗这些受试者的方法。

Description

治疗肝性脑病的方法
相关申请
本申请是2009年10月2日提交的美国申请号12/572,344的部分继续申请，后者要求2008年10月2日提交的美国临时申请系列号61/102,349的利益。本申请也要求2009年6月2日提交的美国临时申请号61/183,513、2009年11月18日提交的美国临时申请号61/262,525、2010年2月18日提交的美国临时申请号61/305,854、2010年2月22日提交的美国临时申请号61/306,935、2010年2月23日提交的美国临时申请号61/307,417和2010年3月23日提交的美国临时申请号61/316,796的利益。每篇前述申请的整个内容特此通过引用并入本文。
背景
肝性脑病(HE)由与肝衰竭和门体循环静脉分流相关的可逆性神经功能降低引起。在美国(US)报导的暴发性肝功能衰竭病例中，HE在每3例肝硬化中发生1例，并且存在于接近一半的达到终末期肝病的患者中。其可发生于任何年龄，但是高峰与暴发性肝病(高峰=40's)和肝硬化(高峰=晚期50's)的那些相类似。
HE的发生率可能随着普通人群中丙型肝炎和老年患者中硬化的发生率而增加。急性HE意味着对于有40%可能性生存1年的严肃预测。本领域需要用于治疗和预防HE的组合物和方法。
此外，也需要预测突破性HE事件的方法，或用于确定在发生突破性事件(breakthrough event)之前何时预防性地治疗受试者的方法。
概述
本文提供了用于预防和治疗肝性脑病的组合物和方法。
一个实施方案是治疗或预防受试者中肝性脑病(HE)的方法，所述方法包括：给受试者施用胃肠道(GI)特异性的抗生素。在一个实施方案中，所述GI特异性的抗生素是利福昔明。在另一个实施方案中，利福昔明是1100 mg/天的利福昔明。
另一个实施方案是通过给患有HE的受试者施用GI特异性的抗生素来减少受试者的肝性脑病HE突破性事件风险的方法。
另一个实施方案是通过给患有HE的受试者施用GI特异性的抗生素来维持受试者中肝性脑病减轻的方法。
另一个实施方案是降低HE患者住院治疗就诊频率的方法，所述方法包括给患有HE的受试者施用GI特异性的抗生素。
在一个实施方案中，与乳果糖一起、在用乳果糖治疗之前，或在用乳果糖治疗以后，将所述GI特异性的抗生素施用给受试者。在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被通知，与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素。
在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被药物标签或插页通知，与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素，以便维持HE的减轻，或减少明显HE事件的风险。
在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被通知，与乳果糖一起施用2片550 mg 利福昔明片剂，每天2次。乳果糖使用可以随时间递增(titrated)，使得受试者维持2-3次软大便排便/天。在一个实施方案中，以15 ml 剂量施用所述乳果糖，其中每个15 ml剂量含有10 mg 乳果糖。
在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有A或B的Child-Pugh等级的受试者。
在另一个实施方案中，用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有A或B的Child-Pugh等级的受试者。
在另一个实施方案中，具有A或B的Child-Pugh等级的受试者或他们的保健工作者被通知，他们应当用GI特异性的抗生素进行治疗。所述通知和/或指导可以是口头的或书面的，诸如写在药物标签或包装插页上。
在另一个实施方案中，具有A或B的Child-Pugh等级的受试者或他们的保健工作者被通知，他们应当用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素进行治疗。
在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有小于C的Child-Pugh等级的受试者。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素和乳果糖，治疗需要治疗HE且具有小于C的Child-Pugh等级的受试者。
在另一个实施方案中，在GI特异性的抗生素治疗之前，需要治疗HE的受试者或他们的保健工作者被通知过敏反应的风险。
在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有25或更小的MELD评分的受试者。
在另一个实施方案中，用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有25或更小的MELD评分的受试者。
在另一个实施方案中，具有25或更小的MELD评分的受试者被通知，他们应当用GI特异性的抗生素进行治疗。所述通知可以是口头的或书面的通知，诸如写在药物标签或包装插页上。
在另一个实施方案中，具有25或更小的MELD评分的受试者被通知，他们应当用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素进行治疗。
在一个方面，本文提供了降低受试者中的血氨水平的方法，所述方法包括：给受试者施用有效量的利福昔明，从而降低血氨水平。
在一个实施方案中，所述受试者患有氨清除障碍。
在一个实施方案中，所述氨清除障碍包括极轻微的、明显的、发作性的和/或持久的肝性脑病(HE)中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述受试者患有极轻微的、明显的、发作性的和/或持久的肝性脑病(HE)。
本文呈现的新颖的方法和装置部分地基于CFF和/或静脉氨浓度和突破性HE事件的发生之间的关联的发现。此外，所述新颖的方法和装置也是基于下述发现，即时间加权平均CFF和/或静脉氨浓度是突破性HE事件和具有HE的受试者的预后的准确预测物。
因此，在一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，其中CFF的降低指示受试者具有肝性脑病。在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个有关的实施方案中，所述CFF时间加权平均值包括小于约24 Hz。
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(critical flicker frequency，CFF)来测定受试者的HE突破性事件风险的方法，其中CFF的降低指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个有关的实施方案中，所述CFF时间加权平均值包括小于约24 Hz。在另一个实施方案中，10 Hz的CFF时间加权平均值指示受试者具有最大的HE突破性事件机会。
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来测定具有HE的受试者的预后的方法，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个有关的实施方案中，所述CFF时间加权平均值包括小于约24 Hz或小于约20 Hz。
在另一个方面，本文提供了通过下述治疗或预防HE事件的方法：在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，给在所述时间点之间具有CFF平均值降低的受试者施用有效量的GI特异性的抗生素(例如，利福昔明)，从而治疗或预防HE事件。在另一个实施方案中，当CFF时间加权平均值小于20 Hz时，给受试者施用GI特异性的抗生素。
在一个实施方案中，还给受试者施用乳果糖。在另一个实施方案中，与没有HE的对照受试者相比，所述风险增加。
在有关的实施方案中，所述2个或更多个时间点发生在1周内、4周内、6个月内或更久。
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平来诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有肝性脑病。
在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100μmol/L。
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平来测定受试者的HE突破性事件风险的方法，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。
在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μmol/L。
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平来测定具有HE的受试者的预后的方法，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有不良预后。
在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μmol/L或超过约110 μmol/L。
在另一个方面，本文提供了通过下述治疗或预防HE事件的方法：在2个或更多个时间点测定受试者的静脉氨水平，给在所述时间点之间具有增加的静脉氨水平的受试者施用有效量的利福昔明，从而治疗或预防HE事件。
在一个实施方案中，所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。在另一个实施方案中，所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μmol/L。
在另一个实施方案中，所述方法另外包括：施用乳果糖。
在有关的实施方案中，所述2个或更多个时间点发生在1周内、2周内、3周内、4周内、5周内、6周内、8周内、6个月内或更久。也包括在所述点之间的任意时间的时间点。
在另一个方面，本文提供了治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括：给受试者施用有效量的GI特异性的抗生素，例如，利福昔明，从而治疗受试者。
在有关的实施方案中，所述GI特异性的抗生素(例如，利福昔明)施用大于365天、大于730天、大于1095天或受试者的余生。
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来诊断受试者的神经学疾病的方法，其中CFF的降低指示受试者具有神经学疾病。所述降低可以是在任意2个时间点之间。例如，在第1个和第2个时间点之间，在第1个和第3个时间点之间，在第1个和第4个时间点之间，在第2个和第3个时间点之间，在第2个和第4个时间点之间，等等。
在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个实施方案中，所述神经学疾病或障碍包括阿尔茨海默氏病或帕金森病。也包括这样的疾病：其中受试者的CFF受到调节。本文使用的“受到调节”包括从基线增加或降低，或从任意测量值(即使不是受试者的基线)的变化。当受试者没有经历HE事件或其它神经学事件时，当受试者已经从HE事件或其它神经学事件恢复或处于缓解中时，可以测定受试者的基线。
在另一个方面，本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的临界闪烁频率(CFF)来测定具有神经学疾病的受试者的预后的方法，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。本文使用的“不良预后”包括生命期望小于先前预后的预后。
在一个有关的实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个实施方案中，所述神经学疾病或障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、创伤、偏头痛、慢性头痛、失眠和其它睡眠障碍和/或癫痫。
在有关的实施方案中，所述2个或更多个时间点发生在1周内、4周内、6个月内或更久。
在另一个方面，本文提供了用于通过下述鉴定具有神经学疾病的受试者的计算机化的方法：维护处于疾病进展的不同时间点和阶段的受试者的CFF的数据库，将在2个或更多个时间点获取的个体CFF结果与数据库进行对比，如果受试者具有在测量之间降低的CFF结果，则从计算机获得神经学疾病的诊断。
在一个实施方案中，所述CFF包括CFF时间加权平均值。在另一个实施方案中，所述CFF时间加权平均值或第2个或以后的时间点包括小于约24 Hz。在另一个实施方案中，所述方法另外包括：控制打印装置，以打印出基于所述方法的结果的报告。
在另一个方面，本文提供了用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括：在2个或更多个时间点测定受试者的CFF，将患者信息储存在计算机处理器上，通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低来确定受试者是否具有神经学疾病，并在必要时治疗受试者以避免或延迟住院治疗。
在另一个方面，本文提供了用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括：在2个或更多个时间点测定受试者的CFF，将患者信息储存在计算机处理器上，通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低来确定受试者是否具有肝性脑病，并在必要时治疗受试者以避免或延迟住院治疗。
本文提供了一种用于测定HE事件的风险的装置，所述装置包括：“闪烁盒”、CFF的测量装置和具有算法的计算机。在另一个实施方案中，所述装置另外包括能够储存CFF数据的记忆装置。
附图说明
图1是线形图，其在服用安慰剂的受试者与服用利福昔明的受试者之间比较了乳果糖每天使用。
图2是线形图，其显示了至突破性HE事件的时间分布的Kaplan Meier评估。
图3是线形图，其显示了至最先HE相关住院治疗的时间分布的Kaplan Meier评估。
图4是线形图，其显示了至最先Conn得分增加的时间分布的Kaplan Meier评估。
图5是线形图，其显示了至最先扑翼样震颤等级增加的时间分布的Kaplan Meier评估。
图6描绘了至最先突破性的明显HE事件的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天) (ITT群体)。
图7是在第一项研究(利福昔明组与安慰剂组比较)与第二项研究(新的相对于利福昔明组)中至最先突破性的明显HE事件的时间比较。
图8描绘了在第二项研究中开始利福昔明的第一项研究安慰剂受试者当中，在安慰剂体验(第一项研究)期间和在与利福昔明体验交叉(第二项研究)之后，至最先突破性的明显HE事件的时间比较。
图9描绘了至最先HE相关住院治疗的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)。
图10描绘了在第一项研究(ITT群体)中至最先HE引起的住院治疗的时间。
图11描绘了至最先Conn得分增加的时间(第一项研究治疗高达6个月，170天) (ITT群体)。
图12描绘了至最先扑翼样震颤等级增加的时间(第一项研究治疗高达6个月，170天) (ITT群体)。
图13描绘了对于在第一项研究中没有HE事件的继续利福昔明受试者与安慰剂相比较，至最先突破性HE的时间分布的Kaplan Meier评估。
图14A-B描绘了通过Twa测得的利福昔明和安慰剂组之间的CLDQ结果，显示为疲劳域和总域的Twa得分的频率分布。
图15显示了HE的发病机制。
图16显示了HE的临床表现。该分类是根据1998 WCOG Working Group. 改编自Ferenci P, 等人 Hepatology. 2002; 35: 716-721。
图17显示了Conn得分的HESA适应。
图18显示了HE对患者和看护者的影响。
图19描绘了HE住院治疗和经济影响。
图20显示了肝损伤对利福昔明PK的影响。
图21证实，利福昔明暴露显著低于其它抗生素暴露。Well 等人, Int J Antimicrob Agents 10 (1998) 31–38。在具有最大肝损伤的患者中，利福昔明暴露比利福平暴露低> 200倍；比诺氟沙星暴露低> 35倍；且比新霉素暴露低≥ 10倍。
图22显示了应用咪达唑仑和利福昔明的药物相互作用。没有显著抑制CYP酶、P-糖蛋白或BSEP。肝损伤的门体分流可以减轻肝脏暴露。
图23显示了对血氨的影响。利福昔明1200 mg/天、持续5 - 10天降低血氨(p < 0.0001)。HE等级 (p < 0.0001)、神经学参数、神经精神病学参数和心理测验参数相应地改善。检查了氨随时间的降低和HE之间的关联。
图24描绘了在HE研究中没有Kaplan-Meier事件的曲线 (至最先突破性-HE事件的时间，治疗多达6个月，170天) (ITT群体)。
图25描绘了在关键的HE研究中没有Kaplan-Meier事件的曲线(在HE研究中至最先HE相关住院治疗的时间，治疗多达6个月，170天) (ITT群体)。
图26是线形图，其显示了至最先突破性HE事件的时间。
图27是图表，其显示了每个亚群的发生突破性的明显HE的风险的风险比(利福昔明组除以安慰剂组)。
图28是线形图，其解释了至最先HE相关住院治疗的时间。
图29是条形图，其解释了在对照组和服用利福昔明的组之间的乳果糖使用是相同的。
图30是图表，其解释了在施用利福昔明的不同亚群之间存在治疗效果的一致性。
图31描绘了突破性的明显HE状态的时间加权平均CFF分布结果。
图32描绘了用于预测突破性的明显HE的CFF结果的受试者操作特征曲线。
图33描绘了突破性的明显HE状态的时间加权平均静脉氨浓度分布结果。
图34描绘了用于预测突破性的明显HE的静脉氨水平的受试者操作特征曲线。
具体实施方式
肝性脑病也称作肝性昏迷或门体分流性脑病(PSE)，是一种严重的、罕见的、复杂的、发作性的、与晚期肝病有关的神经精神病学综合征。肝性脑病对患者、他/她的家庭和保健系统是可怕的负担；并且目前的护理标准是不充分的。明显的、发作性的HE常见于具有肝硬化的患者中。在总体普通群体中，该病症是罕见的。明显HE事件是使人虚弱的，可以没有预兆地呈现，使得患者不能自我护理，且经常导致住院治疗。自1993年以来，由HE引起的住院治疗的频率增加至在2003年超过40,000位患者；且在2004年，50,962位患者以HE的主要诊断而住院。本文使用的HE包括，例如，发作性的、持久的和极轻微的HE。
HE的主要发病机理与源于肠道的不利地影响脑功能的含氮物质有关。认为这些化合物中最有影响的是氨，一种通常被肝脏解毒的蛋白消化副产物。然而，肝硬化中血液水平与精神状态的相关性是不精确的，这部分是因为血脑屏障对氨的渗透性在HE患者中增加。其它源于肠道的毒素也已被认为造成HE。
与没有HE的年龄匹配患者相比较，在患有慢性肝疾病的患者中，肝性脑病的发生与低生活质量有关。明显HE事件是使人衰弱的，可没有预兆地存在，使得患者不能自理，并且通常导致住院治疗。患有HE的患者经历包括以下的症状：疲劳、日间嗜睡和没有意识(Conn得分1)；以及显著干扰日常功能并降低自理能力的精神混乱和定向障碍(Conn得分2)。通常，该缺乏自理导致不适当的营养和不坚持治疗并进一步升级为更加严重的症状例如增加的嗜睡、完全定向障碍和木僵(Conn得分3)或昏迷(Conn得分4)。
也发现明显HE事件的历史和HE事件的严重性是慢性肝疾病患者降低存活的预兆。在有肝硬化和明显HE事件历史的患者中，在经历HE事件之后，存活概率在1年是42%，并且在3年是23%。在另一项分析中，在肝硬化患者中Conn得分2的HE事件发生与死亡风险4倍增加相关联。
本申请的发明人已经确定，在CFF和静脉氨浓度和突破性HE事件的发生之间存在关联。此外，发明人已经确定，时间加权平均CFF或静脉氨浓度是突破性HE事件和具有HE的受试者的预后的准确预测物。在另一个实施方案中，发明人已经确定，持续长时间(例如，大于1.5年)服用利福昔明的受试者持续观察到有益结果，例如，减少的突破性HE事件发生率。
在某些实施方案中，本文提供了用于测定受试者是否具有神经学疾病或HE的方法。本文所述的方法依赖于测定临界闪烁频率或静脉氨水平。
例如通过本领域已知的标准方法，可以测定临界闪烁频率，其也称作CFF。此外，商业仪器可用于测量CFF，它们是本领域技术人员已知的。
临界闪烁频率试验利用，例如，振荡视觉刺激的脑处理和由HE严重性增加引起的CNS损害之间的关联。该试验鉴定受试者将闪烁光感知为稳定光的频率。该频率的降低已经与HE严重性增加相关联。在一个实例中，使用视觉刺激和间隔之间1:1比例的循环光脉冲，连同0.5-0.1 Hz/秒逐步降低频率。可以逐渐降低白光(其最初作为高频脉冲(50Hz)产生，且给患者产生稳定光的印象)的频率，直到受试者具有稳定光已经变成闪烁的印象。受试者通过按下手持开关来记录该变化。可以测量闪烁频率多次，并可以计算每位受试者的平均值。
在一些实施方案中，随时间跟踪每位受试者的CFF 值。使用本领域的标准计算，可以从这些值计算出CFF对时间曲线下面积 (AUC)。例如，使用梯形法则，可以计算AUC。为了使用梯形法则，用直线段连接数据点，从每个数据点的横坐标延伸出垂直线，并计算这样构建的三角形和梯形的面积总和，其等于AUC。
为了准确地描述每位受试者随时间的CFF的变化，可以计算时间加权平均值(twa)。为了计算twa，将CFF试验随时间的结果或静脉氨水平表示为：
twa  =                                                
Figure 239224DEST_PATH_IMAGE001
，
其中T是暴露时间。因而，twa描述了多个时间点之间的平均CFF和/或静脉氨水平效应。
通过方差分析和Spearman秩相关系数，可以分析twa和突破性HE事件的存在与否之间的关联。另外，可以进行ROC曲线分析，以评价twa用于辨别突破性事件的存在或不存在的准确度。在实施例中收集的数据的ROC分析证实，所述方法是HE的非常准确的预测物。
这些有毒化合物由于降低的肝功能或门体分流而进入体循环。一旦在脑组织中，该化合物产生影响意识和行为的神经传递改变。HE归因于来自含氮化合物的总体中枢神经系统抑制，其导致刺激γ-氨基丁酸(GABA)和降低的谷氨酸神经传递。
促发因素包括氮血症(29%)、镇静剂、安定药、镇痛剂(24%)、胃肠道出血(18%)、过度的食物蛋白(9%)、代谢性碱中毒(11%)、感染(3%)、便秘(3%)。手术，尤其是经颈静脉肝内门体分流(TIPS)术，也可促发HE。由于未知原因的HE仅占2%病例。
初始症状是亚临床的并且需要用于诊断的心理测试。存在4个称为West Haven标准(或Conn得分)的损伤进展期，其范围在0期(不存在可发觉的性格变化)-4期(昏迷，去大脑体位，散大的瞳孔)，如以下更详细讨论的。
HE表现为连续的精神运动机能障碍、记忆力障碍、反应时间增加、感觉异常、集中差并且在严重的形式中表现为昏迷。可在性格、意识、行为和神经肌肉功能方面观察到变化。神经病学体征可包括反射亢进、强直、肌阵挛和扑翼样震颤(粗略“拍动”肌震颤)。认知任务例如用线连接数可为不正常的。可存在肝病性口臭(甜呼吸味)。脑电图(EEG)追踪显示主要在额区上非特异性慢的三相波活动性。凝血酶原时间可被延长并且用维生素K不可校正。头的计算机体层摄影扫描可是正常或者显示大体萎缩。最后，可注意到肝病的体征例如黄疸和腹水。
基于病史和对于所要求临床要素(是存在的肝病的知识、促发因素和/或HE的既往史)的身体与精神状况检查作出HE诊断。EEG可显示慢波活动，即使在轻症中。升高的血清氨水平是特征但是不是必需的，并且与脑病水平相关性差。
患有慢性HE患者的管理包括1) 供应支持性护理，2) 确认并除去促发因素，3) 减少来自肠道的含氮载荷，和4) 评估对长期治疗的需要。通常采用不可吸收的二糖(乳果糖)和/或抗生素减少来自肠道的含氮载荷。
乳果糖在美国被认为是一线治疗。乳果糖通过结肠的肠道细菌代谢，这导致粪便的pH减少，然后产生轻泻剂作用，并最终导致粪便排除。粪便pH减少使氨(NH3)离子化为铵离子(NH4 +)，后者被细菌用于氨基酸和蛋白合成。这降低血清氨水平并改善心理功能。
常规疗法目的在于降低氨的产生和吸收。乳果糖通常以每天30-60 g的剂量使用。然而，剂量可用剂量递增法高达20-40 g(每天3次至每天4次)以影响每天2-3次半成形排便。如果乳果糖不能口服或经鼻胃管施用给例如3和4期HE患者，其可以作为300 cc (200 g)保留灌肠剂施用。
对于急性脑病，乳果糖可经口或通过鼻胃管口服，或经保留灌肠施用。通常的口服剂量是30 g，随后每1-2小时给药直到出现排泄。在那时，调整给药以达到每天2或3次软的排便。
乳果糖易于以非处方药获得。通常称为“用于口服溶液的乳果糖粉”零售的一种便利和相对无味的配方可例如作为KristaloseRTM以10和20 gm小包得自Bertek Pharmaceuticals, Sugarland, Tex。通常作为轻泻剂销售的乳果糖浆包括CephulacRTM、ChronulacRTM、CholacRTM和EnuloseRTM。通过采用足够的糖浆以提供要求剂量的乳果糖，这些糖浆可替代乳果糖粉；通常，所提到的糖浆在15 ml糖浆中包含约10 gm乳果糖。
包括新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素的广谱GI活性抗生素已经与或不与乳果糖一起使用。目前的准则推荐伴随周期性的肾和每年听觉监测以1-2 g/天经口施用新霉素或者以250施用甲硝唑。乳果糖可引起导致脱水的腹泻，脱水是HE的促发因素。另外，应用乳果糖的依从性受到患者厌恶其过度甜味的限制。另外，与大便习惯和胃肠气胀、胃气胀、腹泻(其导致脱水)的副作用及酸中毒相联系的给药时间表使得乳果糖难以长期使用。
用于治疗HE的抗生素受到与长期使用有关毒性的制约。具体地讲，新霉素、甲硝唑和氨苄西林的全身吸收已经导致肾毒性、耳毒性、小肠结肠炎和/或耐药菌株发展的罕见病例。另外，新霉素仅抑制好氧细菌。甲硝唑在肝机能不良患者中缓慢代谢，对乙醇相互作用(戒酒硫-样作用)具有潜力，并且高的血液水平可导致癫痫发作。
一种胃肠道特异性的抗生素是利福昔明。利福昔明是源于利福霉素O的非氨基糖苷半合成抗生素。其是对GI道肠道病原体特异性的非全身、不吸收、广谱、口服抗生素。发现利福昔明在治疗HE中相对于先前所使用的抗生素是有利的；例如可以忽略的全身吸收(<0.4%)而不管食物摄取量或存在GI病，并且对于高或重复剂量不呈现血浆积聚。没有全身吸收使得利福昔明安全并且很好耐受，因此改善患者依从性和减少与目前已知治疗相关的副作用。
利福昔明(INN；参见默克索引(The Merck Index)，第XIII版, 8304)是属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃肠道对引起感染性腹泻、肠应激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰腺机能不全的局部胃肠道细菌发挥其广泛抗菌活性。已经报导利福昔明特征在于由于其化学和物理性质可以忽略的全身吸收(Descombe J.J.等，Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994))。
利福昔明在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中得到描述。EP专利0161534公开了一种采用利福霉素O作为原料用于利福昔明生产的方法(默克索引(The Merck Index), 第XIII版, 8301)。US 7,045,620 B1公开了利福昔明的多晶型物。本文提及的申请和专利通过引用全部并入本文中用于所有目的。
利福霉素类抗生素例如是具有式I结构的化合物：
Figure 828468DEST_PATH_IMAGE002
其中A可是结构A1：
Figure 811467DEST_PATH_IMAGE003
或结构A2：
Figure 377316DEST_PATH_IMAGE004
其中-x-是共价化学键或不存在；R是氢或乙酰基；
R1和R2 独立地表示氢、(C1-4) 烷基、苄氧基、单-和二-(C1-3) 烷基氨基-(C1-4) 烷基、(C1-3)烷氧基- (C1-4)烷基、羟甲基、羟基-(C2-4)-烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成未取代的或被1或2个甲基或乙基取代的苯环；R3是氢原子或不存在；条件是，当A是A1时，-x-不存在且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键且R3不存在。
本文也描述了如上定义的化合物，其中A是如上表示的A1或A2，-x-是共价化学键或不存在，R是氢或乙酰基，R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基、苄氧基、羟基-(C2-4) 烷基、二-(C1-3) 烷基氨基-(C1-4) 烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环，并且R3是氢原子或不存在；条件是，当A是A1时，-x-不存在且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键且R3不存在。
本文也描述了如上定义的化合物，其中A是如上表示的A1或A2，-x-是共价化学键或不存在，R是乙酰基，R1和R2独立地表示氢、(C1-4) 烷基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环，并且R3是氢原子或不存在；条件是，当A是A1时，-x-不存在且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键且R3不存在。
本文也描述了如上定义的化合物，它是4-脱氧-4'-甲基-吡啶并[1',2'-1,2]咪唑并[5,4-c]利福霉素SV。本文也描述了如上定义的化合物，它是4-脱氧-吡啶并 [1',2':1,2]咪唑并[5,4-c]利福霉素SV。
本文也描述了如上定义的化合物，其中A如上描述，-x-是共价化学键或不存在；R是氢或乙酰基；R1和R2独立地表示氢、(C1-4) 烷基、苄氧基、单-和二-(C1-3)烷基氨基(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基- (C1-4)烷基、羟甲基、羟基-(C2-4)-烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成未取代的或被1或2个甲基或乙基取代的苯环；R3是氢原子或不存在；条件是，当A是A1时，-x-不存在且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键且R3不存在。
利福昔明是具有式II结构的化合物：
Figure 129371DEST_PATH_IMAGE005
     (II)。
在某些实施方案中，抗生素包括利福霉素、氨基糖苷、酰胺醇(amphenicol)、安莎霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林可酰胺、大环内酯、多肽、四环素或2,4-二氨基嘧啶类抗生素中的一种或更多种。这些类型中的示例性抗生素列于下文。
利福昔明在胃肠道对引起感染性腹泻的局部胃肠道细菌、包括厌氧菌株发挥广泛抗菌活性。已经报导，利福昔明特征在于由于其化学和物理性质而可以忽略的全身吸收(Descombe J.J.等，Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994))。
不希望受到任何具体的科学理论所束缚，利福昔明通过结合于细菌脱氧核糖核酸依赖型核糖核酸(RNA)聚合酶的β-亚单位，导致抑制细菌RNA合成而起作用。其对需氧和厌氧的多种革兰(+)和(?)细菌具有活性。体外数据表明利福昔明对葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)物种具有活性。在肠道菌群中抗菌耐药性方面的细菌减少或增加通常不发生并且不具有临床重要性。利福昔明目前在除美国以外的17个国家得到批准并且在2004年5月被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)(FDA)许可。
应该理解，前述的概述和以下详细描述两者都仅是示例性的和说明性的，并且不限制所要求保护的本发明。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另外具体指出。在本申请中，使用“或”意指“和/或”，除非另外指明。另外，使用术语“包含”以及其它形式例如“包含”和“包含的”不是限制性的。而且，术语例如“元件”或“组件”包括包含一个单元的元件和组件以及其包含多于一个子单元的元件和组件两者，除非另外具体指明。而且，使用的术语“部分”可包括部分的一部分或整个部分。
在本申请中引用的包括(但不限于)专利、专利申请、文章、书籍和论文的所有文件或文件部分由此通过引用以其全部明确地结合到本文中用于任何目的。
一个实施方案是，通过给受试者施用治疗有效量的胃肠道(GI)特异性的抗生素来治疗或预防肝性脑病(HE)的方法。本文使用的胃肠道抗生素的实例包括利福霉素类抗生素例如利福昔明。
本文所述的实施方案涉及发现胃肠道(GI)特异性的抗生素用于治疗和预防肝性脑病的有效性。实施方案涉及使用GI特异性的抗生素预防HE症状发作以及延长至最先突破性HE事件的时间。在一个实施方案中，通过对于具有基线Conn得分是0的那些受试者增加Conn得分至等级≥ 2 (例如0或1至≥ 2)或者Conn和扑翼样震颤得分各增加一个等级，测量至最先突破性HE事件的时间。在另一个实施方案中，通过Conn得分(心理状态等级)或扑翼样震颤等级中从基线至任何增加的时间测量至突破性HE事件的时间，用Kaplan Meier评估在28、56、84、112、140和168天具有任何增加的受试者累计比例。
另一个实施方案是，测量至最先HE相关住院治疗的时间或发展为自发性细菌性腹膜炎(SBP)的时间。另一个实施方案是，血氨浓度自基线随时间推移的平均变化或临界闪烁频率值自基线随时间推移的平均变化。另外的实施方案通过随时间推移的每天平均乳果糖消耗、Conn得分自基线随时间推移的变化或扑翼样震颤等级自基线随时间推移的变化表示。除非另外具体指明，否则数值的变化是数值自基线值的变化。
本文描述的治疗功效的其它测量包括慢性肝病问卷(CLDQ)得分自基线随时间推移的平均变化、Epworth睡眠评分得分自基线随时间推移的平均变化和具有Epworth睡眠评分得分>10的受试者比例。顽固性肝性脑病严重性的评价也可基于例如Conn得分。
在另一个实施方案中，患有、易感肝性脑病(HE)或从其中缓解的受试者可被施用利福昔明类抗生素约24周至24个月。在治疗HE中，利福昔明类抗生素可给受试者施用12个月和更长时间，例如受试者的整个寿命。在一个实施方案中，每天施用抗生素直到受试者死亡。
一个实施方案涉及通过给受试者施用GI特异性的抗生素来降低受试者具有突破性事件风险的方法。在一个实施方案中，对于在开始治疗之前具有相当于或大于90天的最后HE事件的受试者，失败发生的风险减少达58%。在另一个实施方案中，失败发生的风险减少达约30-70%之间。在另一个实施方案中，该风险减少达约40%-70%。一个实施方案涉及降低患有HE的患者的明显肝性脑病的发作风险。在一个实施方案中，所述患者超过18岁。
在一个实施方案中，对于在施用GI特异性的抗生素之前具有大于90天的最后HE事件的受试者，失败发生的风险减少达约60%之间。在另一个实施方案中，失败发生的风险减少达约2%-80%之间。
在另一个实施方案中，对于在开始治疗之前6个月内具有两次或更少HE事件的受试者，突破性HE事件的风险减少达约56%。在一个实施方案中，突破性HE事件的风险减少达约20%-70%之间。
在另一个实施方案中，对于在开始治疗之前6个月内具有大于两次HE事件的受试者，突破性HE事件的风险减少达约63%。在另一个实施方案中，该风险减少达约30%-80%。
在一个实施方案中，胃肠道(GI)特异性的抗生素的治疗有效量包括约1000 mg至约1200 mg/天。
在一个实施方案中，GI特异性的抗生素的治疗有效量包括约1100 mg至约1200 mg/天。
根据一个实施方案，GI特异性的抗生素的治疗有效量包括约1150 mg /天。
在另一个实施方案中，治疗有效量是每天两次1个胶囊或片剂制剂的给药方案，其中每一个片剂包含约550 mg的GI特异性的抗生素例如利福昔明。
在一个实施方案中，治疗有效量是2个胶囊或片剂每天三次的给药方案，其中每一个胶囊包含约200 mg的GI特异性的抗生素。
在一个实施方案中，治疗有效量是275 mg的GI特异性的抗生素每天给药四次的剂量。在另一个实施方案中，275 mg的GI特异性的抗生素作为两种剂型每天两次给药。
另一个实施方案是，通过给受试者施用GI特异性的抗生素来维持受试者的HE减轻的方法。
另一个实施方案是，通过给受试者施用GI特异性的抗生素来增加至住院治疗HE的时间的方法。在一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素减少住院治疗频率达约48%。在另一个实施方案中，GI特异性的抗生素减少住院治疗频率达约13%-约69%之间。
在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素治疗维持受试者的HE减轻。
在一个实施方案中，GI特异性的抗生素被施用给受试者6个月、1年、2-3年、或每天直到受试者死亡。
在一个实施方案中，在施用GI特异性的抗生素之后，受试者的Conn得分改善超过基线。
在一个实施方案中，利用利福昔明经过施用GI特异性的抗生素的疗程，生活质量(QoL)测量自基线得到改善。在一个实施方案中，所述改善的质量是慢性肝病问卷 (CLDQ)的AUC或TWA的改善。
在一个实施方案中，与乳果糖一起、在乳果糖治疗之前，或在乳果糖治疗以后，将GI特异性的抗生素施用给受试者。在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被通知，与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素。在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被药物标签或插页通知，与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素，以便维持HE减轻、或减少明显HE的发作风险。在一个实施方案中，所述受试者或保健工作者被通知，与乳果糖一起施用2片550 mg利福昔明片剂，每天2次。乳果糖使用可以随时间递增，使得受试者维持2-3次软大便排便/天。在一个实施方案中，所述乳果糖以15 ml剂量施用，其中每个15 ml剂量含有10 mg 乳果糖。在一个典型的剂量递增中，受试者可以从每天1个剂量或部分剂量开始，然后随时间以15 ml 剂量增加，直到他们达到2-3次软大便排便/天的终点。
在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有A或B的Child-Pugh等级的受试者。在另一个实施方案中，用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有A或B的Child-Pugh等级的受试者。在另一个实施方案中，具有A或B的Child-Pugh等级的受试者或他们的保健工作者被通知，他们应当用GI特异性的抗生素进行治疗。所述通知可以是口头的或书面的通知，诸如写在药物标签或包装插页上。在另一个实施方案中，具有A或B的Child-Pugh等级的受试者或他们的保健工作者被通知，他们应当用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素进行治疗。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有小于C的Child-Pugh等级的受试者。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素和乳果糖，治疗需要治疗HE且具有小于C的Child-Pugh等级的受试者。
在另一个实施方案中，在用GI特异性的抗生素治疗之前，需要治疗HE的受试者或他们的保健工作者被通知过敏反应的风险。
在一个实施方案中，所述GI特异性的抗生素与align、硝唑沙奈、乳果糖、颇得斯安、考来烯胺、善宁、万古霉素、乳糖、卢比前列酮、灭滴灵、zegerid (奥美拉唑)、兰索拉唑缓释剂或miralax中的一种或多种一起施用。
在一个实施方案中，在用GI特异性的抗生素治疗以后，受试者的Conn得分(心理状态等级)降低。
在一个实施方案中，在用GI特异性的抗生素治疗以后，Conn得分自基线的增值被增加。
在一个实施方案中，在用GI特异性的抗生素治疗以后，至Conn得分增加的时间延迟是约54%。例如，至Conn得分增加的时间延迟百分数可在约30%-约70%之间。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素防止Conn得分增加。例如，施用GI特异性的抗生素增加Conn得分自基线增加的时间。
在一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致扑翼样震颤等级自基线增加的时间增加。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致至增加扑翼样震颤等级的时间延迟。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致增加至最先HE相关住院治疗的时间。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致增加发展为自发性细菌性腹膜炎(SBP)的时间。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致在施用利福昔明后血氨浓度自基线降低。例如，血氨浓度降低可是从基线至170天的约6 μg/dL。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致在施用利福昔明后临界闪烁频率值自基线增加。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致在施用利福昔明后每天乳果糖消耗随时间推移而自基线降低。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致每天乳果糖消耗降低在约7剂乳果糖-约2剂乳果糖之间。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致乳果糖使用自基线初始增加。例如，乳果糖使用可在约1-约30天之间。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致在施用利福昔明后Conn得分基线随时间推移而变化。例如，Conn得分基线变化可在约1-约2之间。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致扑翼样震颤等级自基线随时间推移而变化。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致慢性肝病问卷(CLDQ)得分自基线随时间推移而变化。
在另一个实施方案中，施用GI特异性的抗生素导致在施用利福昔明后Epworth 睡眠评分得分随时间推移自基线变化。
如已知的那样，终末期肝病模型(MELD)得分可用于基于血清肌酐、血清总胆红素和凝血酶原时间国际标准化比率INR预测肝病严重性。MELD得分已显示出在预测患有代偿性和失代偿性肝硬化的患者死亡率中是有用的。对于MELD所给出的最大得分是40。高于40的所有值都给出40的得分。
在另一个实施方案中，具有在约1-24之间的MELD 水平的受试者对使用GI特异性的给药的HE治疗做出响应。在另一个实施方案中，具有小于或等于10的MELD 水平的受试者对使用GI特异性的抗生素的治疗做出响应。在另一个实施方案中，具有11至18之间的MELD 水平的受试者对使用GI特异性的抗生素的治疗做出响应。在另一个实施方案中，具有19至24之间的MELD 水平的受试者对使用GI特异性的抗生素的治疗做出响应。在一个实施方案中，用GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有25或更小的MELD评分的受试者。在另一个实施方案中，用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素，治疗需要治疗HE且具有25或更小的MELD评分的受试者。在另一个实施方案中，具有25或更小的MELD评分的受试者被通知，他们应当用GI特异性的抗生素进行治疗。所述通知可以是口头的或书面的通知，诸如写在药物标签或包装插页上。在另一个实施方案中，具有25或更小的MELD评分的受试者被通知，他们应当用与乳果糖组合的GI特异性的抗生素进行治疗。
本文所述的一个实施方案是，通过每天给患者施用1100 mg利福昔明持续超过28天来治疗或预防HE的方法。
另一个实施方案是，在受试者中降低乳果糖使用的方法。所述方法包括：每天给正在用乳果糖治疗的受试者施用利福昔明，并逐渐减少乳果糖消耗。例如，乳果糖消耗可自基线水平减少1、2、3、4、5、6或更多的单位计量杯乳果糖。或者，乳果糖使用可自基线水平减少5、10、15、20、25、30、34、40、45、50、55、60、65或70 g乳果糖。在一个实施方案中，乳果糖的基线使用是不使用。
本文所述的一个实施方案是，维持受试者的HE减轻的方法，所述方法包括给受试者施用550 mg利福昔明每天两次(BID)。
另一个实施方案是，增加至用于治疗HE的住院治疗的时间的方法，所述方法包括给受试者施用550 mg利福昔明每天两次(BID)。
术语“施用”包括向受试者引入GI特异性的抗生素以执行其预期功能的途径。可被采用的给药途径的实例包括注射(皮下、静脉内、胃肠外、腹膜内、鞘内)、口服、吸入、直肠和经皮。药物制剂可通过适合于每一种给药途径的形式给予。例如，这些制剂以片剂或胶囊形式，经注射、吸入、洗眼剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂等给药，经注射、输注或吸入给药；经洗剂或软膏剂局部给药，以及用栓剂直肠给药。口服给药为优选。注射可为推注或者可连续输注。依给药途径而定，GI特异性的抗生素可以所选择的材料包衣或处理以保护其免于可不利地影响其执行其预期功能的能力的自然条件。GI特异性的抗生素可单独或与如上描述的另一种药物或多种药物或与药学上可接受的载体或两者联合给药。GI特异性的抗生素可在施用其它药物之前、与其它药物同时或在施用其它药物之后给药。另外，GI特异性的抗生素也可以前体形式给药，其在体内转化为其活性代谢物或者更具活性的代谢物。
与一种或更多种另外的治疗药物“组合”给药包括以任何顺序同时(并行)和连贯给药。
如同对于本领域技术人员易于显而易见的那样，待施用的有用体内剂量和具体给药方式将依年龄、体重和所治疗的哺乳动物种类、所采用的具体化合物以及这些化合物被使用的具体用途而变化。确定有效剂量水平，即为达到要求的结果必要的剂量水平，可由本领域技术人员采用常规药理学方法实现。通常，产品的人临床应用以较低剂量水平开始，伴随增加剂量水平直到达到要求的效果。
如本文使用的，除非另外具体指明，否则测量的“增加”或“降低”通常与基线值相比较。例如，对于经历治疗的受试者至住院治疗的时间增加可与对于不经历这样治疗的受试者至住院治疗的时间基线值相比较。在一些情况下，测量的增加或降低可基于其中使用术语的上下文进行评价。
本文使用的“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，其在所采用的剂量和浓度下对向其暴露的细胞或哺乳动物为非毒性的。通常生理学上可接受的载体为含水pH缓冲溶液。生理学上可接受载体的实例包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖醇例如甘露醇或山梨醇；成盐反离子例如钠；和/或非离子型表面活性剂例如吐温、聚乙二醇(PEG)。
术语“有效量”包括在剂量和所需时期下有效达到期望结果的量，例如足以在患者或受试者中治疗或预防HE。GI特异性的抗生素的有效量可根据因素例如受试者的疾病状态、年龄和体重以及GI特异性的抗生素在受试者中引起所要求应答的能力而变化。可调节给药方案以提供最佳治疗应答。有效量也为其中GI特异性的抗生素的任何毒性或有害作用(例如副作用)被有益治疗效果超过的量。
“改善”、“改进”、“ 提高”等例如指与出现于受试者中或至少少数受试者中例如在至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%或在约任何两个这些值之间的范围内的改善一致的可发觉的改善或可发觉的变化。这样的改善或变化与未用利福昔明治疗的受试者相比较在所治疗的受试者中可以观察到，其中未治疗的受试者具有或易遭受发展相同或相似的疾病、病症、症状等。疾病、病症、症状或试验参数的改善可例如经受试者自我评价、经临床医师评价或经实施合适的试验或测量(包括例如生活质量评价诸如慢性肝病问卷 (CLDQ)、减慢的疾病或病症进展、减少的疾病或病症严重性或用于生物分子、细胞的水平或活性的合适试验)或经在受试者中检测HE事件进行主观或客观地确定。改善可为短暂的、延长的或永久的，或者其可在GI特异性的抗生素被施用给受试者或用于本文或所引用参考文献中描述的试验或其它方法期间或之后的有关时间，例如在以下描述的时间范围内，或在施用或使用GI特异性的抗生素之后约1小时至受试者已经接受这样治疗以后约28天或1、3、6、9个月或更多的时间内发生变化。
例如症状、水平或分子生物活性等的“调节”例如指症状或活性等可发觉地增加或减少。这样的增加或减少与未用GI特异性的抗生素治疗的受试者相比较可在所治疗的受试者中观察到，其中未治疗的受试者具有或易遭受发展相同或相似的疾病、病症、症状等。这样的增加或减少可为至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%或者更多或在任何两个这些值之间的任何范围内。调节可例如经受试者的自我评价、经临床医师评价或经实施合适的试验或测量(包括例如生活质量评价或用于受试者分子、细胞或细胞迁移的水平或活性的合适试验)进行主观或客观地确定。调节可为短暂的、延长的或永久的，或者其可在GI特异性的抗生素给受试者施用或用于本文或所引用参考文献中描述的试验或其它方法期间或之后的有关时间，例如在以下描述的时间，或在施用或使用GI特异性的抗生素约1小时至受试者已经接受GI特异性的抗生素之后约3、6、9个月或更多的时间内发生变化。
术语“调节”也可指应答或暴露于GI特异性的抗生素的细胞活性增加或减少，例如抑制增殖和/或诱导动物的至少亚群细胞分化以致于达到所要求的最终结果，例如用于治疗的GI特异性的抗生素的治疗结果可在具体治疗过程中增加或减少。
如在“得到GI特异性的抗生素”中的术语“得到” 意图包括购买、合成或以其它方式获得GI特异性的抗生素。
本文使用的短语“胃肠外给药”和“胃肠外施用”包括例如除了肠内和局部给药之外通常经注射的给药方式，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
药物制剂
实施方案也提供了药物组合物，其包含有效量的本文所述的利福昔明和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，所述有效量可有效地治疗另外患有肝功能不全的受试者的细菌感染、克罗恩病、肝性脑病、抗生素有关的结肠炎和/或憩室病。
实施方案也提供了药物组合物，其包含利福昔明和药学上可接受的载体。基于例如希望的全身吸收的量、消除半衰期、血清浓度等，可以选择剂量。药物组合物的实施方案另外包括赋形剂，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂中的一种或多种。可以将一种组合物配制成在密闭袋中的选择的包衣的和未包衣的片剂、硬和软明胶胶囊、糖包衣的丸剂、锭剂、糯米纸片(wafer sheet)、小丸和散剂。例如，组合物可以配制成用于局部应用，例如，软膏剂、润发油、乳膏剂、凝胶和洗剂。
在一个实施方案中，使用药学上可接受的制剂，给患者施用利福昔明，例如在给受试者施用药学上可接受的制剂之后提供利福昔明向受试者的持续递送至少12小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周或4周的药学上可接受的制剂。
在某些实施方案中，这些药物组合物适用于局部给药或经口给药至患者。在其它实施方案中，如下面详细描述的，本文所述的药物组合物可专门配制成以固体或液体形式给药，包括适用于下述的那些: (1)经口给药，例如灌服药(drenches)(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂、推注制剂、散剂、颗粒剂、糊剂；(2)肠胃外给药，例如作为例如无菌溶液或混悬液经皮下、肌内或静脉内注射；(3)局部应用，例如作为乳膏剂、软膏剂或喷雾剂应用至皮肤；(4)阴道内或直肠内给药，例如作为阴道栓、乳膏剂或泡沫剂；或(5)气雾剂，例如作为水性气雾剂、脂质体制剂或含化合物的固体粒子。
短语“药学上可接受的”表示含有利福昔明的利福昔明组合物和/或剂型，所述组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内，适合与人和动物的组织接触使用，无过多的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，其参与将目标化学品从一个器官或身体的一部分运载或转运至另一器官或身体的另一部分。各载体优选地为“可接受的”，其意思是可与制剂的其它成分相容且对受试者无害。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括: (1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中采用的其它无毒性相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂实例包括: (1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
含有本文公开的利福昔明形式的组合物包括适合经口、鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或胃肠外给药的那些组合物。组合物可便利地以单位剂型提供，并可通过制药技术领域熟知的任何方法制备。可与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、具体给药方式而变化。可与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的量将通常为该化合物产生治疗效果的量。一般没有100%，该量范围将为活性成分约1%至约99%，优选约5%至约70%，最优选约10%至约30%。
制备这些组合物的方法包括下述步骤：将利福昔明与载体和任选一种或多种辅助成分组合。通常通过以下方法制备制剂：将利福昔明与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且充分地组合，然后如果需要则将产品成型。
适合口服给药的组合物可以是下述形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或者作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或者作为水包油型或油包水型液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的利福昔明作为活性成分。化合物也可以作为推注剂、药糖剂或糊剂施用。
本文使用的术语“药剂组合物”(或者药剂或药物)指在适当施用给患者时能够引起所希望的治疗效果的化学化合物、组合物、药剂或药物。不必需要多于一种类型的组分。
组合物可以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式存在。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以适合于单位剂量呈现的形式存在并且可包含常规赋形剂。其实例为：粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶和聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂例如硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂例如十二烷基硫酸钠。片剂可按照常规药学实践熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以用于在使用前用水或其它合适的媒介物重构的干燥产品呈现。这样的液体制剂可包含常规添加剂例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化食用脂肪、乳化剂例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水媒介物(包括食用油)例如杏仁油、分馏椰子油、油状酯例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要还可包含常规矫味或着色剂。
本文使用的短语“全身给药”、“全身施用”、“外周给药”和“外周施用”意指施用GI特异性的抗生素、药物或其它物质，以致于其进入受试者的系统并因此受到代谢等过程例如皮下给药。
术语GI特异性的抗生素的“治疗有效量”指其在单一或多剂量给受试者施用时在受试者中有效抑制细菌生长和/或侵害、或者减少与细菌生长相关的症状例如HE事件的GI特异性的抗生素的量。“治疗有效量”也指足以在受试者中减少HE严重性的治疗(例如包含GI特异性的抗生素的组合物)的量。
本文使用的术语“预防”指防止复发、开始或发展HE事件或更多种HE症状。预防包括保护免于HE事件的发生和严重性。
本文使用的术语“预防有效量”指足以导致防止HE事件的发展、复发或开始或者增强或改善另一种疗法的预防作用的治疗(例如包含GI特异性的抗生素的组合物)的量。
本文使用的“利福昔明”包括分子的溶剂合物和多晶型物形式，包括例如利福昔明的α、β、γ、δ、ε、η、ζ和无定形形式。这些形式例如在USSN 11/873,841、USSN 11/658,702、2005年5月03日递交的EP 05 004 635.2、USPN 7,045,620、US 61/031,329和G.C. Viscomi等, CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 (2008年4月)中得到更详细描述。这些参考文献中的每一篇特此通过引用整体结合到本文中。
利福昔明的形式可有利地用于生产含有利福昔明的、具有抗生素活性的药用制品，其用于口服和局部应用。用于口服应用的药用制品可以含有利福昔明的一种或多种形式连同其它赋形剂，例如稀释剂诸如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘合剂诸如淀粉、明胶、糖、纤维素衍生物、天然的树胶和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂诸如滑石、硬脂酸盐、氢化植物油、聚乙二醇和胶态二氧化硅；崩解剂诸如淀粉、纤维素、海藻酸盐、树胶和网状聚合物；着色剂、矫味剂和甜味剂。
药用制品可以含有胃肠道特异性的抗生素连同常见的赋形剂，诸如白矿脂、白蜡、羊毛脂和它们的衍生物、硬脂醇、三氧化二铁、丙二醇、滑石、月桂基硫酸钠、脂肪聚氧乙烯醇的醚、依地酸二钠、硬脂酸棕榈酸甘油酯、脂肪聚氧乙烯酸的酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、羟丙甲纤维素(hypromellose)、聚乙二醇、淀粉羟乙酸钠(sodium starch glycolate)、甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态铝和镁硅酸盐、二氧化钛、丙二醇、胶态二氧化硅或海藻酸钠。
本文使用的“突破性HE”包括例如，对于具有基线Conn得分为0的那些受试者，Conn得分增加至等级≥ 2 (例如0或1至≥ 2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1个等级。
本文使用的“至最先突破性HE事件的时间”包括例如，在最先施用利福昔明的日期与最先突破性HE事件日期之间的持续时间。
本文使用的术语“突破性HE事件”意图包括由在血液中循环的毒性物质造成的显著的、临床上显著的神经系统功能退化，其造成对自我护理的有害作用，且经常导致住院治疗。突破性HE事件也被定义为，对于具有基线Conn得分为0的那些受试者，Conn得分增加至≥ 2 (即，0或1至≥ 2)或Conn得分和扑翼样震颤等级各增加1。
本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的CFF来确定受试者是否具有神经学病症的方法。在示例性的实施方案中，时间点可以是间隔1、2、3、4、5、6或7天；或间隔2、3或4 周；或间隔2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，或在任意2个值之间的任意时间点。在其它实施方案中，可以终生定期监测受试者。
本文所述的方法证实，在2个或更多个时间点之间CFF的降低指示HE突破性事件的可能性接近。此外，如果受试者在一个时间点具有小于24 Hz的CFF twa 值，它指示受试者具有增加的HE事件的可能性。因此，在2个或更多个时间点的CFF之间的降低或24 Hz或更低的twa指示，受试者具有HE、具有增加的HE突破性事件的机会和/或应当用利福昔明进行治疗。因此，基于迄今收集的数据，在一个实施方案中，本文提供了通过测定受试者的CFF低于24 Hz来确定受试者是否具有HE的方法、预测突破性HE事件的发生的方法或确定受试者的预后的方法，其中低于24 Hz的CFF指示受试者具有HE、可能具有突破性HE事件或具有不良预后。在某些实施方案中，小于24 Hz的CFF指示，应当施用GI特异性的抗生素，例如，利福昔明。
本文提供了基于测定CFF或twa CFF的预测方法，其中小于24的twa CFF指示不良预后，或其中在不同时间点的测量之间的CFF或twa CFF的降低指示不良预后。不良预后包括，受试者的存活小于2、3、4、5、6、7、8或更多年，或如本文所述或根据保健专业人员、受试者或观察受试者的人的观点。
在其它实施方案中，本文提供了通过在2个或更多个时间点测量受试者的静脉氨水平来确定受试者是否具有HE或是否具有增加的具有HE突破性事件的风险的方法，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有HE、具有增加的HE突破性事件的机会和/或应当用GI特异性的抗生素例如，利福昔明进行治疗。在某些实施方案中，所述静脉氨水平是时间加权平均静脉氨水平。
使用本领域技术人员已知的方法，可以测量静脉氨浓度。氨测定的准确度取决于样品收集。全血是优选的。在本文所述的一个具体方法中，血液是从无淤滞静脉收集到EDTA抽真空试管中的血液。在收集和混合以后，立即将样品置于冰中。将样品放在冷环境中，例如在冰上大约10分钟，然后离心。在收集的15分钟以内，从样品分离血浆，并冷冻。溶血的样品不应当用于进一步分析。
对冷冻的样品进行酶促测定，以测定在样品中存在的氨的量。将含有氨的样品与α-酮戊二酸盐和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)混合，以形成L-谷氨酸盐和NADP和水。该反应由谷氨酸脱氢酶催化。通过监测由NADPH的氧化引起的在340 nm的吸光度的降低分光光度计法测定结果。该降低与氨浓度成比例。
在其它实施方案中，本文提供了通过测量2个或更多个时间点之间的CFF来确定受试者是否具有神经学病症的方法。时间点之间CFF的降低指示受试者具有神经学病症。在某些实施方案中，所述CFF是CFF事件的twa。
根据一个实施方案，本文提供了数据库，所述数据库具有这样的数据结构：其含有许多来自受试者的CFF或静脉氨水平。类似地，至少一个数据库包括这样的数据结构：其维持CFF或静脉氨水平和受试者的疾病状态之间的许多关系，且其定义了进行所述方法的商业规则。这些商业规则可以包括用于测定受试者是否具有HE或处于具有突破性HE事件的风险中的限定方法。同样地，所述商业规则可以包括用于确定受试者是否具有神经学病症的限定方法。使用本文所述的系统和方法的新颖软件，可以任选地选择诊断或预后。在该方案中，所述系统和方法，包括新颖的程序配置，会自动地执行本文所述的方法，无需额外的用户输入。
本文提供了通过在2个或更多个时间点测定受试者的CFF来确定受试者是否具有神经学病症的方法。
具体地，本文提供的一种这样的额外的方法包括：新颖的软件，所述软件包括许多位于系统内的服务器上的程序模块或组件，它们用于建立和组装数据库，所述数据库用于本发明的诊断或预测方法中。换而言之，在一个实施方案中，所述系统和方法为特定客户提供特定策略的建立和管理以及策略管理。本领域普通技术人员在阅读了本公开内容以后会理解，各种实施方案包括新颖的软件，所述软件包括许多程序模块或组件，它们位于本发明的基于计算机的系统或网络上，例如服务器，发送给远程客户和接收远程客户，用于促进本发明的方法。
本文使用的“至最先HE相关住院治疗的时间”包括例如，在最先施用利福昔明与最先HE相关住院治疗日期之间的持续时间。
本文使用的“至Conn得分从基线增加的时间”包括例如，在最先施用利福昔明与Conn得分最先增加的日期之间的持续时间。
本文使用的“至扑翼样震颤等级从基线增加的时间”包括例如，在最先施用利福昔明与扑翼样震颤等级最先增加的日期之间的持续时间。
本文使用的“在治疗结束(EOT)时慢性肝病问卷(CLDQ)的疲劳区域得分自基线的平均变化”为自最先施用利福昔明之前基线的平均得分。
本文使用的“血氨浓度在EOT时自基线的平均变化”包括自最先施用利福昔明之前基线的平均得分。
本文使用的“至自发性细菌性腹膜炎(SBP)诊断的时间”包括例如，在最先施用利福昔明与最先SBP事件日期之间的持续时间。
本文使用的“临界闪烁频率值在每一个基线后自基线的平均变化” 从例如最先施用利福昔明之前建立的基线测量。
本文使用的“GI特异性的抗生素”和“GI抗生素”包括已知对GI疾病具有作用的抗生素。例如，利福霉素类抗生素(例如利福昔明)、新霉素、甲硝唑、替考拉宁、环丙沙星、多西环素、四环素、力百汀、头孢氨苄、青霉素、氨苄青霉素、卡那霉素、利福霉素、万古霉素、利福昔明及其组合为有用的GI特异性的抗生素。甚至更优选的是具有低全身吸收的GI特异性的抗生素例如利福昔明。低全身吸收包括例如少于10%吸收，少于5%吸收，少于1%吸收和少于0.5%吸收。低全身吸收也包括例如，在约0.01-1%吸收之间，在约0.05-1%吸收之间，在约0.1-1%吸收之间，在约1-10%吸收之间或在约5-20%吸收之间。
本文使用的“受试者”包括能够患有肠疾病或可用利福昔明治疗的其它疾病或者其可另外得益于如本文描述的施用利福昔明的生物体例如人和非人动物。优选的人动物包括人受试者。术语“非人动物” 包括例如，所有的脊椎动物，例如哺乳动物如啮齿类动物(例如小鼠)和非哺乳动物例如非人灵长类动物例如绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。易受肠障碍影响意在包括处于发展肠障碍或肠感染风险中的受试者，例如，患有肝性脑病、肝功能衰竭或肝功能降低、免疫抑制的受试者，已经暴露于具有细菌感染的其它受试者的受试者，医师，护士，旅行到已知藏匿引起旅行者腹泻的细菌的偏远地区的受试者等。
术语化合物的“预防有效量”指，在单一或多剂量施用给受试者以后，有效预防或治疗肝性脑病的式I、式II或本文另外描述的化合物的量。
另一个实施方案包括制造品，其包含例如容纳适合于口服施用利福昔明的药物组合物的容器，其与提供当具体剂型提供减轻HE或者预防或延迟未来HE事件时的讨论的印制标签说明书联合。剂量可被修改用于给患有HE的受试者施用，或者包含用于给患有HE的受试者施用的标签。示例性的剂型和给药方案在以下得到描述。组合物将被包含在能够容纳和分配剂型并且不与组合物显著作用和与合适的标签进一步物理关联的任何合适容器中。标签说明书可与如上文描述的治疗方法一致。标签可经保持两者物理上接近的任何方法，通过非限定性实例与容器联合，它们两者可被包含在包装材料例如盒子或塑料收缩包装中或者可与例如用不使标签说明书模糊的胶水或其它粘合或固定方法粘合于容器的说明书联合在一起。
在一个实施方案中，说明书将告知和/或劝告卫生保健工作者、处方医师、药师或受试者，他们应劝告患有肝性脑病的患者施用利福昔明可诱导细胞色素P450。在另一个实施方案中，说明书将告知受试者和/或卫生保健提供者存在延长的时间以使服用利福昔明的受试者减轻或复发。在另一个实施方案中，说明书将告知受试者和/或卫生保健工作者或提供者利福昔明不显著改变咪达唑仑的Cmax、AUC0-t或AUC0-∞。在另一个实施方案中，说明书将告知受试者和/或卫生保健工作者或提供者利福昔明不增加QT延长的风险。
包装的组合物也被提供并且可包含治疗有效量的利福昔明片或胶囊。试剂盒也在本文提供，例如用于在受试者中治疗HE的试剂盒。试剂盒可包含例如利福昔明和当治疗受试者HE时的使用说明书。使用说明书可包含处方信息、剂量信息、储存信息等。
试剂盒可包含GI特异性的抗生素连同药学上可接受的溶液、载体和赋形剂的药物制剂。
利福昔明的形式可有利地用于生产含有利福昔明的、具有抗生素活性的药用制品，其用于口服和局部应用。用于口服应用的药用制品可以含有利福昔明的一种或多种形式(例如，α或β或γ)连同其它赋形剂，例如稀释剂诸如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘合剂诸如淀粉、明胶、糖、纤维素衍生物、天然的树胶和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂诸如滑石、硬脂酸盐、氢化植物油、聚乙二醇和胶态二氧化硅；崩解剂诸如淀粉、纤维素、海藻酸盐、树胶和网状聚合物；着色剂、矫味剂和甜味剂。
可通过口服途径给药的胃肠道特异性的抗生素的固体制剂包括例如，在密封包装中的包衣和未包衣片剂、软和硬明胶胶囊、糖包衣的丸剂、锭剂、糯米纸片、小丸和散剂。
药用制品可以含有胃肠道特异性的抗生素以及常见的赋形剂，诸如白矿脂、白蜡、羊毛脂和它们的衍生物、硬脂醇、三氧化二铁、丙二醇、滑石、月桂基硫酸钠、脂肪聚氧乙烯醇的醚、依地酸二钠、硬脂酸棕榈酸甘油酯、脂肪聚氧乙烯酸的酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、淀粉羟乙酸钠、甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态铝和镁硅酸盐、二氧化钛、丙二醇、胶态二氧化硅或海藻酸钠。
West Haven 标准 (Conn得分)：
例如通过Conn得分(也称作West Haven得分)，可进行心理状态变化的测量。Conn得分已经广泛用作HE研究中心理状态的量度，并且基于如经Conn修正的Parsons-Smith标准。当采用以下列出的Conn评分标准评定受试者的状态时，将不考虑扑翼样震颤。
以下提供在Conn评分系统中采用的标度。
等级0=没有检测到性格或行为异常
等级1=轻微的缺乏意识、欣快或焦虑；注意广度缩短；加减损伤
等级2=昏睡；时间定向障碍；明显的性格变化；行为不当
等级3=嗜睡至半昏迷，对刺激有反应；困惑；严重定向障碍；奇特行为
等级4=昏迷；不能测试心理状态。
HE被定义为在具有肝功能障碍的患者中观察到的一系列神经精神病学异常，其在常规地排除其它已知的神经病学疾病以后诊断出。HE是肝硬化的主要并发症，累及30-45%的患者。在2006年，CDC将肝硬化列为在美国由疾病导致的死亡的第12位主要原因。HE影响患者的意识、人格、智力和神经肌肉功能，且范围可以从轻微的认识障碍至昏迷。本文使用的HE 包括，例如，发作性的、持久的和极轻微的HE。
在肠中，肠细菌作用于含氮底物，从而产生氨。图15表示了未受影响的HE受试者的情形：随着氨穿过肝脏，氨从血液中清除，氨在肝脏中被转化成尿素，并由肾排泄。在肝硬化中，来自肠的氨作为血管分流的结果绕过受损的肝脏。这增加血氨，所述氨进入脑中，从氨基酸谷氨酸盐产生谷氨酰胺。过量的谷氨酰胺对脑功能造成需要有害作用；它抑制神经传递，干扰线粒体能量代谢，并造成星形细胞的膨胀。
根据图16所示的方案，分类HE的临床表现。与肝硬化有关的HE最常见的是C型。C型HE被细分成发作性的、持久的和极轻微的类别。发作性的和持久的种类是临床上容易显而易见的病症，因此被指示为明显的。发作性的HE表现出所有上述神经系统功能的损害。作为术语“发作性的”暗示，在发作之间存在没有观察到特征性症状的时段。诸如便秘、感染、脱水、GI 出血的因素和某些药物治疗可以促发发作。如果原因没有立即鉴定出来，发作被称作自发的。
HE事件通常是治疗可逆转的，但是它们经常复发。HE是通过一些工具作出的临床诊断，所述工具包括West Haven或Conn得分。在约30年的应用中，HESA评分算法(图17)是用于Conn标准的准确赋值的相对新的工具。通过引起扑翼样震颤或扑翼样颤动，可以测量神经肌肉功能障碍。经常测量血氨水平，以支持诊断。神经生理学试验，诸如临界闪烁频率和EEG，对于支持临床发现而言是潜在地非常有用的。Conn标准使用递增的等级来与递增的神经学损害相关联(范围从0 = 无损害，至4= 昏迷)
- 等级1、2和3表示下述方面的损害的恶化：
· 意识 – 范围从轻微缺乏觉知至嗜睡；
· 智力受损和人格改变；
· 该评估可以快速地进行，需要检查人员的轻微干预或患者的协作，
· 并且当患者精神混乱时，我们经常使用来自家庭或看护者的信息来帮助衡量HE事件的严重性。
尽管具有1级HE的患者可以在家中由看护者进行管理，向2级或更高的任何增加都可能需要住院治疗和甚至在加强护理中管理。Conn标准使用递增的等级来与递增的神经学损害相关联(范围从0 = 无损害，至4= 昏迷)。等级1、2和3表示下述方面的损害的恶化：意识、智力和人格改变。该评估可以快速地进行，需要检查人员的轻微干预或患者的协作，经常使用来自家庭或看护者的信息来衡量HE事件的严重性。
尽管具有1级HE的患者可以在家中由看护者进行管理，向2级或更高的任何增加都可能需要住院治疗和甚至在加强护理中管理。
对于扑翼样震颤，存在类似的分级系统。如果要求HE患者伸出它们的手保持不动，会观察到抽筋样震颤，所谓的扑翼样震颤或扑翼样颤动。计数拍动数目，并如下评分：无拍动为零，几乎连续拍动为4。这是一项简单的试验，但是需要协作的且有意识的患者。
HE呈现功能障碍和失能的恶性循环，其对患者、他们的家庭和保健系统具有显著影响。在早期，行为人格、智力和意识的损害影响患者的社会生活和家庭生活和保持就业的能力。随着病症恶化，它影响自我护理能力、药物治疗依从性，依从性的缺乏进一步加剧HE症状和发作频率。结果，患者可能需要住家辅助，且经常进入急救室(ER)或医院病床。严重的HE可能是威胁生命的事件，但是最常见地破坏患者和他们的家庭的生活质量(QOL)；一些看护者将看护经历比喻成不可预测地发作性的阿尔茨海默氏病。在图18中显示了对看护者的影响。
关于对保健系统的影响，在1993年至2007年，HE出院(discharge)的数目超过2倍。参见图19。每次住院治疗的成本从约13k增加至30k。所以，HE治疗的目标包括，例如，快速地分辨出急性事件，和预防复发事件。为了实现这些目标，我们需要安全的且有效的疗法，该疗法可被较好地耐受用于长期治疗。目前被批准的疗法的长期使用存在严重的限制。最常见的乳果糖(一种非吸收性的二糖)靶向引起氨生成的肠菌群。它主要通过清除以经常排便来发挥它的作用。乳果糖疗法依赖于剂量自我滴定，目标是每天2 – 3次软便，不幸的是，经常超过该目标。在每天10次不可预测的软便情况下，离开家(甚至短程步行至商店)可能变得不可行或令人为难。患者因为乳果糖而不是要治疗的HE而发展成失能。严重的腹泻可以造成脱水和电解质异常，其可能甚至促发HE事件。恶心不是罕见的。可以理解，这些因素可以导致差的依从，并限制长期使用。
另一种被批准的治疗是新霉素。但是，长期使用受到它的破坏性副作用的严重限制，所述副作用包括肾毒性和感觉神经性听力丧失，具有晚期肝病的患者对它们最易感。不令人惊奇的是，新霉素的安全性概况无益于长期治疗。鉴于乳果糖和新霉素的限制，显然存在对安全的、有效的、且良好耐受的长期疗法的未满足的医学需求。肝性脑病是晚期肝病的严重的神经学并发症，其破坏生活质量、自我护理能力和依从性，并导致频繁的住院治疗。
对于HE而言，存在有限的治疗选择，并且仍然存在对安全的、有效的、且良好耐受的用于长期治疗的疗法的未满足的医学需求。30年来，没有出现该使人虚弱的疾病的新治疗。医师已经充分地认识到利福昔明的效能、耐受性和安全性数据，并且他们使用该药物的有利经验，甚至在产生今天将看到的新试验数据之前，使得利福昔明非常可能成为HE的最广泛使用的抗生素治疗。
将研究3001设计成连续监测患者，以确保HE突破性捕获的有效性和完整性。在筛选以后，受试者进入治疗期，所述治疗期包括每周就诊和/或与患者和看护者通电话。跟踪受试者方案指定的168天。突破性事件以及死亡率的完全捕获确保研究结果的有效性。在NDA中提供了经历HE突破的每位受试者的叙述、导致终止的AE’s、SAE或死亡。关键的进入标准包括：
· 具有晚期肝病的患者，
· 在筛选的6个月以内呈现至少2个HE事件；在医疗档案中记录了等同于Conn得分 ≥ 2的严重性；
· 在筛选和基线时，受试者具有0或1的Conn得分、小于或等于25的MELD，且被要求具有看护者，所述看护者同意患者的参与；
· 排除下述患者：如果他们具有会干扰方案评估的病症，在14天内饮过酒，在7天内用过镇静药，或具有当前的药物依赖性的证据；
HESA将Conn试验和神经心理学试验的临床组分组合。给药需要约45分钟。将它用作在研究中心中建立Conn的一致评分的工具。它提供标准和定义的连续增强。
图17 简洁地覆盖了HESA的临床评估和神经心理学测试。利福昔明提供显著的保护作用，如突破性HE的风险降低58%且具有非常显著的p-值所证实的。利福昔明的益处是惊人的，因为78%的患者现在在6个月内没有发生事件。这与安慰剂组形成对比，在安慰剂组中，仅54%维持从HE减轻。在遭受频繁的不利事件、受限的生活和缩短的寿命的患病群体中，利福昔明能够通过防止他们的心理状态和运动技能的恶化来提供有意义的益处。
从299位参与的患者，记录了共104个事件。关于构成，我们使用描述统计学，使用满足条件的比例分析。86个事件或总事件中的83%由经历>=2的Conn得分的患者组成，37%安慰剂和20%利福昔明产生非常显著的p-值。
在该下一个经历Conn和扑翼样震颤等级各恶化1的患者类别中，包括了十八(18)个事件或总事件中的17%。9%安慰剂和2%利福昔明也产生非常显著的p-值。
作用的一致性有助于确定所述益处是否源自一个或几个亚群，或所述作用是否在所有患者亚群中普遍观察到。重要的是，我们测试了亚群相互作用的治疗，以确定亚群之间的响应同质性。所述亚群都没有测试出显著的相互作用。小于1的风险比指示，结果有利于利福昔明，大于1则有利于安慰剂。在所有亚群中观察到的结果一致地反映了有利于利福昔明的临床益处。该结果一致性与亚群缺乏治疗相互作用相偶联支持了总治疗效应的有力性。
该效应在具有不同严重性程度的亚群中得到维持，因为它涉及MELD和Child-Pugh。另外，这里不存在治疗相互作用亚群，治疗作用的估测值在所有组之间大致相同。总之，亚群分析证实了在所有组的主要终点分析中观察到的风险减小的显著一致性。
至HE相关住院治疗的时间的分析导致风险降低了50%，具有显著的p-值。大部分HE事件导致直接住院治疗，或发生在住院治疗期间。经显示，利用利福昔明减少至HE造成的住院治疗的时间(定义为至直接源自HE的住院治疗的时间)和至所有原因的住院治疗的时间，并且这些分析表明风险分别降低了56%和30%。
其它终点包括，例如，至Conn或扑翼样震颤得分的最先恶化的时间，无论该变化是否导致突破性HE事件；患者报告生活质量，尤其是疲劳，其中使用CLDQ；血氨的变化，认为所述氨是引起HE的主要神经毒素；和临界闪烁频率。至Conn得分的首次恶化的时间反映风险降低了54%。至扑翼样震颤或手拍动的恶化的时间显示了35%降低，具有倾向的(trending)p-值。这些数据表示在试验过程中在每个区域的变化。结果证实，利福昔明治疗的患者感觉更好。问卷使用7-点利克特量表，其中1= 所有时间，7是没有时间。因而，更大的值表示更好的生活质量。在这里在每个子量表中观察到的变化提示每个量表上超过安慰剂1个移动的类别改善。我们观察到的氨和CFF的变化是统计上显著的，并反映了有利于利福昔明的改善。这些结果支持了利福昔明的治疗作用。
进行分析来评估突破性HE的灵敏度和特异性。具有更低CFF和疲劳评价和更高血氨浓度的患者，具有更大的经历HE 突破性的可能性。这些数据进一步证实，主要终点是客观的，且在临床上是有意义的。关于3002，收集了突破性HE数据，以提供关于利福昔明的防止HE复发的作用的支持信息。
在研究3002中，治疗了3个群体，包括：来自研究3001的利福昔明治疗的患者；来自研究3001的交叉安慰剂治疗的患者；和新的HE患者。
在3001中维持减轻的利福昔明受试者在他们参与3002期间表现出连续益处。利福昔明受试者的突破性HE的发生率低于3001 安慰剂组，这证实突破性HE的风险降低了90%。应当指出，这些患者中的大约60%在大概3年以后仍然没有突破。82位来自3001研究的安慰剂治疗的受试者参与3002，并跟踪突破。一旦进入开放和接受利福昔明，我们观察到与他们在3001试验中的经历相比79%的风险降低。
对于获得至少2的Conn得分的受试者，所有利福昔明群体表现出所有原因的死亡率的2.6倍风险增加。
下面的实例将讨论利福昔明的新的和新颖的方面：
· 利福昔明的体外和体内药理学作用，它们可能促成它的临床益处；
· 利福昔明的ADME性质，包括药代动力学和它的排泄和代谢归宿；和
· 药物-药物相互作用研究。
在机制上，利福昔明结合细菌DNA依赖性的RNA聚合酶的β-亚基，导致细菌 RNA合成的抑制。在体内，利福昔明改善细菌性腹泻症状，且剂量的大部分未被吸收，它集中在肠中，具有高肠腔浓度，大约8000 μg/g粪便。令人感兴趣地，旅行者腹泻的治疗不会显著改变总肠病原体负荷而发生。
在体外，利福昔明在亚抑制浓度具有多种作用，包括，例如，增加的质粒熟化、减少的质粒转移和降低的毒力。
观察到，利福昔明对哺乳动物细胞的作用(包括，例如，解毒途径诸如P-gp和3A4)可以在肠中上调。利福昔明赋予上皮细胞对细菌定居的抗性和独立于对细菌的作用的内化，并减少肠衍生的神经毒素的生产和吸收，所述神经毒素的主要实例是氨，所述氨在肝脏受损的患者中导致HE。
在该实例中，50位用利福昔明1200 mg/天治疗的患者表现出统计上显著的血氨减少。该减少伴有总HE等级和HE的单个测量的显著提高。尽管离散的血氨浓度可能是变化的，已经将单个患者中的系列测量结果与HE严重性相关联。
利福昔明是利福霉素类抗生素的一个成员。用绿色显示的官能团将利福昔明与其它利福霉素区分开，并导致肠特异性的活性。
利福昔明被分类为BCS 4；溶解性较差，且吸收性较差。它也是P-糖蛋白(一种流出运载蛋白)的底物。这些性质导致非常低的口服吸收。被吸收的小部分通过3个机理清除：胆机理、代谢机理和肾机理。利福昔明经由胆排泄，作为未变化的利福昔明发生首过消除。存在一种已知的代谢物；在健康的受试者中几乎不可检测出，在HE患者中非常低，占母体暴露的大约2.5%。在健康的和具有肝疾病的受试者中，利福昔明肾清除率低于0.4%。口服给药的利福昔明几乎完全作为未改变的利福昔明在粪便中消除。在健康的受试者中和在肝脏受损的受试者中，检查了稳态利福昔明药代动力学。在研究的所有群体中，暴露非常低。
在健康的志愿者中，平均Cmax小于4 ng/mL。参见图20。随着肝损伤增加，AUC和Cmax相应地增加。甚至在它们的最高值，暴露仍然较低，在ng/mL范围内。在文献中确定地描述了肝脏受损的患者中增加的暴露，且可能归因于几个因素，包括，例如，蛋白结合、减少的肝脏血流和减少的代谢能力。对肝脏的受限接近(由于在肝脏周围的血流分流)和减少的代谢(由于受损的肝细胞酶活性)可能降低肝清除率。后两个因素中的任一个或两个可能引起利福昔明清除率的降低和在肝脏受损的患者中暴露的增加。
为了进一步观察该暴露。参见图21，因为巨大差异它在对数标度上显示了与其它抗生素相对比的利福昔明数据。
具有最大肝损伤和最高血浆暴露的患者的利福昔明水平不到用全身抗生素(如利福平，显示为蓝色)实现的那些水平的1/200。它也不到用口服新霉素(在这里显示为粉红色，认为它是不吸收的)观察到的暴露的1/10。诺氟沙星也通常用于该群体中，用于SBP预防；它的全身抗生素血浆暴露超过利福昔明的35倍。在这里研究了利福昔明的造成药物-药物相互作用的潜力。利福昔明在具有正常肝功能的受试者中没有显著抑制任何主要的P450药物代谢酶、P-糖蛋白或BSEP。已知该类的其它成员可以通过上调重要的药物代谢酶(尤其是CYP3A4)来造成相互作用，我们检查了该诱导在临床研究中的潜力。在健康的志愿者中，研究了利福昔明对咪达唑仑(一种经典的CYP3A4底物)的影响。在每天3次施用550 mg利福昔明(该剂量比用于HE的剂量高50%)16天以后，咪达唑仑的AUC减少达10%。参见图22。相比而言，利福平在类似的实验中使咪达唑仑AUC减少了95%。该差异不仅反映了利福平和利福昔明之间的体外效能差异，而且反映了两种化合物之间的体内处理差异(以利福昔明的低肝脏和全身暴露的方式)。基于这些数据，我们不预期在具有正常肝功能的受试者中临床上显著的药物相互作用。总之，体外和体内数据表明，利福昔明具有抑菌机制以及减少细菌粘附和毒力的能力。它降低氨水平(参见图23)，这与HE患者的改善相关联。利福昔明和其它利福霉素之间的主要差别是它的非常低的溶解度和口服吸收，这导致肠靶向的治疗效果和有限的全身暴露。尽管肝病导致增加的利福昔明全身暴露，用利福昔明观察到的最高暴露大大低于用其它全身的和不吸收的口服抗生素观察到的暴露。该低全身暴露伴有最小化的药物-药物相互作用风险。
本文所述的实施方案涉及所有局部制剂，例如，软膏剂、润发油、乳膏剂、凝胶和洗剂。
在用于经口施用的利福昔明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂等)中，活性成分通常与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何成分混合: (1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿胶伯胶；(3)润湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可包含缓冲剂。类似种类的固体组合物也可作为填充剂在软和硬填充明胶胶囊中使用，采用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可通过任选与一种或多种辅助成分一起压缩或模压制备。压缩片剂可使用粘合剂(如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模压片剂可通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分的混合物在合适机械内模压制备。
本文所述的药物组合物的片剂和其它固体剂型如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选刻痕或用包衣和外壳制备，如肠衣和药物制剂领域中熟知的其它包衣。它们也可配制成对其中的活性成分提供缓释或控释，其中使用如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过以下方式灭菌，例如经细菌滤器过滤，或通过以可于使用前立即溶解于无菌水或某些其它无菌可注射介质的无菌固体组合物形式加入灭菌剂。这些组合物也可任选包含遮光剂，并可为这样的组合物: 它们仅释放活性成分，或优先在胃肠道的某一部分任选以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物实例包括聚合材料和蜡。活性成分也可为微囊化形式，如果适合，使用一种或多种上述赋形剂。
用于经口施用利福昔明的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香料和防腐剂。
除了利福昔明外，混悬剂还可包含悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的药物组合物可以作为栓剂提供，栓剂可通过如下方法制备: 混合利福昔明与一种或多种适当的无刺激性赋形剂或载体，包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因而在直肠或阴道腔内会融化并释放活性剂。
适用于阴道给药的组合物也包括阴道栓、塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，这些制剂含有本领域中已知的合适载体。
用于局部或经皮施用利福昔明的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗液、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。利福昔明可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与任何防腐剂、缓冲剂，或可需要的抛射剂混合。
除利福昔明外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除利福昔明外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂另外可包含惯用的抛射剂如氯氟烃类和挥发性未取代烃类如丁烷和丙烷。
或者，利福昔明可通过气雾剂施用。这可通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒实现。可使用非水性(如氟碳抛射剂)混悬液。优选超声雾化器，因为它们将药物暴露至剪切最小化，而剪切可导致化合物的降解。
水性气雾剂通过例如与常规药学上可接受的载体和稳定剂配制成水性药物溶液或药物混悬液而制备。载体和稳定剂随具体化合物的要求而变化，但一般包括非离子表面活性剂(Tweens?、Pluronics?或聚乙二醇)、无害的蛋白像血清白蛋白、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适用于胃肠外施用的药物组合物可以包含利福昔明，联合一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳液，或者于使用前立即可重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与意图受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
在药物组合物中可使用的合适水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的合适混合物、植物油如橄榄油，和可注射有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散的情况下维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
这些组合物也可包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂确保防止微生物的作用，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。在组合物中包含等渗剂如糖、氯化钠等也是期望的。另外，可通过包含延迟吸收的药剂如单硬脂酸铝和明胶引起可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要改变药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶、盐或无定形物的液体混悬液而实现。然后，药物的吸收速率可依赖于其溶解速度，而溶解速度又可依赖于结晶大小和晶型。或者，通过溶解或悬浮药物于油媒介物中，实现药物形式的延迟吸收。
可注射贮库形式通过在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成利福昔明的微囊基质而制备。根据药物对聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物实例包括聚原酸酯和聚酸酐。贮库注射制剂也可通过将药物俘获于与身体组织相容的脂质体或微乳中制备。
当利福昔明作为药物施用给人和动物时，它可以自身给予，或作为药物组合物给予，该组合物包含如与药学上可接受的载体组合的0.1-99.5% (更优选0.5-90%)的活性成分。
不管选择的给药途径，通过本领域技术人员已知的方法，将可用于本发明药物组合物中的利福昔明配制成药学上可接受的剂型。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和给药时程可以变化，以得到这样的活性成分的量：该量有效地实现对具体受试者、组合物和给药模式而言期望的治疗反应，对受试者没有毒性。示例性的剂量范围是25-3000 mg/天。
利福昔明的一个商品名XIFAXAN被批准用于下述2个用途：
1) 旅行者腹泻：指示利福昔明200 mg 用于治疗患者 (≥12 岁)，所述患者具有由大肠杆菌的非侵袭性菌株造成的旅行者腹泻。利福昔明片剂不应当用于并发下述病症的腹泻患者：由除了大肠杆菌以外的病原体造成的发热或粪便带血或腹泻。
2) 肝性脑病：指示利福昔明片剂 550 mg用于维持≥ 18岁的患者的肝性脑病的减轻。
为了减少耐药细菌的发展并维持利福昔明和其它抗细菌药物的有效性，当将利福昔明用于治疗感染时，应当仅用于治疗或预防经证实或强烈疑似由敏感细菌造成的感染。当可得到培养物和敏感性信息时，在选择或调整抗细菌疗法时应当考虑它们。在没有这样的数据的情况下，地方性的流行病学和敏感性模式可能促进疗法的经验选择。
利福昔明的一个商品名XIFAXAN被批准用于下述2个用途：
1) 旅行者腹泻
指示利福昔明200 mg 用于治疗患者 (≥12 岁)，所述患者具有由大肠杆菌的非侵袭性菌株造成的旅行者腹泻。
利福昔明片剂不应当用于并发下述病症的腹泻患者：由除了大肠杆菌以外的病原体造成的发热或粪便带血或腹泻。
2) 肝性脑病
指示利福昔明550 mg用于减少在≥ 18岁的患者中明显的肝性脑病(HE)复发的风险。在利福昔明用于HE的试验中，91%的患者伴随地使用乳果糖。不能评估没有伴随地使用乳果糖的那些患者的治疗效果的差异。
尚未在MELD (末期肝病的模型)得分 > 25的患者中研究利福昔明，在对照试验中仅8.6%的患者具有超过19的MELD得分。在具有更严重的肝功能障碍的患者中，存在增加的全身暴露。
利福昔明可以在进食或禁食下经口给药。为了治疗旅行者腹泻，患者应当服用1个200 mg片剂，每天3次，持续3天。对于肝性脑病，患者应当服用1个550 mg片剂，每天2次。
利福昔明片剂被禁止用于具有对利福昔明、任何利福霉素抗微生物剂或利福昔明片剂中的任何组分的超敏反应的患者。超敏反应已经包括剥脱性皮炎、血管神经性水肿和过敏反应。
没有发现利福昔明在并发下述病症的腹泻患者中是有效的：由除了大肠杆菌以外的病原体造成的发热和/或粪便带血或腹泻。
如果腹泻症状恶化或持续超过24-48小时，中断利福昔明使用，并应当考虑替代性的抗生素疗法。
在由空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)造成的旅行者腹泻的情况下，利福昔明是无效的。尚未证实利福昔明在由志贺菌属物种(Shigella spp.)和沙门菌属物种(Salmonella spp.)造成的旅行者腹泻中的有效性。在空肠弯曲杆菌、志贺菌属物种或沙门菌属物种可能被怀疑为致病病原体的情况下，不应当将利福昔明用于患者。
已经报道，使用几乎所有的抗细菌剂(包括利福昔明)的难辨梭菌(Clostridium difficile)-相关的腹泻 (CDAD)，且其严重性可从轻度腹泻至致死结肠炎。抗细菌剂的治疗改变结肠的正常菌群，这可能导致难辨梭菌的过度生长。
难辨梭菌产生毒素A和B，它们促进CDAD的发展。生产超毒素的难辨梭菌菌株造成增加的发病率和死亡率，因为这些感染对于抗微生物疗法可为难治性的，且可能需要结肠切除术。在抗生素使用以后呈现出腹泻的所有患者中，必须考虑CDAD。小心的医疗史是必要的，因为已经报道，CDAD发生在施用抗细菌剂以后超过2个月时。
如果怀疑或证实了CDAD，可能需要中断正在进行的不是针对难辨梭菌的抗生素使用。应当根据临床指示，开始适当的流体和电解质管理、蛋白补充、抗生素治疗难辨梭菌和手术评价。
在没有经证实的或强烈怀疑细菌感染时，或者预防指示不可能为患者提供益处和增加耐药细菌发展的风险时，为旅行者腹泻开利福昔明处方。
在具有严重肝损伤的患者中，存在增加的全身暴露。动物毒性研究没有实现在具有严重肝损伤的患者中所观察到的全身暴露。临床试验限于MELD得分 <25的患者。因此，当将利福昔明施用给具有严重肝损伤 (Child-Pugh C)的患者时，应当加以注意。
在具有旅行者腹泻的患者中，评价了每天服用3次利福昔明200 mg的安全性，所述患者由320位患者组成，在2个安慰剂对照的临床试验中，95%的患者接受3或4天利福昔明治疗。研究的群体的平均年龄是31.3 (18-79)岁，其中大约3%是≥ 65岁，53% 是男性，且84%是白种人，11%是西班牙人。
在0.4%的患者中由于发生不良反应而中断。导致中断的不良反应是味觉丧失、痢疾、体重减少、厌食、恶心和鼻道刺激。
在表26中，提供了每天3次利福昔明200 mg在合并的2个安慰剂对照的试验中以≥ 2%的频率发生的所有不良反应(这些包括可能归因于基础疾病的不良反应)。
还已经报告了在2个安慰剂对照的临床试验(其中对于旅行者腹泻，服用200 mg 片剂，每天3次)中在<2%的服用利福昔明的患者中由身体系统呈现的下述不良反应。下面包括不良反应，无论与药物暴露成因关系如何：
表29. 在安慰剂对照的研究中在接受XIFAXAN 片剂600 mg/天的患者中发生率≥2%的所有不利事件
Figure 155096DEST_PATH_IMAGE006
血液和淋巴系统障碍：淋巴细胞增多、单核细胞增多、嗜中性粒细胞减少症；
耳和迷路障碍：耳痛、晕动病、耳鸣；
胃肠道障碍：腹胀、腹泻 NOS、咽干、粪便异常 NOS、龈障碍NOS、腹股沟疝NOS、唇干、胃不适；
全身性障碍和给药部位病症：胸痛、疲劳、不适、疼痛NOS、虚弱；
感染和侵袭：痢疾 NOS、呼吸道感染 NOS、上呼吸道感染 NOS；
损伤和中毒：晒斑；
检查：天冬氨酸氨基转移酶升高、粪便带血、尿带血、体重减少；
代谢和营养障碍：厌食、脱水；
肌肉骨骼、结缔组织和骨障碍：关节痛、肌痉挛、肌痛、颈痛；
神经系统障碍：异常做梦、头晕、偏头痛 NOS、晕厥、味觉丧失；
精神障碍：失眠；
肾和泌尿道障碍：胆汁尿、排尿困难、血尿、多尿、蛋白尿、尿频；
呼吸道、胸腔和纵膈障碍：呼吸困难NOS、鼻道刺激、鼻咽炎、咽炎、咽喉痛、鼻炎 NOS、鼻漏；
皮肤和皮下组织障碍：冷湿皮肤、疹NOS、多汗；和
血管障碍：热潮红。
肝性脑病
下面描述的数据反映了348位患者向利福昔明550 mg的暴露，包括265位暴露6个月，202位暴露超过1年(平均暴露是364天)。在6个月安慰剂对照的临床试验中(n = 140)，和在长期随访研究中(n = 280)，评价了每天服用2次利福昔明550 mg的安全性，所述利福昔明用于降低明显肝性脑病在成年患者中复发的风险。研究的群体的平均年龄是56.26 (范围: 21-82)岁；大约20%的患者≥ 65岁，61%是男性，86%是白种人，4%是黑种人。91%的患者在试验中伴随地服用乳果糖。在表27中提供了发生率 ≥ 5%、且在6个月试验中在利福昔明550 mg治疗的受试者中的发生率高于安慰剂组发生的所有不良反应(这些包括可能归因于基础疾病的不利事件)。
表30: 发生在≥ 5%的接受XIFAXAN的患者中且发生率高于安慰剂的不利事件
发生在≥ 5%的接受XIFAXAN的患者中且发生率高于安慰剂的不利事件
Figure 422129DEST_PATH_IMAGE007
还已经报告了在安慰剂对照的临床试验中在大于2%、但是小于5%的患者中由身体系统呈现的下述不良反应，所述患者因为肝性脑病而每天口服2次利福昔明550 mg。下面包括以比安慰剂更大的发生率发生的不利事件，无论与药物暴露成因关系如何：
耳和迷路障碍：眩晕；
胃肠道障碍：下腹疼痛、腹部压痛、口干、食管静脉曲张出血、胃不适；
全身性障碍和给药部位病症：胸痛、泛发性水肿、流感样疾病、疼痛NOS；
感染和侵袭：蜂窝织炎、肺炎、鼻炎、上呼吸道感染 NOS；
损伤、中毒和手术并发症：挫伤、跌倒、手术疼痛；
检查：体重增加；
代谢和营养障碍：厌食、脱水、高血糖症、高钾血症、低血糖症、低钠血症；
肌肉骨骼、结缔组织和骨障碍：肌痛、末端疼痛；
神经系统障碍：健忘症、注意力紊乱、感觉不全、记忆缺陷、震颤；
精神障碍: 精神混乱状态；
呼吸道、胸腔和纵膈障碍：鼻出血；和
血管障碍: 低血压。
在批准使用利福昔明以后期间，已经鉴定出下述不良反应。因为这些反应由未知大小的人群自愿报告，不能做出频率的评估。这些反应已经被选择包含进来，这归因于它们的严重性、报告频率或与利福昔明的成因关联。
感染和侵袭
已经报道了难辨梭菌-相关的结肠炎的病例。
已经报道了超敏反应，包括剥脱性皮炎、疹、血管神经性水肿(面部和舌肿胀、以及吞咽困难)、荨麻疹、潮红、瘙痒和过敏反应。这些事件发生在早至给药15分钟以内。
体外研究已经显示，在2-200 ng/mL范围的浓度，利福昔明不抑制细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和CYP3A4。没有预料到利福昔明在临床应用中抑制这些酶。
一项体外研究已经提示，利福昔明诱导CYP3A4。但是，在具有正常肝功能的患者中，没有预料到在推荐给药方案的利福昔明诱导CYP3A4。不清楚利福昔明是否在患者中对伴随的CYP3A4底物的药代动力学具有显著的作用，所述患者具有降低的肝功能，且具有升高的利福昔明浓度。
一项体外研究提示，利福昔明是P-糖蛋白的底物。不清楚抑制P-糖蛋白的伴随药物是否可以增加利福昔明的全身暴露。
剂量为150-300 mg/kg (用于旅行者腹泻的临床剂量[600 mg/天]的大约2.5-5倍，和用于肝性脑病的临床剂量[1100 mg/天]的大约1.3-2.6倍，根据体表面积进行调节)的利福昔明在大鼠中致畸。剂量为62.5-1000 mg/kg (用于旅行者腹泻的临床剂量[600 mg/天]的大约2-33倍，和用于肝性脑病的临床剂量[1100 mg/天]的大约1.1-18倍，根据体表面积进行调节)的利福昔明在兔中致畸。这些作用包括：腭裂、无颚、颌缩短、出血、眼部分开放、小眼、短颌、不完全骨化和胸腰椎骨增加。
已经在大鼠中在多达人剂量的2.5-5.0倍的剂量(根据体表面积进行调节)和在兔中在多达人剂量的2.0-33.0倍的剂量(根据体表面积进行调节)进行了生殖研究，且没有揭示利福昔明引起的生育力受损或对胎儿有害的证据。
2项研究评价了利福昔明在具有肝损伤的患者中的药代动力学。在第一项研究中，在每天3次持续7天施用的利福昔明800 mg的第一次给药以后3小时，在肝性脑病患者中检测到13.5 (14.8) ng/mL的mMean (SD)峰值利福昔明血浆浓度；在7天以后，在尿中回收到小于0.1%的给药剂量。因为利福昔明的有限的全身吸收，没有为肝功能不全的患者推荐具体的剂量调节。在第二项研究中，给患者施用利福昔明550 mg，每天2次。在具有Child-Pugh A和Child-Pugh B的肝损伤等级的那些人中，平均(SD)利福昔明稳态全身暴露值(Cmax)是19.5 (11.4) ng/mL和25.1 (12.6) ng.h/mL (分别是在健康个体中观察到的稳态Cmax 值的大约5.7和7.4倍)。在具有肝损伤的患者中对利福昔明的全身暴露的这种增加不需要利福昔明的剂量调节，这是由于它的胃肠道局部作用和低全身生物利用度。
示例性的剂量含有利福昔明，即一种源自利福霉素SV的非氨基糖苷半合成的、非全身的抗生素。利福昔明是利福平的结构类似物。利福昔明的化学名是：(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五-[1,11,13]三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-á]-苯并咪唑-1,15(2H)-二酮,25-乙酸盐。经验式是C43H51N3O11，且它的分子量是785.9。
用于口服给药的示例性的利福昔明片剂是薄膜包衣的，且含有200 mg或550 mg 利福昔明。每个片剂含有胶态二氧化硅、依地酸二钠、硬脂酸棕榈酸甘油酯、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、丙二醇、三氧化二铁、淀粉羟乙酸钠、滑石和二氧化钛。
在具有1、2或3级HE的患者的双盲剂量范围研究(600、1200或2400 mg总日剂量，7天)中，建立利福昔明在降低肝性脑病(HE)的严重性中的效能的剂量响应关系，在所有组中观察到自基线的改善，这通过测量多种HE症状的指标来测得；在接受600 mg、1200 mg和2400 mg的总日剂量的组中，症状指标得分的平均变化(改善) 分别是-0.064、-0.103和-0.107。
在表28中，总结了利福昔明在进食和禁食条件下在单次口服400 mg剂量(作为2 x 200 mg剂量施用)以后在14位健康受试者中和单次550 mg剂量在12位健康受试者中的平均血浆药代动力学参数。
表31. 食物对均值±标准差药代动力学参数的影响
单一400 mg剂量的利福昔明(N=14)
Figure 604718DEST_PATH_IMAGE008
可以在进食和禁食条件下施用利福昔明。因为利福昔明的全身吸收在禁食状态时和在高脂肪早餐30分钟内施用时最低，可以在进食或禁食条件下施用利福昔明。
将14C-利福昔明作为单次剂量施用给4位健康的男性受试者。在施用后168小时的期间，3位受试者的尿和粪便中的放射性的平均总回收率是剂量的96.94 ± 5.64%。放射性几乎独占地排泄在粪便中(剂量的96.62 ± 5.67%)，仅小部分剂量(剂量的平均0.32%)排泄在尿中。粪便提取物的分析指示，利福昔明作为未改变的药物被排泄。尿中的放射性的量(<剂量的0.4%)提示，利福昔明难以从胃肠道吸收，且几乎独占地和完全地作为未改变的药物排泄在粪便中。平均利福昔明药代动力学参数是Cmax 4.3 ± 2.8 ng/mL，AUCt 19.5 ± 16.5 ng·h/mL，中值Tmax为1.25小时。
旅行者腹泻
在3天疗程的第1天和第3天，在13位用细菌性痢疾攻击的受试者中，评价了利福昔明(200 mg，每天3次)的全身吸收。利福昔明血浆浓度和暴露低，且是变化的。在重复施用3天(9剂量)以后，没有利福昔明积累的证据。在3和9次连续给药以后，峰值血浆利福昔明浓度范围是，在第1天的0.81-3.4 ng/mL，和在第3天的0.68-2.26 ng/mL。类似地，AUC0-last 估测值是，在第1天的6.95 ± 5.15 ng·h/mL，和在第3天的7.83 ± 4.94 ng·h/mL。利福昔明不适用于治疗全身性细菌感染，因为口服给药以后有限的全身暴露。
肝性脑病
在健康受试者的单次剂量和多次剂量的利福昔明550 mg以后，达到峰值血浆浓度的平均时间是约1小时。药代动力学(PK)参数是高度可变的，且基于AUC的累积比是1.37。
在开放的利福昔明研究中，评价了每天服用2次利福昔明550 mg的具有肝损伤 (Child-Pugh A和Child-Pugh B的肝损伤等级)的患者的药代动力学。在具有Child-Pugh得分 A和B的受试者中的利福昔明暴露值 (AUCτ) (分别是118和161 ng*h/mL)分别是在每天2次口服剂量的550 mg的健康受试者中观察到的值(12.3 ng*h/mL)的大约9.6倍和13.1倍高。健康受试者的药代动力学在受试者之间的差异性通常与在具有肝损伤的受试者中测得的那些类似。
可以在在进食或禁食下施用利福昔明。
动物药代动力学研究已经证实，80%- 90%的口服施用的利福昔明集中在肠中，小于0.2%在肝脏和肾脏中，小于0.01%在其它组织中。在每天用利福昔明800 mg持续3天治疗感染性腹泻的成年人中，在治疗结束当天，大便中利福昔明的浓度均值为~8000 μg/g。
在质量平衡研究中，在给健康志愿者口服施用400 mg 14C-利福昔明以后，得到96.94%总回收率，施用的放射性的96.62%几乎独占地作为未改变的药物在粪便中回收，0.32%主要作为代谢物在尿中回收，0.03%作为未改变的药物回收。利福昔明占血浆中放射性的18%。这提示，吸收的利福昔明经历代谢，具有未改变的药物的微量肾排泄。负责代谢利福昔明的酶是未知的。
在一项单独的研究中，在具有完整胃肠道粘膜的患者中，在胆囊切除术以后，在胆汁中检测到利福昔明，这提示利福昔明的胆汁排泄。
肝损伤
与健康受试者相比，利福昔明的全身暴露在具有肝损伤的患者中显著升高。具有Child-Pugh C级肝损伤的患者中的平均AUC是具有Child-Pugh A级肝损伤的患者中的2倍高(参见表28)。
体外药物相互作用研究已经显示，浓度范围为2-200 ng/mL的利福昔明没有抑制人肝细胞色素P450同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。在体外肝细胞诱导模型中，显示了利福昔明诱导细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)，即已知利福平诱导的同工酶。使用咪达唑仑以及含有炔雌醇和诺孕酯的口服避孕药的2项临床药物-药物相互作用研究证实，在单次口服咪达唑仑剂量以后，利福昔明(200 mg，每天3次，持续3天)没有改变这些药物的药代动力学，且利福昔明550 mg每天3次持续7天或14天仅导致轻微降低的向咪达唑仑的暴露。
在一项体外研究中，显示了浓度为0.2 μM的利福昔明诱导CYP3A4。
一项体外研究提示，利福昔明是P-糖蛋白的底物。在P-糖蛋白抑制剂维拉帕米存在下，利福昔明在体外的流出比降低大于50%。没有在体内评价P-糖蛋白抑制对利福昔明的影响。
在体外研究中，观察了利福昔明对P-gp运载蛋白的抑制作用。没有在体内评价利福昔明对P-gp运载蛋白的影响。
在健康受试者中，评价了利福昔明200 mg每8小时口服施用持续3天和7天对单次剂量的静脉内咪达唑仑 2 mg或口服咪达唑仑 6 mg的药代动力学的影响。在单独的咪达唑仑或与利福昔明一起的咪达唑仑之间，没有观察到静脉内或口服咪达唑仑或它的主要代谢物1’-羟基咪达唑仑的全身暴露或消除的度量的显著差异。因此，显示利福昔明200 mg 每天3次给药方案不显著影响肠或肝CYP3A4活性。
在将利福昔明550 mg施用给健康受试者每天3次、持续7天和14天以后，单次口服咪达唑仑 2 mg的平均AUC比单独施用咪达唑仑时分别降低了3.8%和8.8%。当在咪达唑仑给药之前施用利福昔明7-14天时，咪达唑仑的平均Cmax也降低了4-5%。该相互作用程度未被视作在临床上有意义。
未知利福昔明对具有升高的全身暴露的具有受损的肝功能的患者中的CYP3A4的影响。
含有.07 mg 炔雌醇和0.5 mg 诺孕酯的口服避孕药
该口服避孕药研究使用在28位健康女性受试者中的开放的交叉设计，以测定每天口服给药3次持续3天的利福昔明200 mg (旅行者腹泻的给药方案)是否改变单次剂量的含有.07 mg 炔雌醇和0.5 mg 诺孕酯的口服避孕药的药代动力学。结果显示，单次剂量的炔雌醇和诺孕酯的药代动力学没有被利福昔明改变。
体外研究数据提示，利福昔明是P-糖蛋白的底物。利福昔明是P-gp的弱抑制剂；在明显高于口服给药以后血浆中预期浓度的浓度(50 μM) ，利福昔明仅部分地抑制模型 P-gp底物的运输。因此，没有预料到与受P-糖蛋白影响的其它药物的临床上显著的相互作用。
利福昔明主要排泄在粪便中。在给健康的志愿者口服给药400 mg 14C398 利福昔明以后，大约97%的剂量在粪便中回收，几乎完全是未改变的药物，0.32%在尿中回收。
利福昔明是一种源自利福霉素SV的非氨基糖苷半合成的抗生素；它是利福平的结构类似物。利福昔明的作用机理依赖于靶微生物的DNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制，这导致RNA 合成中链形成的起始的抑制。
与荧光喹诺酮类和氨基糖苷类相比在用利福昔明治疗的患者中粪便病原体的更低根除率，以及肠菌群没有改变，指示独特的作用机理。利福昔明可能改变肠细菌性病原体的致病因子，而不杀死它们，正如用亚治疗水平的药物和肠毒性大肠杆菌的寄居纤毛所观察到的。在低至最小抑制浓度(MIC)的1/32的浓度，利福昔明造成敏感的和抗性的细菌菌株的形态学改变。利福昔明降低抗性细菌的生存力和毒力，提示如果将体内病原体暴露于亚最小抑制浓度(sub-MIC)的药物，不仅它们的生理功能受损，而且基因毒力和抗生素耐药性不充分表达。
利福昔明对许多革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌诸如大肠杆菌具有体外抗微生物活性。动物和人研究证实了口服给药以后微不足道的利福昔明全身吸收(< 1%)。利福昔明从胃肠道的微不足道的全身吸收会使与全身吸收的抗生素有关的潜在不利事件最小化。利福昔明以高浓度被递送至胃肠道，这是治疗作用部位。
利福昔明如下起作用：通过结合细菌DNA-依赖性的 RNA 聚合酶的β-亚基，导致细菌RNA合成的抑制。
已经显示，大肠杆菌在体外形成对利福昔明的耐药性。但是，尚未研究这样的作用的临床意义。
利福昔明是利福平的结构类似物。具有高利福昔明最小抑制浓度(MIC)值的生物体也具有升高的针对利福平的MIC值。尚未研究利福昔明和其它类型抗微生物剂之间的交叉耐药性。
在本文所述的感染性腹泻的临床研究中已经显示，利福昔明对下述病原体是有活性的。
对于HE，认为利福昔明对胃肠道菌群具有影响。
根据全国临床实验标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)琼脂稀释方法 M7-A612，进行了体外易感性试验。但是，尚未确定易感性试验和临床结果之间的关联。
已经显示，大肠杆菌在体外形成对利福昔明的耐药性。但是，尚未研究这样的作用的临床意义。利福昔明是利福平的结构类似物。具有高利福昔明最小抑制浓度(MIC)值的生物体也具有升高的针对利福平的MIC值。尚未研究利福昔明和其它类型抗微生物剂之间的交叉耐药性。
在通过经口强饲法以150-250 mg/kg/天 (该剂量相当于旅行者腹泻的推荐剂量200 mg每天3次的2.4-4倍，且相当于肝性脑病的推荐剂量550 mg 每天2次的1.3-2.2倍，基于相对体表面积对比)接受利福昔明2年的雄性Crl:CD? (SD)大鼠中，心脏中的恶性神经鞘瘤显著增加。在以150-2000 mg/kg/天(该剂量相当于旅行者腹泻的推荐日剂量的1.2-16倍，且相当于肝性脑病的推荐日剂量的0.7-9倍，基于相对体表面积对比)口服给药利福昔明26 周的Tg.rasH2小鼠中，肿瘤没有增加。
在使用CD 大鼠的2年研究中，检查了利福昔明的致癌潜力。在从20、50至250 mg/kg/天范围内的剂量水平每天口服给药，没有产生致癌效应的证据。
类似地，在通过强饲法以最高1500 mg/kg/天 (雄性)和2000 mg/kg/天 (雌性)的剂量每天给Tg.rasH2小鼠口服给药利福昔明持续26周的研究中，肿瘤的发生率与媒介物对照相比没有增加。
在细菌回复突变试验、染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验、大鼠肝细胞非程序DNA合成试验或CHO/HGPRT突变试验中，利福昔明不具有遗传毒性。在以最高300 mg/kg (600 mg/天的临床剂量的大约5倍，和1100 mg/天的临床剂量的大约2.6倍，根据体表面积进行调节)的剂量施用利福昔明以后，对雄性或雌性大鼠的生育力没有影响。
来自大鼠、兔和狗的多剂量口服毒性研究的结果显示，在旅行者腹泻的临床剂量(600 mg/天)的6-68倍范围内的剂量持续多达39周下，利福昔明具有微不足道的毒性作用。
在以高达1500 mg/kg/天 (雄性)和2000 mg/kg/天 (雌性)的剂量口服施用利福昔明的Tg.rasH2小鼠的26周研究中，在2000 mg/kg天的2/25雌性小鼠以未达到统计显著性的低发生率呈现起皱的毛和隆起外观。
口服给药利福昔明3-6个月，在大鼠(50 mg/kg/天)中造成肝结缔组织增殖，并在狗 (100 mg/kg/天)中造成肝脏的脂肪变性。但是，在这些研究中没有测量血浆药物水平。随后，以高达300 mg/kg/天在大鼠中持续6个月和1000 mg/kg/天在狗中持续9个月的剂量，研究了利福昔明，没有观察到肝毒性的征兆。来自6个月大鼠和9个月狗毒性研究的最大血浆AUC0-8小时值(范围: 42-127 ng·h/mL) 低于肝硬化患者中的最大血浆AUC0-8小时值 (范围: 19-306 ng·h/mL)。
在2个随机化的、多中心的、双盲的、安慰剂对照的研究中，在具有旅行者腹泻的成年受试者中，评价了利福昔明作为200 mg口服给药每天3次持续3天的效能。在墨西哥、危地马拉和肯尼亚，在临床场所进行一项研究(研究1)。在墨西哥、危地马拉、秘鲁和印度进行了另一项研究(研究2)。在治疗之前和在治疗结束以后1-3天，收集粪便样本，以鉴定肠病原体。两项研究中的优势病原体是大肠杆菌。
根据恢复至正常的成形大便和症状消退的时间，评估了利福昔明的临床效能。主要效能终点是至最近不成形粪便(TLUS)的时间，将其定义为至过去的最近不成形粪便的时间(此后宣告临床治愈)。表29显示了中值TLUS和实现研究1的治疗目标(ITT)群体的临床治愈的患者的数目。在用利福昔明治疗的患者中，腹泻的持续时间比安慰剂组显著缩短。与安慰剂组中的患者相比，更多用利福昔明治疗的患者被分类为临床治愈。
表32. 研究1中的临床应答 (ITT群体)
Figure 273596DEST_PATH_IMAGE009
在表30中显示了研究1的在基线时没有任何病原体的患者和在基线时具有大肠杆菌的患者子集的微生物学根除 (定义为在治疗72小时以后在粪便培养物中不存在基线病原体)率。大肠杆菌是唯一具有足够数目的病原体，以允许在治疗组之间对比。
尽管利福昔明具有与安慰剂类似的微生物学活性，它表现出与安慰剂相比腹泻持续时间的临床上显著的缩短和更高的临床治愈率。因此，应当基于对治疗的临床应答而不是微生物学应答来管理患者。
表33. 具有基线病原体的受试者在研究1中的微生物学根除率
研究2的结果支持了研究1呈现的结果。另外，该研究也提供了在基线时发热和/或粪便带血的用利福昔明治疗的受试者具有延长的TLUS的证据。这些受试者具有比在基线时没有发热或粪便带血的那些受试者更低的临床治愈率。许多具有发热和/或粪便带血(痢疾-样腹泻综合征)的患者在基线大便中分离出侵入性病原体，主要是空肠弯曲杆菌。
也在该研究中，大多数在基线时分离出空肠弯曲杆菌作为唯一病原体的用利福昔明治疗的受试者的治疗失败，且得到的这些患者的临床治愈率是23.5% (4/17)。除了与安慰剂没有不同以外，在基线时分离出空肠弯曲杆菌的受试者的微生物学根除率远远低于用大肠杆菌观察到的根除率。
在口服利福昔明200 mg每8小时给药持续3天的一项无关的开放的药代动力学研究中，用弗氏志贺菌2a攻击15位成年受试者，其中13位发展成腹泻或痢疾，并用利福昔明治疗。尽管该开放攻击试验不足以评估利福昔明用于治疗细菌性痢疾的有效性，注意到下面的观察结果：8位受试者接受环丙沙星挽救治疗，这是因为在24小时内缺少对利福昔明治疗的应答(2)，或者因为它们发展成严重痢疾(5)，或者因为在粪便中再现弗氏志贺菌 (1)；13位受试者中的5位接受环丙沙星，尽管他们不具有严重疾病或复发的证据。
在来自美国、加拿大和俄罗斯的成年受试者的随机化的、安慰剂对照的、双盲的、多中心的6个月试验中，评价了每天2次口服利福昔明550 mg的效能，所述受试者被定义为从肝性脑病(HE)缓解(Conn得分为0或1)。合格的受试者在之前的6个月中具有≥ 2个与慢性肝病有关的HE事件。
共299位受试者在该研究中随机地接受利福昔明(n=140)或安慰剂 (n=159)。患者的平均年龄为56岁(范围, 21-82岁)，81% < 65岁，61%是男性，86%是白种人。在基线时，67%的患者的Conn得分为0，68%的扑翼样震颤等级为0。患者在基线时的MELD得分为≤10 (27%)或11-18 (64%)。没有患者被登记为MELD得分> 25。9%的患者是Child-Pugh C类。在研究的每个治疗组中，91%的患者伴随地使用乳果糖。按照研究方案，在经历突破性HE事件以后，患者从研究中退出。早期研究中断的其它原因包括：不良反应 (利福昔明6%；安慰剂 4%)，患者要求退出(利福昔明4%；安慰剂 6%)和其它 (利福昔明7%；安慰剂 5%)。
主要终点是至最先突破性的明显HE事件的时间。突破性的明显HE事件被定义为，神经系统功能的显著恶化和Conn得分增加至等级 ≥ 2。在基线 Conn得分为0的患者中，突破性的明显HE事件被定义为，Conn得分增加1且扑翼样震颤等级为1。
在6个月治疗期中，利福昔明组中31/140的受试者 (22%)和安慰剂组中73/159的受试者 (46%)经历突破性的明显HE事件。无事件曲线的Kaplan-Meier估测值的对比表明，在6个月治疗期中，利福昔明使HE突破性的风险显著降低了58%。下面在图24中显示了在研究中的所有受试者 (n = 299)的Kaplan-Meier无事件曲线。
当通过下述统计和基线特征来评价结果时，利福昔明550 mg的降低突破性的明显HE复发的风险的治疗作用与下述相一致：性别、基线 Conn得分、当前减轻的持续时间和糖尿病。由于样品量小，在下述亚群中没能评估治疗作用的差异：非白种人(n=42)，基线 MELD > 19 (n=26)，Child-Pugh C (n=31)，和没有伴随的乳果糖使用的那些(n=26)。
图25显示了每个亚群的经历突破性的明显HE的风险的风险比(利福昔明组除以安慰剂组)，通过Cox比例危害模型测定95%置信区间。通过时序检验，测定利福昔明组和安慰剂组之间的P-值差异。
在利福昔明组和安慰剂组中，分别报道了19/140的受试者 (14%)和36/159的受试者 (23%)的HE相关住院治疗。在6个月治疗期中，利福昔明显著降低了HE相关住院治疗的风险；利福昔明组相对于安慰剂的风险比是0.500 (95% CI: 0.287-0.873) (p = 0.0129)。与安慰剂相比，利福昔明组的受试者在6个月治疗期中因为HE而住院治疗的风险降低了50%。参见图26：在HE研究中至最先HE相关住院治疗的时间(治疗多达6个月，170天) (ITT群体)。
在利福昔明组和安慰剂组中，分别报告了19 /140的受试者 (14%)和36/159的受试者 (23%)的HE相关住院治疗 (直接地因为HE而住院治疗，或并发HE 而住院治疗)。在6个月治疗期中，利福昔明显著降低了HE相关住院治疗的风险；利福昔明组相对于安慰剂的风险比是0.500 (95% CI: 0.287-0.873) (p = 0.0129)。与安慰剂相比，利福昔明组的受试者在6个月治疗期中因为HE而住院治疗的风险降低了50%。参见图26：在HE研究中至最先HE相关住院治疗的时间(治疗多达6个月，170天) (ITT群体)。
无事件曲线的Kaplan-Meier估测值的对比表明，在6个月治疗期中，利福昔明使HE相关住院治疗的风险显著降低了50%。在图25中显示了无事件曲线的Kaplan-Meier估测值对比。
好氧生长的细菌的抗微生物易感性试验的稀释方法。全国临床实验标准委员会, 第6版, Wayne PA. Approved Standard NCCLS Document M7-A6 January 2003; 23 (2)。
当独立地分析时，关于至Conn得分自基线的任何增加的时间和至扑翼样震颤等级自基线的任何增加的时间，观察到非常显著的利福昔明保护效应；在6个月治疗期中，利福昔明组相对于安慰剂的风险比是：关于经历Conn得分增加的风险，0.463 (95% CI: 0.312-0.685) (p < 0.0001) (即心理状态的恶化)；关于经历扑翼样震颤等级增加的风险，0.646 (95% CI: 0.414-1.008) (p = 0.0523) (即神经运动功能的恶化)。
因为乳果糖是最常用的伴随药物，进行一项研究来分析在基线时和在研究过程中的乳果糖使用，以确保利福昔明治疗效应没有改变。在基线时和在试验过程中，利福昔明组和对照组之间的乳果糖使用没有差异。因而，显示利福昔明效能的研究结果没有受到乳果糖使用的影响。
另外，通过MELD和Child-Pugh分析，分析了患者亚群，以测定治疗组和利福昔明组之间的任何差异。经发现，利福昔明的积极作用没有受到肝病严重性的限制。另外，还发现，在亚群之间没有显著的相互作用。因此，所有这些分析证实了有利于利福昔明的风险降低。图28表明，在施用利福昔明的所有不同亚群中，存在治疗效果的一致性。
已经报道，使用几乎所有的抗细菌剂包括利福昔明来治疗难辨梭菌-相关的腹泻 (CDAD)，其严重性可从轻度腹泻至致死结肠炎。抗生素的治疗改变结肠的正常菌群，这可能导致难辨梭菌。患者可发展水样和带血的大便 (有或没有胃痉挛和发热)，甚至晚至抗生素的最后给药以后的2个月或更多月。如果在治疗以后发生腹泻，或在治疗过程中没有改善或恶化，建议患者尽早联系医师。
应当告知患者，在具有严重肝损伤(Child-Pugh C)的患者中，存在对利福昔明的全身暴露的增加。
实施例
应该意识到本发明的实施方案不应解释为限于现被描述的实施例，相反地，本发明应解释为包含本文提供的任何和全部应用以及普通技术人员技能范围内的所有等价变化。
实施例1：利福昔明对具有肝功能不全的受试者的影响
受试者被指示口服1片550 mg的利福昔明每天两次-约每12小时一次。利福昔明可与其它药物例如乳果糖、抗抑郁药、抗炎药、美沙酮、处方与非处方助眠剂(例如LunestaTM(艾司佐匹克隆)和Ambien?(酒石酸唑吡旦))和抗组胺药、利尿剂、泻药或软便药、加巴喷丁(加巴喷丁)及lyrica(普瑞巴林)一起给药。
使用乳果糖对受试者为任选的。对于使用乳果糖的受试者，在3-7天观察期间，按照可接受的医疗实践，用滴定法应用剂量。
扑翼样震颤等级
让受试者保持双臂和前臂延伸伴随腕关节背曲和手指张开≥ 30秒，测定扑翼样震颤(扑翼样震颤)。在连续5级例如等级0和4=分别如以下显示的无异常活动对比几乎连续振臂运动测量扑翼样震颤：
等级0=无震颤； 
等级1=罕有振臂运动；
等级2=偶尔的，不规则振臂；
等级3=频繁振臂；和
等级4=几乎连续的振臂运动。
以扑翼样震颤等级从基线至任何增加的时间测量扑翼样震颤等级的效力。以从最先施用利福昔明至最初发生扑翼样震颤等级从基线增加的天数计算至扑翼样震颤等级增加的时间。
突破性HE事件
对于每一个在试验中服用利福昔明或安慰剂的受试者测量经历突破性HE事件的相对风险(例如Conn得分等级≥ 2 (例如0或1至≥ 2)或Conn和扑翼样震颤得分每一个增加1个等级)。该分析采用生存分析方法对于利福昔明相对于安慰剂比较至最先突破性HE事件的时间。以从最先施用利福昔明至最初发生突破性HE的天数计算至最先突破性HE事件的时间(例如Conn得分等级≥ 2或Conn和扑翼样震颤得分各增加1个等级)。
通过Conn得分(也称作West Haven得分)测量心理状态变化。Conn得分已经广泛用作HE研究中心理状态的量度并且基于如经Conn修正的Parsons-Smith标准。用于Conn评分系统的等级在以上得到描述。
受试者具有0或1的Conn得分。Conn得分增加大于或等于2级被看做是突破性HE事件。
肝性脑病评分算法(HESA)
肝性脑病评分算法(HESA)为采用临床和神经心理学测验两者评价心理状态的方法。该算法先前已得到确认并且已与Conn标准相关联。
CFF测试被公认为中枢神经系统功能障碍的定量度量，其使用振荡视觉刺激的大脑处理和由HE严重性增加引起的随后损害之间的关联。施用CFF测试，与安慰剂相比(p = 0.0320)，在利福昔明受试者中观察到CFF结果的统计上显著的更大改善。
在筛选时、在基线、在第3-14次就诊和研究就诊结束时，使用拉菲特闪光融合 (Lafayette Instrument Company, Inc)，评估每位受试者的临界闪烁频率(CFF)。使用视觉刺激和间隔之间1:1比例的循环光脉冲，以0.5-0.1 Hz/秒逐步降低频率。逐渐降低白光(其最初作为高频脉冲(50Hz)产生，且给患者产生稳定光的印象)的频率，直到患者具有稳定光已经变成闪烁的印象。患者通过按下手持开关来记录该变化。测量闪烁频率8次，从这些数据，计算每个患者的平均值。在没有扰乱噪音的安静的半暗室中进行该过程并进行约10分钟。
临界闪烁频率得分
对于每一个受试者，采用专门的CFF仪器评价临界闪烁频率(CFF)。CFF为受试者观察恒定光转变为闪烁光并且以赫兹(Hz)测量的频率。CFF为心理状态的客观评价。CFF值为39 Hz已经显示为具有明显HE (例如Conn ≥ 1)的受试者与没有HE症状的那些受试者(例如Conn=0)之间的分隔阈值，较低的CFF值表示更严重的HE(43)。
CFF基于连续等级测量并且为紧接地实施的8个单独融合-闪烁转换试验的平均值。
氨浓度
收集静脉血样(10 mL)并通过本领域已知的方法得到氨浓度。
至Conn得分(心理状态等级)或扑翼样震颤等级从基线增加的时间
为了分析至最先突破性HE事件的时间，生存分析方法用于评价利福昔明治疗对至Conn得分(心理状态等级)或扑翼样震颤等级从基线增加的时间的有效性。以从最先施用利福昔明至最初发生Conn得分或扑翼样震颤等级从基线增加的天数计算至Conn得分或扑翼样震颤等级增加的时间。基于在利福昔明和安慰剂之间比较至事件的时间分析至Conn得分或扑翼样震颤等级增加的时间。
至最先HE相关住院治疗的时间
测定利福昔明对至最先HE相关住院治疗的时间的作用。以从最先施用利福昔明至最先住院治疗HE相关事件的天数计算至最先HE相关住院治疗的时间。基于在利福昔明和安慰剂之间比较至住院治疗的时间分析至最先HE相关住院治疗的时间。
至发展为自发性细菌性腹膜炎的时间
测定利福昔明对至发展为自发性细菌性腹膜炎(SBP)的时间的作用。以从最先施用利福昔明至导致SBP阳性试验的腹水收集时间的天数计算至发展为SBP的时间。基于在利福昔明和安慰剂之间比较至事件的时间分析至发展为SBP的时间。
血氨浓度和临界闪烁频率值随时间推移自基线的平均变化
收集血氨浓度和临界闪烁频率值的平均值和自基线的平均变化。血氨浓度和临界闪烁频率值的分析基于定量值(不为定性等级)。采用对时间和基线值具有固定效应的混合效应模型评估这些参数自基线的平均变化治疗差异。
随时间推移的平均每天乳果糖消耗量
受试者的每天乳果糖消耗量用于计算每月的平均每天乳果糖消耗量。评估平均每天乳果糖消耗量自基线的平均变化治疗差异。
CLDQ
CLDQ包括以下6个领域中的29个项目：腹部症状(3个项目)、疲劳(5个项目)、全身症状(5个项目)、活动(3个项目)、情感功能(8个项目)和烦恼(5个项目)。计算6个领域的CLDQ总体和每一个的概括得分并采用描述统计学于基线和28、56、84、112、140和168天进行汇总。在治疗之间概述和比较从基线至28、56、84、112、140和168天收集的总体得分和领域得分平均变化的治疗差异。
以慢性肝病问卷(CLDQ)的疲劳领域得分在EOT自基线的变化确定从基线至EOT平均变化的治疗差异。类似地也测定血氨浓度在EOT自基线的平均变化。
生活质量评价
SF-36、慢性肝病问卷(CLDQ)和Epworth睡眠评分用于测量健康相关的生活质量。29个项目CLDQ问卷包含以下领域：疲劳、活动、情感功能、腹部症状、全身症状和烦恼。
Epworth睡眠评分
计算Epworth睡眠评分的总得分并采用描述统计学于基线和28、56、84、112、140和168天进行汇总。在治疗之间概述和比较从基线至28、56、84、112、140和168天的总体得分平均变化的治疗差异。
图1为显示在如上描述的服用安慰剂受试者与服用利福昔明受试者之间乳果糖每天使用的线形图。
图2为显示安慰剂组和利福昔明组至突破性HE事件的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。如所示的，与服用安慰剂的受试者相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至突破性HE事件的时间增加。
图3为显示至最先HE相关住院治疗的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。如所示的，与安慰剂组相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至住院治疗的时间增加。
图4为显示至最先Conn得分增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。如所示的，与安慰剂组相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至最先Conn得分增加的的时间增加。
图5为显示至最先扑翼样震颤等级增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。如所示的，与安慰剂组相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至最先扑翼样震颤等级增加的时间增加。
实施例2：
以下表格提供了支持GI特异性的抗生素例如利福昔明治疗患有HE的患者的有利用途的进一步证据。
表1 
至突破性HE事件开始的时间
Figure 332874DEST_PATH_IMAGE011
表2 
经基线Conn得分水平至突破性HE事件开始的时间
Figure 273148DEST_PATH_IMAGE012
表3 
经先前乳果糖使用至突破性HE事件开始的时间
Figure 796534DEST_PATH_IMAGE013
表4 
至最先HE相关住院治疗开始的时间
Figure 898482DEST_PATH_IMAGE014
表5 
至Conn得分从基线任何增加的时间
Figure 785447DEST_PATH_IMAGE015
表6 
经基线MELD得分水平至突破性HE事件开始的时间
Figure 60571DEST_PATH_IMAGE016
表7 
经基线MELD得分水平至突破性HE事件开始的时间
Figure 579408DEST_PATH_IMAGE017
表8 
经基线MELD得分水平至突破性HE事件开始的时间
Figure 350793DEST_PATH_IMAGE018
表9 
经先前乳果糖使用至突破性HE事件开始的时间
Figure 955080DEST_PATH_IMAGE019
表10
至扑翼样震颤等级从基线任何增加的时间
表11 
血氨浓度自基线的平均变化(μg/dL)
表12 
临界闪烁频率试验自基线的平均变化(Hz)
Figure 615104DEST_PATH_IMAGE022
表13 
临界闪烁频率试验自基线的平均变化(Hz)
Figure 441108DEST_PATH_IMAGE023
表14 
治疗组Conn得分自基线每一个变化水平的受试者人数
Figure 323614DEST_PATH_IMAGE024
表15 
治疗组扑翼样震颤等级自基线每一个变化水平的受试者人数
Figure 676098DEST_PATH_IMAGE025
表16 
Epworth睡眠评分总得分自基线的平均变化
表17 
至最先HE相关住院治疗开始的时间
Figure 368165DEST_PATH_IMAGE027
实施例3：CYP3A4不被利福昔明诱导
基于咪达唑仑AUC减少达～25%观察到利福昔明的CYP3A4诱导。在大多数目标患者群中期待更高的系统暴露。
当以高剂量(1650 mg/天)口服施用利福昔明至少7天时，咪达唑仑的平均Cmax、AUC0-t和AUC0-∞减少达<25%。利福昔明为潜在的CYP3A4诱导剂，体外研究已经显示其比利福平具有更低的诱导效力。(所估计的利福昔明肠腔浓度为约5 μM。在体外研究中，CYP3A4活性在利福昔明1 μM和10 μM下被诱导1.7倍和1.8倍；于相同浓度下，利福平分别诱导CYP3A4 3.7倍和4倍。另外，确信利福昔明的肠靶向分布将其CYP3A4诱导机制局限于肠，肝脏诱导不足为低的系统暴露的结果。也就是说，对于利福昔明存在肠和肝脏诱导的分离。这显示于本文公开的研究中接受利福昔明的人中，如同在利福昔明200 mg TID高达7天后静脉内或口服施用咪达唑仑时不存在诱导所支持的那样。
不希望受到任何具体的科学理论所束缚，认为肝脏CYP3A4诱导的任何风险很可能在肝损伤的患者得到进一步减轻，对于这些患者显著部分的门血流量围绕肝脏分流3，因此，其增加的系统暴露应伴随暴露于肝细胞的成比例减少并且患者应不遭受肝脏CYP3A4诱导风险的净增加。
实施例4: 药物相互作用研究
用利福昔明200 mg片剂实施两项临床药物-药物相互作用研究并且用550 mg片剂实施一项药物-药物相互作用研究。采用CYP3A4的一种已知底物咪达唑仑实施两项研究，并且采用包含乙炔雌二醇和诺孕酯的口服避孕药实施一项研究以评价利福昔明对这些药物的药物代谢动力学的影响。基于这些研究和使用人肝脏部分体外诱导及抑制作用研究的结果，预料对于利福昔明没有临床上相关的药物相互作用。
尽管体外研究证实利福昔明具有与细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)相互作用的潜力，但是临床药物-药物相互作用研究证实了利福昔明不显著影响咪达唑仑系统前或系统的药物代谢动力学。一项另外的临床药物-药物相互作用研究显示利福昔明对包含乙炔雌二醇和诺孕酯的口服避孕药的系统前代谢没有影响。因此，不预期与人细胞色素P450同工酶所代谢药物的临床相互作用。
已经实施两项研究以评价与咪达唑仑药物相互作用的潜力。第一项研究为开放、随机化、交叉的药物相互作用试验，试验被设计评价每8小时(Q8H) 3天和每8小时7天口服(PO)施用利福昔明200 mg对于单一剂量静脉内(IV)咪达唑仑2 mg或咪达唑仑6 mg PO的药物代谢动力学的影响。在咪达唑仑单独或与利福昔明联合之间，在IV或PO咪达唑仑的系统暴露或消除或其主要代谢物1’-羟基咪达唑仑度量方面没有观察到显著差异。因此，利福昔明未显示显著影响肠或肝脏CYP3A4活性。
第二项研究，一种开放的药物相互作用研究，检查利福昔明550 mg每天三次对口服施用(PO)咪达唑仑2 mg当给药连续7和14天时的影响。在该项研究中，显示利福昔明为CYP3A4弱的诱导剂；在利福昔明具有低的系统暴露条件下，确信该相互作用局限于胃肠道。该诱导作用为剂量和给药-持续时间依赖型的。当以高剂量(1650 mg/天)口服施用利福昔明至少7天时，咪达唑仑的平均Cmax、AUC0-t和AUC0-∞减少达<25%。
利福昔明的体外hERG效力和体外蛋白结合。在体外hERG研究中，高达300 μM的利福昔明浓度未能获得hERG钾电流的50%抑制作用。由于利福昔明在300 μM下沉淀，估计IC50大于100 μM。事实上，未能获得50%抑制作用；在100 μM下，平均抑制作用为34.5%。在一项研究中的肝损伤患者观察到的最高Cmax为52.2 ng/mL (0.0664 μM)；在来自该项研究中所招募患者的血浆样品子集观察到的最高游离部分为44.7%。采用这些数量，最高预期游离血浆暴露将为0.03 μM，其表示与可在hERG实验中试验的利福昔明最高浓度相比较减少≥ 3000倍。在hERG IC50和通常与临床QT延长风险减至最小相关的非结合Cmax之间，该安全限度大大地超过了30倍分离。
实施例5: 至最先突破性事件的时间
对于第一项研究的效力参数为在治疗期间出现突破性明显HE事件。通过采用Conn得分(或West Haven等级)和扑翼样震颤等级测量突破性明显HE事件。如对第一项研究定义的突破性明显HE事件为可导致对自理的有害影响并导致住院治疗的神经功能方面明显、临床上显著的恶化。效力终点，至最先突破性明显HE事件的时间，显示利福昔明的高度显著性保护作用(p < 0.0001对于相对风险的组间差异)。当与安慰剂比较时，在6个月治疗期间经历突破性明显HE风险方面，利福昔明治疗导致57.9%减少。
另外，该项研究也显示当在分隔的地理区域北美对比俄罗斯分析时，至最先突破性明显HE的时间也显示利福昔明的高度显著性保护作用。
利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(其可另外使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者群体和保健系统的住院治疗负担。
在第二项研究中，类似的结果显示，例如第二项研究关于至最先突破性明显HE事件的时间：在第一项研究的利福昔明组和该第二项研究中的新利福昔明受试者之间，至最先突破性明显HE事件的时间的Kaplan-Meier评估相似。而且，在第一项研究的利福昔明组(22%, 140名中的31人[利福昔明组])和第二项研究中的新利福昔明组(27.6%, 196名中的54人)中，相似比例的受试者具有突破性明显HE。
另外，当第一项研究安慰剂受试者通过进入第二项研究交叠于利福昔明疗法时，观察到利福昔明的保护作用：当与其在第一项研究中的先前安慰剂经历相比较时，第一项研究在于第二项研究中的利福昔明治疗期间经历突破性明显HE的风险方面减少70%。发生该减少而不管具有慢性肝病群体的老化和可能发展性。
第二项研究也显示利福昔明的保护作用是持久的：当在参与第一项研究后处于减轻的利福昔明受试者随后进行第二项研究时(高达680天的利福昔明治疗；中值暴露持续时间为在第一项研究中168天和在第二项研究中253天)，至最先突破性HE的时间的评估证实了长期保持减轻突破性HE。这些利福昔明受试者的突破性HE事件的发生率相对于第一项研究安慰剂低，表明用利福昔明治疗具有较少的突破性HE事件。
临界闪烁频率(CFF)评价，一种公认的中枢神经系统功能异常的定量量度，为第一项研究中的效果终点。CFF试验采用振动视觉刺激的脑加工和由于HE严重性增加的中枢神经系统损伤之间的相关性。该试验确认闪烁光被感觉为稳定的频率。该频率下降已经与HE严重性增加相关联。同样，血氨升高，第一项研究中的另一个终点，为与构成明显HE基础的中枢神经系统作用相关的定量评价。
比较CFF结果和静脉氨水平从基线至研究结束的变化显示，当与安慰剂相比较时，在利福昔明组的研究过程中具有统计学显著性的更大改善(p=0.0320对于CFF变化和p=0.0391对于静脉氨变化)。在第一项研究中，在CFF结果与突破性明显HE之间的相关性(初始效力测量)被注意到。在第一项研究中发现静脉氨水平与突破性明显HE的发生相关。
其它效力终点的结果也证实了利福昔明的保护作用。尤其是，至最先HE相关住院治疗的时间的其它效力终点显示利福昔明受试者的风险减少。
在第一项研究中，至最先HE相关住院治疗(例如直接由HE引起的住院治疗或由HE并发的住院治疗)的时间分析证实了当在6个月治疗期间，与安慰剂相比较时，在利福昔明组由于HE引起的住院治疗风险减少50%。在标准化至暴露之后，HE相关住院治疗比率为0.38个事件/人暴露年(PEY)利福昔明，对比0.78个事件/PEY安慰剂。
在第一项研究中，HE引起住院治疗(例如仅直接由HE引起的住院治疗)的风险当与安慰剂相比较时在利福昔明组减少达56%。HE引起的住院治疗比率在利福昔明组为0.30个事件/PEY对比在安慰剂组为0.72个事件/PEY。
在第一项研究中，全部原因住院治疗的风险比率当与安慰剂相比较时在利福昔明组减少达30%。全部原因住院治疗的比率在利福昔明组为0.92个事件/PEY对比在安慰剂组为1.31个事件/PEY。
在第二项研究中，低的HE引起住院治疗比率被维持在与第一项研究中一致的比率：HE引起的住院治疗比率为0.29个事件/PEY和在第二项研究中全部原因的住院治疗为0.66个事件/PEY。在第一项研究和第二项研究中的利福昔明治疗的受试者一贯低的HE相关/HE引起的住院治疗比率至少部分地是由于在终末期肝病患者保持所证实的HE减轻。
与没有HE的年龄匹配患者相比较，肝性脑病与低生活质量相关。有HE的患者经历症状包括疲劳、日间嗜睡和没有意识(Conn得分1)；和显著干扰日常功能并降低自理能力的精神混乱和定向障碍(Conn得分2)。通常，该缺乏自理可导致营养不良和不坚持治疗并可进一步逐步发展为更加严重的症状例如嗜睡增加、严重定向障碍和昏迷，这需要住院治疗。利福昔明治疗保护免于HE相关/引起的住院治疗，从而改善患者的功能状态和有益于他的/她的看护者；并减少与肝硬化和相关HE有关的经济成本。
在美国对患有复发性HE的患者存在有限的治疗选项。硫酸新霉素仅被批准用于肝昏迷的辅助疗法。常规疗法目标在于氨的更低产生和吸收。不能吸收的二糖类例如乳果糖或拉克替醇通常用作HE的一线疗法。有证据说明不能吸收的二糖类通过变化结肠菌群的氮代谢作用和增加氮的粪排泄来降低氨的血浆水平。广谱的、GI活性抗生素包括新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素，已经与或不与乳果糖一起使用。这些抗生素似乎通过抑制尿素经脱氨基细菌分解，因此减少产生氨和其它潜在毒素而间接起作用。目前的指导方针推荐(非FDA批准的)抗生素疗法，用新霉素或甲硝唑为用不能吸收的二糖类治疗的替代疗法。
不能吸收的二糖类(例如乳果糖)疗法的常见副作用包括可妨碍治疗依从性的令人不快味道、与大便习惯相联系的给药方案和GI副作用例如胃气胀、腹部痉挛和腹泻。对于采用乳果糖的已经报导导致脱水的腹泻，一种HE患者电解质异常的显著结果可恶化HE并导致肾功能障碍。
使用全身吸收的抗生素例如新霉素治疗HE受到与长期使用相关的耳毒性和肾毒性束缚。氨基糖苷类引起的肾毒性发生率在具有晚期肝病的患者中明显大于没有肝病的患者。氨基糖苷类引起的肾毒性在一般人群的频率为3%-11%。Leitman报导肾毒性发生于73%具有肝病的患者，相对于34%没有肝病在住院治疗期间接受静脉施用氨基糖苷类的患者；并且Cabrera报导在60%氨基糖苷类治疗的肝硬化患者(在住院治疗期间静脉给药)观察到肾小管损害或功能性肾损伤。另外，在形成氨基糖苷类引起的肾小管损伤的肝硬化患者注意到高的死亡率和持续的肾损害。因此，氨基糖苷类目前被广泛看做是具有晚期肝病患者的禁忌。
利福昔明由于其已得到证实的有效性、有利的安全性分布和由于系统氨基糖苷类与不能吸收的二糖类的不利条件而成为HE患者治疗的有吸引力疗法。利福昔明对革兰阳性和革兰阴性细菌两者及对需氧和厌氧分离物具有广谱的体外抗菌活性。
因为利福昔明在口服给药后吸收不佳，药物在胃肠道具有选择性活性。另外，对于采用利福昔明存在低风险的药物-药物相互作用。利福昔明与其它常用的抗菌药物相比较具有更低比率的病原体粪便根除比并且引起肠道菌群的最小改变，提示利福昔明比肠道细菌感染的其它常用药物例如氟喹诺酮类具有不同的作用机制。当与其它系统抗生素例如新霉素相比较时，可能由于耐药性由宿主细胞DNA突变介导并且不以质粒为基础，在用利福昔明长期治疗期间形成抗生素耐药性的风险低。
当与在每天接受乳果糖6个月然后每天接受利福昔明6个月的HE患者乳果糖治疗相比较时，以回顾性图表述评，发现由于HE引起的住院治疗次数和持续时间、治疗总费用和HE终点(扑翼样震颤等级，Conn得分)显著减少。
第一项研究被设计克服文献中所报导先前研究的限制因素(例如异质性受试者群体、小的群体规模、短的持续时间和心理状态的不充分终点)。
首先，治疗持续时间被增加至6个月。计划该较长的持续时间比如果研究被限于≤6周使得更多数量的受试者能够经历HE事件。而且，更长的治疗持续时间提供了在患有慢性肝硬化和相关复发性、明显、发作性HE的受试者评价利福昔明长期安全性的机会。研究通过测量由于HE事件引起的住院治疗为关键的次要效力终点调查了HE有关患者护理和经济成本的结果。
为了通过在第一项研究和第二项研究中采用临床有关标准评价明显HE事件，通过采用Conn得分(West Haven标准)测量心理状态损伤并且采用扑翼样震颤等级测量神经运动异常的严重性。Conn得分在0期(不存在可发觉的性格变化)-4期(昏迷，去大脑体位，散大的瞳孔)范围内。Conn得分被推荐和广泛用于在明显HE中将心理状态损伤的严重性分等级的金标准。扑翼样震颤(扑翼样震颤)为以恶化神经功能损伤增加严重性的明显HE的神经运动症状。
第一项研究的对照组与活性组中的利福昔明治疗平行接受匹配的安慰剂片剂。第二项研究为持续的开放、治疗延期研究以在具有复发性、发作性、明显HE历史的受试者中评价利福昔明550 mg BID的长期安全性。除了安全性测量以外，在第一项研究中完成高达6个月利福昔明治疗然后进入第二项研究的受试者；在第一项研究中接受安慰剂并于第二项研究中交叠利福昔明治疗的受试者；和在具有HE历史为新受试者进入第二项研究中的患者中，治疗高达约1年期间，在研究过程中评价Conn得分和扑翼样震颤等级以测量利福昔明对突破性明显HE的保护作用。
在HE患者和其它受试者群体所采用的给药方案(550 mg BID)基于对于利福昔明的以往临床经历。在几项先前的研究中，在伴随或不伴随乳果糖的HE受试者中，在1200 mg每天剂量下，利福昔明为安全和有效的。在6个月的利福昔明与新霉素(每月治疗14天和不治疗14天)相比较研究中，8利福昔明1200 mg/天和新霉素(3 g/天)在HE患者具有相当的效力。氨基糖苷类抗生素由于肾毒性的风险而在晚期肝病患者中禁忌。
效力终点为至最先突破性明显HE事件的时间。突破性明显HE事件被定义为对于进入研究具有Conn得分为0的那些受试者中Conn得分增加至等级≥ 2 (例如0或1至≥ 2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1级。至突破性明显HE事件的时间为从最先施用研究药物的时间至最先突破性明显HE事件的持续时间。其完成研究并且未经历突破性明显HE事件的受试者在其6个月就诊时被监察(censored)。由于除了突破性明显HE的原因提早终止的受试者在从随机化6个月时被接触以确定受试者是否已经经历突破性明显HE事件或其它后果(例如死亡率状态)；并且如果受试者在接触之前没有突破性明显HE事件，他/她在接触时被监察。因此，对于高达6个月后随机化的突破性明显HE事件达到完全俘获。在研究中的受试者于筛选之前的6个月内具有≥2个相当于Conn得分≥2的明显HE事件(即受试者具有证明的复发性、明显HE)。在基线评估时，受试者减轻，Conn得分为0或1。如上定义的突破性明显HE事件为神经功能的显著恶化。
在第一项研究中的其它效力终点包括例如：
1. 至最先HE相关住院治疗的时间；
2. 至Conn得分(心理状态等级)从基线的任何增加的时间；
3. 至扑翼样震颤等级从基线的任何增加的时间；
4. 在治疗结束时CLDQ的疲劳区域得分自基线的平均变化；和
5. 在治疗结束时静脉氨浓度自基线的平均变化。
本文呈现的是第一项研究与第二项研究的结果。第一项研究为双盲、随机化、安慰剂对照性研究，与安慰剂相比较评价利福昔明550 mg BID的效力和安全性。减轻所证实的与慢性肝硬化相关的复发性、明显、发作性HE的受试者按照1:1比例在0天时(就诊2天)被随机化接受利福昔明550 mg BID或安慰剂6 个月。主要效力终点为至突破性明显HE的时间。突破性明显HE被定义为对于进入研究的具有Conn得分为0的那些受试者中Conn得分增加至等级≥ 2 (例如0或1至≥ 2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1级。受试者在突破性明显HE事件的时候终止研究。在参与第一项研究之后，受试者具有参加开放、治疗延期研究(第二项研究)的选择权。
总计299名受试者被随机化接受利福昔明(140名受试者)或安慰剂(159名受试者)。全部随机化受试者接受至少1剂研究药物。总计251人(84%) (116名[利福昔明], 135名[安慰剂])受试者完成了如在方案中具体规定的研究(例如完成6个月治疗或在突破性明显HE时自研究退出)。
在研究中的受试者于筛选之前的6个月内具有≥2个相当于Conn得分≥2的明显HE事件(例如受试者具有复发性、明显HE)。在基线测试时，受试者减轻，Conn得分0或1。突破性明显HE事件为神经功能的显著恶化。在6个月治疗(高达170天)期间，突破性明显HE事件被利福昔明组的140名受试者中31人和安慰剂组的159名受试者中73人所经历。比较组间至突破性明显HE的时间的Kaplan Meier评估显示利福昔明的保护作用(p<0.0001)。这些数据显示当与安慰剂比较时，利福昔明治疗导致经历突破性明显HE的风险减少57.9%。利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(其可另外使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者群体和保健系统的住院治疗负担。
发现以下预后因素为突破性明显HE事件的预示物：基线年龄(p=0.0160)、MELD得分(p=0.0003)、当前已证实的减轻持续时间(p=0.1089)和先前HE事件的次数(p=0.0022)。这些数据显示当与安慰剂比较时，利福昔明治疗导致在该项研究过程期间，经历突破性明显HE事件的风险减少60% (p<0.0001)。
至最先HE相关住院治疗的时间；和HE相关与全部原因住院治疗的频率
在利福昔明和安慰剂组分别有140名受试者中的19人和159名受试者中的36人被报导肝性脑病相关的住院治疗(直接由HE引起的住院治疗或由HE并发的住院治疗)。利福昔明在6个月治疗期间对HE相关的住院治疗具有保护作用。当与安慰剂比较时，利福昔明组的受试者在6个月治疗期间由于HE引起的住院治疗风险减少50%。HE相关住院治疗的比率在利福昔明组为0.38个事件/PEY，与安慰剂组的0.78个事件/PEY相比较。
在利福昔明和安慰剂组分别有140名受试者中的15人和159名受试者中的33人被报导肝性脑病引起的住院治疗(直接仅由HE引起的住院治疗)。利福昔明在6个月治疗期间对HE引起的住院治疗具有显著保护作用；对于HE引起住院治疗的风险，利福昔明组相对于安慰剂的风险比为0.438 (95% CI: 0.238-0.807) (p=0.0064)。当与安慰剂比较时，利福昔明组的受试者在6个月治疗期间由于HE引起的住院治疗风险减少56%。HE引起住院治疗的比率在利福昔明组为0.30个事件/PEY，与安慰剂组的0.72个事件/PEY相比较。
全部原因的住院治疗在利福昔明组(140名中的46人)也低于安慰剂组(159名中的60人) (与安慰剂比较，在利福昔明组减少30%)。全部原因的住院治疗比率在对受试者暴露标准化后在利福昔明组为0.90个事件/PEY和在安慰剂组为1.26个事件/PEY。HE相关的住院治疗比率在利福昔明组为0.38个事件/PEY和在安慰剂组为0.78个事件/PEY。利福昔明治疗保护免于HE相关的住院治疗，从而改善患者和他/她的看护者的生活质量，并减少与肝硬化和相关HE有关的经济成本。
至Conn得分从基线的任何增加的时间和至扑翼样震颤等级从基线的任何增加的时间
当独立地分析时，有关这些终点中的两个观察到利福昔明的保护作用；在6个月治疗期间，在利福昔明组相对于安慰剂的风险比，对于经历Conn得分增加的风险为0.463 (95% CI: 0.312-0.685) (p<0.0001)和对于经历扑翼样震颤等级增加的风险为0.646 (95% CI: 0.414-1.008) (p=0.0523)。
在治疗结束时静脉氨水平自基线的变化
当与安慰剂治疗的受试者比较时，利福昔明组的受试者在静脉氨水平具有更大的减少(p=0.0391)。
如经Conn得分(或Conn得分与扑翼样震颤等级的联合)的临床评价测定的那样，静脉氨水平，一种与构成明显HE基础的中枢神经系统作用相关的定量评价，被发现与突破性明显HE的发生高度相关。
Conn得分与扑翼样震颤等级的追踪：Conn得分与扑翼样震颤等级自基线的变化
当与安慰剂比较时，有关其Conn得分从基线至治疗结束(最后的基线后评价或突破性HE时的评价)具有-1 (改善)或0 (无变化)；或者1、2或3 (恶化)变化的受试者比例，观察到利福昔明的有利治疗效果。与安慰剂相比较，在利福昔明组，较高比例的受试者经历-1Conn得分变化或无变化(77.1%对比53.9%)和较低比例的受试者具有1、2、3或4的Conn得分变化。因此，在防止Conn得分恶化方面，用利福昔明治疗比安慰剂更加有效(2.46倍对比安慰剂，p=<0.0001)。
对于扑翼样震颤等级从基线至治疗结束的变化，在利福昔明组对比安慰剂组明显更高比例的受试者具有-2、-1和0扑翼样震颤等级从基线的变化(88.5%对比77.0%)，和明显更低比例的受试者具有1、2、3或4的变化(11.6%对比23.2%)。因此，在防止扑翼样震颤等级恶化方面，用利福昔明治疗比安慰剂更加有效(1.92倍对比安慰剂，p=0.0262)。
CFF结果自基线的变化
CFF结果增加表示在有HE的患者中神经功能改善。当与安慰剂比较时，在利福昔明组的受试者从基线至治疗结束具有明显更大的CFF结果增加。在利福昔明组CFF结果的平均变化(±标准差[SD])为0.945 (±4.75) 对比在安慰剂组为0.355 (±4.70) (p=0.0320对于组间差异)。与静脉氨水平类似，CFF显示对突破性HE有高度预示性。
研究药物的中值暴露在利福昔明组为168天(范围: 10-178天)和在安慰剂组为110天(范围: 6-176天)。总计64名受试者(33名[利福昔明]和31名[安慰剂])接受治疗141-168天和98名受试者(57名[利福昔明]和41名[安慰剂])接受治疗>168天。暴露持续时间的结果与以下发现一致：在利福昔明组比在安慰剂组更低比例的受试者经历突破性明显HE事件，导致研究中止(每个方案，受试者在突破性明显HE之后中止该研究)。
具有治疗-急救AE、严重TEAE、药物相关TEAE、治疗-急救SAE、TEAE导致的中止和死亡的受试者百分数在安慰剂和利福昔明组之间相似。总计79.9%的受试者(299名中的239人)在研究过程期间经历TEAE。以下为受试者经历的最常见TEAE (例如在≥10%的全体受试者中[兼有安慰剂加上利福昔明])：腹泻(10.7% [利福昔明]对比13.2% [安慰剂])、恶心(14.3%对比13.2%)、外周水肿(15%对比8.2%)、疲劳(12.1%对比11.3%)、头晕(12.9%对比8.2%)、腹水(11.4%对比9.4%)和头痛(10%对比10.7%)。
第二项研究为持续的开放治疗延期研究，在具有复发性、明显、发作性HE历史的受试者中，评价利福昔明550 mg BID的长期安全性。全部适宜的受试者具有在筛选之前12个月内相当于Conn得分≥2的证明的严重性的明显HE事件历史(要求限定事件≥1)、Conn得分在基线评价为≤2，和参与第一项研究或为新受试者。不像第一项研究，受试者不要求在经历突破性明显HE事件后自研究退出。
招收总计267名受试者并且208名在中间临床切断时为活跃的。收集另外的数据用于中期报告直到数据库冻结时。
在研究过程期间评价Conn得分和扑翼样震颤等级。因此，对于在第一项研究中完成6 个月利福昔明治疗然后进入第二项研究的受试者，在第一项研究中接受安慰剂然后在第二项研究中开始利福昔明的受试者，和在第二项研究中开始利福昔明疗法的新受试者，能够确定至突破性明显HE事件的时间。在服用利福昔明高达680天(1.9年)的受试者中，总计266名受试者中的72人(27.1%)在治疗期间经历了突破性明显HE事件：在新的利福昔明组为196名受试者中的54人(27.6%)和在连续的利福昔明组为70名受试者中的18人(25.7%)。
至最先突破性HE分布的时间在第一项研究中的利福昔明组与第二项研究中的新利福昔明组之间相似。在第一项研究中开始接受利福昔明和在第二项研究中继续的受试者中观察到利福昔明的持久保护作用(利福昔明的中值暴露在第一项研究中为168天和在第二项研究中为253天)。
总计266名受试者中的133人由于任何原因而住院治疗：在新利福昔明组98人和在连续的利福昔明组为35人。对受试者暴露标准化，这表示住院治疗比率为0.60个事件/PEY。总计59人由于HE事件(例如HE引起的)住院治疗。对受试者暴露标准化，这表示HE引起的住院治疗比率为0.29个事件/PEY。至少部分由于在终末期肝病受试者中保持减轻已经证实的HE，低的HE引起住院治疗比率在第二项研究中的利福昔明疗法(0.29个事件/PEY)与第一项研究中利福昔明(0.30个事件/PEY)之间一致。Conn得分与扑翼样震颤等级的追踪：Conn得分与扑翼样震颤等级自基线的变化 对于使用利福昔明高达18个月，Conn得分通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基线相比较，在Conn得分方面，70.7%的受试者(266名受试者中的188人)没有变化和20.3% (266名受试者中的54人)具有改善，表明于治疗期间，在大多数受试者(91%)中心理状态得到保持或改善。在进入研究的具有Conn得分为1、2或3的84名受试者(70名新利福昔明和14名连续的利福昔明)当中(例如可测量的改善为可能的那些受试者)，在用于中间分析记录的最后就诊时，54名受试者(54/84=64.3%)显示自基线的1-级(47名受试者; 56.0%)或2-级(7名受试者; 8.3%)改善。全部受试者能够随时间推移恶化，并且24/266名受试者(9.0%)如此达1或2级。
像Conn得分一样，对于使用利福昔明高达18个月，扑翼样震颤等级通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基线相比较，在扑翼样震颤得分中，77.1%的受试者(266名受试者中的205人)没有变化和16.2% (266名受试者中的43人)具有改善，表明于治疗期间，在83.3%的受试者中与增加神经功能缺损有关的神经运动症状得到保持。在进入研究的具有扑翼样震颤得分为1、2或3的67名受试者(55名新利福昔明和12名连续的利福昔明)当中(例如改善为可能的那些受试者)，在用于该中间分析记录的最后就诊时，43名受试者(43/67=64.2%)显示自基线的1-(34名受试者; 50.7%)、2-(4名受试者; 6.0%)或3-级(5名受试者; 7.5%)改善。全部受试者能够随时间推移恶化，并且18/266名受试者(6.8%)如此达1、2或4级；恶化扑翼样震颤等级的发生率在新(12/196名受试者; 6.1%)和连续(6/70名受试者; 8.6%)利福昔明组之间相似。
在研究第二项研究中的中值暴露在新利福昔明组(于第一项研究中接受安慰剂的受试者或不参与第一项研究的受试者)为253天(范围: 7-680天)，在连续利福昔明组(于第一项研究和第二项研究中接受利福昔明的受试者)为265.5天(范围: 10 -673天)，和在全利福昔明组(于第二项研究中接受利福昔明的全部受试者)为255天(范围: 7-680天)。在该中间分析的时候，大多数受试者已经接受利福昔明6至<9个月(21.4%)或9至<12个月(32.3%)。
在该中间分析的时候，在230名受试者(86.5%)中报导TEAE。以下为受试者经历的最常见TEAE(例如在≥10%的全部受试者)：外周水肿(15.8%)、尿路感染和恶心(各12.8%)以及腹痛和腹水(各10.5%)。注意与HE相关的体征和症状不是可考虑的AE，除非它们满足SAE的定义，因此在效力分析中计数的HE患者数(72名受试者; 27.1%)高于对安全性分析计数的患者数(57名受试者; 21.4%)。
大多数TEAE强度为轻度或中度，40.2%的受试者经历至少一种被研究者判定为严重的TEAE。被认为与研究药物相关的TEAE的发生率在新利福昔明组(7.7%)与连续利福昔明组(7.1%)之间类似。47.4%的受试者经历治疗-急救SAE。
图1图解说明了在ITT群体中治疗组至最先突破性明显HE事件的时间的Kaplan-Meier评估。表18呈现了在治疗过程中经历突破性明显HE的受试者比例的Kaplan-Meier评估及统计分析结果。完成研究并且不经历突破性明显HE事件的受试者在其6月就诊时被监察。由于除了突破性明显HE的原因(例如肝移植、AE、受试者请求)提早终止的受试者在从随机选择的日期6个月时被接触以确定受试者是否已经经历突破性明显HE事件或其它后果(例如死亡率状态)。没有突破性明显HE的受试者在接触或死亡时被监察，无论哪一个更早。因此，对于突破性明显HE事件在高达6个月实现完全俘获。
表18 第一项研究：至最先突破性明显HE的时间的Kaplan-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天) (ITT群体)
Figure 992761DEST_PATH_IMAGE028
a采用生命表法估计的在治疗间隔期间处于风险中的受试者数。假定被监察的病例一半间隔处于风险中，它们在计算处于风险中的人数时仅计数一半。  
b在治疗间隔期间发生的事件数。  
c在治疗间隔期间经历突破性明显HE的概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。  
d直到至少下一个治疗间隔开始无突破性明显HE的概率估算。  
e自Cox比例风险模型测定的风险比估算(利福昔明组与安慰剂组相比较的突破性明显HE的危害)。P-值基于Score统计。
因为随机选择，在6个月期间(高达170天)，在利福昔明组140名受试者中的31人和在安慰剂组159名受试者中的73人经历了突破性明显HE事件。比较组间的至突破性明显HE的时间的Kaplan-Meier评估显示利福昔明的保护作用(p<0.0001)。这些数据显示，当与安慰剂比较时，于该项研究过程期间，利福昔明治疗导致经历突破性明显HE的风险减少57.9%。利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(其可另外使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者群体和保健系统的住院治疗负担。
为了研究预后因素对突破性明显HE事件的潜在作用，检查以下预后因素：
·性别(男性与女性比较)；
·年龄；
·种族(白人与非白人比较)；
·分析地域(北美与俄罗斯比较)；
·MELD水平；
·Conn得分(0与1分比较)；
·基线糖尿病(是与否比较)；
·当前已证实的减轻持续时间；和
·在随机选择之前的过去6个月内HE事件的次数。
突破性明显HE事件的强烈独立预示物为基线年龄(p=0.0160)、MELD得分(p=0.0003)、当前已证实的减轻持续时间(p=0.1089)和先前HE事件的次数(p=0.0022)。
这些数据显示，当与安慰剂比较时，于该项研究过程期间，在对显著预后因素调节之后，利福昔明治疗导致经历突破性明显HE事件的风险减少60%。最有影响的预后因素为年龄(p=0.0315)和基线MELD得分(p=0.0003)。
结果表明利福昔明(p<0.0001)对突破性明显HE事件的高度显著性保护作用在统计学显著性的竞争性因素存在下得到保持。
在第二项研究中，中值暴露在新利福昔明组(于第一项研究中接受安慰剂的受试者或不参与第一项研究的受试者)为253天(范围: 7-680天)，在连续利福昔明组(于第一项研究和第二项研究中接受利福昔明的受试者)为265.5天(范围: 10 -673天)，和在全利福昔明组(于第二项研究中接受利福昔明的全部受试者)为255天(范围: 7-680天)。
在服用利福昔明高达680天(1.9年)的受试者中，总计266名受试者中的72人(27.1%)在治疗期间经历了突破性明显HE事件：在新的利福昔明组为196名受试者中的54人(27.6%)和在连续的利福昔明组为70名受试者中的18人(25.7%)。图2比较了其参与双盲、随机化的第一项研究的受试者与长期、开放研究、第二项研究中的新利福昔明受试者。
在第一项研究中的利福昔明组和第二项研究中的新利福昔明受试者之间，至最先突破性明显HE事件的时间Kaplan-Meier评估相似。而且，在第一项研究中的利福昔明组(22%, 140名中的31人[利福昔明组])和第二项研究中的新利福昔明组(27.6%, 196名中的54人)中相似比例的受试者具有突破性明显HE。对于暴露进行调节，与第二项研究中的新利福昔明受试者0.38个事件/PEY相比较，突破性HE事件的比率在第一项研究中的利福昔明组为0.62个事件/PEY。这些数据证实在接受利福昔明的受试者中对突破性明显HE的保护作用于2项研究之间一致。
对于图7指出，y-轴上的生存分布评估表示没有突破性明显HE的受试者比例。
对于利福昔明组(小长划线)和安慰剂组(直线)显示关于至最先突破性明显HE事件的时间的第一项研究数据。关于新利福昔明组至最先突破性明显HE事件的时间的第二项研究数据以大长划线显示。
在图8中，第一项研究安慰剂受试者随后他们交叠于第二项研究的利福昔明疗法。突破性明显HE被利福昔明治疗期间的82名中的15人所经历对比安慰剂治疗期间被82名中的39人所经历。在第一项研究的安慰剂经历与第二项研究的利福昔明经历之间比较至最先突破性明显HE时间的Kaplan-Meier评估，观察到利福昔明的明显保护作用。利福昔明与安慰剂的风险比为0.302 (95% CI: 0.166-0.549, p<0.0001对于相对风险的组间差异)。该结果表示，当与第一项研究中的其先前安慰剂经历比较时，于第二项研究中在利福昔明治疗期间经历突破性明显HE的风险减少70%。
对于图8指出，y-轴上的生存分布评估表示没有突破性明显HE的受试者比例。关于至最先突破性明显HE事件时间的第一项研究数据对于安慰剂组显示在左图。右图显示在交叠于第二项研究的利福昔明疗法的第一项研究安慰剂受试者(n=82)当中，于第二项研究中至最先突破性明显HE的时间。左和右图之间的垂直线标志双盲研究的结束和开放研究的开始。
图9图解说明了在第一项研究中ITT群体治疗组至最先HE相关住院治疗(例如直接由HE造成的住院治疗或由HE引起的住院治疗)的时间。表19呈现了在治疗过程中具有其最先HE相关住院治疗的受试者比例评估及统计分析结果。在由于HE住院治疗之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被监察。肝性脑病相关的住院治疗在利福昔明和安慰剂组分别被报导140名受试者中的19人和159名受试者中的36人。利福昔明在6个月治疗期间对于HE相关的住院治疗具有保护作用；对于HE相关住院治疗的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的风险比(hazard ratio)为0.500 (95% CI: 0.287-0.873) (p=0.0129)。该风险比表示，当与安慰剂比较时，于6个月治疗期间，由于HE的住院治疗风险减少50%。与这些结果一致，在标准化至暴露之后，于第一项研究的利福昔明组，HE相关住院治疗的比例为降低51% (0.38个事件/PEY，利福昔明，对比 0.78个事件/PEY，安慰剂)。
对于图9指出，y-轴上的生存分布评估表示没有HE相关住院治疗的受试者比例。长划线表示利福昔明组和实线表示安慰剂组。空心圆和空心三角形表示被监察的受试者。在由于HE住院治疗之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被监察。肝性脑病相关的住院治疗在HE相关的住院治疗CRF被记录。
表19 第一项研究：至最先HE相关住院治疗的时间的Kaplan-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天) (ITT群体)
Figure 403014DEST_PATH_IMAGE029
缩写：CI=置信区间；SE=标准误差。  
a采用生命表法估计的在治疗间隔期间处于风险中的受试者人数。假定被监察的病例一半间隔处于风险中，它们在计算处于风险中的人数时仅计数一半。  
b在治疗间隔期间发生的事件数。  
c在治疗间隔期间经历HE相关住院治疗的概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。  
d直到至少下一个治疗间隔开始无HE相关住院治疗的概率估算。  
e自Cox比例风险模型测定的风险比估算(利福昔明组与安慰剂组相比较的HE相关住院治疗的危害)。P-值基于Score统计。
利福昔明疗法对HE引起的住院治疗(例如直接仅由HE引起的住院治疗)的作用也被测定。图5图解说明了在第一项研究中的治疗组至最先HE引起的住院治疗的时间。
肝性脑病引起的住院治疗在利福昔明和安慰剂组分别被报导140名受试者中的15人和159名受试者中的33人。利福昔明在6个月治疗期间对于HE引起的住院治疗具有显著保护作用；对于HE引起住院治疗的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的风险比为0.438 (95% CI: 0.238-0.807) (p=0.0064)。当与安慰剂比较时，于6个月治疗期间，利福昔明组的受试者由于HE的住院治疗风险减少56%。HE引起住院治疗的比率在利福昔明组为0.30个事件/PEY对比在安慰剂组为0.72个事件/PEY。
对于图10指出，y-轴上的生存分布评估表示没有HE引起住院治疗的受试者比例。长划线表示利福昔明组和实线表示安慰剂组。空心圆和空心三角形表示被监察的受试者。在住院治疗之前中止的受试者在中止的时候被监察。
利福昔明疗法对所有原因住院治疗的作用也被测定。在双盲的第一项研究中，140名利福昔明受试者中的46人和159名安慰剂受试者中的60人由于任何SAE而住院治疗。当与安慰剂比较时，所有原因住院治疗的风险在利福昔明组减少30% (p=0.0793，对于相对风险的组间差异)。所有原因住院治疗的比率在利福昔明组为0.92个事件/PEY，对比在安慰剂组为1.31个事件/PEY。这些数据证实了当与第一项研究的安慰剂治疗相比较时，利福昔明治疗减少HE相关/引起住院治疗的负担。而且，低HE相关/引起住院治疗的比率在第一项研究(0.38个事件/PEY)和第二项研究(0.29个事件/PEY)的利福昔明疗法期间得到一致地观察，至少部分地是由于在终末期肝病受试者中保持从已经证实的HE减轻。
图11图解说明了在ITT群体治疗组至Conn得分从基线的任何增加的时间。表20呈现了其在治疗过程中具有Conn得分任何增加的受试者比例评估及统计分析结果。在经历Conn得分增加之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被监察。通过评估至Conn得分从基线的任何增加的时间，能够在利福昔明和安慰剂治疗组的受试者之间比较心理状态的最早恶化，即使该恶化没有达到突破性HE的限定(例如Conn得分增加从0至1)。Conn得分增加在利福昔明和安慰剂组分别对140名受试者中的37人和159名受试者中的77人报导。观察到利福昔明高度显著性的保护作用；对于在6个月治疗期间经历Conn得分增加(例如心理状态恶化)的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的风险比为0.463 (95% CI: 0.312-0.685) (p<0.0001)。
表20 第一项研究：至最先Conn得分增加的时间的Kaplan-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天) (ITT群体)
Figure 188568DEST_PATH_IMAGE030
缩写：CI=置信区间；SE=标准误差。  
a采用生命表法估计的在治疗间隔期间处于风险中的受试者数。  
b在治疗间隔期间发生的事件数。假定被监察的病例一半间隔处于风险中，它们在计算处于风险中的人数时仅计数一半。  
c在治疗间隔期间经历Conn得分增加的Kaplan-Meier概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。  
d直到至少下一个治疗间隔开始无Conn得分增加的概率估算。  
e自Cox比例风险模型测定的风险比估算(在利福昔明组与安慰剂组相比较经历Conn得分增加的危害)。P-值基于Score统计。
图12图解说明了在第一项研究的ITT群体治疗组至扑翼样震颤等级从基线的任何增加的时间。表21呈现了在治疗过程中具有扑翼样震颤等级任何增加的受试者比例评估及统计分析结果。在经历扑翼样震颤等级增加之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被监察。
通过评估至扑翼样震颤等级从基线的任何增加的时间，能够在利福昔明和安慰剂治疗组的受试者之间比较神经运动功能最早恶化。扑翼样震颤等级增加在利福昔明和安慰剂组分别对140名受试者中的32人和159名受试者中的50人报导。利福昔明被观察到对扑翼样震颤等级增加(例如神经运动功能恶化)的保护作用，其显示趋于统计学显著；对于在6个月治疗期间经历扑翼样震颤等级增加的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的风险比为0.646 (95% CI: 0.414-1.008) (p=0.0523)。
表21 第一项研究：至最先扑翼样震颤等级增加的时间的
Kaplan-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天) (ITT群体)
Figure 753279DEST_PATH_IMAGE031
缩写：CI=置信区间；SE=标准误差。  
a采用生命表法估计的在治疗间隔期间处于风险中的受试者人数。假定被监察的病例一半间隔处于风险中，它们在计算处于风险中的人数时仅计数一半。  
b在治疗间隔期间发生的事件数。  
c在治疗间隔期间经历扑翼样震颤等级增加的概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。  
d直到至少下一个治疗间隔开始无扑翼样震颤等级增加的概率估算。  
e自Cox比例风险模型测定的风险比估算(在利福昔明组与安慰剂组相比较经历扑翼样震颤等级增加的危害)。P-值基于Score统计。
受试者通过采用从最坏反应(1，高度疲劳)到最好反应(7，最小疲劳)的7点量表将其疲劳水平评级。在CLDQ疲劳得分从基线的变化方面，在安慰剂与利福昔明组之间观察到最小差异。平均(SD)疲劳得分分别为3.34 (1.406)对比3.28 (1.326)，在基线，和3.51 (1.529) 对比 3.57 (1.527)，在安慰剂和利福昔明组。由于改变的心理和神经运动状态，受试者不可能在明显HE突破性事件期间完成CLDQ评价。
表22概述了在第一项研究中治疗组从基线至治疗结束时静脉氨水平的变化。
在第一项研究中，静脉氨水平在研究过程中为高度可变的。然而，当与安慰剂治疗的受试者比较时，利福昔明组的受试者具有明显更大的静脉氨水平减少(p=0.0391)。静脉氨水平，一种与构成明显HE基础的中枢神经系统作用相关的定量评价，如通过Conn得分(或Conn得分与扑翼样震颤等级的组合)的临床评价测定的被显示高度预示突破性明显HE的发生，从而强调主要效力测量的可靠性和临床相关性。主要效力终点与静脉氨水平的显著相关性证实了第一项研究中主要效力测量的可靠性和临床相关性。
表22 第一项研究：治疗组静脉氨水平自基线的平均(SD)变化
(ITT群体)
Figure 977587DEST_PATH_IMAGE032
注释：基线值为第一次施用研究药物之前最后可得到的值，和治疗结束值为治疗期间最后可得到的基线后值。
第二项研究
在第二项研究中，对于使用利福昔明高达18个月，Conn得分通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基线相比较，在Conn得分方面，70.7%的受试者(266名受试者中的188人)没有变化和20.3% (266名受试者中的54人)具有改善，表明于治疗期间，在大多数受试者(91%)中心理状态得到保持或改善。像Conn得分一样，对于使用利福昔明高达18个月，扑翼样震颤等级通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基线相比较，在扑翼样震颤得分方面，77.1%的受试者(266名受试者中的205人)没有变化和16.2% (266名受试者中的43人)具有改善，表明于治疗期间，在83.3%的受试者中与增加神经功能缺损有关的神经运动症状得到保持。对于第二项研究的最后就诊为对于中间分析记录的最后就诊。
在利福昔明治疗高达840天期间，对于>85%的受试者观察到Conn得分的保持或改善；对于全部利福昔明经历的平均(±SD)暴露为273.8 (160.92)天(暴露结果在ISS, Module 5.3.5.3.2中得到更加详细地呈现)。总计65.5%的受试者(337名受试者中的220人) Conn得分没有变化和21.1% (337名受试者中的71人)在Conn得分从基线至最后就诊具有改善。类似地，在利福昔明治疗期间，对于>90%的受试者观察到扑翼样震颤等级的保持或改善。对于75.2%的受试者(337名受试者中的252人)被报导扑翼样震颤等级自基线没有变化，和17.3%具有改善。
在118名进入研究的具有Conn得分为≥1的受试者当中，例如改善为可能的那些受试者，62.2% (118名受试者中的71人)在最后评价时显示从基线至Conn得分为0的改善。而且，在99名进入研究的具有扑翼样震颤等级为≥1的受试者当中，即扑翼样震颤等级改善为可能的那些受试者，58.6% (99名受试者中的58人)从基线至研究结束显示扑翼样震颤等级的改善。
Conn得分和扑翼样震颤等级从基线至最后就诊的变化在第二项研究中的新利福昔明受试者(例如在3002中开始利福昔明)、连续利福昔明受试者(例如在第一项研究与第二项研究中接受利福昔明)和全部利福昔明经历受试者(例如在第一项研究或第二项研究中接受利福昔明)之间相似。
这些结果支持了来自第一项研究的那些结果，其中用利福昔明治疗在防止Conn得分恶化方面(2.46倍对比安慰剂，p<0.0001)和在防止扑翼样震颤等级恶化方面(1.92倍对比安慰剂，p=0.0262)比安慰剂明显更加有效。
CFF结果自基线的变化(第一项研究)
CFF结果增加表示在HE的患者中神经功能得到改善。当与安慰剂比较时，利福昔明组的受试者从基线至治疗结束具有明显更大的CFF结果增加(表23)。CFF结果的平均变化(±SD)在利福昔明组为0.945 (±4.75)，对比在安慰剂组为0.355 (±4.70) (p=0.0320，对于组间差异)。
类似于静脉氨水平的相关性，在CFF结果的定量评价和突破性明显HE的发生之间存在强烈的相关性。
表23 治疗组CFF测试结果自基线的平均(SD)变化(ITT群体)
Figure 711188DEST_PATH_IMAGE033
注释：基线值为第一次施用研究药物之前最后可得到的值，和治疗结束值为治疗期间最后可得到的基线后值。
对于接受乳果糖30 mL每天两次≥ 6个月，随后用利福昔明400 mg 3次/天≥6个月治疗的145名HE患者实施回顾性图表述评。观察到有利于利福昔明治疗的巨大差异。在利福昔明治疗期间≥75%的依从性明显好于在乳果糖治疗期间；92%对比31%的患者分别接受≥75%按计划安排的利福昔明和乳果糖给药。在2个治疗方案之间比较住院治疗总数、住院治疗持续时间、HE终点和治疗成本。对于利福昔明治疗对比乳果糖治疗报导了明显较少的住院治疗(0.5对比1.6)和住院治疗天数(2.5对比7.3 天) (p<0.001)，并且在利福昔明和乳果糖治疗期间，每名患者的住院治疗费用分别为$14,222与$56,635相比较。
关于治疗期结束时的HE终点，对于63% (利福昔明)对比93% (乳果糖)的患者报导了扑翼样震颤(p<0.001)，并且对于6% (利福昔明)对比25% (乳果糖)患者观察到3或4的Conn得分。另外，在乳果糖治疗期间比利福昔明治疗期间，明显更多的患者具有腹泻、胃肠气胀和腹痛(p<0.001)。
住院治疗和治疗费用以呈现HE且Conn得分为2的39名肝移植患者在自2004年1月到2005年11月时间间隔期间的图表述评得到分析。24名患者用乳果糖治疗和15名患者用利福昔明治疗。对于乳果糖组报导了19次住院治疗和对于利福昔明组报导了3次住院治疗。停留的平均时间长度在利福昔明组明显短于乳果糖组(3.5天[范围, 3-4]对比5.0天[范围, 3-10] [p<0.001])。每名患者的平均全年总治疗费用(住院治疗, 急诊室就诊和药费)对利福昔明组为$7958和对乳果糖组为$13,285。尽管利福昔明的费用明显高于乳果糖的费用，但是总治疗费用(住院治疗加上药费)为用乳果糖治疗的患者的1.67倍高。
利福昔明治疗效果的持久性
来自第二项研究的数据提供了关于利福昔明对突破性明显HE事件保护作用的长期持久性信息。利福昔明治疗的来自第一项研究的在第一项研究结束时(6个月治疗)减轻的受试者随后进行开放研究的第二项研究(n=60)。在图15中对于利福昔明翻转(rollover)受试者(第一项研究加上第二项研究)和第一项研究安慰剂受试者显示了至最先突破性HE事件的时间。在这些翻转利福昔明受试者中突破性明显HE的发生率与第一项研究中的安慰剂受试者相比较。对于利福昔明受试者突破性HE事件的发生率显著低于第一项研究安慰剂组(在对暴露时间调整之后，翻转利福昔明与安慰剂的比例为0.0797，对于利福昔明与安慰剂之间的差异p<0.0001)。
这些结果证实了利福昔明在第一项研究开始并继续第二项研究中具有持久的保护作用(利福昔明的中值暴露在第一项研究中为168天和在第二项研究中为253天)。
对于图13指出，y-轴上的生存分布评估表示没有突破性明显HE的受试者比例。长划线表示来自第一项研究的在第一项研究结束时(6个月治疗)减轻并随后进行开放研究的第二项研究(n=60)的利福昔明治疗的受试者，并且实线表示第一项研究中的安慰剂组。垂直线标志双盲研究的结束和开放研究的开始。空心圆表示第一项研究安慰剂组中被监察的受试者和空心三角形表示连续利福昔明组中被监察的受试者。其在最先突破性明显HE事件之前中止的受试者在中止的时候被监察。
不像第一项研究，其中受试者在经历其最先突破性明显HE事件之后自研究终止，受试者具有在经历突破性明显HE之后于第二项研究中继续利福昔明疗法的选择权。因此，突破性明显HE的发生率在利福昔明疗法期间随时间推移被评估。表24通过HE事件的总数呈现了在研究过程期间的突破性明显HE事件。
在所有的利福昔明组，27.1%的受试者(266名受试者中的72人)具有≥1的突破性明显HE事件。在具有突破性HE的72名受试者当中，大多数具有1 (44 名受试者)或2 (18名受试者)个事件。10名受试者于第二项研究中具有3或更多个突破性HE事件。
表24 第二项研究：经重复事件数的突破性明显HE事件
缩写：HE=肝性脑病
a HE事件数。受试者对于明显HE事件的每一个数目仅计数一次。例如，如果受试者经历3个事件，他/他仅被包括在显示3个事件的列中，并且不也被计数在2和1个事件的列中。
利福昔明对明显HE事件发生率的影响(HE负担)
利福昔明疗法对明显HE事件发生率的影响(例如HE的负担)，将第一项研究或第二项研究中的HE事件数目与不存在利福昔明疗法的HE事件数目进行比较。在第一项研究之前的6个月时间间隔或在第二项研究之前的12个月时间间隔对于每一项研究中利福昔明疗法进行比较。参与第一项研究的时间不反映经历不存在利福昔明疗法，因此，对于翻转到第二项研究在第一项研究中没有HE事件的受试者，在第二项研究之前的12个月时间间隔用于比较。在第二项研究中的大多数受试者(266名受试者中的152人)也在第一项研究中。第二项研究中的明显HE事件与第一项研究联合，因为，不像第一项研究，第二项研究中的受试者具有在经历其最先突破性HE事件之后保持利福昔明的选择权。在第一项研究之前或在第二项研究之前6个月或12个月时间间隔期间经历的明显HE事件数目为已知。于第一项研究加上第二项研究中，尽管30.8%的受试者在利福昔明疗法之前的6个月或12个月时间间隔期间具有>2的HE事件，但是仅有3.6%的受试者在利福昔明疗法期间高达840天具有>2的HE事件(中值暴露=253天[~8个月])。尽管受试者正接受利福昔明，当与不存在利福昔明疗法比较时，HE事件发生率的该差异提示利福昔明在减轻具有与严重肝病相关的复发的、明显HE的患者中明显HE事件负担方面具有强烈作用。
肝性脑病为严重、罕见、复杂、发作性、与晚期肝病相关的神经精神病学综合征。肝性脑病为对患者、他/她的家庭及卫生保健系统的巨大负担。明显HE事件使人衰弱、使患者不能自理并经常导致住院治疗。利福昔明已经被批准为用于HE适应症的孤儿药身份，因为该疾病为严重的和慢性地使人衰弱，并且在一般群体中存在低发生率的HE。而且，对于有HE的患者由于目前护理标准的限制而存在未满足的医疗需要。
不希望受到任何具体的科学理论所限制，确信利福昔明的作用机制取决于靶标微生物的DNA依赖型RNA聚合酶的抑制作用，导致RNA合成中链形成引发的抑制作用。利福昔明与其它常用的抗菌药物相比较具有较低的病原体粪便根除速率和引起肠道菌群的最小改变，提示利福昔明具有比在肠道细菌感染方面的其它常用药物例如氟喹诺酮不同的作用机制。利福昔明的抗菌性能似乎由在大于或等于MIC的利福昔明浓度下的杀菌活性造成，和由细菌形态学与生理功能的改变造成，后者已经在亚MIC浓度下观察到。
本文意外地发现，当与其它系统性抗生素例如新霉素比较时，在用利福昔明长期治疗期间形成抗生素耐药性的风险低。在利福昔明疗法期间低风险的抗生素耐药性可能是由于对利福昔明的耐药性不是质粒介导的而是需要宿主细胞DNA的稳定突变的事实；因此，耐药性的传播和通过基于质粒机制的与其它抗生素的交叉耐药性被消除。而且，在GI道外部位的细菌由于可以忽略的利福昔明全身浓度不暴露于可感觉到的选择性压力。另外，来自有溃疡性结肠炎的正接受高剂量利福昔明的患者的研究的微生物学数据显示，在体内暴露于利福昔明期间产生的耐利福昔明菌落在短期治疗中断之后为不稳定和回复敏感性。
利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(其可另外使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者群体和卫生保健系统的住院治疗负担。以下为来自第二项研究关于至最先突破性明显HE事件的时间的结果： 
保护作用为可再现的：至最先突破性明显HE事件的时间结果在第一项研究的利福昔明组与第二项研究的新利福昔明受试者之间相似；并且在第一项研究利福昔明组与第二项研究新利福昔明组分别为22%和27.6%具有突破性明显HE。对于暴露进行调节，与第二项研究中的新利福昔明受试者0.38个事件/PEY相比较，突破性HE事件的比率在第一项研究的利福昔明组为0.62个事件/PEY。这些数据证实在接受利福昔明的受试者中对突破性明显HE的保护作用于2项研究之间一致。另外，当第一项研究安慰剂受试者通过进入第二项研究交叠于利福昔明疗法时，在第一项研究的安慰剂经历与第二项研究的利福昔明经历之间比较至最先突破性明显HE时间的Kaplan-Meier评估中，观察到利福昔明的明显保护作用。利福昔明与安慰剂的风险比为0.302 (95% CI: 0.166-0.549，p<0.0001，对于相对风险的组间差异)。该结果表示，当与在第一项研究中的其先前安慰剂经历相比较时，在第二项研究中的利福昔明治疗期间，在经历突破性明显HE的风险方面减少70%。发生该减少而不管有慢性肝病群体的老化和可能发展性。
保护作用为持久的：至最先突破性HE时间的Kaplan-Meier评估证实在参与第一项研究后处于减轻的利福昔明受试者随后进行第二项研究时(高达680天的利福昔明治疗；中值暴露持续时间为在第一项研究中168天和在第二项研究中253天)，长期保持减轻突破性HE。对于这些利福昔明受试者的突破性HE事件的发生率相对于第一项研究安慰剂明显低，这表明用利福昔明治疗具有较少的突破性HE事件(p<0.0001，对于利福昔明和安慰剂之间的相对风险差异)。
对于其它效力终点的结果也证实了利福昔明的统计学显著性保护作用。在第一项研究中，至最先HE相关住院治疗(例如由HE直接引起的住院治疗或由HE并发的住院治疗)的时间分析证实，当在6个月治疗期间，与安慰剂相比较时，在利福昔明组由于HE引起的住院治疗风险减少50% (p=0.0129，对于相对风险的组间差异)。在第一项研究中，当与安慰剂相比较时，HE引起住院治疗(例如仅直接由HE引起的住院治疗)的风险在利福昔明组减少达56% (p=0.0064对于相对风险的组间差异)，和全部原因的住院治疗风险在利福昔明组减少达30% (p=0.0793对于相对风险的组间差异)。在第一项研究中，当与安慰剂相比较时，全部原因的住院治疗风险比率在利福昔明组减少达30% (p=0.0793对于相对风险的组间差异)。全部原因住院治疗的比率在利福昔明组为0.92个事件/PEY对比在安慰剂组为1.31个事件/PEY。
在第二项研究中，低HE引起住院治疗的比率维持与第一项研究中的一致的比率：HE引起住院治疗的比率为0.29个事件/PEY和全部原因住院治疗在第二项研究中为0.66个事件/PEY。在第一项研究和第二项研究中的利福昔明治疗的受试者一致地低的HE相关/HE引起住院治疗的比率至少部分地是由于在终末期肝病受试者中保持已经证实的HE减轻。
施用利福昔明的HE受试者的提高的生活质量
HE表现为连续的心理状态恶化、精神运动机能障碍、记忆力受损、反应时间增加、感觉异常、集中性差、定向障碍，并且在严重的形式中表现为昏迷。具有HE的患者经历对患者的健康有关的生活质量有不利后果的症状，并导致自我护理能力降低。慢性肝病问卷(CLDQ)是经过验证的测量具有慢性肝病的受试者的健康有关的生活质量的工具。在该研究中，在治疗结束时CLDQ疲劳域得分自基线的平均变化是5关键第二终点之一。另外，在每个基线后评估时和在治疗结束时CLDQ得分(总得分和每个域得分)自基线的平均变化是在研究方案中预先指定的第三效能终点之一。
在基线、第28天、第56天、第84天、第112天和第140天和第168天或治疗结束时，施用CLDQ。CLDQ包括以下6个域中的29个项目：腹部症状(3个项目)、疲劳(5个项目)、全身症状(5个项目)、活动(3个项目)、情感功能(8个项目)和烦恼(5个项目)。疲劳亚域中的得分与通过临床评估测得的肝病严重性高度相关。因此，选择疲劳亚域作为研究的关键性第二终点。
受试者通过采用从最坏反应(1，高度疲劳)到最好反应(7，最小疲劳)的7点量表将其疲劳水平评级。其它域和总得分也在7点量表上排列出更高的得分(指示更好的生活质量)和更低的得分(反映更低的生活质量)。例如，5个疲劳项目之一是‘在最近2周中你已经疲劳了多长时间?’ 反应选项是‘所有时间’、‘大部分时间’、‘不少时间’、‘有时’、‘偶尔’、‘几乎任何时间都不’和‘没有’。这些分别排级为1 (最坏疲劳程度)、2、3、4、5、6和7 (没有疲劳)。
与自基线分析的变化相比，下面显示的AUC分析包括在受试者参与研究中的所有时间内的CLDQ结果。
慢性肝病问卷结果的曲线下面积和时间加权平均值(Twa)分析
在研究数据的最初分析中，在CLDQ 疲劳得分和其它CLDQ域得分自基线的变化中观察到安慰剂组和利福昔明组之间的最小差异。在安慰剂组和利福昔明组中，平均(SD)疲劳得分分别是：在基线时的3.34 (1.406)和3.28 (1.326)，和在最后一次评估时的3.51 (1.529)和3.57 (1.527)。
在该实施例中，跟踪每位受试者随时间的CLDQ反应，并测定曲线下面积(AUC)。对于具有突破性HE事件的那些受试者，CLDQ 数据反映了在突破性事件之前的经历。因为所有受试者没有在研究中保持相同的时间长度，用暴露时间 (T)将AUC标准化，称作时间加权平均值(Twa)，如下面所给出的：
Twa = ，
因而，Twa描述在试验过程中自基线的平均CLDQ反应，其对暴露持续时间标准化。
如下面在图14A-B中所示，疲劳域和总域的Twa得分的频率分布在利福昔明组和安慰剂组之间存在CLDQ结果的独特分离，这通过Twa测得。利福昔明受试者中频率分布向更高得分的迁移指示更好的反应；即利福昔明组与安慰剂组相比提高的总生活质量结果和更少疲劳。在其它CLDQ域的频率分布中，观察到有利于利福昔明组的类似的组间差异。
表25总结了治疗目标(ITT)群体中的治疗组的CLDQ 总域得分和CLDQ 疲劳域得分的Twa结果。利福昔明组中的疲劳域和总域的时间加权平均得分明显高于安慰剂组 (关于有利于利福昔明组的组间差异，p = 0.0087 [疲劳域]和p = 0.0093 [总域])。利福昔明组中的其它CLDQ域的时间加权平均得分也明显高于安慰剂组 (关于有利于利福昔明组的组间差异，p = 0.0090 [腹部症状]，p = 0.0160 [全身症状]，p = 0.0022 [活动]，p = 0.0065 [情感功能]，和p = 0.0436 [烦恼])。
治疗组之间的平均Twa得分的差异 (利福昔明减去安慰剂) 是0.72(对于疲劳域)和0.75(对于总域)。当使用7点量表进行生活质量测量时，认为0.5点的差异是重要的，且认为0.8点的差异是‘大的’。
来自文献中的对比没有肝硬化的受试者、具有Child-Pugh A和Child-Pugh C肝病的受试者的有关发现提示，CLDQ得分的0.5-1.0的差异在临床上是显著的。与具有Child-Pugh A的受试者相比，没有肝硬化的受试者的总域得分的平均差异(没有肝硬化减去Child-Pugh A)是0.6(在美国受试者中)和0.3(在西班牙受试者研究中)。关于从没有肝硬化向Child-Pugh C的转变，报道了总域得分的更大平均差异(没有肝硬化减去Child-Pugh C): 1.3 差异(在美国研究中)和1.0 差异(在西班牙研究中)。
表25:  CLDQ结果的曲线下面积和时间加权平均值 (ITT群体)
Figure 639326DEST_PATH_IMAGE035
CLDQ分析的结论
当在暴露持续时间内分析来自研究的CLDQ结果以通过Twa的计算来研究药物时，与安慰剂组中的受试者相比，利福昔明组中的受试者具有明显更少的疲劳和明显更大的总生活质量。例如，平均(± SD) Twa 疲劳得分在利福昔明组中是3.24 (1.76)，在安慰剂组中是2.42 (1.75) (p = 0.0087，有利于利福昔明组)。对于总CLDQ域得分 (p = 0.0093)，和对于CLDQ的其它组分域的每一个(包括腹部症状 (p = 0.0090)、全身症状 (p = 0.0160)、活动(p = 0.0022)、情感功能 (p = 0.0065)和烦恼 (p = 0.0436))，也观察到有利于利福昔明组的Twa CLDQ结果的显著差异。
重要的是，这些数据证实，利福昔明治疗在6个月治疗期内在具有肝硬化和复发的明显HE的受试者中导致与安慰剂相比显著改善的生活质量(在经历新发作的明显HE之前，且没有数据攻击地进行)。这表明，在该研究中的患者报道了与安慰剂组相比在每个域中的改善。观察到的利福昔明组和安慰剂组之间的统计上显著的差异与关于具有递增严重性的肝病的受试者所报道的临床上显著的差异相一致，如通过Child-Pugh得分测得。
CFF与突破性的明显HE的关联
作为主要终点的可靠性和临床相关性的检验，测试了CFF的定量结果与突破性的明显HE的发生的关联(主要效能度量)，这基于临床症状使用Conn得分 (或Conn得分和扑翼样震颤等级的组合)来测定。
跟踪每位受试者随时间的CFF值，并注意到，平均而言，经历突破性HE的受试者具有比没有经历突破性事件的受试者更低的检验值。并进一步注意到，CFF的时间曲线下面积 (AUC)可以用于准确地描述每位受试者的CFF随时间的变化，其作为时间加权平均值(twa)。因为所有受试者没有在研究中保持相同的时间长度，用暴露时间 (T)将twa标准化。
将CFF试验随时间的结果表示为：
twa  = 
Figure 758592DEST_PATH_IMAGE001
，
其中T是暴露时间。因而，twa描述在试验过程中的平均CFF效应。
通过方差分析和Spearman秩相关系数，分析twa和突破性HE事件的存在与否之间的关联。另外，进行ROC曲线分析，以评价twa用于辨别突破性事件的存在或不存在的准确度。在ROC曲线中，相对于假阳性率 (1-特异性)绘制真阳性率(灵敏度)。完美辨别的诊断测试具有穿过左上角的ROC图 (100% 灵敏度、100% 特异性)。因此，ROC图离左上角越近，测试的总准确度越高。
图31和32和表26证实，与突破性HE事件的存在 (均值=12.5 Hz)和不存在(均值= 32.7 Hz)相对应的twa的频率分布之间的差异是统计上显著的(p < 0.0001)。另外，平均twa与突破性HE事件的存在或不存在相关(Spearman 相关系数 = -0.62; p < 0.0001)。
表26:  CFF结果的曲线下面积和时间加权平均值 (ITT群体)
Figure 322166DEST_PATH_IMAGE036
CFF: 临界闪烁频率; AUC: 氨浓度比时间曲线下面积; twa : 时间加权平均值
a  使用 ANCOVA 模型计算的p-值，治疗效果和分析区域作为协变量。  
b  twa与突破性HE的存在或不存在的Spearman关联等于-0.62; p < 0.0001。
用于通过CFF来诊断突破性HE的twa的ROC曲线分析显示出0.88的曲线下面积值 (95% CI 0.84-0.92)。值接近1及ROC图的出现更接近左上角被认为是诊断上显著的。
因而，与HE有关的可接受的、生理上有关的定量度量CFF被显示是突破性HE的高度预示，如对于在进入研究时Conn得分为0的那些受试者，Conn得分增加至等级 ≥ 2 (即从0或1增加至≥ 2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1个等级定义的。该定量测量以高度统计上显著的方式进行辨别的事实证实主要效能度量的可靠性和临床关联。
实施例6: 静脉氨水平与HE突破性事件的关联
与安慰剂治疗的受试者相比，施用利福昔明的受试者具有明显更大的静脉氨水平降低(p = 0.0391, 参见表27)。在筛选时，在基线、在第28天、第84天和第168天/治疗结束时，评估静脉氨水平。
表27     治疗组的静脉氨水平自基线的平均(SD)变化 (ITT群体)
Figure 894093DEST_PATH_IMAGE037
注：基线值是研究药物的第一个给药之前可得到的最近值，治疗结束值是治疗期内可得到的最后的基线后值。  
a  使用协方差分析计算P-值，治疗效果、分析区域和基线作为协变量。
经发现，血氨水平(与作为明显HE的基础的中枢神经系统作用有关的定量评估)与突破性的明显HE的发生高度相关，如通过临床评价测得的。该高关联度与CFF结果和突破性的明显HE 的发生之间的关联相一致。
跟踪每位受试者随时间的静脉氨实验室值。为了根据暴露时间标准化，与CFF分析类似地计算twa值。
如关于CFF所述，分析氨twa和突破性HE事件的存在与否之间的关联。
图33和表28显示，与突破性HE事件的存在 (平均=102.4 μmol/L)和不存在(平均= 85.4 μmol/L)相对应的twa的频率分布之间的差异是统计上显著的(p = 0.0079)。另外，平均twa与突破性HE事件的存在或不存在相关(Spearman 相关系数为0.22，p = 0.0005)。
表28:  静脉氨浓度的曲线下面积和时间加权平均值 (ITT群体)
Figure 663466DEST_PATH_IMAGE038
AUC: 氨浓度比时间曲线下面积；twa : 时间加权平均值。  
a  使用ANCOVA 模型计算p-值，治疗效果和分析区域作为协变量。  
b  twa与突破性HE的存在或不存在的Spearman关联等于0.22; p = 0.0005。
用于通过静脉氨水平来诊断突破性HE的twa的ROC曲线分析显示出0.64的曲线下面积值(95% CI 0.57-0.72) (参见图34)。值接近1及ROC图的出现更接近左上角被认为是诊断上显著的。
因而，静脉氨水平(它是与HE有关的可接受的、生理上有关的定量度量)被显示是突破性HE的高度预示，如对于在进入研究时Conn得分为0的那些受试者，Conn得分增加至等级 ≥ 2 (即从0或1增加至≥ 2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1个等级定义的。该定量测量以高度统计上显著的方式辨别突破性HE存在或不存在的事实证实了主要效能度量的可靠性和临床关联。
通过引用并入
在本申请中引用的所有参考文献、专利、未决的专利申请和公开的专利的内容，在此特别地通过引用并入。
等价物
本领域技术人员会认识到，或仅使用例行试验就能够确定，本文所述的本发明的具体实施方案的许多等价物。这样的等价物意图包括在所附权利要求书中。

Claims (74)

1.一种降低受试者中的血氨水平的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用有效量的利福昔明，
从而降低血氨水平。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有氨清除障碍。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述氨清除障碍包括轻微的、明显的、发作性的和/或持久的肝性脑病(HE)中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有轻微的、明显的、发作性的和/或持久的肝性脑病(HE)。
5.一种降低具有肝性脑病的受试者中的疲劳的方法，所述方法包括：
给所述受试者施用有效量的利福昔明，
从而降低受试者中的疲劳。
6.一种用于治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括：
与乳果糖一起施用GI特异性的抗生素，
从而治疗具有HE的受试者。
7.一种用于治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括：
在施用乳果糖之前，施用GI特异性的抗生素，
从而治疗具有HE的受试者。
8.一种用于治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括：
在施用乳果糖之后，施用GI特异性的抗生素，
从而治疗具有HE的受试者。
9.如权利要求5 – 8中任一项所述的方法，所述方法还包括：通知保健工作者，在施用乳果糖之前、与施用乳果糖一起或在施用乳果糖之后，施用GI特异性的抗生素。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述保健工作者被药物标签或插页通知，在施用乳果糖之前、与施用乳果糖一起或在施用乳果糖之后，施用GI特异性的抗生素，以便维持HE减轻、或减少明显HE的发作风险。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述受试者或保健工作者被通知，在施用乳果糖之前、与施用乳果糖一起或在施用乳果糖之后，施用2片550 mg 利福昔明片剂，每天2次。
12.如权利要求5 – 11中任一项所述的方法，所述方法还包括：随时间调节乳果糖的剂量，使得受试者维持2-3次软大便排便/天。
13.如权利要求5 – 11中任一项所述的方法，所述方法还包括：以15 ml 剂量施用乳果糖。
14.如权利要求13所述的方法，其中每个15 ml剂量含有10 mg 乳果糖。
15.如权利要求6 – 14中任一项所述的方法，其中所述GI特异性的抗生素是利福昔明。
16.一种诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有肝性脑病。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约24 Hz。
19.一种测定受试者的HE突破性事件风险的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约24 Hz。
22.如权利要求19所述的方法，其中平均CFF时间加权平均值10 Hz 指示受试者具有最大的 HE突破性事件风险。
23.一种测定具有HE的受试者的预后的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述CFF是CFF时间加权平均值。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约24 Hz。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约20 Hz。
27.一种治疗或预防HE事件的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，
给在所述时间点之间具有CFF平均值降低的受试者施用有效量的GI特异性的抗生素，
从而治疗或预防HE事件。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值包括小于约24 Hz。
30.如权利要求28所述的方法，其中当CFF时间加权平均值包括小于24 Hz时，给受试者施用GI特异性的抗生素。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述GI特异性的抗生素是利福昔明。
32.如权利要求16所述的方法，其中与没有HE的对照受试者相比风险增加。
33.如权利要求16 – 32中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在1周内。
34.如权利要求16 – 32中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在4周内。
35.如权利要求16 – 32中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在6个月内或更久。
36.一种诊断受试者中的肝性脑病(HE)的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有肝性脑病。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μmol/L。
39.一种测定受试者的HE突破性事件风险的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有增加的HE突破性事件风险。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μmol/L。
42.一种测定具有HE的受试者的预后的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，其中静脉氨水平的增加指示受试者具有不良预后。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平包括超过约100 μmol/L。
45.一种治疗或预防HE事件的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的静脉氨水平，
给在所述时间点之间具有增加的静脉氨水平的受试者施用有效量的GI特异性的抗生素，
从而治疗或预防HE事件。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述GI特异性的抗生素是利福昔明。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述静脉氨水平包括时间加权平均静脉氨水平。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述时间加权平均静脉氨水平是超过约100 μmol/L。
49.如权利要求45所述的方法，所述方法还包括：施用乳果糖。
50.如权利要求36 – 49中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在1周内。
51.如权利要求36 – 49中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在4周内。
52.如权利要求36 – 49中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在6个月内或更久。
53.一种治疗具有HE的受试者的方法，所述方法包括：给受试者施用有效量的利福昔明，从而治疗受试者。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用大于365天。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用大于730天。
56.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用大于1095天。
57.如权利要求53所述的方法，其中所述利福昔明施用受试者终生。
58.一种诊断受试者中的神经学疾病的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有神经学疾病。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述CFF是CFF时间加权平均值。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述神经学疾病或障碍是阿尔茨海默氏病、帕金森病、脑创伤、偏头痛、慢性头痛、失眠和其它睡眠障碍和/或癫痫。
61.一种测定具有神经学疾病的受试者的预后的方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)，其中CFF的降低指示受试者具有不良预后。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述CFF是CFF时间加权平均值。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述神经学疾病或障碍是阿尔茨海默氏病或帕金森病。
64.如权利要求58 – 63中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在1周内。
65.如权利要求58 – 63中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在4周内。
66.如权利要求58 – 63中任一项所述的方法，其中所述2个或更多个时间点发生在6个月内或更久。
67.一种用于鉴定具有神经学疾病的受试者的计算机化的方法，所述方法包括：
维护处于疾病进展的不同时间点和阶段的受试者的CFF的数据库；
将在2个或更多个时间点获取的个体CFF结果的结果与数据库比较；
如果受试者具有在测量之间降低的CFF结果，则从计算机获得神经学疾病的诊断。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述CFF包括CFF时间加权平均值。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述CFF时间加权平均值或第二个或以后的时间点是小于约24 Hz。
70.如权利要求67所述的方法，所述方法还包括：控制打印装置，以打印出基于所述方法的结果的报告。
71.一种用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)；
将患者信息储存在计算机处理器上；
通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低，确定受试者是否具有神经学疾病；和
在必要时治疗受试者，以避免或延迟住院治疗。
72.一种用于降低保健成本的商业方法，所述方法包括：
在2个或更多个时间点，测定受试者的临界闪烁频率(CFF)；
将患者信息储存在计算机处理器上；
通过测定CFF值是否已经在时间点之间降低，确定受试者具有肝性脑病的可能性；
确定受试者是否具有肝性脑病；和
在必要时治疗受试者，以避免或延迟住院治疗。
73.一种用于测定HE事件的风险的装置，所述装置包括：
闪烁盒、用于测定CFF的测量装置和具有算法的计算机。
74.如权利要求73所述的装置，所述装置还包括能够储存CFF数据的记忆装置。
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