CN104394691A - 用5-氨基水杨酸治疗过敏性肠道综合症的组合物和方法 - Google Patents

用5-氨基水杨酸治疗过敏性肠道综合症的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

实施方式涉及用5-氨基水杨酸治疗肠胃病症的组合物及相关方法。在一些实施方式中，所治疗的肠胃病症是过敏性肠道综合症(IBS)。在一些实施方式中，所治疗的肠胃病症是腹泻型过敏性肠道综合症(d-IBS)。

Description

用5-氨基水杨酸治疗过敏性肠道综合症的组合物和方法
相关申请
本申请要求2012年5月19日提交的美国临时申请61/649,268和2012年8月10日提交的美国临时申请61/682,154的权益。前述申请中的每一个的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
过敏性肠道综合症(irritable bowel syndrome，IBS)是一种对生活质量有明显影响的常见的肠道功能性病症。IBS的典型特征是腹部的不适或疼痛。IBS的Rome III诊断标准(基于症状诊断肠胃功能病症的体系)是目前公认的临床诊断IBS的标准，并与FDA指南一致。下表1列出了使用Rome III来诊断和分型(subtyping)IBS的标准。
有助于诊断IBS的其他症状包括疼痛、排便通道病症(紧迫感、紧急或感觉排便不尽)、粘液通道以及腹胀或腹部胀感。受试者可根据其基本的排便再细分为：(i)腹泻型IBS，(ii)便秘型IBS，以及(iii)腹泻与便秘交替出现(交替型IBS)。
尽管事实上大约四分之一的英国人可能表现出这些症状，以及大约15％的美国成年人报告的症状与IBS的诊断一致，IBS的病理生理学却很少被了解。据估计，只有25％患有IBS的人寻求医疗护理。另外，诊断为IBS的受试者患有其他非肠胃功能病症如纤维肌痛和间质性膀胱炎的风险增加。
在美国，IBS是肠胃病学家作出的最常见诊断，并且占初级护理师访问数的12％。在美国，用于诊断和治疗肠易激综合征每年花费约80亿美元的直接医疗费用和约250亿美元的间接费用。因此，IBS在美国每年的医疗费用中占很大的比重。
因此，需要对需治疗IBS的受试者提供有效方法。
发明内容
实施方式涉及用颗粒状5-氨基水杨酸(mesalamine)制剂治疗肠胃疾病，如炎症性肠胃疾病、过敏性肠道疾病、肠胃蠕动病症、功能性肠胃病症、胃食管返流疾病(GERD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室炎、炎症性肠病和胃轻瘫，的组合物及相关方法。在一些实施方式中，被治疗的肠胃障碍是过敏性肠道综合症(IBS)。在一些实施方式中，被治疗的肠胃障碍是腹泻型过敏性肠道综合症(d-IBS)。
在一些实施方式中，提供一种治疗患有肠胃病症的受试者的方法，该方法包括给予受试者有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂；由此治疗该受试者。在一些实施方式中，受试者患有选自由以下肠胃病症组成的组：过敏性肠道疾病、肠胃蠕动病症、功能性肠胃病症、胃食管返流疾病(GERD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎(UC)、活动型UC、缓解型UC、憩室病、炎症性肠病和胃轻瘫。在一些实施方式中，受试者具有腹泻型过敏性肠道综合症(也称腹泻型IBS，或d-IBS)。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂的有效量为每日约0.5g至约4g。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂的有效量为每日约750mg。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂的有效量为每日约1.5g。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂的有效量为每日约3g。
在一些实施方式中，以一个或多个375mg的剂量单位给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂。例如，在总计约750mg/日的剂量时，可以以两个375mg的剂量单位给药所述制剂。同样，在总计每日约1.5g或3g的剂量时，可以分别以每日4和8个375mg的剂量单位给药所述制剂。
在一些实施方式中，以每日一次计量给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，在早晨每日一次性给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂。
在一些实施方式中，该受试者在治疗后缓解了肠胃疾病。在一些实施方式中，该受试者在治疗后肠胃疾病没有复发。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂是延迟(delayed)和/或延长(extended)释放型制剂。在一些实施方式中,“延迟和延长”释放型制剂包括先在回肠释放5-氨基水杨酸并继续在末端回肠和结肠释放5-氨基水杨酸的制剂。在一些实施方式中，“延长释放型”制剂包括在整个结肠腔释放的制剂。在一些实施方式中，“延迟释放型”制剂包括在约pH 5.5到约pH 7之间释放的制剂。在一些实施方式中，“延迟释放型”制剂包括在约pH 6释放的制剂。
实施方式还涉及为受试者例如人持续缓解过敏性肠道综合症提供局部作用的氨基水杨酸(例如，颗粒状5-氨基水杨酸制剂)。在一些实施方式中，该受试者是成年人。在一些实施方式中，该受试者是未成年人或小孩。在一些实施方式中，在18岁或年龄更大的受试者中给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂以持续缓解过敏性肠道综合症。
在一些实施方式中，在进食或未进食的早晨、下午或傍晚每日一次给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂片剂或胶囊(例如，约0.75g/日、约1.5g/日或约3g/日)。在一些实施方式中，在进食或未进食的早晨每日一次给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂片剂或胶囊。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂不与抗酸剂一起服用。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂作为延长释放型片剂或胶囊给药，每个延长释放型片剂或胶囊包含约0.375g的5-氨基水杨酸。在一些实施方式中，在成年人中持续缓解过敏性肠道综合症的剂量包括在早晨每日口服1.5g(4个颗粒状5-氨基水杨酸制剂片剂或胶囊)，不考虑进餐。
在一些实施方式中，本文公开的或在本文所描述的方法中使用的颗粒状5-氨基水杨酸制剂以可以被配制成在更长的时间段内直接对治疗的作用位点(例如，末端回肠和结肠)释放更多的(与和其他5-氨基水杨酸制剂相比)活性剂即5-氨基水杨酸并且降低相对于未封装的5-氨基水杨酸颗粒的全身有效性。在一些实施方式中，在超过约7小时释放5-氨基水杨酸。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括含有颗粒状5-氨基水杨酸制剂的硬质胶囊外壳，其包括，例如由外部调味包衣(flavor coating)、中间包衣和内部肠溶pH依赖型(延迟)释放包衣所围绕的内部聚合物基体5-氨基水杨酸内芯(inner polymer matrix mesalamine core)。内部包衣能够例如在pH>6下溶解，但在胃中不会溶解，其中胃液在空腹时pH为1而在进餐时pH约为4。
在一些实施方式中，在内部包衣溶解后，颗粒状5-氨基水杨酸的聚合物基体内芯提供了机制，通过该机制使有效治疗成分5-氨基水杨酸均匀地、缓慢地释放和分布在结肠腔内。在国际专利公布WO 2010040113公开的数据中，观察到颗粒状5-氨基水杨酸制剂药丸具有相对低的全身吸收速率和程度，并且85～90％的药物到达病变区域。活性剂在受试者中从颗粒状5-氨基水杨酸制剂直接和延时的靶向释放使得该制剂以每日一次(QD)的给药方案尤其有效。
在一些实施方式中，告知受试者在服用颗粒状5-氨基水杨酸制剂时，可能损害肾功能。在一些实施方式中，开始治疗时对受试者的肾功能进行评估。在一些实施方式中，在开始用5-氨基水杨酸进行治疗前对肾功能进行评估。在一些实施方式中，在治疗过程中定期对受试者的肾功能进行评估。在一些实施方式中，建议受试者颗粒状5-氨基水杨酸制剂在肾脏疾病的受试者中应该慎用。在一些实施方式中，监测给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂的老年受试者中的血细胞数目。在一些实施方式中，告知受试者颗粒状5-氨基水杨酸制剂含有阿斯巴甜(aspartame)。
在一些实施方式中，告知受试者颗粒状5-氨基水杨酸制剂对先前存在肝病的应慎用。
在一些实施方式中，告知受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂有相关的副反应。在一些实施方式中，副反应包括，例如(发病率≥3％)头痛、腹泻、腹痛、恶心、鼻咽炎、流感或类流感疾病、鼻窦炎。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括含0.375g的5-氨基水杨酸的延迟释放型片剂或胶囊。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括含0.375g的5-氨基水杨酸的延迟释放型和延长释放型片剂或胶囊。
在一些实施方式中，告知受试者5-氨基水杨酸与急性不耐受综合症(acute intolerance syndrome)相关，急性不耐受综合症可能难以与一系列炎症性肠病区分开。症状包括，例如绞痛、急性腹痛和血便，有时伴随发热、头痛和皮疹。在一些实施方式中，如果怀疑是急性不耐受综合征，那么告知受试者立即停止用颗粒状5-氨基水杨酸制剂治疗。
在一些实施方式中，告知经历过对柳氮磺胺吡啶产生过敏反应的受试者可能对颗粒状5-氨基水杨酸制剂产生类似的反应。
在一些实施方式中，告知受试者基于体外研究，颗粒状5-氨基水杨酸制剂无法抑制以CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4为底物的药物代谢。
在一些实施方式中，告知受试者已在人类母乳中检测到低浓度的5-氨基水杨酸及其高浓度的N-乙酰基代谢物。
在一些实施方式中，告知受试者在服用含5-氨基水杨酸产品的65岁以上的受试者中血质不调即中性白细胞减少症(neutropenia)、全血细胞减少症发病率较高。在一些实施方式中，告知受试者在5-氨基水杨酸治疗中应密切监测血细胞数目。
在一些实施方式中，告知受试者已经在大鼠和家兔上用5-氨基水杨酸进行生殖研究，并已经表明没有关于5-氨基水杨酸导致生育能力受损或伤害胎儿的证据。
在一些实施方式中，告知受试者对5-氨基水杨酸过量没有特定的解毒剂；然而，水杨酸毒性治疗可能在急性过量事件中是有益的。这包括通过呕吐以及如有必要的话，通过洗胃阻止进一步的肠胃道吸收。可以通过适当的静脉治疗给药纠正流体和电解质不平衡。应维持肾功能正常。
在一些实施方式中，建议受试者和/或医疗服务提供者，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可能是一种pH依赖型延迟释放型产品，并且当处理疑似过量时应该考虑这一因素。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括口服给药时含有延迟释放型和延长释放型的片剂或胶囊。在一些实施方式中，每片剂或每个胶囊含有0.375g的5-氨基水杨酸USP(5-氨基水杨酸，5-ASA)，一种消炎药。
在一些实施方式中，建议受试者和/或医疗服务提供者颗粒状5-氨基水杨酸制剂不要与抗酸剂一起使用，因为它影响颗粒状5-氨基水杨酸制剂的溶解方式。
在一些实施方式中，建议受试者若经历症状恶化应联系医疗服务提供者，因为这可能由于对颗粒状5-氨基水杨酸制剂的反应所导致的。
正如本文所使用，肾功能损害包括微小病变肾病、急性和慢性间质性肾炎以及罕见的肾功能衰竭。
正如本文所使用，水杨酸毒性症状包括，例如吐血、呼吸急促、呼吸深快、耳鸣、耳聋、嗜睡、癫痫、精神错乱或呼吸困难。重度中毒可导致电解质和血液pH失衡，并可能牵涉其他器官(例如，肾和肝)。
实施方式涉及给药颗粒状5-氨基水杨酸作为肠胃道病症的治疗方法，该方法包括建议医疗服务工作者和/或受试者，事先服用规定的糖皮质激素然后再服用5-氨基水杨酸颗粒具有减少副反应反应的发生率；以及向受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸以便治疗肠胃病症。
实施方式还涉及在患有肠胃病症的受试者中已经使用糖皮质激素进行治疗以后降低受试者的副反应发生率的方法，该方法包括向受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸，由此降低不利事件的发生率。
实施方式涉及治疗具有肠胃病症的受试者的方法，该方法包括告知医疗服务工作者和/或受试者，具有低黏膜分数的受试者最有可能处于肠胃病症缓解中；以及向受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸以便治疗肠胃病症。
实施方式还涉及治疗具有肠胃病症的受试者的方法，该方法包括由非颗粒状5-ASA5-氨基水杨酸制剂确定治疗失败；以及反应于这种失败，给予受试者有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂；由此治疗了受试者。
实施方式还可以涉及一种治疗具有肠胃病症的受试者的方法，该方法包括给药受试者有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂，其中对受试者使用其它5-氨基水杨酸制剂的治疗已经失败；由此治疗了受试者。
实施方式涉及一种治疗具有肠胃病症的受试者的方法，该方法包括每日一次口服给药受试者有效量的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，早晨每日一次给药受试者该制剂。
在一些实施方式中，所述肠胃病症是过敏性肠道综合症(IBS)。在一些实施方式中，所述肠胃病症是腹泻型过敏性肠道综合症(d-IBS)。在一些实施方式中，不良事件是IBS相关的不良事件。
在一些实施方式中，提供一种治疗或持续缓解腹泻型过敏性肠道综合症的方法，该方法包括每日一次口服给药受试者约0.75～约3g的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，给药约0.75g的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，给药约1.5g的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，给药约3g的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂而不考虑吃饭。在一些实施方式中，与食物一起给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，不进食时给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂不与抗酸剂一起给药。在一些实施例中，5-氨基水杨酸颗粒以一个或多个0.375g的剂量单元的5-氨基水杨酸片剂或胶囊给药。例如，在一个示例性的实施方式中，1.5g的5-氨基水杨酸可以以包括4个胶囊的制剂给药。在一些实施方式中，每片剂或每个胶囊含有0.375g的5-氨基水杨酸。在一些实施方式中，每片剂或每个胶囊含有约0.25～约0.45g的5-氨基水杨酸。
具体实施方式
令人惊奇地发现，给药5-氨基水杨酸颗粒可以在受试者中改善过敏性肠道综合症的症状，特别是当受试者所经历的症状更加严重的时候。相应地，本文提供了5-氨基水杨酸颗粒组合物及使用该5-氨基水杨酸颗粒组合物治疗、预防或改善和/或调节肠胃病症的症状的方法，所述肠胃病症包括，例如炎症性肠胃道疾病、过敏性肠道疾病、肠胃蠕动病症、功能性肠胃病症、胃食管返流病(GERD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室炎、炎症性肠病和胃轻瘫。在一些实施方式中，所治疗的肠胃病是过敏性肠道综合症(IBS)。在一些实施方式中，所治疗的肠胃病是腹泻型IBS(d-IBS)。“改善(ameliorate)”、“改善(amelioration)”、“改进”等是指，举例来说，在受试者或至少少数受试者，例如2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或在这些数值中任意两个之间的范围内，中可检测的改进或与改进相一致的可检测的改变。这种改进或改变可以将用此处公开的颗粒状5-氨基水杨酸制剂治疗的受试者与未治疗的受试者对比而观察到，其中未治疗的受试者具有或者遭受相同或相似的疾病、状态(condition)、症状等等。疾病、状态、症状或试验参数的改善可以主观或客观地确定，例如受试者自评估、由临床医生评估或通过进行适当的分析和测量，其包括例如在受试者中，生活质量的评估、疾病或状态的减缓进展、疾病或状态的减轻程度或者生物分子、细胞的水平或活性或通过检测BD发作(episodes)的合适分析。改善可以是短暂的、长期的或永久的，或者可以是在受试者服用颗粒状5-氨基水杨酸制剂或者在本文或所引用文献中所述的分析或其它方法中使用颗粒状5-氨基水杨酸制剂期间或之后相关时间里可变的，例如，在下面描述的时间范围内或者在给药或使用颗粒状5-氨基水杨酸制剂后约1小时至约7日、2周、28日、或者在受试者接受这样的治疗后的1、3、6、9个月或更长。
例如症状、分子的水平或生物活性等的“调节”，指的是例如可检测地增加或减少症状或活性等。正如本文所描述的，可以通过比较使用颗粒状5-氨基水杨酸制剂治疗的受试者和未治疗的受试者观测到这种增加或减少，其中未治疗的受试者具有或遭受相同或类似的疾病、条件、症状等。这种增加或减少可以为至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或更大或在这些值的任意两者之间的范围内。可以主观地或客观地确定调节，例如受试者的自我评估、由临床医生评估或进行适当的分析和测量，其包括例如生活质量评测或受试者内分子水平或活性的适当分析。调节可以是短暂的、长期的或永久的，或者在给药受试者颗粒状5-氨基水杨酸制剂或在本文或所引用的文献所描述的分析或其他方法中使用颗粒状5-氨基水杨酸制剂，例如在下文描述的时间范围内或在给药或使用颗粒状5-氨基水杨酸制剂后的约1小时至约2周、在已经对受试者给药该组合物之后的28日、3、6、9月或更长，的期间或之后，在合适的时间调节可以是变化的。
术语“调节”也可以指在暴露于本文所公开的颗粒状5-氨基水杨酸制剂的反应中细胞活动的增加或减少，例如，在动物中抑制细胞的至少一个子种群的增殖和/或诱导其分化，从而获得所需的最终结果，例如用于治疗的颗粒状5-氨基水杨酸制剂的治疗结果可以在整个具体的治疗过程中增加或减少。
正如本文所使用的，待治疗或待给药本文所公开的5-氨基水杨酸颗粒组合物的“受试者(subject)”包括能够患有通过本文所公开的5-氨基水杨酸颗粒组合物可治疗的肠道疾病、肠胃病症或其他病症的生物体，或者那些可以从给药该制剂另行获益的生物体，例如人类或非人类的动物。优选的人类动物包括人体受试者。本发明的术语“非人类的动物”包括所有脊椎动物，如哺乳动物，如啮齿类动物例如小鼠，和非哺乳动物，如非人类的灵长类动物例如羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。易患肠道疾病或肠胃病症是指包括受试者处于发展为肠道疾病(BD)或肠胃病症的风险，或者人处于从BD或肠胃病症中缓解，或者人可以从BD或肠胃病症中反复，例如受试者遭受免疫抑制，受试者暴露于细菌感染，医生、护士、受试者旅行到已知躲藏有导致旅行者腹泻的细菌的偏远地区，BD家庭史，年老的人，有肝损伤的人，处于IBS缓解的受试者，过去曾有HE发作的受试者，患有精神HE的人，患有不可控腹泻的受试者，患有dIBS的受试者等。
术语“给药(administration)”或“给药(administering)”包括将本文所公开的颗粒状5-氨基水杨酸制剂引入到受试者以发挥所需功能的途径。可以使用的给药途径的实例包括注射(例如皮下注射、静脉注射、肠外注射、腹腔注射、鞘内注射)、口服、吸入、阴道、直肠和透皮。该药物制剂可通过适于每个给药途径的形式给药。例如，通过注射、吸入、眼药水、滴眼剂、药膏、栓剂、输液的方式可以以片剂或胶囊的形式给药该制剂；或者局部的洗液或药膏。注射可为单次快注或连续注射。优选口服给药，可以以片剂或胶囊的形式或者通过栓剂给药示例性制剂。取决于给药途径，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以涂覆或设置于在选定的材料中以免遭能够不利地影响发挥其预定功能的能力的自然条件的影响。颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以单独给药，或者与另一种或数种本文所述的药剂或药学可接受的载体结合，或者两者兼有。颗粒状5-氨基水杨酸制剂在其他药剂给药前、给药时或给药后给药。此外，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以以转化为其活性代谢产物或更多体内活性代谢产物的前形式(proform)给药。
本文所用的“载体”包括药学可接受的载体、赋形剂(excipient)或稳定剂，其在所使用的剂量和浓度下对暴露于上的细胞或哺乳动物是无毒的。在一些实施方式中，生理学可接受的载体是水性pH缓冲溶液。生理学可接受的载体的实例包括缓冲液如磷酸盐、柠檬酸盐或其他有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸；低分子量(少于10个残基)的多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如谷氨酰胺、日冬酰胺、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡离子，如钠；和/或，非离子表面活性剂，如TWEEN、聚乙二醇(PEG)。
与一个或多个其它治疗用剂“结合”给药包括同时(共同)给药和以任何顺序连续给药。
如在“获得颗粒状5-氨基水杨酸制剂”中的术语“获得”意在包括购买、合成或以另外方式获取所述颗粒状5-氨基水杨酸制剂。
本文所用的术语“药剂组合物”(或药剂或药物)是指当适当地对受试者给药时能诱导所需治疗效果的化合物、组合物、药剂或药物。它不是必然需要多于一种类型的成分。
本文所用的“选择反应……的受试者”，“反应……的受试者的选择”等包括，例如基于BD或IBS症状的减少确定受试者已经对治疗的反应和/或按照标签说明书给药产品(例如，颗粒状5-氨基水杨酸制剂)一段时间等。所述确定或选择可以基于标签(例如，包装或说明书)的说明或基于受试者对于他们症状的主观评价或医疗服务提供者或护理人员对于受试者症状的评价。
正如本文所使用的，“月反应者”(“monthly responder”)是给药本文公开的用于治疗IBS受试者的颗粒状5-氨基水杨酸制剂，基于按周的下列至少一项中的减轻反应的每日问讯，在4周内的至少2周中具有积极反应：(1)腹痛，(2)排便一致性(stool consistency)，(3)IBS相关的腹胀，和(4)IBS症状。在一些实施方式中，月反应者的周平均腹部疼痛评分降低和每周具有按照Rome III标准定义的大于或等于6(每布里斯托大便分类法)的一致性的至少排便一次的日数的减少。
本文所使用的，“反应者(responder)”是指在治疗周期中有至少两个月具有如本文所定义的IBS症状的月反应者的受试者。在一些实施方式中，“反应者”是在治疗周期中有至少两个月具有下列至少一项的月反应者的受试者：(1)腹痛，(2)排便一致性，(3)IBS相关腹胀，和(4)IBS症状。在一些实施方式中，“反应者”是在治疗周期中的至少两个月具有腹痛和排便一致性的月反应者的受试者。
反应者也可以定义为具有下列中的一项或多项的d-IBS受试者：中度腹胀和腹痛、便溏和/或烦恼紧迫性的受试者。例如，下列标准中的任一项可以用来鉴别可能对使用本文公开的颗粒状5-氨基水杨酸制剂的治疗有反应的受试者：大于或等于例如在0～10(其中0对应于没有疼痛)的范围内2、2.5、3或3.5的腹痛；大于例如在0～6(其中0对应于没有腹胀)范围内2、2.5、3或3.5的腹胀；在范围1～7(其中1分对应于难以排出粪便)中平均排便一致性得分大于或等于3，3.5，4，4.5的便溏；或者，如大于或等于3.0，3.5，4.0或4.5日紧迫性的烦恼紧迫性。在一些实施方式中，以上标准中2或更多可以用来鉴别可能对使用本文公开的颗粒状5-氨基水杨酸制剂的治疗有反应的受试者。例如，腹痛和腹胀；腹痛和便溏；腹痛和烦恼紧迫性；腹痛、腹胀和烦恼紧迫性，等等。
反应者也可以定义为：1)腹痛≥30％的改善，排便一致性<4，和每日IBS症状(daily IBS symptoms)≥1点的减小；2)腹痛≥30％的改善，和在给定的一周内与基线相比，便溏/水样便次数≥50％的减小；3)在给定的一周内用最坏3日条目(entry)的平均腹痛评分从基线减小≥30％；4)在给定的一周内与基线比≥30％紧迫性日数的减少；5)选定的最坏基线症状≥30％的改善；或6)在给定星期的至少50％的日数中日反应者得分为0(一点也不)或1(几乎没有)；或在给定的星期中的100％的日数里所选定的最坏症状基线得分0(根本不)、1(几乎没有)或2(有些)。
本文所使用的，当在4周内至少3周反应标准没有出现时，认为受试者“复发”。另外，“复发”可以定义为排便一致性、腹痛或排便一致性和腹痛中的一个或多个的恶化。
Rome III标准是目前接受的在临床环境中诊断IBS的且符合FDA指导原则的标准。表1列出了使用Rome III诊断和分型IBS的标准。
表1.Rome III:IBS诊断和分型
参考:Ersryd等，Corazziari等，和Thompson等
a.布里斯托形式范围1～2[单独的像坚果的硬块(难以排出)或香肠状但结块]。
b.布里斯托形式范围6～7(具有不平边缘的蓬松碎片，糊状便或水样便，无固体块，全部液体)。
在临床实验中，令人惊讶地表明，5-氨基水杨酸颗粒对腹泻型IBS的治疗是有效的。实验发现与对照组相比，每日服用一次1500mg的5-氨基水杨酸颗粒的组中，至少两个月明显大部分的受试者是月反应者。另外，超过平均腹痛的受试者以较高的速率对5-氨基水杨酸颗粒治疗的反应。超过C-反应蛋白(CRP)平均水平的受试者也以较高的速率对5-氨基水杨酸颗粒治疗的反应。
因此，本文提供治疗、预防或减轻肠相关和/或肠胃病症的方法，其包括对需要的受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸。肠相关的病症(例如，肠疾病)和肠胃病症包括过敏性肠道综合症(IBS)、交替主导的IBS、腹泻型过敏性肠道综合症(dIBS)、炎症性肠病、Crohn疾病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病、伴随性IBS腹痛、憩室炎、胃轻瘫、肠胃蠕动病症和/或胃食管返流病(GERD)中的一种或多种。
在一些实施方式中，提供一种治疗腹泻型IBS(或d-IBS)的方法，其包括对需要的受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，其中给药颗粒状5-氨基水杨酸减少了例如至少约20％、25％、30％、35％或更多的IBS相关的腹痛和不适。
在一些实施方式中，提供一种治疗d-IBS的方法，其包括对需要的受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，其中给药颗粒状5-氨基水杨酸改善了排便一致性，例如，排便一致性得分<4(布里斯托形式范围)，以及提高日均IBS得分至少1分。
在一些实施例中，至少25％，30％，35％，40％或更多给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸来治疗IBS的受试者具有减少了至少30％的IBS相关的腹痛，排便一致性得分<4(布里斯托大便形状分类表)，以及改善至少为1的日均IBS得分。
IBS药物开发的端点规定如下。对腹泻型IBS，所述端点使用包括两大主要症状(腹痛和排便一致性)的共同主要端点(表2)。设置这些端点以比全球IBS构建端点(global IBS construct endpoint)更加症状具体化并且将Rome III的IBS共同定义称为由排便改善的腹部疼痛或不适。
Table 2.腹泻型IBS的端点
来源:行业指南。过敏性肠道综合症：治疗产品的临床评价。FDA药品评价与研究中心(CDER)和药品评价和研究中心(CBER)；2010年3月。
以上规定的端点可以用来确定治疗的疗效。
本文还提供了治疗细菌性失调的方法。细菌菌群失调可以被看作是导致IBS症状的定量或定性的不平衡，并不是感染本身。已经有流行病学的、生理学的和临床的证据暗示在IBS发病中出现GI小型微生物群的失调并可能是治疗目标。已经表明在IBS病人中的GI小型微生物群比健康客体具有较少的多样性和稳定性。
本发明还提供治疗在肠内小型微生物群改变的受试者的方法，由此治疗IBS。
基于指示IBS的一种或多种的生物标志的存在，能够选择用例如颗粒状5-氨基水杨酸治疗的IBS受试者。例如，应激反应的生物标志物，如HPA轴；免疫激活标记物，如细胞因子、粘膜淋巴细胞、黏膜肥大细胞或蛋白酶；粪便的生物标志物，如钙卫蛋白、人类β-抵御素或粪便蛋白酶，可以用来选择为治疗IBS的受试者。
此外，小肠细菌过度生长(SIBO)可作为IBS的识别标记。鉴定SIBO的技术包括吸入和空肠内含物的直接培养，以及例如乳果糖氢呼气试验和葡萄糖呼吸试验。
需要治疗的受试者包括那些C-反应蛋白(CRP)在约2mg/L和约5mg/L之间的受试者。例如，需要治疗的受试者可以为具有CRP水平为约2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5mg/L，或介于两者之间的任何水平的受试者。在一些实施方式中，需要治疗的受试者是具有至少约2.2mg/mL的CRP水平的受试者。在一些实施方式中，需要治疗的受试者是具有至少约4mg/mL的CRP水平的受试者。CRP水平可以用对本领域技术人员已知的诊断测试来测量。例如，CRP水平可以通过从受试者中获取血液样品并对该样品进行高灵敏性CRP(hs-CRP)测试来测量。
需要治疗的受试者也包括具有肠道疾病(BD)的受试者或易于患有、处于BD缓解期的肠道疾病(BD)的受试者、男性和/或长期患病的老年人，如下将所进一步公开。
如本文所使用的，治疗有效量是指，在单剂量或多剂量给药受试者时的有效量，所述有效量在向人或非人受试者给药时有效地提供治疗益处如症状减轻时的量，例如有效减少IBS症状或维持IBS缓解的量。在一些实施方式中，治疗有效量包括在必要的剂量和时间段内获得所需结果的有效剂量，例如足以在病人或受试者中治疗或预防IBS或其他5-氨基水杨酸相关疾病。在一些实施方式中，治疗有效量包括颗粒状5-氨基水杨酸制剂的治疗有益效果优于其任何有毒或有害影响(例如，副作用)的量。
在一些实施方式中，治疗有效量包括在约0.5～约4g/日，或者约0.75～约3g/日的剂量，特别是约0.75g/日、1.5g/日或3g/日的5-氨基水杨酸制剂。治疗有效量和剂量方案包括，例如每日一次给药制剂的四个片剂、胶囊或颗粒，其中每个片剂、胶囊或颗粒(例如，散装的或袋装的)包含约375mg的5-氨基水杨酸。例如，5-氨基水杨酸制剂中的1.5g的5-氨基水杨酸可以以4个包含颗粒状5-氨基水杨酸制剂的胶囊的方式给药。类似地，在每日总计约0.75g或3g的剂量含量中，可以分别以每日2个或8个375mg的剂量单元给药所述制剂。在一些实施方式中，提供了一种用颗粒状5-氨基水杨酸制剂治疗需要治疗的受试者的方法。确定需要所述治疗的受试者可以根据受试者或医疗服务专业人员的判断，并且可以是主观的(例如，观点)或客观的(例如，测试方法或诊断方法可测量的)。在一些实施方式中，提供了一种确定需要用颗粒状5-氨基水杨酸制剂进行治疗的受试者的方法，包括确定曾经用另一种5-氨基水杨酸制剂进行过治疗并且失败的受试者。
在一些实施方式中，将颗粒状5-氨基水杨酸给药受试者持续约1周至约6周，持续约8周至约12周，或者持续约1日至约7日。可以给药颗粒状5-氨基水杨酸约1日至约1年，或1周至约24周。为了例如延续受试者的剩余生命，可以给药颗粒状5-氨基水杨酸。颗粒状5-氨基水杨酸在治疗过程中可以间歇地或连续地给药。治疗时间的长短可以随疾病的类型和时间长短而不同，以及得益于本发明教导的本领域技术人员能够很容易地确定治疗时间的合适长短。
对于实施方式中的任一项，可以每日一次、每日两次、每日三次或每日四次(或对于具体受试者按需更频繁地)向受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸。在一些实施方式中，所述方法包括向受试者每日一次给药颗粒状5-氨基水杨酸，因为这可以，例如最小化副作用和提高受试者的顺从性(compliance)。颗粒状5-氨基水杨酸以每日两次或三次的频率给药也是可以想到的。
对于本领域技术人员是显而易见的，待给药的体内有用剂量或治疗有效剂量以及给药的具体方式可以根据年龄、体重、被治疗的哺乳动物种类、采用的具体化合物和使用这些化合物的具体用途而改变。本领域技术人员可以使用常规的药理学方法实现有效剂量水平(即达到预期效果所需的剂量水平)的确定。通常，产品的人体临床应用始于较低剂量水平，逐渐增加剂量直到获得预期效果。本领域技术人员基于本发明的公开将能够确定受试者的合适剂量。
在具体病症或状态的治疗中有效的颗粒状5-氨基水杨酸制剂的量将取决于病症或状态的性质，并且可以用标准临床手段确定。制剂中待使用的精确剂量也取决于给药途径和疾病或病症的严重性，并应根据医生的判断和每个受试者的情况来确定。颗粒状5-氨基水杨酸制剂的单日总剂量可以在每日约0.5～约4g的范围。例如，在一般情况下，本发明的颗粒状5-氨基水杨酸制剂每日成人总剂量在约0.75～约3g的范围内，或在介于两者之间任何整数或分数。单个的胶囊或片剂可以配制成含有约250、275、375、450、525、550、575、750、800或1000mg的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，单个的胶囊或片剂含有约375mg的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂使用药学可接受的剂型对受试者给药。在一些实施方式中，沙拉嗪制剂颗粒以延迟和/或延长释放的制剂的形式提供。例如，“延迟和延长”释放制剂可以包括首先在回肠释放5-氨基水杨酸然后继续在整个末端回肠和结肠释放5-氨基水杨酸的制剂。“延长释放”制剂可以，例如包括在整个结肠腔内释放5-氨基水杨酸的制剂。在一些实施方式中，“延迟释放”制剂包括在约pH 5.5～约pH 7之间释放的制剂。在一些实施方式中，“延迟释放”制剂包括在约pH 6释放的制剂。
在一些实施方式中，按照在美国专利6,277,412号、美国专利6,551,620号或美国专利公开2003/0133983号中的描述对受试者给药5-氨基水杨酸颗粒，并且其中5-氨基水杨酸颗粒优选以胶囊剂型。例如，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以是包含例如0.375g的5-氨基水杨酸的延长-释放型胶囊。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以为包含例如0.375g的5-氨基水杨酸的胶囊形式的延迟-和延长-释放制剂。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂是局部作用的氨基水杨酸。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂持续缓解IBS。例如在成人或儿童中持续缓解。本文所指的成人，包括例如18岁或年龄更大的对象。也可以给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂来治疗活动型IBS。在一些实施方式中,给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂直到活动型症状减轻。在一些实施方式中，在活动疾病期间给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂，并且继续持续缓解。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以在长时间段内直接被释放到活动的治疗位点(例如末端回肠和/或结肠)。例如，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以在约2～约18小时,或在约4～约12小时，或在约6～约8小时，或在其间的任意时间内释放到作用的治疗位点。在一些实施方式中，制剂可以在约7小时的时间段内释放。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括每日服用一次的4单元的剂型(例如药片、胶囊、片剂、药袋、颗粒)。每日一次可以为，例如在早晨、下午、傍晚或晚上。在一些实施方式中，早晨包括，例如在约上午3点到约中午。早晨也可以是，例如从睡梦中醒来直到中午。
在一些实施方式中，下午包括，例如在约中午到约下午6点。下午也可以是，例如从约午餐到约下午6点的时间。
在一些实施方式中，傍晚包括，例如在约下午6点到约上午3点。傍晚也可以是，例如从晚餐开始至睡觉的时间。
在一些实施方式中，晚上包括，例如在约下午8点到约上午4点。晚上也可以是，例如太阳已经下山和户外天黑的时间。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以服用或给药，而不考虑进食。例如，它可以与食物同时或不同时服用或给药。
本文所使用的，“同时给药的食物”或“同时服用的食物”是指，例如含有卡路里含量的任何固态或液态的食物产品。在一些实施方式中，食物是具有足够体积和脂肪含量并不在胃里迅速溶解和吸收的的固体食物。例如，食物可以是一顿饭，例如早餐、中餐或晚餐。可以例如在饭前约60分钟到饭后约2小时之间对受试者给药5-氨基水杨酸颗粒药剂。例如，可以在饭前约1小时到饭后约1小时之间对受试者给药5-氨基水杨酸颗粒药剂。在一些实施方式中，在饭前约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟给药所述药剂。在一些实施方式中，在饭后约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115或120分钟给药药剂。在一些实施方式中，吃饭的同时给药药剂。在一些实施方式中，在吃饭15分钟内给药药剂。
术语“不与食物一起”、“禁食”和“空腹”是指，例如食用固体食物前的约1小时到进食后的约2小时的状态。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂不与抗酸剂一起给药。优选不与抗酸剂一起给药颗粒状5-氨基水杨酸制剂，因为抗酸剂可能影响颗粒状5-氨基水杨酸制剂溶解的方式。
在一些实施方式中，在早晨每日一次给药1.5g颗粒状5-氨基水杨酸制剂。
在一些实施方式中，在早晨每日一次与食物一起或不与食物一起给药1.5g的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂与食物一起给药。例如，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以在进食时服用，或者可以在饱腹下服用。在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂不与食物一起给药。例如，颗粒状5-氨基水杨酸制剂可以在进食前或进食后服用，或者它可以在空腹状态下服用。
在一些实施方式中，在早晨每日一次与食物一起或不与食物一起但不与抗酸剂一起给药1.5g的颗粒状5-氨基水杨酸制剂。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括含有颗粒状5-氨基水杨酸制剂的胶囊硬质外壳，其包括，例如由外部调味包衣(coating)、中间包衣和内部肠道pH依赖型(延迟)释放包衣所围绕的5-氨基水杨酸聚合物基体内芯。内部包衣可以例如在pH>5.5下溶解，但在胃中不会溶解，胃液在禁食时pH为1而在用餐期间pH约为4。
在一些实施方式中，在内部包衣溶解后，5-氨基水杨酸颗粒聚合物主体内芯遵循一种机制，通过该机制使得有效治疗成分5-氨基水杨酸均匀、缓慢地释放和分布在结肠腔内。正如国际专利公布WO 2010040113公开的，观察到颗粒状5-氨基水杨酸制剂药丸具有相对低的全身吸收速率和程度，以及85～90％的药物到达病变区域。颗粒状5-氨基水杨酸制剂的活性剂在受试者中直接和延长的靶向释放使得该制剂以每日一次(QD)的给药方案尤其有效。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括包括延迟-和延长-释放的口服剂型的片剂和胶囊。在一些实施方式中，每个片剂或胶囊包括0.375g的5-氨基水杨酸USP(5-氨基水杨酸，5-ASA)，一种消炎药。
在一些实施方式中，5-氨基水杨酸颗粒可以与其他化合物组合给药，其它化合物包括例如抗生素、化疗试剂、消炎剂、解热剂、放射增敏剂、辐射防护剂、泌尿系统药剂、抗呕吐药剂和/或抗腹泻剂，举例来说，顺铂、卡铂、多西他奇、紫杉醇、氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、依立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、阿霉素、环磷酰胺、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、对乙酰氨基酚、米索硝唑、氨磷汀、坦洛新、非那吡啶、奥坦西隆、格拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、丙氯拉嗪、曲美苄胺、阿瑞吡坦、含阿托品的苯乙哌啶(diphenoxylate)和/或洛派丁胺。
实施方式涉及制造物品，其包括例如与印刷标签指南组合的容纳适于口服给药5-氨基水杨酸颗粒的药物组合物的容器，所述印刷标签指南提供若受试者被诊断为患有IBS应该何时给药特定的药剂剂型的详述。可以修改给药至患有IBS受试者的剂量，或包括给药患有IBS受试者的标签说明。示例性剂型和给药方案在下文进行描述。该组合物可以包含在能够容纳和分配该剂型、并且不会与组合物发生显著的相互作用、以及进一步地将与合适的标签处于物理关系的任何合适的容器中。标签可以与此前描述过的治疗方法一致。标签可以以任何保持两者物理接近的方式与容器相关联。通过非限制性的实例，它们可以都包含在例如盒子或收缩性塑料包装的包装材料中，或者和指南相结合，所述指南通过例如不模糊标签指南的胶水或其它结合或容纳到手段连接在容器上。
实施方式涉及还包括制造物品，其包括包含药物组合物的容器，该药物组合物具有颗粒状5-氨基水杨酸，其中该容器容纳单位剂型的5-氨基水杨酸颗粒并且与印刷标签指南相结合，该印刷标签指南建议给药5-氨基水杨酸颗粒可以缓解腹泻型IBS症状。
还提供封装组合物，并可以包含治疗有效量的5-氨基水杨酸颗粒胶囊。本文还提供试剂盒，例如用于在受试者中治疗肠胃道疾病的试剂盒。试剂盒可以包括，例如颗粒状5-氨基水杨酸胶囊和当治疗确诊为IBS受试者时的使用指南。使用指南可以包含处方信息、剂量信息、存放信息等。
5-氨基水杨酸制剂在美国专利6,277,412号、美国专利6,551,620号和FaIk Pharma GmbH博士的美国专利公开2003/0133983中有描述。美国专利6,277,412号和6,551,620号和美国专利公开2003/0133983的全部内容通过引用清楚地并入本文。
本文公开的方法中有用的颗粒状5-氨基水杨酸制剂包括，例如具有到达末端回肠和结肠溶解于pH 6或更高的pH依赖性包衣的5-氨基水杨酸颗粒，和聚合物内芯，其将5-氨基水杨酸均匀缓慢地释放和分布在结肠腔内。因此，所述制剂是例如延迟的，因为它直至末端回肠才会释放5-氨基水杨酸，并且它也是延长释放，因为它持续地在整个末端回肠和结肠中释放5-氨基水杨酸。这种释放轨迹(profile)对于治疗肠道疾病例如IBS是特别有利的。
在一些实施方式中，封装的颗粒状5-氨基水杨酸制剂封装在胶囊中，例如硬质明胶，尺寸为“00”的胶囊外壳。
在一些实施方式中，每个颗粒状5-氨基水杨酸制剂胶囊包括，例如由在聚合物主体中由5-氨基水杨酸制成的颗粒，其具有溶解在pH为6更大的肠溶包衣。颗粒状5-氨基水杨酸制剂胶囊的非活性成分可以包括例如胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素、西甲硅油乳剂、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、壬苯聚醇100分散体(Eudragit NE40D)、羟丙甲纤维素、比例1:1的聚甲基丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物(Eudragit Ll00)、滑石、二氧化钛、柠檬酸三乙酯、阿司帕坦、无水柠檬酸、聚维酮(K25)、香草调味剂和可食用黑墨(black ink)。
在一些实施方式中，颗粒状5-氨基水杨酸制剂的组分可以包含在硬壳的胶囊中，其为口服的延迟和延长释放的剂型。每个胶囊可以包括，例如0.375g的5-氨基水杨酸USP(5-氨基水杨酸，5-ASA)，一种消炎药。5-氨基水杨酸的结构式为:
分子量:153.135
分子式:C7H7NO3
如下文实施方式中所讨论的，在随机的、双盲的、安慰剂-对照的、阶段II的研究中，用5-氨基水杨酸颗粒(GM)治疗的受试者比经安慰剂治疗的受试者在IBS症状缓解中报告积极反应的人数更多。该分析研究了5-氨基水杨酸颗粒的各种每日剂量的疗效，以充分减轻腹泻型IBS症状。将符合RomeIII诊断标准关于IBS的受试者随机化，并每日一次接受750mg或1.5g的5-氨基水杨酸颗粒胶囊或安慰剂，持续12周。主要疗效终点是在整三个月的研究期间至少有两个月同时为IBS相关腹痛和排便一致性的月反应者的比例。月反应者是一个月内至少有两周实现单周充分缓解(weekly adequaterelief)的受试者，而如果符合该研究所定义的分数阈值则认为实现了单周充分缓解。
组之间的人口统计和基线特征是类似的(750mg GM的n＝47，1500g GM的n＝51，安慰剂的n＝50)。研究结果表明当基线腹痛大于中位数，例如当受试者具有高于中位数的初始C-反应蛋白水平时，每日一次1.5g剂量的GM有较好的反应率。
实施例
应该理解本发明不应局限于目前所述实施例，而应理解为包括本文提供的任何和所有的应用以及所有本领域技术人员技术范围内的同等变化。
实施例1：颗粒状5-氨基水杨酸治疗腹泻型过敏性肠道综合症(dIBS)的疗效
这项研究是评价5-氨基水杨酸颗粒在治疗腹泻型过敏性肠道综合症中的疗效和安全性的12周的、随机的、安慰剂-对照的、双盲的多中心的研究。一百四十八位(148)符合如Rome III IBS诊断标准给出的d-IBS定义的受试者，随机地分成3组：安慰剂、每日一次750mg(QD)和每日一次1500mg(QD)。该研究包括筛选阶段、后接将研究药物(5-氨基水杨酸颗粒或安慰剂)给药受试者的12周的治疗阶段、后接在进行治疗的5±2日后末端研究访问或电话的治疗阶段。包括筛选阶段的总研究时间为约16周。
很少有严重不良事件。如表3所示，不良事件发生率在整个全部剂量组中是类似的。
表3.不良事件汇总
备注：TEAE＝治疗诱发的不良事件。治疗诱发发AE(TEAE)定义为的治疗日或治疗1日后开始到最后给药日加上5日之前的任何事件。如果死亡发生在治疗日或治疗1日后开始到最后给药日加30日之前则认为是治疗诱发的。
测量了关于在整个3个月内受试者为同时IBS相关腹痛和排便一致性的月反应者的月数的结果。腹痛的周反应者定义为在10分范围(0＝无痛至10＝最坏的可能疼痛)的周平均腹痛得分中比基线≥30％的改善。排便一致性周反应者定义为使用布里斯托大便分类法以一周内类型6或7的排便一致性的日数比基线≥50％的减少。月反应者为在4周中至少有2周同时是腹痛和排便一致性的周反应者的受试者。
组间的人口统计和基线特征是类似的。如表4所示，观察到，与安慰剂组相比，每日服用1500mg的5-氨基水杨酸颗粒的组中，在整3个月治疗期中有显著更大比例的受试者是月反应者。每日服用1500mg的5-氨基水杨酸颗粒的受试者是月反应者的可能性是服用安慰剂受试者的约2倍。
表4.疗效分析：在整3个月治疗期间按月的IBS-相关腹痛和排便一致性总反应者
在关于3个月的治疗周期期间受试者为同时IBS相关腹痛和排便一致性的月反应者的月份数统计分析中[1500mg对安慰剂]，发现统计学上有效的治疗由1500mg的5-氨基水杨酸颗粒的治疗导致(P-值为0.0327；概率比(OR)为2.232和95％的置信区间为1.068～4.664)。
3个月治疗期中有至少2个月同时是腹痛和排便一致性的月反应者的受试者百分比分析也在不同组之间进行了比较。月反应者为在4周中至少有2周同时是腹痛和排便一致性的周反应者的受试者。
如表5所示，观察到，与安慰剂组相比，每日给药1500mg的5-氨基水杨酸颗粒的组中有明显更大比例的受试者在至少2个月内同时是腹痛和排便一致性的月反应者(47.1％对28％，p＝0.0432)。在3个月治疗期中有至少2个月同时是腹痛和排便一致性的月反应者的对象比例的概率比计算结果列于表8(1500mg治疗组对750mg治疗组)和表9(750mg治疗组对安慰剂组)。如其所示，每日一次给药1500mg的5-氨基水杨酸颗粒的受试者是月反应者的概率是给药750mg的5-氨基水杨酸颗粒受试者的约2倍。
在IBS-D受试者中，每日给药一次1500mg的5-氨基水杨酸颗粒方面在统计学上提供了明显改善的腹痛和排便一致性。
表5.疗效分析：治疗组在IBS-相关腹痛和排便一致性的全部反应者
[2]当受试者在给定的星期中同时达到腹痛和排便一致性缓解时，就实现了IBS-相关的腹痛和排便一致性的周充分缓解。
[3]当受试者在周平均腹痛得分中具有从基线30％或更大的改善时，就实现了腹痛的周充分缓解。
[4]当受试者具有在1～7范围内(1＝难以排出的单独的硬块，7＝无任何固体块的水样便)的类型6或7的排便一致性在一周内日数至少减少50％时，就实现了排便一致性的周充分缓解。
在关于在3个月治疗期中有至少2个月同时是腹痛和排便一致性的月反应者的受试者的比例的统计学分析中[1500mg对750mg]，发现统计学有效的治疗来自1500mg的5-氨基水杨酸颗粒的治疗。
另外，对于全部疗效结果，当基线腹痛大于中位值时观察到MG 1500mg的治疗组具有更好的反应比率。下表6和7提供了支持这个观察结果的亚组分析。
表6.治疗组的IBS-相关腹痛和排便一致性全部反应者以及基线腹痛
基线腹痛：>5.60(中位值)
[2]当受试者在给定的星期中同时达到腹痛和排便一致性缓解时，就实现了IBS-相关的腹痛和排便一致性的周充分缓解。
[3]当受试者在周平均腹痛得分中具有从基线30％或更大的改善时，就实现了腹痛的周充分缓解。
[4]当受试者具有在1～7范围内(1＝难以排出的单独的硬块，7＝无任何固体块的水样便)的类型6或7的排便一致性在一周内日数至少减少50％时，就实现了排便一致性的周充分缓解。
表7.治疗组在IBS-相关腹痛、排便一致性和每日IBS症状的全部反应者以及基线腹痛
基线腹痛：>5.60(中位值)
[2]当受试者在给定的星期中同时达到腹痛和排便一致性缓解时，就实现了IBS-相关的腹痛和排便一致性的周充分缓解。
[3]当受试者在周平均腹痛得分中具有从基线30％或更大的改善时，就实现了腹痛的周充分缓解。
[4]当受试者具有在1～7范围内(1＝难以排出的单独的硬块，7＝无任何固体块的水样便)的类型6或7的排便一致性在一周内日数至少减少50％时，就实现了排便一致性的周充分缓解。
[5]当受试者在平均的每日IBS症状得分上比基线减少至少一(1)分时，就实现每日IBS症状的周充分缓解。
另外，对于全部的疗效结果，当在受试者中发现的C-反应蛋白(CRP)的基线水平大于约2.2mg/L时，观察到MG 1500mg治疗组具有较好的反应比率。下表8～10提供了支持这个观察结果的亚组分析。
表8.治疗组的IBS-相关腹痛和排便一致性症状的全部反应者以及基线CRP
C反应蛋白：>＝2.24mg/L
[2]当受试者在给定的星期中同时达到腹痛和排便一致性缓解时，就实现了IBS-相关的腹痛和排便一致性的周充分缓解。
[3]当受试者在周平均腹痛得分中具有从基线30％或更大的改善时，就实现了腹痛的周充分缓解。
[4]当受试者具有在1～7范围内(1＝难以排出的单独硬块，7＝无任何固体块的水样便)的类型6或7的排便一致性在一周内日数至少减少50％时，就实现了排便一致性的周充分缓解。
表9.治疗组的IBS-相关腹痛、排便一致性和每日IBS症状的全部反应者以及基线CRP
C反应蛋白:>＝2.24mg/L
[2]当受试者在给定的星期中同时达到腹痛和排便一致性缓解时，就实现了IBS-相关的腹痛和排便一致性的周充分缓解。
[3]当受试者在周平均腹痛得分中具有从基线30％或更大的改善时，就实现了腹痛的周充分缓解。
[4]当受试者具有在1～7范围内(1＝难以排出的单独的硬块，7＝无任何固体块的水样便)的类型6或7的排便一致性在一周内日数至少减少50％时，就实现了排便一致性的周充分缓解。
[5]当受试者在平均的每日IBS症状得分上比基线减少至少1分时，就实现每日IBS症状的周充分缓解。
表10.治疗组的整体IBS症状和IBS-相关腹胀的全部反应者以及基线CRPC反应蛋白：>＝2.24mg/L
[2]当受试者评价他/她的每日症状为：在给定星期至少50％的日数中0(根本不)或1(几乎不)，或给定星期100％日数中0(根本不)、1(几乎不)或2(有点)时，就达到了IBS-相关腹胀/IBS症状(每日报告)的周充分缓解。
[3]IBS症状(每周报告)的周充分缓解定义为对周IBS症状问题为“是”的反应。
对于全部疗效结果，当受试者的C-反应蛋白(CRP)基线大于约4mg/L时也观察到MG 1500mg治疗组具有较好的反应比率。下表11提供了支持这个观察结果的亚组分析。
表11.治疗组的IBS-相关腹痛和排便一致性症状的全部反应者以及基线CRP(最差)
C反应蛋白：>＝4.11mg/L
[2]当受试者在给定的星期中同时达到腹痛和排便一致性缓解时，就实现了IBS-相关的腹痛和排便一致性的周充分缓解。
[3]当受试者在周平均腹痛得分中具有从基线30％或更大的改善时，就实现了腹痛的周充分缓解。
[4]当受试者具有在1～7范围内(1＝难以排出的单独的硬块，7＝无任何固体块的水样便)的类型6或7的排便一致性在一周内日数至少减少50％时，就实现了排便一致性的周充分缓解。
参考文献的引用
在本申请中的各处所引用的所有参考文献、专利、审理中的专利申请和公开的专利的内容特别引用在此作为参考。
等同物
本领域内的熟练技术人员通过使用常规实验法将认识或可以确定本文所述发明的具体实施方案的很多同等物。这些等同物有意包括在以下权利要求中。

Claims (37)

1.一种治疗肠胃病症的方法，其包括向受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸，其中所述受试者具有至少2.2mg/L的C-活性蛋白(CRP)水平。
2.一种治疗肠胃病症的方法，其包括向受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸，其中所述受试者具有至少4mg/L的C-活性蛋白(CRP)水平。
3.一种治疗肠胃病症的方法，其包括向受试者给药颗粒状5-氨基水杨酸，其中所述受试者具有约2～约5mg/L的C-活性蛋白(CRP)水平。
4.权利要求1～3中任一项的方法，其进一步包括确定所述受试者中的CRP水平。
5.权利要求4的方法，其中通过高灵敏性CRP(hs-CRP)测试确定所述受试者中的CRP水平。
6.权利要求1～3中任一项的方法，其进一步包括从所述受试者中获取血液样品，并确定所述血液样品中的CRP水平。
7.一种在受试者中治疗肠胃病症的方法，其包括：
(a)从所述受试者中获取样品；
(b)确定所述样品中的C-活性蛋白(CRP)水平；
(c)若所确定的CRP水平在约2mg/L和约5mg/L之间，就向所述受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，
其中给药颗粒状5-氨基水杨酸导致所述肠胃病症的治疗。
8.一种在受试者中治疗肠胃病症的方法，其包括：
(a)从所述受试者中获取样品；
(b)确定所述样品中的C-活性蛋白(CRP)水平；
(c)若所确定的CRP水平为至少约2.2mg/L，就向所述受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，
其中给药颗粒状5-氨基水杨酸导致所述肠胃病症的治疗。
9.一种在受试者中治疗肠胃病症的方法，其包括：
(a)从所述受试者中获取样品；
(b)确定所述样品中的C-活性蛋白(CRP)水平；
(c)若所确定的CRP水平为至少约4mg/L，就向所述受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，
其中给药颗粒状5-氨基水杨酸导致所述肠胃病症的治疗。
10.一种在受试者中改善肠胃病症症状的方法，其包括：
(a)从所述受试者中获取样品；
(b)确定所述样品中的C-活性蛋白(CRP)水平；
(c)若所确定的CRP水平在约2mg/L和约5mg/L之间，就向所述受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，
其中给药颗粒状5-氨基水杨酸导致所述肠胃病症症状的改善。
11.一种在受试者中改善肠胃病症症状的方法，其包括：
(a)从所述受试者中获取样品；
(b)确定所述样品中的C-活性蛋白(CRP)水平；
(c)若所确定的CRP水平为至少约2.2mg/L，就向所述受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，
其中给药颗粒状5-氨基水杨酸导致所述肠胃病症症状的改善。
12.一种在受试者中改善肠胃病症症状的方法，其包括：
(a)从所述受试者中获取样品；
(b)确定所述样品中的C-活性蛋白(CRP)水平；
(c)若所确定的CRP水平为至少约4mg/L，就向所述受试者给药治疗有效量的颗粒状5-氨基水杨酸，
其中给药颗粒状5-氨基水杨酸导致所述肠胃病症症状的改善。
13.权利要求6～12中任一项的方法，其中所述样品为血液样品。
14.权利要求6～12中任一项的方法，其中通过高灵敏性CRP(hs-CRP)测试确定所述CRP水平。
15.权利要求1～3或6～12中任一项的方法，其中所述肠胃病症选自由以下组成的组：炎症性肠胃疾病、过敏性肠道疾病、肠胃蠕动病症、功能性肠胃病症、胃食管返流疾病(GERD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室炎、炎症性肠病和胃轻瘫。
16.权利要求1～3或6～12中任一项的方法，其中每日向所述受试者给药约0.75～3g的5-氨基水杨酸。
17.权利要求1～3或6～12中任一项的方法，其中以多个375mg的单位剂量给药所述5-氨基水杨酸。
18.权利要求1～3或6～12中任一项的方法，其中所述5-氨基水杨酸以延迟和/或延长释放型制剂的形式提供。
19.权利要求1～3或6～12中任一项的方法，其中所述5-氨基水杨酸以口服制剂形式提供。
20.权利要求1～3或6～12中任一项的方法，其中所述5-氨基水杨酸以固体剂量单元形式提供。
21.权利要求20的方法，其中所述固体剂量单元为片剂或胶囊。
22.权利要求20的方法，其中所述固体剂量单元覆盖有pH依赖性肠溶包衣。
23.权利要求22的方法，其中所述包衣在约5.5和7之间的pH下溶解。
24.权利要求9～12中任一项的方法，其中给药所述5-氨基水杨酸导致改善以下中的至少一种：腹痛、排便一致性、每日症状和腹胀。
25.权利要求15的方法，其中所述肠胃病症是腹泻型IBS(d-IBS)。
26.一种在受试者中治疗肠胃病症的方法，其包括向所述受试者给药约0.75～3g的颗粒状5-氨基水杨酸，其中给药所述颗粒状5-氨基水杨酸导致所述肠胃病症的治疗。
27.权利要求26的方法，其中所述肠胃病症选自由以下组成的组：炎症性肠胃疾病、过敏性肠道疾病、肠胃蠕动病症、功能性肠胃病症、胃食管返流疾病(GERD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室炎、炎症性肠病和胃轻瘫。
28.权利要求26的方法，其中以多个375mg的单位剂量给药所述5-氨基水杨酸。
29.权利要求26的方法，其中所述5-氨基水杨酸以延迟和/或延长释放型制剂的形式提供。
30.权利要求26的方法，其中所述5-氨基水杨酸以口服制剂形式提供。
31.权利要求31的方法，其中所述5-氨基水杨酸以固体剂量单元形式提供。
32.权利要求31的方法，其中所述固体剂量单元为片剂或胶囊。
33.权利要求26的方法，其中所述固体剂量单元覆盖有pH依赖性肠溶包衣。
34.权利要求33的方法，其中所述包衣在约5.5～7的pH下溶解。
35.权利要求26的方法，其中给药所述5-氨基水杨酸导致改善以下中的至少一种：腹痛、排便一致性、每日症状和腹胀。
36.权利要求27的方法，其中所述肠胃病症是腹泻型IBS(d-IBS)。
37.权利要求3的方法，其进一步包括基于所述受试者中的CRP水平选择治疗受试者。
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