KR20120025578A - 간성 뇌병증의 치료방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 위장관 특이 항생제를 사용하는 간성 뇌병증의 치료에 관한 것이다. 위장관 특이 항생제의 일례는 리팍시민이다. 본 발명은 또한 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(critical flicker frequency) 및/또는 정맥내 암모니아 농도를 측정하여 피검체가 신경학적 상태 또는 간성 뇌병증이 있는지를 측정하기 위한 방법을 제공한다. 당해 피검체의 치료 방법이 추가로 제공된다.

Description

간성 뇌병증의 치료방법{Methods of treating hepatic encephalopathy}

관련 출원

본 출원은 2008년 10월 2일자로 출원된 미국 가특허원 제61/102,349호에 대한 이권을 주장하는, 2009년 10월 2일자로 출원된 미국 특허원 제12/572,344호의 부분 연속 출원이다. 본 출원은 또한 2009년 6월 2일자로 출원된 미국 가특허원 제61/183,513호; 2009년 11월 18일자로 출원된 미국 가특허원 제61/262,525호; 2010년 2월 18일자로 출원된 미국 가특허원 제61/305,854호; 2010년 2월 22일자로 출원된 미국 가특허원 제61/306,935호; 2010년 2월 23일자로 출원된 미국 가특허원 제61/307,417호; 및 2010년 3월 23일자로 출원된 미국 가특허원 제61/316,796호에 대한 이권을 주장한다. 위에서 언급된 출원 각각의 전체 내용은 이로써 본 발명에서 명백히 참조로 인용된다.

간성 뇌병증(HE; hepatic encephalopathy)은 간 부전 및 문맥전신 정맥 단락과 연관된 신경 기능의 비가역적 감소에 의하여 발생된다. HE는 미국에서 보고된 전격성 간기능 상실의 경우, 간경변 3건의 사례당 1회 발생하고, 말기 간 질환에 이르는 환자의 거의 반에 존재한다. 이는 어느 연령에서든 발생할 수 있지만, 최고점은 전격성 간 질환(최고점 = 40대) 및 간경변(최고점 = 50대 후반)의 최고점과 유사하다.

HE의 발병률은 일반인의 C형 간염 발병률 및 노인 환자의 간경화의 발병률을 증가시키는 경향이 있다. 급성 HE는 1년 생존 가능성 40%의 심각한 예후를 나타낸다. HE의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법이 당해 기술 분야에서 요구된다.

더욱이, 돌발 HE 사건을 예방하는 방법 또는 돌발적 사건의 발생 전에 피검체를 예방적으로 치료하는 시점을 측정하기 위한 방법이 또한 요구된다.

요약

본 발명에서는 간성 뇌병증의 예방 및 치료용 조성물 및 방법이 제공된다.

하나의 양태는 피검체에게 위장관(GI) 특이 항생제를 투여함을 포함하는, 피검체의 간성 뇌병증(HE)의 치료 또는 예방 방법이다. 하나의 양태에서, GI 특이 항생제는 리팍시민이다. 또다른 양태에서, 리팍시민은 리팍시민 1100㎎/일이다.

또다른 양태는 GI 특이 항생제를 HE를 앓고 있는 피검체에게 투여함으로써 피검체의 간성 뇌병증 HE 돌발 에피소드의 위험을 감소시키는 방법이다.

또다른 양태는 GI 특이 항생제를 HE를 앓고 있는 피검체에게 투여함으로써 피검체의 간성 뇌병증의 완화를 유지하는 방법이다.

또다른 양태는 GI 특이 항생제를 HE를 앓고 있는 피검체에게 투여함을 포함하는, HE 환자의 입원 빈도수를 감소시키는 방법이다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제는 락툴로스와 함께, 락툴로스로 치료하기 전에, 또는 락툴로스로 치료한 후 피검체에게 투여된다. 하나의 양태에서, 피검체 또는 건강 관리인은 GI 특이 항생제를 락툴로스와 함께 투여할 것을 권고받는다.

하나의 양태에서, 피검체 또는 건강 관리인은 약제 라벨 또는 삽입물에 의하여 GI 특이 항생제를 락툴로스와 함께 투여하여 HE 완화를 유지시키거나 현성(overt) HE의 에피소드 위험을 감소시킬 것을 권고받는다.

하나의 양태에서, 피검체 또는 건강 관리인은 리팍사민 550㎎ 정제 2개를 락툴로스와 함께 매일 2회 투여할 것을 권고받는다. 락툴로스 사용은, 피검체가 1일당 2-3회의 연변 배변을 유지하도록, 시간 경과에 따라 용량 조절될 수 있다. 하나의 양태에서, 락툴로스는 15㎖ 용량(여기서, 각각 15㎖ 용량은 락툴로스 10㎎을 함유한다)으로 투여된다.

하나의 양태에서, HE에 대한 치료를 필요로 하고 A 또는 B의 차일드-푸 등급(Child-Pugh grade)을 갖는 피검체가 GI 특이 항생제로 치료된다.

또다른 양태에서, HE에 대한 치료를 필요로 하고 A 또는 B의 차일드-푸 등급을 갖는 피검체는 락툴로스와 병용한 GI 특이 항생제로 치료된다.

또다른 양태에서, A 또는 B의 차일드-푸 등급을 갖는 피검체 또는 이들의 건강 관리인은 피검체가 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고받는다. 권고 및/또는 지시는 구두로 하거나 예를 들면, 약제 라벨 또는 패키지 삽입물에 서면화될 수 있다.

또다른 양태에서, A 또는 B의 차일드-푸 등급을 갖는 피검체 또는 이의 건강 관리인은 락툴로스와 병용한 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고받는다.

하나의 양태에서, HE에 대한 치료를 필요로 하고 C 미만의 차일드-푸 등급을 갖는 피검체는 GI 특이 항생제로 치료된다. 하나의 양태에서, HE에 대한 치료를 필요로 하고 C 미만의 차일드-푸 등급을 갖는 피검체는 GI 특히 항생제와 락툴로스로 치료된다.

또다른 양태에서, HE에 대한 치료를 필요로 하는 피검체 또는 이의 건강 관리인은 GI 특이 항생제로 치료하기 전에 아나필락시스에 대한 위험을 권고받는다.

하나의 양태에서, HE에 대한 치료를 필요로 하고 MELD 스코어가 25 이하인 피검체는 GI 특이 항생제로 치료된다.

또다른 양태에서, HE에 대한 치료를 필요로 하고 MELD 스코어가 25 이하인 피검체는 락툴로스와 병용한 GI 특이 항생제로 치료된다.

또다른 양태에서, MELD 스코어가 25 이하인 피검체는 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고받는다. 권고는 구두로 하거나 예를 들면, 약제 라벨 또는 패키지 삽입물에 서면화될 수 있다.

또다른 양태에서, MELD 스코어가 25 이하인 피검체는 락툴로스와 병용한 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고받는다.

한 측면에서, 피검체에게 유효량의 리팍시민을 투여하여, 혈중 암모니아 농도를 감소시킴을 포함하는, 피검체의 혈중 암모니아 농도를 감소시키는 방법이 본 발명에서 제공된다.

하나의 양태에서, 피검체는 암모니아 청소 장애(ammonia clearance disorder)를 앓고 있다.

하나의 양태에서, 암모니아 청소 장애는 최소, 현성, 에피소드성 및/또는 지속성 간성 뇌병증(HE) 중의 하나 이상을 포함한다.

하나의 양태에서, 피검체는 최소, 현성, 에피소드성 및/또는 지속성 간성 뇌병증(HE)을 앓고 있다.

본 발명에 제시된 신규한 방법 및 장치는 부분적으로는 CFF 및/또는 정맥 암모니아 농도와 돌발 HE 사건 발생 사이의 상관 관계를 찾아내는 데 기반을 둔다. 더욱이, 당해 신규한 방법 및 장치는 또한 CFF 시간-가중 평균 및/또는 정맥 암모니아 농도가 돌발 HE 사건 및 HE를 갖는 피검체의 예후의 정확한 예측 변수라는 발견에 또한 기반을 둔다.

따라서, 한 측면에서 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF; critical flicker frequency)를 측정함으로써 피검체의 간성 뇌병증(HE)을 진단하는 방법(여기서, 상기 CFF의 감소는 피검체가 간성 뇌병증을 가짐을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다. 관련된 양태에서, CFF는 CFF 시간-가중 평균이다. 또다른 관련된 양태에서, CFF 시간-가중 평균은 약 24Hz 미만을 포함한다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함으로써 피검체의 HE 돌발 사건 위험을 측정하는 방법(여기서, 상기 CFF의 감소는 피검체가 HE 돌발 사건 위험이 증가됨을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다. 관련된 양태에서, CFF는 CFF 시간-가중 평균을 포함한다. 또다른 관련된 양태에서, CFF 시간-가중 평균은 약 24Hz 미만을 포함한다. 또다른 양태에서, 10Hz의 CFF 시간-가중 평균은 피검체가 HE 돌발 사건의 가능성이 매우 크다는 것을 나타낸다

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함으로써, HE를 갖는 피검체의 예후를 측정하는 방법(여기서, 상기 CFF의 감소는 피검체가 불량한 예후를 가짐을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다. 관련된 양태에서, CFF는 CFF 시간-가중 평균을 포함한다. 또다른 관련된 양태에서, CFF 시간-가중 평균은 약 24Hz 미만, 또는 약 20Hz 미만을 포함한다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정하고, 시점 사이에 CFF 평균이 감소되는 피검체에게 유효량의 GI 특이 항생제(예: 리팍시민)를 투여하고, 이에 의해 HE 사건을 치료 또는 예방함으로써, HE 사건을 치료하거나 예방하는 방법이 본 발명에서 제공된다. 또다른 양태에서, 피검체는 CFF 시간-가중 평균이 20Hz 미만인 경우, GI 특이 항생제를 투여받는다.

하나의 양태에서, 피검체는 또한 락툴로스를 투여받는다. 또다른 양태에서, HE의 부재하에 대조 피검체와 비교하면 위험이 증가된다.

관련된 양태에서, 1주, 4주, 6개월 또는 그 이상 내에 2개 이상의 시점이 발생한다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정함으로써 피검체의 간성 뇌병증(HE)을 진단하는 방법(여기서, 정맥내 암모니아 농도 증가는 피검체가 간성 뇌병증을 갖고 있음을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다.

하나의 양태에서, 정맥내 암모니아 농도는 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함한다. 또다른 양태에서, 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 수준은 약 100μmol/ℓ 초과를 포함한다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 수준을 측정함으로써 피검체의 HE 돌발 사건 위험을 측정하는 방법(여기서, 정맥내 암모니아 수준 증가는 피검체의 HE 돌발 사건 위험이 증가됨을 나타낸다)이 제공된다.

하나의 양태에서, 정맥내 암모니아 농도는 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함한다. 또다른 양태에서, 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도는 약 100μmol/ℓ 초과를 포함한다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정함으로써 HE를 갖는 피검체의 예후를 측정하는 방법(여기서, 정맥내 암모니아 농도 증가는 피검체가 불량한 예후를 가짐을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다.

하나의 양태에서, 정맥내 암모니아 농도는 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함한다. 또다른 양태에서, 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도는 약 100μmol/ℓ 초과, 또는 약 110μmol/ℓ 초과를 포함한다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정하고, 시점들 사이에 정맥내 암모니아 농도가 증가된 피검체에게 유효량의 리팍시민을 투여하고, 이에 의해 HE 사건을 치료 또는 예방함으로써 HE 사건을 치료 또는 예방하는 방법이 본 발명에서 제공된다.

하나의 양태에서, 정맥내 암모니아 농도는 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함한다. 또다른 양태에서, 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도는 약 100μmol/ℓ 초과를 포함한다.

또다른 양태에서, 당해 방법은 락툴로스를 투여함을 추가로 포함한다.

관련된 양태에서, 2개 이상의 시점은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 6개월, 또는 그 이상 내에 발생한다. 또한, 시점 사이의 어느 때의 시점이라도 포함된다.

또다른 측면에서, 피검체에게 유효량의 GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민을 투여하고, 이에 의해 피검체를 치료함을 포함하는, HE를 갖는 피검체의 치료방법이 본 발명에서 제공된다.

관련된 양태에서, GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민은 365일 초과, 730일 초과, 1095일 초과, 또는 피검체의 남은 수명 동안 투여된다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서, 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함으로써 피검체의 신경 질환을 진단하는 방법(여기서, 상기 CFF 감소는 피검체가 신경 질환을 갖고 있음을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다. 감소는 어느 두 시점 사이에서 있을 수 있다. 예를 들면, 제1과 제2 시점 사이, 제1과 제3 시점 사이, 제1과 제4 시점 사이, 제2와 제3 시점 사이, 제2와 제4 시점 사이 등이다.

관련된 양태에서, CFF는 CFF 시간-가중 평균을 포함한다. 또다른 양태에서, 신경 질환 또는 신경 장애는 알츠하이머병 또는 파킨슨병을 포함한다. 또한, CFF가 피검체에서 조절되는 질환도 포함된다. 본 발명에서 사용된 바와 같은 '조절된'은 피검체에 대한 기준선이 아닌 경우에도 기준선으로부터의 증가 또는 감소 또는 어느 측정치로부터의 변화를 포함한다. 피검체에 대한 기준선은 피검체가 HE 사건 또는 기타 신경학적 사건을 경험하지 않은 경우, 또는 피검체가 HE 사건 또는 신경학적 사건으로부터 회복되거나 완화된 경우, 측정될 수 있다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함으로써 신경 질환을 갖는 피검체의 예후를 측정하는 방법(여기서, 상기 CFF 감소는 피검체가 불량한 예후를 갖고 있음을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다. 본 발명에서 사용된 바와 같은, 불량한 예후는 기대 수명이 이전의 예후보다 짧은 예후를 포함한다.

관련된 양태에서, CFF는 CFF 시간-가중 평균을 포함한다. 또다른 양태에서, 신경 질환 또는 신경 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상, 편두통, 만성 두통, 불면증 및 기타 수면 장애 및/또는 간질을 포함한다.

관련된 양태에서, 2개 이상의 시점은 1주, 4주, 6개월 또는 그 이상 내에 발생한다.

또다른 측면에서, 질환 진행의 다수의 시점들 및 단계들에서 피검체에 대한 CFF의 데이타베이스를 유지시키고, 2개 이상의 시점에서 수집한 개인의 CFF 결과들의 결과를 상기 데이타베이스와 비교하고, 피검체가 측정치들 사이에 감소하는 CFF 결과들을 갖는 경우, 상기 컴퓨터로부터 신경 질환의 진단을 받음으로써 신경 질환을 갖는 피검체를 확인하는 컴퓨터화 방법이 본 발명에서 제공된다.

하나의 양태에서, CFF는 CFF 시간-가중 평균을 포함한다. 또다른 양태에서, CFF 시간-가중 평균 또는 제2 또는 이후의 시점은 약 24Hz 미만을 포함한다. 또다른 양태에서, 상기 방법은 상기 방법의 결과를 기반으로 한 보고서를 인쇄하는 인쇄 장치를 제어함을 추가로 포함한다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 CFF를 측정하고, 컴퓨터 프로세서에 환자 정보를 저장하고, CFF 값이 시점 사이에 감소하였는지를 측정함으로써 피검체가 신경질환이 있는지를 측정하고, 피검체가 입원을 피하거나 지연시키기 위해 필요한 만큼 치료받음을 포함하는, 건강관리 비용을 감소시키는 영업 방법이 본 발명에서 제공된다.

또다른 측면에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 CFF를 측정하고, 컴퓨터 프로세서에 환자 정보를 저장하고, CFF 값이 시점 사이에 감소하였는지를 측정하여 환자가 간성 뇌병증이 있는지 측정하고, 피검체가 입원을 피하거나 지연시키기 위해 필요한 만큼 치료받음을 포함하는, 건강관리 비용을 감소시키는 영업 방법이 본 발명에서 제공된다.

CFF에 대한 측정 장치인 "플리커 박스(flicker box)" 및 알고리듬을 갖는 컴퓨터를 포함하는, HE 사건 위험을 측정하기 위한 장치가 제공된다. 또다른 양태에서, 당해 방법은 CFF 데이타를 저장할 수 있는 기억 장치를 추가로 포함한다.

도 1은 위약을 복용한 피검체와 리팍시민을 복용한 피검체 사이의 락툴로스 일일 사용을 비교한 선 그래프이다.
도 2는 돌발 HE 사건까지의 시간 분포의 카플란 마이어(Kaplan Meier) 추정치를 나타내는 선 그래프이다.
도 3은 제1 HE-연관된 입원까지의 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타내는 선 그래프이다.
도 4는 콘 스코어(Conn score)의 제1 증가까지의 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 자세고정불능증 등급의 제1 증가까지의 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간(제1 연구에서 치료한지 6개월 이하, 170일)을 나타낸다(ITT 집단).
도 7은 제1 연구(리팍시민 대 위약 그룹) 및 제2 연구(리팍시민 그룹에 대한 신규 리팍시민 그룹)에서의 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간의 비교이다.
도 8은 제2 연구에서 리팍시민을 시작한 제1 연구 위약 피검체 중에서 위약 경험 동안(제1 연구) 및 리팍시민 경험에 대한 교차(crossover) 후(제2 연구) 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간의 비교를 나타낸다.
도 9는 제1 HE-연관된 입원(제1 연구에서 치료한지 6개월 이하, 170일)까지의 시간을 나타낸다.
도 10은 제1 연구에서 제1 HE로 인한 입원까지의 시간을 나타낸다(ITT 집단).
도 11은 콘 스코어의 제1 증가까지의 시간(제1 연구에서 치료한지 6개월 이하, 170일)을 나타낸다.
도 12는 자세고정불능증 등급의 제1 증가까지의 시간(제1 연구에서 치료한지 6개월 이하, 170일)을 나타낸다(ITT 집단).
도 13은 제1 연구에서의 HE 에피소드를 갖지 않은 연속적 리팍시민 피검체 대 위약에 대한 제1 돌발 HE까지의 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타낸다.
도 14a 및 도 14b는 피로 도메인 및 전체 도메인에 대한 Twa 스코어의 빈도수 분포에서 리팍시민 그룹과 위약 그룹 사이에서의, Twa에 의하여 측정된 바와 같은, CLDQ 결과를 나타낸다.
도 15는 HE의 발병기전을 나타낸다.
도 16은 HE의 임상적 양상을 나타낸다. 1998 WCOG 워킹 그룹(Working Group)(Adapted from Ferenci P, et al. Hepatology. 2002;35:716-721)에 의하여 분류되었다.
도 17은 콘 스코어의 HESA 순응을 나타낸다.
도 18은 환자 및 간병인(caregiver)에 대한 HE의 영향을 나타낸다
도 19는 HE 입원 및 경제적 영향을 나타낸다.
도 20은 리팍시민 PK에 대한 간 손상의 영향을 나타낸다.
도 21은 리팍시민 노출이 기타 항생제 노출보다 현저히 낮음을 나타낸다[참조: Well et al., Int J Antimicrob Agents 10 (1998) 31-38]. 가장 큰 간 손상을 갖는 환자들에 있어서, 리팍시민 노출은 리팜핀 노출보다 200배 초과로 낮고; 노르플록사신 노출보다 35배 초과로 낮고; 네오마이신 노출보다 10배 이상 낮다.
도 22는 미다졸람 및 리팍시민과의 약물 상호 작용을 나타낸다. CYP 효소, P-당단백질 또는 BSEP의 현저한 억제가 없다. 간 손상에서의 문맥전신성 단락은 간 노출을 감소시킬 수 있다.
도 23은 혈중 암모니아에 대한 영향을 나타낸다. 5-10일 동안의 리팍시민 1200㎎/일은 혈중 암모니아를 감소시켰다(p < 0.0001). HE 등급(p < 0.0001), 신경학적, 신경정신병적 및 신경측정학적 파라미터의 상응하는 개선. 시간에 걸친 암모니아 감소 및 HE 사이의 상관 관계가 검사되었다.
도 24는 HE 연구에서의 카플란-마이어 사건-부재 곡선(치료 6개월 이하, 170일의 제1 돌발-HE 에피소드까지의 시간)을 나타낸다(ITT 집단).
도 25는 중심적 HE 연구에서의 카플란-마이어 사건-부재 곡선(치료 6개월 이하, 170일의 HE 연구에서 제1 HE 관련 입원까지의 시간)을 나타낸다(ITT 집단).
도 26은 제1 돌발 HE 에피소드까지의 시간을 나타내는 선 그래프이다.
도 27은 각각의 하위그룹에 대한 돌발 현성 HE을 경험할 위험에 대한 위험 비(위약 그룹에 의하여 나눈 리팍시민 그룹)를 나타내는 차트이다.
도 28은 제1 HE-연관된 입원까지의 시간을 나타내는 선 그래프이다.
도 29는 대조 그룹과 리팍시민을 복용한 그룹 사이의 락툴로스 사용이 동일하였음을 나타내는 막대 차트이다.
도 30은 투여된 리팍시민인 다양한 하위그룹에 걸친 치료 효과의 일관성이 존재함을 나타내는 차트이다.
도 31은 돌발 현성 HE 상태에 의한 시간-가중 평균 CFF 결과의 분포를 나타낸다.
도 32는 돌발 현성 HE의 예측에서의 CFF 결과에 대한 리시버 작동 특징적 곡선을 나타낸다.
도 33은 돌발 현성 HE 상태에 의한 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도 결과 분포를 나타낸다.
도 34는 돌발 현성 HE의 예측에서의 정맥내 암모니아 농도에 대한 리시버 작동 특징적 곡선을 나타낸다.

상세한 설명

간성 혼수 또는 문맥 전신성 뇌병증(PSE)이라고도 공지된, 간성 뇌병증은 진행된 간 질환과 관련된 심각하고 희귀하고 복합성이고 에피소드성이고 신경정신병적인 증후군이다. 간성 뇌병증은 환자, 그의 가족 및 건강관리 시스템에 상당한 부담이고; 현재의 관리 표준은 부적합하다. 현성, 에피소드성 HE는 간경변 환자 사이에서 일반적이다. 상기 상태는 전체의 일반적 집단의 개인들 사이에서는 드물다. 현성 HE 에피소드는 환자를 쇠약하게 하고, 예고 없이 나타날 수 있고, 환자가 스스로 관리할 수 없도록 하고, 종종 입원하도록 한다. HE로 인한 입원 빈도수는 1993년 이래로 2003년에는 환자가 40,000명 넘게 증가하였고; 2004년에는 50,962명의 환자가 HE의 주 진단으로 입원하였다. 본 발명에서 사용된 바와 같은, HE는 예를 들면, 에피소드성, 지속성 및 최소의 HE를 포함한다.

HE의 주요 발병기전은 뇌 기능에 부정적인 영향을 미치는 장으로부터 유도된 질소성 물질에 관련된다. 당해 화합물중 가장 영향력 있는 것은 통상적으로 간에 의하여 해독되는 단백질 소화 부산물인, 암모니아로 여겨진다. 그러나, 간경변에서의 혈중 농도와 정신 상태와의 상관 관계는 부분적으로는 부정확한데, 이는 암모니아에 대한 혈액-뇌 장벽 투과성이 HE 환자에 있어서 증가되기 때문이다. 기타 장 유도된 독소도 또한 HE의 원인이 되는 것으로 제안된 바 있다.

만성 간 질환 환자에 있어서 간성 뇌병증의 발생은 HE가 없는 연령 매칭된 환자와 비교한 낮은 삶의 질과 관련된다. 현성 HE 에피소드는 환자를 쇠약하게 하고, 예고 없이 나타날 수 있고, 환자가 스스로 관리할 수 없도록 하고, 종종 입원하도록 한다. HE 환자는 피로, 주간 졸림증 및 인사불성(lack of awareness)(콘 스코어 1); 및 일상의 기능을 크게 방해하는 착란 및 지남력상실(콘 스코어 2) 및 감소된 자기 관리 능력을 포함하는 증상을 경험한다. 종종, 이러한 자기 관리 결핍은 부적절한 영양섭취 및 치료법에 대한 비준수를 유도하고, 보다 심각한 증상, 예를 들면, 증가된 졸음, 육안적 지남력상실 및 혼미(콘 스코어 3) 또는 혼수 상태(콘 스코어 4)로 추가로 확대시킨다.

현성 HE 에피소드의 병력 및 HE 에피소드의 중증도는 또한 만성 간 질환 환자에 있어서 감소된 생존율의 전조인 것으로 밝혀졌다. 간경변 및 현성 HE 에피소드 병력을 갖는 환자에 있어서, 생존 확률은 HE 에피소드 경험 후 1년에 42%, 3년에 23%였다. 또다른 분석에서, 간경변 환자에 있어서 콘 스코어 2의 HE 에피소드의 발생은 사망 위험 4배 증가와 연관되었다.

본원의 발명자들은 CFF 및 정맥내 암모니아 농도와 돌발 HE 사건 발생 사이의 상관 관계가 존재한다고 규정하였다. 더욱이, 본 발명자들은 시간-가중 평균 CFF 또는 정맥내 암모니아 농도가 돌발 HE 사건의 정확한 전조 및 HE를 갖는 피검체의 예후라고 규정하였다. 또다른 양태에서, 본 발명자들은 장기간 동안, 예를 들면, 1.5년 넘게 리팍시민을 계속 복용한 피검체가 유리한 결과, 예를 들면, 감소된 돌발 HE 사건 발생률을 계속 나타낸다고 규정하였다.

특정 양태에서, 피검체가 신경 질환 또는 HE를 갖는지를 측정하는 방법이 본 발명에서 제공된다. 본 발명에 제시된 방법은 임계 플리커 주파수 또는 정맥내 암모니아 농도를 측정하는 것을 제시한다.

CFF라고도 하는 임계 플리커 주파수가 예를 들면, 당해 기술분야에 공지된 표준 방법에 의하여 측정될 수 있다. 더욱이, CFF를 측정하는 상업적 기구가 사용 가능하고, 이는 당업자에게 공지되어 있다.

임계 플리커 주파수 시험은 예를 들면, 진동 시각 자극의 대뇌 프로세싱과 증가된 HE 중증도로 인한 CNS 손상 사이의 상관 관계를 이용한다. 당해 시험은 명멸광(flickering light)이 피검체에 의하여 정상광(steady light)으로서 인식되는 주파수를 확인하는 것이다. 당해 주파수의 감소는 HE 중증도의 증가와 연관되었다. 일례에서, 시각적 충동과 간격 사이의 1:1 비를 갖는 원형 광 펄스는 0.5 내지 0.1Hz/초의 점진적 단계로 감소되는 주파수로 사용되었다. 초기에 고 주파수 펄스(50Hz)로서 발생되고 환자에게 정상광 인상을 제공하는, 백색 광의 주파수는 피검체가 정상광이 명멸광으로 변화된다는 인상을 받을 때까지 점진적으로 감소시킬 수 있다. 피검체는 휴대용 스위치를 눌러서 이러한 변화를 등록하였다. 명멸 빈도수는 수회로 측정될 수 있고, 각각의 피검체에 대한 평균 값을 계산할 수 있다.

일부 양태에서, CFF 값은 각각의 피검체에 대하여 시간에 걸쳐 추적된다. 당해 값으로부터 당해 기술에서 표준인 계산법을 사용하여 CFF 대 시간 곡선(AUC)하의 면적을 계산할 수 있었다. 예를 들면, AUC는 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산할 수 있다. 사다리꼴 규칙을 사용하기 위하여, 데이타 점을 직선 선분에 의하여 연결하고, 수직선을 가로축으로부터 각각의 데이타 점에서 직립시키고, 이렇게 구성된 삼각형 및 사다리꼴의 면적 합계를 계산하고 이는 AUC와 동등하다.

각각의 피검체에 대해 시간에 걸쳐 CFF에서의 변화를 정확하게 설명하기 위하여, 시간-가중 평균(twa; time-weighted average)을 컴퓨터화할 수 있다. twa를 계산하기 위하여, 시간에 걸친 CFF 시험 결과 또는 정맥내 암모니아 농도는 다음과 같이 표현한다:

(여기서, T는 노출 시간이다)

따라서, twa는 다중 시점 사이의 평균 CFF 및/또는 정맥내 암모니아 농도를 기술한다.

twa와 돌발 HE 에피소드의 존재 또는 부재 사이의 상관 관계는 가변성 분석 및 스피어맨(Spearman) 랭크 상관 관계 계수로 분석할 수 있다. 추가로, ROC 곡선 분석을 수행하여 twa의 정확도를 평가하여 돌발 에피소드 존재 또는 부재 사이를 구별할 수 있다. 실시예에서 수집된 데이타에 대한 ROC 분석은 방법론이 HE의 매우 정확한 예측기임을 나타내었다.

이러한 독성 화합물은 감소된 간 기능 또는 문맥-전신 단락의 결과로서 체순환에 대한 접근을 획득한다. 일단 뇌 조직에서, 화합물은 의식 및 거동에 영향을 미치는 신경전달의 교대를 생성한다. HE는 감마-아미노부티르산(GABA)의 여기 및 감소된 글루타메이트 신경전달을 발생시키는 질소 화합물로부터의 전체 중추 신경계 저하에 기인한다.

촉진 인자(precipitating factor)는 아조테미아(29%), 진정제, 신경안정제, 진통제(24%), 위장관 출혈(18%), 과량의 식이 단백질(9%), 대사 알칼리증(11%), 감염(3%), 변비(3%)를 포함한다. 수술, 특히 경정맥경유간내 문맥 전신 순환 단락(TIPS) 시술 또한 HE를 촉진시킬 수 있다. 미지의 원인으로 인한 HE는 단지 2%의 사례만을 설명한다.

초기 소견은 무증상이고 신경측정학적 진단 시험을 필요로 한다. 아래에 보다 상세히 논의된 바와 같은 0기(감지할 만한 인격 변화 부족) 내지 4기(혼수 상태, 대뇌제거 자세, 확장 동공) 범위인 웨스트 헤이븐(West Haven) 기준(또는 콘 스코어)으로 공지된 4개의 손상 진행 단계가 존재한다.

HE는 정신운동 기능장애, 손상된 기억, 증가된 반응 시간, 감각 이상, 불량한 집중도 및 혼수 상태와 같은 심각한 형태의 연속으로서 나타난다. 변화는 인격, 의식, 거동 및 신경근 기능에서 관찰될 수 있다. 신경학적 징후는 반사항진, 경축, 근간대경련 및 자세고정불능증(거친 "퍼덕" 근육 떨림)을 포함할 수 있다. 수를 선과 연결시키는 것 같은 인지 과제가 비정상일 수 있다. 간성 악취(단 호흡 냄새)가 존재할 수 있다. 뇌파도(EEG) 추적은 주로 전두 영역에 걸쳐 비특이적 삼상 서파 활성을 나타낸다. 프로트롬빈 시간은 연장될 수 있지만, 비타민 K로 교정될 수는 없다. 두부의 컴퓨터화된 단층촬영 스캔은 정상이거나 일반적인 위축을 나타낼 수 있다. 최종적으로, 황달 및 복수와 같은 간 질환 징후가 주목될 수 있다.

HE의 진단은 존재하는 간 질환, 촉진 인자(들) 및/또는 이전 HE 병력의 인식인 임상적 필요 요소에 대한 병력 및 신체적 및 정신정 상태 검사를 근거로 수행한다. EEG는 경증 사례에서도 서파 활성을 나타낼 수 있다. 상승된 혈청 암모니아 수준은 특징적이지만 필수적이지는 않고, 뇌병증 수준과 불량하게 상호 관련된다.

만성 HE 환자의 관리는 1) 지지 관리의 제공, 2) 촉진 인자의 확인 및 제거, 3) 장으로부터의 질소 하중의 감소 및 4) 장기간 요법에 대한 필요성 검정을 포함한다. 장으로부터의 질소 적재는 통상적으로 비-흡수성 이당(락툴로스) 및/또는 항생제를 사용하여 감소시킨다.

락툴로스는 미국에서 최전선의 치료로 고려된다. 락툴로스는 결장의 장 박테리아에 의하여 대사되고, 이는 감소된 대변 pH에 이어서 완하 효과를 유도하고, 최종적으로 대변 제거를 유도한다. 감소된 대변 pH는 암모니아(NH₃)를 아미노산 및 단백질 합성에 대한 박테리아에 의하여 사용되는 암모늄 이온(NH₄ ⁺)으로 이온화시킨다. 이는 혈청 암모니아 수준을 저하시키고 정신 기능을 개선시킨다.

통상적인 요법은 암모니아의 생성 및 흡수를 저하시키는 것을 목적으로 한다. 락툴로스는 통상적으로 매일 30-60g의 용량으로 사용된다. 그러나, 용량은 TID-QID 20-40g 이하로 용량 조절되어 1일당 반형성된 2-3회 장 운동에 영향을 미칠 수 있다. 락툴로스가 경구로 또는 비위영양관으로 투여될 수 없는 경우, 예를 들면, 3기 또는 4기 환자에게 투여되는 경우, 300cc(200g) 정체관장으로서 제공될 수 있다.

급성 뇌병증에 대하여, 락툴로스는 경구로 또는 구강으로 또는 비위장관을 통하여, 또는 정체관장을 통하여 투여될 수 있다. 통상의 경구 용량은 30g이고 배변이 발생할 때까지 1 내지 2시간마다 투여를 후속한다. 이 시점에서, 투여는 매일 2 또는 3회의 연변 배변에 도달하도록 조절된다.

이에 대한 락툴로스는 일반의약품으로 즉시 입수 가능하다. 판매시 종종 "경구 용제용 락툴로스 분말"이라고 하는, 편리하고 상대적으로 무미한 제형이 수득될 수 있다; 예를 들면, 버텍 파마슈티컬즈(Bertek Pharmaceuticals, Sugarland, Tex)로부터 10 및 20gm 패킷의 크리스탈로스(Kristalose^RTM)로 수득할 수 있다. 통상적으로 완하제로서 판매되는 락툴로스 시럽은 세풀락(Cephulac^RTM), 크로눌락(Chronulac^RTM), 콜락(Cholac^RTM) 및 에눌로스(Enulose^RTM)을 포함한다. 당해 시럽은 충분한 시럽을 사용함으로써 락툴로스의 바람직한 용량을 제공하고 락툴로스 분말 대신 대체될 수 있고; 통상적으로 언급된 시럽은 시럽 15㎖ 중의 락툴로스 약 10gm을 함유한다.

네오마이신, 메트로니다졸, 반코마이신 및 파로모마이신을 포함하는 광범위, GI-활성 항생제는 락툴로스와 함께 또는 부재하에 사용되었다. 현재의 지침에서는 주기적 신장 및 연간 청각 모니터링으로 구강에 의하여 네오마이신 1 내지 2g/일 또는 메트로니다졸 250이 권장된다. 락툴로스는 HE의 촉진 인자인, 탈수를 유도하는 설사를 유도할 수 있다. 추가로, 락툴로스에 대한 순응도는 이의 전체적으로 단 맛을 싫어하는 환자에게는 제한된다. 또한, 장 습성 및 고창, 팽창, 설사(탈수로 유도됨) 및 산독증의 부작용에 연관된 투여 스케쥴로 락툴로스를 장기간 사용하기 곤란하게 된다.

HE의 치료에 항생제를 사용하는 것은 장기간 사용과 관련된 독성으로 인해 저지된다. 구체적으로, 네오마이신, 메트로니다졸 및 암피실린의 전신 흡수는 신독성, 내이독성, 에스. 엔테로콜리티스(S. enterocolitis) 및/또는 저항성 박테리아 균주의 발달의 희귀 사례를 유도하였다. 추가로, 네오마이신은 호기성 박테리아만을 억제한다. 메트로니다졸은 간 기능장애 환자에 있어서 서서히 대사되고, 알콜 상호작용에 대한 잠재성(디설피람-유사 효과)을 갖고, 혈중 고농도는 발작을 발생시킬 수 있다.

한 가지 위장관 특이 항생제는 리팍시민이다. 리팍시민은 리파마이신 0으로부터 유도된 비-아미노글르코사이드, 반합성 항생제이다. 이는 위장관의 장 병원체에 특이적인 비전신, 비흡수, 광범위, 경구 항생제이다. 리팍시민은 이전에 사용된 항생제에 비하여 예를 들면, 식품 섭취 또는 GI 질환의 존재에 관계 없이 무시할 만한 전신 흡수율(<0.4%)로 HE의 치료에 유리한 것으로 밝혀졌으며, 고용량 또는 반복 용량으로 인한 혈장 축적을 나타내지 않는다. 전신 흡수율 부족으로 리팍시민이 안전하고 잘 허용되게 되어, 환자 순응성이 개선되고 현재 공지된 치료와 관련된 부작용이 감소된다.

리팍시민(INN; 참조: The Merck Index, XIII Ed., 8304)은 항생제의 리팍시민 종류, 예를 들면, 피리도-이미다조 리파마이신에 속한다. 리팍시민은 예를 들면, 감염성 설사, 과민성 대장 증후군, 소장 박테리아 과다증식, 크론 병 및/또는 췌장 기능부전을 유발하는 국소화 위장관 박테리아에 대한 위장관에서 이의 넓은 항박테리아 활성을 발휘한다. 리팍시민은 이의 화학적 및 물리적 특징으로 인하여 무시할만한 전신 흡수율을 특징으로 한다고 보고된 바 있다[참조: Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)].

리팍시민은 이탈리아 특허 IT 제1154655호 및 EP 제0161534호에 기재되어 있다. EP 특허 제0161534호에는 출발 물질로서 리파마이신 0을 사용하여 리팍시민을 제조하는 방법이 기재되어 있다(참조: The Merck Index, XIII Ed., 8301). US 제7,045,620 B1호에는 리팍시민의 다형 형태가 기재되어 있다. 본 발명에서 언급된 출원 및 특허는 모든 목적에서 전체적으로 본 발명에서 참조로 인용된다.

리파마이신 종류의 항생제는 예를 들면, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는 구조 A₁:

또는 구조 A₂:

일 수 있고,

-x-는 공유 화학 결합이거나 존재하지 않고,

R은 수소 또는 아세틸이고,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, (C_1-4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C_1-3) 알킬아미노-(C_1-4) 알킬, (C_1-3)알콕시-(C_1-4)알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시-(C_2-4)-알킬, 니트로이거나, R₁과 R₂는 피리딘 핵의 2개의 연속 탄소원자와 함께 치환되지 않거나 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의하여 치환된 벤젠 환을 형성하고,

R₃은 수소원자이거나 존재하지 않고,

단 A가 A₁인 경우, -x-는 존재하지 않고, R₃은 수소원자이고; 추가로 A가 A₂인 경우, -x-는 공유 화학 결합이고, R₃은 존재하지 않는다.

또한, A가 위에서 나타낸 바와 같은 A₁ 또는 A₂이고, -x-가 공유 화학 결합이거나 존재하지 않고, R이 수소 또는 아세틸이고, R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소, (C_1-4)알킬, 벤질옥시, 하이드록시-(C_2-4) 알킬, 디-(C_1-3) 알킬아미노-(C_1-4) 알킬, 니트로이거나 R₁과 R₂가 피리딘 핵의 2개의 연속 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하고, R₃이 수소원자이거나 존재하지 않고; 단, A가 A₁인 경우, -x-는 존재하지 않고, R₃은 수소원자이고; A가 A₂인 경우, -x-는 공유 화학 결합이고, R₃은 존재하지 않는, 위에서 정의된 바와 같은 화합물이 본원에 기재된다.

또한, A가 위에서 나타낸 바와 같은 A₁ 또는 A₂이고, -x-가 공유 화학 결합이거나 존재하지 않고, R이 아세틸이고, R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소, (C_1-4) 알킬이거나, R₁과 R₂가 피리딘 핵의 2개의 연속 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성하고, R₃이 수소원자이거나 존재하지 않고; 단, A가 A₁인 경우, -x-는 존재하지 않고, R₃은 수소원자이고; A가 A₂인 경우, -x-는 공유 화학 결합이고, R₃은 존재하지 않는, 위에서 정의된 바와 같은 화합물이 본원에 기재된다.

또한, 4-데옥시-4'-메틸-피리도[1',2'-1,2]이미다조[5,4-c]리파마이신 SV인, 위에서 정의한 바와 같은 화합물이 본원에 기재된다. 또한, 4-데옥시-피리도 [1',2':1,2]이미다조 [5,4-c] 리파마이신 SV인, 위에서 정의한 바와 같은 화합물이 본원에 기재된다.

또한, A가 위에서 기재한 바와 같고, -x-가 공유 화학 결합이거나 존재하지 않고; R이 수소 또는 아세틸이고; R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소, (C_1-4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C_1-3)알킬아미노(C_1-4)알킬, (C_1-3)알콕시-(C_1-4)알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시-(C₂-₄)-알킬, 니트로이거나 R₁과 R₂가 피리딘 핵의 2개의 연속 탄소원자와 함께 치환되지 않거나 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의하여 치환된 벤젠 환을 형성하고; R₃이 수소원자이거나 존재하지 않고; 단, A가 A₁인 경우, -x-는 존재하지 않고, R₃은 수소원자이고; 추가로 A가 A₂인 경우, -x-는 공유 화학 결합이고, R₃은 존재하지 않는, 위에서 정의한 바와 같은 화합물이 본원에 기재된다.

리팍시민은 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다:

화학식 II

특정 양태에서, 항생제는 리파마이신, 아미노글리코사이드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세팜, 린코사마이드, 마크롤리드, 폴리펩티드, 테트라사이클린 또는 2,4-디아미노피리미딘 종류의 항생제 중의 하나 이상을 포함한다. 이러한 종류의 예시적인 항생제를 아래에 열거한다.

리팍시민은 혐기성 균주를 포함하는, 감염성 설사를 발생시키는 국소화 위장관 박테리아에 대하여 위장관의 넓은 항박테리아 활성을 발휘한다. 리팍시민은 이의 화학적 및 물리적 특성으로 인하여, 무시할 정도의 전신 흡수율을 특징으로 한다고 보고된 바 있다[참조: Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)].

어떠한 특정한 과학적 이론으로도 제한하려는 것은 아니지만, 리팍시민은 박테리아성 데옥시리보핵산-의존성 리보핵산(RNA) 폴리머라제의 베타-아단위에 결합하여 박테리아성 RNA 합성을 억제시킴으로써 작용한다. 이는 다수의 그램(+) 및 (-) 박테리아(호기성 및 혐기성)에 대하여 활성이다. 시험관내 데이타는 리팍시민이 스타필로콕쿠스(Staphylococcus), 스트렙토콕쿠스(Streptococcus), 엔터로콕쿠스(Enterococcus) 및 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae) 종에 대하여 활성임을 나타낸다. 결장 균총에서의 박테리아성 감소 및 항미생물 저항성 증가는 종종 발생하지 않고 임상적으로 중요하지 않다. 리팍시민은 미국 이외의 17개국에서 현재 승인되어 있고, 2004년 5월에 미 식품의약국(FDA)에 의하여 허가되었다.

상기 일반 설명 및 다음의 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 발명에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함" 뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함된"과 같은 기타 형태는 제한적이지 않다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어들은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 하나의 단위를 포함하는 요소인 성분 둘 다 및 하나 이상의 아단위를 포함하는 요소 및 성분을 포함한다. 또한, 용어 "부분(portion)"의 사용은 잔부(moiety) 또는 전체 잔부의 일부를 포함할 수 있다.

이들로 제한되지는 않지만, 특허, 특허원, 논문, 책 및 전문 서적을 포함한, 본 발명에서 인용된 모든 문헌 또는 문헌 일부는 이로써 어떠한 목적으로든 전체적으로 참조로 명백히 인용된다.

하나의 양태는 치료학적 유효량의 위장관(GI) 특이 항생제를 피검체에게 투여함으로써 간성 뇌병증(HE)을 치료 또는 예방하는 방법이다. 본 발명에서 사용된 바와 같은 위장관 항생제의 예는 리파마이신 종류의 항생제, 예를 들면, 리팍시민을 포함한다.

제시된 양태는 본 발명에서 간성 뇌병증의 치료 및 예방용 위장관(GI) 특이 항생제의 효능의 발견에 관한 것이다. 양태는 HE 증상 개시를 예방하고 제1 돌발 HE 에피소드까지의 시간을 연장시키는 GI 특이 항생제의 용도에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 제1 돌발 HE 에피소드까지의 시간은 콘 스코어를 등급 ≥ 2(예: 0 또는 1 내지 ≥ 2)로 증가시키거나 콘 및 자세고정불능증 스코어를 기준선 콘 스코어 0을 갖는 피검체 각각에 대하여 각각 1등급 증가시켜 측정하였다. 또다른 양태에서, 돌발 HE 에피소드까지의 시간은 28, 56, 84, 112, 140 및 168일에 어떠한 증가라도 나타난 피검체의 누적 비율의 카플란-메이어 추정치로, 콘 스코어(정신 상태 등급) 또는 자세고정불능증 등급에서 기준선으로부터 어떠한 증가까지의 시간으로 측정하였다.

또다른 양태는 제1 HE-연관된 입원까지의 시간 또는 자발적 박테리아성 복막염(SBP)의 발병까지의 시간의 측정이었다. 또다른 양태는 시간 경과에 따른 혈중 암모니아 농도의 기준선으로부터의 평균 변화 또는 시간 경과에 따른 임계 플리커 주파수 값의 기준선으로부터의 평균 변화였다. 추가의 양태는 시간 경과에 따른 평균 일일 락툴로스 소비량, 시간 경과에 따른 콘 스코어의 기준선으로부터의 이동; 또는 시간 경과에 따른 자세고정불능증 등급의 기준선으로부터의 이동에 의하여 나타내었다. 달리 명시되지 않는 한, 값의 이동은 기준선 값으로부터의 값의 변화이다.

본원에 기재된 치료 효능의 기타 척도는 시간 경과에 따른 만성 간 질환 질문서(CLDQ) 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화; 시간 경과에 따른 주간 졸림 등급 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화; 및 주간 졸림 등급 스코어가 >10인 피검체의 비율을 포함하였다. 지속성 간성 뇌병증의 중증도 평가는 또한 예를 들면, 콘 스코어를 기준으로 할 수 있다.

또다른 양태에서, 간성 뇌병증(HE)을 앓거나 이에 감염되기 쉽거나 이로부터 회복중인 피검체는 약 24주 내지 24개월 동안 리파마이신 종류 항생제를 투여받을 수 있다. HE 치료에서, 리파마이신 종류 항생제는 12개월 이상, 예를 들면, 피검체의 전 수명 동안 피검체에게 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 항생제는 피검체의 사망시까지 매일 투여된다.

하나의 양태는 피검체에게 GI 특이 항생제를 투여함으로써 피검체의 돌발 사건 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 치료 개시 전 90일 이상 최종 HE 에피소드를 가진 피검체에 대하여 부전 발생 위험은 58% 감소되었다. 또다른 양태에서, 부전 발생 위험은 약 30-70% 감소되었다. 또다른 양태에서, 위험은 약 40 내지 70% 감소되었다. 하나의 양태는 HE를 앓는 환자의 현성 간성 뇌병증 에피소드 위험 감소에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 환자들은 18세 이상이다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제 투여 전 90일 넘게 최종 HE 에피소드를 가진 환자에 대하여, 부전 발생 위험은 약 60% 사이에서 감소되었다. 또다른 양태에서, 부전 위험 발생은 약 2 내지 80% 사이에서 감소되었다.

또다른 양태에서, 치료 개시 전 6개월에 2회 이하의 HE 에피소드를 가진 피검체에 대하여, 돌발 에피소드 위험은 약 56% 감소되었다. 하나의 양태에서, 돌발 HE 에피소드 위험은 약 20-70% 사이에서 감소되었다.

또다른 양태에서, 치료 개시 전 6개월에 2회 초과의 HE 에피소드를 가진 피검체에 대하여, 돌발 HE 에피소드 위험은 약 63% 감소되었다. 또다른 양태에서, 위험은 약 30-80% 감소되었다.

하나의 양태에서, 위장관(GI) 특이 항생제의 치료학적 유효량은 약 1000 내지 약 1200㎎/일을 포함한다.

하나의 양태에서, 위장관 특이 항생제의 치료학적 유효량은 약 1100 내지 1200㎎/일을 포함한다.

하나의 양태에 따라, 위장관 특이 항생제의 치료학적 유효량은 약 1150㎎/일을 포함한다.

또다른 양태에서, 치료학적 유효량은 제형의 하나의 캡슐 또는 정제의 매일 2회의 용량 용법(여기서, 각각의 정제는 GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민 약 550㎎을 포함한다)이다.

하나의 양태에서, 치료학적 유효량은 2개의 캡슐 또는 정제의 매일 2회의 용량 용법(여기서, 각각의 캡슐은 GI 특이 항생제 약 200㎎을 포함한다)이다.

하나의 양태에서, 치료학적 유효량은 매일 4회 투여된 GI 특이 항생제 275㎎의 용량이다. 또다른 양태에서, GI 특이 항생제 275㎎은 1일 2회 2개의 용량형으로 투여된다.

또다른 양태는 GI 특이 항생제를 피검체에게 투여함으로써 피검체의 HE의 완화를 유지시키는 방법이다.

또다른 양태는 피검체에게 GI 특이 항생제를 투여함으로써 HE의 치료를 위한 입원까지의 시간을 연장시키는 방법이다. 하나의 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 입원 빈도를 약 48% 감소시킨다. 또다른 양태에서, GI 특이 항생제는 입원 빈도를 약 13% 내지 약 69%로 감소시킨다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제를 사용한 치료는 피검체의 HE 완화를 유지시킨다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제는 피검체에게 6개월, 1년, 2 내지 3년 또는 매일 또는 피검체의 사망시까지 투여된다.

하나의 양태에서, 피검체에 대한 콘 스코어는 GI 특이 항생제의 투여 후 기준선 위로 개선된다

하나의 양태에서, 삶의 질(QoL) 측정치는 리팍시민을 사용한 치료 동안 GI 특이 항생제의 투여로 기준선으로부터 개선된다. 하나의 양태에서, 즉흥적인 질은 만성 간 질환 질문서(CLDQ)의 AUC 또는 TWA 개선이다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제는 락툴로스로 치료하기 전 또는 락툴로스로 치료한 후, 피검체에 락툴로스와 함께 투여된다. 하나의 양태에서, 피검체 또는 건강 관리인은 GI 특이 항생제를 락툴로스와 함께 투여하도록 권고받는다. 하나의 양태에서, 피검체 또는 건강 관리인은 HE의 완화를 유지시키기 위하여 또는 현성 HE 에피소드 위험을 감소시키기 위하여 GI 특이 항생제를 락툴로스와 함께 투여하라는 약제학적 라벨 또는 삽입물에 의해 권고받는다. 하나의 양태에서, 피검체 또는 건강 관리인은 리팍시민 550㎎ 정제 2개를 일일 2회 락툴로스와 함께 투여할 것을 권고받는다. 락툴로스 사용은 시간 경과에 따라 용량 조절될 수 있어서 피검체는 1일 2-3회 연변 배변을 유지한다. 하나의 양태에서, 락툴로스는 15㎖ 용량으로 투여된다(여기서, 각각의 15㎖ 용량은 락툴로스를 10㎎ 함유한다). 통상적인 용량 조절에서, 피검체는 1일 1 용량 또는 부분 용량으로 시작한 다음, 시간 경과에 따라 일일 2-3회 연변 배변의 종말점에 이를 때까지 15㎖ 용량으로 상승시킬 수 있다.

하나의 양태에서, HE 치료를 필요로 하고 차일드-푸 등급이 A 또는 B인 피검체는 GI 특이 항생제로 치료된다. 또다른 양태에서, HE 치료를 필요로 하고 차일드-푸 등급이 A 또는 B인 피검체는 락툴로스와 병용한 GI 특이 항생제로 치료된다. 또다른 양태에서, 차일드-푸 등급이 A 또는 B인 피검체 또는 이들의 건강 관리인은 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고받는다. 당해 권고는 구두로 또는 약제 라벨 또는 패키지 삽입물에서와 같이 서면화될 수 있다. 또다른 양태에서, 차일드-푸 등급이 A 또는 B인 피검체 또는 이들의 건강 관리인은 락툴로스와 병용된 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고받는다. 하나의 양태에서, HE 치료를 필요로 하고 차일드-푸 등급이 C 미만인 피검체는 GI 특이 항생제로 치료된다. 하나의 양태에서, HE 치료를 필요로 하고 차일드-푸 등급이 C 미만인 피검체는 GI 특이 항생제와 락툴로스로 치료된다.

또다른 양태에서, HE 치료를 필요로 하는 피검체 또는 이들의 건강 관리인은 GI 특이 항생제로 치료하기 전에 아나필락시스 위험을 권고받는다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제는 얼라인, 알리니아, 락툴로스, 펜타사, 콜레스티라민, 산도스타틴, 반코마이신, 락토스, 아미티자, 플라길, 제게리드, 프레바시드 또는 미라락스 중의 하나 이상과 투여한다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제로 치료한 후, 피검체의 콘 스코어(정신 상태 등급)는 감소한다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제로 치료한 후, 기준선으로부터의 콘 스코어 증가는 증가한다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제로 치료한 후, 콘 스코어 증가까지의 시간 지연은 약 54%이다. 예를 들면, 콘 스코어 증가까지의 시간 지연율은 약 30 내지 약 70%일 수 있다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 콘 스코어 증가를 방지한다. 예를 들면, GI 특이 항생제의 투여는 콘 스코어의 기준선으로부터의 증가까지의 시간을 증가시킨다.

하나의 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 증가까지의 시간 증가를 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 자세고정불능증 등급에서의 증가까지의 시간 지연을 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 제1 HE-연관된 입원까지의 시간 증가를 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 자발적 박테리아성 복막염(SBP) 발병까지의 시간 증가를 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 리팍시민의 투여 후 기준선으로부터 혈중 암모니아 농도 감소를 발생시킨다. 예를 들면, 혈중 암모니아 농도 감소는 기준선으로부터 약 6㎍/㎗의 170일로 될 수 있다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 리팍시민 투여 후 기준선으로부터 임계 플리커 주파수 값 증가를 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 리팍시민 투여 후 시간 경과에 따라 기준선으로부터 일일 락툴로스 소비량 감소를 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 락툴로스 약 7용량으로부터 락툴로스 약 2용량까지의 일일 락툴로스 소비량 감소를 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 기준선으로부터 초기에 증가시키는 락툴로스 사용을 발생시킨다. 예를 들면, 락툴로스 사용은 약 1 내지 약 30일일 수 있다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 리팍시민 투여 후 시간 경과에 따라 콘 스코어에서 기준선 이동을 발생시킨다. 예를 들면, 콘 스코어에서의 기준선 이동은 약 1 내지 약 2일 수 있다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 시간 경과에 따라 자세고정불능증에서의 기준선으로부터의 이동을 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 시간 경과에 따라 만성 간 질환 질문서(CLDQ) 스코어에서의 기준선으로부터의 변화를 발생시킨다.

또다른 양태에서, GI 특이 항생제의 투여는 리팍시민 투여 후 시간 경과에 따른 주간 졸림 등급 스코어에서의 기준선으로부터의 변화를 발생시킨다.

공지된 바와 같이, 말기 간 질환에 대한 모델(MELD; Model for End-Stage Liver Disease) 스코어는 혈청 크레아티닌, 혈청 전체 빌리루빈 및 프로트롬빈 시간 INR에 대한 국제적 정규화 비를 기준으로 하여 간 질환 중증도를 예측하는 데 이용될 수 있다. MELD 스코어는 보상 및 비보상 간경변 환자의 사망률을 예측하는 데 유용한 것으로 나타났다. MELD에 대하여 제시된 최대 스코어는 40이다. 40보다 높은 모든 값은 스코어 40으로 제시된다.

또다른 양태에서, MELD 수준이 약 1 내지 24인 피검체는 GI 특이 항생제의 투여를 사용하여 HE 치료에 반응한다. 또다른 양태에서, MELD 수준이 10 이하인 피검체는 GI 특이 항생제 치료에 반응한다. 또다른 양태에서, MELD 수준이 11 내지 18인 피검체는 GI 특이 항생제 치료에 반응한다. 또다른 양태에서, MELD 수준이 19 내지 24인 피검체는 GI 특이 항생제 치료에 반응한다. 하나의 양태에서, HE 치료를 필요로 하고 MELD 스코어가 25 이하인 피검체는 GI 특이 항생제로 치료한다. 또다른 양태에서, MELD 스코어가 25 이하인 HE 치료를 필요로 하는 피검체는 락툴로스와 병용한 GI 특이 항생제로 치료한다. 또다른 양태에서, MELD 스코어가 25 이하인 피검체는 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고된다. 권고는 구두로 또는 약제 라벨 또는 패키지 삽입물과 같이 서면화될 수 있다. 또다른 양태에서, MELD 스코어가 25 이하인 피검체는 락툴로스와 병용한 GI 특이 항생제로 치료되어야 한다고 권고받는다.

본 발명에 제시된 하나의 양태는 1일당 리팍시민 1100㎎를 28일 이상 동안 환자에게 투여하여 HE를 치료 또는 예방하는 방법이다.

또다른 양태는 피검체의 락툴로스 사용을 감소시키는 방법이다. 당해 방법은 리팍시민을 락툴로스로 치료중인 피검체에게 매일 투여하고, 락툴로스 소비량을 점감시킴을 포함한다. 예를 들면, 락툴로스 소비량은 기준선 수준으로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 락툴로스 단위 용량 컵으로 감소될 수 있다. 대안적으로, 락툴로스 사용은 기준선 수준으로부터 락툴로스 5, 10, 15, 20, 25, 30, 34, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70g만큼 감소될 수 있다. 하나의 양태에서, 락툴로스의 기준선 사용은 쓸모가 없다.

본 발명에 제시된 한 양태는 리팍시민 550㎎을 피검체에게 1일 2회(BID) 550㎎ 투여함을 포함하는, 피검체의 HE 완화를 유지하는 방법이다.

또다른 양태는 피검체에게 리팍시민 550㎎을 1일 2회(BID) 투여함을 포함하는, HE 치료를 위한 입원까지의 시간을 증가시키는 방법이다

용어 "투여" 또는 "투여함"은 GI 특이 항생제를 피검체에게 도입하여 이의 의도된 기능을 수행하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사(피하, 정맥내, 비경구, 복막내, 수막강내), 경구, 흡입, 직장 및 경피를 포함한다. 약제학적 제제는 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제시될 수 있다. 예를 들면, 당해 제제는 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안용 로션, 안용 점적제, 연고, 좌제 등에 의에 의하여; 주사, 주입 또는 흡입에 의하여; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다. 주사는 볼러스(bolus)일 수 있거나 연속 주입일 수 있다. 투여 경로에 따라, GI 특이 항생제는 선택된 물질로 피복되거나 배치되어 이의 의도된 기능을 수행하는 이의 능력을 유해하게 작용할 수 있는 자연 조건으로부터 이를 보호할 수 있다. GI 특이 항생제는 단독으로 또는 또다른 제제 또는 위에서 기재된 제제와 함께 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 또는 둘 다와 함께 투여할 수 있다. GI 특이 항생제는 기타 제제의 투여 전에, 제제와 동시에 또는 제제의 투여 후에 투여할 수 있다. 추가로, GI 특이 항생제는 또한 이의 활성 대사물 또는 보다 활성인 생체내 대사물로 전환되는, 프로폼(proform)으로 투여될 수도 있다.

하나 이상의 추가의 치료제"와 병용하여" 투여하는 것은 동시에(동시 발생의) 및 임의 순서의 연속적 투여를 포함한다.

당업자에게 즉시 명백한 바와 같이, 유용한 생체내 용량 및 특정 용량형은 시험되는 연령, 체중 및 포유동물 종, 사용되는 특정 화합물 및 당해 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 변화된다. 유효량 수준의 측정, 즉 목적하는 결과를 달성하는 데 필요한 용량 수준은 정해진 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의하여 달성될 수 있다. 통상적으로, 제품의 사람 임상 적용은 낮은 용량 수준에서 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량 수준을 증가시킨다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 측정치 "증가" 또는 "감소"는 통상적으로 기준선 값과 비교한다. 예를 들면, 치료중인 피검체에 대한 입원까지의 시간 증가는 이러한 치료를 받지 않는 피검체에 대한 입원까지의 시간의 기준선 값과 비교할 수 있다. 일부 예에서, 측정치 증가 또는 감소는 기간이 사용된 상황을 기준으로 하여 평가될 수 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같은 "담체"는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 사용된 용량 및 농도에서 여기에 노출되는 세포 또는 포유동물에게 비독성인 안정제를 포함한다. 종종 생리학적으로 허용되는 담체는 수성 pH 완충된 용액이다. 생리학적으로 허용되는 담체의 예는 완충제, 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스코르브산을 포함하는 산화방지제; 저분자량(약 10잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들면, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들면, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA; 당 알콜, 예를 들면, 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 대이온, 예를 들면, 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, TWEEN, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.

용어 "유효량"은 목적하는 결과를 달성하기에 필요한, 예를 들면, 환자 또는 피검체의 HE를 치료 또는 예방하기에 충분한 용량에서 및 기간 동안 유효한 양을 포함한다. GI 특이 항생제의 유효량은 피검체의 질병 상태, 연령 및 체중 및 GI 특이 항생제의 피검체의 목적하는 반응을 도출하는 능력과 같은 인자에 따라 변화될 수 있다. 용량 용법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 유효량은 또한 치료학적으로 유리한 효과가 GI 특이 항생제의 모든 독성 또는 유해 효과(예를 들면, 부작용)를 능가하는 것이다.

"호전시키다", "호전", "개선" 등은 예를 들면, 피검체 또는 적어도 소수의 피검체, 예를 들면, 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% 이상 또는 이들 중 어느 두 값 사이의 범위로 발생하는 개선과 일치하는 검출 가능한 개선 또는 검출 가능한 변화를 말한다. 이러한 개선 또는 변화는 리팍시민으로 치료되지 않는 피검체와 비교하여 치료된 피검체에서 관찰될 수 있다(여기서, 치료되지 않은 피검체는 동일한 또는 유사한 질환, 상태, 증상 등을 갖거나 발병시키고 있다). 질환, 상태, 증상 또는 검정 파라미터의 호전은 주관적으로 또는 객관적으로, 예를 들면, 피검체(들)의 자가 검정에 의하여, 임상의의 검정에 의하여 또는 예를 들면, 만성 간 질환 질문서(CLDQ)와 같은 삶의 질 검정, 질환(들) 또는 상태(들)의 감소된 중증도 또는 생분자(들), 세포(들)의 수준 또는 활성에 적합한 검정(들)을 포함하는, 적합한 검정 또는 측정을 수행하여, 또는 피검체의 HE 에피소드 검출에 의하여 측정될 수 있다. 호전은 일시적, 연장적 또는 영구적일 수 있거나, GI 특이 항생제가 피검체에게 투여되거나, 본원에 또는 인용된 문헌에 기재된 검정 또는 기타 방법에 사용되는 동안 또는 이후 관련 시간에서, 예를 들면, 이하에 기재된 기간 내에, 또는 GI 특이 항생제의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피검체(들)가 이러한 치료를 받은 후 약 28일 또는 1, 3, 6, 9개월 또는 그 이상 동안 가변성일 수 있다.

예를 들면, 증상, 수준 또는 분자의 생물학적 활성 등의 "조절"은 예를 들면, 증상 또는 활성 등이 검출 가능하게 증가되거나 감소됨을 말한다. 이러한 증가 또는 감소는 GI 특이 항생제로 치료되지 않은 피검체와 비교하여 치료된 피검체에서 관찰될 수 있고, 여기서 치료되지 않은 피검체는 동일하거나 유사한 질환, 상태, 증상 등을 갖거나 발병시키고 있다. 이러한 증가 또는 감소는 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 또는 그 이상 또는 이들 중 어느 두 값 사이의 범위 내일 수 있다. 조절은 주관적으로 또는 객관적으로, 예를 들면, 피검체(들)의 자가 검정에 의하여, 임상의의 검정에 의하여, 또는 삶의 질 검정, 분자의 수준 또는 활성에 적합한 검정, 피검체 내의 세포 또는 세포 이동을 포함하는 적합한 검정 또는 측정을 수행하여 측정될 수 있다. 조절은 일시적, 연장적 또는 영구적일 수 있거나, GI 특이 항생제가 피검체에게 투여되거나, 본원에 또는 인용된 문헌에 기재된 검정 또는 기타 방법에 사용되는 동안 또는 이후 관련 시간에서, 예를 들면, 이하에 기재된 기간 내에, 또는 GI 특이 항생제의 투여 또는 사용 후 약 1시간 내지 피검체가 GI 특이 항생제를 수령한 후 약 3, 6, 9개월 또는 그 이상 동안 가변성일 수 있다.

용어 "조절하다"는 또한 GI 특이 항생제에 대한 노출에 반응하는 세포의 활성 증가 또는 감소, 예를 들면, 목적하는 최종 결과가 달성되도록 하는 동물의 세포의 적어도 부분 모집단의 분화의 증식 및/또는 유도의 억제를 말하고, 예를 들면, 치료에 사용되는 GI 특이 항생제의 치료학적 결과가 특정한 치료 과정 동안 증가하거나 감소할 수 있다.

"GI 특이 항생제를 수득함"에서와 같은 용어 "수득"은 GI 특이 항생제를 구입하거나 합성하거나 획득함을 포함하려는 것이다.

본 발명에서 사용된 바와 같은 문구인 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 예를 들면, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 포함하고, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척주내 및 복장내 주사 및 주입을 포함한다.

약제학적 제제

양태들은 또한 본원에 기재된 유효량의 리팍시민과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 유효량은 추가로 간 부전을 앓고 있는 피검체의 박테리아 감염, 크론 병, 간성 뇌병증, 항생제 관련 결장염 및/또는 게실 질환을 치료하는 데 유효하다.

양태들은 또한 리팍시민과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용량은 예를 들면, 전신 흡착, 제거 반감기, 혈청 농도 등의 목적하는 양을 기준으로 하여 선택될 수 있다. 약제학적 조성물의 양태는 부형제, 예를 들면, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 또는 감미료 중의 하나 이상을 추가로 포함한다. 한 가지 조성물은 선택된 피복정 및 비피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 당의환, 로젠지, 웨이퍼 시트, 펠릿 및 밀봉된 패킷 내의 산제에 대하여 제형화될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 국소 용도에 대하여, 예를 들면, 연고, 포마드, 크림, 겔 및 로션에 대하여 제형화될 수 있다

하나의 양태에서, 리팍시민은 약제학적으로 허용되는 제형을 사용하여 피검체에 투여하고, 예를 들면, 리팍시민의 지속성 전달을 제공하는 약제학적으로 허용되는 제형을 약제학적으로 허용되는 제형을 피검체에 투여한 후 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상 동안 피검체에 투여한다.

특정 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 피검체에 국소 또는 경구 투여하기에 적합하다. 기타 양태에서, 아래에 상세히 기재된 바와 같이, 본 발명에 제시된 약제학적 조성물은 다음에 적응된 것을 포함하는, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위하여 특별히 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들면, 드렌치(수성 또는 비수성 용제 또는 현탁제), 정제, 볼러스, 산제, 입제, 페이스트; (2) 예를 들면, 멸균 용제 또는 현탁제로서의, 비경구 투여, 예를 들면, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사, (3) 예를 들면, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서의, 국소 적용; (4) 예를 들면, 페서리, 크림 또는 폼으로서의, 질내 또는 직장내 투여; 또는 (5) 예를 들면, 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자로서의, 에어로졸.

"약제학적으로 허용되는"이라는 구문은 안전한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 합당한 이익/위험 비로 균형 잡힌, 리팍시민 및/또는 용량형을 함유하는 리팍시민 조성물을 말한다.

"약제학적으로 허용되는 담체"라는 구문은 한 기관 또는 신체 일부로부터의 주 화학물질을 또다른 기관 또는 신체 일부로 운반하거나 수송하는 데 관여되는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용액 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 바람직하게는 제형의 기타 성분들과 혼화성이고 피검체에 유해하지 않다는 의미에서 "허용" 가능하다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는, (1) 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 트라가칸트 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7)활석; (8) 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열원수; (17) 등장 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질을 포함한다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 향미제 및 향료, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수도 있다.

약제학적으로 허용되는 산화방지제의 예는, (1) 수용성 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 이황산나트륨, 메타이아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 산화방지제, 예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예를 들면, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.

본원에 기재된 리팍시민 형태를 함유하는 조성물은 경구, 코, 국소(볼 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 단위 용량형으로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 기술 분야에 익히 공지된 어떠한 방법에 의해서라도 제조할 수 있다. 담체 물질과 배합하여 단일 용량형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 변화된다. 담체 물질과 배합하여 단일 용량형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생성하는 화합물의 양이다. 일반적으로, 100%에서, 당해 양은 활성 성분 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 범위이다.

당해 조성물의 제조방법은 리팍시민을 담체 및 임의로, 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 리팍시민을 액상 담체 또는 미분된 고형 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하게 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우, 제품을 성형하여 제조한다.

경구 투여에 적합한 조성물은 각각 활성 성분으로서 소정량의 리팍시민을 함유하는, 캡슐, 캐셰이, 환제, 정제, 로젠지(풍미 성분, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용), 산제, 입제의 형태로, 또는 용제 또는 수중 또는 비수성 액체 중의 현탁제, 또는 수중유 또는 유중수 액상 현탁제로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 향정(불활성 베이스, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세정제 등으로서일 수 있다. 화합물은 또한 볼러스, 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수도 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 제제 조성물"(또는 제제 또는 약제)은 환자에게 적합하게 투여시 목적하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화학적 화합물, 조성물, 제제 또는 약제를 말한다. 이는 하나 이상의 성분 유형을 반드시 필요로 하지는 않는다.

조성물은 정제, 캡슐, 산제, 입제, 로젠지, 액체 또는 겔 제제의 형태일 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 용량 제공에 적합한 형태일 수 있고 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 이들의 예는, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 및 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면, 락토스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 이산화규소, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면, 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트이다. 정제는 통상의 약제 실시에 익히 공지된 방법에 따라 피복할 수 있다. 경구 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 용제, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 제구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들면, 현탁제, 예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용유 포함), 예를 들면, 아몬드유, 분별 코코넛유, 유상 에스테르, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같은, "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"이라는 구문은 GI 특이 항생제, 약제 또는 기타 물질이 피검체의 전신에 투입되고, 따라서 상기 물질이 대사 및 기타 유사 과정, 예를 들면, 피하 투여되도록 하는, GI 특이 항생제, 약제 또는 기타 물질의 투여를 의미한다.

GI 특이 항생제의 "치료학적 유효량"은 피검체의 박테리아 성장에 대하여, 박테리아 성장 및/또는 침입을 억제하거나 증상, 예를 들면, HE 에피소드를 감소시키는 데 있어서, 피검체에 단일 또는 다중 용량 투여시 유효한 GI 특이 항생제의 양을 말한다. "치료학적 유효량"은 또한 피검체의 HE의 중증도를 감소시키기에 충분한, 치료제(예: GI 특이 항생제를 포함하는 조성물)의 양을 말한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 재발, 개시 또는 발현 HE 에피소드 또는 HE의 다른 증상의 예방을 말한다. 예방은 HE 에피소드의 발생 및 중증도에 대한 보호를 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방적 유효량"은 HE 에피소드의 발현, 재발 또는 개시를 예방하거나, 또다른 요법의 예방 효과(들)를 강화시키거나 개선시키기에 충분한 치료제(예: GI 특이 항생제를 포함하는 조성물) 양을 말한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "리팍시민"은 예를 들면, 리팍시민의 α, β, γ, δ, ε, η, ζ 및 무정형 형태를 포함하는, 분자의 용매화물 및 다형 형태를 포함한다. 당해 형태는 예를 들면, 문헌[참조: USSN 제11/873,841호; USSN 제11/658,702호; EP 제05 004 635.2호(2005년 5월 3일자로 출원됨); USPN 제7,045,620호; US 제61/031,329호; G. C. Viscomi, et al., CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 (April 2008)]에 보다 상세히 기재되어 있다. 이들 문헌 각각은 전체적으로 본 발명에서 참조로 인용된다.

리팍시민 형태는 유리하게는 경구용 및 국소 용도 둘 다에 대한, 리팍시민을 함유하는, 항생제 활성을 갖는 의약 제제의 제조에 사용될 수 있다. 경구 용도에 대한 의약 제제는 리팍시민의 하나 이상의 형태를 기타 부형제, 예를 들면, 희석제, 예를 들면, 만니톨, 락토스 및 소르비톨; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 당, 셀룰로스 유도체, 천연 검 및 폴리비닐피롤리돈; 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아레이트, 수소화 식물유, 폴리에틸렌글리콜 및 콜로이드성 이산화규소; 붕해제, 예를 들면, 전분, 셀룰로스, 알기네이트, 검 및 망상 중합체; 착색제, 향미제 및 감미료와 함께 함유할 수 있다.

의약 제제는 위장관 특이 항생제를 통상의 부형제, 예를 들면, 백색 바셀린(white petrolatum), 백랍, 라놀린 및 이들의 유도체, 스테아르산 알콜, 적색 산화철, 프로필렌 글리콜, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 폴리옥시에틸렌 알콜의 에테르, 이나트륨 에덴테이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 지방 폴리옥시에틸렌산의 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 전분 글리콜레이트, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 프로필셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 규산알루미늄 및 규산마그네슘, 이산화티탄, 프로필렌 글리콜, 콜로이드성 이산화규소 또는 알긴산나트륨과 함께 함유할 수 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "돌발(breakthrough) HE"는 예를 들면, 콘 스코어의 등급 ≥ 2(예를 들면, 0 또는 1 내지 ≥ 2)로의 증가 또는 기준선 콘 스코어가 0인 피검체에 대하여 각각 1 등급의 콘 및 자세고정불능증 스코어 증가를 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "제1 돌발 HE 에피소드까지의 시간"은 예를 들면, 리팍시민의 제1 투여일과 제1 돌발 HE 에피소드일 사이의 기간을 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "돌발 HE 사건"은 자가 관리에 유해한 영향을 미치고, 종종 입원을 유도하는 혈중 독성 물질 축적에 의하여 발생된 신경 기능의 현저한, 임상적으로 상당한 악화를 포함하려는 것이다. 돌발 HE 사건은 또한 콘 스코어의 ≥ 2(즉, 0 또는 1 내지 ≥ 2)로의 증가 또는 기준선 콘 스코어가 0인 피검체에 대하여 각각 1의 콘 스코어 및 자세고정불능증 등급 증가로서 정의된다.

2개 이상의 시점에서 피검체의 CFF를 측정함으로써 피검체가 신경학적 상태를 갖는지 결정하는 방법이 본 발명에서 제공된다. 예시적 양태에서, 시점은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 간격; 또는 2, 3 또는 4주 간격; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 간격 또는 어느 두 값 사이의 임의 시점일 수 있다. 기타 양태에서, 피검체는 평생 정기적인 간격으로 모니터링될 수 있다.

제시된 방법은 본 발명에서 2개 이상의 시점 사이에서 CFF의 감소가 HE 돌발 사건이 접근할 확률(probability)을 나타냄을 제공한다. 더욱이, 피검체가 24Hz 미만인 시점에서 CFF twa 값을 갖는 경우, 이는 피검체가 증가된 HE 사건 가능성을 가짐을 나타낸다. 그러므로, 2개 이상의 시점에서의 CFF 사이의 감소 또는 24Hz 이하의 twa는 HE를 갖고/거나, HE 돌발 사건의 증가된 변화를 갖고/거나, 리팍시민으로 치료되어야 함을 나타낸다. 따라서, 이제까지 수집된 데이타를 근거로 하여, 하나의 양태에서, 피검체가 HE를 갖는지를 측정하거나, 돌발 HE 사건 발생을 예측하거나, 피검체의 CFF가 24Hz 미만인지 측정하여 피검체의 예후을 결정하는 방법(여기서, 24Hz 미만의 CFF는 피검체가 HE를 갖거나, 돌발 HE 사건을 가질 가능성이 있거나, 불량한 예후를 가짐을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다. 특정 양태에서, 24Hz 미만의 CFF는 GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민이 투여되어야 함을 나타낸다.

24 미만의 twa CFF는 불량한 예후를 나타내거나, 상이한 시점에서의 측정치들 사이의 CFF 또는 twa CFF 감소는 불량한 예후를 나타내는, CFF 또는 twa CFF 측정을 기반으로 한 예후 방법이 제공된다. 불량한 진단은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8년 또는 그 이상 미만 동안의 또는 본원에 기재된 바와 같은, 또는 건강관리 전문가, 피검체 또는 피검체 관찰자의 의견에서의 피검체의 생존을 포함한다.

하나의 양태에서, 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정함으로써 피검체가 HE를 갖는지 또는 HE 돌발 사건을 가질 위험이 증가되었는지를 측정하는 방법(여기서, 정맥내 암모니아 농도 증가는 피검체가 HE를 갖고/거나, 증가된 HE 돌발 사건 가능성을 갖고/거나, GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민으로 치료되어야 함을 나타낸다)이 본 발명에서 제공된다. 특정 양태에서, 정맥내 암모니아 농도는 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도이다.

정맥내 암모니아 농도는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 암모니아 측정의 정확도는 샘플 수집에 좌우된다. 전혈이 바람직하다. 본원에 기재된 한 가지 특정 방법에서, 혈액은 울혈 부재한 정맥으로부터 EDTA 배출 관으로의 혈액 채취이다. 샘플은 채취 및 혼합 직후 얼음 속에 위치시킨다. 샘플은 냉 환경, 예를 들면, 얼음에 약 10분 동안 위치시킨 다음, 원심분리시킨다. 채취 및 냉동한 지 15분 이내에 샘플로부터 혈장을 분리한다. 추가의 분석을 위하여 용혈 샘플을 사용하지 않아야 한다.

냉동 샘플을 효소 검정하여 샘플에 존재하는 암모니아 양을 측정한다. 암모니아를 함유하는 샘플은 α-케토글루타레이트 및 환원된 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트(NADPH)와 혼합되어 L-글루타메이트, NADP 및 물을 형성한다. 반응은 글루타메이트 데하이드로게나제에 의하여 촉매된다. 결과는 NADPH의 산화로 인한 340nm에서의 흡광도 감소를 모니터링하여 분광광도계로 측정한다. 이러한 감소는 암모니아 농도에 비례한다.

기타 양태에서, CFF를 2개 이상의 시점에서 측정함으로써 피검체가 신경학적 상태를 갖는지 측정하는 방법이 본 발명에서 제공된다. 시점 사이의 CFF 감소는 피검체가 신경학적 상태를 가짐을 나타낸다. 특정 양태에서, CFF는 CFF 사건의 twa이다.

하나의 양태에 따라, 피검체들로부터의 다수의 CFF 또는 정맥내 암모니아 농도를 함유하는 데이타 구조를 갖는 데이타베이스가 본 발명에 제공된다. 유사하게, 데이타베이스 중의 하나 이상은 CFF 또는 정맥내 암모니아 농도와 피검체의 질병 상태 사이의 다수의 관계를 유지하고, 방법을 수행하기 위한 비즈니스 규칙을 정의하는 데이타 구조를 포함한다. 이러한 비즈니즈 규칙은 피검체가 HE를 갖는지 또는 돌발 HE 사건을 가질 위험이 있는지 측정하는 정의된 방법을 포함할 수 있다. 또한, 비즈니스 규칙은 피검체가 신경학적 상태인지 측정하는 정의된 방법을 포함할 수 있다. 진단 또는 예후는 본 발명에 제시된 방법 및 시스템의 신규한 소프트웨어를 사용하여 임의로 선택될 수 있다. 이러한 시나리오에서, 신규한 프로그램 형태를 포함하는, 시스템 및 방법은 추가의 사용자 입력 없이 본 발명에서 제시된 방법을 자동으로 수행한다.

2개 이상의 시점에서 피검체의 CFF를 측정함으로써 피검체가 신경학적 상태인지 측정하는 방법이 본 발명에서 제공된다.

특히, 본 발명에 제공된 한 가지 이러한 추가 방법은 본 발명의 진단 또는 예후 방법에 사용하기 위한 데이타베이스를 생성하고 덧붙이기 위한 시스템 내의 서버에 위치한 다수의 프로그램 모듈 또는 컴포넌트를 포함하는 신규한 소프트웨어를 포함한다. 즉, 하나의 양태에서, 시스템 및 방법은 특정 클라이언트에 대한 특정 정책 및 정책 관리의 생성 및 관리를 제공한다. 당업자라면 당해 명세서를 숙독시 다양의 양태가 본 발명의 방법을 용이하게 하기 위한, 본 발명의 컴퓨터 기반의 시스템 또는 네트워크, 예를 들면, 서버, 센딩 리모트 클라이언트(sending remote client) 및 리시빙 리모트 클라이언트(receiving remote client)에 위치한 다수의 프로그램 모듈 또는 컴포넌트를 포함하는 신규한 소프트웨어를 포함함을 이해한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "제1 HE-연관된 입원까지의 시간"은 예를 들면, 리팍시민 제1 용량과 제1 HE-연관된 입원일 사이의 기간을 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "콘 스코어의 기준선으로부터의 증가까지의 시간"은 예를 들면, 리팍시민 제1 용량과 콘 스코어 제1 증가일 사이의 기간을 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "자세고정불능증 등급의 기준선으로부터의 증가까지의 시간"은, 예를 들면, 리팍시민 제1 용량과 자세고정불능증 등급의 제1 증가일 사이의 기간을 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "치료 종료시(EOT) 만성 간 질환 질문서(CLDQ)의 피로 도메인 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화"는 리팍시민 제1 투여 전으로부터 기준선과의 평균 스코어이다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "EOT에서의 혈중 암모니아 농도의 기준선으로부터의 평균 변화"는 리팍시민 제1 투여 전으로부터 기준선과의 평균 스코어를 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "자발적 박테리아성 복막염(SBP)의 진단까지의 시간"은 예를 들면, 리팍시민 제1 용량과 제1 SBP 에피소드일 사이의 기간을 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "임계 플리커 주파수 값에서의 각각의 후-기준선에서의 기준선으로부터의 평균 변화"는 예를 들면, 리팍시민 제1 투여 전에 확립된 기준선으로부터 측정한다.

본원에 사용된 "GI 특이 항생제" 및 "GI 항생제"는 GI 질환에 영향을 갖는 것으로 공지된 항생제를 포함한다. 예를 들면, 리파마이신 종류의 항생제(예: 리팍시민), 네오마이신, 메트로니다졸, 테이코플라닌, 시프로플록사신, 독시사이클린, 테트라사이클린, 오그멘틴, 세팔렉신, 페니실린, 암피실린, 카나마이신, 리파마이신, 반코마이신, 리팍시민 및 이들의 병용물이 유용한 GI 특이 항생제이다. 전신 흡수율이 낮은 GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민이 보다 바람직하다. 낮은 전신 흡수율은, 예를 들면, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만 및 0.5% 미만의 흡수율을 포함한다. 낮은 전신 흡수율은 또한, 예를 들면, 약 0.01-1%, 약 0.05-1%, 약 0.1-1%, 약 1-10% 또는 약 5-20%의 흡수율을 포함한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "피검체"는 리팍시민에 의하여 치료 가능한 장 장애 또는 기타 장애를 앓을 수 있는, 또는 본원에 기재된 리팍시민의 투여로부터 이익을 얻는 유기체, 예를 들면, 사람 및 사람이 아닌 동물을 포함한다. 바람직한 사람 동물은 사람 피검체를 포함한다. 용어 "사람이 아닌 동물"은, 예를 들면, 모든 척추동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 설치류, 예를 들면, 마우스, 및 비-포유동물, 예를 들면, 사람이 아닌 영장류, 예를 들면, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 장 장애에 감염되기 쉽다는 것은 장 장애 또는 장 감염을 발현시킬 위험에 처한 피검체, 예를 들면, 간성 뇌병증, 간 부전 또는 감소된 간 기능, 면역 억제를 앓고 있는 피검체, 박테리아 감염된 다른 피검체에게 노출된 피검체, 전문의, 간호사, 여행자 설사 등을 유발하는 항구 박테리아로 공지된 외딴지역으로 여행하는 피검체를 포함함을 의미한다.

화합물의 "예방적 유효량"이라는 말은 간성 뇌병증을 예방하거나 치료하는 데 있어서 피검체의 단일 또는 다중 용량 투여시 유효한 화학식 I, 화학식 II 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 양을 말한다.

또다른 양태는 예를 들면, 리팍시민의 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 보유하는 용기를 특정 용량형이 HE의 호전을 연장시키거나 추가의 HE 에피소드를 예방하거나 지연시키는 경우의 논의를 제공하는 인쇄된 라벨링 설명서와 함께 포함하는 제품을 포함한다. 용량은 HE를 앓고 있는 피검체에게 투여하기 위하여 개질되거나, HE를 앓고 있는 피검체에게 투여하기 위한 라벨링을 포함할 수 있다. 예시적인 용량형 및 투여 프로토콜을 이하에 기재한다. 조성물은 용량형을 보유하고 분배할 수 있고, 조성물과 현저히 상호 작용하지 않는 어떠한 적합한 용기에라도 함유되고, 추가로 적합한 라벨링과 물리적 연관된다. 라벨링 설명서는 이전에 기재된 바와 같은 치료 방법과 일치할 수 있다. 라벨링은 둘의 물리적 접근성을 유지시키는 어떠한 수단에 의해서라도 용기와 결합할 수 있고, 비제한적인 예로는, 이는 박스 또는 플라스틱 수축 랩와 같은 포장재에 둘 다 함유될 수 있거나 라벨링 설명서를 가리지 않는 글루로 또는 기타 접착 또는 보유 수단으로와 같이 용기에 접착시키는 설명서와 결합시킬 수 있다.

하나의 양태에서, 설명서는 건강 관리인, 처방 전문의, 약사 또는 피검체에게, 간성 뇌병증을 앓고 있는 환자에게 리팍시민 투여가 시토크롬 P450을 유도할 수 있음을 권고하여야 한다고 알려주고/주거나 권고한다. 또다른 양태에서, 설명서는 피검체 및/또는 건강관리 제공자에게 리팍시민을 복용하는 피검체의 호전 또는 재발까지의 시간이 연장됨을 통보한다. 또다른 양태에서, 설명서는 피검체 및/또는 건강 관리인 또는 제공자에게 리팍시민이 미다졸람의 C_max, AUC_0-t 또는 AUC_0-∞을 크게 변경시키지 않음을 알려준다. 또다른 양태에서, 설명서는 리팍시민이 QT 연장 위험을 증가시키지 않는다고 피검체 및/또는 건강 관리인 또는 제공자에게 알려준다.

포장된 조성물이 또한 제공되고, 치료학적 유효량의 리팍시민 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다. 키트, 예를 들면, 피검체의 HE 치료용 키트가 또한 본 발명에서 제공된다. 키트는 예를 들면, 리팍시민 및 피검체를 HE에 대하여 치료시 사용하기 위한 설명서를 함유할 수 있다. 사용하기 위한 설명서는 처방 정보, 용량 정보, 저장 정보 등을 함유할 수 있다.

키트는 GI 특이 항생제의 약제학적 제제를 약제학적으로 허용되는 용제, 담체 및 부형제와 함께 포함할 수 있다.

리팍시민 형태는 유리하게는 경구 및 국소 용도 둘 다에 대하여, 리팍시민을 함유하는, 항생제 활성을 갖는 의약 제제의 제조에 사용될 수 있다. 경구 용도용 의약 제제는 하나 이상의 리팍시민 형태(예: α, β 또는 γ)를 기타 부형제, 예를 들면, 희석제, 예를 들면, 만니톨, 락토스 및 소르비톨; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 당, 셀룰로스 유도체, 천연 검 및 폴리비닐피롤리돈; 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아레이트, 수소화 식물유, 폴리에틸렌글리콜 및 콜로이드성 이산화규소; 붕해제, 예를 들면, 전분, 셀룰로스, 알기네이트, 검 및 망상 중합체; 착색제, 향미제 및 감미료와 함께 함유할 수 있다.

경구용 경로에 의하여 투여 가능한 위장관 특이 항생제의 고형 제제는 예를 들면, 피복정 및 비피복정, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 당의환, 로젠지, 웨이퍼 시트, 펠릿 및 밀봉 패킷의 산제를 포함한다.

의약 제제는 위장관 특이 항생제를 통상의 부형제, 예를 들면, 백색 바셀린, 백랍, 라놀린 및 이들의 유도체, 스테아르산 알콜, 적색 산화철, 프로필렌 글리콜, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 폴리옥시에틸렌 알콜의 에테르, 이나트륨 에덴테이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 지방 폴리옥시에틸렌산의 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 전분 글리콜레이트, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 프로필셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 규산알루미늄 및 규산마그네슘, 이산화티탄, 프로필렌 글리콜, 콜로이드성 이산화규소 또는 알긴산나트륨과 함께 함유할 수 있다.

웨스트 헤이븐 기준(콘 스코어):

정신 상태 변화 측정은 예를 들면, 콘 스코어(웨스트 헤이븐 스코어로도 공지되어 있음)에 의하여 수행될 수 있다. 콘 스코어는 HE 연구에서 정신 상태 측정으로서 광범위하게 사용되어 왔으며, 콘에 의하여 변경된 바와 같은 파슨즈-스미스(Parsons-Smith)의 기준을 근거로 한다. 자세고정불능증은 아래에 열거된 콘 스코어링 기준을 사용하여 피검체의 상태를 검정하는 경우, 고려되지 않는다.

콘 스코어링 시스템에 사용된 등급을 아래에 제공한다.

등급 0 = 인격 또는 거동 이상이 검출되지 않음

등급 1 = 인지, 행복감 또는 불안의 사소한 걸핍; 단축된 주의 집중 기간; 덧셈 또는 뺄셈 장애

등급 2 = 기면; 얼마 동안의 지남력 장애; 명백한 인격 변화; 부적합한 거동

등급 3 = 기면 내지 반혼미, 자극에 대한 반응성; 혼란; 육안적 지남력상실; 기괴한 거동

등급 4 = 혼수상태; 정신 상태 시험 불가

HE는 기타 공지된 신경학적 질환은 관례적으로 배제시킨 후 진단된, 간 기능장애 환자에게 보여지는 신경정신병적 이상 범위로서 정의된다. HE는 30-45% 환자에게 영향을 미치는, 간경변의 주요 합병증이다. 2006년에, CDC는 간경변을 미국에서 질환으로 인한 12번째의 주요 사망 원인으로 열거하였다. HE는 환자의 의식, 인격, 지능 및 신경근 기능에 영향을 미치고, 최소의 인지 장애로부터 혼수 상태에 이르는 범위일 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, HE는 예를 들면, 에피소드성, 지속성 및 최소 HE를 포함한다

장에서, 장 박테리아는 질소 함유 기질에 작용하여 암모니아를 발생시킨다. 도 15는 영향받지 않은 HE 피검체의 상황을 나타낸다: 암모니아는 이를 우레아로 전환시키는 간을 통하여 통과하면서 혈액으로부터 제거되고, 신장에 의하여 배설된다. 간경변에서, 장으로부터의 암모니아는 혈관 단락의 결과로서 손상된 간을 우회한다. 이는 혈중 암모니아를 증가시키며, 암모니아는 뇌로 통과하여 아미노산 글루타메이트로부터 글루타민을 발생시킨다. 과량의 글루타민은 뇌 기능에 다수의 유해한 영향을 미칠 수 있고; 이는 신경전달을 억제하고, 미토콘드리아 에너지 대사를 방해하고, 별아교세포의 팽창을 유발한다.

HE의 임상적 제시는 도 16에 나타낸 계획에 따라 분류된다. 간경변 관련 HE - 지금까지 가장 일반적 - 는 C형이다. HE C형은 에피소드성, 지속성 및 최소 범주로 하위분류된다. 에피소드성 및 지속성 변종은 임상적으로 즉시 명백한 상태이며, 따라서 현성으로 표시한다. 에피소드성 HE는 위에서 언급된 모든 신경학적 기능의 장애를 나타낸다. 용어 에피소드성이 암시하는 바와 같이, 명백한 증상이 보이지 않은 때의 에피소드 사이의 기간이 존재한다. 에피소드는 변비증, 감염, 탈수, GI 출혈 및 특정 의약과 같은 인자에 의해 촉진될 수 있다. 원인이 즉시 확인되지 않는 경우, 에피소드는 자발적이라고 한다.

HE 에피소드는 통상적으로 치료와 가역적이지만, 종종 반복된다. HE는 웨스트 헤이븐 또는 콘 스코어를 포함한, 일부 도구에 의하여 수행된 임상적 진단이다. 약 30년 동안 사용에서, HESA 스코어링 알고리듬(도 17)은 콘 기준의 정확한 할당에 대하여 사용되는 상대적으로 신규한 툴이다. 신경근 기능장애는 자세고정불능증 또는 퍼덕떨림을 도출하여 측정할 수 있다. 혈중 암모니아 수준을 종종 진단을 지지하는 데 사용한다. 신경생리학적 시험, 예를 들면, 임계 플리커 주파수 및 EEG는 임상적 발견을 지지하는 데 잠재적으로 매우 유용하다. 콘 기준 사용은 신경학적 손상 증가와 결합하는 증가 등급을 사용한다(등급 0 = 손상 없음 내지 4 = 혼수상태).

- 등급 1, 2 및 3은 다음의 장애의 악화를 나타낸다:

의식 - 인식의 약간의 부족 내지 기면의 범위;

지적 능력 손상 및 인격 변화

당해 검정은 신속하게 수행될 수 있고, 검사관으로부터의 최소의 개입 또는 환자로부터의 최소의 협조를 필요로 한다.

그리고 본 발명자들은 환자가 혼란스러워하는 경우, 종종 가족 또는 간병인들로부터의 정보를 사용하여 HE 에피소드의 중증도를 측정하는 것을 돕는다.

등급 1 GE 환자는 간병인에 의하여 가정에서 관리될 수 있지만, 등급 2 이상으로의 어떠한 상승이라도 입원 및 집중 관리에서의 관리까지도 필요로 할 수 있다. 콘 기준은 증가하는 신경학적 손상과 결합하는 증가하는 등급을 사용한다(0 = 손상 없음 내지 4 = 혼수상태). 등급 1, 2 및 3은 의식 손상; 지적 능력 및 인경 변경에 있어서의 악화를 나타낸다. 당해 검정은 신속하게 수행될 수 있고, 검사관으로부터의 개입 또는 환자로부터의 협조를 필요로 하고, 환자 또는 간병인으로부터의 정보가 HE 에피소드 중증도를 측정하는 데 종종 사용된다.

등급 1 HE를 갖는 환자는 간병인에 의하여 가정에서 관리될 수 있지만, 등급 2 이상으로의 어떠한 상승이라도 입원 및 집중 관리에서의 관리까지도 필요로 할 수 있다.

자세고정불능증에 대한 유사한 등급 시스템이 존재한다. HE 환자가 손을 그대로 두라는 요청을 받는 경우, 경련, 이른바 자세고정불능증 또는 퍼덕떨림이 관찰된다. 비트의 수를 계수하고, 상하방향 회전운동 없음에 대한 0으로부터 거의 지속성인 상하방향 회전운동에 대한 4까지 스코어링한다. 이는 간단한 시험이지만 협조적이고 의식있는 환자를 필요로 한다.

HE는 환자, 이들의 가족 및 건강관리 시스템에 대한 극적인 효과를 갖는 기능장애 및 장애의 악순환을 제시한다. 일찍이, 거동, 인격, 지능 및 의식 손상은 환자의 사회적 삶 및 가족의 삶 및 직업을 유지하는 능력에 영향을 미친다. 상태가 악화됨에 따라, 이는 자가 관리에 대한 능력, 투약 순응성에 영향을 미치고, 순응성 결핍은 HE 증상 및 에피소드 빈도를 증대시킨다. 그 결과, 환자는 가정내 보조를 필요로 할 수 있고, 종종 응급실 또는 병원 침대에 도착한다. 중증 HE는 생명을 위협하는 사건일 수 있지만, 보다 일반적으로는 환자의 QOL 및 그의 가족을 황폐시키고; 일부 간병인은 예측 불가한 에피소드성 알츠하이머 질환을 간병하는 경험에 비유하기도 한다. 간병인에 대한 영향은 도 18에 나타낸다.

건강관리에 대한 영향 면에서, HE 퇴원 수치는 1993년에서 2007년 사이에 두 배 이상이 되었다. 도 19를 참조한다. 비용은 입원당 약 13k에서 30k로 증가되었다. 따라서, HE 치료에 대한 목표는, 예를 들면, 급성 에피소드를 신속히 분해시키고 재발하는 에피소드를 방지함을 포함한다. 이러한 목표를 달성하기 위하여, 본 발명자들은 장기간 치료에 잘 허용되는 안전하고 유효한 요법을 필요로 한다. 현재 승인된 요법의 장기간 사용에는 심각한 제한이 존재한다. 가장 일반적인, 비-흡수성 이당류인 락툴로스는 암모니아 생성의 원인인 장애균총을 표적화 한다. 이는 주로 빈번한 배변으로 설사제사하여 이의 효과를 발휘한다. 락툴로스 요법은 용량 자가 용량 조절에 의존하고, 목표는 1일 2-3회 묽은 변에 대한 것이나, 불행하게도 당해 목표는 종종 초과된다. 1일 10회의 예측 불가능한 묽은 변을 보는 경우, 집을 떠나는 것은 상점까지 잠깐 걷는 것도 불가능하거나 당황스러운 것이 될 수 있다. 환자들은 HE보다는 이를 위하여 처방받은 락툴로스 때문에 장애가 이어진다. 심한 설사는 HE 에피소드를 촉진시킬 수도 있는 탈수 및 전해질 이상을 유발할 수 있다. 구역질은 드문 것이 아니다. 불행하게도, 이들 인자는 불량한 준수 및 제한된 장기간 사용을 유도할 수 있다.

또다른 승인된 치료법은 네오마이신이다. 그러나, 장기간 사용은 간 질환이 진행된 환자가 가장 감염되지 쉬운 신독성 및 감각신경성 난청을 포함하는 이의 해로운 부작용에 의하여 심하게 제한된다. 놀랍지 않게도, 네오마이신의 안전성 프로파일은 장기간 요법에 도움이 되지 않는다. 락툴로스와 네오마이신에 대한 제한이 있어, 안전하고 유효한 잘 허용되는 장기간 요법에 대한 불만족스러운 의학적 요구가 명백하게도 존재한다. 간성 뇌병증은 삶의 질, 자가 관리 능력 및 순응성을 파괴하고, 빈번한 입원을 초래하는 진행된 간 질환의 심각한 신경학적 합병증이다.

HE에 대한 제한된 치료학적 선택이 존재하고, 장기간 치료를 위한 안전하고 유효한, 잘 허용되는 요법에 대한 불충분한 의학적 요구가 잔존한다. 이러한 쇠약화시키는 질환에 대한 신규한 치료법은 30년 동안 존재하지 않았다. 전문의들은 리팍시민에 대한 효능, 허용성 및 안전성 데이타 - 및 리팍시민을 매우 가능하게도 HE에 대하여 가장 널리 사용되는 항생제 요법으로 만드는 오늘날 보여지는 흥미로운 신규 시험 데이타 이전에도, 당해 약제에 대한 호의적인 경험으로 충분한 정도로 인상을 받았다.

연구 3001은 환자를 지속성으로 모니터링하여 HE 돌발 포획의 유효성 및 완전성을 보장하도록 계획되었다. 스크리닝 후, 피검체들은 매주 방문 및/또는 환자 및 간병인들과의 전화 통화를 포함한 치료 기간에 참여하였다. 피검체들은 프로토콜 명시된 168일 동안 추적되었다. 돌발 사건 뿐만 아니라 사망도 완전히 포획하고 연구 성과의 타당성의 보장을 제공하였다. HE 돌발, 종결에 귀착하는 AE의 결과, SAE 또는 사망을 경험하는 각 피검체에 대한 이야기는 NDA에 제공되어 있다. 주요 포함된 도입 기준은 다음과 같다:

진행된 간 질환 환자;

콘 스코어 ≥ 2와 동등한 중증도로 의학 기록에 서류화된, 스크리닝 6개월 이내의 HE 2개 이상의 에피소드 제시;

스크리닝 및 기준선에서 피검체의 콘 스코어가 0 또는 1, MELD가 25 이하이고, 환자의 참여에 동의한 간병인이 필요함;

환자가 프로토콜 검정으로 방해받을 수 있는 상태이거나, 14일 이내에 알콜을 사용하였거나, 7일 이내에 진정제를 사용하였거나 현재 약물 의존성이 나타난 경우, 환자를 제외시켰다.

HESA는 콘 및 신경심리 시험의 두 임상적 성분들을 결합한다. 투여는 약 45분을 필요로 한다. 이는 콘 교차 연구 센터의 일관된 스코어링을 달성하는 도구로서 사용되었다. 이는 표준 및 정의의 연속적 강화를 제공하였다.

도 17은 임상적 검정 및 HESA와 신경심리학적 시험을 간결하게 포함한다. 리팍시민은 매우 현저한 p-값을 갖는 돌발 HE 위험에서 58% 감소로 나타나는 현저한 보호 효과를 제공하였다. 리팍시민의 이점은 환자의 78%가 이제 6개월 동안 0회의 사건을 가졌다는 점에서 인상적이다. 이는 54%만이 HE로부터의 호전을 유지하는 위약 그룹과는 대조적이다. 빈번한 반대 사건, 제한된 생활 및 단축된 수명 기간으로 고통받는 환자 집단에 있어서, 리팍시민은 이들의 정신 상태 및 운동 기능의 악화를 방지하여 의미있는 이점을 제공할 수 있다.

299명의 참여 환자로부터 기록된 총 104회의 사건이 존재하였다. 성분에 대하여, 본 발명자들은 조건을 충족시키는 비율 분석을 사용하는 설명적 통계를 사용하고 있다. 86회의 사건, 또는 총 사건의 83%는 콘 스코어 ≥2, 37% 위약 및 20% 리팍시민을 경험한 환자들로 구성되고, 매우 상당한 p-값을 발생시켰다.

18회 사건, 또는 총 사건의 17%는 각각 1 등급의 자세고정불능증 및 콘 악화를 경험하는 환자의 이러한 다음 범주에 포함된다. 위약 9% 및 리팍시민 2%는 또한 매우 상당한 p-값을 제공한다.

효과의 지속성은 이점이 하나 또는 몇 개의 하위그룹으로부터 유도된 것인지 또는 효과가 일반적으로 모든 환자 하위그룹에 걸쳐 보여지는 것인지 결정하는 데 도움이 된다. 중요하게는, 본 발명자들은 하위그룹에 걸쳐 반응에서의 균질성을 확인하는 하위그룹 상호작용에 의한 치료에 대해 시험하였다. 하위그룹중 어느 것도 현저한 상호작용에 대하여 시험되지 않았다. 1 미만의 위험 비는 결과가 리팍시민을 선호하고 1 초과의 비는 위약을 선호함을 나타낸다. 모든 하위그룹에서 보여진 결과는 지속성으로 리팍시민에 유리한 임상적 이점을 지속성으로 반영한다. 이러한 결과의 일관성은 치료 상호 작용에 의한 하위그룹의 부재와 결합하여, 전체 치료 효과의 강건함을 지지한다.

이러한 효과는 MELD 및 차일드-푸에 관련되므로 중증도를 변화시키는 하위그룹에 걸쳐 유지된다. 역시, 여기에 치료 상호작용에 의한 하위그룹은 존재하지 않고 치료 효과의 평가는 모든 그룹에 걸쳐 거의 동일하다. 전체적으로, 하위그룹 분석은 모든 그룹에 걸쳐 초기 종말점 분석에서 보여지는 위험 감소의 현저한 일관성을 나타낸다.

시간 대 HE-연관된 입원의 분석은 현저한 p-값으로 50% 감소된 위험의 결과로 나타난다. HE 에피소드의 높은 비율은 직접 입원에서 수득되거나 입원 동안 발생되었다. HE로 인한 입원까지의 시간(HE로부터 직접 나타난 입원까지의 시간으로서 정의됨) 및 모든 원인으로 인한 입원까지의 시간은 리팍시민을 사용하여 감소된다고 나타났고, 당해 분석은 각각 56% 및 30% 감소된 위험을 나타낸다.

기타 종말점은 예를 들면, 변화가 돌발 HE 사건; CLDQ를 사용하는 환자의 삶의 질, 특히 피로를 보고함; HE에 대해 반응성인 제1 신경독소인 것으로 여겨지는, 혈중 암모니아 변화; 및 임계 플리커 주파수를 유도하는지에 관계 없이 콘 또는 자세고정불능증 스코어의 최초 악화까지의 시간을 포함하였다. 콘 스코어를 악화시키는 제1 시간까지의 시간은 54% 위험 감소를 반영한다. 자세고정불능증 또는 손 상하방향 회전운동의 악화까지의 시간은 최신 p-값의 35% 감소를 나타낸다. 당해 데이타는 시험 동안 각각의 도메인 변화를 나타낸다. 결과는 리팍시민 치료된 환자의 기분이 나아짐을 나타낸다. 질문서는 1 = 항상, 7 = 전혀의 7-점 리커트(Likert) 등급을 사용한다. 따라서, 보다 큰 값은 보다 우수한 삶의 질을 나타낸다. 각각의 하위등급에 있어서 여기에 보여지는 변화는 위약을 능가하는 범주 개선 1의 각각의 등급상 이동을 제안한다. 암모니아 및 CFF에서 보여지는 변화는 통계학적으로 현저하고, 리팍시민에 유리한 개선을 반영한다. 이러한 결과는 리팍시민의 치료 효과를 지지한다.

분석은 돌발 HE의 감수성 및 특이성을 검정하기 위하여 수행되었다. 보다 낮은 CFF 및 피로 검정 및 보다 높은 혈중 암모니아 농도를 갖는 환자는 HE 돌발을 경험할 가능성이 더 컸다. 당해 데이타는 초기 종말점이 객관적이고 임상적으로 의미있다는 추가의 증거를 제공한다. 3002에 대하여, 돌발 HE 데이타는 수집되어 HE의 재발을 예방하는 리팍시민 효과에 대한 지지 정보를 제공하였다.

3002 연구에서 3001 연구로부터의 리팍시민 치료된 환자; 3001 연구로부터의 교차 위약-치료된 환자; 및 신규한 HE 환자를 포함하는, 세 집단이 치료되었다.

3001에 걸쳐 호전을 유지한 리팍시민 피검체는 3002에서의 이의 참여 동안 지속된 이익을 나타내었다. 리팍시민 피검체에 대한 돌발 HE의 발생률은 돌발 HE위험에서 90% 감소를 나타내는 3001 위약 그룹보다 낮았다. 이들 환자의 약 60%는 거의 3년 후 돌발이 부재한 상태로 유지됨을 주목한다. 3001 연구로부터의 82명의 위약-치료된 피검체를 3002에 등록하여 돌발에 대하여 추적하였다. 일단 개방-표지이고 리팍시민을 수령하면, 본 발명자들은 3001 시험에서의 경험과 비교하여 79% 위험 감소를 확인하였다.

모든 리팍시민 집단은 콘 스코어 2 이상을 달성한 피검체에 대하여 모든 원인의 사망률의 2.6배 증가 위험을 나타낸다.

다음 예는 리팍시민의 새로운 신규 측면을 논의할 것이다:

이의 임상적 이점에 기여할 수 있는 리팍시민의 시험관내 및 생체내 약리학적 작용;

약동학 및 이의 분비 및 대사적 경로를 포함하는 리팍시민의 ADME 특성; 및

약물-약물 상호 작용 연구.

기계론적으로, 리팍시민은 박테리아 RNA 합성의 억제를 발생시키는 박테리아성 DNA 의존성 RNA 폴리머라제의 베타-아단위에 결합한다. 생체내에서, 리팍시민은 박테리아성 설사 증상을 개선시키고, 용량의 대부분은 흡수되지 않고 변 약 8000㎍/g의 높은 장 내강 농도로, 장에 농축된다. 흥미롭게도, 여행자 설사 치료는 전체 병원체 부하에 대한 상당한 변경 없이 발생한다.

시험관 내에서, 리팍시민은 예를 들면, 증가하는 치유된 플라스미드, 감소하는 플라스미드 이동 및 감소하는 독성을 포함한, 하위억제 농도에서 다중의 영향을 미친다.

예를 들면, P-gp 및 3A4와 같은 해독 통로를 포함하는 포유동물 세포에 대한 리팍시민 효과는 장에서 상향조절될 수 있다. 리팍시민은 상피 세포를 박테리아에 대한 효과에 관계 없이 박테리아 정착 및 내재화에 저항성으로 만들고, 장 유도된 신경독소(제1 예는 간 손상된 환자의 HE를 유도하는 암모니아임)의 생성 및 흡수를 감소시킨다.

당해 예에서, 리팍시민 1200㎎/일로 치료된 50명의 환자들은 통계학적으로 현저한 혈중 암모니아 감소를 나타내었다. 이러한 감소는 전체 HE 등급의 현저한 개선 및 개별적인 HE 측정으로 수행되었다. 개별적인 혈중 암모니아 농도는 가변성일 수 있지만, 개별적인 환자의 연속 측정은 HE 중증도와 연관되었다.

리팍시민은 항생제의 리파마이신 종류의 구성원이다. 녹색으로 나타낸 관능 그룹은 리팍시민을 기타 리파마이신과 차별화시키고, 장 특이 활성을 유도한다.

리팍시민은 BCS 4로 분류되며; 불량하게 가용성이고 불량하게 흡수된다. 이는 또한 P-당단백질의 기질인, 유출물 수송체이다. 이들의 특성은 매우 낮은 경구 흡수율을 발생시킨다. 흡수되는 적은 비율은 세 가지 메카니즘: 담도, 대사 및 신장에 의하여 제거된다. 리팍시민은 변화되지 않은 리팍시민으로서의 담즙 분비를 통하여 제1 통과 제거를 거친다. 한 가지 대사물이 공지되어 있는데; 건강한 피검체에서 거의 검출되지 않고, 원래 노출 약 2.5%로 HE 환자에 있어서 매우 낮다. 건강한 피검체 및 간 질환 피검체 둘 다에 있어서, 리팍시민 신장 청소율은 < 0.4%이다. 경구 투여된 리팍시민은 대변 중의 거의 변화되지 않은 리팍시민으로서 거의 전체적으로 제거된다. 정상-상태의 리팍시민 약동학은 건강한 피검체에서 및 간 손상된 피검체에서 검사되었다. 연구된 모든 개체에서 노출은 매우 낮다.

건강한 자원자들에 있어서, 평균 C_max는 4ng/mL 미만이다. 도 20을 참조한다. 간 손상이 증가함에 따라, AUC 및 C_max는 상응하게 증가한다. 이의 최고치에서도 노출은 ng/mL 범위로 낮게 잔존한다. 간 손상 환자의 증가된 노출은 문헌에 잘 기재되어 있고, 예를 들면, 단백질 결합, 감소된 간 혈류 및 감소된 대사 능력을 포함한, 몇 가지 인자에 기인할 수 있다. 간 주위의 혈류 단락으로 인한 간으로의 제한된 접근 및 손상된 간세포 효소 활성으로 인한 감소된 대사로 간 청소율이 감소될 수 있다. 마지막 두 인자들 중의 하나 또는 둘 다는 리팍시민 청소율 감소 및 간 손상 환자의 노출 증가의 원인이 될 수 있다.

이러한 노출을 추가의 관점으로 보기 위해, 도 21을 참조하고, 이는 광범위한 차이 때문에 로그 등급에서 기타 항생제와 비교한 리팍시민 데이타를 나타낸다.

최대 간 손상 및 최고 혈장 노출을 갖는 환자는 리팍시민 수준이 청색으로 나타낸 리팜핀과 같은 전신 항생제로 달성된 것보다 200배 이상 낮다. 이는 또한 흡수되지 않는 것으로 고려되는 - 여기서 핑크색으로 나타낸 - 경구용 네오마이신으로 관찰된 노출보다 10배 이상 낮다. 노르플록사신은 또한 SBP 예방에 대하여 당해 집단에서 통상적으로 사용되며; 이는 리팍시민보다 35배 이상 높은 혈장 노출을 갖는 전신 항생제이다. 약물-약물 상호 작용을 유발하는 리팍시민에 대한 잠재성을 여기서 조사하였다. 리팍시민은 정상 간 기능을 갖는 피검체의 어떠한 주요 P450 약물 대사 효소, P-당단백질 또는 BSEP라도, 크게 억제하지 않는다. 이러한 종류의 기타 구성원이 중요한 약물 대사 효소, 특히 CYP3A4를 상향조절함으로써 상호 작용을 유발할 수 있음을 알고 있는 상황에서, 본 발명자들은 임상적 연구에서의 이러한 유도에 대한 잠재성을 연구하였다. 전형적인 CYP3A4 기질인, 미다졸람에 대한 리팍시민의 효과를 건강한 자원자들에서 연구하였다. HE에 대하여 사용된 것보다 50% 높은 용량인, 리팍시민 550㎎ TID 16일 후, 미다졸람의 AUC는 10% 감소되었다. 도 22를 참조한다. 대조적으로, 리팜핀은 유사한 실험에서 미다졸람 AUC를 95% 감소시킨다. 이러한 차이는 리팜핀과 리팍시민 사이의 시험관내 효능 차이 뿐만 아니라, 리팍시민의 낮은 간 및 전신 노출에 관한 두 화합물 사이의 생체내 성질 차이를 반영한다. 당해 데이타를 기반으로 하여, 본 발명자들은 정상 간 기능을 갖는 피검체에 있어서 임상적으로 유의한 약물 상호 작용을 기대하지 않는다. 요약하면, 시험관내 및 생체내 데이타는 리팍시민이 정균 메카니즘 뿐만 아니라 박테리아 부착 및 독성을 감소시키는 능력을 가짐을 나타낸다. 이는 암모니아 수준을 감소시켜(도 23 참조), HE 환자의 개선과 연관된다. 리팍시민과 기타 리파마이신 사이의 본질적 구별은 이의 매우 낮은 용해도 및 경구 흡수율로, 장-표적화 치료 효과 및 제한된 전신 노출을 생성한다. 간 질환은 리팍시민의 증가된 전신 노출을 유도하지만, 리팍시민으로 나타난 최고 노출은 기타 전신 및 비흡수 경구 항생제로 관찰된 것보다 실질적으로 낮다. 이러한 낮은 전신 노출로 최소화된 약물-약물 상호 작용 위험이 발생된다.

본 발명에 제시된 양태는 모든 국소적 제제, 예를 들면, 연고, 포마드, 크림, 겔 및 로션에 관한 것이다.

경구 투여를 위한 리팍시민의 고체 용량형(캡슐, 정제, 환제, 당제, 산제, 입제 등)에서, 활성 성분은 통상적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 다음 중의 어느 하나와 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 흡습제, 예를 들면, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들면, 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들면, 고령토 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수도 있다.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분으로 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제(예: 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예: 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화된 활성 성분 분말의 혼합물을 적합한 기기 속에서 성형하여 제조할 수 있다.

본원에 기재된 정제 및 약제학적 조성물의 기타 고체 용량형, 예를 들면, 당제, 캡슐, 환제 및 입제는 임의로 피막 및 쉘, 예를 들면, 장용피 및 약제학적 기술 분야에 익히 공지된 기타 피막으로 스코어링 또는 제조될 수 있다. 이는 목적하는 방출 프로파일, 기타 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 제공하는 다양한 비율로, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 내부의 활성 성분의 서방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화시킬 수도 있다. 이는 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통하여 여과하거나 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제, 또는 사용 직전 일부 기타 멸균 주사용 매질을 혼입시켜 멸균시킬 수 있다. 당해 조성물은 또한 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분으로, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 필요한 경우, 위에서 기재된 부형제 하나 이상과의 마이크로 캡슐화 형태일 수도 있다.

리팍시민의 경구 투여용 액상 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 성분 외에, 액상 용량형은 당해 기술에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미제, 착색제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.

리팍시민 이외의 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 약제학적 조성물은 좌제로서 제공될 수 있고, 이는 리팍시민을 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이므로, 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성제를 방출한다.

질 투여에 적합한 조성물은 당해 기술분야에서 적합한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형을 또한 포함한다.

리팍시민의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용제, 패치 및 흡입제를 포함한다. 리팍시민은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건하에 혼합할 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 리팍시민 외에, 부형제, 예를 들면, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 리팍시민 외에, 부형제, 예를 들면, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 당해 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.

리팍시민은 대안적으로 에어로졸에 의하여 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예: 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용할 수 있었다. 음파 분무기가 바람직한데, 이는 음파 분무기가, 제제를 화합물을 분해시킬 수 있는, 전단에 노출시키는 것을 최소화시키기 때문이다.

수성 에어로졸은, 예를 들면, 제제의 수성 용액 또는 현탁액을 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정제와 함께 제형화시켜 제조한다. 담체 및 가용화제는 특정 화합물의 요건으로 변화되지만, 통상적으로 비이온성 계면활성제(Tweens？, Pluronics？ 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들면, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장 용액으로부터 제조된다.

비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 리팍시민을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 구성할 수 있는, 멸균 분말과 배합하여 포함할 수 있고, 이는 산화방지제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액을 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유, 예를 들면, 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들면, 피복 물질, 예를 들면, 레시틴을 사용하거나, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지시키거나, 계면활성제를 사용하여 적합한 유동성을 유지시킬 수 있다.

당해 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수도 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약제 형태의 연장된 흡수율은 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시켜 성취될 수 있다.

일부 경우, 약제의 효과를 연장시키기 위하여, 약제의 흡수율을 변경시키는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정성 염 또는 무정형 물질의 액상 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약제의 흡수율은 이어서 차례로 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해 속도에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 약제 형태의 지연된 흡수율은 약제를 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 달성한다.

주사용 디포우 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중의 리팍시민의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조한다. 중합체에 대한 약제의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약제 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포우 주사용 제형은 또한 체조직과 혼화성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 제조한다.

리팍시민이 약제로서 사람 및 동물에 투여되는 경우, 이는 그 자체로 또는 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체와 배합한 활성 성분 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.

선택된 투여 경로에 관계 없이, 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 리팍시민은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 약제학적으로 허용되는 용량형으로 제형화된다.

약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 용량 수준 및 투약 기간은 피검체에 대한 독성 없이, 특정한 피검체, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 성분의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 예시적인 용량-범위는 일일 25 내지 3000㎎이다.

리팍시민에 대한 상표명인, XIFAXAN은 다음 두 용도에 대하여 승인되어 있다:

1) 여행자 설사: 리팍시민 200㎎이 에세리치아 콜라이(Escherichia coli)의 비침입성 균주로 인한 여행자 설사를 갖는 환자(12세 이상)의 치료에 지시된다. 리팍시민 정제는 열을 동반한 설사, 혈변 또는 에세리치아 콜라이 이외의 병원체로 인한 설사 환자에 사용하지 않아야 한다.

2) 간성 뇌병증: 리팍시민 정제 550㎎이 18세 이상의 환자의 간성 뇌병증 호전 유지에 지시된다.

약물-내성 박테리아의 발달을 감소시키고 리팍시민 및 기타 항박테리아 약물의 유효성을 유지하기 위하여, 리팍시민은 감염을 치료하는 데 사용시 감수성 박테리아로 인한 것으로 입증되거나 강하게 의심되는 감염을 치료하거나 예방하는 데만 사용되어야 한다. 배양 및 감수성 정보가 입수 가능한 경우, 이는 항박테리아 요법을 선택하고 개질시키는 데 고려되어야 한다. 이러한 데이타의 부재시, 국소적 역학 및 감수성 패턴이 요법의 실험적 선택에 기여할 수 있다.

리팍시민에 대한 상표명인 XIFAXAN은 다음 두 용도에 대하여 승인되어 있다:

1) 여행자의 설사

리팍시민 200㎎이 에세리치아 콜라이의 비침입성 균주로 인한 여행자 설사를 갖는 환자(12세 이상)의 치료에 필요하다.

리팍시민은 열을 동반한 설사 또는 혈변 또는 에세리치아 콜라이 이외의 병원체로 인한 설사 환자에서는 사용하지 않아야 한다.

2) 간성 뇌병증

리팍시민 550㎎이 18세 이상의 환자의 현성 간성 뇌병증(HE) 재발 위험 감소에 지시된다. HE에 대한 리팍시민의 시험에서, 환자의 91%는 락툴로스를 동시에 사용하였다. 락툴로스를 동시에 사용하지 않은 환자들의 치료 효과 차이는 검정될 수 없었다.

리팍시민은 MELD(말기 간 질환 모델) 스코어 >25인 환자에 있어서는 연구된 적이 없었고, 조절된 시험에서 환자의 8.6%만이 MELD 스코어가 19를 넘었다. 보다 심각한 간 기능장애 환자에 있어서 증가된 전신 노출이 존재한다.

리팍시민은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 여행자 설사의 치료를 위하여 환자는 3일 동안 1일 3회 200㎎ 1정을 복용하여야 한다. 간성 뇌병증 환자는 1일 2회 550㎎ 1정을 복용하여야 한다.

리팍시민 정제는 리팍시민, 리파마이신 항미생물제들 중 어느 하나, 또는 리팍시민 정제 중의 성분 중의 어느 하나에 대한 과민성이 있는 환자에게는 금기된다. 과민성 반응은 박탈 피부염, 혈관신경성 부종 및 아나필락시스를 포함하였다.

리팍시민은 열을 동반한 설사 및/또는 혈변 또는 에세리치아 콜라이 이외의 병원체로 인한 설사 환자에게 유효한 것으로 밝혀지지 않았다.

설사 증상이 악화되거나 24-48시간 이상 지속성인 경우, 리팍시민 사용을 중지하고 대체 항생제 요법을 고려하여야 한다.

캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)로 인한 여행자 설사의 경우, 리팍시민은 유효하지 않다. 시겔라(Shigella) 종 및 살모넬라(Salmonella) 종으로 인한 여행자 설사에서의 리팍시민 유효성은 입증된 바 없다. 리팍시민은 캄필로박터 제주니, 시겔라 종 또는 살모넬라 종이 원인적 병원체로 의심될 수 있는 환자에게는 사용되지 않아야 한다.

클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) 관련 설사(CDAD)는 리팍시민을 포함하는 거의 모든 항균제의 사용으로 보고된 바 있고, 약한 설사 내지 치명적 결장염까지의 중증도 범위일 수 있다. 항균제를 사용한 치료는 씨. 디피실레의 과다성장을 유도할 수 있는 결장의 정상 균총을 변경시킨다.

씨. 디피실레는 CDAD의 발현에 기여하는 독소 A 및 B를 생성한다. 씨. 디피실레의 균주를 생성하는 과독소는, 당해 감염이 항미생물 요법에 불응성일 수 있고 결장절제를 필요로 할 수 있으므로, 증가된 이환율 및 사망률을 초래한다. CDAD는 항생제 사용 이후 설사를 나타내는 모든 환자에 있어서 고려되어야 한다. CDAD는 항균제의 투여 후 2개월 넘게 발생하는 것으로 보고된 바 있으므로, 주의깊은 병력이 필요하다.

CDAD가 의심되거나 확인되는 경우, 씨. 디피실레에 대한 것이 아닌 진행중인 항생제 사용을 중단할 필요가 있을 수 있다. 적합한 유체 및 전해질 관리, 단백질 보충, 씨. 디피실레의 항생제 치료 및 외과적 평가는 임상적으로 나타낸 바와 같이 실시되어야 한다.

입증된 또는 강하게 의심되는 박테리아 감염 또는 예방적 징후의 부재하에 여행자 설사에 대한 리팍시민 처방은 환자에 대한 혜택을 제공할 것 같지 않고 약물-내성 박테리아의 발달 위험을 증가시킨다.

심한 간 손상 환자의 증가된 전신 노출이 존재한다. 동물 독성 연구는 심한 간 손상 환자에게 보여진 전신 노출을 달성하지 않았다. 임상적 시험은 MELD 스코어 <25인 환자에게 제한되었다. 그러므로, 리팍시민을 심한 간 손상 환자(차일드-푸 C)에게 투여시 주의해야 한다.

1일 3회 복용된 리팍시민 200㎎의 안전성은 두 위약-조절된 임상 실험에서 320명의 환자로 이루어진 여행자 설사 환자에서 평가되었고 환자의 95%가 리팍시민 치료 3 또는 4일을 받았다. 연구된 집단은 평균 연령이 31.3세(18-79세)이고 이들 중 약 3%는 65세 이상, 53%는 남성, 84%는 백인, 11%는 히스패닉이었다.

불리한 반응으로 인한 중단은 환자의 0.4%에서 발생하였다. 중단을 유도하는 불리한 반응은 미각 상실, 이질, 체중 감소, 식욕부진, 구역질 및 비강 세척이었다.

결합된 두 위약-조절된 시험에서 빈도 ≥ 2%에서 발생된 1일 3회 리팍시민 200㎎에 대한 모든 불리한 반응은 표 26에 제공된다. (이는 잠재적인 질환에 기여할 수 있는 불리한 반응을 포함한다.)

인체 시스템에 의하여 제공되는 다음 불리한 반응 또한, 여행자 설사에 대하여 정제 200㎎을 1일 3회 복용한 두 위약-조절된 임상 실험에서 리팍시민을 복용하는 환자 <2%에서 보고된 바 있다. 다음은 약제 노출에 대한 원인적 관계와 관계 없는 불리한 반응을 포함한다:

혈액 및 림프계 장애: 림프구증가, 단핵구증가, 중성구감소;

귀 및 미로 장애: 귀 통증, 멀미, 이명;

위장관 장애: 복부 팽만, 설사 NOS, 건조 인두, 대변 이상 NOS, 잇몸 장애 NOS, 서혜 탈장 NOS, 건조 입술, 위 불쾌감;

일반적 장애 및 투여 부위 상태: 흉통, 피로, 권태, 통증 NOS, 쇠약;

감염 및 만연: 이질 NOS, 기도 감염 NOS, 상부 기도 감염 NOS;

손상 및 중독: 일광화상;

조사: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 증가, 혈변, 혈뇨, 체중 감소;

대사 및 영양 장애: 식욕부진, 탈수;

근골격, 연결 조직 및 골 장애: 관절통, 근연축, 근육통, 경부통;

신경계 장애: 악몽, 어지럼증, 편두통 NOS, 실신, 미각 상실;

정신 장애: 불면증;

신장 및 요로 장애: 담즙뇨, 배뇨장애, 혈뇨, 다뇨, 단백뇨, 빈뇨;

호흡기, 흉부 및 종격 장애: 호흡곤란 NOS, 코 통로 자극, 코인두염, 인두염, 인후두통, 비염 NOS, 비루;

피부 및 피하 조직 장애: 축축함, 발진 NOS, 발한 증가; 및

혈관 장애: 일과성 열감.

간성 뇌병증

아래에 기재된 데이타는 6개월 동안 노출된 265명 및 1년 이상 노출된 202명을 포함하는(평균 노출 기간 364일), 348명 환자에 있어서 리팍시민 550㎎에 대한 노출을 반영한다. 성인 환자의 현성 간성 뇌병증 재발 위험을 감소시키기 위한 1일 2회 복용된 리팍시민 550㎎의 안전성을 6개월 위약-조절된 임상 시험(n = 140) 및 장기간 후속 연구(n = 280)에서 평가하였다. 연구된 집단은 평균 연령이 56.26세(범위: 21-82세)이고; 환자의 약 20%가 65세 이상, 61%가 남성, 86%가 백인, 4%가 흑인이었다. 시험에서 환자의 91%는 락툴로스를 동시에 복용하고 있었다. 세 개의 6개월 시험에서 5% 이상 발병률 및 위약 그룹에서보다 리팍시민 550㎎ 치료된 피검체에서 보다 높은 발병률로 발생된 전체 불리한 반응이 표 27에 제공된다. (이는 잠재 질환으로 인한 불리한 사건을 포함한다.)

신체 시스템에 의하여 제공되는, 다음 불리한 반응은 또한 간성 뇌병증에 대하여 1일 2회 경구로 리팍시민 550㎎을 복용한 환자의 2% 초과 5% 미만에서의 위약-조절된 임상 시험에서 보고되었다. 다음은 약제 노출에 대한 원인 관계에 관계 없이, 위약보다 높은 발병률로 발생하는 불리한 사건을 포함한다.

귀 및 미로 장애: 현기증;

위장관 장애: 하부 복통, 복부 압통, 건조 구강, 식도 정맥류 출혈, 위 불쾌감;

일반 장애 및 투여 부위 상태: 흉통, 일반적 부종, 인플루엔자 유사 질병, 통증 NOS;

감염 및 만연: 연조직염, 폐렴, 비염, 상부 기도 감염 NOS;

손상, 중독 및 시술 합병증: 타박상, 낙하, 시술 통증;

조사: 체중 증가;

대사 및 영양 장애: 식욕부진, 탈수, 고혈당증, 고칼륨혈증, 저혈당증, 저나트륨혈증;

근골격, 연결 조직 및 골 장애: 근육통, 극도의 통증;

신경계 장애: 불면증, 주의력 장애, 감각 저하, 기억력 손상, 떨림;

정신과 장애: 혼란 상태;

호흡기, 흉부 및 종격 장애: 비출혈; 및

혈관 장애: 저혈압.

다음 불리한 반응은 리팍시민의 사용 승인 후 동안 확인되었다. 당해 반응은 공지되지 않은 집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 빈도수 추정은 할 수 없다. 당해 반응은 이들의 심각도, 보고 빈도수 또는 리팍시민과의 원인 관계로 인하여 포함시키기 위하여 선택되었다.

감염 및 만연

씨. 디피실레 관련된 결장염 사례가 보고되었다.

박탈동종효소 피부염, 발진, 혈관신경성 부종(안면 및 혀 부기 및 삼키기 곤란함), 두드러기, 홍조, 가려움증 및 아나필락시스를 포함하는 과민성 반응이 보고되었다. 당해 사건은 약제 투여한지 15분 내에 일찍 발생되었다.

시험관내 연구는 리팍시민이 2 내지 200ng/mL 범위의 농도에서 시토크롬 P450 동종효소 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 CYP3A4를 억제하지 않음을 나타내었다. 리팍시민은 임상적 사용에서 당해 효소를 억제하는 것으로 예상되지 않는다.

시험관내 연구는 리팍시민이 CYP3A4를 유도한다고 제안하였다. 그러나, 정상 간 기능을 갖는 환자에 있어서, 권장된 용량 용법의 리팍시민은 CYP3A4를 유도한다고 예상되지 않는다. 리팍시민이 상승된 리팍시민 농도를 갖는 감소된 간 기능 환자에 있어서 동시의 CYP3A4 기질의 약동학에 현저한 영향을 미칠 수 있는지는 공지되어 있지 않다.

시험관내 시험은 리팍시민이 P-당단백질의 기질임을 제안하였다. P-당단백질을 억제하는 동시적 약제가 리팍시민의 전신 노출을 증가시킬 수 있는지는 공지되어 있지 않다.

리팍시민은 150 내지 300㎎/kg의 용량에서(체표면적에 대하여 조절된, 여행자 설사에 대한 임상적 용량의 약 2.5 내지 5배[600㎎/일] 및 간성 뇌병증에 대한 임상적 용량의 약 1.3 내지 2.6배[1100㎎/일]) 래트의 기형을 발생시켰다. 리팍시민은 62.5 내지 1000㎎/kg의 용량(체표면적에 대하여 조절된, 여행자 설사에 대한 임상적 용량의 약 2 내지 33배[600㎎/일], 및 간성 뇌병증에 대한 임상적 용량의 약 1.1 내지 18배[1100㎎/일])에서 래빗의 기형을 발생시켰다. 당해 효과는 구개열, 무악, 턱 단축, 출혈, 부분 눈뜸, 작은 눈, 하악단소, 불완전 골화 및 증가된 흉요 척추를 포함한다.

사람 용량의 2.5 내지 5.0배 이하의 용량(체표면적에 대하여 조절됨)에서의 래트 및 사람 용량의 2.0 내지 33.0배 이하의 용량(체표면적에 대하여 조절됨)에서의 래빗에서 재생 연구를 수행하였으며, 리팍시민으로 인한 손상된 생식능력 또는 태아에 대한 해로움의 증거가 나타나지 않았다.

두 가지 연구가 간 손상 환자의 리팍시민의 약동학을 평가하였다. 제1 연구에서는 m평균(mMean; SD) 피크 리팍시민 혈장 농도 13.5(14.8)ng/mL가 7일 동안 매일 3회 투여된 리팍시민 800㎎의 제1 용량 투여 후 3시간만에 간성 뇌병증 환자에서 검출되었고; 투여된 용량의 0.1% 미만이 7일 후 뇨에서 회수되었다. 리팍시민의 제한된 전신 흡수율 때문에, 간 부전 환자에 대해서는 특이 용량 조절이 권고되지 않는다. 제2 연구에서는 환자는 1일 2회 리팍시민 550㎎을 투여받았다. 차일드-푸 A 및 차일드-푸 B의 간 손상 등급을 갖는 환자에 있어서 평균(SD) 리팍시민 정상-상태 전신 노출 값(C_max)은 19.5(11.4)ng/mL 및 25.1(12.6)ng.h/mL(건강한 개체에서 관찰된 정상-상태 C_max 값보다 각각 약 5.7배 및 7.4배 높음)였다. 간 손상 환자에 있어서의 리팍시민에 대한 이러한 전신 노출 증가는 위장관 국소 작용 및 낮은 전신 생체이용률로 인하여 리팍시민을 사용한 용량 조절을 필요로 하지 않는다.

예시적인 용량형은 리팍시민, 비-아미노글리코사이드 반합성, 비전신 항생제(리파마이신 SV로부터 유도됨)를 함유한다. 리팍시민은 리팜핀의 구조적 유사체이다. 리팍시민의 화학명은, (2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-펜타하이드록시-27-메톡시-2,4,11,16,20,22,24,26-옥타메틸-2,7-(에폭시펜타데카-[1,11,13]트리엔이미노)벤조푸로[4,5-e]피리도[1,2-a]-벤즈이미다졸-1,15(2H)-디온,25-아세테이트이다. 실험식은 C₄₃H₅₁N₃O₁₁이고, 이의 분자량은 785.9이다.

예시적인 경구 투여용 리팍시민 정제는 막-피복되고, 리팍시민 200㎎ 또는 550㎎을 함유한다. 각각의 정제는 콜로이드성 이산화규소, 이나트륨 에덴테이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 하이프로멜로스, 미세결정성 셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 적색 산화철, 나트륨 전분 글리콜레이트, 활석 및 이산화티탄을 함유한다.

간성 뇌병증(HE)의 중증도를 감소시키는 데 있어서의 리팍시민 효능에 대한 용량 반응 관계는 등급 1, 2 또는 3 HE 환자의 이중-맹검 용량-범위 연구(7일 동안 전체 일일 용량 600, 1200 또는 2400㎎)에서 달성되었고, 인덱스 측정 다중 HE 증상에 의하여 측정된 바와 같은, 기준선으로부터의 개선이 모든 그룹에서 관찰되었고; 증상 인덱스 스코어의 평균 변화(개선)은 각각 600㎎, 1200㎎ 및 2400㎎의 전체 일일 용량을 수령한 그룹에서 -0.064, -0.103 및 -0.107이었다.

급식 및 절식 상태하에 2 x 200㎎ 용량으로서 제공된 일일 경구 400㎎ 용량 후의 14명의 건강한 피검체 및 단일 550㎎ 용량의 12명의 건강한 피검체에서의 리팍시민의 평균 혈장 약동학 파라미터를 표 28에 요약한다.

^* 중앙값 범위

리팍시민은 식품의 존재 또는 부재하에 투여될 수 있다. 리팍시민의 전신 흡수율은 절식 상태 및 고지방 조식 후 30분 이내에 투여시 둘 다 최소이다. 리팍시민은 식품 존재 또는 부재하에 투여될 수 있다.

14C-리팍시민은 4명의 건강한 남성 피검체에게 단일 용량으로서 투여되었다. 투여 후 168시간 동안 3명의 피검체의 뇨 및 대변에서의 방사능의 평균 전체 회복률은 용량의 96.94 ± 5.64%였다. 방사능은 대변에서 거의 독점적으로 배설되었고(용량의 96.62 ± 5.67%), 용량의 적은 비율(용량의 평균 0.32%)만이 뇨에서 배설되었다. 대변 추출물의 분석은 리팍시민이 변화되지 않은 약제로서 배설되었음을 나타내었다. 뇨 중의 방사능량(용량의 <0.4%)은 리팍시민이 위장관으로부터 불량하게 흡수되고, 변화되지 않은 약제로서 변에 거의 독점적으로 완전히 배설됨을 나타낸다. 평균 리팍시민 약동학 파라미터는 C_max 4.3 ± 2.8ng/mL 및 AUCt 19.5 ± 16.5ng?h/mL이고 중앙 Tmax는 1.25시간이었다.

여행자 설사

리팍시민의 전신 흡수율(매일 200㎎ 3회)을 3일 치료 과정의 제1일 및 제3일에 이질 도전된 13명의 피검체에서 평가하였다. 리팍시민 혈장 농도 및 노출은 낮고 가변성이었다. 3일 동안의 반복 투여(9용량) 후의 리팍시민 축적 증거는 없었다. 3 내지 9 연속적인 용량 후 피크 혈장 리팍시민 농도는 제1일에 0.81 내지 3.4ng/mL의 범위이고, 제3일에 0.68 내지 2.26ng/mL의 범위였다. 유사하게, AUC_0-최종 평가는 제1일에 6.95 ± 5.15ng?h/mL였고, 제3일에 7.83 ± 4.94ng?h/mL였다. 리팍시민은 경구 투여 후 제한된 전신 노출 때문에 전신 박테리아 감염 치료에 적합하지 않다.

간성 뇌병증

건강한 피검체의 리팍시민 550㎎의 단일 용량 및 다중 용량 후, 피크 혈장 농도에 이르는 평균 시간은 약 1시간이었다. 약동학(PK) 파라미터는 매우 가변성이고, AUC를 기준으로 한 축적 비는 1.37이었다.

리팍시민 550㎎을 1일 2회 복용한 간 손상 환자의 약동학(차일드-푸 A 및 차일드-푸 B의 간 손상 등급)을 개방-표지 리팍시민 연구에서 평가하였다. 차일드-푸 스코어 A 및 B를 갖는 피검체(각각 118 및 161ng*h/mL)의 리팍시민 노출 값(AUCτ)은 각각 1일 2회 550㎎(12.3ng*h/mL)의 경구 용량 이후 건강한 피검체에서 관찰된 것 보다 약 9.6배 및 13.1배 높았다. 건강한 피검체의 약동학에서 상호주관적인 가변성은 일반적으로 간 손상 환자에서 측정된 것과 유사하였다.

리팍시민은 식품의 존재 또는 부재하에 투여될 수 있다.

동물 약동학 연구는 경구 투여된 리팍시민의 80% 내지 90%가 간 및 신장의 0.2% 미만, 기타 조직의 0.01% 미만으로 장에서 농축됨을 나타내었다. 3일 동안 매일 리팍시민 800㎎으로 치료된 감염성 설사를 갖는 성인에서, 변 중의 리팍시민의 농도는 치료가 종결된 후의 날에 평균 ~8000㎍/g이었다.

질량 밸런스 연구에서, 건강한 지원자에게 400㎎ ¹⁴C-리팍시민을 경구 투여 후, 96.94% 전체 회수 중에서, 투여된 방사능의 96.62%가 변하지 않은 약제로서 거의 독점적으로 변에서 회수되고, 0.32%는 변화지 않은 약제로서 0.03%로 대부분 대사물로서 뇨에서 회수되었다. 리팍시민은 혈장에서 18% 방사능의 원인이 된다. 이는 흡수된 리팍시민이 변하지 않은 약제의 최소의 신장 배설로 대사됨을 제안한다. 리팍시민을 대사하는 원인이 되는 효소는 공지되어 있지 않다.

개별적인 연구에서, 리팍시민은 완전한 위장관 점막을 갖는 환자의 담낭절제술 후 담즙에서 검출되어, 리팍시민의 담낭 배설을 제안하였다.

간 손상

리팍시민의 전신 노출은 건강한 피검체와 비교한 간 손상 환자에 있어서 현저히 상승되었다. 차일드-푸 등급 C 간 손상을 갖는 환자의 평균 AUC는 차일드-푸 등급 A 간 손상을 갖는 환자에서보다 2배 높았다(표 28 참조).

시험관내 약물 상호 작용 연구는 리팍시민이 2 내지 200ng/mL 범위의 농도에서 사람 간 시토크롬 P450 동종효소 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4를 억제하지 않았음을 나타내었다. 시험관내 간세포 유도 모델에서, 리팍시민은 리팜핀이 유도하는 것으로 공지된 동종효소인, 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)를 유도하는 것으로 나타났다. 미다졸람 및 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트를 함유하는 경구 피임제를 사용하는 두 가지 임상적 약물-약물 상호 작용 연구는 리팍시민(3일 동안 200㎎ TID)이 당해 약물의 약동학을 변경시키지 않았고, 7일 또는 14일 동안의 리팍시민 550㎎ TID는 단일 경구 미다졸람 용량 이후 미다졸람에 대한 약간만 감소된 노출을 발생시킴을 나타내었다.

시험관내 연구에서, 리팍시민은 0.2μM의 농도에서 CYP3A4를 유도하는 것으로 나타났다.

시험관내 연구는 리팍시민이 P-당단백질의 기질임을 제안한다. P-당단백질 억제제 메라파밀의 존재하에, 리팍시민의 유출 비는 시험관내 50% 초과로 감소되었다. 리팍시민에 대한 P-당단백질 억제의 효과는 생체내에서 평가되지 않았다.

P-gp 수송체에 대한 리팍시민의 억제 효과는 시험관내 연구에서 관찰되었다. P-gp 수송체에 대한 리팍시민의 효과는 생체내에서 평가되지 않았다.

미다졸람 2㎎ 정맥내 또는 미다졸람 6㎎ 경구의 단일 용량의 약동학에 대한 3일 동안 및 7일 동안 8시간마다 경구 투여된 리팍시민 200㎎의 효과를 건강한 피검체에서 평가하였다. 미다졸람 단독 사이 또는 리팍시민과 함께, 정맥내 또는 경구 미다졸람 또는 이의 주요 대사물, 1'-하이드록시미다졸람의 전신 노출 또는 제거 메트릭스(metrics)에서 현저한 차이가 관찰되지 않았다. 그러므로, 리팍시민은 200㎎ 일일 3회 투여 용법에 대하여 장 또는 간의 CYP3A4 활성에 현저한 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다.

리팍시민 550㎎을 7일 및 14일 동안 건강한 피검체에게 1일 3회 투여한 후, 경구 단일 미다졸람 2㎎의 평균 AUC는 미다졸람을 단독으로 투여시보다 각각 3.8% 및 8.8% 낮았다. 미다졸람의 평균 C_max는 리팍시민이 미다졸람 투여 전 7-14일 동안 투여시 또한 4-5% 감소되었다. 이러한 상호 작용도는 임상적으로 의미있는 것으로 고려되지 않는다.

전신 노출이 상승된 손상된 간 기능을 갖는 환자에 있어서 CYP3A4에 대한 리팍시민의 효과는 공지되어 있지 않다.

에티닐 에스트라디올 0.07㎎ 및 노르게스티메이트 0.5㎎을 함유하는 경구 피임제

경구 피임제 연구는 3일 동안 일일 3회 경구 투여된 리팍시민 200㎎(여행자의 설사에 대한 투여 용법)이 에티닐 에스트라디올 0.07㎎ 및 노르게스티메이트 0.5㎎을 포함하는 경구 피임제의 단일 용량의 약동학을 변경시키는지 측정하기 위하여 28명의 건강한 여성 피검자의 개방-표지, 교차 디자인을 이용하였다. 결과는 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트의 단일 용량의 약동학이 리팍시민에 의하여 변경되지 않음을 나타내었다.

시험관내 연구 데이타는 리팍시민이 P-당단백질에 대한 대체물임을 제안한다. 리팍시민은 P-gp의 약한 억제제이고; 경구 용량 투여 이후의 혈장 중에서 예상되는 것보다 현저히 높은 농도(50μM)에서, 리팍시민은 모델 P-gp 기질의 수송을 부분적으로만 억제하였다. 그러므로, P-당단백질에 의하여 영향받는 기타 약제와의 임상적으로 현저한 상호 작용이 예상되지 않는다.

리팍시민은 주로 대변에서 배설된다. 400㎎ 14C398 리팍시민을 건강한 자원자에게 경구 투여 후, 용량의 약 97%가 거의 전체적으로 변화하지 않은 약제로서 대변에서 회수되었고, 0.32%는 뇨에서 회수되었다.

리팍시민은 리파마이신 SV로부터 유도된 비-아미노글리코사이드 반합성 항생제이고; 이는 리팜핀의 구조적 유사체이다. 리팍시민의 작용 메카니즘은 표적 미생물의 DNA-의존성 RNA 폴리머라제의 억제에 좌우되어, RNA 합성의 쇄 형성의 개시 억제를 유도한다.

플루오로퀴놀론 및 아미노글리코사이드와 비교하여 리팍시민으로 치료된 환자의 대변 병원체의 낮은 박멸률 및 장내균총의 교대 부족은 독특한 작용 메카니즘을 나타낸다. 리팍시민은 약물의 저치료 수준 및 장관독소원성 이. 콜라이의 정착 핌브리애(colonization fimbriae)로 알 수 있는 바와 같이, 장내 박테리아 병원체를 죽이지 않고 이의 독성 인자를 변경할 수 있다. 리팍시민은 MIC.1의 1/32로 낮은 농도에서 감수성 및 저항성 박테리아 균주 둘 다에서 형태 변경을 유발하였다. 리팍시민은 저항성 박테리아의 생존력 및 독성을 감소시켜, 생체내 병원균이 약제의 sub-MIC에 노출되는 경우, 약화된 이의 생리학적 기능 뿐만 아니라 유전자 독성 및 항생제 내성도 전체적으로 발현되지 않음을 제안한다.

리팍시민은 다수의 그램-양성 및 그램-음성 박테리아, 예를 들면, 에세리치아 콜라이에 대한 시험관내 항미생물 활성을 갖는다. 동물 및 사람 연구는 경구 투여 후 무시할만한 전신 리팍시민 흡수율(< 1%)을 나타낸다. 위장관으로부터의 리팍시민의 무시할만한 전신 흡수율은 전신 흡수된 항생제와 관련된 잠재적 불리한 사건을 최소화시킨다. 리팍시민은 위장관에 대해 고농도로 전달되고, 이는 치료학적 작용 부위이다.

리팍시민은 박테리아 RNA 합성의 억제를 유발하는 박테리아 DNA 의존성 RNA 폴리머라제의 베타-아단위에 결합하여 작용한다.

이. 콜라이는 시험관내 리팍시민에 대한 내성을 발현시키는 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 효과의 임상적 유의성은 연구된 적이 없다.

리팍시민은 리팜핀의 구조 유사체이다. 높은 리팍시민 최소 억제 농도(MIC) 값을 갖는 유기체는 또한 리팜핀에 대한 상승된 MIC 값을 갖는다. 리팍시민과 기타 항미생물제 종류 사이의 교차 저항성은 연구된 바가 없다.

리팍시민은 본원에 기재된 바와 같은 감염성 설사의 임상적 연구에서 이후의 병원체에 대하여 활성인 것으로 나타났다.

HE에 대하여, 리팍시민은 위장관 균총에 영향을 미친다고 여겨진다.

시험관내 감수성 시험은 국립 임상 실험 표준 위원회(NCCLS) 한천 희석 방법 M7-A612에 따라 수행하였다. 그러나, 감수성 시험과 임상적 결과 사이의 상관 관계는 측정되지 않았다.

에세리치아 콜라이는 시험관내 리팍시민에 대한 내성을 발달시키는 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 효과의 임상적 유의성은 연구된 바 없다. 리팍시민은 리팜핀의 구조적 유사체이다. 높은 리팍시민 최소 억제 농도(MIC) 값을 갖는 유기체는 또한 리팜핀에 대한 상승된 MIC 값을 갖는다. 리팍시민과 기타 항미생물제 종류 사이의 교차 저항성은 연구된 바가 없다.

심장의 악성 신경집종은 150 내지 250㎎/kg/일(용량은 상대적 신체 표면적 비교를 기준으로 하여, 여행자 설사에 대한 일일 3회 200㎎의 권장 용량의 2.4 내지 4배 및 간성 뇌병증에 대한 일일 2회 550㎎ 권장 용량의 1.3 내지 2.2배에 상응함)에서 2년 동안 경구 위관영양에 의하여 리팍시민을 수령한 수컷 Crl:CD？(SD) 래트에서 현저히 증가하였다. 150 내지 2000㎎/kg/일(용량은 상대적 신체 표면적 비교를 기준으로 하여, 여행자 설사에 대한 일일 권장 용량의 1.2 내지 16배 및 간성 뇌병증에 대한 일일 권장 용량의 0.7 내지 9배에 상응함)에서 26주 동안 리팍시민으로 경구 투여된 Tg.rasH2 마우스들의 종양 증가는 없었다.

리팍시민의 발암 가능성을 CD 래트로 2년 연구에서 검사하였다. 20, 50 내지 250㎎/kg/일 범위의 용량 수준에서 매일 경구 투여는 발암 효과의 증거를 생성하지 않았다.

유사하게는, Tg.rasH2 마우스를 사용한 연구에서 26주 동안 1500㎎/kg/일(수컷) 및 2000㎎/kg/일(암컷) 이하의 용량으로 리팍시민으로 위관영양에 의한 매일 경구 투여는 비히클 조절과 비교시 종양 발생률을 증가시키지 않았다.

리팍시민은 박테리아 역 돌연변이 검정, 염색체 이상 검정, 래트 골수 소핵 검정, 래트 간세포 예정 이외의 DNA 합성 검정 또는 CHO/HGPRT 돌연변이 검정에서 유전독성이 아니었다. 300㎎/kg 이하(신체 표면적에 대해 조절된, 600㎎/일의 임상적 용량의 약 5배 및 1100㎎/일의 임상적 용량의 약 2.6배)의 용량에서의 리팍시민 투여 이후의 수컷 및 암컷 래트의 생식력에 대한 영향은 없었다.

래트, 래빗 및 개에서의 다중-용량 경구 독성 연구로부터의 결과는 39주 이하의 기간 동안 여행자 설사에 대한 임상적 용량(600㎎/일)의 6 내지 68배 범위의 용량으로 리팍시민의 무시할만한 독성 효과를 나타내었다.

1500㎎/kg/일(수컷) 및 2000㎎/kg/일(암컷) 이하의 용량으로 리팍시민 경구 투여된 Tg.rasH2 마우스를 사용한 26주 연구에서 1일 2000㎎/kg의 2/25 암컷 마우스는 통계학적 유의성에 이르지 않은 낮은 발생률에서 헝클어진 털과 등을 구부린 외형을 나타내었다.

3-6개월 동안 리팍시민의 경구 투여는 래트(50㎎/kg/일)에서의 연결 조직의 간 증식 및 개(100㎎/kg/일)의 간 지방분해를 생성하였다. 그러나, 혈장 약제 수준은 이러한 연구에서 측정되지 않았다. 후속적으로, 리팍시민은 6개월 동안 래트에서 300㎎/kg/일 및 9개월 동안 개에서 1000㎎/kg/일로 높은 용량으로 연구되었지만, 간세포독성에 대한 징후는 관찰되지 않았다. 6개월 래트 및 9개월 개 독성 연구로부터의 최대 혈장 AUC_O-8hr 값(범위: 42-127ng?h/mL)은 간경변 환자의 최대 혈장 AUC_O-8hr 값보다 낮았다(범위: 19-306ng?h/mL).

3일 동안 일일 3회 경구 복용된 200㎎로서 제시된 리팍시민의 효능은 여행자 설사를 갖는 성인 피검체에서의 두 가지 무작위의 다중심, 이중-맹검 위약-조절된 연구에서 평가되었다. 한 가지 연구는 멕시코, 과테말라 및 케냐에 있는 임상 위치에서 수행되었다(연구 1). 다른 연구는 멕시코, 과테말라, 페루 및 인디아에서 수행되었다(연구 2). 변 시험편을 치료 전 및 치료 종료 이후 1 내지 3일에 수집하여 장 병원체를 확인하였다. 두 연구 모두에서의 우세한 병원균은 에세리치아 콜라이었다.

리팍시민의 임상적 효능을 정상 형성된 변으로 복귀 및 증상 해결까지의 시간으로 검정하였다. 초기 효능 종말점은 최종 무정형 변 통과까지의 시간(그 이후 임상적 완치가 선언됨)으로서 정의된 최종 무정형 변까지의 시간(TLUS; time to last unformed stool)이었다. 표 29는 연구 1의 집단을 치료하는 의도(ITT)에 대하여 임상적 치유를 달성한 환자의 수 및 중앙 TLUS를 나타낸다. 설사 기간은 위약 그룹에서보다 리팍시민으로 치료된 환자에서 현저히 짧았다. 위약 그룹의 환자보다 리팍시민으로 치료된 보다 많은 환자가 임상적 치유로서 분류되었다.

^a 위험 비

^b 래트의 차이

연구 1에 대한 미생물 박멸(치료 72시간 후 변의 배양물 중의 기준선 병원체의 부재로서 정의됨) 래트를 기준선에서의 임의 병원체를 갖는 환자에 대해서 및 기준선에서의 에세리치아 콜라이를 갖는 환자의 부분집합에 대해서 표 30에 제시한다. 에세리치아 콜라이는 단지 충분한 수를 갖는 병원체여서 치료 그룹 사이를 비교하도록 하였다.

리팍시민이 위약과 유사한 미생물 활성을 갖더라도, 이는 설사 기간의 임상적으로 현저한 감소 및 위약보다 높은 임상적 치료율을 나타내었다. 그러므로, 환자는 미생물 반응보다 치료에 대한 임상적 반응을 기반으로 하여 관리되어야 한다.

연구 2의 결과는 연구 1에 대하여 제시된 결과를 지지하였다. 또한, 당해 연구는 기준선에서의 발열 및/또는 혈변을 갖는 리팍시민으로 치료된 피검체가 연장된 TLUS를 갖는다는 증거를 제공하였다. 당해 피검체들은 기준선에서의 발열 및 혈변을 갖지 않는 피검체들보다 낮은 임상적 치료율을 가졌다. 발열 및/또는 혈변(이질 유사 설사 증세)을 갖는 다수의 환자들은 기준선 변에서 분리된, 침입성 병원체, 주로 캄필로박터 제주니를 가졌다.

또한 당해 연구에서는, 기준선에서의 단독의 병원체로서 분리된 캄필로박터 제주니를 갖는 리팍시민으로 치료된 대다수의 피검체가 치료에 실패하였고, 당해 환자에 대한 수득한 임상적 치료율이 23.5%(4/17)였다. 위약과 상이하지 않다는 것 이외에, 기준선에서 분리된 캄필로박터 제주니를 갖는 피검체에 대한 미생물 박멸률은 에세리치아 콜라이에서 보여진 박멸률보다 훨씬 낮았다.

3일 동안 8시간마다 복용된 경구 리팍시민 200㎎의 관련되지 않은 개방-표지, 약동학 연구에서, 15명의 성인 피검체는 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri) 2a에 대해 도전하고, 이들 중 13명이 설사 또는 이질을 발현시켜 리팍시민으로 치료받았다. 이러한 개방-표지 도전 시험은 이질 치료에서의 리팍시민 유효성을 검정하기에 적합하지 않았지만, 다음의 관찰이 주목되었다: 8명의 피검체는 24시간 내에 리팍시민 치료에 대한 반응 부족 때문에(2) 또는 발현된 심한 이질 때문에(5), 또는 변의 시겔라 플렉스네리의 재발 때문에(1) 시프로플록사신으로 구조 치료를 받았고; 13명 중 5명의 피검체는 심한 질병 또는 재발의 증거를 나타내지 않았지만 시프로플록사신을 받았다.

1일 2회 경구 복용된 리팍시민 550㎎의 효능은 간성 뇌병증(HE)으로부터 호전되는 것으로 정의된(콘 스코어 0 또는 1) 미국, 캐나다 및 러시아로부터의 성인 피검체의 무작위의 위약-조절된 이중-맹검, 다중심 6개월 시험에서 평가되었다. 유자격 피검체는 이전 6개월만에 만성 간 질환과 관련된 HE의 에피소드가 ≥2였다.

총 299명의 피검체를 무작위화시켜 당해 연구에서 리팍시민(n=140) 또는 위약(n=159)을 받았다. 환자는 평균 연령이 56세(범위, 21-82세)이고, 81% < 65세이고, 61%는 남성이고 86%는 백인이었다. 기준선에서, 환자의 67%는 콘 스코어가 0이고, 68%는 자세고정불능증 등급이 0이었다. 환자는 기준선에서 ≤10(27%) 또는 11 내지 18(64%)의 MELD 스코어를 갖는다. MELD 스코어 > 25인 환자는 참여하지 않았다. 환자의 9%는 차일드-푸 등급 C였다. 락툴로스는 각각의 연구 치료 암(arm)에서 환자의 91%에 의하여 동시에 사용되었다. 연구 프로토콜당, 환자는 돌발 HE 에피소드를 경험한 후 연구에서 빠졌다. 초기 연구 중단에 대한 기타 근거는 다음을 포함하였다: 불리한 반응(리팍시민 6%; 위약 4%), 환자의 빼달라는 요청(리팍시민 4%; 위약 6%) 및 기타(리팍시민 7%; 위약 5%).

주요 종말점은 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간이었다. 돌발 현성 HE 에피소드는 신경학적 기능의 현저한 열화 및 콘 스코어의 등급 ≥ 2로의 증가로서 정의되었다. 기준선 콘 스코어 0을 갖는 환자에서, 돌발 현성 HE 에피소드는 콘 스코어 1 및 자세고정불능증 등급 1의 증가로서 정의되었다.

돌발 현성 HE 에피소드는 6개월의 처리 기간 동안 리팍시민 그룹의 31 내지 140명의 피검체(22%) 및 위약 그룹의 73 내지 159명의 피검체(46%)에 의하여 경험되었다. 사건-부재한 곡선의 카플란-마이어 추정치의 비교는 리팍시민이 6개월 치료 기간 동안 HE 돌발 위험을 58%만큼 현저히 감소시킴을 나타내었다. 도 24에 연구에서의 모든 피검체(n = 299)에 대한 카플란-마이어 사건-부재한 곡선이 제시되어 있다.

결과가 다음의 인구통계적 및 기준선 특징에 의하여 평가되는 경우, 돌발 현성 HE 재발 위험을 감소시키는 데 있어서의 리팍시민 550㎎의 치료 효과는 다음에 대하여 일관성이 있다: 성별, 기준선 콘 스코어, 현재 호전 기간 및 당뇨병. 치료 효과 차이는 작은 샘플 크기로 인하여 다음의 부분모집단에서 검정될 수 없었다: 비-백인(n=42), 기준선 MELD > 19(n=26), 차일드-푸 C(n=31) 및 동시에 락툴로스를 사용하지 않은 피검체(n=26).

도 25는 각각의 하위그룹, Cox 비율 위험 모델에 의하여 측정된 95% 신뢰도 간격에 대한 돌발 현성 HE를 경험할 위험에 대한 위험 비(위약 그룹으로 나눈 리팍시민 그룹)를 나타낸다. 리팍시민과 위약 그룹 사이의 차이에 대한 P-값을 로그 랭크 시험에 의하여 측정하였다.

HE-연관된 입원을 각각 리팍시민 및 위약 그룹에서 140명 중 19명의 피검체(14%) 및 159명 중 36명의 피검체(23%)에 대하여 보고하였다. 리팍시민은 6개월의 치료 기간 동안 HE-연관된 입원에 대한 현저한 위험 감소를 갖고; 위약에 대한 리팍시민 그룹에서의 위험 비는 0.500(95% CI: 0.287 내지 0.873)(p = 0.0129)이었다. 리팍시민 그룹에서의 피검체는 위약과 비교시 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험이 50% 감소되었다. 도 26을 참조한다: HE 연구에서의 제1 HE-연관된 입원까지의 시간(치료 6개월 이하, 170일)(ITT 집단).

HE-연관된 입원(직접적으로 HE로 인한 입원 또는 HE에 의한 합병증으로 인한 입원)은 리팍시민 및 위약 그룹에서 각각 140명 중 19명(14%) 및 159명 중 36명(23%)의 피검체에 대하여 보고되었다. 리팍시민은 6개월의 치료 기간 동안 HE-연관된 입원에 대한 위험 감소가 현저하였고; 위약 그룹에 대한 리팍시민 그룹의 위험 비는 0.500(95% CI: 0.287 내지 0.873)(p = 0.0129)이었다. 리팍시민 그룹에서의 피검체는 위약과 비교시 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험이 50% 감소되었다. 도 26을 참조한다: HE 연구에서의 제1 HE-연관된 입원까지의 시간(치료 6개월 이하, 170일)(ITT 집단).

사건-부재한 곡선의 카플란-마이어 추정치의 비교는 리팍시민이 6개월 치료 기간 동안 HE-연관된 입원 위험을 현저히 50% 감소시켰음을 나타내었다. 사건-부재한 곡선의 카플란-마이어 추정치의 비교를 도 25에 나타낸다.

호기성으로 성장하는 박테리아에 대한 희석 항미생물 감수성 시험 방법. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Sixth Edition, Wayne PA. Approved Standard NCCLS Document M7-A6 January 2003; 23 (2).

리팍시민의 매우 현저한 보호 효과는 독립적으로 분석시 콘 스코어의 기준선으로부터의 어느 한 증가까지의 시간 및 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 어느 한 증가까지의 시간에 대하여 관찰되었고; 위약에 대한 리팍시민 그룹에서의 위험 비는 6개월 치료 기간 동안 콘 스코어의 증가를 경험할 위험(즉, 정신 상태 악화)에 대하여 0.463(95% CI: 0.312 내지 0.685)(p < 0.0001)이고 자세고정불능증 등급 상승을 경험할 위험에 대해서는 0.646(95% CI: 0.414 내지 1.008)(p = 0.0523)이었다.

락툴로스는 가장 빈번하게 동시 사용되는 동시 의약이기 때문에, 기준선에서 연구 동안 락툴로스 사용을 분석하도록 분석이 착수되어 리팍시민 치료 효과가 변경되지 않는다고 보장하였다. 기준선에서 시험 동안, 리팍시민과 조절 그룹 사이의 락툴로스 사용은 상이하지 않았다. 따라서, 리팍시민의 효능을 나타내는 연구 결과는 락툴로스 사용에 의하여 영향받지 않았다.

또한, 환자 하위그룹은 MELD 및 차일드-푸 분석에 의하여 분석하여 치료 그룹과 리팍시민 그룹 사이의 어떠한 차이라도 측정하였다. 리팍시민의 양성 효과는 간 질환 중증도에 의하여 제한되지 않는다고 밝혀졌다. 또한, 하위그룹에 걸쳐 현저한 상호 작용이 존재하지 않는다고도 밝혀졌다. 따라서, 모든 이러한 분석은 리팍시민에게 유리하게 위험 감소를 나타내었다. 도 28은 투여된 리팍시민인 모든 다양한 하위 그룹에 걸친 치료 효과의 일관성이 존재하였음을 나타낸다.

클로스트리듐 디피실 관련된 설사(CDAD)는 리팍시민을 포함하는 거의 모든 항균제의 사용으로 보고된 바 있고, 약한 설사로부터 치명적 결장염까지의 중증도 범위일 수 있다. 항생제로의 치료는 씨. 디피실레를 유도할 수 있는 결장의 정상 균총을 변경시킨다. 환자들은 항생제의 최종 용량 복용 후 2개월 이상 늦게까지도 물변 및 혈변(위경련 및 발열 동반 또는 부재)을 발병시킬 수 있다. 설사가 치료 후 발생하는 경우 또는 치료 동안 개선되지 않거나 악화되는 경우, 환자에게 가능한 한 빨리 전문의와 상담할 것을 권고한다.

심한 간 손상을 갖는 환자(차일드-푸 C)에게 리팍시민에 대한 전신 노출 증가가 존재한다고 알려주어야 한다.

실시예

본 발명의 양태가 이제부터 기재되는 실시예로 제한된다고 해석되지 않아야 하고; 그보다는 본 발명은 본 발명에 제공된 모든 적용 및 당업자의 기술 내에서의 모든 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 함이 인지될 수 있다.

실시예 1: 간 부전을 갖는 피검체에 대한 리팍시민의 효과

피검체는 1일 2회 - 약 12시간마다 리팍시민 550㎎ 1정을 경구 복용할 것을 지시받았다. 리팍시민은 기타 의약, 예를 들면, 락툴로스, 항우울제, 소염제, 메타돈, 처방전 및 비처방전 수면 보조제(예: 루네스타(Lunesta™)(에스조피클론) 및 암비에나(Ambien™)(졸피뎀 타르트레이트)) 및 항히스타민제, 이뇨제, 완하제 또는 변 연화제, 뉴론틴(가바펜틴) 및 리리카(프레가발린)과 함께 공동 투여할 수 있다.

락툴로스 사용은 피검체에 대하여 선택적이었다. 락툴로스를 사용한 피검체에 대하여, 이는 허용된 의학적 실시에 따라 3 내지 7일 관찰 기간 동안 하나의 용량으로 용량 조절하였다.

자세고정불능증 등급

자세고정불능증(퍼덕떨림)은 ≥ 30초 동안 수관절은 굽히고 손가락은 편 상태로 양 팔과 아래팔을 유지하도록 하여 피검체에서 검사하였다. 자세고정불능증은 5등급의 연속에 대하여 측정하였으며, 예를 들면, 아래에 나타낸 바와 같이 각각 등급 0 및 4 = 이상 운동 대 거의 연속적인 상하방향 회전운동(flapping motion)이다:

등급 0 = 떨림 없음;

등급 1 = 드문 상하방향 회전운동;

등급 2 = 때때로 불규칙적 상하방향 회전운동;

등급 3 = 빈번한 상하방향 회전운동; 및

등급 4 = 거의 연속적 상하방향 회전운동.

자세고정불능증 등급에 대한 효능은 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 증가까지의 시간으로서 측정되었다. 자세고정불능증 등급 증가까지의 시간은 리팍시민 제1 용량으로부터 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 증가 초기 발생까지의 일수로서 계산하였다.

돌발 HE 에피소드

리팍시민 또는 위약을 복용하는 시험에서의 각각의 피검체에 대하여 돌발 HE 에피소드[예: 콘 스코어 등급 ≥ 2(예: 0 또는 1 내지 ≥2) 또는 각각 1 등급의 콘 및 자세고정불능증 스코어 증가]를 경험하는 상대적 위험도를 측정하였다. 분석은 생존 분석법을 사용하여 리팍시민 대 위약에 대한 제1 돌발 HE 에피소드까지의 시간을 비교하였다. 제1 돌발 HE 에피소드까지의 시간을 리팍시민의 제1 용량으로부터 돌발 HE(예: 콘 스코어 등급 ≥ 2, 또는 각각 1등급의 콘 및 자세고정불능증 스코어 증가)의 초기 발생까지의 일수로서 계산하였다.

콘 스코어(웨스트 헤이븐 스코어로도 공지되어 있음)에 의하여 정신 상태 변화를 측정하였다. 콘 스코어는 HE 연구에서 정신 상태의 척도로서 널리 사용되어 왔으며, 콘에 의하여 개질된 파슨즈-스미스의 기준을 근거로 한다. 콘 스코어링 시스템에 사용된 등급는 위에 기재되어 있다.

피검체는 0 또는 1의 콘 스코어를 가졌다. 등급 2 이상의 콘 스코어 증가는 돌발 HE 에피소드로 고려되었다.

간성 뇌병증 스코어링 알고리듬(HESA; Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm)

간성 뇌병증 스코어링 알고리듬(HESA)은 임상적 및 신경심리학적 검정 둘 다를 사용하여 정신 상태를 검정하는 방법이다. 알고리듬은 이전에 입증된 바 있으며, 콘 기준과 상호 연관되었다.

CFF 시험은 CNS 기능장애의 정량적 척도로서 인식되어 있고, 진동하는 가시적 자극의 대뇌 프로세싱과 증가된 HE 중증도로 인한 이의 후속적 손상 사이의 상호 관련을 이용한다. CFF 시험은 투여되고, 위약과의 비교시 CFF 결과에서의 통계학적으로 현저히 큰 개선이 리팍시민 피검체에서 관찰되었다(p = 0.0320).

임계 플리커 주파수(CFF)는 스크리닝, 기준선, 3 내지 14회 방문 및 연구 종료시 방문에서 라파예트 플리커 퓨젼(Lafayette Flicker Fusion; Lafayette Instrument Company, Inc)을 사용하여 각각의 피검체에 대하여 검정되었다. 가시적 임펄스와 구간 사이의 1:1 비를 갖는 원형 광 펄스를 0.5 내지 0.1Hz/sec의 점진 단계로 감소하는 주파수로 사용하였다. 초기에 고주파수 펄스(50Hz)로서 발생되고, 환자에게 정상 광의 인상을 제공하는, 백색광의 주파수는, 환자가 정상 광이 깜빡이는 것으로 변화되는 인상을 받을 때까지 점진적으로 감소시켰다. 환자는 이러한 변화를 휴대용 스위치를 눌러서 기록하였다. 플리커 주파수를 8회 측정하고 당해 데이타로부터 각각의 환자에 대한 평균 값을 계산하였다. 당해 과정을 산만한 잡음 없이 조용한 반암실에서 수행하고 이는 약 10분 소요되었다.

임계 플리커 주파수 스코어

임계 플리커 주파수(CFF)를 특수 CFF 기구를 사용하여 각각의 피검체에 대하여 검정하였다. CFF는 피검체가 명멸광으로의 일정한 광 전이를 관찰하는 주파수이고, 헤르츠(Hz)로 측정한다. CFF는 정신 상태의 객관적 검정이다. 39Hz의 CFF 값은 HE를 나타낸 피검체(예를 들면, 콘 ≥ 1)와 HE 증상이 없는 피검체(예를 들면, 콘 = 0) 사이의 분리에 대한 역치인 것으로 나타났으며, 보다 낮은 CFF 값은 보다 심한 HE를 나타낸다⁽⁴³⁾.

CFF는 연속 등급으로 측정되었고, 신속한 연속으로 수행된 8개의 개별적인 퓨전-투-플리커(fusion-to-flicker) 전이 시험의 수단이었다.

암모니아 농도

정맥혈 샘플(10mL)을 채취하고 암모니아 농도를 당해 기술분야에 공지된 방법에 의하여 수득하였다.

콘 스코어(정신 상태 등급) 또는 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 증가까지의 시간

제1 돌발 HE 에피소드까지의 시간을 분석하기 위하여, 생존 분석 방법을 사용하여 콘 스코어(정신 상태 등급) 또는 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 증가까지의 시간에 대한 리팍사민 치료의 유효성을 검정하였다. 콘 스코어 또는 자세고정불능증 등급에서의 증가까지의 시간은 콘 스코어 또는 자세고정불능증 등급에서 리팍시민의 제1 용량으로부터 기준선으로부터의 증가의 초기 발생까지의 일수로서 계산되었다. 콘 스코어 또는 자세고정불능증 등급에서의 증가까지의 시간의 분석은 리팍시민과 위약 사이의 사건에 대한 시간의 비교를 기준으로 하였다.

제1 HE-연관된 입원까지의 시간

제1 HE-연관된 입원까지의 시간에 대한 리팍시민의 효과를 측정하였다. 제1 HE-연관된 입원까지의 시간을 리팍시민의 제1 용량으로부터 HE-연관된 사건에 대한 제1 입원까지의 일수로서 계산하였다. 제1 HE-연관된 입원까지의 시간 분석은 리팍시민과 위약 사이의 입원까지의 시간 비교를 근거로 하였다.

자발적 박테리아성 복막염의 발현까지의 시간

자발적 박테리아성 복막염(SBP)의 발현까지의 시간에 대한 리팍시민의 효과를 측정하였다. SBP의 발현까지의 시간을 리팍시민의 제1 용량으로부터 SBP에 대한 양성 시험을 발생시킨 복막 유체 채취 시간까지의 일수로서 계산하였다. SBP의 발현까지의 시간의 분석은 리팍시민과 위약 사이의 사건까지의 시간 비교를 근거로 하였다.

혈중 암모니아 농도 및 임계 플리커 빈도 값에서의 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 평균 변화

혈중 암모니아 농도 및 임계 플리커 주파수 값에서의 기준선으로부터의 평균 값 및 평균 변화를 수집하였다. 혈중 암모니아 농도 및 임계 플리커 주파수 값의 분석은 정량적 값을 기준으로 하였다(정량적 등급이 아님). 이러한 파라미터상의 기준선으로부터의 평균 변화의 치료 차이는 시간 및 기준선 값에 대한 고정된 효과를 갖는 혼합 효과 모델을 사용하여 평가하였다.

시간 경과에 따른 평균 일일 락툴로스 소비량

피검체의 일일 락툴로스 소비량을 사용하여 각 달에 대한 평균 일일 락툴로스 소비량을 계산하였다. 평균 일일 락툴로스 소비량에서의 기준선으로부터의 평균 변화에 대한 치료 차이를 평가하였다.

CLDQ

CLDQ는 다음 6개의 도메인에서 29항목을 포함한다: 복부 증상(3항목), 피로(5항목), 전신 증상(5항목), 활동(3항목), 감정 기능(8항목) 및 근심(5항목). CLDQ의 전체적 및 각각의 6개의 도메인에 대한 요약 스코어를 계산하고 설명적 통계를 사용하여 28, 56, 84, 112, 140 및 168일에 기준선에서 요약하였다. 전체적 스코어 및 기준선으로부터 28, 56, 84, 112, 140 및 168일까지의 도메인 스코어에서의 평균 변화에 대한 치료 차이를 회수하고 요약하고, 치료 간에 비교하였다.

기준선으로부터 EOT까지의 평균 변화에 대한 치료 차이를 만성 간 질환 질문서(CLDQ)의 피로 도메인 스코어에서의 EOT에서의 기준선으로부터의 변화로서 측정하였다. 유사하게는, EOT에서의 혈중 암모니아 농도에서의 기준선으로부터의 평균 변화를 또한 측정하였다.

삶의 질 검정

SF-36, 만성 간 질환 질문서(CLDQ) 및 주간 졸림 등급을 사용하여 건강 연관된 삶의 질을 측정하였다. 29항목 CLDQ 질문서는 다음 도메인으로 구성된다: 피로, 활동, 감정 기능, 복부 증상, 전신 증상 및 근심.

주간 졸림 등급

주간 졸림 등급에 대한 전체 스코어를 설명적 통계를 사용하여 기준선 및 28, 56, 84, 112, 140 및 168일에 계산하고 요약하였다. 기준선으로부터 28, 56, 84, 112, 140 및 168일까지의 전체 스코어상의 평균 변화에 대한 치료 차이를 요약하고 치료 간에 비교하였다.

도 1은 위약을 복용한 피검체와 위에서 설명한 리팍시민을 복용한 피검체 사이의 락툴로스 일일 사용을 나타내는 선 그래프이다.

도 2는 위약 그룹 및 리팍시민 그룹에 대한 돌발 HE 사건까지의 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타내는 선 그래프이다. 여기에 나타낸 바와 같이, 위약을 복용하는 피검체와 비교하여 리팍시민을 복용하는 피검체에 대한 돌발 HE 사건까지의 시간이 증가되었다.

도 3은 제1 HE-연관된 입원에 대한 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타내는 선 그래프이다. 여기에 나타낸 바와 같이 위약 그룹과 비교하여 리팍시민을 복용하는 피검체에 대한 입원까지의 시간이 증가되었다.

도 4는 콘 스코어의 제1 증가까지의 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타내는 선 그래프이다. 여기에 나타낸 바와 같이, 위약 그룹과 비교하여 리팍시민을 복용하는 피검체에 대한 콘 스코어의 제1 증가까지의 시간이 증가되었다.

도 5는 자세고정불능증 등급의 제1 증가까지의 시간 분포의 카플란 마이어 추정치를 나타내는 선 그래프이다. 여기에 지시된 바와 같이, 위약 그룹과 비교하여 리팍시민을 복용하는 피검체에 대한 자세고정불능증 등급의 제1 증가까지의 시간이 증가되었다.

실시예 2:

다음 표는 HE를 앓고 있는 환자를 치료하는, GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민의 유리한 사용을 지지하는 추가의 증거를 제공한다.

실시예 3: 리팍시민에 의하여 유도되지 않은 CYP3A4

리팍시민에 의한 CYP3A4의 유도는 약 25% 감소된 미다졸람 AUC를 근거로 관찰되었다. 표적 환자 집단 대부분에 있어서 보다 높은 전신 노출이 예상된다.

리팍시민이 7일 이상 동안 고용량(1650㎎/일)으로 경구 투여되는 경우, 미다졸람의 평균 C_max, AUC_0-t, 및 AUC_0-∞는 < 25% 감소되었다. 리팍시민은 잠재적 CYP3A4 유도제이며, 시험관내 연구에서 이는 리팜핀보다 낮은 유도 가능성을 갖는다고 나타났다. (리팍시민의 추정된 장강 농도가 약 5μM이다. 시험관내 연구에서, CYP3A4 활성은 리팍시민 1μM 및 10μM에서 각각 1.7배 및 1.8배 유도되고; 동일한 농도에서, 리팜핀은 CYP3A4를 각각 3.7배 및 4배 유도하였다. 추가로, 리팍시민의 장-표적화 분포는 장으로의 CYP3A4 유도 메카니즘을 제한하는 것으로 여겨지고, 낮은 전신 노출의 결과로서 간 유도를 보존한다. 즉, 리팍시민에 대한 장내 유도와 간 유도의 분리가 존재한다. 이는 7 이하 동안 리팍시민 200㎎ TID 이후에 정맥내 및 경구로 미다졸람이 투여되는 경우 유도 부재에 의하여 지지되는 바와 같이, 본원에 기재된 연구에서 리팍시민을 수령하는 사람에게 나타난다.

어떠한 특정한 과학적 이론에 결부시키려는 것은 아니지만, 간 CYP3A4 유도의 어떠한 위험이라도 간 주위에서 간문 혈류의 상당 비율이 단락되는, 간 손상된 환자에서 추가로 완화될 가능성이 있음이 고려되며³; 그러므로, 이들의 증가된 전신 노출은 간세포에 비례하는 노출 감소를 동반하여야 하고, 환자는 간 CYP3A4 유도 위험의 순수한 증가를 전혀 일으키지 않아야 한다.

실시예 4: 약물 상호작용 연구

리팍시민 200㎎ 정제로 두 개의 임상적 약물-약물 상호 작용 연구를 수행하고, 550㎎ 정제로 한 개의 약물-약물 상호 작용 연구를 수행하였다. CYP3A4에 대하여 공지된 기질인, 미다졸람을 사용한 두 개의 연구 및 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트를 함유하는 경구 피임제를 사용하는 하나의 연구를 수행하여 당해 약물의 약동학에 대한 리팍시민의 효과를 검정하였다. 당해 연구 및 사람 간 분획을 사용한 시험관내 유도 및 억제 연구의 결과를 기반으로 하여, 임상적으로 연관된 약물 상호작용이 리팍시민으로 전혀 기대되지 않는다.

시험관내 연구는 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)와 상호 작용하는 리팍시민의 잠재성을 나타내었지만, 임상적 약물-약물 상호 작용 연구는 리팍시민이 미다졸람의 약동학에 예비전신으로 또는 전신으로 현저히 영향을 미치지 않았음을 나타내었다. 추가의 임상적 약물-약물 상호 작용 연구는 에티닐 에스트라디올 및 노르게스티메이트를 함유하는 경구 피임제의 예비전신 대사에 대한 리팍시민의 효과를 전혀 나타내지 않았다. 그러므로, 사람 시토크롬 P450 동종효소에 의하여 대사된 약제와의 임상적 상호 작용은 예상되지 않는다.

두 가지 연구를 수행하여 미다졸람과의 약물 상호 작용에 대한 잠재성을 평가하였다. 첫 번째는 미다졸람 2㎎ 정맥내 주사(IV) 또는 미다졸람 6㎎ PO의 단일 용량의 약동학에 대한, 3일 동안 8시간마다(Q8H) 및 7일 동안 8시간마다 경구 투여된(PO) 리팍시민 200㎎의 효과를 검정하도록 계획된 개방-표지의 무작위, 교차 약물 상호작용 시험이었다. 전신 노출 메트릭스 또는 IV 또는 PO 미다졸람 또는 이의 주요 대사물인 1'-하이드록시미다졸람의 제거에서, 미다졸람 단독 또는 리팍시민과 병용한 경우 사이에 어떠한 현저한 차이도 관찰되지 않았다. 그러므로, 리팍시민은 장 또는 간 CYP3A4 활성에 현저한 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다.

두 번째 연구인, 개방-표지, 약물-상호 작용 연구는 7일 및 14일의 연속 기간 동안 투여시, 매일 3회 리팍시민, 550㎎ 및 경구 투여된(PO) 미다졸람 2㎎의 효과를 검사하였다. 당해 연구에서 리팍시민은 CYP3A4의 약한 유도제인 것으로 나타났으며; 리팍시민의 낮은 전신 노출이 제공되는데, 이러한 상호 작용은 위장관에 제한되는 것으로 여겨진다. 이러한 유도는 용량 및 투약 기간 둘 다에 의존적이다. 리팍시민이 고용량으로(1650㎎/일) 7일 이상 동안 경구 투여되는 경우, 평균 C_max, AUC_0-t, 및 AUC_0-∞의 미다졸람은 < 25%로 감소되었다.

리팍시민의 시험관내 hERG 잠재성 및 시험관내 단백질 결합. 시험관내 hERG 연구에서, 300μM 이하의 리팍시민 농도는 hERG 칼륨 전류의 50% 억제를 달성하는 데 실패하였다. 300μM에서의 리팍시민 촉진으로 인하여, IC₅₀은 100μM 초과인 것으로 추정되었다. 사실상, 50% 억제율은 달성될 수 없었고; 100μM에서, 평균 억제율은 34.5%였다. 연구에서 간 손상 환자에서 관찰된 최고 C_max는 52.2ng/mL(0.0664μM)였고; 당해 연구에 참여한 환자로부터의 혈장 샘플의 부분집합에서 관찰된 최고 유리형 분율은 44.7%였다. 당해 수치를 사용하여, 최고 기대 유리 혈장 노출은 0.03μM일 것이며, 이는 리팍시민이 hERG 실험에서 시험될 수 있었던 최고 농도와 비교하여 ≥ 3000배의 감소를 나타낸다. 이러한 안전성 허용범위는 hERG IC₅₀과 비결합 C_max 사이에서 30배 분리를 크게 초과하고, 이는 임상적 QT 연장 위험을 최소화시켜 통상적으로 결합된다.

실시예 5: 제1 돌발 사건까지의 시간

제1 연구에 대한 효능 파라미터는 치료 동안의 돌발 현성 HE 에피소드 발생이었다. 돌발 현성 HE 에피소드는 콘 스코어(또는 웨스트 헤이븐 등급) 및 자세고정불능증 등급을 사용하여 측정하였다. 제1 연구에 대하여 정의된 바와 같은, 돌발 현성 HE 에피소드는 자가 관리에 악영향을 초래하고 입원을 유도할 수 있는 신경학적 기능에 현저한, 임상적으로 상당한 열화였다. 효능 종말점, 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간은 리팍시민의 매우 현저한 보호 효과를 나타내었다(상대 위험에서 그룹 사이의 차이에 대하여 p < 0.0001). 리팍시민 치료는 위약과 비교하는 경우, 6개월 치료 기간 동안 돌발 현성 HE를 경험하는 위험을 57.9% 감소시켰다.

또한, 당해 연구를 통해 제1 돌발 현성 HE까지의 시간이 또한 개별적인 지리학적 지방, 미국 대 러시아에서 분석시 리팍시민의 매우 현저한 보호 효과를 나타냄이 드러났다.

리팍시민 치료로 (그렇지 않으면) 환자를 무력하게 할 수도 있는 현성 HE 에피소드를 감소시키고, 환자를 돌볼 필요가 있는 가족 구성원의 부담이 덜해지고, 이러한 환자 집단 및 건강관리 시스템에서의 입원 부담이 감소된다.

제2 연구에서, 유사한 결과가 나타났는데, 예를 들면, 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간에 대한 제2 연구에서는: 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간의 카플란-마이어 추정치가 제1 연구에서의 리팍시민 그룹과 제2 연구에서의 새로운 리팍시민 피검체 사이에서 유사하였다. 또한, 피검체의 유사한 비율이 제1 연구의 리팍시민 그룹(22%, 140명 중 31명[리팍시민 그룹])에서 및 제2 연구의 신규한 리팍시민 그룹(27.6%, 196명 중 54명)에서 돌발 현성 HE를 가졌다.

추가로, 제1 연구 위약 피검체가 제2 연구에 참여함으로써 리팍시민 요법과 교차하는 경우, 리팍시민의 보호 효과가 관찰되었다: 제1 연구에서 이전 위약 경험과 비교시 제2 연구에서의 리팍시민 치료 동안 돌발 현성 HE를 경험할 위험이 70% 감소되었다. 이러한 감소는 노화에도 불구하고 발생하고 아마도 만성 간 질환 집단의 진행 특성일 것이다.

제2 연구는 또한 리팍시민의 보호 효과가 지속성임을 나타내었다: 제1 돌발 HE까지의 시간의 추정치는 제1 연구에 참여 후 호전중인 리팍시민 피검체가 제2 연구에서 추적되는 경우, 돌발 HE로부터의 호전을 장기간 유지함을 나타내었다(리팍시민 요법 680일 이하; 중간 노출 기간은 제1 연구에서 168일이고, 제2 연구에서 253일이었다). 제1 연구 위약에 비하여 이러한 리팍시민 피검체에 대한 돌발 HE 에피소드의 발병률은 낮아서, 리팍시민 치료된 경우 보다 소수의 돌발 HE 에피소드를 나타내었다.

CNS 기능장애의 인지된 정량적 척도인, 임계 플리커 주파수(CFF) 검정은 제1 연구에서의 효능 종말점이었다. CFF 시험은 진동 가시적 자극의 대뇌 프로세싱과 증가된 HE 중증도로 인한 CNS 손상 사이의 상호 관계를 이용한다. 당해 시험은 명멸광이 정상상태인 것으로 인식하는 주파수를 확인한다. 당해 주파수의 감소는 HE의 증가하는 중증도와 연관되었다. 또한, 제1 연구에서의 또 다른 종말점인, 혈중 암모니아의 상승은 현성 HE를 잠재하는 CNS 효과와 연관된 정량적 검정이다.

기준선으로부터 CFF 결과 및 정맥내 암모니아 농도에서의 연구 종료까지의 변화 비교는 위약과 비교시 리팍시민 그룹에서 연구 과정에 걸쳐 통계학적으로 유의한, 보다 큰 개선을 나타내었다(CFF 변화에 대하여 p = 0.0320, 정맥내 암모니아 변화에 대하여 p = 0.0391). 제1 연구에서, CFF 결과와 돌발 현성 HE(주 효능 척도) 사이의 상호 관계가 주목되었다. 정맥내 암모니아 농도는 제1 연구에서의 돌발 현성 HE의 발생과 상호 연관되는 것으로 밝혀졌다.

기타 효능 종말점에 대한 결과는 또한 리팍시민의 보호 효과를 나타내었다. 특히, 제1 HE-연관된 입원까지의 시간의 기타 효능 종말점은 리팍시민 피검체에 대한 위험 감소를 나타내었다.

제1 연구에서, 제1 HE-연관된 입원(예를 들면, HE로부터 직접 기인한 입원 또는 HE가 동반된 입원)까지의 시간의 분석은 위약과 비교시 6개월 치료 기간 동안, HE로 인한 입원 위험 감소가 리팍시민 그룹에서 50%임을 나타내었다. HE-연관된 입원율은 노출에 정상화 후 0.38회 사건/사람 노출 년수(PEY; person exposure years), 리팍시민 대 0.78회 사건/PEY, 위약이었다.

제1 연구에서, HE로 인한 입원 위험(예: HE만으로부터 직접 기인한 입원)은 위약과 비교시 리팍시민 그룹에서 56% 감소되었다. HE로 인한 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.30회 사건/PEY 대 위약 그룹에서 0.72회 사건/PEY였다.

제1 연구에서, 모든 원인으로 인한 입원율 위험은 위약과 비교시 리팍시민 그룹에서 30% 감소되었다. 모든 원인으로 인한 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.92회 사건/PEY 대 위약 그룹에서 1.31회 사건/PEY였다.

제2 연구에서, 낮은 HE로 인한 입원율은 제1 연구에서와 일관적인 비율로 유지되었다: HE로 인한 입원율은 0.29회 사건/PEY이고, 제2 연구에서의 모든 원인으로 인한 입원은 0.66회 사건/PEY였다. 제1 연구 및 제2 연구에서 리팍시민 치료된 피검체에 있어서 일정하게 낮은 HE-연관된/HE로 인한 입원율은 적어도 부분적으로는 말기 간 질환 환자에 나타난 HE로부터의 호전을 유지하는 결과였다.

간성 뇌병증은 HE 없는 연령 매칭된 환자와 비교하여 낮은 삶의 질과 연관된다. HE 환자는 일상의 기능을 크게 방해하고 자가 관리 능력을 감소시키는 피로, 낮잠 및 인식 부족(콘 스코어 1); 및 혼란 및 지남력상실(콘 스코어 2)을 포함하는 증상을 경험한다. 종종, 이러한 자가 관리 부족은 부적합한 영양 및 요법에 대한 비순응성을 유도할 수 있고, 증가된 기면, 육안적 지남력상실 및 혼미와 같은 보다 심한 증상으로 추가로 확대될 수 있으며, 이는 입원을 필요로 한다. 리팍시민 치료는 HE 관련된/HE로 인한 입원에 대하여 보호하여, 환자의 기능적 상태를 개선시키고 간병인에게 이점을 주고; 간경변 및 관련 HE에 관한 경제적 비용을 감소시킨다.

미국의 경우 재발 HE 환자에 대한 치료 선택이 제한되어 있다. 네오마이신 설페이트가 간성 혼수 상태에서의 보조 치료제로 유일하게 승인되어 있다. 통상적인 치료 목적은 암모니아의 생성 및 흡수율을 저하시키는 것이다. 비-흡수성 이당류, 예를 들면, 락툴로스 또는 락티톨이 HE에 대한 제1선 치료제로서 통상적으로 사용된다. 비-흡수성 이당류는 결장 균총 중의 질소 대사를 변화시키고 질소의 대변 배설을 증가시켜 혈장 암모니아 수준을 저하시키는 증거가 존재한다. 네오마이신, 메트로니다졸, 반코마이신 및 파로모마이신을 포함한 광대역의 GI-활성 항생제가 락툴로스와 또는 락툴로스 부재하에 사용되었다. 당해 항생제는 우세한 박테리아에 의하여 우레아의 분할을 억제하여 암모니아와 기타 잠재적 독소 생성을 감소시킴으로써 간접적으로 작용하는 것으로 나타난다. 현재의 치침은(FDA 승인되지 않음) 비-흡수성 이당류를 사용한 치료에 대한 대체로서 네오마이신 또는 메트로니다졸을 사용한 항생제 요법을 권고하고 있다.

비-흡수성 이당류(예: 락툴로스) 요법의 통상의 부작용은 치료 순응성을 방해할 수 있는 불쾌한 맛, 장 습성과 연관된 투여 스케쥴 및 팽만, 복부 경련 및 설사와 같은 GI 부작용을 포함한다. 탈수를 발생시키는 설사가 락툴로스의 사용으로 보고된 바 있으며, 전해질 이상으로서 HE 환자에 대한 현저한 결과가 HE를 악화시키고 신장 기능장애를 유도할 수 있다.

HE의 치료에 있어서 네오마이신과 같은 전신 흡수된 항생제의 사용은 장기간 사용과 관련된 내이독성 및 신독성에 의하여 방해된다. 아미노글리코사이드 유도된 신독성의 발병은 간 질환이 없는 환자보다 간 질환이 진행된 환자에 있어서 실질적으로 더 크다. 일반적인 집단에서 아미노글리코사이드 유도된 신독성의 빈도는 3 내지 11%이다. 라이트먼(Leitman)은 신독성이 입원 동안 정맥내 투여에 의하여 아미노글리코사이드를 수령한 간 질환 환자의 73% 대 간 질환이 없는 환자의 34%에서 발생한다고 보고하였으며; 세레브레라(Cabrera)는 신세관 손상 또는 기능적 신부전이 아미노글리코사이드 치료된 간경변 환자(입원 동안 정맥내 투여)에게 관찰된다고 보고하였다. 추가로, 높은 사망률 및 지속성 신장 손상이 아미노글리코사이드 유도된 신세관을 발현시킨 간경변 환자에서 주목되었다. 그러므로, 아미노글리코사이드는 이제 간 질환이 진행된 환자에 있어서 금기되는 것으로 널리 고려되어 있다.

리팍시민은 이의 나타낸 효능, 유리한 안전성 프로파일 때문에, 그리고 전신 아미노글리코사이드의 단점 및 비-흡수성 이당류 대문에 HE 환자의 치료에 흥미로운 요법이다. 리팍시민은 그램-양성 및 그램-음성 박테리아 둘 다에 대하여 및 호기성 및 혐기성 분리물에 대하여 시험관내 항균 활성의 광대역을 갖는다.

리팍시민은 경구 투여 후 불량하게 흡수되므로, 약제는 위장관에서 선택적으로 활성이다. 추가로, 리팍시민의 사용으로 약물-약물 상호 작용의 위험이 낮아진다. 리팍시민은 기타 통상적으로 사용되는 항균성 약제와 비교하여 보다 낮은 병원체의 대변 박멸율을 갖고, 장내균총의 최소 변경을 유발하여, 리팍시민이 장내 박테리아 감염에서 플루오로퀴놀론과 같은, 기타 통상적으로 사용된 약제와는 상이한 작용 메카니즘을 가짐을 제안한다. 항생제 내성성 발달의 위험은 가능하게는 저항성이 숙주 세포 DNA에서 돌연변이에 의하여 매개되고, 플라스미드를 기반으로 하지 않기 때문에, 이제 네오마이신과 같은 기타 전신 항생제와 비교시 리팍시민을 사용한 만성 치료 동안 낮다.

회고적 차트 보고에서, HE로 인한 입원 수 및 기간, 총 치료 비용 및 HE 종말점(자세고정불능증 등급, 콘 스코어)은 락툴로스를 매일 6개월 동안 수령한 다음, 리팍시민을 매일 6개월 동안 수령한 HE 환자의 락툴로스 치료와 비교시 매우 감소된 것으로 밝혀졌다.

제1 연구는 문헌에서 보고된 이전의 연구의 제한(예를 들면, 불균질 피검체 집단, 적은 집단 크기, 짧은 기간 및 정신 상태에 대한 불충분한 종말점)을 극복하도록 계획되었다.

먼저, 치료 기간은 6개월로 증가시켰다. 이러한 보다 긴 기간은 연구가 6주이하로 제한되는 경우보다 HE 에피소드를 경험하는 피검체의 수가 많도록 계획되었다. 또한, 보다 긴 치료 기간은 만성 간경변 및 관련 재발성, 현성, 에피소드성 HE를 갖는 피검체의 장기간 리팍시민 안전성을 평가할 기회를 제공하였다. 연구로부터 주요 제2 효능 종말점으로서 HE 에피소드로 인한 입원을 측정함으로써 환자 간병 및 경제적 비용에 대하여 HE의 결과가 조사되었다.

제1 연구 및 제2 연구에서 임상적 관련 기준을 사용하여 현성 HE 에피소드를 평가하기 위하여, 정신 상태 손상을 콘 스코어(웨스트 헤이븐 기준)를 사용하여 측정하고, 신경운동 이상의 중증도를 자세고정불능증 등급에 의하여 측정하였다. 콘 스코어 범위는 0기(인격의 검출 가능한 변화 부족) 내지 4기(혼수상태, 대뇌제거 자세, 확장 동공)이다. 콘 스코어는 권장되며, 현성 HE에서의 손상된 정신 상태의 중증도의 등급을 매기는 것에 대하여 골드 표준물을 널리 사용하였다. 자세고정불능증(퍼덕떨림)은 신경학적 손상이 악화되는 중증도를 증가시키는 현성 HE의 신경운동 증상이다.

제1 연구에 대한 대조 그룹은 활성 그룹에서의 리팍시민 처리와 평행하게 매칭된 위약 정제를 받았다. 제2 연구는 재발성, 에피소드성, 현성 HE의 병력을 갖는 피검체의 리팍시민 550㎎ BID의 장기간 안전성을 평가하는 진행중인 개방-표지, 치료 연장 연구였다. 안전성 측정 외에, 콘 스코어 및 자세고정불능증 등급이 연구 기간 동안 검정되어 제1 연구에서 6개월 이하의 리팍시민 치료를 완료하고 이어서 제2 연구에 참여한 피검체, 제1 연구에서 위약을 수용하고 제2 연구에서 리팍시민 치료에 대하여 교차한 피검체, 및 새로운 피검체로서 제2 연구에 참여한 HE 병력을 갖는 환자에서의 약 1년 이하의 치료 동안의 돌발 현성 HE에 대한 리팍시민의 보호 효과를 측정하였다.

사용된 투약법(550㎎ BID)은 HE 환자 및 기타 피검체 집단의 경우 리팍시민을 사용한 과거 임상 경험을 기준으로 하였다. 몇 가지 이전의 연구에서, 리팍시민은 1일당 1200㎎의 용량에서 락툴로스를 동시에 사용하거나 사용하지 않고 HE 피검체에 있어서 안전하고 유효하였다. 리팍시민 대 네오마이신의 6개월 연구(개월당 처리에서 14일 및 비처리에서 14일)에서, 리팍시민 1200㎎/일 및 네오마이신(3 g/일)은 HE 환자에 있어서 유사한 효능을 가졌다. 아미노글리코사이드 항생제는 신독성 위험 때문에 간 질환이 진행된 환자에 있어서는 금기시된다.

효능 종말점은 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간이었다. 돌발 현성 HE 에피소드는 0으로 연구에 참여한 피검체 각각에 대해 콘 스코어의 등급 ≥ 2의 증가(예: 0 또는 1 내지 ≥ 2)로서 또는 콘 및 자세고정불능증 스코어의 1등급 증가로서 정의되었다. 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간은 연구 약제의 제1 용량의 시간으로부터 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 기간이었다. 연구를 완료하고 돌발 현성 HE 에피소드를 경험하지 않은 피검체는 이의 6개월 방문시 검열되었다. 돌발 현성 HE 이외의 근거로 초기에 배제시킨 피검체를 피검체가 돌발 현성 HE 에피소드 또는 이외의 결과(예: 사망 상태)를 경험하는지를 측정하기 위해, 무작위로 6개월에 접촉하고; 피검체가 접촉 전에 돌발 현성 HE 사건을 갖지 않는 경우, 피검체는 접촉 시간에서 검열되었다. 그러므로, 완전한 포획은 6개월 이하의 무작위화후 돌발 현성 HE 에피소드에 대하여 달성되었다. 연구에서의 피검체는 스크리닝 전 6개월 이내에 콘 스코어 ≥ 2에 상응하는 현성 HE의 에피소드 ≥ 2를 가졌다(즉, 피검체는 재발성, 현성 HE로 기록되었다). 기준선 검정에서, 피검체는 콘 스코어 0 또는 1을 갖는 호전 상태였다. 위에서 정의된 바와 같은 돌발 현성 HE 에피소드는, 신경학적 가능상 현저한 악화였다.

제1 연구에서의 기타 효능 종말점은 예를 들면, 다음을 포함하였다:

1. 제1 HE-연관된 입원까지의 시간;

2. 콘 스코어의 기준선으로부터의 증가까지의 시간(정신 상태 등급);

3. 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 증가까지의 시간;

4. 치료 종결시 CLDQ상 피로 도메인 스코어에서의 기준선으로부터의 평균 변화; 및

5. 치료 종결시 정맥내 암모니아 농도에서의 기준선으로부터의 평균 변화.

제1 연구 및 제2 연구의 결과가 본 발명에 제시된다. 제1 연구는 위약과 비교하여 리팍시민 550㎎ BID의 효능 및 안정성을 평가하는, 이중-맹검, 무작위화 위약-조절된 연구였다. 만성 간경변과 연관된 나타낸 재발성, 현성, 에피소드성 HE로부터 호전중인 피검체는 1:1 비에 따라 0일(방문 2)에 무작위화시켜 리팍시민 550㎎ BID 또는 위약을 6개월 동안 받았다. 초기 효능 종말점은 돌발 현성 HE까지의 시간이었다. 돌발 현성 HE는 등급 ≥ 2로의 콘 스코어의 증가(예: 0 또는 1 내지 ≥ 2) 또는 콘 스코어 0으로 연구에 참여한 피검체 각각에 대한 1등급의 콘 및 자세고정불능증 스코어의 증가로서 정의되었다. 피검체는 돌발 현성 HE 에피소드의 시점에 연구를 중단하였다. 제1 연구에 참여 후, 피검체는 개방-표지, 치료-연장 연구에 참여할 선택권을 가졌다(제2 연구)

총 299명의 피검체를 무작위화하여 리팍시민(140명) 또는 위약 (159명)을 받았다. 모든 무작위화 피검체는 연구 약제 1용량 이상을 받았다. 전체 251명의 피검체(84%)(116[리팍시민], 135[위약])가 프로토콜에 명시된 연구를 완료하였다(예를 들면, 6개월의 돌발 현성 HE 시점에서 연구로부터 치료 또는 철수 완료)

연구에서 피검체는 스크리닝 전 6개월 이내에 콘 스코어 ≥ 2에 상응하는 현성 HE의 ≥ 2 에피소드를 가졌다(예: 피검체는 재발성, 현성 HE를 가졌음). 기준선 검정에서, 피검체는 콘 스코어 0 또는 1로 호전 중이었다. 돌발 현성 HE 에피소드는 신경학적 기능의 현저한 악화였다. 돌발 현성 HE 에피소드는 6개월의 치료 기간 동안(170일 이하) 리팍시민 그룹의 140명의 피검체중 31명에 의하여, 그리고 위약 그룹의 159명의 피검체 중에서 73명에 의하여 경험되었다. 그룹 사이의 돌발 현성 HE까지의 시간의 카플란-마이어 추정치의 비교는 리팍시민(p < 0.0001의 보호 효과를 나타내었다. 당해 데이타는 리팍시민 치료가, 위약과 비교시, 돌발 현성 HE를 경험할 위험에서 57.9% 감소를 발생시켰음을 나타낸다. (그렇지 않으면) 리팍시민 치료로 환자를 무력하게 할 수도 있는 현성 HE 에피소드를 감소시키고, 환자를 돌볼 필요가 있는 가족 구성원의 부담이 덜해지고, 이러한 환자 집단 및 건강관리 시스템에서의 입원 부담이 감소된다.

다음의 예후 인자는 돌발 현성 HE 에피소드를 예측 인자로 밝혀졌다: 기준선 연령 (p = 0.0160), MELD 스코어(p = 0.0003), 현재 입증된 호전 기간(p = 0.1089) 및 이전 HE 에피소드 수(p = 0.0022). 당해 데이타는 당해 연구 과정 동안 돌발 현성 HE 에피소드를 경험할 위험에 있어서, 위약과 비교시 리팍시민 치료가 60% 감소시킴을 나타낸다(p < 0.0001).

제1 HE-연관된 입원까지의 시간; 및 HE-연관된 입원 및 모든 원인으로 인한 입원의 빈도수

간성 뇌병증 연관된 입원(HE로부터만 직접 기인한 입원 또는 HE가 동반된 입원)을 각각 리팍시민 및 위약 그룹에서 140명의 피검체 중에서 19명 및 159명의 피검체 중에서 36명에 대하여 보고하였다. 리팍시민은 6개월 동안의 치료 기간 동안 HE-연관된 입원에 대한 보호 효과를 가졌다. 리팍시민 그룹의 피검체는 위약과 비교시 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험이 50% 감소되었다. HE-연관된 입원율은 리팍시민 그룹에서의 0.38회 사건/PEY 대 위약 그룹에서의 0.78회 사건/PEY였다.

간성 뇌병증으로 인한 입원(HE로부터만 직접 기인한 입원)은 각각 리팍시민 및 위약 그룹에서 140명의 피검체 중에서 15명 및 159명의 피검체 중에서 33명에 대하여 보고되었다. 리팍시민은 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원에 대하여 현저한 보호 효과를 가졌고; HE로 인한 입원 위험에 대하여 위약에 대한 리팍시민 그룹에서의 위험 비는 0.438(95% CI: 0.238 내지 0.807) (p = 0.0064)이었다. 리팍시민 그룹의 피검체는 위약과 비교하여 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험이 56% 감소하였다. HE로 인한 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.30회 사건/PEY 대 위약 그룹에서 0.72회 사건/PEY였다.

모든 원인으로 인한 입원 또한 위약 그룹(159명 중 60명)에서보다 리팍시민 그룹(140명 중 46명)에서 더 낮았다(위약과 비교하여 리팍시민 그룹 30% 감소). 모든 원인으로 인한 입원율은, 피검체 노출에 대하여 정규화한 후, 리팍시민 그룹에서 0.90회 사건/PEY이고, 위약 그룹에서 1.26회 사건/PEY였다. HE-연관된 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.38회 사건/PEY이고, 위약 그룹에서 0.78회 사건/PEY였다. 리팍시민 치료는 HE-연관된 입원에 대하여 보호하여, 환자 및/또는 그의 간병인에 대한 삶의 질을 개선시키고, 간경변 및 관련 HE에 관한 경제적 비용을 감소시킨다.

콘 스코어에서 기준선으로부터의 증가까지의 시간 및 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 증가까지의 시간

독립적으로 분석한 당해 종말점 둘 다에 대하여 리팍시민의 보호 효과가 관찰되었고; 위약에 대한 리팍시민 그룹의 위험 비는 6개월 치료 기간 동안 콘 스코어 증가를 경험할 위험에 대하여 0.463(95% CI: 0.312 내지 0.685)(p < 0.0001)이고, 자세고정불능증 증가를 경험할 위험에 대하여 0.646(95% CI: 0.414 내지 1.008)(p = 0.0523)이었다.

치료 종료시 정맥내 암모니아 농도의 기준선으로부터의 변화

리팍시민 그룹은 위약-치료된 피검체와 비교시 정맥내 암모니아 농도 감소가 더 컸다(p = 0.0391).

현성 HE를 잠재한 CNS 효과와 결합된 정량적 검정인, 정맥내 암모니아 농도는 콘 스코어의 임상적 평가(또는 콘 스코어 및 자세고정불능증 등급의 조합)에 의하여 측정하여 돌발 현성 HE의 발생과 매우 상호 연관되는 것으로 밝혀졌다.

콘 스코어 및 자세고정불능증 등급의 추적: 콘 스코어 및 자세고정불능증 등급의 기준선으로부터의 변화

리팍시민의 유리한 치료 효과를 -1(개선) 또는 0(변화 없음); 또는 기준선으로부터의 치료 종료까지의 콘 스코어 1, 2 또는 3(악화)(최종 후기준선 검정 또는 돌발 HE 시기의 검정)의 변화를 갖는 피검체의 비율에 대하여 위약과 비교하여 관찰하였다. 위약과 비교한 리팍시민 그룹에서 피검체의 보다 높은 비율이 -1의 콘 스코어 변화를 경험하거나 변화가 없었고(77.1% 대 53.9%), 피검체의 보다 낮은 비율이 1, 2, 3 또는 4의 콘 스코어 변화를 가졌다. 따라서, 리팍시민을 사용한 치료는 콘 스코어의 악화 예방에 있어서 위약보다 효과적이었다(위약에 대하여 2.46배, p ≤ 0.0001).

기준선으로부터 자세고정불능증 등급의 치료 종료까지의 변화에 대하여, 위약 그룹에 대한 리팍시민 그룹의 피검체의 현저히 보다 높은 비율은 -2, -1 및 0의 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 변화를 가졌고(88.5% 대 77.0%), 피검체의 현저히 낮은 비율이 1, 2, 3 또는 4의 변화를 가졌다(11.6% 대 23.2%). 따라서, 리팍시민을 사용한 치료는 자세고정불능증 등급의 악화 예방에 있어서 위약보다 효과적이었다(위약에 대하여 1.92배, p = 0.0262).

CFF 결과에 있어서 기준선으로부터의 변화

CFF의 증가된 결과는 HE 환자의 신경학적 기능에 있어서의 개선을 나타낸다. 리팍시민 그룹의 피검체는 위약과 비교시 기준선으로부터 치료 종결까지의 CFF 결과 증가가 현저히 컸다. CFF 결과의 평균 변화(± 표준 편차[SD])는 리팍시민 그룹에서 0.945(±4.75) 대 위약 그룹에서 0.355(±4.70)였다(p = 그룹 사이의 차이에 대하여 0.0320). 정맥내 암모니아 농도와 유사하게, CFF는 돌발 HE의 예측성이 높다고 나타났다.

연구 약제에 대한 중간 노출은 리팍시민 그룹에서 168일(범위: 10 내지 178)이고, 위약 그룹에서 110일(범위: 6 내지 176)이었다. 총 64명의 피검체(33[리팍시민] 및 31[위약])가 141일 및 168일 동안 치료를 받았고, 98명의 피검체(57[리팍시민] 및 41[위약])가 168일 초과로 치료를 받았다. 노출 기간의 결과는 위약 그룹에서보다 리팍시민 그룹에서의 피검체의 보다 낮은 비율이 연구 중단(프로토콜당, 돌발 현성 HE 이후의 연구로부터 중단된 피검체)을 초래하는 돌발 현성 HE를 경험하였다는 결과와 일치한다.

치료 발생 AE, 중증 TEAE, 약제 연관된 TEAE, 치료 발생 SAE, 중단을 발생시키는 TEAE를 갖는 피검체 및 사망한 피검체의 비율은 위약과 리팍시민 그룹 사이에서 유사하였다. 피검체의 총 79.9%(299명 중 239명)가 연구 과정 동안 TEAE를 경험하였다. 가장 일반적인 TEAE(예: 총 피검체의 ≥ 10%에서[병용된 위약 + 리팍시민])는 피검체에 의하여 다음이 경험되었다: 설사(10.7%[리팍시민] 대 13.2%[위약]), 구역질 (14.3% 대 13.2%), 말초 부종(15% 대 8.2%), 피로(12.1% 대 11.3%), 어지러움(12.9% 대 8.2%), 복수(11.4% 대 9.4%) 및 두통(10% 대 10.7%).

제2 연구는 재발성, 현성, 에피소드성 HE의 병력을 갖는 피검체의 리팍시민 550㎎ BID의 장기간 안정성을 평가하는 진행중인 개방-표지, 치료-연장 연구이다. 모든 유자격 피검체는 스크리닝(≥ 1 자격부여 에피소드가 필요함) 전 12개월 이내에 콘 스코어 ≥ 2, 기준선 검정에서 2 이하의 콘 스코어에 상응하는 보고된 중증도를 갖는 현성 HE 에피소드의 병력을 가졌고, 제1 연구에 참여하거나 새로운 피검체였다. 제1 연구와는 달리, 피검체는 돌발 현성 HE 에피소드를 경험한 후 연구로부터 빠질 필요가 없었다.

총 267명의 피검체가 참여하고, 208명은 중간 임상적 차단 시간에서 활성이었다. 추가의 데이타는 데이타베이스 동결 시간까지 중간 보고서를 위하여 회수되었다.

콘 스코어 및 자세고정불능증 등급은 연구 과정 동안 검정되었다. 그러므로, 제1 연구에서 6개월의 리팍시민 치료를 완료한 다음, 제2 연구에 참여한 피검체, 제1 연구에서 위약을 받은 다음, 제2 연구에서 리팍시민을 시작한 피검체 및 제2 연구에서 리팍시민 요법을 시작한 신규 피검체에 대한 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간을 측정하는 것이 가능하였다. 680일(1.9년) 이하 동안 리팍시민을 복용한 피검체에 있어서, 치료 기간 동안의 돌발 현성 HE 에피소드는 전체 피검체 266명 중 72명(27.1%)에 의하여 경험되었다: 신규한 리팍시민 그룹에서는 196명 중에 54명(27.6%)이고, 연속 리팍시민 그룹에서는 70명 중의 18명(25.7%)이다.

제1 돌발 HE까지의 시간 프로파일은 제1 연구에서의 리팍시민 그룹과 제2 연구에서의 신규한 리팍시민 그룹 사이에서 유사하였다. 리팍시민의 지속성 보호 효과는 제1 연구에서 출발하고 제2 연구에서 지속하는 리팍시민을 받은 피검체에서 관찰되었다(리팍시민에 대한 중간 노출은 제1 연구에서 168일이고, 제2 연구에서 253일이었다).

전체 266명의 환자 중에 133명은 어떠한 원인으로 입원하였다: 신규 리팍시민 그룹에서 98명, 연속 리팍시민 그룹에서 35명. 피검체 노출에 대한 정규화로, 이는 0.60회 사건/PEY의 입원 비율을 나타낸다. 총 59명이 HE 에피소드로 입원하였다(예: HE로 인함). 피검체 노출에 대한 정규화로, 이는 0.29회 사건/PEY의 HE로 인한 입원 비율을 나타낸다. 낮은 HE로 인한 입원 비율은, 적어도 부분적으로는 말기 간 질환을 갖는 피검체에서 나타난 HE로부터 호전됨을 유지한 결과로서, 제2 연구(0.29회 사건/PEY)와 제1 연구 리팍시민(0.3회 사건/PEY)에서의 리팍시민 요법 사이에서 일관성이 있다. 콘 스코어 및 자세고정불능증 등급의 추적: 콘 스코어 및 자세고정불능증 등급에서 기준선으로부터의 변화. 콘 스코어는 18개월 이하의 리팍시민 사용으로 일반적으로 유지되거나 개선되었다. 최종 방문시, 피검체의 70.7%(266명 중에 188명)가 변화가 없고, 20.3%(266명 중에 54명)가 기준선과 비교한 콘 스코어 개선을 나타내고, 이는 치료 기간에 걸쳐 피검체 다수(91%)에서 정신 상태가 유지되거나 개선되었음을 나타내었다. 콘 스코어 1, 2 또는 3을 갖고 연구에 참여한 84명의 피검체(신규 리팍시민 70명 및 지속성 리팍시민 14명) 중에서(예: 측정 가능한 개선이 가능했던 피검체), 54명(54/84 = 64.3%)은 중간 분석에 대하여 기록된 최종 방문에서 기준선으로부터의 1등급(47명; 56.0%) 또는 2등급(7명; 8.3%) 개선을 나타내었다. 모든 피검체는 시간 경과에 따라 악화될 수 있고, 24/266명의 피검체(9.0%)는 1 또는 2등급으로 악화되었다.

콘 스코어와 같이, 자세고정불능증 등급은 일반적으로 18개월 이하 동안 리팍시민 사용으로 유지되거나 개선되었다. 최종 방문시, 피검체의 77.1%(266명 중 205명)는 변화가 없었고, 16.2%(266명 중 43명)는 기준선과 비교하여 자세고정불능증 스코어 개선이 있고, 이는 치료 기간에 걸쳐 피검체의 83.3%에서 신경학적 손상 증가와 결합된 신경운동 증상이 유지됨을 나타내었다. 자세고정불능증 스코어 1, 2 또는 3을 갖고 연구에 참여한 67명의 피검체(신규 리팍시민 55명 및 연속 리팍시민 12명)(예: 개선이 가능한 피검체) 중에서, 43명 피검체(43/67 = 64.2%)는 이러한 중간 분석에 대하여 기록된 최종 방문시 기준선으로부터의 1-(34명; 50.7%), 2-(4명; 6.0%) 또는 3-등급(5명; 7.5%) 개선을 나타내었다. 모든 피검체는 시간 경과에 따라 악화될 수 있고, 18/266명의 피검체(6.8%)는 1, 2 또는 4등급으로 악화되었고; 자세고정불능증 등급을 악화시키는 발생 정도는 신규한 리팍시민 그룹(12/196명; 6.1%)과 연속 리팍시민 그룹(6/70명; 8.6%) 사이에서 유사하였다.

제2 연구에서의 중앙값 노출은 신규한 리팍시민 그룹(제1 연구에서 위약을 받은 피검체 또는 제1 연구에 참여하지 않은 피검체)에서 253일(범위: 7 내지 680), 연속 리팍시민 그룹에서 265.5일(범위: 10 내지 673)(제1 연구 및 제2 연구에서 리팍시민을 받은 피검체) 및 모든 리팍시민 그룹(제2 연구에서 리팍시민을 받은 모든 피검체)에서 255일(범위: 7 내지 680)이었다. 이러한 중간 분석시, 대부분의 피검체는 6 내지 <9개월 동안(21.4%) 또는 9 내지 < 12개월 동안(32.3%) 리팍시민을 받았다.

이러한 중간 분석시, TEAE가 230명의 피검체(86.5%)에서 보고되었다. 피검체에 의하여 경험된 가장 일반적인 TEAE(예: 전체 피검체의 10% 이상에서)는 다음과 같았다: 말초 부종(15.8%); 요로 감염 및 구역질(각각 12.8%); 및 복통 및 복수(각각 10.5%). HE와 관련된 징후 및 증상은 SAE의 정의를 충족시키지 않는 한, AE로 고려되지 않았으므로, 효능 분석에서 계수된 HE 피검체의 수(72명; 27.1%)는 안전성 분석에 대하여 계수된 것(57명; 21.4%)보다 높음을 주목한다.

대부분의 TEAE는 강도가 약하거나 중간 정도이고, 피검체의 40.2%는 검사자에 의하여 심한 것으로 판단되는 TEAE 1 이상을 경험하였다. 연구 약제와 연관된 것으로 고려되는 TEAE의 발병률은 신규 리팍시민 그룹(7.7%)과 연속 리팍시민 그룹(7.1%) 사이에서 유사하다. 치료-발생 SAE는 피검체의 47.4%에 의하여 경험되었다.

도 1은 ITT 집단에서 치료 그룹에 의한 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간의 카플란-마이어 추정치를 나타낸다. 표 18은 치료 기간의 과정에 걸쳐 돌발 현성 HE를 경험한 피검체의 비율의 카플란-마이어 추정치 및 통계적 분석 결과를 제시한다. 연구를 완료하고 돌발 현성 HE 사건을 경험하지 않은 피검체를 이의 6개월 방문시에 검열하였다. 돌발 현성 HE 이외의 이유로(예: 간 이식, AE, 피검체 요청) 초기에 종료한 피검체들은 임의 날짜로부터 6개월에 연락하여 피검체가 돌발 현성 HE 에피소드 또는 기타 결과(예: 사망)를 경험하였는지를 측정하였다. 돌발 현성 HE가 부재한 피검체들은 접촉 또는 사망시, 어느 것이 먼저이든 검열되었다. 그러므로, 완전한 포획은 6개월 이하의 돌발 현성 HE 에피소드에 대하여 달성되었다.

^a 생명표법(life table method)을 사용하여 추정된, 치료 구간 동안에 위험 상태인 피검체 수. 검열된 사례가 구간의 반에 대하여 위험 상태임을 가정하면, 이는 위험 상태인 수를 계산하는 데 있어서 단지 반을 계수한다.

^b 치료 구간 동안 발생한 사건의 수.

^c 치료 구간 동안의 돌발 현성 HE를 경험할 확률 추정. 그린우드(Greenwood) 식을 사용하여 추정된 표준 오차(SE).

^d 적어도 그 다음 치료 구간 개시까지는 돌발 현성 HE가 부재할 확률 추정치.

^e Cox 비례 위험 모델로부터 측정된 위험 비 추정치(위약 그룹과 비교한 리팍시민 그룹에서의 돌발 현성 HE 위험). 스코어 통계를 기준으로 한 P-값.

돌발 현성 HE 에피소드는 무작위화 이래로 6개월 동안(170일까지) 리팍시민 그룹에서 140명 중 31명의 피검체, 위약 그룹에서 159명 중 73명의 피검체에 의하여 경험되었다. 그룹들 사이의 돌발 현성 HE까지의 시간의 카플란-마이어 추정치의 비교는 리팍시민의 보호 효과를 나타내었다(p < 0.0001). 당해 데이타는 리팍시민 치료가 당해 연구 과정 동안 돌발 현성 HE를 경험할 위험이, 위약과 비교시, 57.9% 감소되었음을 나타낸다. 리팍시민 치료로 (그렇지 않으면) 환자를 무력하게 할 수도 있는 현성 HE 에피소드를 감소시키고, 환자를 돌볼 필요가 있는 가족 구성원의 부담이 덜해지고, 이러한 환자 집단 및 건강관리 시스템에서의 입원 부담이 감소된다.

돌발 현성 HE 에피소드에 대한 예후 인자의 잠재적 효과를 조사하기 위하여, 다음의 예후 인자가 검사되었다:

성별(남성 대 여성);

연령;

인종(백인 대 유색인);

분석 지역(북아메리카 대 러시아);

MELD 수준;

콘 스코어(0 대 1);

기준선에서의 당뇨병(유 대 무);

현재 입증된 호전 기간; 및

무작위화 이전 과거 6개월 내의 HE 에피소드의 수.

돌발 현성 HE 에피소드의 강한 독립적 예측 인자는 기준선 연령(p = 0.0160), MELD 스코어(p = 0.0003), 현재 입증된 호전 기간(p = 0.1089) 및 이전 HE 에피소드 수(p = 0.0022)였다.

당해 데이타는 현저한 예후 인자에 대하여 조정 후, 리팍시민 치료가 위약과 비교시, 당해 연구 과정 동안 돌발 현성 HE 에피소드를 경험할 위험이 60% 감소되었음을 나타낸다. 가장 유력한 예후 인자는 연령(p = 0.0315) 및 기준선 MELD 스코어(p = 0.0003)였다.

결과는 돌발 현성 HE 에피소드에 대한 리팍시민의 매우 현저한 보호 효과(p < 0.0001)가 통계학적으로 현저한 경쟁 인자의 존재하에 유지되었음을 나타낸다.

제2 연구에서, 중앙값 노출은 신규한 리팍시민 그룹(제1 연구에서 위약을 받은 피검체 또는 제1 연구에 참여하지 않은 피검체)에서 253일(범위: 7 내지 680), 연속 리팍시민 그룹(제1 연구 및 제2 연구에서 리팍시민을 받은 피검체)에서 265.5일(범위: 10 내지 673) 및 전체 리팍시민 그룹(제2 연구에서 리팍시민을 받은 모든 피검체)에서 255일(범위: 7 내지 680)이었다.

680일(1.9년) 이하 동안 리팍시민을 복용한 피검체에서, 치료 기간 동안 돌발 현성 HE 에피소드가 전체 266명 피검체 중에 72명(27.1%): 신규 리팍시민 그룹에서는 196명 중에 54명(27.6%) 및 연속 리팍시민 그룹에서는 70명 피검체 중에 18명(25.7%)에 의하여 경험되었다. 도 2는 이중-맹검, 무작위화된 제1 연구에 참여한 피검체를 장기간 개방-표지 연구인 제2 연구에서의 신규 리팍시민 피검체와 비교한다.

제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간의 카플란-마이어 추정치는 제1 연구에서의 리팍시민 그룹과 제2 연구에서의 신규 리팍시민 그룹 사이에서 유사하였다. 또한, 피검체의 유사한 비율은 제1 연구의 리팍시민 그룹(22%, 140명 중 31명[리팍시민 그룹])에서 및 제2 연구의 신규 리팍시민 그룹(27.6%, 196명 중 54명)에서 돌발 현성 HE를 가졌다. 노출이 조절되어, 돌발 HE 에피소드의 비율은 제2 연구에서의 신규 리팍시민 피검체에 대하여 0.38회 사건/PEY와 비교하여 제1 연구로부터의 리팍시민 그룹에서 0.62회 사건/PEY였다. 당해 데이타는 리팍시민을 받은 피검체의 돌발 현성 HE에 대한 보호가 두 연구 사이에서 일치함을 나타낸다.

도 7에 대하여, y-축에 대한 생존 분포 추정치가 돌발 현성 HE가 부재한 피검체의 비율을 나타냄을 주목한다.

제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간에 대한 제1 연구 데이타는 리팍시민 그룹(작은 대시) 및 위약 그룹(직선)에 대하여 나타난다. 신규한 리팍시민 그룹에서의 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간에 대한 제2 연구 데이타는 큰 대시에 나타낸다.

도 8에서, 제2 연구에서 리팍시민 요법과 교차한 후 제1 연구 위약 피검체를 추적하였다. 돌발 현성 HE는 리팍시민 처리 동안의 82명 중 15명 대 위약 처리 동안의 82명 중 39명에 의하여 경험되었다. 제1 연구에서의 위약 경험과 제2 연구에서의 리팍시민 경험 사이의 제1 돌발 현성 HE까지의 시간의 카플란-마이어 추정치의 비교에서 리팍시민의 현저한 보호 효과가 관찰되었다. 리팍시민 대 위약의 위험 비는 0.302였다(95% CI: 0.166 내지 0.549, p < 0.0001, 상대 위험의 그룹 차이 사이에 대하여). 이러한 결과는 제1 연구에서의 이의 이전 위약 경험과 비교시 제2 연구에서의 리팍시민 치료 동안 돌발 현성 HE를 경험할 위험이 70% 감소되었음을 나타낸다.

도 8에서, y-축에 대한 생존 분포 추정치가 돌발 현성 HE 부재의 피검체의 비율을 나타냄을 주목한다. 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간에 대한 제1 연구 데이타는 위약 그룹에 대한 좌측 패널에 나타난다. 우측 패널은 제2 연구에서 리팍시민 요법에 대하여 교차한 제1 연구 위약 피검체(n=82) 중에서 제2 연구에서의 제1 돌발 현성 HE까지의 시간을 나타낸다. 좌측 패널과 우측 패널 사이의 수직선은 이중-맹검 연구 종료 및 개방-표지 연구 개시를 표시한다.

도 9는 제1 연구에서의 ITT 집단에서의 치료 그룹에 의한 제1 HE-연관된 입원(예: 직접적으로 HE로부터 발생한 입원 또는 HE로 인한 입원)까지의 시간을 나타낸다. 표 19는 치료 기간의 과정에 걸쳐 통계학적 분석의 결과 제1 HE-연관된 입원을 한 피검체의 비율의 추정치를 나타낸다. HE로 인한 입원 이전에 및 6개월 치료 기간 완료 이전에 중단한 피검체는 중단 시점에서 검열되었다. 간성 뇌병증-관련 입원은 리팍시민 및 위약 그룹에서 각각 40명 중 19명의 피검체 및 159명 중 36명의 피검체에 대하여 보고되었다. 리팍시민은 6개월의 치료 기간 동안 HE-연관된 입원에 대한 보호 효과를 가졌고; 위약에 대한 리팍시민 그룹의 위험 비는 HE-연관된 입원의 위험에 대하여 0.500이었다(95% CI: 0.287 내지 0.873)(p = 0.0129). 이러한 위험 비는 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험에서 위약과 비교시 50% 감소를 나타낸다. 이러한 결과와 일치하는, HE-연관된 입원율은 노출로의 정상화 후, 제1 연구에서의 리팍시민 그룹에서 51% 더 낮았다(0.38회 사건/PEY, 리팍시민 대 0.78회 사건/PEY, 위약).

도 9에 대하여 y-축에 대한 생존 분포 추정치는 HE-연관된 입원을 하지 않은 피검체의 비율을 나타냄을 주목한다. 대쉬 선은 리팍시민 그룹을 나타내고, 실선은 위약 그룹을 나타낸다. 오픈 원 및 오픈 삼각형은 검열된 피검체를 나타낸다. HE로 인한 입원 전 및 6개월 치료 기간 완료 전에 중단한 피검체는 중단 시점에서 검열되었다. 간성 뇌병증-연관된 입원은 HE-연관된 입원 CRF에 기록되었다.

약어: CI = 신뢰도 구간; SE = 표준 오차.

^a 생명표법을 사용하여 추정된, 치료 구간 동안에 위험 상태인 피검체 수. 검열된 사례가 구간의 반에 대하여 위험 상태임을 가정하면, 이는 위험 상태인 수를 계산하는 데 있어서 단지 반을 계수한다.

^b 치료 구간 동안 발생한 사건의 수.

^c 치료 구간 동안의 HE를 경험할 확률 추정. 그린우드 식을 사용하여 추정된 표준 오차(SE).

^d 적어도 그 다음 치료 구간 개시까지는 돌발 현성 HE가 부재할 확률 추정치.

^e Cox 비례 위험 모델로부터 측정된 위험 비 추정치(위약 그룹과 비교한 리팍시민 그룹에서의 돌발 현성 HE 위험). 스코어 통계를 기준으로 한 P-값.

HE로 인한 입원(예: 오로지 HE로부터 직접 발생한 입원)에 대한 리팍시민 요법의 효과를 또한 측정하였다. 도 5는 제1 연구에서의 치료 그룹에 의한 제1 HE로 인한 입원까지의 시간을 나타낸다.

간성 뇌병증으로 인한 입원은 리팍시민 및 위약 그룹에서 각각 140명 피검체 중의 15명 및 159명 피검체 중의 33명에 대하여 보고되었다. 리팍시민은 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원에 대하여 현저한 보호 효과를 가졌고; 위약에 대한 리팍시민 그룹에서의 위험 비는 HE로 인한 입원의 위험에 대하여 0.438(95% CI: 0.238 내지 0.807)(p = 0.0064)이었다. 리팍시민 그룹에서의 피검체는 위약과 비교시 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험이 56% 감소되었다. HE로 인한 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.30회 사건/PEY 및 위약 그룹에서 0.72회 사건/PEY였다.

도 10에 대하여 y-축에 대한 생존 분포 추정치는 HE로 인한 입원을 하지 않은 피검체의 비율을 나타냄을 주목한다. 대쉬 선은 리팍시민 그룹을 나타내고, 실선은 위약 그룹을 나타낸다. 오픈 원 및 오픈 삼각형은 검열된 피검체를 나타낸다. 입원 전에 중단한 피검체는 중단 시점에서 검열되었다.

모든 원인으로 인한 입원에 대한 리팍시민 치료의 효과가 또한 측정되었다. 이중-맹검 제1 연구에서, 140명 중 46명의 리팍시민 피검체 및 159명 중 60명의 위약 피검체가 SAE로 인하여 입원하였다. 모든 원인으로 인한 입원 위험은 위약과 비교시 리팍시민 그룹에서 30% 감소되었다(상대 위험에서의 그룹 사이의 차이에 대하807)(p = 0.0064)이었다. 리팍시민 그룹에서의 피검체는 위약과 비교시 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험이 56% 감소되었다. HE로 인한 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.30회 사건/PEY 및 위약 그룹에서 0.72회 사건/PEY였다.

도 10에 대하여 y-축에 대한 생존 분포 추정치는 HE로 인한 입원을 하지 않은 피검체의 비율을 나타냄을 주목한다. 대쉬 선은 리팍시민 그룹을 나타내고, 실선은 위약 그룹을 나타낸다. 오픈 원 및 오픈 삼각형은 검열된 피검체를 나타낸다. 입원 전에 중단한 피검체는 중단 시점에서 검열되었다.

모든 원인으로 인한 입원에 대한 리팍시민 치료의 효과가 또한 측정되었다. 이중-맹검 제1 연구에서, 140명 중 46명의 리팍시민 피검체 및 159명 중 60명의 위약 피검체가 SAE로 인하여 입원하였다. 모든 원인으로 인한 입원 위험은 위약과 비교시 리팍시민 그룹에서 30% 감소되었다(상대 위험에서의 그룹 사이의 차이에 대하여 p = 0.0793). 모든 원인으로 인한 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.92회 사건/PEY 대 위약 그룹에서 1.31회 사건/PEY였다. 당해 데이타는 리팍시민 치료가 제1 연구에서의 위약 치료와 비교시 HE-연관된/원인으로 인한 입원의 부담을 감소시킴을 나타내었다. 또한, 낮은 HE 관련된/원인으로 인한 입원율은 적어도 부분적으로는 말기 간 질환 피검체에 있어서 나타난 HE로부터의 호전을 유지한 결과로서, 제1 연구에서(0.38회 사건/PEY) 및 제2 연구에서(0.29회 사건/PEY)의 리팍시민 요법 동안 지속성으로 관찰되었다.

도 11은 ITT 집단에서 치료 그룹에 의한 콘 스코어에서의 기준선으로부터의 어떠한 증가까지의 시간을 나타낸다. 표 20은 치료 기간의 과정에 걸쳐 콘 스코어의 어떠한 증가라도 갖는 피검체의 비율 추정치 및 통계학적 분석 결과를 제시한다. 콘 스코어 증가를 경험하기 전에 및 6개월 치료 기간 완료 전에 중단한 피검체는 중단 시점에서 검열하였다. 콘 스코어에서의 기준선으로부터의 어떠한 증가까지의 시간을 평가함으로써, 리팍시민과 위약 치료 그룹의 피검체 사이의 정신 상태의 가장 이른 악화를 비교하는 것이 악화가 돌발 HE의 정의에 이르지 않았더라도(예: 0 내지 1의 콘 스코어 증가), 가능하였다. 콘 스코어 증가는 리팍시민 및 위약 그룹의 각각 140명 중 37명 및 159명 중 77명에 대하여 보고되었다. 리팍시민의 매우 현저한 보호 효과가 관찰되었고; 위약에 대한 리팍시민 그룹의 위험 비는 6개월 치료 기간 동안 콘 스코어 증가를 경험할 위험(예: 정신 상태 악화)에 대하여 0.463이었다(95% CI: 0.312 내지 0.685)(p < 0.0001).

약어: CI = 신뢰도 구간; SE = 표준 오차.

^a 생명표법을 사용하여 추정된, 치료 구간 동안에 위험 상태인 피검체 수.

^b 치료 구간 동안 발생한 사건의 수. 검열된 사례가 구간의 반에 대하여 위험 상태임을 가정하면, 이는 위험 상태인 수를 계산하는 데 있어서 단지 반을 계수한다.

^c 치료 구간 동안 콘 스코어 증가를 경험할 가능성의 카플란-마이어 추정치. 그린우드 식을 사용하여 추정된 표준 오차(SE).

^d 적어도 그 다음 치료 구간 개시까지는 콘 스코어 증가가 없을 확률 추정치.

^e Cox 비례 위험 모델로부터 측정된 위험 비 추정치(위약 그룹과 비교한 리팍시민 그룹에서의 콘 스코어 증가를 경험할 위험). 스코어 통계를 기준으로 한 P-값.

도 12는 제1 연구에서의 ITT 집단의 치료 그룹에 의한 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 어떠한 증가까지의 시간을 나타낸다. 표 21은 치료 기간 과정에 걸친 자세고정불능증 등급의 어떠한 증가라도 갖는 피검체의 비율의 추정치 및 통계학적 분석의 결과를 제공한다. 자세고정불능증 등급 증가를 경험하기 전 및 6개월 치료 기간을 완료하기 전에 중단한 피검체를 중단시에 검열하였다.

자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터의 어떠한 증가까지의 시간을 평가하기 위하여, 리팍시민 및 위약 치료 그룹에서의 피검체 사이의 신경운동 기능에 있어서 가장 초기의 악화를 비교하는 것이 가능하였다. 자세고정불능증 등급 증가는 리팍시민 및 위약 그룹에 있어서 각각 140명 중 32명의 피검체 및 159명 중 50명의 피검체에 대하여 보고되었다. 통계적 유의성에 대한 경향을 나타내는 자세고정불능증 등급 증가(예: 신경운동 기능 악화)에 대한 리팍시민의 보호 효과가 관찰되었고; 위약에 대한 리팍시민 그룹의 위험 비는 6개월 치료 기간 동안 자세고정불능증 등급 증가를 경험하는 위험에 대하여 0.646(95% CI: 0.414 내지 1.008) (p = 0.0523)이었다.

약어: CI = 신뢰 구간; SE = 표준 오차.

^a 생명표법을 사용하여 추정된, 치료 구간 동안에 위험 상태인 피검체 수. 검열된 사례가 구간의 반에 대하여 위험 상태임을 가정하면, 이는 위험 상태인 수를 계산하는 데 있어서 단지 반을 계수한다.

^b 치료 구간 동안 발생한 사건의 수.

^c 치료 구간 동안 자세고정불능증 등급 증가를 경험할 확률 추정치. 그린우드 식을 사용하여 추정된 표준 오차(SE).

^d 적어도 그 다음 치료 구간 개시까지는 자세고정불능증 등급 증가가 없을 확률 추정치.

^e Cox 비례 위험 모델로부터 측정된 위험 비 추정치(위약 그룹과 비교한 리팍시민 그룹에서의 자세고정불능증 등급 증가를 경험할 위험). 스코어 통계를 기준으로 한 P-값.

피검체는 최악의 반응(1, 고도의 피로)으로부터 최상의 반응(7, 최소의 피로)까지의 7-포인트 등급을 사용하여 이의 피로도를 등급 분류하였다. CLDQ 피로 스코어의 기준선으로부터의 변화에 있어서 위약과 리팍시민 그룹 사이의 최소의 차이가 관찰되었다. 평균(SD) 피로 스코어는 각각 기준선에서 3.34(1.406) 대 3.28(1.326)이고, 위약 및 리팍시민 그룹에서 3.51(1.529) 대 3.57(1.527)이었다. 변경된 정신 및 신경운동 상태 때문에, 피검체가 현성 HE 돌발 에피소드 동안 CLDQ 검정을 완료하는 것이 가능하지 않았다.

표 22는 제1 연구에서의 치료 그룹에 의하여 정맥내 암모니아 농도의 기준선으로부터 치료 종료까지의 변화를 요약한 것이다.

제1 연구에서, 정맥내 암모니아 농도는 연구 과정에 걸쳐 매우 가변성이었다. 그러나, 리팍시민 그룹의 피검체는 위약-치료된 피검체(p = 0.0391)와 비교시 정맥내 암모니아 농도가 현저히 크게 감소하였다. 현성 HE를 잠재하는 CNS 효과와 연합된 정량적 검정인, 정맥내 암모니아 농도는 콘 스코어(또는 콘 스코어와 자세고정불능증 등급의 조합)의 임상적 평가에 의하여 측정되는 바와 같은 돌발 현성 HE의 발생을 잘 예측하는 것으로 나타났으며, 이로써 초기 효능 측정의 신뢰도 및 임상적 관계를 강조한다. 정맥내 암모니아 농도에 대한 초기 효능 종말점의 중요한 상관 관계는 제1 연구에서의 초기 효능 측정의 신뢰도 및 임상적 관계를 나타낸다.

주: 기준선 값은 연구 약제의 제1 용량 이전의 최종 유효 값이고, 치료 값의 말단은 치료 기간 동안 최종 유효한 후-기준선 값이었다.

제2 연구

제2 연구에서, 콘 스코어는 일반적으로 18개월 이하의 리팍시민 사용으로 유지되거나 개선되었다. 최종 방문시, 피검체의 70.7%(266명 피검체 중의 188명)는 변화가 없었고 20.3%(266명 피검체 중의 54명)는 기준선과 비교하여 콘 스코어가 개선되고, 이는 치료 기간에 걸쳐 피검체 대부분(91%)의 정신 상태가 유지되거나 개선된 것을 나타낸다. 콘 스코어와 같이, 자세고정불능증 등급은 일반적으로 18개월 이하의 리팍시민 사용으로 유지되거나 개선되었다. 최종 방문시, 피검체의 77.1%(266명 피검체 중의 205명)는 변화가 없었고 16.2%(266명 중의 43명)는 기준선과 비교하여 자세고정불능증 스코어가 개선되고, 이는 증가하는 신경학적 손상과 관련된 신경운동 증상이 치료 기간에 걸쳐 피검체의 83.3%에서 유지된 것을 나타낸다. 제2 연구에 대한 최종 방문은 중간 분석에 대하여 기록된 최종 방문이다.

콘 스코어 유지 또는 개선은 840일 이하 동안 리팍시민 치료 동안의 피검체 > 85%에 대하여 관찰되었고; 전체 리팍시민 경험에 대한 평균(±SD) 노출은 273.8(160.92)일(노출 결과는 ISS, Module 5.3.5.3.2에 상세히 제시한다)이었다. 피검체의 65.5%(337명 중의 220명)는 콘 스코어가 변화되지 않았고, 21.1%(337명 중의 71명)는 기준선으로부터의 최종 방문까지 콘 스코어가 개선되었다. 유사하게, 자세고정불능증 등급의 유지 또는 개선이 리팍시민 치료 동안 피검체의 > 90%에 대하여 관찰되었다. 자세고정불능증 등급의 기준선으로부터의 변화가 피검체의 75.2%(337명 중의 252명)에 대하여 보고되지 않았고, 17.3%는 개선되었다.

콘 스코어 ≥1로 연구에 참여하는 118명의 피검체, 예를 들면, 개선이 가능한 피검체 중에서, 62.2%(118명 중 71명)가 최종 검정에서 기준선으로부터 콘 스코어 0까지의 개선을 나타내었다. 또한, 자세고정불능증 등급 ≥ 1로 참여한 99명의 피검체, 즉 자세고정불능증 등급 개선이 가능한 피검체 중에서, 58.6%(99명 중 58명)가 기준선으로부터 연구 종료까지 자세고정불능증 등급 개선을 나타내었다.

콘 스코어 및 자세고정불능증 등급에서의 기준선으로부터 최종 방문까지의 변화는 제2 연구에서 신규 리팍시민 피검체(예: 3002에서 출발한 리팍시민), 연속 리팍시민 피검체(예: 제1 연구 및 제2 연구에서 리팍시민 수령) 및 전체 리팍시민 경험 피검체(예: 제1 연구 또는 제2 연구에서 리팍시민 수령) 중에서 유사하였다.

당해 결과는 제1 연구로부터의 결과를 지지하며, 여기서 리팍시민을 사용한 치료는 콘 스코어의 악화 예방에서(위약에 대하여 2.46배, p < 0.0001) 및 자세고정불능증 등급 악화의 예방에서(위약에 대하여 1.92배, p = 0.0262) 위약보다 현저히 유효하였다.

CFF 결과에서의 기준선으로부터의 변화(제1 연구)

CFF 결과의 증가는 HE 환자의 신경학적 기능 개선을 나타낸다. 리팍시민 그룹의 피검체는 위약과 비교시 기준선으로부터 치료 종료까지의 CFF 결과가 보다 크게 증가하였다(표 23). CFF 결과에서의 평균 변화(±SD)는 리팍시민 그룹에서의 0.945(±4.75) 대 위약 그룹에서의 0.355(±4.70)(그룹 사이의 차이에 대하여 p = 0.0320)였다.

정맥내 암모니아 농도에 대한 상관 관계와 유사하게, 돌발 현성 HE의 발생과 CFF 결과의 정량적 검정 사이의 강한 상관 관계가 존재하였다.

주: 기준선 값은 연구 약제의 제1 용량 이전의 최종 유효 값이고, 치료 값의 말단은 치료 기간 동안 최종 유효한 후-기준선 값이었다.

6개월 이상 락툴로스 30㎖를 일일 2회 수령한 다음, 6개월 이상 리팍시민 400㎎ 3회/일로 치료한 HE 환자 145명에 대하여 회고적 차트 검토를 수행하였다. 리팍시민 치료 덕분에 큰 차이가 관찰되었다. 75% 이상의 순응성은 락툴로스 치료 동안보다 리팍시민 치료 동안 현저히 우수하였고; 환자 92% 대 31%는 각각 지정된 리팍시민 및 락툴로스 용량의 75% 이상을 받았다. 총 입원 수, 입원 기간, HE 종말점 및 치료 비용을 2개의 치료법 사이에서 비교하였다. 리팍시민 치료 대 락툴로스 치료(P<0.001)에 대하여 현저히 적은 입원(0.5 대 1.6) 및 입원 일수(2.5일 대 7.3일)가 보고되었고, 환자당 입원 비용은 리팍시민 및 락툴로스 치료 동안 각각 $14,222($56,635와 비교됨)였다.

치료 기간 종료시 HE 종말점에 대하여, 자세고정불능증이 환자(p < 0.001)의 63%(리팍시민) 대 93%(락툴로스)에 대하여 보고되었고, 3 또는 4의 콘 스코어가 6%(리팍시민) 대 25%(락툴로스)(p < 0.001)에 대하여 관찰되었다. 또한, 리팍시민 요법 동안보다 락툴로스 요법 동안 현저히 더 많은 환자들이 설사, 고창 및 복통을 앓았다(p < 0.001).

2004년 1월부터 2005년 11월까지의 구간 동안 HE 콘 스코어 2로 제공된 39명의 간 이식 환자의 차트 검토에서 입원 및 요법 비용을 분석하였다. 24명의 환자가 락툴로스로 치료되었고, 15명은 리팍시민으로 치료되었다. 19회의 입원이 락툴로스 그룹에 대하여 보고되었고, 3회의 입원이 리팍시민 그룹에 대하여 보고되었다. 평균 체류 기간은 락툴로스 그룹에서보다 리팍시민 그룹에서 현저히 짧았다(3.5일[범위, 3-4일] 대 5.0일[범위, 3 내지 10일][p < 0.001]). 환자당 평균 연간 총 치료 비용(입원비, 응급실 방문비 및 약제비)은 리팍시민 그룹에 대하여 $7958이었고, 락툴로스 그룹에 대하여 $13,285였다. 리팍시민 비용은 락툴로스 비용보다 실질적으로 많이 들지만, 전체 치료 비용(입원비+약제비)은 락툴로스로 치료한 환자가 1.67배 높았다.

리팍시민 치료 효과의 지속성

제2 연구로부터의 데이타는 돌발 현성 HE 에피소드에 대한 보호에 대하여 리팍시민의 장기간 지속성에 대한 정보를 제공한다. 제1 연구 종료시(6개월 치료) 호전 상태였던 제1 연구로부터의 리팍시민 치료된 피검체를 개방-표지 연구인 제2 연구 동안(n=60) 추적하였다. 제1 돌발 에피소드까지의 시간이 리팍시민 롤오버(rollover) 피검체(제1 연구 + 제2 연구) 및 제1 연구 위약 피검체에 대하여 도 15에 나타나 있다. 당해 롤오버 리팍시민 피검체에서의 돌발 현성 HE 발병률은 제1 연구의 위약 피검체와 비교하였다. 리팍시민 피검체에 대한 돌발 HE 에피소드의 발병률은 제1 연구 위약 그룹보다 매우 낮았다(롤오버 리팍시민 대 위약의 비는 리팍시민과 위약 사이의 차이에 대한 노출 시간, p < 0.001을 조절 후 0.0797이었다).

당해 결과는 리팍시민이 제1 연구에서 개시하고 제2 연구에서 지속하는 지속성 보호 효과를 가짐을 나타내었다(리팍시민에 대한 중간 노출은 제1 연구에서 168일이고, 제2 연구에서 253일이었다).

도 13에 대하여, y-축에 대한 생존 분포 추정치가 돌발 현성 HE 부재하의 피검체의 비율을 나타냄을 주목한다. 대쉬 선은 제1 연구(6개월 치료)의 종료시 호전 상태였고 개방-표지 연구인 제2 연구(n=60) 동안 추적되는 제1 연구로부터 리팍시민 치료된 피검체를 나타내고, 실선은 제1 연구의 위약 그룹을 나타낸다. 수직선은 이중-맹검 연구의 종료 및 개방-표지 연구의 개시를 표시한다. 오픈 원은 제1 연구 위약 그룹의 검열된 피검체를 나타내고, 오픈 삼각형은 연속 리팍시민 그룹의 검열된 피검체를 나타낸다. 제1 돌발 현성 HE 에피소드 이전에 중단한 피검체는 중단 시점에서 검열되었다.

피검체가 제1 돌발 현성 HE 에피소드를 경험한 후 연구로부터 중단된, 제1 연구와는 달리, 피검체들은 돌발 현성 HE 경험 후 제2 연구에서의 리팍시민 요법을 지속하는 선택을 가졌다. 그러므로, 리팍시민 요법 동안 시간 경과에 따른 돌발 현성 HE의 발병률을 평가하였다. 표 24는 연구 과정 동안 HE 에피소드의 총 수에 의하여 돌발 현성 HE 에피소드를 나타낸다.

전체 리팍시민 그룹에서, 피검체 27.1%(266명 중 72명)는 돌발 현성 HE 에피소드가 1 이상이었다. 돌발 HE를 갖는 72명의 피검체중, 대부분은 1회(44명) 또는 2회(18명)의 에피소드를 가졌다. 10명은 제2 연구에서 3회 이상의 돌발 HE 에피소드를 가졌다.

약어: HE = 간성 뇌병증

^a HE 에피소드의 수. 피검체는 현성 HE 에피소드의 각각의 수에 대하여 1회만 계수되었다. 예를 들면, 피검체가 3회의 에피소드를 경험하는 경우, 그/그녀는 3회의 에피소드만을 나타내는 열에 포함되었고, 2 및 1회의 에피소드에 대한 열에서는 계수되지 않았다.

현성 HE 에피소드의 발병률(HE 부하)에 대한 리팍시민의 효과

현성 HE 에피소드의 발병률(예: HE의 부하)에 대한 리팍시민 요법의 효과, 제1 연구 또는 제2 연구에서의 HE 에피소드의 수치를 리팍시민 요법의 부재하에 HE 에피소드의 수와 비교하였다. 제1 연구 이전의 6개월 구간 또는 제2 연구 이전의 12개월 구간을 어느 한 연구에서의 리팍시민 요법에 대하여 비교하였다. 제1 연구에서의 참여 시간은 리팍시민 요법의 부재하의 경험을 반영하지 않았고, 따라서, 제1 연구에서 HE 에피소드 없이 제2 연구로 롤 오버한 피검체에 대하여, 제2 연구 이전의 12개월 구간을 비교용으로 사용하였다. 제2 연구에서의 대부분의 피검체(266명 중 152명)는 또한 제1 연구에서의 피검체였다. 제2 연구에서의 현성 HE 에피소드는 제1 연구와 결합하였는데, 이는 제1 연구와 달리, 제2 연구에서의 피검체는 제1 돌발 HE 에피소드를 경험한 후 리팍시민을 유지할 선택권을 가졌기 때문이었다. 제1 연구 이전 또는 제2 연구 이전 6개월 또는 12개월 구간 동안 경험한 현성 HE 에피소드의 수치는 공지되어 있다. 피검체의 30.8%는 리팍시민 요법 이전 6개월 또는 12개월 구간 동안 2회 초과의 HE 에피소드를 가진 반면, 제1 연구 + 제2 연구에서 840일 이하 동안(중간 노출 = 253일[약 8개월]) 리팍시민 요법 동안 3.6%의 피검체만이 2회 초과의 HE 에피소드를 가졌다. 피검체가 리팍시민 요법의 부재와 비교시 리팍시민을 수령하는 동안 이러한 HE 에피소드의 발병률 차이는 재발성, 현성 HE 결합된 중증 간 질환 환자에 있어서 현성 HE 에피소드 부하를 경감시키는 리팍시민의 강한 효과를 제안한다.

간성 뇌병증은 진행된 간 질환과 결합된 심각하고 드물고 복잡하고 에피소드성인 신경정신병 증후군이다. 간성 뇌병증은 환자, 환자의 가족 및 건강관리 시스템에 만만찮은 부담이다. 현성 HE 에피소드는 환자를 쇠약하게 하고, 자기 관리할 수 없도록 만들고, 종종 입원하도록 한다. 리팍시민은 HE 징후에 대한 희귀병 의약품(orphan drug) 상태로 인정되었는데, 이는 질환이 심각하고 만성적으로 쇠약하게 하기 때문이며, 일반적인 집단에서 HE의 발병률은 낮다. 또한, 현재의 관리 표준의 제한 때문에 HE 환자에 대한 의학적 요구가 충족되지 않았다.

어떠한 특정한 과학적 이론으로 제약하려는 것은 아니지만, 리팍시민의 작용 메카니즘은 RNA 합성의 쇄 형성의 개시 억제를 유도하는, 표적 미생물의 DNA 의존성 RNA 폴리머라제의 억제에 좌우된다고 여겨진다. 리팍시민은 기타 통상적으로 사용되는 항균 약제와 비교하여 병원균의 대변 박멸률이 더 낮고, 장내균총의 최소 변경을 유발하여 리팍시민이 플루오로퀴놀론과 같은, 장 박테리아 감염에 기타 통상적으로 사용되는 약제와는 상이한 작용 메카니즘을 가짐을 제안한다. 리팍시민의 항균 특성은 MIC보다 크거나 동일한 리팍시민 농도에서 박테리아 활성으로부터 및 하위-MIC 농도에서 관찰된, 박테리아 형태 및 생리학적 기능 변경으로부터 비롯된 것으로 나타난다.

예기치 않게도 항생제 내성성의 발달 위험이 네오마이신과 같은 기타 전신 항생제와 비교시 리팍시민을 사용한 만성 치료 동안 낮다는 것이 밝혀졌다. 리팍시민 요법 동안의 낮은 항생제 내성 위험은 리팍시민에 대한 내성이 플라스미드 매개되지 않았지만 그 대신 숙주 세포 DNA에서의 안정성 돌연변이를 필요로 한다는 사실로 인한 경향이 있으며; 따라서, 플라스미드계 메카니즘에 의한 기타 항생제에 대한 교차 저항성 및 저항성 전염이 제거된다. 또한, 위장관 외부 부위에서의 박테리아는 무시할만한 리팍시민의 전신 농도 때문에 상당한 선택적 압력에 노출되지 않는다. 추가로, 고용량의 리팍시민을 수령하였던 궤양성 대장염 환자의 연구로부터의 미생물 데이타는 리팍시민에 생체내 노출 동안 발생된 리팍시민 저항성 박테리아 집락이 불안정성이고 짧은 치료 중단 기간 후 감수성이 회복되었음을 나타내었다.

(그렇지 않으면) 리팍시민 치료로 환자를 무력하게 할 수도 있는 현성 HE 에피소드를 감소시키고, 환자를 돌볼 필요가 있는 가족 구성원의 부담이 덜해지고, 이러한 환자 집단 및 건강관리 시스템에서의 입원 부담이 감소된다. 다음은 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간에 대한 제2 연구로부터의 결과이다:

보호 효과는 재생성이었다: 제1 돌발 현성 HE 에피소드까지의 시간은 제1 연구에서의 리팍시민 그룹과 제2 연구에서의 신규 리팍시민 피검체 사이에서 유사하였고; 제1 연구 리팍시민 그룹 및 제2 연구 신규 리팍시민 그룹에서의 돌발 현성 HE가 각각 22% 및 27.6%였다. 노출이 조절되는 경우, 돌발 HE 에피소드 비율은 제2 연구에서의 리팍시민 피검체에 대한 0.38회 사건/PEY와 비교하여 제1 연구로부터의 리팍시민 그룹에서 0.62회 사건/PEY였다. 당해 데이타는 리팍시민을 수령한 피검체에서의 돌발 현성 HE에 대한 보호가 두 연구 사이에서 일정함을 나타내었다. 추가로, 제2 연구에 참여함으로써 제1 연구 위약 피검체가 리팍시민 요법과 교차하는 경우, 리팍시민의 현저한 보호 효과가 제1 연구에서의 위약 경험과 제2 연구에서의 리팍시민 경험 사이의 제1 돌발 현성 HE까지의 시간의 카플란-마이어 추정치의 비교에서 관찰되었다. 리팍시민 대 위약의 위험 비는 0.302였다(상대 위험에서 그룹간 차이에 대하여 95% CI: 0.166 내지 0.549, p < 0.0001). 이러한 결과는 제1 연구에서의 이전의 위약 경험과 비교시 제2 연구에서 리팍시민 치료 동안의 돌발 현성 HE를 경험할 위험의 70% 감소를 나타낸다. 이러한 감소는 노화 및 아마도 만성 간 질환을 갖는 집단의 진행 특성에도 불구하고 발생한다.

보호 효과는 지속성이었다: 제1 돌발 HE까지의 시간의 카플란-마이어 측정치는 제1 연구에 참여 후 호전 중인 리팍시민 피검체를 제2 연구에서 추적하는 경우, 돌발 HE로부터의 호전의 장기간 유지를 나타내었다(리팍시민 요법 680일 이하; 중간 노출 기간은 제1 연구에서 168일이고, 제2 연구에서 253일이었다). 제1 연구 위약과 비교한 당해 리팍시민 피검체에 대한 돌발 HE 에피소드의 발병률은 극적으로 낮아서, 리팍시민 치료로 돌발 HE 에피소드가 보다 적어짐을 나타내었다(리팍시민과 위약 사이의 상대 위험 차이에 대하여 p < 0.0001).

기타 효능 종말점에 대한 결과는 또한 리팍시민의 극적으로 현저한 보호 효과를 나타내었다. 제1 연구에서, 제1 HE-연관된 입원(예: 직접 HE로부터 발생한 입원 또는 HE에 의하여 악화되어 발생한 입원)까지의 시간의 분석은 위약과 비교시 6개월 치료 기간 동안 HE로 인한 입원 위험 감소가 리팍시민 그룹에서 50%였음을 나타내었다(상대 위험에 있어서 그룹간 차이에 대해 p = 0.0129). 제1 연구에서, HE로 인한 입원(예: 오로지 HE로부터 직접적으로 발생한 입원)의 위험은 56% 감소되었고(p = 상대 위험에 있어서 그룹간 차이에 대해 p = 0.0064), 모든 원인에 의한 입원율의 위험은 위약 그룹과 비교하여 리팍시민 그룹에서 30% 감소되었다(p = 상대 위험에 있어서 그룹간 차이에 대해 p = 0.0793). 제1 연구에서, 모든 원인으로 인한 입원의 위험은 위약과 비교시 리팍시민 그룹에서 30% 감소되었다(p = 상대 위험에 있어서 그룹간 차이에 대해 p = 0.0793). 모든 원인으로 인한 입원율은 리팍시민 그룹에서 0.92회 사건/PEY 대 위약 그룹에서 1.31회 사건/PEY였다.

제2 연구에서, 낮은 HE로 인한 입원율은 제1 연구에서의 입원율과 일치하는 비율에서 유지되었다: HE로 인한 입원율은 0.29회 사건/PEY이고, 제2 연구에서 모든 원인으로 인한 입원은 0.66회 사건/PEY였다. 제1 연구 및 제2 연구에서 리팍시민 치료된 피검체의 일정하게 낮은 HE-연관된/HE로 인한 입원율은 적어도 부분적으로는 말기 간 질환을 갖는 피검체의 나타낸 HE로부터의 호전 유지의 결과였다.

리팍시민 투여된 HE 피검체의 개선된 삶의 질

HE는 정신 상태 악화의 연속, 정신운동 기능장애, 손상된 기억, 증가된 반응 시간, 감각 이상, 불량한 집중도, 지남력장애 및 심한 형태로는 혼수 상태로서 나타낸다. HE 환자는 환자의 건강 관련 삶의 질에 대한 반대 결과를 갖는 증상을 경험하고, 감소된 자기 관리 능력을 야기한다. 만성 간 질환 질문서(CLDQ)는 만성 간 질환을 갖는 피검체의 건강 관련 삶의 질을 측정하는 인가된 기구이다. 치료 종료시 CLDQ 피로 도메인 스코어의 기준선으로부터의 평균 변화는 당해 연구에서 5개의 주요 2차 종말점 중 1이었다. 추가로, 각각의 후-기준선 검정에서 및 치료 종료시의 CLDQ 스코어에서의 기준선으로부터의 평균 변화(전체 스코어 및 각각의 도메인 스코어)는 연구 프로토콜에서 예비명시된 3차 효능 종말점 중의 하나였다.

CLDQ는 기준선에서 28, 56, 84, 112 및 140일 및 168일 또는 치료 종료시에 투여되었다. CLDQ는 다음 6개의 도메인에 29항목을 포함한다: 복부 증상(3항목), 피로(5항목), 전신 증상(5항목), 활동(3항목), 감정 기능(8항목) 및 걱정(5항목). 피로 하위도메인에서의 스코어는 임상적 검정에 의하여 측정되는 바와 같이 간 질환 중증도와 매우 상호 연관되었다. 그러므로, 피로 하위도메인은 연구에 대한 주요 제2 종말점으로서 선택되었다.

피검체는 최악의 반응(1, 고도의 피로)으로부터 최상의 반응(7, 최소의 피로)까지 7점 등급을 사용하여 피로도를 분류하였다. 기타 도메인 및 전체 스코어는 또한 높은 스코어는 보다 우수한 삶의 질응ㄹ 나타내고 낮은 스코어는 낮은 삶의 질을 반영하는 7-점 등급으로 분류시켰다. 예를 들면, 피로 5항목중의 하나는 '지난 2주 동안 얼마나 자주 피로하였는가?'였고, 응답 선택은 '항상', '대부분', '장시간', '때때로', '가끔', '거의 전혀' 및 '전혀'였다. 이를 각각 1(최악의 피로 등급), 2, 3, 4, 5, 6 및 7(피로 없음)로 등급을 나누었다.

기준선 분석으로부터의 변화와 대조적으로, 아래에 나타낸 AUC 분석은 피검체의 연구에 참여하는 완료 시간에 걸친 CLDQ 결과를 포함한다.

만성 간 질환 질문서 결과의 곡선하 면적 및 시간-가중 평균(Twa) 분석

연구 데이타의 원래의 분석에서, 위약과 리팍시민 그룹 사이의 최소의 차이는 CLDQ 피로 스코어 및 기타 CLDQ 도메인 스코어에서의 기준선으로부터의 변화에서 관찰되었다. 평균(SD) 피로 스코어는 위약 및 리팍시민 그룹에서 각각 기준선에서 3.34(1.406) 대 3.28(1.326)이고 최종 검정에서 3.51(1.529) 대 3.57(1.527)이었다.

당해 실시예에서, CLDQ 반응을 각각의 피검체에 대한 시간 경과에 따라 추적하고, 곡선하 면적(AUC)을 측정하였다. 돌발 HE 에피소드를 가진 피검체에 대하여, CLDQ 데이타는 돌발 에피소드 이전에 경험을 반영한다. 모든 피검체가 동일한 시간 길이 동안 연구에 체류하지 않았기 때문에, AUC는 아래에 제시된 바와 같이 시간-가중 평균(Twa)이라고 하는, 노출 시간(T)을 정규화시켰다.

따라서, Twa는 노출 기간으로 정규화된, 시험 과정을 통한 기준선으로부터의 평균 CLDQ 반응을 설명한다.

아래 도 14a-b에 나타낸 바와 같이, 피로 도메인 및 전체 도메인에 대한 Twa 스코어의 빈도수 분포에서 리팍시민과 위약 그룹 사이에 Twa에 의하여 측정된 CLDQ 결과의 명백한 분리가 존재한다. 리팍시민 피검체에서 보다 높은 스코어에 대한 빈도수 분포 이동은 보다 우수한 반응을 나타내며; 즉, 위약 그룹과 비교시, 리팍시민 그룹에 대해 개선된 전체 삶의 질 결과 및 덜한 피로를 나타낸다. 리팍시민 그룹을 선호하는 유사한 그룹간 차이가 추가의 CLDQ 도메인에 대한 빈도수 분포에서 관찰되었다.

표 25는 치료 의도 집단(Intent-to-Treat, ITT) 중의 치료 그룹에 의한 CLDQ 전체 도메인 스코어 및 CLDQ 피로 도메인 스코어에 대한 Twa 결과를 요약한 것이다. 피로 도메인 및 전체 도메인에 대한 시간-가중 평균 스코어는 위약 그룹보다 리팍시민 그룹에서 현저히 더 높았다(리팍시민 그룹에 유리한 그룹간 차이에 대하여 p = 0.0087[피로 도메인] 및 p = 0.0093[전체 도메인]). 기타 CLDQ 도메인에 대한 시간-가중 평균 스코어는 또한 위약 그룹에서보다 리팍시민 그룹에서 현저히 높았다(리팍시민 그룹에 유리한 그룹간 차이에 대해 p = 0.0090[복부 증상], p = 0.0160[전신 증상], p = 0.0022[활성], p = 0.0065[감정 기능], 및 p = 0.0436[걱정]).

치료 그룹 사이의 평균 Twa 스코어 차이(리팍시민 - 위약)는 피로 도메인에 대해 0.72였고, 전체 도메인에 대해 0.75였다. 0.5점의 차이는 중요한 것으로 고려되고, 0.8점 차이는 삶의 질 측정에 대한 7점 등급을 사용시 '큰' 것으로 고려된다.

무간경변, 차일드-푸 A 및 차일드-푸 C 간 질환을 갖는 피검체를 비교한 문헌으로부터의 적절한 발견은 CLDQ 스코어에서 0.5 내지 1.0의 차이가 임상적으로 유의함을 제안한다. 차일드-푸 A(간경변 없음 - 차일드-푸 A)를 갖는 피검체와 비교한 간경변이 없는 피검체의 전체 도메인 스코어의 평균 차이는 미국에서는 피검체에서 0.6이고, 스페인에서는 피검체 연구에서 0.3이었다. 전체 도메인 스코어의 보다 큰 평균 차이가 무간경변으로부터 대 차일드 푸 C로의 전이(무간경변 - 차일드-푸 C)에 대하여 보고되어 있다: 미국 연구에서는 1.3 차이, 스페인 연구에서는 1.0 차이.

CLDQ 분석에 대한 결론

Twa의 계산에 의한 연구 약제에 대한 노출 기간에 걸쳐 연구로부터의 CLDQ 결과를 분석하는 경우, 리팍시민 그룹의 피검체는 위약 그룹의 피검체보다 현저히 덜한 피로 및 현저히 큰 전체 삶의 질을 가졌다. 예를 들면, 평균(±SD) Twa 피로 스코어는 리팍시민 그룹에서 3.24(1.76)이고 위약 그룹에서 2.42(1.75)(리팍시민 그룹에 유리하게 p = 0.0087). 리팍시민 그룹에 유리한 Twa CLDQ 결과의 현저한 차이가 전체 CLDQ 도메인 스코어(p = 0.0093) 및 복부 증상(p = 0.0090), 전신 증상(p = 0.0160), 활성(p = 0.0022), 감정 기능(p = 0.0065) 및 걱정(p = 0.0436)을 포함한, 기타 CLDQ 요소 도메인 각각에 대하여 또한 관찰되었다.

중요하게는, 당해 데이타는 리팍시민 치료가 간경변 및 재발성, 현성 HE를 갖는 피검체의 6개월 치료 기간에 걸쳐 위약과 비교하여 신규한 개시 현성 HE를 경험하기 전에 현저히 개선된 삶의 질을 발생시켰고, 데이타 논박 없이 수행됨을 나타낸다. 이는 당해 연구에서의 환자가 위약 그룹에 대하여 모든 도메인에서 개선을 보고하였음을 나타낸다. 리팍시민 그룹과 위약 그룹 사이에서 관찰된 통계학적으로 현저한 차이는 차일드-푸 스코어에 의하여 측정된 바와 같은 간 질환 중증도가 증가한 피검체에 대하여 보고된 임상적으로 현저한 차이와 일치한다.

CFF와 돌발 현성 HE와의 상관 관계

초기 종말점의 신뢰도 및 임상 관계의 시험으로서 CFF에 대한 정량적 결과가 콘 스코어(또는 콘 스코어와 자세고정불능증 등급의 조합)를 사용한 임상적 증상을 기준으로 하여 측정된, 돌발 현성 HE(초기 효능 척도)의 발생에 대한 상관 관계에 대하여 시험되었다.

CFF 값은 각각의 피검체에 대해 시간 경과에 따라 추적되었고, 평균, 돌발 HE를 경험한 피검체는 돌발 사건을 경험하지 않은 피검체보다 낮은 시험 값을 가졌음이 주목되었다. 그리고 CFF 대 시간 곡선하 면적(AUC)이 시간-가중 평균(twa)으로서 각각의 피검체에 대하여 시간 경과에 따라 CFF의 변화를 정확하게 설명하는 데 사용될 수 있었음이 추가로 주목되었다. 모든 피검체는 동일한 시간 길이 동안 연구를 유지하지 않았으므로, twa가 노출 시간(T)에 의하여 정규화되었다.

시간 경과에 따른 CFF 시험의 결과는 다음과 같이 나타내었다:

(여기서, T는 노출 시간이다)

따라서, twa는 시험 동안의 평균 CFF 효과를 설명한다.

twa와 돌발 HE 에피소드의 존재 또는 부재 사이의 상관 관계를 가변성 및 스피어맨 랭크 상관 관계 계수의 분석으로 분석하였다. 추가로, ROC 곡선 분석을 수행하여 twa의 정확도를 평가하여 돌발 에피소드의 존재 또는 부재 사이를 구별하였다. ROC 곡선에서, 진실한 양성 비율(민감도)을 거짓 양성 비율(1-특이성)에 대하여 플롯팅한다. 완전힌 차별성을 갖는 진단 시험은 상부 좌측 코너(100% 민감도, 100% 특이성)를 통하여 통과하는 ROC 플롯을 갖는다. 그러므로, 상부 좌측 코너로 ROC 플롯이 더 근접할수록, 시험의 전체 정확도는 높아진다.

도 31 및 32 및 표 26은 돌발 HE 사건의 존재(평균 = 12.5Hz) 및 부재(평균 = 32.7Hz)에 상응하는 twa의 주파수 분포 사이의 차이는 통계학적으로 유의함(p < 0.0001)을 나타낸다. 또한, 평균 twa는 돌발 HE 에피소드의 존재 또는 부재와 상호 관련되었다(스피어맨 상관 관계 계수 = -0.62; p < 0.0001).

CFF: 임계 플리커 주파수; AUC: 암모니아 농도 대 시간 곡선하 면적; twa: 시간-가중 평균

a 치료에 대한 효과 및 공변으로서의 분석 영역을 갖는 ANCOVA 모델을 사용하여 계산된 p-값

b 돌발 HE의 존재 또는 부재에 대한 twa의 스피어맨 상관 관계는 -0.62이다; p < 0.0001

CFF에 의한 돌발 HE의 진단에 대한 twa의 ROC 곡선 분석은 0.88의 곡선 값하 면적을 나타내었다(95% CI 0.84-0.92). 1에 근접한 값 및 상부 좌측 코너에 근접한 ROC 플롯의 외형은 진단적으로 유의한 것으로 고려된다.

따라서, 허용되는 생리학적 관련된, HE와 연관된 정량적 척도인 CFF는 등급 ≥ 2로의 콘 스코어의 증가(즉, 0 또는 1 내지 ≥ 2) 또는 콘 스코어 0으로 연구에 참여한 피검체 각각에 대한 1등급의 콘 및 자세고정불능증 증가로서 정의된 돌발 HE에 대하여 매우 예측적인 것으로 나타났다. 이러한 정량적 척도가 매우 통계학적으로 유의한 방식으로 구별된다는 사실은 초기 효능 척도의 신뢰도 및 임상적 관계를 나타낸다.

실시예 6: 정맥내 암모니아 농도와 HE 돌발 사건의 상관 관계

리팍시민을 투여한 피검체는 위약-치료된 피검체와 비교시 정맥내 암모니아 농도가 현저히 크게 감소되었다(p = 0.0391, 표 27 참조). 정맥내 암모니아 농도를 스크리닝, 기준선, 28일, 84일 및 168일/치료 종료에 검정하였다.

주: 기준선 값은 연구 약제의 제1 용량 전 최종 유효한 값이고, 치료 종료 값은 치료 기간 동안 최종 유효한 후기준선 값이었다.

a 처리 및 분석 영역에 대한 효과를 갖는 - 공분산 및 공변량으로서의 기준선의 분석을 사용하여 P-값을 계산하였다.

현성 HE를 잠재하는 CNS 효과와 연관된 정량적 검정인, 혈중 암모니아 농도는 임상적 평가에 의하여 측정된 바와 같은 돌발 현성 HE의 발생과 매우 상호 관련되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 높은 정도의 상관도는 CFF 결과와 돌발 현성 HE의 발생 사이의 상관 관계와 일치하였다.

정맥내 암모니아 실험실 값을 각각의 피검체에 대하여 시간 경과에 따라 추적하였다. 노출 시간에 의하여 정규화하기 위하여, twa 값을 CFF 분석과 유사하게 계산하였다.

암모니아 twa와 돌발 HE 에피소드의 존재 또는 부재 사이의 상관 관계를 CFF에 대하여 기재된 바와 같이 분석하였다.

도 33 및 표 28은 돌발 HE 사건의 존재(평균 = 102.4μmol/ℓ) 및 부재(평균 = 85.4μmol/ℓ)에 상응하는 twa의 주파수 분포 사이의 차이는 통계학적으로 유의하였다(p = 0.0079). 또한, 평균 twa는 돌발 HE 에피소드의 존재 또는 부재와 상호 관련되었다(스피어맨 상관 관계 계수 0.22, p = 0.0005).

AUC: 암모니아 농도 대 시간 곡선하 면적; twa: 시간-가중 평균

a 치료에 대한 효과 및 공변으로서의 분석 영역을 갖는 ANCOVA 모델을 사용하여 계산된 p-값

b 돌발 HE의 존재 또는 부재에 대한 twa의 스피어맨 상관 관계는 0.22이다; p = 0.0005

정맥내 암모니아 농도에 의한 돌발 HE의 진단에 대한 twa의 ROC 곡선 분석은 0.64의 곡선 값하 면적(95% CI 0.57-0.72)을 나타내었다(도 34 참조). 1에 근접한 값 및 상부 좌측 코너에 근접한 ROC 플롯의 외형은 진단적으로 유의한 것으로 고려된다.

따라서, HE와 연관된 허용된 생리학적 관련 정량적 척도인, 정맥내 암모니아 농도는 등급 ≥ 2(즉, 0 또는 1 내지 ≥ 2)으로의 콘 스코어의 증가 또는 콘 스코어 0으로 연구에 참여한 피검체 각각에 대한 1등급의 콘 및 자세고정불능증 스코어 증가에 의하여 정의된 바와 같은 돌발 HE에 매우 예측적인 것으로 나타났다. 이러한 정량적 척도가 돌발 HE의 존재 또는 부재를 매우 통계학적으로 유의한 방식으로 구별한다는 사실은 초기 효능 척도의 신뢰도 및 임상적 관계를 증명한다.

참조로 인용

모든 문헌, 특허, 계류 특허원 및 공개 특허, 당해 출원에 인용된 문헌의 내용은 이로써 명백하게 참조로 인용된다.

동등물

당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정한 양태에 대한 다수의 동등물인, 일상적인 실험을 사용하는 것에 지나지 않음을 인지하거나 확신할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 다음 특허청구범위에 의하여 포함되도록 의도된다.

Claims (74)

1. 피검체에게 유효량의 리팍시민을 투여하여 암모니아 혈중 농도를 감소시킴을 포함하는, 피검체의 혈중 암모니아 농도를 감소시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 피검체가 암모니아 청소 장애(ammonia clearance disorder)를 앓고 있는, 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 암모니아 청소 장애가 최소, 현성(overt), 에피소드성 및/또는 지속성 간성 뇌병증(HE; hepatic encephalopathy) 중의 하나 이상을 포함하는, 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 피검체가 최소(minimal), 현성(overt), 에피소드성 및/또는 지속성 간성 뇌병증(HE)을 앓고 있는, 방법.
5. 피검체에게 유효량의 리팍시민을 투여하여 피검체의 피로를 감소시킴을 포함하는, 간성 뇌병증을 갖는 피검체의 피로를 감소시키는 방법.
6. GI 특이 항생제를 락툴로스와 함께 투여하여 HE를 갖는 피검체를 치료함을 포함하는, HE를 갖는 피검체를 치료하는 방법.
7. GI 특이 항생제를 락툴로스 투여 전에 투여하여 HE를 갖는 피검체를 치료함을 포함하는, HE를 갖는 피검체를 치료하는 방법.
8. GI 특이 항생제를 락툴로스 투여 후에 투여하여 HE를 갖는 피검체를 치료함을 포함하는, HE를 갖는 피검체를 치료하는 방법.
9. 제5항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 건강 관리인에게, 락툴로스의 투여 전, 투여와 함께 또는 투여 후 GI 특이 항생제를 투여하도록 권고함을 추가로 포함하는, 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 건강 관리인에게, HE의 호전을 유지하거나 현성 HE의 에피소드에 대한 위험을 감소시키기 위하여 락툴로스의 투여 전, 투여와 함께 또는 투여 후 GI 특이 항생제를 투여하라는 약제 라벨 또는 삽입물에 의해 권고하는, 방법.
11. 제9항에 있어서, 상기 피검체 또는 건강 관리인에게, 락툴로스의 투여 전, 투여와 함께 또는 투여 후 리팍시민 정제 550㎎ 2정을 일일 2회 투여하도록 권고하는, 방법.
12. 제5항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 피검체가 1일당 2-3회의 연변 배변을 유지하도록 시간 경과에 따라 락툴로스의 용량을 조절함을 추가로 포함하는, 방법.
13. 제5항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 락툴로스를 15㎖ 용량으로 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
14. 제13항에 있어서, 각각의 15㎖ 용량이 락툴로스를 10㎎ 함유하는, 방법.
15. 제6항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 GI 특이 항생제가 리팍시민인, 방법.
16. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF; critical flicker frequency)를 측정함을 포함하는, 피검체의 간성 뇌병증(HE)의 진단 방법으로서,
    상기 CFF의 감소가 상기 피검체가 간성 뇌병증을 가짐을 나타내는, 피검체의 간성 뇌병증(HE)의 진단 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 CFF가 상기 CFF 시간-가중 평균을 포함하는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 CFF 시간-가중 평균이 약 24Hz 미만을 포함하는, 방법.
19. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함을 포함하는, 피검체의 HE 돌발 사건 위험을 측정하는 방법으로서,
    상기 CFF의 감소가 피검체의 HE 돌발 사건 위험이 증가되었음을 나타내는, 피검체의 HE 돌발 사건 위험을 측정하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 상기 CFF가 상기 CFF 시간-가중 평균을 포함하는, 방법.
21. 제20항에 있어서, 상기 CFF 시간-가중 평균이 약 24Hz 미만을 포함하는, 방법.
22. 제19항에 있어서, 상기 평균 CFF 시간-가중 평균 10Hz가 피검체의 HE 돌발 사건 위험이 최대임을 나타내는, 방법.
23. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함을 포함하는 HE를 갖는 피검체의 예후을 측정하는 방법으로서,
    상기 CFF의 감소가 피검체의 불량한 예후를 나타내는, HE를 갖는 피검체의 예후을 측정하는 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 CFF가 상기 CFF 시간-가중 평균인, 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 CFF 시간-가중 평균이 약 24Hz 미만을 포함하는, 방법.
26. 제24항에 있어서, 상기 CFF 시간-가중 평균이 약 20Hz 미만을 포함하는, 방법.
27. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정하고,
    상기 시점들 사이에 CFF 평균이 감소된 피검체에게 유효량의 GI 특이 항생제를 투여하고, 이에 의해
    HE 사건을 치료하거나 예방함을 포함하는, HE 사건을 치료하거나 예방하는 방법.
28. 제27항에 있어서, 상기 CFF가 상기 CFF 시간-가중 평균을 포함하는, 방법.
29. 제28항에 있어서, 상기 CFF 시간-가중 평균이 약 24Hz 미만을 포함하는, 방법.
30. 제28항에 있어서, 상기 CFF 시간-가중 평균이 24Hz 미만을 포함하는 경우, 상기 피검체에게 GI 특이 항생제가 투여되는, 방법.
31. 제30항에 있어서, 상기 GI 특이 항생제가 리팍시민인, 방법.
32. 제16항에 있어서, HE 없는 대조 피검체와 비교하여 상기 위험이 증가되는, 방법.
33. 제16항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 1주 이내에 발생하는, 방법.
34. 제16항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 4주 이내에 발생하는, 방법.
35. 제16항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 6개월 또는 그 이상 이내에 발생하는, 방법.
36. 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정함을 포함하는, 피검체의 간성 뇌병증(HE) 진단 방법으로서,
    상기 정맥내 암모니아 농도 증가가 상기 피검체가 간성 뇌병증(HE)을 가짐을 나타내는, 피검체의 간성 뇌병증(HE) 진단 방법.
37. 제36항에 있어서, 상기 정맥내 암모니아 농도가 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함하는, 방법.
38. 제37항에 있어서, 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도가 약 100μmol/ℓ 초과를 포함하는, 방법.
39. 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정함을 포함하는, 피검체의 HE 돌발 사건 위험을 측정하는 방법으로서,
    상기 정맥내 암모니아 농도 증가가 상기 피검체의 HE 돌발 사건 위험 증가를 나타내는, 피검체의 HE 돌발 사건 위험을 측정하는 방법.
40. 제39항에 있어서, 상기 정맥내 암모니아 농도가 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함하는, 방법.
41. 제40항에 있어서, 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도가 약 100μmol/ℓ 초과를 포함하는, 방법.
42. 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정함을 포함하는, HE를 갖는 피검체의 예후을 측정하는 방법으로서,
    상기 정맥내 암모니아 농도가 피검체의 불량한 예후를 나타내는, HE를 갖는 피검체의 예후을 측정하는 방법.
43. 제42항에 있어서, 상기 정맥내 암모니아 농도가 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함하는, 방법.
44. 제43항에 있어서, 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도가 약 100μmol/ℓ 초과를 포함하는, 방법.
45. 2개 이상의 시점에서 피검체의 정맥내 암모니아 농도를 측정하고,
    상기 시점들 사이에서 상기 정맥내 암모니아 농도가 증가된 피검체에게 유효량의 GI 특이 항생제를 투여하고, 이에 의해
    HE 사건을 치료 또는 예방함을 포함하는, HE 사건을 치료 또는 예방하는 방법.
46. 제45항에 있어서, 상기 GI 특이 항생제가 리팍시민인, 방법.
47. 제46항에 있어서, 상기 정맥내 암모니아 농도가 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도를 포함하는, 방법.
48. 제47항에 있어서, 상기 시간-가중 평균 정맥내 암모니아 농도가 약 100μmol/ℓ을 초과하는, 방법.
49. 제45항에 있어서, 락툴로스를 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
50. 제36항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 1주 이내에 발생하는, 방법.
51. 제36항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 4주 이내에 발생하는, 방법.
52. 제36항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 6개월 또는 그 이상 이내에 발생하는, 방법.
53. 피검체에게 유효량의 리팍시민을 투여하여 피검체를 치료함을 포함하는, HE를 갖는 피검체를 치료하는 방법.
54. 제53항에 있어서, 상기 리팍시민이 365일 넘게 투여되는, 방법.
55. 제53항에 있어서, 상기 리팍시민이 730일 넘게 투여되는, 방법.
56. 제53항에 있어서, 상기 리팍시민이 1095일 넘게 투여되는, 방법.
57. 제53항에 있어서, 상기 리팍시민이 상기 피검체의 평생 투여되는, 방법.
58. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함을 포함하는, 피검체의 신경 질환을 진단하는 방법으로서,
    상기 CFF의 감소가 상기 피검체가 신경 질환을 가짐을 나타내는, 피검체의 신경 질환을 진단하는 방법.
59. 제58항에 있어서, 상기 CFF가 상기 CFF 시간-가중 평균인, 방법.
60. 제58항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 신경 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 외상, 편두통, 만성 두통, 불면증 및 기타 수면 장애 및/또는 간질인, 방법.
61. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정함을 포함하는, 신경 질환을 갖는 피검체의 예후를 측정하는 방법으로서,
    상기 CFF의 감소가 상기 피검체가 불량한 예후를 가짐을 나타내는, 신경 질환을 갖는 피검체의 예후를 측정하는 방법.
62. 제61항에 있어서, 상기 CFF가 상기 CFF 시간-가중 평균인, 방법.
63. 제61항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 신경 장애가 알츠하이머병 또는 파킨슨병인, 방법.
64. 제58항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 1주 이내에 발생하는, 방법.
65. 제58항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 4주 이내에 발생하는, 방법.
66. 제58항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 2개 이상의 시점이 6개월 또는 그 이상 이내에 발생하는, 방법.
67. 신경 질환을 갖는 피검체를 확인하는 컴퓨터화 방법으로서,
    질환 진행의 다수의 시점들 및 단계들에서 피검체에 대한 CFF의 데이타베이스를 유지시키고,
    2개 이상의 시점에서 수집한 개인의 CFF 결과들의 결과를 상기 데이타베이스와 비교하고,
    피검체가 측정치들 사이에 감소하는 CFF 결과들을 갖는 경우, 상기 컴퓨터로부터 신경 질환의 진단을 받음을 포함하는, 신경 질환을 갖는 피검체를 확인하는 컴퓨터화 방법.
68. 제67항에 있어서, 상기 CFF가 상기 CFF 시간-가중 평균을 포함하는, 방법.
69. 제68항에 있어서, 상기 CFF 시간-가중 평균 또는 제2 또는 후속적 시점이 약 24Hz 미만인, 방법.
70. 제67항에 있어서, 상기 방법의 결과를 기준으로 한 보고서를 인쇄하는 인쇄 장치를 제어함을 추가로 포함하는, 방법.
71. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정하고,
    컴퓨터 프로세서에 환자 정보를 저장하고,
    상기 CFF 값이 시점들 사이에 감소되었는지를 측정하여 상기 피검체가 신경 질환이 있는지를 측정하고,
    상기 피검체를 입원을 피하거나 지연시키기 위해 필요한 만큼 치료함을 포함하는, 건강관리 비용을 절감하기 위한 영업 방법.
72. 2개 이상의 시점에서 피검체의 임계 플리커 주파수(CFF)를 측정하고,
    컴퓨터 프로세서에 환자 정보를 저장하고,
    상기 CFF 값이 시점들 사이에 감소되었는지를 측정하여 상기 피검체가 간성 뇌병증이 있을 가능성을 측정하고,
    상기 피검체가 간성 뇌병증이 있는지를 측정하고,
    상기 피검체를 입원을 피하거나 지연시키기 위해 필요한 만큼 치료함을 포함하는, 건강관리 비용을 절감하기 위한 영업 방법.
73. 플리커 박스, CFF를 측정하는 측정 장치 및 알고리듬을 갖는 컴퓨터를 포함하는, HE 사건 위험을 측정하기 위한 장치.
74. 제73항에 있어서, CFF 데이타를 저장할 수 있는 기억 장치를 추가로 포함하는, 장치.

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