JP2014532723A - 過敏性腸症候群（ｉｂｓ）及び感染症を治療するための方法 - Google Patents

過敏性腸症候群（ｉｂｓ）及び感染症を治療するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、IBSの再治療のための、肝性脳症に罹患した患者において一般的に生じる感染症を減少させるための、及びクロストリジウム・ディフィシル感染症の発症頻度を減少させるための新規方法及びキットを提供する。

Description

関連出願
本出願は、2011年11月2日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IBS」という表題の米国仮出願第61/554,662号;2011年11月14日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IBS」という表題の米国仮出願第61/559,686号;2011年11月15日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME (IBS)」という表題の米国仮出願第61/560,133号;2011年11月15日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」という表題の米国仮出願第61/560,267号;2011年11月16日に出願の「METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME(IBS)」という表題の米国仮出願第61/560,788号;2011年11月15日に出願の「METHODS FOR TREATING C.DIFFICILE INFECTION (CDI)」という表題の米国仮出願第61/560,128号;2011年11月15日に出願の「METHODS FOR TREATING C. DIFFICILE INFECTION(CDI)」という表題の米国仮出願第61/560,273号;2011年11月28日に出願の「METHODS FOR TREATING C. DIFFICILE INFECTION(CDI)」という表題の米国仮出願第61/564,270号;、2011年11月22日に出願の「METHODS OF REDUCING COMMONLY OCCURRING INFECTIONS IN HEPATIC ENCEPHALOPATHY」という表題の米国仮出願第61/563,033号;及び2012年2月18日に出願の「METHODS FOR TREATING IBS-D」という表題の米国仮出願第61/600,635号の優先権を主張し、これらのそれぞれを参照により全体を本明細書に組み入れる。
リファキシミン(INN; The Merck Index、XIII Ed., 8304を参照されたい)は、リファマイシン系抗生剤、例えば、ピリド-イミダゾリファマイシンなどに属する抗生剤である。リファキシミンは、例えば消化管内で、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病、及び/又は膵臓機能不全を引き起こす、局在する消化器細菌に対して広範な抗菌作用を発揮する。リファキシミンは、その化学的及び物理的特徴により、ごくわずかな体内吸収を特徴とすることが報告されてきた(Descombe J. J. et al. “Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers."Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994))。
本明細書中に提供されているのは、リファキシミンを用いた再治療に関して、過敏性腸症候群(IBS)を有する対象を選択する方法であって、応答者である、以前にリファキシミンで治療された対象を特定するステップを含み、この対象が現在IBS治療を必要としている、方法である。
一部の実施形態では、対象は、IBS関連の腹痛に関する治療の成功を以前に経験したことがある。一部の実施形態では、対象は、便の硬さ（stool consistency）に関する治療の成功を以前に経験したことがある。
一部の実施形態では、本方法は、リファキシミンを対象に投与するステップをさらに含む。例示的実施形態では、対象に、550mgのリファキシミンTIDを投与する。
一部の実施形態では、リファキシミンを対象に投与することによって、IBS-関連疼痛及び/又は便の硬さに関して、改善されたRome IIIスコアをもたらす。
一部の実施形態では、治療の成功は、4週間の期間中、少なくとも3週間の間である。一部の実施形態では、対象は、下痢型IBS(d-IBS、またIBS-Dとも呼ばれる)又は非便秘型過敏性腸症候群(非C IBS)を有する。
一部の実施形態では、本方法は、IBSバイオマーカーについて対象を試験するステップをさらに含む。
実施形態はまた、リファキシミンでの再治療に関して、d-IBSを有する対象を選択及び治療する方法であって、応答者である、以前にリファキシミンで治療された対象を特定するステップであり、この対象が、d-IBSに対する治療を必要とする、ステップと、リファキシミンをこの対象に投与するステップとを含む方法を対象とする。
一部の実施形態では、対象に550mgのリファキシミンTIDを投与する。一部の実施形態では、対象は、IBS関連の腹腔領域及び/又は便の硬さに対して治療の成功を以前に経験している。一部の実施形態では、対象は、治療後少なくとも3週間の間、再発が起こらないままである。
実施形態はまた、IBSに対して以前に治療されたことがある、IBSを有する対象を治療する方法であって、リファキシミンの有効量をこの対象に投与して、IBSを治療するステップを含む方法に関する。
一部の実施形態では、対象は、IBSの治療のためにリファキシミンを以前投与されたことがある。一部の実施形態では、対象は、IBS関連の腹腔領域及び/又は便の硬さに対して治療の成功を以前経験したことがある。一部の実施形態では、方法は、対象を応答者として特定するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、方法は、550mgのリファキシミンTIDを対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、対象に、リファキシミンを14日間投与する。
一部の実施形態では、対象は、d-IBS又は非C IBSを有する。
同様に本明細書中に提供されているのは、過敏性腸症候群(IBS)に対して以前に治療された対象を再治療する方法であって、550mgのリファキシミンTIDを、これを必要とする対象に14日間投与し、これにより過敏性腸症候群(IBS)を再治療するステップを含む方法である。
一部の実施形態では、対象は、リファキシミン治療に対して以前に応答したことがある。一部の実施形態では、対象は、IBS-Dの再発を有している。
一部の実施形態では、対象に、約14日〜約24カ月の間、リファキシミンを投与する。
一部の実施形態では、IBSを治療することは、IBS関連の腹痛及び便の硬さを改善することを含む。一部の実施形態では、IBSを治療することは、IBS関連の腹痛を改善することを含む。一部の実施形態では、IBSを治療することは、便の硬さを改善することを含む。一部の実施形態では、IBSを治療することは、IBS関連の腹痛及び便の硬さを改善し、1日毎のIBS症状の週平均において少なくとも1ポイントの改善を有することを含む。一部の実施形態では、1種以上のIBS症状を治療することは、ベースライン症状からの減少である。一部の実施形態では、ベースライン症状は、治療前に確立されている。
同様に本明細書中に提供されるのは、IBSに対して対象を再治療する方法であって、リファキシミンでの最初の14日間の治療後、IBSの再発がある対象を選択するステップと、550mgのリファキシミンBIDを14日間投与するステップとを含む、上記方法である。
一部の実施形態では、リファキシミン投与後、対象がより少ないIBS関連の腹痛、及びより良好な便の硬さを有する場合、この対象は反復治療の応答者とみなされる。一部の実施形態では、リファキシミン投与後、対象がより少ないIBS関連の腹痛を有する場合、この対象は反復治療の応答者とみなされる。一部の実施形態では、リファキシミンの投与後、対象がより良好な便の硬さを有する場合、この対象は反復治療の応答者とみなされる。一部の実施形態では、リファキシミンの投与後、対象がより少ないIBS関連の腹部膨満を有する場合、この対象は反復治療の応答者とみなされる。一部の実施形態では、応答者の応答は、ベースラインと比較して、1日毎のIBS症状の週平均における少なくとも1ポイントの改善を含む。一部の実施形態では、応答者の応答は、ベースラインと比較して腹部膨満の低減を含む。一部の実施形態では、応答者は、IBSの主要症状の両方において、4週間の治療をしない追跡調査期間中に少なくとも2週間の改善を示す対象を含む、
一部の実施形態では、IBSの主要症状は、腹痛及び便の硬さを含む。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中の少なくとも3週間に腹痛又は便の硬さの再発を経験する場合、再発の基準を満たしている。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中の少なくとも3週間に腹痛の再発を経験する場合、再発基準を満たしている。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中の少なくとも2週間に腹痛の再発を経験する場合、再発の基準を満たしている。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中の4週間に腹痛の再発を経験する場合、再発基準を満たしている。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中の少なくとも3週間に便の硬さの再発を経験する場合、再発基準を満たしている。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中の少なくとも2週間に便の硬さの再発を経験する場合、再発基準を満たしている。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中の4週間に便の硬さの再発を経験する場合、再発基準を満たしている。
一部の実施形態では、再燃は、連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、腹痛に対して治療の成功がないこと、又は連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、便の硬さを失うことを含む。
一部の実施形態では、本方法は、リファキシミンでの第2回目の14日間の治療後に、2回目の再燃を起こした対象を選択するステップと、550mgのリファキシミンBIDを14日間投与するステップとを含む。
一部の実施形態では、IBSはIBS-Dである。
実施形態はまた、IBSに関して対象を再治療する方法を対象とし、該方法は、550mgのリファキシミンBIDを14日間投与された対象を特定するステップと;リファキシミンでの最初の14日間の治療後に再燃があった、リファキシミン治療の応答者であった対象を選択するステップと;2回目の14日間の期間の間、550mgのリファキシミンBIDが投与された、リファキシミン治療の応答者であった対象を特定するステップと;2回目の14日間の治療期間後、再燃があった対象を選択するステップと; 550mgのリファキシミンを14日間対象に投与するステップとを含み;これにより、IBSに対して対象を再治療する。
一部の実施形態では、IBSはIBS-Dである。
一部の実施形態では、リファキシミンの投与後、対象がより少ないIBS関連の腹痛、及びより良好な便の硬さを有する場合、この対象は反復治療の応答者とみなされる。
一部の実施形態では、応答者の応答は、ベースラインと比較して、1日毎のIBS症状の週平均において少なくとも1ポイントの改善を含む。一部の実施形態では、応答者の応答は、ベースラインと比較して腹部膨満が低減することを含む。一部の実施形態では、応答者は、IBSの主要症状の両方において、4週間の治療をしない追跡調査期間において少なくとも2週間の改善を示す対象を含む。
一部の実施形態では、IBSの主要症状は、腹痛及び便の硬さを含む。
一部の実施形態では、対象は、4週間の追跡調査期間中、少なくとも3週間の間、腹痛又は便の硬さの再発を経験する場合、再発基準を満たしている。
一部の実施形態では、再燃は、連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、腹痛に対して治療の成功がないこと、及び連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、便の硬さを失ったことの1つ以上を含む。
同様に本明細書中に提示されているのは、下痢型IBS(IBS-D)を治療する方法であって、治療有効量のリファキシミンを、これを必要とする対象に投与するステップと、約1週間〜約12週間の治療を受けた後に治療に対して応答する対象を選択するステップと、対象がIBS-Dの再発を経験した場合、リファキシミンに応答した対象を、リファキシミンでさらに約1〜12週間治療するステップと、を含む方法である。
一部の実施形態では、IBS-Dを治療する方法であって、550mgのリファキシミンTIDを、これを必要とする対象に投与し、これにより、IBS-Dを治療するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、対象に、2週間の間リファキシミンを投与する。
一部の実施形態では、IBS-Dの症状は、全般的なIBS関連の腹痛及び便の硬さのうちの1つ以上を含む。
一部の実施形態では、IBS-D症状の十分な軽減は、全般的なIBS関連の腹痛及び便の硬さにおける改善を含む。
一部の実施形態では、十分な軽減は、ベースラインと比較した場合の、1日毎のIBS症状の1週毎の平均において少なくとも1ポイントの改善を有する、全般的なIBS関連の腹痛及び便の硬さにおける改善を含む。
一部の実施形態では、十分な軽減は、腹部膨満の改善を含む。
一部の実施形態では、ベースライン症状は、治療前に確立されている。
一部の実施形態では、腹部膨満症状の十分な軽減は、「ここ24時間にわたり、IBS-Dの腹部膨満症状の十分な軽減があったか?」を含む、又はこれに似た質問を尋ねられた場合の、対象からの「はい」という応答を含む。一部の実施形態では、IBS-D症状の十分な軽減は、ここ24時間にわたり腹部膨満の十分な軽減があったかどうか尋ねられた場合の、対象の肯定的な応答(例えば、はい)を含む。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の十分な軽減は、「ここ24時間にわたり、IBS関連の腹痛の十分な軽減があったか?」を含む、又はこれに似た質問を尋ねられた場合の、対象からの「はい」という応答を含む。一実施形態では、IBS-D症状の十分な軽減は、ここ24時間にわたり腹部膨満の十分な軽減があったかどうか尋ねられた場合の、対象からの肯定的な応答(例えば、はい)を含む。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の十分な軽減は、ベースラインと比較した場合の、1日毎のIBS症状の週平均における少なくとも1ポイントの改善を有する、全般的IBS関連の腹痛及び便の硬さにおける改善を含む。
一部の実施形態では、一実施形態では、腹部膨満症状は、満腹感（fullness）、腹部膨満、ガス、又は腫脹のうちの1つ以上の症状を含む。
実施形態はまた、男性のIBS-Dを治療する方法であって、本明細書中に記載されているように、リファキシミンの治療有効量を、それを必要とする男性に投与するステップを含む方法にも関する。
実施形態はまた、女性のIBS-Dを治療する方法であって、本明細書中に記載されているように、リファキシミンの治療有効量を、それを必要とする女性に投与するステップを含む方法も対象とする。
一部の実施形態では、本方法は、対象が治療に対して肯定的な応答を有するかどうか、臨床データに基づき判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、判定は、対象の年齢、対象のBDの継続時間、性別、又はIBS-Dのベースライン重症度のうちの1つ以上に基づき行われる。一部の実施形態では、臨床データは、医薬品上のラベルに提示される。
同様に本明細書中に提供されているのは、IBSに対するリファキシミン治療に対する応答者として対象を特定又は定義する方法であって、腹痛と便の硬さの両方に関する1週毎の応答のための1日毎の質問に基づき、IBSに対する4週間のリファキシミン治療のうちの少なくとも2週間の間に肯定的な応答を有する対象を特定し、これにより、応答者を特定又は定義するステップを含む方法である。
一部の実施形態では、対象の1週毎の平均腹痛スコアは低減している。一部の実施形態では、疼痛スコアの低減は30%以上である。一部の実施形態では、対象は、Bristol便スケールに従い6以上の硬さを有する便が少なくとも1回あった、1週当たりの日数において減少を経験した。
特定の態様及び実施形態は、細菌による腸内毒素症を治療するための方法であって、細菌による腸内毒素症を治療するための有効量のリファキシミンを対象に投与し、これにより、細菌による腸内毒素症を治療するステップを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、IBSの治療のためにリファキシミンが以前投与されている。
一部の実施形態では、本方法は、550mgのリファキシミンTIDを対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、対象に、リファキシミンが14日間投与される。
一部の実施形態では、IBS又は細菌による腸内毒素症を有する対象は、ラクトース呼気試験又はグルコース呼気試験を使用して特定される。
一部の実施形態では、リファキシミンでの治療は、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS-D)の症候性再発の急性治療をもたらす。
一部の実施形態では、本明細書中に提供されているのは、リファキシミンを投与することによってIBSを治療する方法であって、リファキシミンの投与により、腸管内菌叢の変化がもたらされる方法である。
本明細書中に提供されているのは、d-IBSを有する対象を治療するための方法であって、550mgのリファキシミンTIDを対象に14日間投与するステップと、投与したリファキシミンに対する応答者である対象を特定するステップと、応答者における再燃及び応答者がd-IBSに対する治療を必要としていることを特定するステップと、550mgのリファキシミンTIDを対象に14日間投与するステップとを含む方法である。
一部の実施形態では、本方法は、第2の投与応答者を特定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、第2の投与応答者における第2の再燃を特定するステップと、550mgのリファキシミンTIDを対象に14日間投与するステップとをさらに含む。
一部の実施形態では、治療に対する応答率は、リファキシミンを投与した対象の50、55、60、65、70、75、80、85、又は90%超を含む。一部の実施形態では、再燃した応答者の応答率は、対象の約30〜90%の間を含む。
一部の態様及び実施形態では、本方法が提供されるか、又は他の方法は、以下の時点のうちの1つ以上において、対象の便を特徴づけることをさらに含む:リファキシミン投与前、リファキシミン投与中、リファキシミン投与後、再燃が特定された後のリファキシミンの投与前、再燃が特定された後のリファキシミン投与中、再燃が特定された後のリファキシミンの投与後。
一部の実施形態では、便の特徴付けは、排便フローラ（stool flora）を特徴づけることを含む。一部の実施形態では、排便フローラの特徴付けは、16sRNAを分析することを含む。一部の実施形態では、排便フローラの特徴付けは、フローラを培養することを含む。
一部の実施形態では、本方法は、プロトンポンプ阻害剤(PPI)を対象に投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、対象は、Rome II又はRome III基準のうちの1つ以上で特定されている。
一部の実施形態では、本方法は、d-IBSを有する対象を診断するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、診断ステップは、以下のうちの1以上を含む:HPA軸、免疫活性化マーカー、又は糞便バイオマーカーを測定するステップ、空腸の内容物を培養し、小腸細菌過増殖(SIBO)を特定するステップ。一部の実施形態では、免疫活性化マーカーは、サイトカイン、粘膜リンパ球、粘膜肥満細胞又はプロテアーゼのうちの1種以上を含む。一部の実施形態では、糞便バイオマーカーは、カルプロテクチン、ヒトβ-デフェンシン、又は糞便のプロテアーゼのうちの1種以上を含む。
一部の実施形態では、SIBOの測定は、空腸の内容物の吸引及び直接培養並びに/又は呼気試験を含む。一部の実施形態では、呼気試験は、例えば、ラクツロース水素呼気試験及びグルコース呼気試験などの呼気試験を含む。
同様に本明細書中に提供されるのは、d-IBSを有する対象を治療する方法であって、約25〜550mgのリファキシミンの可溶性固体分散物を対象に14日間投与するステップと、リファキシミンの投与に対する応答者である対象を特定するステップと、応答者における再燃及び応答者がd-IBSのための治療を必要としていることを特定するステップと、約25〜550mgのリファキシミンの可溶性固体分散物を対象に14日間投与するステップとを含む方法である。
一部の実施形態では、約80mgのリファキシミンの可溶性固体分散物が投与される。
一部の実施形態では、応答者である対象は、以下の応答の予測因子のうちの1つ以上を有する可能性が高い、腹痛≧2.5;腹部膨満≧2.5;平均の便の硬さスコア≧3.5;又はひどい便意切迫(ここで、ひどい便意切迫は、便意切迫を有する日が≧3.5日あると定義される。
一部の実施形態では、応答者における再燃は、以下のうちの1つ以上を含む、便の硬さの変化、腹痛の変化、又は便の硬さの変化及び腹痛の変化。一部の実施形態では、腹痛の変化は、疼痛の増加を含む。
本明細書中に提供されているのはIBSを治療する方法であって、抗生剤を投与することによって腸内微生物叢を変更し、これにより、腸内微生物叢を変化させ、対象を治療するステップを含む方法である。一部の実施形態では、抗生剤はリファキシミンである。一部の実施形態では、本方法は、IBSの再発を有する対象を特定するステップと、リファキシミンを2回、3回、又はそれに続く回数で投与することによってマイクロバイオームを変更するステップとをさらに含む。一部の実施形態では、対象は、IBS-Dを有する。
一部の実施形態では、腸内微生物叢を変更することは、7、10、又は14日間リファキシミンを投与することを含む。
同様に本明細書中に提供されているのは、IBS-Dを有する対象を治療する方法であって、IBS-Dに対するリファキシミンの有効量を対象に投与し、これにより、対象を治療するステップを含む方法である。一部の実施形態では、本方法は、対象が1カ月の応答対象であるかどうか判定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、対象の約37%が1カ月の応答者である。
実施形態はまた、前述の方法のうちのいずれかであって、クロストリジウム・ディフィシル(C. difficile)について対象を試験するステップをさらに含む方法に関する。一部の実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有すると特定される。一部の実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有することに基づいて治療対象となる。一部の実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシル毒素の存在について、又はクロストリジウム・ディフィシル病毒性又は耐性変異の存在について試験される。
また本明細書中に提供されているのは、クロストリジウム・ディフィシル感染症に対して対象を治療する方法である。一部の実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有すると特定される。一部の実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシル感染症を有することに基づいて治療対象となる。一部の実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシル毒素の存在について、又はクロストリジウム・ディフィシル病毒性又は耐性変異の存在について試験される。
また本明細書中に提供されているのは、過敏性腸症候群(IBS)を治療する方法であって、550mgのリファキシミンTIDをそれを必要とする対象に投与するステップを含み、IBS関連の腹痛が少なくとも25%低減し、便の硬さスコアが<4となり、それによりIBSが治療される方法である。一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与により、1日毎のIBSスコアの平均において少なくとも1ポイントの低減がもたらされる。一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与により、IBS関連の腹痛の30%の低減がもたらされる。一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与により、IBS関連の腹痛の35%の低減がもたらされる。
一部の実施形態では、IBSは下痢型IBSである。一部の実施形態では、IBSは、交互型IBSである。
一部の実施形態では、対象には、約14日〜約24カ月の間リファキシミンを投与する。
一部の実施形態では、ベースライン症状は、治療前に確立されている。
一部の実施形態では、治療を受ける対象は、白人である。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の少なくとも25%の低減及び便の硬さスコア<4は、リファキシミンでの治療後1カ月の時点におけるものである。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の少なくとも25%の低減及び便の硬さスコア<4は、治療後2カ月の時点におけるものである。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の少なくとも25%の低減及び便の硬さスコア<4は、治療後3カ月の時点におけるものである。
一部の実施形態では、本方法は、対象の性別を判定するステップと、リファキシミンの治療有効量を女性対象に投与するステップとをさらに含む。
一部の実施形態では、本方法は、550mgのリファキシミンTIDを対象に14日間投与するステップを含む。
一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与により、リファキシミンで治療された対象の少なくとも25%が、IBS関連の疼痛の少なくとも30%の低減、便の硬さスコア<4及び1日毎のIBSスコアの平均における少なくとも1点の低減を結果として有することになる。
一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与により、リファキシミンで治療された対象の少なくとも30%が、IBS関連の疼痛の少なくとも30%の低減、便の硬さスコア<4及び1日毎のIBSスコアの平均における少なくとも1点の低減を結果として有することになる。
一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与により、リファキシミンで治療された対象の少なくとも35%が、IBS関連の疼痛の少なくとも30%の低減、便の硬さスコア<4及び1日毎のIBSスコアの平均における少なくとも1点の低減を結果として有することになる。
実施形態はまた、HEを有する対象において感染症を発症するリスクを減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が、感染症を発症するリスクの減少をもたらす方法を含む。
実施形態はまた、HEを有する対象において入院のリスクを減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が、入院のリスクの減少をもたらす方法に関する。一部の実施形態では、入院は、対象における感染症の発症によるものである。
実施形態はまた、HEを有する対象の感染症による入院のリスクを減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が、感染症による入院のリスクの減少をもたらす方法に関する。
一部の実施形態では、HEを有する集団の感染症を減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を、HEを有する対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が、感染症の減少をもたらす方法が提供される。
一部の実施形態では、HEを有する集団における入院の発生率を減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を、HEを有する対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が入院の発生率の減少をもたらす方法が提供される。一部の実施形態では、入院は、対象における感染症の発症によるものである。
一部の実施形態では、HEを有する集団における感染症による入院の発生率を低減する方法であって、リファキシミンの有効量を、HEを有する対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が、入院の発生率の減少をもたらす方法が提供される。
一部の実施形態では、リファキシミンの投与は、感染率の減少をもたらす。一部の実施形態では、リファキシミンの投与は、感染症を発症する頻度の減少をもたらす。
一部の実施形態では、感染症は、以下の群から選択される1種以上を含む:蜂巣炎、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腹膜炎、肺炎、敗血症、敗血症性ショック、尿路感染症及び腎臓感染症。
一部の実施形態では、リファキシミンの投与は、同じままであるか、又は時間と共に低下する。
一部の実施形態では、リファキシミンは、3〜6カ月間、6カ月間、12カ月間、24カ月間、36カ月間、又は対象の死亡までの間投与される。一部の実施形態では、リファキシミンは、少なくとも3カ月間、6カ月間、1年間、2年間、3年間又は対象の死亡までの間投与される。
一部の実施形態では、リファキシミンの投与は長期的投与を含む。一部の実施形態では、長期的なリファキシミンの投与は、3カ月〜6カ月、3カ月〜12カ月、3カ月〜24カ月、又は3カ月から対象の死亡までの間の投与継続時間を含む。
一部の実施形態では、リファキシミンの長期的投与により、肝硬変対象において一般的に生じる感染症の発生率の低下又は安定がもたらされる。
一部の実施形態では、長期的なリファキシミン投与により、対象における他の抗生剤の使用における低下又は安定がもたらされる。
一部の実施形態では、対象により使用される他の抗生剤は、以下の群から選択される1種以上を含む:アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、ベータ-ラクタム、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、2,4-ジアミノピリミジン系抗生剤、ペニシリン、ネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、パロモマイシン、チミダゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン、スルファサラジン;オルサラジー(olsalazie);メサラミン;プレドニゾン;アザチオプリン;メルカプトプリン;メトトレキセート、アンピシリン、クリンダマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、フルオロキノロン系抗生剤、及びセファロスポリン系抗生剤。フルオロキノロン系抗生剤は、以下の群から選択される少なくとも1種であってよい:バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキシシン(moxifloxicin)、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペルフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、及びトスフロキサシン。セファロスポリン系抗生剤は、以下の群から選択される少なくとも1種であってよい:セファセトリル、セファクロメジン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロラム、セファロリジン、セファロチン、セファパロール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカネル、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェピム、セフェタメット、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフィキシム、セフルプレナム、セフマチレン、セフメノキシム、セフメピジウム、セフメタゾール、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォヴェシン、セフォクサゾール、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロチル、セフロキサジン、セフスミド、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチオキシド、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフラセチム、セフロキシム、セフゾナム、及びロラカルベフ。一部の実施形態では、他の抗生剤は、経口的に、静脈内に、又は局所的に投与される1種以上を含む。
本明細書中に開示されているのは、クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を予防、軽減及び/又は治療する方法である。一般的に、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)での治療が有利であり得る対象として、CDIに罹りやすい対象が挙げられる。同様に提供されるのが、CDI再発の確率を低減させるための方法である。
したがって、本明細書中に提示されるのは、クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を治療する方法であって、リファキシミンを、それを必要とする対象に投与し、これにより、CDIを治療するステップを含む方法である。
一部の実施形態では、治療は、CDI関連の下痢を治療することを含む。
一部の実施形態では、少なくとも50%の患者が応答する。
一部の実施形態では、治療有効量は、約25mg〜約6000mgの間を含む。
一部の実施形態では、治療有効量は400mgのTIDを含む。
一部の実施形態では、治療有効量は550mgのTIDを含む。
一部の実施形態では、治療有効量は1200mg/日を含む。
一部の実施形態では、治療有効量は1650mg/日を含む。
一部の実施形態では、治療有効量は、約100mg〜約6000mgの間;600mgのTID;又は600mgのBIDを含む。
一部の実施形態では、リファマイシン系抗生剤は、式Iの化合物を含む。
一部の実施形態では、リファマイシン系抗生剤は、リファキシミンを含む。
一部の実施形態では、対象は、約7日間〜約21日間治療する。一部の実施形態では、対象は、約7日間〜約2週間治療する。一部の実施形態では、対象は10日間治療する。
一部の実施形態では、本方法は、CDIを有すると対象を特定することを含む。
一部の実施形態では、対象は、クロストリジウム・ディフィシルの便毒素アッセイに基づいて特定される。
一部の実施形態では、対象は、腸内感染症の少なくとも1種の徴候、例えば、発熱、吐き気、食欲不振、嘔吐、及び重度の腹痛/不快感を有することに基づいて特定される。
一部の実施形態では、治療は、治癒試験(TOC)において重度の腹痛がないこと、又はTOCにおいて発熱がないこと、又はTOCにおける<3の軟便として定義される。
一部の実施形態では、対象は、リファマイシン系抗生剤に対して応答した時点で選択される。
一部の実施形態では、治療は、クロストリジウム・ディフィシルの便毒素アッセイスコアにおける改善により定義される。
一部の実施形態では、治療は、腹痛若しくは不快感、下痢、又は下痢における1つ以上の減少を含む。
同様に本明細書中に提示されているのは、CDIを治療する方法であって、リファマイシン系抗生剤を含む容器を提供するステップと(この容器は、CDIを有する対象の治療について記載している印刷ラべルを含む);この容器から対象へリファキシミンを投与するステップと、を含む方法である。
実施形態はまた、リファキシミンを含む容器を提供するステップと(この容器は、投与指示について記載している印刷ラべルを含む);この容器から対象にリファキシミンを投与して、CDIを治療するステップと、を含む、CDIを治療する方法に関する。
一部の実施形態では、リファマイシン系抗生剤はリファキシミンを含む。
一部の実施形態では、ラベルは、リファマイシン系抗生剤での治療の長さは7〜28日であると記載している。一実施形態では、ラベルは、治療の長さは10日であると記載している。
前述の実施形態のいずれかにおいて、リファマイシン系抗生剤は、リファキシミン若しくはα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、λ型、mu型、オミクロン型、pi型、シータ型、xi型、メシレート型又は非晶質形態のリファキシミンのうちの1種以上と、薬学的に許容される担体とを含む。リファキシミンは、医薬組成物として製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は賦形剤をさらに含む。
前述の実施形態のいずれかにおいて、リファキシミンは、リファキシミン若しくはα型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、λ型、mu型、オミクロン型、pi型、シータ型、xi型、メシレート型又は非晶質形態のリファキシミンのうちの1種以上と、薬学的に許容される担体とを含むことができる。リファキシミンは、医薬組成物として製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は賦形剤をさらに含む。
一部の実施形態では、賦形剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤又は甘味剤のうちの1種以上を含む。
一部の実施形態では、組成物は、選択された、コーティングされた及びコーティングされてない錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣を有する丸剤、ロゼンジ剤、ウエハーシート、ペレット剤並びに密封されたパケット内の散剤のために製剤化する。一部の実施形態では、組成物は局所用の使用のために製剤化する。
他の実施形態は、以下に開示されている。
非治療追跡調査期間中のIBS症状の十分な継続的軽減のグラフである。 非治療追跡調査期間中の腹部膨満症状の十分な継続的軽減のグラフである。 応答の存続性を示すためにリファキシミンでの治療に対して提案される試験設計を示す。 IBS症状の十分な軽減のグラフによる結果を示す。 腹部膨満症状の十分な軽減の結果を示す。 リファキシミンでの治療後の腹部膨満症状におけるベースラインからの変化の結果を示す。 第3週〜第6週のIBSの分析を示す。 第3週〜第6週の間のIBS腹部膨満データを示す。 第3週〜第6週の間のIBSの一貫性のデータを示す。 全3カ月間の試験のIBSデータを示す。 最初の4週間のIBS症状の軽減を示す。 最初の2カ月間のIBS症状の軽減を示す。 第1週〜第12週の1日毎のIBS症状を示す。 IBS再治療についての試験設計を示す。 リファキシミンの全身暴露が、IBS及び/又は小腸の腸繁茂(SIBO)を治療するために一般的に使用される他の抗生剤のものより有意に低いことを示すグラフである。 d-IBS患者におけるCDIのリファキシミン治療における最後の軟便までの時間を分析したグラフである。 リファキシミンで治療したd-IBS患者における下痢からの回復までの時間を分析したグラフである。 d-IBS患者におけるCDIのリファキシミン治療の1日当たりの軟便の平均回数を示すグラフである。
リファキシミン(USAN、INN; The Merck Index、XIII Ed.、8304、CAS No.80621-81-4を参照されたい)、(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-(1,11,13)トリエンイミノ)ベンゾフロ(4,5-e)ピリド(1,2,-a)ベンズイミダゾール-1,15(2H)-ジオン,25-アセテート)は、リファマイシンOから生成される半合成抗生剤である。リファキシミンは、リファマイシン系抗生剤に属する分子、例えば、ピリド-イミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、例えば、消化管において、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌過増殖、クローン病、及び/又は膵臓機能不全を引き起こす局所的な消化器細菌に対して広範な抗菌作用を発揮する。
リファキシミンはまた、イタリア国特許IT 1154655及びEP 0161534にも記載されている。EP特許0161534は、出発物質としてリファマイシンO(The Merck Index、XIII Ed.、8301)を使用する、リファキシミン製造のための方法を開示している。US7,045,620B1は、多形形態のリファキシミンを、USSN11/658,702; USSN61/031,329; USSN12/119,622; USSN12/119,630; USSN12/119,612; USSN12/119,600; USSN11/873,841;国際公開WO2006/094662;及びUSSN12/393012において開示されているように、開示している。ここに言及されている出願及び特許は、すべての目的のため、これらの全体が本明細書に参照により組み込まれる。
リファマイシン系抗生剤は、例えば、式Iの構造を有する化合物である:
Figure 2014532723
［式中、Aは構造A1:
Figure 2014532723
又は構造A2であってよく
Figure 2014532723
-x-は、共有化学結合であるか、存在せず、Rは水素又はアセチルであり、
R1及びR2は、独立して、水素、(C1〜4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ-及びジ-(C1〜3)アルキルアミノ-(C1〜4)アルキル、(C1〜3)アルコキシ-(C1〜4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2〜4)-アルキル、ニトロを表すか、或いはR1及びR2は、ピリジン環の2個の連続した炭素原子と一緒になって、非置換であるか、又は1若しくは2つのメチル若しくはエチル基で置換されているベンゼン環を形成し、R3は、水素原子であるか又は存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-が存在せず、R3が水素原子であることを条件とし、AがA2である場合、-x-が共有化学結合であり、R3が存在しないことをさらに条件とする］。
同様に本明細書中に記載されているのは、Aが上記に示されたようなA1又はA2であり、-x-が共有化学結合であるか又は存在せず、Rが水素又はアセチルであり、R1及びR2が、独立して、水素、(C1〜4)アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ-(C2〜4)アルキル,ジ-(C1〜3)アルキルアミノ-(C1〜4)アルキル、ニトロを表すか、又はR1及びR2が、ピリジン環の2個の連続した炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成し、R3が、水素原子であるか又は存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-が存在せず、R3が水素原子であることを条件とし、AがA2である場合、-x-が共有化学結合であり、R3が存在しないことをさらに条件とする、上で定義されたような化合物である。
同様に本明細書中に記載されているのは、Aが上記に示されたようなA1又はA2であり、-x-が共有化学結合であるか又は存在せず、Rがアセチルであり、R1及びR2が、独立して、水素、(C1〜4)アルキルを表すか、又はR1及びR2が、ピリジン環の2個の連続した炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、R3が水素原子であるか又は存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-が存在せず、R3が水素原子であることを条件とし、AがA2である場合、-x-が共有化学結合であり、R3が存在しないことをさらに条件とする、上記に定義されたような化合物である。
同様に本明細書中に記載されているのは、4-デオキシ-4'-メチル-ピリド[1',2'-1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVである、上記に定義されたような化合物である。同様に本明細書中に記載されているのは、4-デオキシ-ピリド[1',2':1,2]イミダゾ[5,4-c]リファマイシンSVである、上記に定義されたような化合物である。
同様に本明細書中に記載されているのは、Aが上に記載の通りであり、-x-が共有化学結合であるか又は存在せず、Rが水素又はアセチルであり、R1及びR2が、独立して、水素、(C1〜4)アルキル、ベンジルオキシ、モノ-及びジ-(C1〜3)アルキルアミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜3)アルコキシ-(C1〜4)アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ-(C2〜4)-アルキル、ニトロを表すか、或いはR1及びR2が、ピリジン環の2個の連続した炭素原子と一緒になって、非置換であるか、又は1若しくは2つのメチル若しくはエチル基で置換されているベンゼン環を形成し、R3が水素原子であるか又は存在せず、ただし、AがA1である場合、-x-が存在せず、R3が水素原子であることを条件とし、AがA2である場合、-x-が共有化学結合であり、R3が存在しないことをさらに条件とする、上記に定義されたような化合物である。
リファキシミンは、式IIの構造:
Figure 2014532723
を有する化合物である。
特定の実施形態では、抗生剤は、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β-ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、又は2,4-ジアミノピリミジンクラスの抗生剤のうちの1種以上を含む。これらのクラスの例示的抗生剤は、当業者には既知である。同様に含まれるのが、本出願の出願後に開発される抗生剤及び抗感染剤である。
「リファキシミン」は、本明細書で使用される場合、例えば、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、ι型、カッパ型、シータ型、mu型、オミクロン型、pi型、λ型、xi型、メシレート型又は非晶質形態のリファキシミンを含めた、分子の溶媒和物及び多形形態を含む。これらの形態は、例えば、2005年3月3日に出願のEP05004635.2;米国特許第7,045,620号;米国特許第7,612,199号;米国特許第7,709,634号;米国特許第7,915,275号;米国特許第8,067,429号;米国特許第8,193,196号;米国特許第8,227,482号; G.C.Viscomi, et al., Cryst Eng Comm, 2008, 10, 1074-1081 (April 2008)、米国特許公開第2010/0174064号、米国特許公開第2009/0028940号、米国特許公開第2005/0272754号及び米国特許公開第2012/0108620号にさらに詳細に記載されている。これらの参考文献のそれぞれは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
医薬調製物は、以下に論じる通常の賦形剤と一緒に消化器に特異的な抗生剤を含有することができる。
「多形体」又は「多形形態」とは、本明細書で使用される場合、識別可能な水和物状態での単一化合物の異なる結晶形態の発生、例えば、一部の化合物及び複合体の特性を指す。したがって、多形体は、同じ分子式を共有する識別可能な固体であり、しかも各多形体は、識別可能な物理的特性を有し得る。したがって、単一の化合物は、様々な多形形態を生じることができ、各形態は、異なる及び識別可能な物理的特性、例えば、溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流動性、相容性及び/又はエックス線回折ピークなどを有する。各多形体の溶解度は変動し得るので、したがって、薬学的多形体の存在を特定することは、予想可能な溶解度プロファイルを有する医薬品を提供するのに不可欠である。すべての多形形態を含めて、薬物のすべての固体形態を調べ、各多形形態の安定性、溶解性及び流動特性を判定することが望ましい。化合物の多形形態は、エックス線回折分光法及び他の方法、例えば、赤外線分光分析などにより実験室内で区別することができる。多形体の一般的な概説及び多形体の薬学的用途については、すべて本明細書中に参考として組み込まれている、G. M. Wall, Pharm Manuf.3、33(1986);J.K.Haleblian and W.McCrone、JPharm.Sci.、58、911(1969);及びJ.K.Haleblian、J.Pharm.Sci.、64、1269(1975)を参照されたい。本明細書で使用される場合、多形体という用語は、リファキシミンの形態に関連する一般的用語として時々使用され、文脈中で、本明細書中に開示されているリファキシミンの塩、水和物、多形体及び非晶質形態を含む。この使用は、文脈に依存し、当業者には明白である。本明細書中に記載されている方法及びキットにおいて有用なリファキシミンの例示的多形形態は、上に記載された公開特許出願に記載されている。
「消化器系に特異的な抗生剤」及び「消化器系抗生剤」は、本明細書で使用される場合、消化器系疾患に対して効果があることが知られている抗生剤を含む。例えば、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)、ネオマイシン、メトロニダゾール、タイコプラニン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オウグメンチン、セファレキシン、ペニシリン、アンピシリン、カナマイシン、リファマイシン、バンコマイシン、及びこれらの組合せが有用な、消化器系に特異的な抗生剤である。さらに好ましいのは、低い体内吸収を有する、消化器系に特異的な抗生剤、例えば、リファキシミンである。低い体内吸収率は、例えば、10%未満の吸収率、5%未満の吸収率、1%未満の吸収率及び0.5%未満の吸収率を含む。低い体内吸収率はまた、例えば、約0.01〜1%の間の吸収率、約0.05〜1%の間の吸収率、約0.1〜1%の間の吸収率、約1〜10%の間の吸収率、又は約5〜20%の間の吸収率を含む。
「向上する」、「向上」、「改善」などは、例えば、少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%の、若しくはこれらの値のうちのいずれか2つの間の範囲の、1名の対象又は少なくとも少数の対象において生じる、検出可能な改善又は改善に一致する検出可能な変化を指す。このような改善又は変化は、リファキシミンで治療していない対象と比較した場合、治療した対象に観察することができ、この場合、未治療の対象は、同じ又は同様の疾患、条件、症状などを有するか、又はこれらを発症しやすい。疾患、状態、症状又はアッセイパラメーターの向上は、主観的又は客観的に、例えば、対象(複数可)による自己査定、臨床医の査定により、又は適当なアッセイ若しくは測定、例えば、生活の質の査定、疾患(複数可)若しくは状態(複数可)の進行遅延、疾患(複数可)若しくは状態(複数可)の重症度の減少、又は生体分子(複数可)、細胞(複数可)のレベル若しくは活性(複数可)についての適切なアッセイ(複数可)を含めたものを行うことにより、或いは対象におけるBD発症又は感染症の検出により判定することができる。向上は、一時的、長期的若しくは永久的であってよいし、或いは向上は、消化器系に特異的な抗生剤が、対象に投与されるか、又は本明細書若しくは引用された参考文献の中に記載されているアッセイ若しくは他の方法で使用されている間若しくはその後、例えば、以下に記載されている時間枠内、又は消化器系に特異的な抗生剤の投与若しくは使用の約1時間後から対象(複数可)がこのような治療を受けてから約7日後、2週間後、28日後、若しくは1、3、6、9カ月以上後など、対応する時間において可変であってもよい。
例えば、症状、分子のレベル又は生物活性などの「モジュレーション」とは、例えば、症状又は活性などが検出可能な程度に増減することを指す。このような増減は、消化器系に特異的な抗生剤で治療していない対象と比較した場合、治療した対象において観察することができ、この場合、未治療の対象は、同じ若しくは同様の疾患、状態、症状などを有するか、又はこれらを発症しやすい。このような増減は、少なくとも、約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、1000%以上であるか、又はこれらの値のいずれか2つの間の範囲であってよい。モジュレーションは、主観的又は客観的に、例えば、対象の自己査定により、臨床医の査定により、又は例えば、生活の質の査定又は対象の体内の分子のレベル若しくは活性についての適切なアッセイを含めた適当なアッセイ又は測定を行うことによって判定することができる。モジュレーションは、一時的、長期的若しくは永久的であってよいし、或いはモジュレーションは、消化器系に特異的な抗生剤が、対象に投与されるか、又は本明細書若しくは引用された参考文献の中に記載されているアッセイ若しくは他の方法で使用されている間若しくはその後、例えば、以下に記載されている時間内、又は消化器系に特異的な抗生剤の投与若しくは使用の約1時間後から対象(複数可)が消化器系に特異的な抗生剤を受けてから約2週間後、28日後、3、6、9カ月以上後など、対応する時間において可変であってもよい。
「モジュレートする」という用語はまた、消化器系に特異的な抗生剤への曝露に応答して細胞の活性が増減することを指すこともでき、例えば、所望の最終結果が達成されるように、動物において少なくともある細胞の亜母集団の増殖阻害及び/又は分化誘導が生じること、例えば、治療のために使用される、消化器系に特異的な抗生剤の治療的結果は、ある特定の治療の間に増減し得る。
「有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに必要な投与量で、及び期間の間に、有効な量、例えば、本明細書中に記載されている疾患、障害、又は感染症を治療又は予防するのに十分な量を含む。消化器系に特異的な抗生剤の有効量は、例えば、対象の疾患状態、年齢、及び体重並びに対象において所望の応答を誘発するための消化器系に特異的な抗生剤の能力などの要因により異なり得る。投与計画を調節することによって、最適な治療応答を得ることができる。有効量はまた、治療的に有利な影響が、消化器系に特異的な抗生剤の何らかの有毒性又は有害な影響(例えば、副作用)を上回る量でもある。
同様に、化合物の「防止的有効量」という言語は、本明細書中に記載されている式I、式II、又は他の化合物の量を指し、この量は、対象への単回投与又は複数回投与により、本明細書中に記載されている疾患、障害又は感染症を予防又は治療する上で有効である。一部の実施形態では、疾患、障害、又は感染症は、例えば、過敏性腸症候群(IBS)、下痢型過敏性腸症候群(d-IBS、またIBS-Dとも呼ばれる)、非便秘型過敏性腸症候群(非C IBS)、肝性脳症、又はクロストリジウム・ディフィシル感染症であってよい。
本明細書で使用される場合、「対象」は、本明細書中に記載されているリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)で治療可能な疾患、障害、又は感染症に罹患する可能性があり、又はさもなければ、本明細書中に記載されているリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)の投与が有利であり得る生体、例えば、ヒト及び非ヒト動物などを含む。好ましいヒト動物はヒト対象を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウスなど、及び非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。腸障害に罹りやすいとは、腸障害を発症するリスクが高い対象、又はBDから寛解している人間、又はBDをぶり返す可能性のある人間、例えば、免疫抑制に罹患した対象、細菌感染症に曝露された対象、医師、看護師、旅行者下痢を引き起こす細菌が生息していることが知られている遠隔地へ旅行する対象、BDの家族歴、高齢者、肝臓損傷を持つ人間、IBS寛解にある対象、過去にHE発症をしたことのある対象、心的HEを有する人間、制御不全下痢を有する対象、d-IBSを有する対象などを含むことを意図する。
「投与」又は「投与する」という用語は、これらの意図した機能を実施するために、消化器系に特異的な抗生剤を対象に導入する経路を含む。使用することができる投与経路の例として、注射、経口、吸入、経膣、直腸及び経皮が挙げられる。薬学的調製物は、各投与経路に対して適切な形態で与えることができる。例えば、これらの調製物は、錠剤又はカプセル剤の形態で、注射、吸入により、洗眼液、点眼剤、軟膏剤、坐剤など、注射、注入又は吸入による投与;ローション剤又は軟膏剤による局所的投与;及び坐剤による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。注射はボーラスでも、又は点滴注入であってもよい。投与経路に応じて、消化器系に特異的な抗生剤は、選択された物質でコーティングするか、又はこの中に配置することによって、その意図した機能を実施するその能力に悪影響をもたらす恐れのある自然条件からこれを保護することができる。消化器系に特異的な抗生剤は、単独で、又は上に記載のような別の薬剤(複数可)と併せて、又は薬学的に許容可能な担体と共に、又はこの両方で投与することができる。消化器系に特異的な抗生剤は、他の薬剤の投与の前に、薬剤と同時に、又は薬剤の投与後に投与することができる。さらに、消化器系に特異的な抗生剤はまた、代用形で投与することもでき、この代用形は、インビボでその活性代謝物、又はより活性のある代謝物へと変換される。
1種以上のさらなる治療薬と「組み合わせて」投与することは、同時(コンカレント)及び任意の順序での連続投与を含む。
当業者には容易に明らかなように、投与されることになる有用なインビボでの投与量及び特定モードの投与は、年齢、体重及び治療する哺乳動物の種、採用される特定の化合物、並びに/又はこれらの化合物が採用される特定の使用に応じて異なることになる。有効投与量レベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルの決定は、慣用的薬理学的方法を使用して当業者により遂行することができる。通常、製品のヒト臨床応用は、より低い投与量レベルから開始し、所望の影響が達成されるまで投与量レベルを増加させる。
「消化器系に特異的な抗生剤を得る」などでの「得る」という用語は、消化器系に特異的な抗生剤を購入する、合成する、又は他の方法で取得することを含むことを意図する。例えば、リファキシミンを得ることは、リファキシミンを購入、合成、又は別の方法で取得することを含むことができる。
「医薬品組成物」(又は薬剤又は薬物)という用語は、本明細書で使用される場合、患者に適切に投与された場合、所望の治療効果を誘発することが可能な化学物質、組成物、薬剤又は薬物を指す。これには、2種類以上の成分は必ずしも必要ではない。
本明細書で使用される場合、「存続性の応答」は、例えば、治療停止後の症状の十分な軽減、治療停止後の症状の継続的な十分な軽減、又はプラセボ応答より大きい又は優れた応答を含む。対象による応答は、例えば、治療停止後、これらがリファマイシン系抗生剤(例えばリファキシミン)に対する応答を有している場合、存続性があるとみなすことができる。応答の継続時間は、例えば、2日、7日、2週間、3週間、4週間、12週間、約1週間〜約24週間の間、又はそれ以上であってよい。一部の実施形態では、存続性の応答は、3カ月の期間のうち少なくとも2カ月の間観察される治療効果である。応答は、例えば以下に概要が述べられている1種以上の方法を使用して測定することができ、これらの方法は、例えば、これらの症状についての対象の主観的査定又は対象の症状についての保健医療提供者又は介護者の査定を含む。
本明細書で使用される場合、「応答する対象を選択する」、「応答する対象の選択」などは、例えば、対象が、腸疾患(BD)又はIBS症状の低減に基づき、及び/又は一定の期間の間製品(例えば、リファマイシン系抗生剤)を投与するためのラベル指示書に従うなどして、治療に応答したと判定することを含む。この判定又は選択は、ラベル(例えば、パッケージ又はパッケージ挿入物)指示書又はこれらの症状についての対象の主観的査定又は対象の症状についての保健医療プロバイダー又は介護者の査定に基づくことができる。
本明細書で使用される場合、「応答者」は、症状の軽減、不快感又は疼痛の軽減、又はベースラインに対する健康状態の一般的な改善を経験することによって治療に対して応答する、本明細書中に記載されているような疾患、障害又は感染症の治療のためにリファキシミンを投与された対象である。例えば、応答者は、腹痛と便の硬さの両方に対する1週毎の応答についての1日毎の質問に基づき、4週間のうち少なくとも2週間の間肯定的な応答を有する、IBSを治療するためにリファキシミンを投与した対象であってよい。一実施形態では、応答者は、1週毎の平均腹痛スコアが低減し、Rome III基準で定義された通り、6以上の硬さ(Bristol便スケールによる)の便が少なくとも1回あった日の1週間当たりの日数が減少する。
一部の実施形態では、応答者は、以下のうちの1つ以上を有するIBS-D対象として特定することができる:中程度の腹部膨満及び腹痛、軟便及び/又はひどい便意切迫を有する対象。例えば、以下の基準のうちのいずれか1つを使用して、リファキシミンによる治療に対して応答する可能性が高い対象を特定することができる:例えば、2、2.5、3、又は3.5以上の腹痛;例えば、2、2.5、3、又は3.5より大きい腹部膨満;3、3.5、4、4.5以上の便の硬さの平均スコアを有する軟便;又は例えば便意切迫を有する日が3.0、3.5、4.0又は4.5日以上である、ひどい便意切迫。あるいはまた、上記に特定された基準のうちの2つ以上を使用して、リファキシミンによる治療に対して応答する可能性が高い対象を特定することができる。例えば、腹痛及び腹部膨満;腹痛及び軟便、腹痛及びひどい便意切迫;腹痛、腹部膨満及び軟便などである。
応答者はまた、以下のように定義することができる:1)腹痛において≧30%の改善、便の硬さにおいて<4、及び1日毎のIBS症状において≧1点の低減がある;2)ベースラインと比較して、所与の週内で、腹痛において≧30%の改善、及び軟便/水様便の回数において≧50%の低減がある;3)所与の週内で1番悪い3日間の1日毎のエントリーを使用して、平均腹痛スコアにおいて、ベースラインからの≧30%の低減がある;4)ベースラインと比較して、所与の週内に、便意切迫を有した日数において≧30%の低減がある;5)選択された1番悪いベースラインの症状において≧30%の改善がある;又は6)所与の週内の日のうちの少なくとも50%において、応答者の1日毎のスコアが0(まったくない)若しくは1(ほとんどない)である;又は、選択された1番悪いベースライン症状において、所与の週内の日のうちの100%で、スコアが0(まったくない)、1(ほとんどない)若しくは2(いくらかある)である。
特定の実施形態では、対象がリファキシミンを投与され、治療後2週間で応答者とみなされた場合(治療は、リファキシミンを14日間投与することを含む)、対象は「1カ月の応答者」と定義される。
本明細書で使用される場合、対象は、4週間の期間のうちの少なくとも3週間の間、応答に対する基準が無かった場合、「再発」を有するとみなされる。あるいはまた、「再発」は、便の硬さ、腹痛、若しくは便の硬さ及び腹痛のうちの1つ以上の悪化として定義することもできる。
治療方法
本明細書中に提供されているのは、それを必要とする対象に、リファキシミンの有効量を投与するステップを含む、疾患、障害又は感染症を治療、予防、又は軽減する方法である。感染症は、例えば、クロストリジウム・ディフィシルにより引き起こされる感染症であってよい。疾患又は障害は、例えば、腸関連の障害であってよい。腸関連障害(例えば、腸疾患)は、過敏性腸症候群(IBS)、交互型IBS、下痢型過敏性腸症候群(d-IBS、IBS-D)、クローン病、旅行者下痢、潰瘍性大腸炎、腸炎、小腸細菌過増殖、慢性膵炎、膵臓機能不全、大腸炎、憩室疾患、肝性脳症、IBSに伴う腹痛及び/又は嚢炎のうちの1種以上を含む。一部の実施形態では、腸関連障害は肝性脳症である。一部の実施形態では、腸関連障害はIBSである。一実施形態では、本明細書中に記載されている方法により治療を受けるIBSは、軽度、中程度又は重度である。特定の実施形態では、IBSは重度である。別の特定の実施形態では、IBSはIBS-Dである。
クロストリジウム・ディフィシル感染症
クロストリジウム・ディフィシルは、グラム陽性の嫌気性細菌であり、軽度の下痢から劇症偽膜性大腸炎(PMC)までの範囲の疾患を引き起こす重大なヒト病原菌とみなされている。この細菌は、病院内で流行し、研究では、救急治療用病棟において抗生剤治療を受けている患者のおよそ三分の一が、病院にいる間にクロストリジウム・ディフィシルのコロニーが形成されていることが示されている(Kyne, L., et al., 2002, Clin. Infect. Dis. 34(3), pp 346-53, PMID:11774082)。CDIに罹患した患者は、バンコマイシンでの治療によく応答する。しかし、バンコマイシンの使用は、いくつかの問題を伴うため、最後の手段の1つである。バンコマイシンの使用は腎毒性、聴器毒性、骨髄毒性及びレッドマン症候群を引き起し得るばかりでなく、バンコマイシンの治療は、多くの場合CDIの治療に対して有効ではない。さらに、クロストリジウム・ディフィシルは、少なくとも部分的にバンコマイシンへの耐性を得つつあることが証明され、CDIの治療において新規の代替形態に対する必要性があることが実証されている。
したがって、本明細書中に提供されているのは、対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を治療、予防、又は軽減する方法であって、リファキシミンの有効量を対象に投与するステップを含む方法である。一部の実施形態では、対象は、他の治療法又はリファキシミン以外の抗生剤による治療に応答しなかった対象である。一部の実施形態では、対象は、バンコマイシンでの治療に応答しなかった対象である。
本明細書中に提供されているのはまた、抗生剤耐性クロストリジウム・ディフィシル感染症を治療、予防、又は軽減する方法であって、リファキシミンを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が、抗生剤耐性CDIを治療するのに有効である方法である。本発明の実施形態では、CDIを予防する方法であって、状態に対して抗生剤治療を必要とする対象に非全身性抗生剤を投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、状態とは、以下の群から選択される状態である:クローン病、旅行者下痢、肝性脳症、潜在性肝性脳症、過敏性腸症候群、下肢静止不能症候群、皮膚感染症、小腸細菌過増殖、慢性膵炎、膵臓機能不全、憩室炎、腸炎及び大腸炎、皮膚感染症、粘膜障害、嚢炎、膣感染症、裂肛、耳感染症、肺感染症、歯周の状態、酒さ、並びに皮膚の他の感染症及び/又は他の関連する状態。一部の実施形態では、非全身性抗生剤はリファキシミンである。
図16及び表40〜41は、CDIを治療するためのリファキシミンの効力を実証している。驚くことに、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)は、CDI、例えば、CDIに伴う下痢を治療するのに特に効果的であることが示された。
加えて、すべての抗生剤での治療は、対象をCDIに罹りやすくさせる可能性がある。リファキシミンの投与は、結腸フローラ（colonic flora）を維持し、CDIを引き起こす可能性は低い。リファキシミンの使用中にCDIが発症する状況では、CDIはリファキシミンでの治療に継続して応答することが判明した。
一部の実施形態では、CDI関連の腹痛及び不快感を、例えば、少なくとも20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以上減少させることによって、CDIを治療するための方法を提供する。加えて、便の硬さを改善することによって、対象においてCDIを治療する方法が提供される。
リファキシミンは、様々な治療レジメンで使用することができる。これらのレジメンは、対象及び治療のタイプに応じて異なり得る。例えば、リファキシミンは、例えば、1日2回、1日3回、又は必要に応じて、1日4回もしくはそれ以上投与してもよい。リファキシミンは、例えば、1日1回約25mg〜約3000mgのTIDの用量で投与することができる。例えば、リファキシミンは、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、又は約100mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、又は約500mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、又は約1000mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mgの1日量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約25mg BID、約30mg BID、約35mg BID、約40mg BID、約45mg BID、約50mg BID、約55mg BID、約60mg BID、約65mg BID、約70mg BID、約75mg BID、約80mg BID、約85mg BID、約90mg BID、約95mg BID、又は約100mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約125mg BID、約150mg BID、約175mg BID、約200mg BID、約225mg BID、約250mg BID、約275mg BID、約300mg BID、約325mg BID、約350mg BID、約375mg BID、約400mg BID、約425mg BID、約450mg BID、約475mg BID、又は約500mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約550mg BID、約600mg BID、約650mg BID、約700mg BID、約750mg BID、約800mg BID、約850mg BID、約900mg BID、約950mg BID、又は約1000mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約1100mg BID、約1200mg BID、約1300mg BID、約1400mg BID、約1500mg BID、約1600mg BID、約1700mg BID、約1800mg BID、約1900mg BID、約2000mg BID、約2100mg BID、約2200mg BID、約2300mg BID、約2400mg BID、約2500mg BID、約2600mg BID、約2700mg BID、約2800mg BID、約2900mg BID又は約3000mg BIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約25mg TID、約30mg TID、約35mg TID、約40mg TID、約45mg TID、約50mg TID、約55mg TID、約60mg TID、約65mg TID、約70mg TID、約75mg TID、約80mg TID、約85mg TID、約90mg TID、約95mg TID、又は約100mg TIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約125mg TID、約150mg TID、約175mg TID、約200mg TID、約225mg TID、約250mg TID、約275mg TID、約300mg TID、約325mg TID、約350mg TID、約375mg TID、約400mg TID、約425mg TID、約450mg TID、約475mg TID、又は約500mg TIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約550mg TID、約600mg TID、約650mg TID、約700mg TID、約750mg TID、約800mg TID、約850mg TID、約900mg TID、約950mg TID、又は約1000mg TIDの用量で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、約1100mg TID、約1200mg TID、約1300mg TID、約1400mg TID、約1500mg TID、約1600mg TID、約1700mg TID、約1800mg TID、約1900mg TID、約2000mg TID、約2100mg TID、約2200mg TID、約2300mg TID、約2400mg TID、約2500mg TID、約2600mg TID、約2700mg TID、約2800mg TID、約2900mg TID又は約3000mg TIDの用量で投与することができる。リファキシミンは、例えば、錠剤形態、粉末形態、液体形態又はカプセル剤で投与することができる。一部の実施形態では、リファキシミンは、持効性製剤で投与することができる。
一部の実施形態では、リファキシミンは、可溶性固体分散物として投与する。例えば、リファキシミンは、約25〜550mgの間のリファキシミンの可溶性固体分散物として投与することができる。
一部の実施形態では、リファキシミンは、約1週〜約6週の間の継続時間で、約8週〜約12週の間の継続時間で、又は約1日〜約21日の間の継続時間で対象に投与する。一実施形態では、リファキシミンは、10日間投与する。リファキシミンは、約1日〜約1年の間、又は1週間〜約52週間投与することができる。リファキシミンは、治療経過中に、断続的又は持続的に投与することができる。治療の長さは、疾患のタイプ及び長さに応じて異なってもよく、治療の適切な長さは、本開示の利益を有する当業者により容易に判定することができる。
いずれの実施形態においても、リファキシミンは、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、又は1日4回(ある特定の対象に対して必要とされる場合にはより頻繁に)対象に投与してもよい。一部の実施形態では、本方法は、リファキシミンを1日1回対象に投与するステップを含むが、これは、例えば、副作用を最小限に抑え、患者コンプライアンスを増加させることができるからである。一部の実施形態では、リファキシミンは、1日2回及び/又は3回投与する。
用量は、特定の好ましい実施形態によると、約50〜約6000mgの間の範囲のリファキシミンが1日に投与される。例えば、400mgの用量を、対象に1日3回投与してもよいし、又は550mgの用量を対象に1日2回投与してもよい。本明細書中に開示されている方法における他の適当な用量は、ヘルスケアの専門家又は対象によって決定することができる。1日に投与するリファキシミンの量は、対象の体重、年齢、健康状態、性別又は医学的状態に基づき増減させることができる。当業者であれば、本開示に基づき、対象に対して適切な用量を決定することができる。
一部の実施形態では、リファキシミンは、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、解熱剤、放射線増感剤、放射線防護剤、泌尿器系治療剤、制吐剤、及び/又は下痢止め剤を含めた他の化合物と組み合わせて投与してもよい。例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、フルオロウラシル(flurouracil)、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ゲフィチニブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、ミソニダゾール、アミホスチン、タムスロシン、フェナゾピリジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、アロセトロン、パロノセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、アプレピタント、アトロピンを有するジフェノキシレート、及び/又はロペラミド。
肝性脳症
肝性昏睡又は門脈体循環性脳症(PSE)としても知られている肝性脳症(HE)は、進行した肝疾患に伴う、重大で、稀であり、複雑な、偶発性の神経精神医学的症候群である。肝性脳症は、患者、患者の家族、及び保健医療制度に対して圧倒的な負担をかけ、現在のケア標準は不十分である。明白な、偶発性HEは、肝硬変に罹った患者の間で一般的である。この状態は、全般的な、一般集団の中の個体の間で稀である。明白なHEの発症は、衰弱性であり、何の前触れもなく現れる可能性があり、患者は自己ケアが不可能となり、多くの場合結果として入院することになる。HEによる入院の頻度は1993年から増加し、2003年には40,000名を超える患者にまで増加し、2004年には、主な診断がHEである、50,962名の患者が入院した。HEは、本明細書で使用される場合、例えば、偶発性、持続性及び最小のHEを含む。
HEは、精神運動性機能不全の連続、障害性記憶、応答時間の増加、感覚異常、乏しい集中力及び重症の形態では、昏睡として現れる。人格、意識、挙動及び神経筋の機能において変化を観察することができる。神経性症状は、反射亢進、硬直、ミオクローヌス及び固定姿勢保持困難(粗い「羽ばたき」筋肉振戦)を含み得る。認知に関する作業課題、例えば、数を線と接続することなどが異常となり得る。肝性口臭(甘い口臭)が現れる可能性がある。脳電図(EEG)トレーシングは、主に前頭領域にわたり非特異性の遅い、三相波活性を示す。プロトロンビン時間は、長引くことがあり、ビタミンKで補正可能ではない。頭部のコンピュータによるトモグラフィースキャンは、正常であるか、又は一般的な萎縮を示すことがある。最後に、肝疾患の症状、例えば、黄疸及び腹水症などを観察することができる。
リファキシミンは、以前に使用した抗生剤と比べて、HEの治療に有利であることが判明した;例えば、食物摂取又は消化器系の疾患の存在にも関わらず体内吸収がごくわずかであり(<0.4%)、高用量又は反復投与でも血漿の蓄積を示さない。体内吸収の欠如により、リファキシミンは安全となり、十分に容認され、したがって患者のコンプライアンスを改善し、現在知られている治療に伴う副作用を減少させる。他の抗生剤と比較して、HEを治療する上でのリファキシミンの効力について記載している結果が、例えば、WO2010/040020、及びWO2011/005388において記載されており、これらのそれぞれは、全体として、本明細書に参照により組み込まれている。
したがって、一部の実施形態では、本明細書中に提供されているのは、対象において、肝性脳症(HE)を治療、予防するか、又は肝性脳症からの寛解を維持する方法であって、消化器(消化器系)に特異的な抗生剤の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法である。消化器の抗生剤の例は、本明細書で使用される場合、リファマイシン系抗生剤、例えば、リファキシミンを含む。一部の実施形態では、消化器系に特異的な抗生剤での治療は、対象におけるHEの寛解を維持する。
一部の実施形態では、消化器(消化器系)に特異的な抗生剤の治療有効量は、約1000mg〜約1200mg/日の間を含む。
一部の実施形態では、消化器系に特異的な抗生剤の治療有効量は、約1100mg〜約1200mg/日の間を含む。
一部の実施形態では、消化器系に特異的な抗生剤の治療有効量は、約1150mg/日を含む。一部の実施形態では、消化器系に特異的な抗生剤の治療有効量は、1日2回550mgを含む。例えば、治療有効量は、550mgのリファキシミンBID(1日2回)を含むことができる。
一部の実施形態では、治療有効量は、カプセル剤又は錠剤1錠の製剤を1日2回という投与レジメンであり、各錠剤は、約550mgの消化器系に特異的な抗生剤、例えば、リファキシミンなどを含む。
一部の実施形態では、治療有効量は、カプセル剤又は錠剤2錠を1日3回という投与レジメンであり、各カプセル剤は約200mgの消化器系に特異的な抗生剤を含む。
一部の実施形態では、治療有効量は、1日当たり4回投与される、消化器系に特異的な抗生剤275mgという用量である。別の実施形態では、275mgの消化器系に特異的な抗生剤を、1日当たり2回、2つの投与形態として投与する。
一部の実施形態では、消化器系に特異的な抗生剤は、少なくとも約6カ月間、1年間、2年間、3年間又は対象の死亡までの間、対象に毎日投与する。
一部の実施形態では、肝性脳症(HE)に罹患している、HEに罹りやすい又はHEから寛解している対象は、約24週間及び24カ月間リファマイシン系抗生剤を投与することができる。HEを治療する上で、リファマイシン系抗生剤は、12カ月間及びそれ以上、例えば対象の全寿命の間、対象に投与することができる。一部の実施形態では、抗生剤は、対象の死亡までの間毎日投与される。
一部の実施形態では、本明細書中に提示されているのは、対象においてHEを治療又は予防する方法であって、1日当たり、1100mgのリファキシミンを対象に28日間よりも長く投与するステップを含む方法である。一部の実施形態では、本明細書中に提示されているのは、対象においてHEの寛解を維持する方法であって、550mgのリファキシミンを1日2回(BID)対象に投与するステップを含む方法である。
一部の実施形態では、消化器系に特異的な抗生剤は、ラクツロースを用いた対象に、ラクツロースでの治療の前、又はラクツロースでの治療に続いて投与する。一部の実施形態では、対象又はヘルスケア作業者には、消化器系に特異的な抗生剤をラクツロースと共に投与することが勧められる。一部の実施形態では、対象又はヘルスケア作業者には、HEの寛解を維持するために又は明白なHEの発症に対するリスクを低減するために、薬学的ラベル又は挿入物により、消化器系に特異的な抗生剤をラクツロースと共に投与することが勧められる。一部の実施形態では、対象又はヘルスケア作業者には、リファキシミン錠剤550mgを2錠、1日2回ラクツロースと共に投与することが勧められる。ラクツロースの使用は、対象が1日当たり2〜3回の軟便の排便を維持するように、時間の経過と共に滴定を行うことができる。一部の実施形態では、ラクツロースは、15mlの用量で投与され、各15mlの用量は、10mgのラクツロースを含有する。典型的な滴定では、対象は、1日当たり1用量、又は用量の一部から開始し、次いで1日当たり2〜3回の軟便の排便という評価項目に到達するまで、時間の経過と共に15mlの用量に移動することができる。
一部の実施形態では、本方法は、対象におけるラクツロース使用を低減させるステップを含む。本方法は、ラクツロースで治療を受けている対象にリファキシミンを毎日投与するステップと、ラクツロースの消費を徐々に減らすステップとを含む。例えば、ラクツロースの消費は、ベースラインレベルからラクツロースの単位用量カップで1、2、3、4、5、6またはそれ以上減少させることができる。一部の実施形態では、ラクツロースの使用は、ベースラインレベルから5、10、15、20、25、30、34、40、45、50、55、60、65、又は70gのラクツロースを減少させることができる。一部の実施形態では、ラクツロースのベースラインの使用は使用しないことである。
一部の実施形態では、消化器系に特異的な抗生剤は、アライン(align)、アリニア(alinia)、ラクツロース、ペンタサ、コレスチラミン、サンドスタチン、バンコマイシン、ラクトース、アミティーザ、フラジール、ゼゲリッド(zegerid)、プレバシッド、又はミララックスのうちの1種以上と共に投与する。
本明細書中に提供されているのはまた、HEを有する対象において感染症を発症するリスクを減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が、感染症を発症するリスクを結果として減少させる方法である。リファキシミンの投与は、感染率それ自体の減少をもたらすことができる。
一部の実施形態では、HEを有する集団において感染症を減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を、HEを有する対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が感染症の減少をもたらす方法が提供される。
実施形態はまた、HEを有する対象において入院のリスクを減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が入院のリスクの減少をもたらす方法に関する。一部の実施形態では、入院は、対象における感染症の発症に起因する、又はこれにより引き起こされる。
一部の実施形態では、HEを有する集団における入院の発生率を減少させる方法であって、リファキシミンの有効量を、HEを有する対象に投与するステップを含み、リファキシミンの投与が入院の発生率の減少をもたらす方法が提供される。一部の実施形態では、入院は、対象における感染症の発症に起因する又はこれにより引き起こされる。
一部の実施形態では、感染症は、以下の群から選択される1種以上を含む:蜂巣炎、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腹膜炎、肺炎、敗血症、敗血症性ショック、尿路感染症及び腎臓感染症。
一部の実施形態では、リファキシミンの投与は、同じままであるか、又は時間と共に低下する。
一部の実施形態では、リファキシミンの投与は長期的投与を含む。長期的なリファキシミンの投与は、約3カ月〜約6カ月、約6カ月、約12カ月、約24カ月、又は約36カ月の投与期間を含むことができる。一部の実施形態では、長期的なリファキシミンの投与は、約3カ月から対象の死亡までの間の投与期間を含むことができる。一部の実施形態では、リファキシミンの長期投与は、少なくとも約3カ月、6カ月、1年、2、3年又は対象の死亡までの間の投与期間を含むことができる。リファキシミンの長期的投与は、肝硬変の対象において一般的に生じる感染症の発生率を結果として低下又は安定させることができる。
一部の実施形態では、リファキシミンの長期投与は、対象における他の抗生剤の使用を結果として低下又は安定させる。対象により使用される他の抗生剤は、以下から選択される1種以上を含むことができる:アミノグリコシド、フルオロキノロン系抗生剤、セファロスポリン系抗生剤、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β-ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライドポリペプチド、テトラサイクリン、例えば、スピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ガメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノサイクリン及びテトラサイクリンなど、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド、スルホン、リポペプチド、ケトライド、並びに様々な抗生剤、例えば、クロホクトール、ヘキセジン、マガイニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン-クエン酸、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミン、キシボモール（xibomol）、サイクロセリン、ムピロシン、及びツベリン。
抗生剤は、新たに開発された抗菌剤及び抗生物質製剤を含むことができる。一部の実施形態では、他の抗生剤は、経口的に、静脈内に、又は局所的に投与される1種以上を含む。
過敏性腸症候群
本明細書中に提供されているのは、過敏性腸症候群(IBS)を治療、予防、又は軽減する方法であって、リファキシミンの有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法である。一実施形態では、対象には、実施例に記載されているようなリファキシミンが投与される。別の実施形態では、リファキシミン治療に対する応答者である対象には、IBS又はその症状の再発を治療するためにリファキシミンが投与される。一部の実施形態では、IBSは、下痢型IBS(IBS-D)又は非便秘型IBS(非C IBS)である。
本明細書中に提供されているのはまた、IBS-Dを治療、予防、又は軽減する方法であって、リファキシミンの有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法である。一実施形態では、対象に、実施例に記載のようなリファキシミンが投与される。別の実施形態では、リファキシミン治療に対する応答者である対象に、IBS-D又はその症状の再発を治療するためにリファキシミンが投与される。
本明細書中に提示された方法は、対象がIBS-Dに対して1回以上治療されたことがある、例えば、対象が以前にリファキシミンを用いてIBS-Dに対して治療されたことがある場合などの後に、IBS-Dを有する対象の再治療を可能にする。一実施形態では、対象は、リファキシミンでの治療に以前に応答した場合、リファキシミンで再治療される。
以下の表1は、性別、年齢及びIBSタイプに基づく、リファキシミンでの治療に対する異なる応答を実証している。表2は、治療に対する応答が疾患の期間と相関することを実証している。
Figure 2014532723
Figure 2014532723
驚くことに、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)は、IBSの治療に対して特に男性で効果的であることが示された。
したがって、本明細書中に提供されているのは、IBS関連の腹痛及び不快感を、例えば、少なくとも20%、25%、30%、35%またはそれ以上減少させることによって、IBSを治療するための方法である。加えて、本方法は、便の硬さを改善する、例えば、便の硬さスコアを<4に改善し、1日毎のIBSスコアの平均を少なくとも1点改善することによって、対象におけるIBSを治療する方法を提供した。
関連する実施形態では、IBSを治療するためにリファキシミンを投与した対象の少なくとも25%、30%、35%、40%またはそれ以上において、IBS関連の腹部の不快感が少なくとも30%減少し、便の硬さスコアが<4となり、1日毎のIBSスコアの平均が少なくとも1点改善されている。
IBS薬の開発に対する新規評価項目を以下に記載する。下痢を伴うIBSに対して、新規評価項目は、主要な症状の2つ、腹痛及び便の硬さを含む共主要評価項目を使用する(表3)。これらの評価項目は、全般的IBS構築評価項目よりもさらに症状に特異的となるように、及び排便により改善される腹痛又は不快感として、Rome IIIからのIBSの一般的な定義に対処するように考案されている。
Figure 2014532723
上に記述されている評価項目を使用することによって、治療の効力を判定することができる。
また本明細書中に提供されているのは、細菌による腸内毒素症を治療する方法である。細菌による腸内毒素症は、IBSの症状をもたらし、それ自体は感染症ではない、量的又は質的な不均衡としてみなすのが最適であろう。消化器系の微生物群による腸内毒素症はIBSの発症過程で生じ、治療の標的となり得ることを示唆する、疫学的、生理学的、及び臨床的証拠が出現している。IBS患者における消化器系微生物群は、健常な対象よりも多様性及び安定性に劣ることが示されている。
疫学的試験は、IBSの発症を、以前の消化器系の伝染性事象の経験、例えば、TD又は胃腸炎などと強く連結した。急性事象である感染性下痢を経験した患者の30%までにおいて、サルモネラ、赤痢菌、又はカンピロバクターにより引き起こされる感染性下痢がIBSの開始前に生じている。これらの症例において、最初の病原菌は、残存する腸内毒素症及びその結果起こる低悪性度の炎症応答をもたらし得る。加えて、IBSの症状は、健常な対照において観察された量を超える量で小腸内に存在する細菌と相関している。この細菌の過剰繁殖の根絶又はモジュレーションもまたIBS症状における改善と相関することが示されている。
小腸内微生物叢に特定して、IBSにおけるSIBOに対する役割について指摘する証拠が存在する。小腸内の細菌総数の増加が発酵の増加、ガスの生成、及び腸の自発運動の変化につながる可能性がある。SIBOの存在は、多数のIBS患者において広まっていることが示されており、IBSの症状は、腹部膨満、腹腔の不快感、及び下痢を含めて、SIBOの症状と同様である、
証拠は、IBSが腸微生物群における微妙な定性的変化に連結している可能性を示唆している。これらの変化は、さらなるガス及び短鎖脂肪酸を生成し、胆汁酸の脱共役においてさらなる活性がある種の増殖を含み得る。胆汁酸の脱共役は、腸内の水及び電解液輸送を変更することによって、結腸の自発運動に深く影響を及ぼす可能性がある。
IBS患者における、変化した腸管内菌叢と腸粘膜との間の相互作用もまた重要となり得る。証拠は、変化した腸微生物群が、免疫の活性化及び結腸の粘膜における炎症につながる可能性があり、これにより、IBSの症状が促進又は悪化することもあることを示唆している。
抑制濃度以下のリファキシミンは、腸粘膜にとって有利であり、したがって、変化した腸微生物群に起因してIBS症状が悪化した場合、リファキシミンでの治療は、IBSを有する対象を治療するのに有用となり得る。
したがって、本明細書中に提供されているのはまた、腸内の微生物群が変化した対象を治療し、これによりIBSを治療するための方法でもある。
IBSを示す1種以上のバイオマーカーの存在に基づき、例えば、リファキシミンなどでのIBSの治療又は再治療に関して対象を選択することができる。例えば、ストレス応答バイオマーカー、例えば、HPA軸など;免疫活性化マーカー、例えば、サイトカイン、粘膜リンパ球、粘膜肥満細胞又はタンパク質分解酵素など;糞便バイオマーカー、例えば、カルプロテクチン、ヒトβ-デフェンシン又は糞便タンパク質分解酵素などを使用することによって、IBSの治療又は再治療に対する対象を選択することができる。
加えて、小腸細菌過増殖(SIBO)の特定を、IBSに対するマーカーとして使用することができる。SIBOを特定する技法として、空腸内容物の吸引及び直接培養、並びに呼気試験、例えば、ラクツロース水素呼気試験及びグルコース呼気試験などが挙げられる。
応答の存続性
実施形態は、リファキシミンの本明細書中に記載されている投与計画が、それを必要とする対象における、存続性のIBS症状の応答及び向上をもたらすという発見に関する。一実施形態は、リファマイシン系抗生剤の治療有効量を、それを必要とする対象に投与し、約1〜約24週間の間治療をした後で治療に対して応答する対象を選択し、治療停止後に応答の存続性が存在する場合、治療から応答する対象を除くことによって、存続性の抗生剤応答を有する腸疾患(BD)を治療する方法である。選択は、保健医療専門家、自己選択、又は症状を判定する若しくは見分ける、又は抗生剤に対する応答を診断する立場にあるものによる選択によって行うことができる。治療の停止は、例えば、投与を中止すること、抗生剤の投与を推奨するのを中止すること、及び/又は応答する対象に抗生剤を服用するのを停止するように勧めることを含む。
一実施形態では、推奨(例えば、選択)は、製品を14日間(例えば、2週間)投与すべきであることを示す、医薬製品のラベルに基づいて行われる。例えば、治療を必要とする対象は、リファキシミン550mg TIDの2週間の投与を受け、ラベルにより指導を受ける。一実施形態では、推奨(例えば、選択)は、製品が2週間投与されるべきであることを示す医薬製品のラベルに基づいてなされる。例えば、治療を必要とする対象には、ラベルで指導された通り、リファキシミン550mg TIDが2週間投与される。一実施形態では、選択は、医薬製品のパッケージ添付文書の投与指示に従う。
同様に本明細書中に記載されているのは、対象において腸疾患の寛解を維持するための方法であって、リファキシミンの治療有効量を、少なくとも25週間、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法である。
さらに別の態様は、それを必要とする対象(例えば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ)をリファキシミンで治療する方法に関する。このような治療を必要とする対象を特定することは、対象又はヘルスケア専門家の判断によることができ、主観的(例えば、私見)又は客観的(例えば、試験又は診断により測定可能)であってよい。
リファキシミンは、様々な治療レジメンで使用することができる。これらのレジメンは、対象及び治療のタイプに応じて異なり得る。
リファキシミンは、例えば、1日2回、1日3回、又は1日4回又は必要に応じてそれ以上頻繁に投与することができる。リファキシミンは、例えば、約25mg BID〜約3000mg TIDの間の用量で投与し得る。リファキシミンは、1日1、2、3、又は4回投与することによって、所望の治療を達成することができる。例示的実施形態では、15、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、500、550、600、650、700又は750mgのリファキシミンを1日1、2、3、又は4回投与することによって、所望の治療を達成することができる。別の実施例は、約4.0g/日〜約7.25g/日の間のリファキシミンを投与することである。リファキシミンは、例えば、錠剤形態、粉末形態、液体形態又はカプセル剤中で投与されてもよい。
それを必要とする対象として、さらに以下に開示されているように、BDを有する又はBDに罹りやすい、BDからの寛解にある、長期間疾患を有する男性及び/又は高齢の対象が挙げられる。
本明細書で使用される場合、治療有効量とは、ヒト又は非ヒト対象に投与した場合、治療的利益、例えば、症状の向上などを得るのに有効な量、例えば、IBSの症状を低減するか、又はIBSの寛解を維持するのに有効な量を意味する。
特定の実施形態では、リファキシミンは、約1週間〜約6週間の期間、約8週間〜約12週間の期間、又は1日〜約7日間、対象に投与される。リファキシミンは、約1日〜約1年間に、又は1週間〜約24週間投与されてもよい。特定の実施形態では、リファキシミンは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21日以上投与される。例示的実施形態では、リファキシミンは、7日、10日、又は14日間投与される。リファキシミンは、例えば、対象の寿命の残りの期間投与されてもよい。リファキシミンは、治療経過中、断続的又は持続的に投与されてもよい。治療の長さは、疾患のタイプ及び長さに応じて異なることがあり、治療の適切な長さは、本開示により利益を被る当業者により容易に判定することができる。一実施形態では、対象には、リファキシミンが14日間投与される。
実施形態のいずれかに対して、リファキシミンは、対象に、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、又は1日4回(ある特定の対象に対して必要な場合、これ以上頻繁に)投与することができる。一部の実施形態では、本方法は、1日1回リファキシミンを対象に投与するステップを含むが、これは、例えば副作用を最小限に抑え、患者コンプライアンスを増加させることができるからである。同様に好ましいのは、リファキシミンの1日2回及び3回の投与である。
用量は、特定の好ましい実施形態によると、1日に投与されるリファキシミンの約50〜約6000mgの間の範囲である。例えば、550mgの用量を対象に1日2回投与することができる。本明細書中に記載されている方法に対する他の適当な用量は、ヘルスケア専門家又は対象により判定することができる。1日に投与するリファキシミンの量は、対象の体重、年齢、健康状態、性別又は医学的状態に基づき増減させることができる。当業者であれば、本開示に基づき対象に対する適切な用量を判定することができる。
特定の実施形態によると、リファキシミンは、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、解熱剤、放射線増感剤、放射線防護剤、泌尿器系治療剤、制吐剤、及び/又は下痢止め剤を含めた他の化合物と組み合わせて投与することができる。例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、フルオロウラシル(flurouracil)、カペシタビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ゲフィチニブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、ミソニダゾール、アミホスチン、タムスロシン、フェナゾピリジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、アロセトロン、パロノセトロン、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミド、アプレピタント、アトロピンを有するジフェノキシレート、及び/又はロペラミドなどである。
一実施形態では、IBSの治療のためにリファキシミンを投与した対象は、持続した応答を有する。具体的には、任意の4週間の期間、対象は持続した応答を有する。例えば、再発を起こしていない対象は、スコア4未満の便の硬さ、腹痛の少なくとも30パーセントの減少又はこれらの両方を有すると定義される。
特定の実施形態では、リファキシミンを投与した対象の少なくとも70、75、80、又は85%が、臨床試験の任意の継続する4週枠において便の硬さの評価項目を満たし、再発を起こさない。あるいはまた、4週間の期間中に対象の5、4、3、2、又は1%未満に再発が生じる(例えば、4を超える便の硬さ)。さらなる実施形態では、対象の少なくとも65%は、持続する、存続性のある応答を有する。
別の特定の実施形態では、リファキシミンを投与した対象の少なくとも35、40、45、50、55、60、65又は70%が、臨床試験の任意の継続する4週枠において腹痛評価項目を満たした。あるいはまた、4週間の期間中に、対象の5、4、3、2、又は1%未満に再発が生じている(例えば、腹痛は減少していないか、又は現象が30%未満)。さらなる実施形態では、対象の少なくとも35%は、持続する、存続性のある応答を有する。
別の特定の実施形態では、リファキシミンを投与した少なくとも30、35、40、45、50、55、60、65又は70%の対象が、臨床試験の任意の継続する4週枠において腹痛及び便の硬さ評価項目を満たした。さらなる実施形態では、対象の少なくとも30%は、持続する、存続性のある応答を有する。
他の実施形態において、本明細書中に提供されているのは、リファキシミンで対象を治療することによって小腸細菌過増殖(SIBO)を治療するための方法である。別の実施形態では、本明細書中に提供されているのは、腸内微生物叢を変化させることによってSIBOを治療するための方法である。
リスク選択法
本明細書中に記載されている方法はまた、BDの遺伝的リスクに対して遺伝的にプロファイリングすること、及びリスクが高い対象を選択して治療することをさらに含み得る。例えば、リスクがある対象は、遺伝子スクリーニング、家族歴、ライフスタイル、旅行プランなどにより腸疾患のリスクが高いことを判定することができる。遺伝子スクリーニングは、例えば、腸疾患又は腸疾患に対する感受性に影響を及ぼす又はこれらを予期することが示されている遺伝子及び発現プロファイル又は後生的修飾因子に対するものであってよい。スクリーニングの対象となり得る突然変異として、例えば、Nod2、CFTR、又はCARD15における突然変異又は多形性が挙げられる。細菌感染症に対する免疫系の初期応答に関わる遺伝子であるNod2は、クローン病のリスクを有意に増加させる。CFTRタンパク質は、消化器系、肺及び汗腺の内側を覆っている細胞の表面に属する。正常細胞において、CFTRタンパク質は、塩化物イオンを細胞の内外へ輸送するイオンチャネルとして機能する。CFTRタンパク質はまた、他の輸送経路の調節を制御して、細胞膜を通る流体及び炭酸水素イオンの通路を調整する。DNA配列変異(又は突然変異)だけでは、CFTR関連の消化器疾患パターンは説明されない。むしろ、後生的修飾因子、又は遺伝子のDNA配列を無傷のままにしておく変化がCFTR発現に影響を与える。
例えば、対象は、rs6822844及び/又はrs2305767について類別することによって、セリアック病のリスクを指摘することができる。ある研究では、セリアック病を有する778名の個体及び1,422名の健常な対照を試験した。著者らは、rs6822844において各Tが、対象のセリアック病のリスクを約1.6分の一に低下させたことを見出した。Zhernakova A et al. (2007)“Novel association in chromosome 4q27 region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases." Am J Hum Genet 81(6): 1284-8;及びvan Heel DA et al. (2007)“A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21." Nat Genet 39(7): 827-9を参照されたい。別の研究では、セリアック病を有する463名の個体及び686名の健常な対照を試験した。著者らは、両方のコピーにおいてCを有する対象が、TT遺伝子型を有する対象よりも、セリアック病に対する確率を2.3分の一低下させたことを見出した。Hunt KA et al. (2006)“Lack of association of MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort." Gut 55(7): 969-72; Nunez C et al. (2006)“No evidence of association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population." Tissue Antigens 68(6): 489-92; Cirillo G et al. (2007)“Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3): 228-31; Cirillo G et al. (2007)“Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children."Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G et al. (2007)“Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31を参照されたい。
例えば、対象は、8q24領域;マーカー:rs6983267について類別することによって、大腸がんに対するリスクを判定することができる。このSNPは、LOC727677と呼ばれる仮定的遺伝子において生じる。このSNPのよりリスクの高いバージョンは、直腸結腸がんのリスクの増加ばかりでなく、前癌状態の腺腫性ポリープの形成にも関連していることが示唆された。このSNPのよりリスクの高いバージョンはまた、一部の研究において前立腺がんに関連付けられているが、この関連を裏付けるためにはさらなる研究が必要である。Haiman et al. (2007)“A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer." Nat Genet 39(8): 954-6; 及びTomlinson et al. (2007)“A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21." Nat Genet 39(8): 984-988; 及び Zanke et al. (2007)“Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24." Nat Genet 39(8): 989-994を参照されたい。
例えば、対象は、NOD2(1)SNP: rs2066844; NOD2(2)SNP: rs2066845; NOD2(3)SNP: rs2066847; IL23R(1)SNP: rs11209026; NKX2-3 SNP: rs11190140; 5p13領域SNP: rs17234657; PTPN2 SNP: rs1893217; MST1 SNP: rs3197999; IRGM SNP: rs7714584; IL23R(2)SNP: rs11805303;及び/又は10q21領域SNP: rs10761659について類別することによって、クローン病のリスクを判定することができる。Hugot et al. (2001)“Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. "Nature 411(6837): 599-603; Ogura et al. (2001)“A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837): 603-6; Rioux et al. (2007)“Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis." Nat Genet 39(5): 596-604; Libioulle et al. (2007)“Novel Crohn's disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4." PLoS Genet 3(4):e58; Hampe et al. (2007)“A genome-wide association scan of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1." Nat Genet 39(2):207-11; Duerr et al. (2006)“A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene." Science 314(5804):1461-1463; van Limbergen et al. (2007)“IL23R Arg381Gln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland." Gut 56(8):1173-4; Wellcome Trust Case Control Consortium (2007)“Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature 447(7145):661-78; Parkes et al. (2007)“Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility." Nat Genet 39(7):830-2; Sheibanie et al. (2007)“The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-->IL-17axis." J Immunol 178(12):8138-47; Simoncic et al. (2007)“The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3." Curr Biol 12(6):446-53; You-Ten et al. (1997)“Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice." J Exp Med 22(16):5662-8; Barrett et al. (2008)“Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; Goyette er al. (2008)“Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis" Mucosal Immunology 1:131-138; Barrett et al.(2008).“Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; McCarroll et al (2008)“Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn's disease." Nat Genet 40(9):1107-1112; 及び Singh et al. (2006)“Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria." Science 313(5792):1438-41を参照されたい。
再治療
発明者らは、IBS患者においてリファキシミンでの反復治療の利益を査定し、本適応症におけるリファキシミンの効力及び安全性についての現存する証拠に加える試験に基づき反復治療の方法を開発した。試験は、Rome III診断用基準を使用して確認した、非C IBSの成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とする臨床試験である。リファキシミンでの初期治療に応答した対象における、リファキシミン550mg TIDでの反復治療の効力を査定する。試験設計は、図14において例示されている。
したがって、実施形態は、IBSを有する対象を治療する方法であって、対象が以前にIBSに対して治療されたことがあり、リファキシミンの有効量を対象に投与することによってIBSを治療するステップを含む方法を対象とする。
実施形態はまた、リファキシミンでの再治療に関してIBSを有する対象を選択及び治療する方法であって、以前にリファキシミンで有効に治療されたことがあり、IBSに対する治療を必要とする対象を特定するステップと、リファキシミンを対象に投与するステップとを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、IBSはIBS-D(又はd-IBS)である。一部の実施形態では、対象には、1日当たり1650mgのリファキシミンが14日間投与される。一部の実施形態では、対象には、550mgのリファキシミンTIDが14日間投与される。
実施形態はまた、IBSに対して以前に治療された対象を再治療する方法であって、対象にリファキシミンを投与し、これによりIBSを再治療するステップを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、対象は、1日当たり1650mgのリファキシミンを14日間投与する。一部の実施形態では、対象は、550mgのリファキシミンTIDを14日間投与する。
実施形態はまた、IBSに対して対象を再治療する方法であって、リファキシミンでの初期治療後IBSを再発した対象を選択し、リファキシミンをこの対象に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、対象には、1日当たり1650mgのリファキシミンが14日間投与される。一部の実施形態では、対象には、550mgのリファキシミンTIDが14日間投与される。一部の実施形態では、リファキシミンでの初期治療は、14日間の550mgのリファキシミンTIDを含む。
効力の尺度は、腹痛及び便の硬さに対する治療の成功である。応答とは、4週間の査定期間中、4週間のうち少なくとも2週間の間、4週間の査定期間中少なくとも3週間、5週間の査定期間中少なくとも3週間、6週間の査定期間中少なくとも2週間、6週間の査定期間中少なくとも3週間、6週間の査定期間中少なくとも4週間、8週間の査定期間中少なくとも3週間、8週間の査定期間中少なくとも4週間、8週間の査定期間中少なくとも5週間、又は8週間の査定期間中少なくとも6週間、IBS関連の腹痛及び便の硬さに対して治療の成功を経験した対象として定義される。対象は、4週間の査定期間中少なくとも2週間、4週間の査定期間中少なくとも3週間、5週間の査定期間中少なくとも3週間、6週間の査定期間中少なくとも2週間、6週間の査定期間中少なくとも3週間、6週間の査定期間中少なくとも4週間、8週間の査定期間中少なくとも3週間、8週間の査定期間中少なくとも4週間、8週間の査定期間中少なくとも5週間、又は8週間の査定期間中少なくとも6週間、腹痛及び便の硬さの治療の成功がない場合、再発基準を満たしたとみなされることになる(再発の定義に対する代わりの可能性とは、任意の連続した2週間、任意の連続した3週間、任意の連続した4週間、又は任意の連続した5週間、腹痛及び便の硬さの治療の成功がないことである)。
全試験期間は、結腸鏡検査が必要とされるかどうかに応じて、およそ20、24、28、30、32、36、40、44、又は48週であってよい。
試験は以下の段階からなる:
・スクリーニング段階(30日まで)-潜在的な対象は、必要に応じて、結腸鏡検査を含めたスクリーニング査定を受け、少なくとも7日間のダイアリー適格性期間を完了する。ダイアリー適格性期間の間、対象は、IBS症状関連の1日毎の質問に応答する必要がある。
・初期治療段階(4週)-参加資格のある対象は、2週間コースのリファキシミン550mg TIDを受け、2週間の無治療の追跡調査を受ける。この初期治療及び追跡調査相の終わりに、対象は、応答に対して査定される。応答者である対象は、無治療の維持段階(すなわち、維持段階1)に入るのに対して、非応答者は試験から離脱する。
・維持段階1-IBS症状の再発の有無に応じて、対象に対してこの段階の期間は可変である。対象は、進行中の応答並びに維持段階1の2週間後に開始するIBS症状の再発に対して継続して査定される。再発に対して基準を満たした対象は、二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療)段階に入る。維持段階1の終了までに再発基準を満たしていない対象は、再発を経験するか、又は二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階における登録者数が満たされるまで、さらに12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36又は38週間まで継続する。
・二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階及び暫定分析-この段階では、維持段階1中に再発を経験した対象は、リファキシミン550mg TID又はプラセボTIDを2週間受け、無治療の追跡調査を2週間行うように、1:1でランダム化される。
・維持段階2-二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階の応答者は、維持段階2に対して参加資格があり、8、10、12、14、16、18、20、22、又は24週間までのさらなる無治療の追跡調査期間を継続する。再発を経験した対象は、直ちに第2の反復治療段階に移行する。8、10、12、14、16、18又は20週間の維持段階2の終了までに再発基準を満たしていない対象は試験から離脱する。
・第2の反復治療段階及び試験の終了-維持段階2における再発の対象は、第2の反復治療段階に入り、リファキシミン550mg TID又はプラセボTIDを2、3、又は4週間の第2の反復治療を受け、2、3、又は4週間の無治療の追跡調査を受ける資格がある。二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階からの治療課題は、この段階において維持される。この段階の終わりに、対象は、試験終了の査定を受ける。
組み入れるように選択された患者は、IBS-Dに対するRome III診断基準を満たしている。Rome III基準は、臨床的状況においてIBSを診断することに対して一般に認められた現在の標準であり、FDAガイダンスと一致する。表4は、Rome IIIを使用してIBSを診断し、細分類するための基準の概要を示している。
加えて、ダイアリー適格性期間中:
- 腹痛に対する平均スコア≧3(スケール:0〜10、0は疼痛のないことを示し、10は想像できる最悪の疼痛を示している)。
- 腹部膨満に対する平均スコア≧3(スケール:ここ24時間においてIBS関連の腹部膨満のひどさの程度を0〜6でランキングした、0=まったくない;1=ほどんどない;2=いくらか;3=中程度に;4=かなり;5=非常に;6=極めて)
- 7日間のうちの少なくとも2日間、Bristol便形状スケールを使用した便の硬さに関するスコア6以上
対象は、スクリーニング中、IVRSにおけるIBS症状を記録することによって適格性を裏付け、ここ2年以内に結腸鏡検査を受けることによって、炎症性腸疾患又はIBS症状の他の原因を排除する。他の交絡する医学的状態及び薬物は、資格のある保健医療専門家により除外される。
Figure 2014532723
例示的反復治療試験
本試験の目的は、最初のコースのリファキシミン治療に応答し、続いて再発を経験した、非C IBSを有する対象における、リファキシミン550mg TIDを用いた2週間の反復治療の効力を評価することである。
評価項目は、例えば、2週間の治療中; 二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階中の、2週間の無治療の追跡調査中の、IBS関連の腹痛及び便の硬さの両方において反復治療に対する応答者である対象の割合である。
主要評価項目に対する1週毎の応答は、以下のようなIBS症状に関連する質問に基づき定義される:
・IBS関連の腹痛における1週毎の治療の成功は、例えば以下のような1日毎の質問に対する対象の応答に基づき、週平均腹痛スコアのベースラインからの30%以上の改善として定義される:
「特定のIBS症状である腹痛に関して、ここ24時間での最悪のIBS関連の腹痛を0〜10のスケールで示しなさい、「ゼロ」はまったく疼痛がないことを意味し;「10」は、想像することができる最悪な疼痛を意味する」
・便の硬さにおける1週毎の治療の成功は、以下の1日毎の質問に対する対象の応答に基づき、ベースラインと比較して、対象において、Bristol便形状スケールで、7日間にわたり≧6のスコアをつけた便の回数が50%減少した場合、達成される:
「ここ24時間での、排便の全般的な形態を1〜7のスケールで示しなさい。1=ナッツのような分離した硬い塊(便を出すのが困難);2=ソーセージ状であるが表面がこぶ状;3=ソーセージ状であるが、その表面上に亀裂がある;4=ソーセージ状であるか、又はヘビ状であり、スムースで柔らかい;5=明白な切れ目を有する、柔らかい球状の小さな塊(便を出すのが容易);6=ちぎれたような軟らかい小片、泥状便;7=水様便、固体の小片なし;完全に液体」。
二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階中の、試験に対する副次的評価項目は以下の通り:
・IBS関連の腹痛;便の硬さ;IBS関連の腹部膨満;及びIBS症状(1日毎に報告)についての、2週間の治療中;2週間の無治療の追跡調査期間中の応答者である対象の割合。
・腹痛(11ポイントでの採点法、上記を参照);便の硬さ(7ポイントでの採点法、Bristol便形状スケール、上記を参照);腹部膨満(7ポイントでの採点法);IBSの症状(7ポイントでの採点法);便意切迫の感知(はい/いいえダイアリー質問に基づく)についてのベースラインから各週の変化:。
・二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階中及び追跡調査の8週間維持段階全体にわたり、IBS関連の腹痛及び便の硬さの試験について、人-時間に対する再発性の事象の数。
IBS関連の腹部膨満に対する1週毎の治療の成功は、以下と同様の質問を使用して査定する:「特定のIBS症状である腹部膨満に関して、ここ24時間でのIBS関連の腹部膨満のひどさの程度を0〜6のスケールで示しなさい、0=まったくない;1=ほとんどない;2=いくらか;3=適度;4=かなり;5=非常に;6=極めて」。腹部膨満に対する治療の成功は、対象が対象の1日毎のIBS関連の腹部膨満を以下のうちのいずれかであるとランク付けした場合達成される:0(まったくない)又は1(ほとんどない)所与の週の日のうちの少なくとも50%;又は0(まったくない)、1(ほとんどない)又は2(いくらか)所与の週の日のうちの100%。
IBS症状(1日毎に報告)に対する1週毎の治療の成功は、以下の質問を使用して査定する:「IBSの対象の症状のすべてに関して、ここ24時間でのIBSの症状のひどさの程度を0〜6のスケールで示しなさい、0=まったくない;1=ほとんどない;2=いくらか;3=適度;4=かなり;5=非常に;6=極めて」。IBS症状に対する治療の成功は、対象が対象の1日毎のIBS症状を以下のうちのいずれかであるとランク付けした場合達成される:0(まったくない)又は1(ほとんどない)所与の週の日のうちの少なくとも50%;又は0(まったくない)、1(ほとんどない)又は2(いくらか)所与の週の日のうちの100%。
以下を含む試験について意図される探索的評価項目:
・二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階後のリファキシミンについての応答者の割合の記述的特徴付け(はい/いいえ)と、第2の反復治療段階における応答者の応答プロファイル(はい/いいえ)
・バイオマーカー査定は、試験中に実施される。
薬学的調製物
実施形態はまた、本明細書中に記載されているリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン又はリファキシミン多形体)の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態では、有効量は、細菌感染症、例えば、小腸細菌過増殖、クローン病、肝性脳症、抗生剤に関連する大腸炎、及び/又は憩室疾患を治療するのに有効である。
旅行者下痢を治療するためのリファキシミン及びその製剤の使用の例については、これらすべてが、本明細書中に全体が参考により組み込まれている、以下を参照されたい:Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138; 及び Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M. Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98、Number 5。
一実施形態は、リファキシミン又はその任意の多形形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。すなわち、製剤は、1種類の多形体のみ含有し得るか、又は2種類以上の多形体の混合物を含有し得る。多形体とは、この文脈において、リファキシミンの任意の物理的な形態、水和物、酸、塩などを指す。混合物は、例えば、所望の量の全身吸収、溶解性プロファイル、治療を受ける消化管内の所望の場所などに基づき選択することができる。医薬組成物は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香料又は甘味剤のうちの1種以上をさらに含む。組成物は、選択されたコーティング錠剤及び非コーティング錠剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、糖衣を有する丸剤、ロゼンジ剤、ウエハーシート、ペレット剤及び密閉パケット内の散剤のために製剤化することができる。例えば、組成物は、局所的使用のために、例えば、軟膏剤、ポマード、クリーム剤、ゲル及びローション剤として製剤化することができる。
ある実施形態では、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)は、薬学的に許容可能な製剤、例えば、薬学的に許容可能な製剤が対象に投与された後、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)の対象への持続送達を少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、又は4週間提供する薬学的に許容可能な製剤、を使用して対象に投与される。
特定の実施形態では、これらの医薬組成物は、対象への局所的投与又は経口投与に対して適切である。他の実施形態において、以下に詳細に記載されているように、本明細書中に記載されている医薬組成物は、固体又は液体形態での投与に対して特別に製剤化することができ、これには、以下に対して適応させたものが含まれる:(1)経口投与、例えば、飲薬(水溶液又は非水溶液又は懸濁液)、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、ペースト剤など;(2)非経口投与、例えば、皮下、筋肉内若しくは静脈内投与、例えば、滅菌液剤若しくは懸濁剤など;(3)局所的塗布、例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤若しくはスプレー剤など;(4)膣内若しくは直腸内投与、例えば、ペッサリー剤、クリーム剤若しくはフォーム剤など;又は(5)エアゾール剤、例えば、化合物を含有する水性エアゾール剤、リポソーム調製物若しくは固形粒子など。
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、妥当なベネフィットリスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切である、本明細書中に記載されているようなリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)、このような化合物を含有する組成物、及び/又は剤形を指す。
「薬学的に許容可能な担体」という句は、対象の化学物質を体の一器官又は一部分から、体の別の器官又は一部分へ運ぶ又は輸送することに関わる、薬学的に許容可能な物質、組成物又はビヒクル、例えば、液体又は固体充填物、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などを含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に対して傷害性がないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての役目を果たすことができる物質のいくつかの例として以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなど;(2)デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;並びに(21)医薬製剤に使用される他の無毒性適合物質。
湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例として以下が挙げられる:(1)水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなど;及び(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)を含有する組成物として、経口、経鼻、局所的(口腔及び舌下を含む)、直腸、経膣、エアゾール剤及び/又は非経口投与に対して適切なものが挙げられる。組成物は、単位剤形で便利に提示することができ、薬学の当技術分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主、特定の投与モードに応じて異なることになる。担体材料と組み合わせて、単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、一般的には、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、100パーセントのうち、活性成分が、約1%〜約99%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲となろう。
リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)の経口投与又は直腸投与のための液体剤形として、薬学的に許容可能な乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物などを含有し得る。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び保存剤などを含有することができる。
活性のあるリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物などを含有し得る。
直腸又は経膣投与のための医薬組成物は、坐剤として提示することができ、この坐剤は、1種以上のリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)と、1種以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含めたものを混合することによって調製することができ、これらは、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解し、活性薬剤を放出することになる。経膣投与に対して適切である組成物として、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤を挙げることができる。
リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)の局所的又は経皮的投与のための剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤を挙げることができる。活性のあるリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)に加えて、賦形剤、例えば、動物及び植物性油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含有し得る。
散剤及びスプレー剤は、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、慣習的な噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、並びに揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを追加的に含有することができる。
リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)は、あるいは、エアゾール剤により投与することもできる。これは、例えば、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調製物又は固形粒子を調製することにより遂行される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁液を使用することもできる。音波ネブライザーは、化合物の分解をもたらす可能性のある剪断への薬剤の曝露を最小限に抑えるので、好ましい。
医薬組成物に採用し得る適切な水性及び非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びこれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、並びに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどを挙げることができる。適切な流動度は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンの使用により、分散物の場合には、必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有し得る。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤及び抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましいこともある。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤の包含により行うことができる。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、薬物の吸収を変化させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶、塩又は非晶質物質の液体懸濁液の使用により遂行することができる。よって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し得、さらにこの溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいはまた、薬物形態の遅延型吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁化することによって遂行する。
リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)が医薬品として、ヒト及び動物に投与される場合、これらは、それ自体で、又は例えば、0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することができる。
選択した投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用することができるリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)、及び/又は医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法により薬学的に許容可能な剤形へ製剤化する。
医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベル及び投与の時間コースは、ある特定の患者、組成物、及び投与方法に対して、この患者に対して毒性を持つことなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。例示的用量範囲は、1日当たり25〜3000mgである。
併用療法の治療において、化合物及び他の薬剤(複数可)の両方を従来の方法で哺乳動物(例えば、ヒト、男性又は女性)に投与する。薬剤は、単一剤形又は分離した剤形で投与され得る。他の治療薬の有効量は、当業者には周知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量の範囲を判定することは、十分に当業者の範囲内である。別の治療薬が動物に投与される一実施形態では、本化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、従来の薬剤の有効量は、本化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。こうして、いずれかの薬剤が高用量である場合に関連する所望しない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点(制限するものではないが、投与計画の改善及び/又は薬物コストの減少を含む)は、当業者には明らかである。
様々な実施形態では、治療法(例えば、予防的薬剤又は治療用薬剤)は、5分未満離して、30分未満離して、1時間離して、約1時間離して、約1〜約2時間離して、約2時間〜約3時間離して、約3時間〜約4時間離して、約4時間〜約5時間離して、約5時間〜約6時間離して、約6時間〜約7時間離して、約7時間〜約8時間離して、約8時間〜約9時間離して、約9時間〜約10時間離して、約10時間〜約11時間離して、約11時間〜約12時間離して、約12時間〜18時間離して、18時間〜24時間離して、24時間〜36時間離して、36時間〜48時間離して、48時間〜52時間離して、52時間〜60時間離して、60時間〜72時間離して、72時間〜84時間離して、84時間〜96時間離して、又は96時間〜120時間離して投与する。好ましい実施形態では、同じ患者の訪問中に2種以上の治療法が施される。
特定の実施形態では、1種以上のリファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)及び1種以上の他の治療法(例えば、予防的薬剤又は治療用薬剤)が周期的に投与される。周期的療法は、第1療法(例えば、第1の予防的薬剤又は治療用薬剤)をある期間投与し、続いて第2療法(例えば、第2の予防的薬剤又は治療用薬剤)をある期間投与し、場合によって、続いて第3の療法(例えば、予防的薬剤又は治療用薬剤)をある期間投与するなどして、この連続的投与を反復し、すなわち、治療法の1つに対する耐性の発生を減少させ、治療法の1つの副作用を回避若しくは減少させ、及び/又は治療法の効力を改善するためのサイクルを含む。
特定の実施形態では、同じ化合物の投与を繰り返すことができ、投与を少なくとも約1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、3週、4週、5週、6週、12週、2カ月、75日、3カ月、又は少なくとも6カ月離すことができる。他の実施形態において、リファマイシン系抗生剤(例えば、リファキシミン)以外の同じ療法の投与(例えば、予防的薬剤又は治療用薬剤)を繰り返すことができ、投与を少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2カ月、75日、3カ月、又は少なくとも6カ月離すことができる。一実施形態では、リファマイシン系抗生剤上のラベルで、例えば、6週毎よりも頻繁に反復投与しないように指示してもよい。別の実施形態では、リファマイシン系抗生剤上のラベルで、例えば、3週毎よりも頻繁に反復投与しないように指示してもよい。別の実施形態では、リファマイシン系抗生剤上のラベルは、例えば、3〜12週毎よりも頻繁に反復投与しないように指示してもよい。用量又は投与に対して本明細書中に与えられた範囲内のいずれの値も、範囲内に含まれる。
特定の実施形態では、本明細書中に開示されている方法と組み合わせた再治療が効果的である。例えば、Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS, Janet Yang, Hyo-Rang Lee, Kimberly Low, Soumya Chatterjee, and Mark Pimentel, Dig Dis Sci (2008) 53:169-174を参照されたい。例えば、本明細書中に記載されているような方法は、対象において症状の軽減を判定すること、及び症状が直らないままである場合、第2のコースのリファキシミン治療を投与することをさらに含み得る。方法はまた、例えば、対象の性別を判定すること、及び男性の対象に治療有効量を投与することをさらに含み得る。
特定の適応症はより長い治療時間を必要とし得る。例えば、旅行者下痢の治療は、約12時間〜約72時間の間のみ継続し得るのに対して、クローン病に対する治療は、約1日〜約3カ月間であり、肝性脳症に対する治療は、1日〜12カ月の間となり得る。例えば、HEは、対象の残りの寿命の間の長期療法が必要となり得る。クローン病対象もまた長期療法を必要とし得る。
キット
キットもまた本明細書中で提供される。例えば、存続性の抗生剤応答を有する腸疾患(BD)を治療している対象の腸障害を治療するキット;女性の腸疾患(BD)を治療する方法;男性の腸疾患(BD)を治療する方法;男性においてBDに起因する腹部膨満を治療する方法;BDに起因する腹部膨満を治療する方法;BDを有する非白人対象を治療する方法;及び/又は高齢の対象においてBDを治療する方法;長期間疾患を有する高齢の対象のBDを治療する方法;及び/又はBDのためのリファキシミン治療に対する応答を予測する方法などのためのキットが提供される。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含み得る。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含み得る。
また、例えば、対象のIBS-Dを治療する;女性のIBS-Dを治療する方法;男性のIBS-Dを治療する方法;男性においてIBS-Dに起因する腹部膨満を治療する方法;IBS-Dに起因する腹部膨満を治療する方法のためのキットなども本明細書中に提供される。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含み得る。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含み得る。
加えて、本明細書中に提供されているのは、以前にIBSに罹患したことのある対象におけるIBSの再治療のためのキットである。一部の実施形態では、対象は、リファキシミンの投与による、以前に患ったIBSの治療に対して十分に応答した。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含み得る。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含み得る。
また本明細書中に提供されているのは、HEを有する対象において一般的に生じる感染症の発生率を減少させるためのキットである。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含み得る。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含み得る。
また本明細書中に提供されているのは、対象のクロストリジウム・ディフィシル感染症を治療するため又はCDI関連症状を治療するためのキットである。キットは、例えば、リファキシミンの多形体又は非晶質形態及び使用のための説明書を含み得る。使用のための説明書は、処方情報、用量情報、保存情報などを含み得る。
一実施形態では、ラベルは、感染症及び寄生、消化器疾患、神経系障害、並びに筋骨格及び結合組織障害のうちの1種以上を含む有害事象について記載している。
一実施形態では、ラベルはリファマイシン系抗生剤での治療の長さについて記載しており、これにより、保健医療専門家がラベルの指示に従いリファマイシン系抗生剤を処方する場合に、治療に対して応答する対象が選択される。
一実施形態では、ラベルはリファマイシン系抗生剤での治療の長さについて記載しており、これにより、保健医療専門家がラベルの指示に従いリファマイシン系抗生剤を処方する場合に、ある対象は治療から除かれる。
ラベルの指示は、例えば、IBSの治療のためにリファマイシン系抗生剤を14日間服用するための説明を含むことができる。指示はまた、例えば、過敏性腸症候群(IBS)の急性治療のために、1650mg/日のリファキシミンを14日間服用させることを表示することもできる。
ラベルの指示はまた、より高いパーセンテージの非白人対象、女性対象及び年齢65才以上の対象が、IBS症状の十分な軽減及び/又はIBSの腹部膨満症状の十分な軽減を有するという説明を含み得る。
包装された組成物もまた提供され、これは、リファキシミンの非晶質形態、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、mu型、オミクロン型、xi型、カッパ型、イオタ型、λ型又はη型の多形体のうちの1種以上の治療有効量と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含むことができ、この組成物は、腸障害に罹患した又は罹りやすい対象を治療するために製剤化され、腸障害に罹患した又は罹りやすい対象を治療するための説明書と共に包装される。
一部の実施形態では、リファキシミンは、可溶性固体分散物として投与される。例えば、リファキシミンは、約25〜550mgの間のリファキシミンの可溶性固体分散物を投与することができる。
[実施例]
実施形態は、以下に記載する実施例に限定されるように解釈されてはならず、むしろ、実施形態は、当業者の技能の範囲内で、本明細書中に提供されている任意及びすべての適用並びにすべての同等の変化形を含むように解釈されるべきであることを理解されたい。
[実施例1]
本実施例は、d-IBSを有する対象におけるリファキシミンの試験に関する。対象には、プラセボ、リファキシミン275mg、550mg、又は1100mgのBID用量のうちの1種を毎日14日間投与した。第5群の対象には、リファキシミン550mg BIDを28日間投与した。効力を査定する2種の尺度が存在した。対象は、全般的IBS症状及び腹部膨満の軽減について質問された。IBS関連症状(SGA)及びIBS関連の腹部膨満(IBS-B)の十分な軽減を査定し、550mg BIDの用量の2週間の投与が、統計学的に有意な軽減を実証した。分析は、十分な軽減に関する質問に対する「はい」という応答を成功と定義した。
応答分析の予測因子は、いくつかのサブグループにわたり応答が同様であったことを示したが、しかし、相違点があった。応答の予測因子についての分析は、年齢(高齢の対象及びIBS期間のより長い対象);性別(男性)及びベースライン重症度(軽度〜中程度の症状)が応答の予測因子であることを実証した。試験におけるすべての部分集団が療法に応答した。腹痛/不快感及び腹部膨満、並びに排便の回数、タイプ(正常、硬い、柔らかい)及び便意切迫についてのスクリーニング中に、ベースライン重症度を7ポイントのLickertスケールを使用して判定した。
効果の期間を追跡調査期間に査定した。4週間の治療期間に応答した対象をさらに3カ月間追跡調査した。プラセボ群の対象は、応答において、550mg BID、2週間群よりも大きな割合の低下があり、リファキシミンで治療した対象は、これらのプラセボ処置対照よりも高い確率で症状の軽減を維持していることが実証された。
IBS及び腹部膨満症状の十分な軽減を有する対象のパーセンテージ
治療段階中(第1週〜第4週)、最後の3週間のうち少なくとも2週間、IBS及び腹部膨満症状の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージに対する治療の効果を、以下の表5〜7及び図4〜6に示す。
治療段階中、プラセボ対象の44.2%と比較して、RFX550mg BIDの投与対象の52.4%が、IBS症状の応答者判定基準を満たした(確率比1.6、p値=0.0314)。同様に、プラセボ群の39.6%と比較して、550mg BID群内の対象の46.1%が腹部膨満症状応答者判定基準を満たした(確率比1.6、p値=0.0402)。
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1日毎の症状スコア
対象は、試験期間全体を通してd-IBS症状についての以下の情報を毎日記録した:
・正常な便の回数/日;
・硬い及び塊の便の回数/日;
・軟便又は水様便の回数/日;
・便意切迫の症状を有する軟便又は水様便の回数/日;
・腹痛及び不快感のひどさの程度[7ポイントの応答スケール:0(まったくない)〜6(極めてひどい)];
・腹部膨満のひどさの程度[(7ポイントの応答スケール:0(まったくない)〜6(極めてひどい)]。
ベースラインの変数からの変化をそれぞれの週の集計スコアに対して計算した。
十分な軽減の長期追跡調査
この試験は、長期的な十分な軽減についての12週間の追跡期間にわたる効果を査定した。第4週までに十分な軽減があり、第5週目で症状が出ないままであった対象を治療後の段階に追跡調査し、これを図1及び2に示す。プラセボに対する優位性は12週間の治療後の追跡調査中に維持された。16週間までで、IBS症状に対する結果は、RFX550mg BID62.3%に対してプラセボ49.2%であり、腹部膨満症状に関して、RFX550mg BID59.3%に対してプラセボ50.9%であった。追跡調査データを査定すると、RFX550mg BIDには、プラセボと対比して、腹部膨満及びIBS症状の統計学的有意性があった(p<0.05)。
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効力の2つの尺度を独立して査定した。第1の評価項目は、毎週のSGA質問:「ここ7日間で、IBS症状に十分な軽減があったか(はい/いいえ)」に対して「はい」と応答した対象の割合であった。第2の評価項目は、毎週の個々の症状の質問:「ここ7日間で、腹部膨満の症状に十分な軽減があったか(はい/いいえ)」に対して「はい」と応答した対象の割合であった。存続性は、治療段階全体にわたり十分な軽減があった対象の割合に基づいた。
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より軽度の疾患重症度、例えば、腹部膨満、腹痛/不快感及び排便を考慮に入れた場合、治療効果はさらに顕著である。
[実施例2]
試験(図3)は、4週間にわたり下痢関連のIBS(d-IBS)症状からの十分な軽減を提供する、14日コースの経口のリファキシミン、550mg TIDの効力を評価するために設計されている。効力の尺度は、対象のIBS症状に関する4週間の試験期間にわたる、1週毎の主観的全般的評価(SGA)質問に対する対象の回答に基づく。SGAの質問は、毎週以下の通り尋ねられる:「ここ7日間で、IBS症状の十分な軽減があったか?」(はい/いいえ)。経口リファキシミンを服用した治療群の対象は、経口リファキシミンを服用しなかった対象より頻繁に「はい」と応答している。効力の別の尺度は、対象のIBSの腹部膨満症状に関する4週間の試験期間にわたる、1週毎の主観的全般的評価(SGA)の質問に対する対象の回答に基づく。SGAの質問は毎週以下の通り尋ねられる:「ここ7日間で、IBSの腹部膨満症状の十分な軽減があったか?(はい/いいえ）。経口リファキシミンを服用している治療群の対象は、経口リファキシミンを服用していない対象より頻繁に「はい」と応答している。効力の他の尺度は、試験における、4週間のうちの各週に対する、ベースラインからのd-IBS症状の変化(例えば、腹痛及び不快感、腹部膨満、1日当たりの便の回数、便の硬さ、軟便又は水様便を伴う便意切迫)を含む。
[実施例3]
生活の質の改善
試験は、下痢型IBS(d-IBS、又はIBS-D)を有する患者において、リファキシミン550mg、1日2回(BID)が、プラセボに比べてIBS症状を有意に改善したことを示した。この試験からの分析は、dIBSを有する患者における生活の質(QOL)の尺度の改善について、リファキシミンの効力を評価した。
d-IBS(Rome II基準)と診断された成人に、リファキシミン550mg BID又はプラセボを14日間投与した。最初の2週間の治療後、両方の群に、さらに14日間プラセボを投与した。ベースライン及び治療開始後4週目において、34項目のIBS-QOLの質問票を用いて、生活の質を査定した。各項目は、5ポイントスケールで採点した(1=まったくない;2=わずか;3=中程度に;4=かなり大きい;及び5=極めて又は非常に)。複合性のスコア及び下位スケールのスコアに対する結果を0〜100の範囲のスケールに変換した。より高いスコアはより良好なQOLを示す。
全部で388名の患者を治療した;2週間の初期治療期間中、191名の患者にリファキシミンを投与し、197名の患者にプラセボを投与した。第4週での全般的QOLスコアにおけるベースラインからの平均改善は、プラセボと比較して、リファキシミンで有意に大きかった(表11)。リファキシミン群の患者では、不快気分、身体イメージ、健康不安、社会的反応、及び人間関係といった下位スケールについてのQOLスコアにおいて、プラセボと比較して、ベースラインから有意により大きな平均改善が報告された(表11)。リファキシミンは十分に容認され、プラセボと比較して、有害事象の発生率は同様であった。
IBS-Dを有する患者において、リファキシミン1100mg/dの14日間の投与は、プラセボと比較してQOLの尺度を有意に改善した。これらの知見は、IBS-Dを有する患者の症状及びQOLを改善するための、リファキシミン550mg BIDに対する潜在的な治療的役割を示唆し、これらは表13に要約されている。
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リファキシミン(1100mg/日)の2週間コースは、プラセボと比較して、生活の質(QOL)の尺度を有意に改善した。
試験では、Rome II基準により下痢型IBS(d-IBS)と診断された191名の成人患者をランダム化して、リファキシミン550mgを1日2回(BID)投与し、197名の患者をランダム化してプラセボを投与した。2週間の初期治療期間後、両群の患者に、さらに14日間プラセボを投与した。ベースライン及び治療開始後4週目において、34項目のIBS-QOLの質問票を用いて生活の質を査定した。各項目を5-ポイントスケールで採点した(1=まったくない;2=わずかに;3=中程度に;4=かなり大きい;5=極めて又は非常に);複合性のスコア及び下位スケールスコアに対する結果を0〜100の範囲のスケールに変換し、より高いスコアはより良好なQOLを示す。
第4週で全般的QOLスコアにおけるベースラインからの平均改善は、プラセボと比較して、リファキシミンで有意に大きかった(それぞれ20.4と15.8;p=0.020)。リファキシミン群の患者ではまた、QOL下位スケールスコアにおいて、不快気分(不穏状態又は激越、24.8と19.8;p=0.027)、身体イメージ(20.1と14.6;p=0.012)、健康不安(16.0と12.2;p=0.047)、社会的反応(17.3と13.2;p=0.047)、及び人間関係(14.9と10.7;p=0.030)について、プラセボと比較して、ベースラインから有意により大きな平均改善が報告された。リファキシミンは試験で十分に容認され、プラセボと比較して、有害事象の発生率は同様であった。
[実施例4]
臨床的応答の予測因子としてのベースライン症状の重症度
腹痛及び腹部膨満のベースライン症状の重症度は、リファキシミン治療に対する応答に影響を与えたことが本明細書中で報告されている。この分析の共主要評価項目は、全般的IBS症状及びIBS関連の腹部膨満の十分な軽減に関する質問への1週毎のはい/いいえの応答を査定した。ベースラインIBS症状の重症度を、臨床的応答の潜在的交絡因子として評価し、腹部膨満及び腹痛に対する平均スコアが≦4であるか>4であるか(7ポイントスケールで)に基づき、軽度/中程度又は重症に分類した。
リファキシミンで治療した有意により大きなパーセンテージの患者が、プラセボで治療した患者と比較して、全般的IBS症状(52%と44%(プラセボに対して);p=0.03)及び腹部膨満(46%と40%;p=0.04)の十分な軽減を有することが報告された。軽度/中程度の腹痛を有する患者において、リファキシミンは、プラセボと比較して、全般的IBS症状(それぞれ50%と39%;p=0.04)及び腹部膨満(44%と35%;p=0.09)においてより大きな度合の改善を生じた。同様に、軽度の/中程度の腹部膨満の患者において、リファキシミン治療は、プラセボと比較して、全般的IBS症状(それぞれ56%と41%;p=0.006)及び腹部膨満(47%と36%;p=0.03)においてより大きな改善を伴った。これは、軽度/中程度のIBS症状を有する患者は、重度の疾患を有する患者よりも、リファキシミンで症候性軽減を達成する可能性が大きいことを実証している。
これらの結果は、リファキシミンがIBSを伴う消化器(GI)症状を改善することを示している。このリファキシミンとプラセボとの対比試験では、下痢型IBS(IBS-D)を有する患者を研究し、補助的な分析は、ベースラインIBS症状の重症度と、リファキシミンに対する臨床的応答との間の関連を検討した。
比較は、リファキシミン550mgを1日2回又はプラセボを14日間投与した、IBS-D(Rome II)を有する成人患者の2つの群を含み、この両群には、続いてさらに14日間プラセボを投与した。全般的IBS症状及びIBS関連の腹部膨満の十分な軽減に関する質問への1週毎のはい/いいえの応答を査定した。臨床的応答は、最後の3週間の治療(第2、3、又は4週)のうちの2週間の間の十分な軽減として定義された。ベースラインのIBS症状の重症度を臨床的応答の潜在的な交絡因子として評価し、腹部膨満及び腹痛に対する平均スコアが≦4であるか>4であるか(7ポイントスケールで(0=ひどくない;6=非常にひどい))に基づき、軽度/中程度又は重症に分類した。
プラセボと比べて、リファキシミンを投与した患者において、有意により大きなパーセンテージの患者が、全般的IBS症状(それぞれ52%と44%;P=0.03)及び腹部膨満(それぞれ46%と40%;P=0.04)の十分な軽減を有することが報告された。軽度/中程度の腹痛を有する患者において、リファキシミンは、IBS(それぞれ50%と39%;P=0.04)及び腹部膨満(それぞれ44%と35%;P=0.09)の症状において、プラセボよりもより大きな度合の改善を生じた。軽度/中程度の腹部膨満を有する患者においても、全般的IBS症状(それぞれ56%と41%;P=0.006)及び腹部膨満(それぞれ47%と36%;P=0.03)において、リファキシミンは、プラセボより大きな改善を達成した。腹痛及び腹部膨満のベースラインの症状の重症度は、14日間のリファキシミン1100mg/日に対する応答に影響を与えた。軽度/中程度のIBS症状を有する患者は、重度のIBS症状を有する個体よりも、リファキシミン治療による全般的IBS関連の症状の軽減のより大きな可能性を有した。
[実施例5]
14日コースの経口のリファキシミン、550mg TIDの効力を評価するために行った試験では、投与された用量が、4週間にわたり下痢型IBS(d-IBS)症状からの十分な軽減を提供することが実証された。効力の尺度は、4週間の試験期間にわたる、対象のIBS症状に関する、1週毎の主観的全般的評価(SGA)の質問に対する対象の回答に基づいた。SGAの質問は、1週毎に以下の通り尋ねられた:「ここ7日間で、IBS症状の十分な軽減があったか?」(はい/いいえ)。経口のリファキシミンを服用している治療群の対象は、経口のリファキシミンを服用していない対象より頻繁に「はい」と応答した。別の効力の尺度は、4週間の試験期間にわたる、対象のIBSの腹部膨満症状に関する、1週毎の主観的全般的評価(SGA)の質問に対する対象の回答に基づいた。SGAの質問は1週毎に以下の通り尋ねられた:「ここ7日間で、IBSの腹部膨満症状の十分な軽減があったか?」(はい/いいえ)。経口のリファキシミンを服用している治療群の対象は、経口のリファキシミンを服用していない対象より頻繁に「はい」と応答した。他の効力の尺度は、試験において、4週間のうちの各週に対する、ベースラインからのd-IBS症状の変化を含んだ(例えば、腹痛及び不快感、腹部膨満、1日当たりの便の回数、便の硬さ、軟便又は水様便を伴う便意切迫)。
ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、多施設臨床試験は、非便秘型過敏性腸症候群(非C IBS)を有する患者の治療におけるリファキシミン550mg TIDの効力及び安全性を評価するために考案された。臨床試験では、14日コースの療法の完了(第1週及び第2週)に続いて、一カ月(第3週、第4週、第5週及び第6週)にわたり査定した通り、IBS症状の十分な軽減の1次評価項目に対するリファキシミンとプラセボ治療した患者との対比が、統計学的に有意な改善を示した。各臨床試験における1次評価項目と一致して、IBS関連の腹部膨満の軽減の重要な副次的評価項目もまた、各臨床試験において、プラセボに対するリファキシミンの統計的有意性を実証した。
広範な集団におけるリファキシミンの550mg TID投与計画(1650mg/日)の、プラセボと比較した場合の臨床効果及び安全性の査定は、非便秘型IBS、例えば、下痢型IBS又は交互型IBSと診断された年齢18才以上の男性及び女性で構成された。試験の主要な効力の査定は、10週間の追跡調査段階のうちの最初の4週中に、少なくとも2週間IBS症状の十分な軽減を達成した対象の割合であった。
対象には、550mgのリファキシミンが、1日3回(TID)14日間投与され、次いで12週間の試験期間のために10週間追跡調査した。効力の2つの尺度を査定した。
対象は、全般的IBS症状及び腹部膨満の軽減について質問された。IBS関連症状(SGA)及びIBS関連の腹部膨満(IBS-B)の十分な軽減が査定され、用量550mg TID15の2週間の投与は、統計学的に有意な軽減を実証した。分析は、成功を十分な軽減に関する質問に対する「はい」の応答として定義した。
効力の尺度は、4週間の試験期間にわたる、対象のIBS症状に関する、1週毎の主観的全般的評価 (SGA)の質問に対する対象の回答に基づいた。SGA質問は、1週毎に以下の通り尋ねられた:「ここ7日間で、20種のIBS症状に十分な軽減があったか?(はい/いいえ)」。経口のリファキシミンを服用している治療群の対象は、経口のリファキシミンを服用していない対象よりも頻繁に「はい」と応答した。別の効力の尺度は、4週間の試験期間にわたる、対象らIBSの腹部膨満症状に関する、1週毎の主観的全般的評価(SGA)の質問に対する対象の回答に基づいた。SGAの質問は1週毎に以下の通り尋ねられた:「ここ7日間で、IBSの腹部膨満症状の十分な軽減があったか?」(はい/いいえ)。経口のリファキシミンを服用している治療群の対象は、経口のリファキシミンを服用していない対象より頻繁に「はい」と応答した。
試験におけるすべての部分集団が療法に応答した。ベースライン重症度は、腹痛/不快感及び腹部膨満、並びに排便の回数、タイプ(正常、硬い、柔らかい)及び便意切迫についてのスクリーニング中で判定した。効果の持続を10週間の追跡調査期間において査定した。
試験に参加した対象は、表13に詳述されている。集団の人口統計が表14、15、及び16に記載されている。
IBSを有する対象におけるリファキシミン曝露は、健常な対象における曝露のレベルと同様であり、リファンピン曝露の520分の一以下、ネオマイシン曝露の66分の一以下であることが観察された。以前に出願人により開示されたように、健常な対象におけるリファキシミン曝露は、肝性脳症を有する対象における曝露のレベルより有意に低い。
IBS及び腹部膨満症状の十分な軽減を有する対象のパーセンテージ
本試験で評価した主要及び副次的評価項目は、IBSの十分な軽減及びIBSの腹部膨満症状の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージに対する治療の効果であった。これらの結果は、表17、18、19及び20に示されている。データは、リファキシミンを服用しているより多くの対象に、IBS症状及び腹部膨満の十分な軽減があったことを実証している。
試験結果をさらに評価するために、試験参加者の部分集団についてのリファキシミン治療の効力を評価した。
男性及び女性の集団に対し独立して、主要及び副次的評価項目を評価した。本分析は、リファキシミンを服用しているより高いパーセンテージの女性の対象に、IBS症状及びIBSの腹部膨満症状の十分な軽減があったことを示した。表23を参照されたい。
年齢に基づく試験参加者の部分集団に対して、主要及び副次的評価項目を評価した。65才未満の対象及び65才以上の対象の分析は、リファキシミンを投与した65才以上の対象のより高いパーセンテージに、IBSの腹部膨満症状の十分な軽減があったことを実証した。表24を参照されたい。
白人及び非白人の試験参加者のリファキシミン治療の効力は、リファキシミンを投与した非白人参加者のより高いパーセンテージに、IBS症状の十分な軽減があったことを実証した。表25を参照されたい。
リファキシミン治療の効力はまた、下痢型IBS及び交互型IBSを有する対象に対しても評価した。データは、下痢型を有する対象よりも交互型IBSを有する対象のより高いパーセンテージにおいて、IBS症状の十分な軽減及びIBSの腹部膨満症状の十分な軽減があったことを示している。表26を参照されたい。
試験はまた、1日当たり便の平均回数について、各対象に対するベースライン値からのリファキシミン投与の効果を評価した。データは、リファキシミンが、試験の対象に対して、便の頻度の週平均を少なくとも1回有効に低減したことを示している。特に、試験の最後の4週間は、プラセボを投与した対象と比較した場合、リファキシミンを投与した対象に対して便頻度の有意な低減を示している。表14を参照されたい。
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興味深いことに、550mgのリファキシミンTIDを投与した対象は、プラセボ群と比較して、皮膚及び皮下組織障害の低減を示した。リファキシミンで治療した群の1.3%と比較して、プラセボ群の3.8%に皮膚又は皮下組織障害があった。
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各臨床試験の結果は、IBS関連の症状、腹部膨満及び腹痛の1日毎の尺度のそれぞれが、第1評価期間(第3週〜第6週)中に有意な軽減、並びにすべての期間にわたり一貫した結果を実証していることを示した。この発見により、IBSに対するリファキシミンの存続性のある効果について既知の事柄にいくつかの主要観察が加わる。すなわち、1日毎の質問は、これにより主要及び重要な副次的評価項目の一部であると推測される回想力の偏りが減少することから、有意な及び強力な発見を実証する。第2に、これらの発見は、主要及び重要な副次的評価項目の結果と有意に相関し、階級間の相互関係が生まれ、この相互関係は、有効性を示す、極めて強いものである(例えば、1日毎の尺度は、強い関係及びIBSに対する疾患活動の有効な尺度である1週毎のSGAを示す)。第3に、1日毎の尺度は、すべて互いに高度に相関していた(少なくとも80%の相関係数)。全部合わせると、症状、腹部膨満及び腹痛の第1の尺度、主要な第2の尺度、1日毎の尺度の結果は、試験において評価項目として使用したこれらの結果の信頼性、有効性、反応性、及び有用性を強く支持し、これらの質問のそれぞれが他の質問からの結果を有効にすることを示唆している。
加えて、3カ月間の臨床試験全体にわたり効果を査定するための1次評価項目を使用して、臨床試験のそれぞれにおいて、プラセボ治療した患者と比較した場合、全般的IBS症状の十分な軽減は、リファキシミン治療した患者がそれぞれ優れていた。この評価項目は、具体的にはロトロネックスを用いて以前に試験され、審査部門により一般に認められたが、これは、試験の全継続時間中にIBS症状の十分な軽減があった月数である(典型的な応答は、十分な軽減を有する0カ月、1カ月、2カ月、又は3カ月を含む)。この手法は、期間(12週/3カ月)にわたるデータのすべてを使用し、2週間の治療から、3カ月の軽減が得られることを実証している。
2つの試験は、独立して、リファキシミン550mg TIDの14日間の投与から、以下で測定されたような、第1評価期間(第15日〜第42日)中のIBS症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証した:
1週毎の全般的IBS症状(主要評価項目);
1週毎のIBSの腹部膨満症状(重要な副次的評価項目);
IBSの1日毎の症状の査定;
1日毎のIBSの全般的症状;
1日毎のIBSの腹部膨満症状;及び
1日毎のIBS症状の腹痛。
加えて、2つの試験は、以下により実証されるように、独立して、14日間のリファキシミン550mg TIDにより、全3カ月中、IBS症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証した:
1週毎の全般的IBS症状;及び
1日毎の全般的IBS症状。
Figure 2014532723
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[実施例6]
3カ月後の2つの試験の分析
下痢型IBS(dIBS)症状からの十分な軽減を得ることにおける経口リファキシミン、550mg TIDの効力を、3カ月にわたり評価するために試験を設計した。効力の尺度は、対象のIBS症状に関する、試験継続時間にわたる1週毎の主観的全般的評価(SGA)質問に対する対象の回答に基づく。
2つの試験は、独立して、14日間のリファキシミン550mg TIDの投与から、第1評価期間中及び投与期間終了後の10週間のモニタリング中、IBS症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証した。結果は、以下の表27に提示されている。
Figure 2014532723
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試験評価項目は、全般的IBS症状及び試験中の腹痛のAUCであった。
測定した他の評価項目は以下の通り:
平均値における、ベースラインからの腹痛の1ポイントの減少;
平均値における、ベースラインからの腹痛の2ポイントの減少;
平均値における、ベースラインからの腹痛の3ポイントの減少;
平均値における、ベースラインからの1日毎の腹痛<2;
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の≧25%の全般的減少;
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の≧50%の全般的減少;
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の≧75%の全般的減少;
平均値における、ベースラインからの腹痛の1ポイントの減少;
平均値における、ベースラインからの腹痛の2ポイントの減少;
平均値における、ベースラインからの腹痛の3ポイントの減少;
平均値における、ベースラインからの1日毎の腹痛<2;
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の≧25%の全般的減少;
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の≧50%の全般的減少;
平均値における、ベースラインからの1週毎の腹痛の中央値の≧75%の全般的減少;
IBSの腹部膨満症状;
3カ月の試験中の存続性のある応答
全般的IBS症状(1週毎);
IBSの腹部膨満症状(1週毎);
腹痛(1日毎)。
十分な軽減を有する対象の割合は、表27〜29に記載されている。
2つの試験は、主要及び副次的評価項目を評価することにより実証されたように、14日間のリファキシミン550mg TIDの投与から、3カ月の期間にわたりIBS症状の統計学的に有意な軽減が得られることを実証している。
この試験で評価した主要及び副次的評価項目は、全般的IBS症状の十分な軽減、腹痛の減少及びIBSの腹部膨満症状の十分な軽減を報告した対象のパーセンテージについての治療の効果であった。これらの結果は、付属書類において示されている。データは、リファキシミンを服用しているより多くの対象が、全般的IBS症状、腹痛及び腹部膨満の十分な軽減を有したことを実証している。
[実施例7]
腹痛の軽減及びIBS症状の1日毎の平均スコアの減少
試験は、3カ月にわたりIBS症状からの十分な軽減を得ることにおける、経口のリファキシミン、550mg TIDの効力を評価するために設計された。効力の尺度は、対象のIBS症状に関する試験継続時間にわたる、1週毎の主観的全般的評価(SGA)質問に対する対象の回答に基づく。
分析を実施することによって、時間の関数として、IBS関連の腹痛及び不快感の低減を有した患者を判定した。加えて、便の硬さスコア<4及び1日毎の平均IBSスコアにおける少なくとも1ポイントの減少を有する対象が特定された。
表30〜33において結果が提示され、便の硬さスコア<4、腹痛の少なくとも30%の低減及びIBS症状スコアの少なくとも1の低減を有する対象が示されている。
したがって、本明細書中に提供されているのは、過敏性腸症候群(IBS)を治療する方法であって、550mgのリファキシミンTIDを、それを必要とする対象に投与することを含み、IBS関連の腹痛が少なくとも25%低減し、便の硬さスコアが<4であり、これによりIBSが治療される方法である。一部の実施形態では、550mgリファキシミンTIDの投与は、1日毎の平均IBSスコアにおいて少なくとも1ポイントの低減をもたらす。一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与は、IBS関連の腹痛の30%低減をもたらす。一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与は、IBS関連の腹痛の35%の低減をもたらす。
一部の実施形態では、IBSは下痢型IBSである。一部の実施形態では、IBSは交互型IBSである。
一部の実施形態では、対象には、約14日間〜約24カ月間リファキシミンを投与する。
一部の実施形態では、ベースライン症状は、治療前に確立されている。
一部の実施形態では、治療を受ける対象は白人である。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の少なくとも25%の低減及び便の硬さスコア<4は、リファキシミンでの治療後1カ月の時点におけるものである。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の少なくとも25%の低減及び便の硬さスコア<4は、治療後2カ月の時点におけるものである。
一部の実施形態では、IBS関連の腹痛の少なくとも25%の低減及び便の硬さスコア<4は、治療後3カ月の時点におけるものである。
一部の実施形態では、本方法は、対象の性別を判定するステップと、リファキシミンの治療有効量を女性の対象に投与するステップとをさらに含む。
一部の実施形態では、本方法は、550mgのリファキシミンTIDを対象に14日間投与するステップを含む。
一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与は、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも25%において、IBS関連の疼痛の少なくとも30%の低減、便の硬さスコア<4及び1日毎の平均IBSスコアの少なくとも1ポイントの低減をもたらす。
一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与は、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも30%において、IBS関連の疼痛の少なくとも30%の低減、便の硬さスコア<4及び1日毎の平均IBSスコアの少なくとも1ポイントの低減をもたらす。
一部の実施形態では、550mgのリファキシミンTIDの投与は、リファキシミンで治療した対象のうちの少なくとも35%において、IBS関連の疼痛の少なくとも30%の低減、便の硬さスコア<4及び1日毎の平均IBSスコアの少なくとも1ポイントの低減をもたらす。
Figure 2014532723
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[実施例8]
リファキシミンを用いた、患者のIBS-Dの再治療
本発明者らは、反復治療方法を開発した。本発明者らが本明細書中に記載されている新規及び本発明の反復治療方法を開発する際に、表34のデータ(以下)を考慮に入れた。試験はRome III診断基準を使用して非C IBSであることを確認した成人対象における、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験である。主要な試験目的は、リファキシミンでの初期治療に応答した対象において、リファキシミン550mg TIDでの反復治療の効力を評価することである。例示的試験設計は、図14に例示されている。
Figure 2014532723
この試験は、いくつかの治療段階からなり、スクリーニング/治療段階1中のプラセボの導入治療から開始される。プラセボの導入は、スクリーニング/治療段階1の終わりに、IBS症状関連のエントリー基準をもはや満たさない場合(例えば、自発的な改善)、登録から対象を失格させるために設計に含まれている。エントリー基準を満たす患者は、すべての対象がリファキシミン550mg TIDを2週間受けることになり、無治療の4週間の追跡調査期間を介して追跡調査されることになる、非盲検での治療の第2段階に参加する。4週の追跡調査期間のうちの少なくとも2週間の間にIBS関連の腹痛と便の硬さの両方において治療の成功を達成している対象は、応答者として分類され、無治療の維持段階1に入る。非応答者が試験から離脱することによって、リファキシミンでの治療に対して応答する対象を豊富に含む集団が得られる。無治療の維持段階1は、時間は可変であり(全部で18週まで)、再発に依存する(例えば、IBS関連の腹痛又は便の硬さの両方において治療が成功しない)。
対象は、治療1中に投与されるプラセボに対して盲検化されたままである。再発を有する対象は、DBR治療の第3段階に入る。対象は、1:1にランダム化して、リファキシミン550mg TID又はプラセボTIDのいずれかを2週間受け、4週間の無治療の追跡調査を受け、次いで、6週間までの、無治療の第2の段階に入る(維持段階2)。
維持段階2からのすべての対象は、SRT治療第4段階に入り、ここで、対象は、以前に割り当てられたもの(リファキシミン550mg TID又はプラセボTIDを2週間、無治療の追跡調査を4週間)と同じ治療を受ける。
図14は、特定の反復治療試験を説明している。
治療への「応答者」は、4週間の無治療の追跡調査期間中、IBSの主要症状の両方において(例えば、腹痛及び便の硬さ)、少なくとも2週間の改善を示す対象として定義される。
対象は、対象が、4週間の追跡調査期間中、少なくとも3週間の間、腹痛又は便の硬さの再発を経験した場合、再発基準を満たしたか、又は「再燃」を有するとみなされる。同様の「再燃」率が、「再燃」の以下の両方の定義に対して、以前の試験に対するPEP中に応答者の定義を満たした対象において観察された:例えば、連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療の成功がないものとして再燃が定義される場合;又は連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、便の硬さを失うこととして、再燃が定義される場合。したがって、「再燃」を定義するために両方の症状の再発が必要とされるわけではない。
治療段階1:スクリーニング段階-治療1中に、対象は、13日間までの単純盲検のプラセボTIDを受け、毎日IBS症状に関連する質問に少なくとも7日間応答する必要がある。潜在的対象はまた必要に応じて、結腸鏡検査を受けることもある。このプラセボ導入は、自発的な改善を経験する対象を失格させ、IBS臨床試験において通常見られる高いプラセボ応答を低減させるために臨床試験に含まれている。定期的な安全性モニタリングをそれぞれの病院訪問中に実施する。
治療段階2:初期治療段階-参加資格がある対象は、2週間コースのリファキシミン550mg TIDを受け、4週間の無治療の追跡調査を受ける。この初期治療及び追跡調査段階の終わりに、対象は応答について査定される。応答者である対象は、無治療の維持段階(すなわち、維持段階1)に入るのに対して、非応答者は、試験から離脱する。
維持段階1-この段階は、IBS症状の再発があるか否かに応じて、対象に対して継続時間が可変である。対象は、進行中の応答並びに維持段階1において2週間後に開始するIBS症状の再発について絶えず査定される。再発に対する基準を満たす対象は、二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階に入る。維持段階1を終了するまでに再発基準を満たさない対象は、対象が再発を経験するか、又は登録者数が二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階を満たすまで、さらに12週間まで継続することが許される。
治療段階3:二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階及び暫定分析-この段階では、維持段階1中に再発を経験した対象が、1:1にランダム化されることによって、2週間リファキシミン550mg TID又はプラセボTIDを受け、4週間、無治療の追跡調査を受ける。主要な効力分析が治療3(DBR治療)段階の終わりに実施される。
維持段階2-二重盲検の、ランダム化した(第1の反復)治療段階における応答者は、維持段階2に対して参加資格があり、継続して8週間までのさらに無治療の追跡調査期間に進む。再発を経験している対象は、第2の反復治療段階に直ちに移行する。8週間の維持段階2終了時までに再発基準を満たさない対象は、試験から離脱する。
治療段階4:第2の反復治療段階及び試験の終了-維持段階2において再発を有する対象は、第2の反復治療段階に入り、リファキシミン550mg TID又はプラセボTIDの第2の反復治療2週間受け、4週間の無治療の追跡調査を受ける資格がある。二重盲検の、ランダム化(第1の反復)治療段階からの治療課題を、この段階で維持する(すなわち、治療段階4に入る対象は、継続して治療3と同じ治療を受けることになる)。この段階の終わりに、対象は、試験終了の査定を受ける。
組み入れるように選択された患者は、IBS-Dに関するRome III診断基準を満たす。Rome III基準は、臨床的な状況においてIBSを診断することに関する一般に認められた現在の標準であり、FDAガイダンスと一致する。表4は、IBS Rome IIIを使用した診断及び細分類に対する基準の概要を示している。
加えて、提案された試験設計へのエントリーのためには、IBSに対する以下の1日毎の平均症状スコアが、ダイアリー適格性期間中すべてのカテゴリーにおいて必要とされる:
- 腹痛に対する平均スコア≧3(スケール:0〜10、0は疼痛がないことを示し、及び10は、想像できる最悪の疼痛を示している)。
- 腹部膨満に対する平均スコア≧3(スケール:0〜6、ここ24時間におけるIBS関連の腹部膨満のひどさの程度のランキング、0=まったくない;1=ほとんどない;2=いくらか;3=中程度に;4=かなり;5=非常に;6=極めて。)
- 7日間のうち少なくとも2日間、Bristol便形状スケールを使用した便の硬さに関するスコア6以上(注:対象は、適格性期間中、対象が硬い又は塊の便[Bristolスケールタイプ1又は2、便秘に匹敵する]を経験した場合、試験に対して参加資格がないことになる。)
除外基準は以下を含む:患者の病歴が、便秘型IBSに匹敵する;患者の病歴が炎症性腸疾患(IBD)、糖尿病、不安定な甲状腺疾患、以前の腹腔手術、HIV、腎臓疾患又は肝臓疾患である;及び/又は以下の医薬品/薬物のうちの少なくとも1種を現在使用している:アロセトロン、テガセロット、ルビプロストン、抗精神病剤医薬品、鎮痙薬医薬品、抗うつ剤(TCA又はSSRIの安定した投与以外)、ワルファリン、抗下痢剤、プロバイオティクス、麻薬、最近14日以内に抗生剤及び/又は最近60日以内にリファキシミン。
対象は、スクリーニング中、IVRSにおいてIBS症状を記録することによって適格性を裏付け、最近2年以内に結腸鏡検査を受けることによって、炎症性腸疾患又はIBS症状の他の原因を排除する。他の交絡する医学的状態及び薬物は、資格のある保健医療専門家により除外される。
評価項目
試験の目的は:(1)リファキシミン550mg TIDでの初期治療に応答した、IBS-Dを有する対象において、リファキシミン550mg TIDでの反復治療の効力を評価するため、及び(2)IBS-Dを有する対象において、リファキシミン550 TIDの安全性を評価するためである。
主要評価項目は、二重遮断された反復(DBR)治療段階の中の、4週間の無治療の追跡調査(又は第1評価期間[PEP])中に、IBS関連の腹痛及び便の硬さの両方において反復治療に対する応答者である対象の割合である。
副次的評価項目は以下を含む:
・DBR治療段階の中のPEP中に、ベースラインと比較して、週平均の1日毎のIBS症状において少なくとも1ポイントの改善があった、IBS関連の腹痛及び/又は便の硬さの両方における反復治療に対する応答者である対象の割合;
・DBR治療段階の中のPEP中に腹部膨満における反復治療に対する応答者である対象の割合;
・以下に基づき、DBR治療段階の中のPEP中に応答者である対象の割合:
- IBS関連の腹痛
- 便の硬さ
- IBS症状
- 便意切迫
・治療2段階中、及び追跡調査維持段階1を介して、以下に対する再発までの時間:
- IBS関連の腹痛又は便の硬さ
- IBS関連の腹痛
- 便の硬さ
・DBR治療段階中、及び追跡調査維持段階2を介して、以下に対する再発までの時間:
- IBS関連の腹痛又は便の硬さ
- IBS関連の腹痛
- 便の硬さ
・すべての試験段階にわたり、ベースラインから各週への以下に関する変化:
- 腹痛
- 便の硬さ
- 腹部膨満
- IBS症状
- 便意切迫
・IBS生活の質(IBS-QOL)質問に基づく、生活の質におけるベースラインからの変化
・DBR治療段階後のPEP中のリファキシミンに対する応答者と、第2の反復治療(SRT)段階の中の4週間の無治療の追跡調査期間中の対象の応答プロファイル(はい/いいえ)との割合
・SRT段階の中の、4週間の無治療の追跡調査期間中の応答者である対象の以下に基づく割合:
- IBS関連の腹痛
- 便の硬さ
- IBS症状
- 便意切迫
・タイプ1=ナッツのような分離した硬い塊(排便が困難)又はタイプ2=ソーセージ状であるが、BSS(Bristol便形態スケール)便に基づく塊の便の週による合計
効力の評価項目の定義
治療の成功
1次評価項目に対する1週毎の応答は、以下の通り、IBS-症状関連の質問に基づいて定義される:
・IBS関連の腹痛における1週毎の治療の成功は、以下の1日毎の質問に対する対象応答に基づいて、週平均腹痛スコアにおけるベースラインからの30%以上の改善として定義される:
「対象の特定のIBS症状の腹痛に関して、ここ24時間でのIBS関連の最悪だった腹痛を0〜10のスケールで示しなさい。「ゼロ」は疼痛がまったくないことを意味する;「10」は、想像できる最悪の疼痛を意味する」。
・便の硬さにおける1週毎の治療の成功は、以下の毎日質問に対する対象の応答に基づき、ベースラインと比較した場合、対象が、Bristol便形状スケールに基づき、7日間にわたり、スコア≧6の便の回数において50%の減少を有した場合達成される:
「ここ24時間での対象の排便の全般的形態を1〜7のスケールで示しなさい。1=ナッツのような分離した硬い塊(便を出すのが困難);2=ソーセージの形状であるが、塊;3=ソーセージ状であるが、その表面上に亀裂がある;4=ソーセージ状であるか、又はヘビ状であり、スムースで柔らかい;5=明白な切れ目を有する、柔らかい球状の小さな塊(便を出すのが容易);6=ちぎれたような軟らかい小片、泥状便;7=水様便、固体の小片なし;完全に液体」。
応答者は、リファキシミンの投与時に、以下を経験する患者である(1)ベースラインレベルと比較して、「ここ24時間で最悪の疼痛」の週平均スコアの≧30%の低減及び(2)ベースラインと比較して、少なくとも1回の便が、Bristol便形状スケールで≧タイプ6の硬さを有する、1週間あたりの日数における≧の50%減少。
IBS関連の腹部膨満に対する1週毎の治療の成功を、以下の質問を使用して査定する:「対象の特定のIBSの腹部膨満症状に関して、ここ24時間でのIBS関連の腹部膨満のひどさの程度をスケール0〜6で示しなさい。0=まったくない;1=ほとんどない;2=いくらか;3=中程度に;4=かなり;5=非常に;6=極めて」。対象が対象の1日毎のIBS関連の腹部膨満を以下のいずれかであると評価した場合、腹部膨満に対する治療の成功が達成される:所与の週の中の日のうちの少なくとも50%で、0(まったくない)若しくは1(ほとんどない);又は、所与の週の中の日のうちの100%で0(まったくない)、1(ほとんどない)若しくは2(いくらか)。
IBS症状(1日毎に報告される)に対する1週毎の治療の成功を、以下の質問を使用して査定する:「対象のIBSの症状のすべてに関して、ここ24時間でのIBSの症状のひどさの程度をスケール0〜6で示しなさい。0=まったくない;1=ほとんどない;2=いくらか;3=中程度に;4=かなりの;5=非常に;6=極めて」。対象が、対象の1日毎のIBS症状を以下のいずれかであると評価した場合、IBS症状に対する治療の成功が達成される:所与の週の中の日のうちの少なくとも50%で、0(まったくない)若しくは1(ほとんどない);又は、所与の週の中の日のうちの100%で、0(まったくない)、1(ほとんどない)若しくは2(いくらか)。
便意切迫における1週毎の治療の成功は、以下の1日毎の質問に対する対象の応答に基づき、便意切迫を有する日のパーセンテージにおいて、ベースラインからの30%以上の改善があった場合と定義される:「対象は、本日の排便のいずれかにおいて、便意切迫を感知又は経験したことがある(はい/いいえ)」
4週のうちの≧2週間中に肯定の応答を有する場合、患者は所与の月において応答者となる。患者は、4週間の査定期間のうちの少なくとも3週間の間、腹痛又は便の硬さに治療の成功がない場合、再発基準を有するとみなされることになる。
試験に対して意図される探索的評価項目は、以下を含む:
・第2の反復治療段階における、二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療段階と、これらの応答プロファイル(はい/いいえ)との対比後の、リファキシミンに対する応答者(はい/いいえ)の割合の記述的特徴付け
・バイオマーカー査定
安全性評価項目は、AE、臨床検査室パラメーター、バイタルサイン、及び健康診断のモニタリング及び査定を含むことになる。
分析集団及び効力の査定
有効性診断のために、3つの分析集団が計画される:
・ITT集団は、試験薬物のうちの少なくとも1種を摂取した、すべてのランダム化の対象を含むことになる。
・二重盲検、ランダム化(第1の反復)治療集団は、初期治療に応答し、ランダム化され、第1の再治療段階において、少なくとも1用量の試験薬物の投与を受けた対象を含むことになる。この集団は、主要な分析集団としの役目を果たす。
・第2の反復治療集団は、第1の反復治療に応答し、第2の再治療段階において、少なくとも1用量の試験薬物の投与を受けた対象を含む。
主要な効力分析は、二重盲検のランダム化(第1の反復)治療集団に対して行われ、二重盲検のランダム化(第1の反復)治療段階の終わりに行われることになる。分析は、分析センター(SAS/STATのPROCFREQ)に対して調整したCochran-Mantel-Haenszel法を利用することになる。対象が<4ダイアリーの日を完了した時点で、1週毎の応答は非応答に設定されることになる。
対象の治療
製剤及び供給
試験薬物は、リファキシミン又はマッチングプラセボのいずれかを含有する錠剤として供給される。各リファキシミン錠剤は、550mgのリファキシミン、及び以下の不活性成分を含有する:コロイド状二酸化ケイ素、エデト酸二ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセロール、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、プロピレングリコール、赤色酸化鉄、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、及び二酸化チタン。マッチングプラセボが供給される。
投与及び投薬計画
各対象は、盲検薬物が提供される。すべて対象には、以下が与えられる:
・治療1の間には、13日までの間プラセボTID、及び
・リファキシミン550mg TIDを2週間、さらに4週間の追跡調査。
継続してDBR治療段階へ進む対象は、以下のアームに対して1:1にランダム化される:
・リファキシミン550mg TIDを2週間、さらに4週間の追跡調査、又は
・プラセボTIDを2週間、さらに4週間の追跡調査。
DBR治療/治療3及びSRT/治療4段階中、各対象には、DBR治療第1日及びSRT第1日目に試験薬物が提供される。SRT段階へ入る対象は、DBR治療段階中に以前に割り当てた治療と同じ治療を継続して受ける。
治療2、第1日/ベースライン
試験に参加するためのすべての参加資格基準を満たした対象は、以下を完了するものとする:
・1日毎の平均したIBS症状の質問への応答を査定する。
試験にエントリーするためには、IBS症状に対する以下の1日毎の平均スコアが必要とされる:(1)腹痛に対する平均スコア3以上、(2)腹部膨満に対する平均スコア3以上、及び(3)BSSを使用して、便の硬さがタイプ6(ちぎれたような軟らかい小片、泥状便)又はタイプ7(水様便、固体小片なし;完全に液体)であったことが、最終週に少なくとも2日あった。
・腸管感染症の存在(例えば腸炎エルシニア(Yersinia enterocolitica)、カンピロバクタージェジュニ(Campylobacter jejuni)、サルモネラ(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、卵及び寄生生物及び/又はクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile))を特定するための検便並びにIBS-QOLの実施もまた行うことができる。
維持段階1
維持段階1は、非応答者を査定するための電話質問からなる。1日毎の平均のIBS症状の質問に対する応答の査定が行われる。対象に再発が生じている場合、対象は、治療3への参加が計画されるべきである。
治療段階3
以下を完了するものとする:
・1日毎の平均のIBS症状の質問に対する応答の査定;検便;症状を対象とする健康診断の実施;及びIBS-QOLの実施。
治療段階3の終了
以下の査定を完了する:(1)検便、及び(2)1日毎のIBS症状の質問に対する応答の査定。
維持段階2
維持段階2は、再燃に対する追跡調査及び査定及びIBS-QOLの実施を含む。
治療段階4
以下を完了する:(1)コンプライアンス及び1日毎の平均のIBS症状の質問に対する応答の査定、並びに(2)IBS-QOLの実施。
治療段階4の終了
以下の査定を完了する:(1)症状を対象とする健康診断の実施、及び(2)1日毎のIBS症状の質問に対する応答の査定。
追跡調査段階の終了
EOS訪問は、以下からなる:健康診断の実施;IBS-QOLの実施及び検便。
有効性診断
1日毎のIBS症状を収集し、有効性診断のために分析する。
IBSの1日毎の質問は以下を含む:
・ここ24時間で排便は何回あったか?
・ここ24時間で最もしっかり形成されなかった排便のスコアを1〜7のスケールで示しなさい。
- 1=ナッツのような、分離した硬い塊(排便が困難)
- 2=ソーセージ状であるが表面がこぶ状
- 3=ソーセージ状であるが、その表面上に亀裂がある
- 4=ソーセージ状又はヘビ状、スムースで柔らかい
- 5=明白な切れ目を有する、柔らかい球状の小さな塊(便を出すのが容易)
- 6=ちぎれたような軟らかい小片、泥状便
- 7=水様便、固体の小片なし;完全に液体。
・ここ24時間の排便のいずれかにおいて、便意切迫の感覚を感知又は経験したことがあるか?はい/いいえ
・特定のIBS症状の腹痛に関して、ここ24時間でのIBS関連の最悪の腹痛をスケール0〜10で示しなさい。「ゼロ」は、疼痛がまったくないことを意味する;「10」は、想像することができる最悪の疼痛を意味する。特定のIBSの腹部膨満症状に関して、ここ24時間でのIBS関連の腹部膨満のひどさの程度をスケール0〜6で示しなさい。
- 0=まったくない 4=かなり
- 1=ほとんどない 5=非常に
- 2=いくらか 6=極めて
- 3=適度
・IBSのすべて症状に関して、ここ24時間での対象のIBS症状のひどさの程度をスケール0〜6で示しなさい。
- 0=まったくない 4=かなり
- 1=ほとんどない 5=非常に
- 2=いくらか 6=極めて
- 3=適度
したがって、本明細書中に記載されているのは、全米およそ250箇所で行われるランダム化、二重盲検の、プラセボを対照とした試験である。1次評価項目は、二重盲検の反復(又はDBR)治療段階の中の、4週間の無治療の追跡調査(第1評価期間、又はPEP)中に、IBS関連の腹痛と便の硬さ両方において反復治療の応答者である対象の割合である。重要な副次的評価項目は、1)DBR治療段階の中のPEP中に、ベースラインと比較して、IBS関連の腹痛と便の硬さの両方において、週平均の1日毎のIBS症状に少なくとも1ポイントの改善があった、反復治療に対する応答者である対象の割合、及び2)DBR治療段階においてPEP中に、腹部膨満における反復治療に対する応答者である対象の割合。
[実施例9]
第1評価期間後の、第7週から第12週までの症状の再発からの持続した応答に対する治療効果
実施例5〜7に記載されている試験における、第1評価期間後に、参加した対象の評価を行った。IBSの治療のためにリファキシミンを投与した対象は、持続した応答を有した。具体的には、臨床試験の任意の4週枠の間、対象は持続した応答を有した。再発を起こさなかった対象は、便の硬さスコア4未満、少なくとも30パーセントの腹痛の減少、又はこれらの両方を有すると定義される。結果は表35及び36に記載する。
Figure 2014532723
Figure 2014532723
[実施例10]
長期的リファキシミン治療を受けている肝硬変患者における一般的に生じる感染症の割合における安定性又は低下
肝硬変患者は、感染症及びそれに続く入院のリスクがより高く、より高い致死率につながる可能性がある。リファキシミン550mg BID(RFX)での長期治療を観察することによって、肝性脳症(HE)に対する継続した防御を実証し、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験(RCT)に続く非盲検維持臨床試験(OLM)において、肝硬変患者の入院のリスクを減少させた。OLM及びRCTの説明は、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、WO2011/005388、「METHODS OF TREATING HEPATIC ENCEPHALOPATHY」において見出すことができる。以下の分析において、感染率及び抗生剤の使用に対する長期RFX治療の効果を試験した。
肝硬変を有し、12カ月以内に≧2の明白なHE発症のあった患者がRCT(RFX=140;プラセボ[PBO]=159)に参加した;170名の新規患者が、RCTから転入した70名のRFX及び82名のPBO患者に加えて、OLMに参加した。「すべてのRFX群」(n=392)は、両方の試験においてRFXで治療した患者からなった。曝露人年(PEY)当たりの感染率をRCT及びすべてのRFX群にわたり比較し、抗生剤の使用を経時的に試験した。
6カ月のRCTでのRFX曝露は50 PEYであるのに対して、PBO群では46 PEYであった。長期のRFX曝露は、中央値=427(2〜1427)日、又は510 PEYであった。全体の感染率は、PBOとRFX RCT群の両方と比較して、RFXを長期使用している患者においてより低いことがわかった。肝硬変患者において一般的に生じる感染症の割合は、長期間で低下するか、又は安定したままであることが観察された(表37)。全般的には、抗生剤(経口及び静脈内)の使用は、同じままであるか、又は時間と共に低下した。
Figure 2014532723
結果は、リファキシミン550mg BIDでの長期的治療は、感染率に悪影響を及ぼさず、又はHEを有する肝硬変患者における抗生剤の使用を増加させなかったことを示している。
[実施例11]
クロストリジウム・ディフィシル感染症の治療
二重盲検のランダム化した、リファキシミン400mg TIDと、バンコマイシン125mg QIDとを対比した10日間の治療、クロストリジウム・ディフィシルの治療に対する非劣性試験を行った。
登録基準
試験へのエントリー基準は以下の通り:
・年齢≧18才;
・ここ24時間で、≧3の軟便と定義されている、スクリーニングでの急性下痢があり、腸内感染症の少なくとも1つの徴候(発熱、吐き気、食欲減退、嘔吐、重度の腹痛/不快感)があった;及び
・C. diff.便毒素アッセイ陽性
評価項目:
試験の主要な効力の評価項目は、臨床的成功を達成した対象の割合と定義された。具体的には、臨床的成功は、治癒試験(TOC)において重度の腹痛がないこと、TOCで発熱(<38℃)がないこと、TOCで2日間連続して<3の軟便があったことと定義された。
1次評価項目に対する非劣性マージンは、-15%を超えるデルタの95%CIの下限と定義された。
試験には238名の対象が参加し、このうちの半分にリファキシミン(400mg TID)を投与し、半分にバンコマイシン(125mg QID)を投与した。表38は、参加した対象の人口統計を説明している。
Figure 2014532723
参加した集団のベースライン特徴が表39に記載されている。
Figure 2014532723
表38及び39に示されるように、人口統計及びベースライン特徴は、群間で同等であった;対象の大部分(92.7%)が軽度のCDIを有した。
リファキシミンでのCDI治療の臨床的成功が表40に記載されている。臨床的成功は、以下の通り定義される:TOCで重度の腹痛がないこと、TOCで発熱(<38℃)がないこと、及びTOCにおける2日連続する<3の軟便。治癒試験は、14日+/-1日と定義された。
Figure 2014532723
表41は、TOCにおける腸内症状の概要を説明している。
Figure 2014532723
表42及び43は、TOCにおける下痢のサブグループ分析について記載している。
Figure 2014532723
Figure 2014532723
表44は、CDIの再発を有する対象のパーセントを判定する分析の結果を示す。再発とは、最初の臨床での成功後に生じた下痢及び陽性のC.diff.便毒素アッセイと定義された。
Figure 2014532723
表45に、下痢の完全治癒（global cure）を有する対象を示す。下痢の完全治癒とは、追跡調査において、TOCで再発なしに下痢が治癒した対象と定義された。
Figure 2014532723
表46は、人年当たりのCDIの再発率を示す。
Figure 2014532723
継続する病気を有する対象は、表47に示す。
Figure 2014532723
表48は、併用薬の使用を調整する効力を示す。
Figure 2014532723
表49は、治療期間中の軟便の回数を説明している。
Figure 2014532723
軟便分析を続ける時間
図16は、二重盲検の治療開始と、臨床的成功の達成前の最後の軟便との間の日数を示す。臨床的成功を達成することなく試験を完了した対象は第14日目で審査した。
下痢からの回復時間の分析
二重盲検の治療の開始と、第10日目以前の少なくとも48時間の間軟便がなかったと定義される下痢からの回復との間の日数が図17に示されている。
図18は、試験の1日当たりの軟便の平均回数を示す。
本試験の結果は、リファキシミンがCDI及びCDIの再発を治療するのに有効であることを実証している。加えて、この結果は、リファキシミンがCDIの治療に対してバンコマイシンと同等であることを実証している。この効果の根拠となる証拠はまた、肝性脳症(HE)に罹患した患者を治療するためのリファキシミンの投与の安全性及び効力を判定するために行われた試験において観察された。HEの試験において、クロストリジウム・ディフィシル感染症の発生率が、ラクツロースで治療した患者と比べて、リファキシミンで治療した患者において有意により低いことが観察された(p<0.007)。
参照による組込み
本出願全体にわたり引用された、すべての参考文献、特許、係属中の特許出願及び公開特許の内容は、参照によりここに明示的に組み込まれる。
等価物
当業者であれば、慣用的試験法以上のものを使用せずに、本明細書中に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、又は確認することができる。このような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。

Claims (100)

  1. リファキシミンでの再治療に関して、d-IBSを有する対象を選択及び治療する方法であって、
    応答者である、以前にリファキシミンで治療された対象を特定するステップであり、前記対象がd-IBSに対する治療を必要とする、ステップと、
    リファキシミンを前記対象に投与するステップと
    を含む、方法。
  2. 対象に550mgのリファキシミンTIDを投与する、請求項1に記載の方法。
  3. 対象が、IBS関連の腹痛に対して治療の成功を以前に経験している、請求項1に記載の方法。
  4. 対象が、便の硬さに対して治療の成功を以前に経験している、請求項1に記載の方法。
  5. 対象が、治療後少なくとも3週間の間再発を起こさないままである、請求項1に記載の方法。
  6. IBSに対して以前に治療されたことがある、IBSを有する対象を治療する方法であって、前記対象にリファキシミンの有効量を投与して、IBSを治療するステップを含む方法。
  7. 対象が、IBSの治療のためにリファキシミンを以前投与されたことがある、請求項6に記載の方法。
  8. 対象が、IBS関連の腹痛に対して治療の成功を以前に経験している、請求項6に記載の方法。
  9. 対象が、便の硬さに対して治療の成功を以前に経験している、請求項6に記載の方法。
  10. 対象に、550mgのリファキシミンTIDを投与する、請求項6に記載の方法。
  11. 対象に、リファキシミンを14日間投与する、請求項6に記載の方法。
  12. 対象が、下痢型IBS(d-IBS)又は非便秘型IBS(非C IBS)を有する、請求項6に記載の方法。
  13. リファキシミンでの再治療に関して、過敏性腸症候群(IBS)を有する対象を選択する方法であって、
    応答者である、以前にリファキシミンで治療された対象を特定するステップ
    を含み、前記対象が現在IBSの治療を必要としている、方法。
  14. 対象が、IBS関連の腹痛に対して治療の成功を以前に経験している、請求項13に記載の方法。
  15. 対象が、便の硬さに対して治療の成功を以前に経験している、請求項13に記載の方法。
  16. リファキシミンを対象に投与するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
  17. 対象に、550mgのリファキシミンTIDを投与する、請求項13に記載の方法。
  18. 対象へリファキシミンを投与することにより、IBS関連の疼痛及び/又は便の硬さに関するRome IIIスコアの改善がもたらされる、請求項13に記載の方法。
  19. 治療の成功が、4週間の期間中少なくとも3週間の間である、請求項14又は15に記載の方法。
  20. 対象が、下痢型IBS(d-IBS)又は非便秘型IBS(非C IBS)を有する、請求項13に記載の方法。
  21. IBSバイオマーカーについて対象を試験するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
  22. リファキシミンの投与により、腸管内菌叢の変化がもたらされる、請求項1、6、又は16のいずれか一項に記載の方法。
  23. 対象を応答者として特定又は定義するステップが、
    前記対象が、腹痛と便の硬さの両方に対する1週毎の応答に関して1日毎の質問に基づくIBSのための4週間のリファキシミン治療のうちの少なくとも2週間の間に、肯定的な応答を有することを特定するステップ、
    を含み、これにより前記対象を応答者として特定又は定義する、請求項13に記載の方法。
  24. 対象が、週平均腹痛スコアの低下を有する、請求項23に記載の方法。
  25. 疼痛スコアの低下が30%以上である、請求項24に記載の方法。
  26. 対象が、Bristol便スケールに従い6以上の硬さを有する便が少なくとも1回ある、1週間あたりの日数の減少を経験したことがある、請求項25に記載の方法。
  27. 細菌による腸内毒素症（dysbiosis）を治療するための方法であって、
    細菌による腸内毒素症を治療するための有効量のリファキシミンを対象に投与するステップ
    を含み、これにより、細菌による腸内毒素症を治療する、上記方法。
  28. 対象が、IBSの治療のためにリファキシミンを以前に投与されたことがある、請求項27に記載の方法。
  29. 対象に、550mgのリファキシミンTIDを投与する、請求項27に記載の方法。
  30. IBS又は細菌による腸内毒素症を有する対象が、ラクトース呼気試験又はグルコース呼気試験を使用して特定されている、請求項1、13、又は27のいずれか一項に記載の方法。
  31. 対象に、リファキシミンを14日間投与する、請求項27に記載の方法。
  32. リファキシミンでの治療により、下痢を伴う過敏性腸症候群(IBS-D)の症候性再発の急性治療がもたらされる、請求項1、13又は27のいずれか一項に記載の方法。
  33. d-IBSを有する対象を治療する方法であって、
    550mgのリファキシミンTIDを前記対象に14日間投与するステップと、
    投与したリファキシミンに対する応答者である対象を特定するステップと、
    前記応答者における、d-IBSに対する治療を必要とする再燃を特定するステップと、
    550mgのリファキシミンTIDを前記対象に14日間投与するステップと
    を含む、上記方法。
  34. 第2の投与応答者を特定するステップをさらに含む、請求項33に記載の方法。
  35. 第2の投与応答者において第2の再燃を特定するステップと、550mgのリファキシミンTIDを対象に14日間投与するステップとをさらに含む、請求項33又は34に記載の方法。
  36. d-IBSを有する対象を治療する方法であって、
    約25〜550mgのリファキシミン可溶性固体分散物を対象に14日間投与するステップと、
    投与されたリファキシミンに対する応答者である対象を特定するステップと、
    前記応答者における再燃、及び前記応答者がd-IBSに対する治療を必要とすることを特定するステップと、
    約25〜550mgのリファキシミン可溶性固体分散物を対象に14日間投与するステップと
    を含む、上記方法。
  37. 80mgのリファキシミン可溶性固体分散物が投与される、請求項36に記載の方法。
  38. 対象におけるクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）感染症(CDI)を治療する方法であって、
    リファキシミンを前記対象に投与するステップ、
    を含み、これにより、CDIを治療する、上記方法。
  39. 対象がCDIを有すると特定するステップをさらに含む、請求項38に記載の方法。
  40. 対象を特定するステップが、クロストリジウム・ディフィシル便毒素アッセイ又は前記対象が腸管感染症の少なくとも1つの徴候を有することに基づく、請求項39に記載の方法。
  41. 腸管感染症の少なくとも1つの徴候が、発熱、吐き気、食欲不振、嘔吐、及び重度の腹痛/不快感からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
  42. 治療が、治癒試験(TOC)において重度の腹痛がないこと、TOCにおいて発熱がないこと、TOCにおける<3の軟便、又はクロストリジウム・ディフィシル便毒素アッセイスコアにおける改善によるもの、の群から選択される少なくとも1つと定義される、請求項38に記載の方法。
  43. 対象に、リファキシミンを約7日間〜約21日間投与する、請求項38に記載の方法。
  44. 対象に、リファキシミンを約10日間投与する、請求項38に記載の方法。
  45. 対象に、400mgのリファキシミンTIDを投与する、請求項38に記載の方法。
  46. 対象に、1日当たり約1200mgのリファキシミンを投与する、請求項38に記載の方法。
  47. 対象が、他の治療法又はリファキシミン以外の抗生剤による治療に対して応答しなかった、請求項38に記載の方法。
  48. 対象が、バンコマイシンによる治療に対して応答しなかった、請求項38に記載の方法。
  49. リファキシミンが、約25〜550mgの間のリファキシミン可溶性固体分散物で投与される、請求項38に記載の方法。
  50. 対象における抗生剤耐性クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を治療する方法であって、
    前記対象にリファキシミンを投与するステップ
    を含み、これによりCDIを治療する、上記方法。
  51. 対象におけるクロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)を予防する方法であって、非全身性抗生剤を前記対象に投与するステップを含み、前記対象が、クローン病、旅行者下痢、肝性脳症、潜在性肝性脳症、過敏性腸症候群、下肢静止不能症候群、皮膚の感染症、小腸細菌過増殖、慢性膵炎、膵臓機能不全、憩室炎、腸炎及び大腸炎、皮膚感染症、粘膜障害、嚢炎、膣感染症、裂肛、耳感染症、肺感染症、歯周の状態、酒さ、並びに皮膚の他の感染症及び/又は他の関連する状態、の群から選択される少なくとも1つの状態のために抗生剤治療を必要とする、上記方法。
  52. リファキシミンと、クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)の治療における使用のための説明書とを含むキット。
  53. 肝性脳症(HE)を有する対象において、感染症を発症するリスクを減少させる方法であって、
    リファキシミンの有効量を前記対象に投与するステップ
    を含み、リファキシミンの投与により感染症を発症するリスクの減少がもたらされる、上記方法。
  54. HEを有する対象において、感染症による入院のリスクを減少させる方法であって、
    リファキシミンの有効量を前記対象に投与するステップ
    を含み、リファキシミンの投与により、感染症による入院のリスクの減少がもたらされる、方法。
  55. リファキシミンの投与により、感染症を発症する頻度の減少がもたらされる、請求項53又は請求項54に記載の方法。
  56. リファキシミンの投与が同じままであるか、又は時間と共に低下する、請求項53又は54に記載の方法。
  57. リファキシミンの投与が、リファキシミンの長期投与を含む、請求項53又は54に記載の方法。
  58. リファキシミンが、3〜6カ月間、6カ月間、12カ月間、24カ月間、36カ月間、又は対象の死亡までの間投与される、請求項53又は54に記載の方法。
  59. リファキシミンが、少なくとも3カ月間、6カ月間、1年間、2年間、3年間又は対象の死亡までの間投与される、請求項53又は54に記載の方法。
  60. 感染症が、蜂巣炎、クロストリジウム・ディフィシル感染症、腹膜炎、肺炎、敗血症、敗血症性ショック、尿路感染症及び腎臓感染症の群から選択される1種以上を含む、請求項53又は54に記載の方法。
  61. 肝硬変の対象において一般的に生じる感染症が、リファキシミンの長期投与により、時間の経過と共に低下するか、又は安定したままである、請求項53又は54に記載の方法。
  62. 他の抗生剤の使用が、リファキシミンの長期投与により、同じままであるか、又は時間の経過と共に低下する、請求項53又は54に記載の方法。
  63. 他の抗生剤が、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、ベータ-ラクタム、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、2,4-ジアミノピリミジン系抗生剤、ペニシリン、ネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、パロモマイシン、チミダゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン、スルファサラジン;オルサラジー;メサラミン;プレドニゾン;アザチオプリン;メルカプトプリン;メトトレキセート、アンピシリン、クリンダマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、フルオロキノロン抗生剤、及びセファロスポリン抗生剤の群から選択される1種以上を含む、請求項62に記載の方法。
  64. フルオロキノロン系抗生剤が、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキシシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペルフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、及びトスフロキサシンの群から選択される少なくとも1種である、請求項63に記載の方法。
  65. セファロスポリン系抗生剤が、セファセトリル、セファクロメジン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロラム、セファロリジン、セファロチン、セファパロール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカネル、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェピム、セフェタメット、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフィキシム、セフルプレナム、セフマチレン、セフメノキシム、セフメピジウム、セフメタゾール、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォヴェシン、セフォクサゾール、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロチル、セフロキサジン、セフスミド、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチオキシド、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフラセチム、セフロキシム、セフゾナム、及びロラカルベフの群から選択される少なくとも1種である、請求項63に記載の方法。
  66. リファキシミンの長期投与が、3カ月〜6カ月、3カ月〜12カ月、3カ月〜24カ月、又は3月〜対象の死亡までの投与継続時間を含む、請求項62に記載の方法。
  67. 過敏性腸症候群(IBS)に対して以前に治療されたことがある対象を再治療する方法であって、
    550mgのリファキシミンTIDを、それを必要とする対象に14日間投与するステップ、
    を含み、これにより、過敏性腸症候群(IBS)を再治療する、上記方法。
  68. 対象が、以前にリファキシミン治療に応答したことがある、請求項67に記載の方法。
  69. 対象が、IBS-Dの再発を有している、請求項67に記載の方法。
  70. 対象に、リファキシミンを約14日〜約24カ月の間投与する、請求項67に記載の方法。
  71. IBSを治療することが、IBS関連の腹痛を改善することを含む、請求項67に記載の方法。
  72. IBSを治療することが、便の硬さを改善することを含む、請求項67に記載の方法。
  73. IBSを治療することが、IBS関連の腹痛及び便の硬さを改善すること、及び1日毎のIBS症状の週平均において少なくとも1ポイントの改善を有することを含む、請求項67に記載の方法。
  74. IBSに対して対象を再治療する方法であって、
    リファキシミンでの最初の14日間の治療後、IBSの再発を有する対象を選択するステップと、
    550mgのリファキシミンBIDを14日間投与するステップと
    を含む、上記方法。
  75. リファキシミンの投与後、対象がより少ないIBS関連の腹痛、及び/又はより良好な便の硬さを有する場合、前記対象が反復治療の応答者とみなされる、請求項74に記載の方法。
  76. 対象がより少ないIBS関連の腹部膨満を有する場合、前記対象が反復治療の応答者とみなされる、請求項74に記載の方法。
  77. 対象が、4週間の追跡調査期間中、少なくとも3週間の間、腹痛又は便の硬さの再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項74に記載の方法。
  78. 再発が、連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療の成功がないこと、又は連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、便の硬さを失うことを含む、請求項74に記載の方法。
  79. 再発が、連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療の成功がないこと、及び連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、便の硬さを失うことのうちの1つ以上を必要とする、請求項74に記載の方法。
  80. リファキシミンでの2回目の14日間の治療後、2回目の再燃があった対象を選択するステップと、550mgのリファキシミンBIDを14日間投与するステップとをさらに含む、請求項74に記載の方法。
  81. IBSがIBS-Dである、請求項74に記載の方法。
  82. IBSに対して対象を再治療する方法であって、
    550mgのリファキシミンBIDを14日間投与された対象を特定するステップと、
    リファキシミンでの最初の14日間の治療後に再燃があった、リファキシミン治療に対する応答者であった対象を選択するステップと、
    2回目の14日間の期間の間550mgのリファキシミンBIDが投与された、リファキシミン治療に対する応答者であった対象を特定するステップと、
    2回目の14日間の治療期間後、再燃があった対象を選択するステップと、
    550mgのリファキシミンを前記対象に14日間投与するステップと、
    を含み、これにより、IBSに対して対象を再治療する、上記方法。
  83. IBSがIBS-Dである、請求項82に記載の方法。
  84. リファキシミンの投与後、対象がより少ないIBS関連の腹痛、及びより良好な便の硬さを有する場合、前記対象が反復治療の応答者とみなされる、請求項82に記載の方法。
  85. 応答者が、IBSの主要症状の両方において、4週間の無治療の追跡調査期間において少なくとも2週間の改善を示す対象を含む、請求項82に記載の方法。
  86. IBSの主要症状が腹痛及び便の硬さを含む、請求項82に記載の方法。
  87. 対象が、4週間の追跡調査期間中、少なくとも3週間の間、腹痛又は便の硬さの再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項82に記載の方法。
  88. 対象が4週間の追跡調査期間中、少なくとも3週間の間、腹痛の再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項82に記載の方法。
  89. 対象が、4週間の追跡調査期間中、少なくとも2週間の間、腹痛の再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項82に記載の方法。
  90. 対象が、4週間の追跡調査期間中、4週間の間、腹痛の再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項82に記載の方法。
  91. 対象が、4週間の追跡調査期間中、少なくとも3週間の間、便の硬さの再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項82に記載の方法。
  92. 対象が、4週間の追跡調査期間中、少なくとも2週間の間、便の硬さの再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項82に記載の方法。
  93. 対象が、4週間の追跡調査期間中、4週間の間、便の硬さの再発を経験する場合、前記対象が再発基準を満たしている、請求項82に記載の方法。
  94. 再燃が、連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療の成功がないこと、又は連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、便の硬さを失うことを含む、請求項82に記載の方法。
  95. 再燃が、連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、腹痛に対する治療の成功がないこと、及び連続した4週間のうち少なくとも3週間の間、便の硬さを失うことのうちの1つ以上を必要とする、請求項82に記載の方法
  96. 再燃が、便の硬さが悪化することを含む、請求項82に記載の方法。
  97. 再燃が、腹部膨満症状の増加を含む、請求項82に記載の方法。
  98. 腹部膨満が、ひどさのスケール0〜6で測定される、請求項97に記載の方法。
  99. 腹部膨満症状の増加が、前記スケール上で1ポイント以上である、請求項97に記載の方法。
  100. 再燃が、IBSの1日毎の質問により判定して、7ポイントのスコアを含む、請求項82に記載の方法。
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