CN102245615A

CN102245615A - 治疗肝性脑病的方法

Info

Publication number: CN102245615A
Application number: CN2009801490791A
Authority: CN
Inventors: W·福布斯
Original assignee: Salix Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Salix Pharmaceuticals Inc; Salix Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2011-11-16
Also published as: HRP20200284T1; DK3628319T3; JP2012504649A; PT2350096T; US20130171090A1; US20180303804A1; HUE048293T2; US20170281606A1; BRPI0920465A2; AU2009298389B2; JP6037615B2; CA2739436C; MX2011003548A; EP2350096B1; MX364102B; US9629829B2; US20150157612A1; US11633384B2; US20100204173A1; AU2009298389A1

Abstract

本申请描述了采用胃肠道特异性抗生素治疗肝性脑病。胃肠道特异性抗生素的一个实例为利福昔明。

Description

治疗肝性脑病的方法

相关申请

该申请要求2008年10月2日递交的美国临时申请第61/102,349号的权益，其全部内容在此通过引用结合到本文中。

背景

肝性脑病(HE)由与肝衰竭和门体循环静脉分流相关的可逆性神经功能降低引起。在美国(US)报导的暴发性肝功能衰竭病例中，HE在每3例肝硬变中发生1例，并且在达到终末期肝病的患者中呈现几乎一半。其可发生于任何年龄，但是高峰与暴发性肝病(高峰＝40′s)和肝硬变(高峰＝晚期50′s)的那些相类似。

HE的发生率可能随着普通人群中丙型肝炎和老年患者硬变的发生率而增加。急性HE意味着对于有40％可能性生存1年的严肃预测。本领域需要用于治疗和预防HE的组合物和方法。

概述

在此提供用于预防和治疗肝性脑病的组合物和方法。

一个实施方案为在受试者中治疗或预防肝性脑病(HE)的方法，该方法包括给予受试者胃肠(GI)特异性的抗生素。在一个实施方案中，该GI特异性的抗生素为利福昔明。在另一个实施方案中，利福昔明为1100mg/天的利福昔明。

另一个实施方案为通过给予患有HE的受试者GI特异性抗生素，以减少受试者肝性脑病HE突破性事件风险的方法。

还另一个实施方案为通过给予患有HE的受试者GI特异性抗生素保持减轻肝性脑病的方法。

还另一个实施方案为减少HE患者住院治疗就诊次数的方法，该方法包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。

附图简述

图1为在服用安慰剂的受试者与服用利福昔明的受试者之间比较乳果糖日常使用的线形图。

图2为显示至突破性HE事件的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。

图3为显示至最先HE相关住院治疗的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。

图4为显示至最先Conn得分增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。

图5为显示至最先扑翼样震颤等级增加的时间分布的KaplanMeier评估的线形图。

图6描绘了至最先突破性的明显he事件的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)(ITT人口)。

图7为在第一项研究(利福昔明与安慰剂组比较)与第二项研究(新的相对于利福昔明组)中至最先突破性的明显he事件的时间比较。

图8描绘了在第二项研究中开始利福昔明的第一项研究安慰剂受试者当中，在安慰剂体验(第一项研究)期间和在与利福昔明体验交叉(第二项研究)之后，至最先突破性的明显he事件的时间比较。

图9描绘了至最先HE相关住院治疗的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)。

图10描绘了在第一项研究(ITT人口)中至最先HE引起的住院治疗的时间。

图11描绘了至最先Conn得分增加的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)(ITT人口)。

图12描绘了至最先扑翼样震颤等级增加的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)(ITT人口)。

图13描绘了对于在第一项研究中没有HE事件的继续利福昔明受试者与安慰剂组相比较，至最先突破性HE的时间分布的Kaplan Meier评估。

详细描述

HE的主要发病机理与源于肠道的不利地影响脑功能的含氮物质有关。认为这些化合物中最有影响的是氨，一种通常来自肝脏解毒的蛋白质消化副产物。然而，肝硬变中血液水平与精神状态的相关性是不精确的，部分地是因为血脑屏障对氨的渗透性在HE患者中增加。其它源于肠道的毒素也已被认为作为HE的原因。

与没有HE的同龄患者相比较，在患有慢性肝疾病的患者中，肝性脑病的发生率与低质量生活有关。明显的HE事件正使人衰弱，可没有预兆地存在，使得患者不能自理，并且通常导致住院治疗。患有HE的患者遭受包括以下的症状：疲劳、日间嗜睡和没有意识(Conn得分1)；以及其显著影响日常功能并降低自理能力的混乱和定向障碍(Conn得分2)。通常，该缺乏自理导致不适当的营养和不坚持治疗并进一步升级为更加严重的症状例如增加的嗜睡、完全定向障碍和昏迷(Conn得分3)或昏睡(Conn得分4)。

也发现明显HE事件的历史和HE事件的严重性为慢性肝疾病患者降低生存的预兆。在有肝硬变和明显HE事件历史的患者，在经历HE事件之后，存活概率在1年为42％和在3年为23％。在另一项分析中，在肝硬变患者中Conn得分2的HE事件发生率与死亡风险增加4倍相关联。

这些有毒化合物由于肝功能或门静脉系统分流降低而进入体循环。一旦在脑组织中，该化合物产生影响意识和行为的神经传递改变。HE被归因于来自含氮化合物的总体中枢神经系统抑制，其导致刺激γ-氨基丁酸(GABA)和降低谷氨酸的神经传递。

诱因包括氮血症(29％)、镇静剂、安定药、镇痛剂(24％)、胃肠道出血(18％)、过度的食物蛋白质(9％)、代谢性碱中毒(11％)、感染(3％)、便秘(3％)。手术，尤其是经颈静脉肝内门静脉系统分流(TIPS)方法，也可促使HE。HE由于未知原因仅占2％病例。

初始症状为亚临床的并且需要用于诊断的心理测试。存在4个称为West Haven标准(或Conn得分)的损伤进展期，其范围在0期(不存在可发觉的性格变化)-4期(昏迷，去大脑体位，散大的瞳孔)，如以下更详细讨论的。

HE表现为连续的精神运动机能障碍、记忆力障碍、反应时间增加、感觉异常、集中差并且在严重的形式中表现为昏迷。可在性格、意识、行为和神经肌肉功能方面观察到变化。神经病学征兆可包括反射亢进、强直、肌阵挛和扑翼样震颤(粗略“拍动”肌震颤)。认知任务例如与线的连接数量可为不正常的。可存在肝病性口臭(甜呼吸味)。脑电图(EEG)追踪显示主要在额区上非特异性慢的三相波活动性。凝血酶原时间可被延长并且用维生素K不可校正。一种头的计算机体层摄影扫描可为正常或者显示全身萎缩。最后，可注意到肝病的征兆例如黄疸和腹水。

基于病史和对于所要求临床要素(为存在的肝病的知识、诱发因素和/或HE之前的历史)的身体与精神状况检查作出HE诊断。EEG可显示慢波活动，即使在轻症中。升高的血清氨水平为特征但是不是必需的，并且与脑病水平相关联不佳。

患有慢性HE患者的管理包括1)供应支持性护理，2)确认并除去诱发因素，3)减少来自肠道的含氮载荷，和4)评估对长期治疗的需要。通常采用不可吸收的二糖(乳果糖)和/或抗生素减少来自肠道的含氮载荷。

乳果糖在美国被认为是一线治疗，但是目前在美国没有被批准用于治疗或预防HE。乳果糖通过结肠的肠道细菌代谢，这导致粪便的pH减少，然后产生轻泻剂作用，并最终导致粪便排除。粪便pH减少使氨(NH₃)离子化为铵离子(NH₄ ⁺)，后者被细菌用于氨基酸和蛋白质合成。这降低血清氨水平并改善心理功能。

常规疗法目的在于降低氨的产生和吸收。乳果糖通常以每天30-60

g的剂量使用。然而，剂量可用滴定法测量高达20-40g TID-QID以影响每天2-3次半成形排粪。如果乳果糖不能口服或经鼻胃管给予例如3和4期HE患者，其可以以300cc(200g)保留灌肠给予。

对于急性脑病，乳果糖可经口或通过胃管口服，或经保留灌肠给予。通常的口服剂量为30g，随后每1-2小时给药直到出现排泄。在那时，调整给药以达到每天2或3次软的排粪。

乳果糖易于以非处方药获得。通常称为“用于口服溶液的乳果糖粉”零售的一种便利和相对无味的配方可例如作为Kristalose^RTM以10和20gm小包得自Bertek Pharmaceuticals，Sugarland，Tex。通常作为轻泻剂销售的乳果糖浆包括Cephulac^RTM、Chronulac^RTM、Cholac^RTM和Enulose^RTM。通过采用足够的糖浆以提供要求剂量的乳果糖，这些糖浆可替代乳果糖粉；通常，所提到的糖浆在15ml糖浆中包含约10gm乳果糖。

包括新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素的广谱GI活性抗生素已经与或不与乳果糖一起使用。通用的准则推荐伴随周期性的肾和每年听觉监测以1-2g/天经口给予新霉素或者以250给予甲硝唑。乳果糖可引起导致脱水的腹泻，脱水为HE的诱发因素。另外，与乳果糖的顺应性受到患者厌恶其过度甜味的限制。另外，与大便习惯和胃肠气胀、胃气胀、腹泻(其导致脱水)的副作用及酸中毒相联系的给药时间表使得乳果糖难以长期使用。

用于治疗HE的抗生素受到与长期使用有关毒性的制约。具体地讲，新霉素、甲硝唑和氨苄西林的全身吸收已经导致罕见病例的肾毒性、耳毒性、小肠结肠炎和/或耐药菌株发展。另外，新霉素仅抑制好氧细菌。甲硝唑在肝机能不良患者缓慢代谢，对乙醇相互作用(戒酒硫-样作用)具有潜力，并且高的血液水平可导致癫痫发作。

一种胃肠道特异性抗生素为利福昔明。利福昔明为源于利福霉素O的非氨基糖苷半合成抗生素。其为对GI道肠道病菌特异性的非全身、不吸收、广谱、口服抗生素。发现利福昔明在治疗HE中相对于先前所使用的抗生素是有利的；例如可以忽略的全身吸收(＜0.4％)而不管食物摄取量或存在GI病，并且对于高或重复剂量不呈现血浆积聚。没有全身吸收使得利福昔明安全并且很好耐受，因此改善患者顺应性和减少与目前已知治疗相关的副作用。

利福昔明(INN；参见默克索引(The Merck Index)，第XIII版，8304)为属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃肠道对引起感染性腹泻、肠应激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰腺机能不全的局部胃肠道细菌发挥其广泛抗菌活性。已经报导利福昔明其特征在于由于其化学和物理性质可以忽略的全身吸收(Descombe J.J.等.利福昔明在健康志愿者口服给药后的药物动力学研究(Pharmacokinetic study of rifaximin after oraladministration in healthy volunteers).Int J Clin Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。

利福昔明在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中得到描述。EP专利0161534公开了一种采用利福霉素O作为起始原料用于利福昔明生产的方法(默克索引(The Merck Index)，第XIII版，8301)。US7,045,620B1公开了利福昔明的多晶型物。在此指的申请和专利在此通过引用以其全部结合到本文中用于所有目的。

利福霉素类抗生素例如为具有式I结构的化合物：

其中A可为结构A₁：

或结构A₂：

其中-x-为共价化学键或不存在；R为氢或乙酰基；

R₁和R₂独立地表示氢、(C_1-4)烷基、苄氧基、单-和二-(C_1-3)烷基氨基-(C_1-4)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_1-4)烷基、羟基甲基、羟基-(C_2-4)-烷基、硝基或者R₁和R₂一起与吡啶核的两个连续碳原子形成未取代或用一或两个甲基或乙基取代的苯环；R₃为氢原子或不存在；条件是当A为A₁时，-x-为不存在和R₃为氢原子；进一步的条件是当A为A₂时，-x-为共价化学键和R₃为不存在。

在此也得到描述的是如以上定义的化合物，其中A为如以上表示的A₁或A₂，-x-为共价化学键或不存在，R为氢或乙酰基，R₁和R₂独立地表示氢、(C_1-4)烷基、苄氧基、羟基-(C_2-4)-烷基、二-(C_1-3)烷基氨基-(C_1-4)烷基、硝基或者R₁和R₂一起与吡啶核的两个连续碳原子形成苯环并且R₃为氢原子或不存在；条件是当A为A₁时，-x-为不存在和R₃为氢原子；进一步的条件是当A为A₂时，-x-为共价化学键和R₃为不存在。

在此也得到描述的是如以上定义的化合物，其中A为如以上表示的A₁或A₂，-x-为共价化学键或不存在，R为乙酰基，R₁和R₂独立地表示氢、(C_1-4)烷基或者R₁和R₂一起与吡啶核的两个连续碳原子形成苯环并且R₃为氢原子或不存在；条件是当A为A₁时，-x-为不存在和R₃为氢原子；进一步的条件是当A为A₂时，-x-为共价化学键和R₃为不存在。

在此也得到描述的是如以上定义的化合物，其为4-脱氧-4’-甲基-吡啶并[1’，2’-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV。在此也得到描述的是以上定义的化合物，其为4-脱氧-吡啶并[1’，2’:1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV。

在此也得到描述的是如以上定义的化合物，其中A为如以上描述，-x-为共价化学键或不存在；R为氢或乙酰基；R₁和R₂独立地表示氢、(C_1-4)烷基、苄氧基、单-和二-(C_1-3)烷基氨基(C_1-4)烷基、(C_1-3)烷氧基-(C_1-4)烷基、羟基甲基、羟基-(C_2-4)-烷基、硝基或者R₁和R₂一起与吡啶核的两个连续碳原子形成未取代或用一或两个甲基或乙基取代的苯环；R₃为氢原子或不存在；条件是当A为A₁时，-x-为不存在和R₃为氢原子；进一步的条件是当A为A₂时，-x-为共价化学键和R₃为不存在。

利福昔明为具有式II结构的化合物：

在某些实施方案中，抗生素包括利福霉素、氨基糖苷、酰胺醇(amphenicol)、安莎霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺、氧头孢烯、林可酰胺、大环内脂、多肽、四环素或2，4-二氨基嘧啶类抗生素中的一种或更多种。这些类型中的例证性抗生素列于以下。

利福昔明在胃肠道对引起感染性腹泻的局部胃肠道细菌包括厌氧菌株发挥广泛抗菌活性。已经报导利福昔明其特征在于由于其化学和物理性质可以忽略的全身吸收(Descombe J.J.等.利福昔明在健康志愿者口服给药后的药物动力学研研究(Parmacokinetic study of rifaximinafter oral administration in healthy volunteers).Int J Clin Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。

不希望受到任何具体的科学理论所束缚，利福昔明通过结合于细菌脱氧核糖核酸依赖型核糖核酸(RNA)聚合酶的β-亚单位，导致抑制细菌RNA合成而起作用。其对多种革兰(+)和(-)细菌具有活性，两者为需氧和厌氧的。体外数据表明利福昔明对葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌和肠杆菌科种类具有活性。在肠道菌群中抗菌耐药性方面的细菌减少或增加通常不发生并且不具有临床重要性。利福昔明目前在除美国以外的17个国家得到批准并且在2004年5月被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)(FDA)许可。

应该理解前述的概述和以下详细描述两者都为例证性和仅为说明性的并且不限制如所权利要求的本发明。在本申请书中，单数形式的使用包括复数形式，除非另外具体指出。在本申请书中，使用“或”意指“和/或”，除非另外指明。另外，使用术语“包含”以及其它形式例如“包含”和“包含的”不为限制性的。而且，术语例如“元件”或“组件”包括了包含一个单元的元件和组件以及其包含多于一个子单元的元件和组件两者，除非另外具体指明。而且，使用的术语“部分”可包括一部分或整个部分的部分。

在本申请书中引用的包括(但不限于)专利、专利申请、文章、书籍和论文的所有文件或文件部分因此通过引用以其全部明确地结合到本文中用于任何目的。

一个实施方案为通过给予受试者以治疗有效量的胃肠道(GI)特异性抗生素治疗或预防肝性脑病(HE)的方法。如在此使用的胃肠道抗生素的实例包括利福霉素类抗生素例如利福昔明。

本发明的实施方案涉及发现用于治疗和预防肝性脑病的胃肠道(GI)特异性抗生素的有效性。实施方案涉及使用GI特异性抗生素预防HE症状发作以及延长至最先突破性HE事件的时间。在一个实施方案中，通过对于具有基准Conn得分为0的那些受试者增加Conn得分至等级≥2(例如0或1至≥2)或者Conn和扑翼样震颤得分各增加一个等级，测量至最先突破性HE事件的时间。在另一个实施方案中，通过Conn得分(心理状态等级)或扑翼样震颤等级中从基准至任何增加的时间测量至突破性HE事件的时间，用Kaplan Meier评估在28、56、84、112、140和168天具有任何增加的受试者累计比例。

另一个实施方案为测量至最先HE相关住院治疗的时间或发展为特发性细菌性腹膜炎(SBP)的时间。另一个实施方案为血液氨浓度自基准随时间推移的平均变化或临界闪烁频率值自基准随时间推移的平均变化。另外的实施方案通过随时间推移的每天平均乳果糖消耗、Conn得分自基准随时间推移的变化或扑翼样震颤等级自基准随时间推移的变化表示。除非另外具体指明，否则数值的变化为数值自基准值的变化。

在此描述的治疗功效的其它测量包括慢性肝病问卷(CLDQ)得分自基准随时间推移的平均变化、Epworth睡眠评分得分自基准随时间推移的平均变化和具有Epworth睡眠评分得分＞10的受试者比例。顽固性肝性脑病严重性的评价也可基于例如Conn得分。

在另一个实施方案中，患有、易感轻肝性脑病(HE)或从其中缓解的受试者可被给予利福昔明类抗生素约24周至24个月。在治疗HE中，利福昔明类抗生素可被给予受试者12个月和更长时间，例如受试者的整个寿命。在一个实施方案中，每天给予抗生素直到受试者死亡。

在一个实施方案中，本发明涉及通过给予受试者GI特异性抗生素降低受试者具有突破性事件风险的方法。在一个实施方案中，对于在开始治疗之前具有相当于或大于90天的最后HE事件的受试者，失败发生的风险减少达58％。在另一个实施方案中，失败发生的风险减少达约30-70％之间。在另一个实施方案中，该风险减少达约40％-70％。

在一个实施方案中，对于在给予GI特异性抗生素之前具有大于90天的最后HE事件的受试者，失败发生的风险减少达约60％之间。在另一个实施方案中，失败发生的风险减少达约2％-80％之间。

在另一个实施方案中，对于在开始治疗之前6个月内具有两次或更少HE事件的受试者，突破性HE事件的风险减少达约56％。在一个实施方案中，突破性HE事件的风险减少达约20％-70％之间。

在另一个实施方案中，对于在开始治疗之前6个月内具有大于两次HE事件的受试者，突破性HE事件的风险减少达约63％。在另一个实施方案中，该风险减少达约30％-80％之间。

在一个实施方案中，治疗有效量的胃肠道(GI)特异性抗生素包含约1000mg-约1200mg/天之间。

在一个实施方案中，治疗有效量的胃肠道(GI)特异性抗生素包含约1100mg-约1200mg/天之间。

按照一个实施方案，治疗有效量的胃肠道(GI)特异性抗生素包含约1150mg/天。

在另一个实施方案中，治疗有效量为1个胶囊或片剂剂型每天两次的给药方案，其中每一个片剂包含约550mg的胃肠道(GI)特异性抗生素例如利福昔明。

在一个实施方案中，治疗有效量为2个胶囊或片剂每天三次的给药方案，其中每一个胶囊包含约200mg的胃肠道(GI)特异性抗生素。

在一个实施方案中，治疗有效量为275mg的胃肠道(GI)特异性抗生素每天给药四次的给药剂量。在另一个实施方案中，275mg的胃肠道(GI)特异性抗生素作为两种剂型每天两次给药。

另一个实施方案为通过给予受试者GI特异性抗生素在受试者中保持减轻HE的方法。

另一个实施方案为通过给予受试者GI特异性抗生素增加至住院治疗HE的时间的方法。在一个实施方案中，给予GI特异性抗生素减少住院治疗频率达约48％。在另一个实施方案中，GI特异性抗生素减少住院治疗频率达约13％-约69％之间。

在一个实施方案中，用胃肠道(GI)特异性抗生素治疗在受试者中保持减轻HE。

在一个实施方案中，GI特异性抗生素被给予至受试者6个月、1年、2-3年或每天直到受试者死亡。

在一个实施方案中，在给予GI特异性抗生素之后，受试者的Conn得分超过基准得到改善。

在一个实施方案中，伴随给予GI特异性抗生素经用利福昔明治疗一个过程，生存质量(QoL)测量自基准得到改善。

在一个实施方案中，在用乳果糖治疗之前或用乳果糖治疗之后，GI特异性抗生素伴随乳果糖被给予至受试者。

在一个实施方案中，GI特异性抗生素与align、硝唑沙奈、乳果糖、颇得斯安、考来烯胺、善宁、万古霉素、乳糖、卢比前列酮、灭滴灵、zegerid(奥美拉唑)、兰索拉唑缓释剂或miralax中的一种或更多种一起给药。

在一个实施方案中，在用GI特异性抗生素治疗之后，受试者的Conn得分(心理状态等级)降低。

在一个实施方案中，在用GI特异性抗生素治疗之后，Conn得分自基准的增值被增加。

在一个实施方案中，在用GI特异性抗生素治疗之后，至Conn得分增加的时间延迟为约54％。例如，至Conn得分增加的时间延迟百分数可在约30％-约70％之间。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素防止Conn得分增加。例如，给予GI特异性抗生素增加Conn得分自基准增加的时间。

在一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致扑翼样震颤等级自基准增加的时间增加。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致至增加扑翼样震颤等级的时间延迟。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致增加至最先HE相关住院治疗的时间。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致增加至发展为特发性细菌性腹膜炎(SBP)的时间。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致在给予利福昔明后血液氨浓度自基准降低。例如，血液氨浓度降低可为从基准至170天的约6μg/dL。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致在给予利福昔明后临界闪烁频率值自基准增加。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致在给予利福昔明后每天乳果糖消耗随时间推移而自基准降低。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致每天乳果糖消耗降低在约7剂乳果糖-约2剂乳果糖之间。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致乳果糖使用自基准初始增加。例如，乳果糖使用可在约1-约30天之间。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致在给予利福昔明后Conn得分基准随时间推移而变化。例如，Conn得分基准变化可在约1-约2之间。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致扑翼样震颤等级自基准随时间推移而变化。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致慢性肝病问卷(CLDQ)得分自基准随时间推移而变化。

在另一个实施方案中，给予GI特异性抗生素导致在给予利福昔明后Epworth睡眠评分得分随时间推移自基准变化。

如已知的那样，终末期肝病模型(MELD)得分可用于基于血清肌酐、血清总胆红素和凝血酶原时间国际标准化比率INR预测肝病严重性。MELD得分已显示出在预测患有代偿性和代偿失调性肝硬化的患者死亡率中是有用的。对于MELD所给出的最大得分为40。所有高于40的数值被给予得分为40。

在另一个实施方案中，具有在约1-24之间MELD水平的受试者应答于采用给予GI特异性抗生素对HE的治疗。在另一个实施方案中，具有少于或等于10的MELD水平的受试者应答于用GI特异性抗生素的治疗。在另一个实施方案中，具有在11-18之间MELD水平的受试者应答于用GI特异性抗生素的治疗。在另一个实施方案中，具有在19-24之间MELD水平的受试者应答于用GI特异性抗生素的治疗。

本发明的一个实施方案为通过每天给予患者1100mg利福昔明多于28天治疗或预防HE的方法。

另一个实施方案为在受试者中降低乳果糖使用的方法。该方法包括：每天给予正在用乳果糖治疗并逐渐减少乳果糖消耗的受试者利福昔明。例如，乳果糖消耗可自基准水平减少1、2、3、4、5、6或更多的单位计量杯乳果糖。或者，乳果糖使用可自基准水平减少5、10、15、20、25、30、34、40、45、50、55、60、65或70g乳果糖。在一个实施方案中，乳果糖的基准使用为不使用。

本发明的一个实施方案为在受试者中保持减轻HE的方法，该方法包括给予受试者550mg利福昔明每天两次(BID)。

另一个实施方案为增加至用于治疗HE的住院治疗的时间的方法，该方法包括给予受试者550mg利福昔明每天两次(BID)。

术语“给予”(“administration”或“administering”)包括向受试者引入GI特异性抗生素以提供其预期功能的途径。其可被采用的给药途径的实例包括注射(皮下、静脉内、非肠道、腹膜内、鞘内)、口服、吸入、直肠和经皮。药用制剂可通过适合于每一种给药途径的形式给药。例如，这些制剂可以片剂或胶囊形式，经注射、吸入、洗眼剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂等给药，经注射、输注或吸入给药；经洗剂或软膏剂局部给药，以及用栓剂直肠给药。口服给药为优选。注射可为推注或者可连续输注。依给药途径而定，GI特异性抗生素可以所选择的材料包衣或处理以保护其免于可不利地影响其执行其预期功能的能力的自然条件。GI特异性抗生素可单独或与如以上描述的另一种药物或一些药物或与药学上可接受的载体或两者联合给药。GI特异性抗生素可在给予其它药物之前、与其它药物同时或在给予其它药物之后给药。另外，GI特异性抗生素也可以前体形式给药，其在体内转化为其活性代谢物或者更具活性的代谢物。

与一种或更多种另外的治疗药物“联合”给药包括以任何顺序同时(一致地)和连贯给药。

如同对于本领域技术人员易于显而易见的那样，待给予的体内使用剂量和具体给药方式将依年龄、体重和所治疗的哺乳动物种类、所采用的具体化合物以及这些化合物被使用的具体用途而定变化。确定有效剂量水平，即为达到要求的结果必要的剂量水平，可由本领域技术人员采用常规药理学方法实现。通常，产品的人临床应用以较低剂量水平开始，伴随增加剂量水平直到达到要求的效果。

如在此使用的，除非另外具体指明，否则测量的“增加”或“降低”通常与基准值相比较。例如，对于经历治疗的受试者至住院治疗的时间增加可与对于不经历这样治疗的受试者至住院治疗的时间基准值相比较。在一些情况下，测量的增加或降低可基于其中使用术语的上下文进行评价。

在此使用的“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，其在所采用的剂量和浓度下对向其暴露的细胞或哺乳动物为非毒性。通常生理学上可接受的载体为含水pH缓冲溶液。生理学上可接受载体的实例包括缓冲剂例如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧剂包括抗坏血酸、低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质例如血清白蛋白、凝胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖醇例如甘露醇或山梨醇；成盐反离子例如钠；和/或非离子型表面活性剂例如TWEEN、聚乙二醇(PEG)。

术语“有效量”包括在给药时和达到要求的结果必要的时间期间，例如足以在患者或受试者中治疗或预防HE的有效的量。GI特异性抗生素的有效量可根据多种因素例如受试者的疾病状态、年龄和体重以及GI特异性抗生素在受试者引起所要求应答的能力而变化。可调节给药方案以提供最佳治疗应答。有效量也为其中GI特异性抗生素的任何毒性或有害作用(例如副作用)被有益治疗作用超过的量。

“改良”、“改进”、“改善”等例如指与出现于受试者中或至少少数受试者中例如在至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或在约任何两个这些值之间的范围内的改善一致的可发觉的改善或可发觉的变化。这样的改善或变化与未用利福昔明治疗的受试者相比较在所治疗的受试者中可以观察到，其中未治疗的受试者具有或易遭受发展相同或相似的疾病、病症、症状等。疾病、病症、症状或试验参数的改善可例如经受试者自我评价、经临床评价或经实施合适的试验或测量(包括例如生存质量评价、减慢的疾病或病症进展、减少的疾病或病症严重性或用于生物分子、细胞的水平或活性的合适试验或经在受试者中检测HE事件)进行主观或客观地确定。改善可为短暂的、延长的或永久的，或者其可在GI特异性抗生素被给予受试者或用于在此或所引用参考文献中描述的试验或其它方法期间或之后的有关时间，例如在以下描述的时间范围内，或在给予或使用GI特异性抗生素之后约1小时至受试者已经接受这样治疗之后约28天或1、3、6、9个月或更多的时间内发生变化。

例如症状、水平或分子生物活性等的“调节”例如指症状或活性等可发觉地增加或减少。这样的增加或减少与未用GI特异性抗生素治疗的受试者相比较可在所治疗的受试者中观察到，其中未治疗的受试者具有或易遭受发展相同或相似的疾病、病症、症状等。这样的增加或减少可为至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或者更多或在任何两个这些值之间的任何范围内。调节可例如经受试者的自我评价、经临床评价或经实施合适的试验或测量(包括例如生存质量评价或用于受试者分子、细胞或细胞迁移的水平或活性的合适试验)进行主观或客观地确定。调节可为短暂的、延长的或永久的，或者其可在GI特异性抗生素被给予受试者或用于在此或所引用参考文献中描述的试验或其它方法期间或之后的有关时间，例如在以下描述的时间，或在给予或使用GI特异性抗生素之后约1小时至受试者已经接受GI特异性抗生素之后约3、6、9个月或更多的时间内发生变化。

术语“调节”也可指应答或暴露于GI特异性抗生素的细胞活性增加或减少，例如抑制增殖和/或诱导动物的至少一种亚群细胞分化以致于达到所要求的最终结果，例如用于治疗的GI特异性抗生素的治疗结果可在具体治疗过程中增加或减少。

如同在“得到GI特异性抗生素”中的术语“得到”将包括购买、合成或另外获得GI特异性抗生素。

如在此使用的短语“非肠道给药”和“非肠道给予”包括例如除了肠内和局部给药之外通常经注射的给药方式，并且包括(但不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。

术语化合物的“预防有效量”指其在单一或多剂量给予受试者时有效预防或治疗HE的GI特异性抗生素的量。

如在此使用的术语“药用试剂组合物”(或者试剂或药物)指在适当给予患者时能够引起所要求治疗作用的化学化合物、组合物、试剂或药物。不必需要多于一种类型的组分。

组合物可以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式存在。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以适合于单位剂量呈现的形式存在并且可包含常规赋形剂。其实例为：粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶和聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、食用糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂例如硬脂酸镁、二氧化硅、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂例如十二烷基硫酸钠。片剂可按照常规药学实践熟知的方法包衣。口服液体制剂可以例如水或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式存在，或者可作为用于在使用前用水或其它合适的媒介物重构成的干燥产品呈现。这样的液体制剂可包含常规添加剂例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、氢化食用脂肪、乳化剂例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水媒介物(包括食用油)例如杏仁油、分馏椰子油、油状酯例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要，还可包含常规矫味或着色剂。

如在此使用的短语“全身给药”、“全身给予”、“外周给药”和“外周给予”意指给予GI特异性抗生素、药物或其它物质，以致于其进入受试者的系统并因此受到代谢等过程例如皮下给药。

术语GI特异性抗生素的“治疗有效量”指其在单一或多剂量给予受试者时在受试者中有效抑制细菌生长和/或侵害，或者减少与细菌生长相关的症状例如HE事件的GI特异性抗生素的量。“治疗有效量”也指足以在受试者中减少HE严重性的治疗(例如包含GI特异性抗生素的组合物)的量。

如在此使用的，术语“预防”(“prevent，”“preventing，”和“prevention”)指防止再发生、开始或发展HE事件或更多种HE症状。预防包括保护免于HE事件的发生和严重性。

如在此使用的，术语“预防有效量”指足以导致防止HE事件的发展、再发生或开始或者增强或改善另一种疗法的预防作用的治疗(例如包含GI特异性抗生素的组合物)的量。

如在此使用的，“利福昔明”包括分子的溶剂合物和多形态形式，包括例如利福昔明的α、β、γ、δ、ε、η、ζ和无定形形式。这些形式例如在USSN 11/873,841、USSN 11/658,702、2005年5月03日递交的EP 05 004 635.2、USPN 7,045,620、US 61/031,329和G.C.Viscomi等，CrystEngComm，2008，10，1074-1081(2008年4月)中得到更详细描述。这些参考文献中的每一篇在此通过参照以其全部结合到本文中。

如在此使用的，“多晶型”指存在以明显水合物状态存在的单一化合物的不同结晶形式，例如一些化合物和复合物的特性。因此，多晶型为具有相同分子式，然而每一种多晶型可具有明显物理性质的不同固体。因此，单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每一种形式具有不同和明显的物理性质例如溶解性概况、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、可压实性和/或x-射线衍射峰。每一种多晶型的溶解性可以变化，因此，确认存在药用多晶型对于提供具有可预料溶解性概况的药物是必要的。合乎需要的是调查研究药物的所有固态形式，包括所有的多晶型形式，并确定每一种多晶型形式的溶解性、分解作用和流动性。化合物的多晶型形式可在实验室经X-射线衍射光谱和经其它方法例如红外光谱法进行区别。对于多晶型和多晶型的药学应用的一般性综述参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J Pharm.Sci.，58，911(1969)；以及J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，其全部在此通过引用结合到本文中。

如在此使用的，“突破性HE”包括例如对于具有基准Conn得分为0的那些受试者Conn得分增加至等级≥2(例如0或1至≥2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1个等级。

如在此使用的，“至最先突破性HE事件的时间”包括例如在最先给予利福昔明的日期与最先突破性HE事件日期之间的持续时间。

如在此使用的，“至最先HE相关住院治疗的时间”包括例如在最先给予利福昔明与最先HE相关住院治疗日期之间的持续时间。

如在此使用的，“至Conn得分从基准增加的时间”包括例如在最先给予利福昔明与Conn得分最先增加的日期之间的持续时间。

如在此使用的，“至扑翼样震颤等级从基准增加的时间”包括例如在最先给予利福昔明与扑翼样震颤等级最先增加的日期之间的持续时间。

如在此使用的，“在治疗结束(EOT)时慢性肝病问卷(CLDQ)的疲劳区域得分自基准的平均变化”为自最先给予利福昔明之前基准的平均得分。

如在此使用的，“血液氨浓度在EOT时自基准的平均变化”包括自最先给予利福昔明之前基准的平均得分。

如在此使用的，“至特发性细菌性腹膜炎(SBP)诊断的时间”包括例如在最先给予利福昔明与最先SBP事件日期之间的持续时间。

如在此使用的，“临界闪烁频率值在每一个基线后自基准的平均变化”例如自最先给予利福昔明之前建立的基准测量。

如在此使用的“GI特异性抗生素”和“GI抗生素”包括已知对GI疾病具有作用的抗生素。例如，利福霉素类抗生素(例如利福昔明)、新霉素、甲硝唑、替考拉宁、环丙沙星、多西环素、四环素、力百汀、头孢氨苄、青霉素、氨苄青霉素、卡那霉素、利福霉素、万古霉素、利福昔明及其组合为有用的GI特异性抗生素。甚至更优选的是具有低全身吸收的GI特异性抗生素例如利福昔明。低全身吸收包括例如少于10％吸收，少于5％吸收，少于1％吸收和少于0.5％吸收。低全身吸收也包括例如在约0.01-1％吸收之间，在约0.05-1％吸收之间，在约0.1-1％吸收之间，在约1-10％吸收之间或在约5-20％吸收之间。

如在此使用的，“受试者”包括能够患有肠疾病或可用利福昔明治疗的其它疾病或者其可另外得益于如在此描述的给予利福昔明的有机体例如人和非人动物。优选的人动物包括人受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有的脊椎动物例如哺乳动物如啮齿类例如小鼠和非哺乳动物例如非人灵长类如绵羊、狗、奶牛、小鸡、两栖动物、爬行动物等。易受肠疾病影响意指包括处于逐渐形成肠疾病感染风险下的受试者，即患有免疫抑制的受试者、已经暴露于具有细菌感染的其他受试者、医师、护士、旅行到已知引起旅行者腹泻的藏匿细菌的偏远地区的受试者的受试者。

术语化合物的“预防有效量”指式I、式II或在此描述的其他在单一或多剂量给予受试者时有效预防或治疗肝性脑病的本发明化合物的量。

另一个实施方案包括其包含例如容纳适合于口服给予利福昔明的药用组合物的容器，与提供当具体剂型提供减轻HE或者预防或延迟未来HE事件时的讨论的印制标签说明书联合的制造品。剂量可被修改用于给予患有HE的受试者，或者包含用于给予患有HE的受试者的标签。例证性的剂型和给药方案在以下得到描述。组合物将被包含在能够容纳和分散剂型并且不与组合物显著作用和与合适的标签进一步物理关联的任何合适容器中。标签说明书可与如上文描述的治疗方法一致。标签可经保持两者物理上的近距离性的任何方法，通过非限定性实例与容器联合，它们两者可被包含在包装材料例如盒子或塑料收缩包装中或者可与例如用不使标签说明书模糊的胶水或其它粘合或固定方法粘合于容器的说明书联合在一起。

在一个实施方案中，说明书将告知或劝告卫生保健工作者、处方医师、药师或受试者他们应劝告患有肝性脑病的患者给予利福昔明可诱导细胞色素P450。在另一个实施方案中，说明书将告知受试者和/或卫生保健提供者存在延长的时间以使服用利福昔明的受试者减轻或复发。在另一个实施方案中，说明书将告知受试者和/或卫生保健工作者或提供者利福昔明不显著改变咪达唑仑的C_max、AUC_0-t或AUC_0-∞。在另一个实施方案中，说明书将告知受试者和/或卫生保健工作者或提供者利福昔明不增加QT延长的风险。

包装的组合物也被提供并且可包含治疗有效量的利福昔明片或胶囊。试剂盒在此也被提供，例如用于在受试者中治疗HE的试剂盒。试剂盒可包含例如利福昔明和当治疗受试者HE时的使用说明书。使用说明书可包含处方信息、剂量信息、储存信息等。

试剂盒可包含GI特异性抗生素与药学上可接受的溶液、载体和赋形剂一起的药用制剂。

α、β、γ、δ、ε和无定形形式的利福昔明可有利地用于生产具有抗菌活性，包含利福昔明，用于口服和局部使用两者的药物制剂。用于口服使用的药物制剂可包含与其它赋形剂例如稀释剂如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘合剂如淀粉、明胶、糖类、纤维素衍生物、天然树胶和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如滑石、硬脂酸盐、氢化植物油、聚乙二醇和胶态二氧化硅；崩解剂如淀粉、纤维素、藻酸盐、树胶和网状聚合物；着色、矫味和甜味剂一起的利福昔明α或β或γ。

可通过口服途径给药的胃肠道特异性抗生素的固体制剂包括例如在密封包装中的包衣和未包衣片剂、软和硬明胶胶囊、糖包衣的丸剂、锭剂、糯米纸片、小丸和散剂。

药物制剂可包含与常规赋形剂例如白矿脂、白蜡、羊毛脂及其衍生物、硬脂醇、氧化铁红、丙二醇、滑石、十二烷基硫酸钠、脂肪聚氧乙烯醇的醚、乙二胺四乙酸二钠、棕榈硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)、脂肪聚氧乙烯的酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、淀粉乙醇酸钠、甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态硅酸铝和镁、二氧化钛、丙二醇、胶态二氧化硅或海藻酸钠一起的胃肠道特异性抗生素。

West Haven标准(Conn得分)：

例如通过Conn得分(也称作West Haven得分)可进行心理状态变化的测量。Conn得分已经广泛用作HE研究中心理状态的量度并且基于如经Conn修正的Parsons-Smith标准。当采用以下列出的Conn评分标准评定受试者的状态时，将不考虑扑翼样震颤。

以下提供在Conn评分系统中采用的得分。

等级0＝没有觉察性格或行为异常

等级1＝轻微的缺乏意识、欣快或焦虑；注意广度缩短；加减损伤

等级2＝昏睡；时间定向障碍；明显的性格变化；行为不当

等级3＝嗜睡至半昏迷，对刺激有反应；困惑；严重定向障碍；奇特行为

等级4＝昏迷；不能测试心理状态

实施例

应该意识到本发明的实施方案不应理解为限于现被描述的实施例，相反地，本发明应理解为包含在此提供的任何和全部申请以及普通技术人员技能范围内的所有等价变化。

实施例1：

受试者被指示口服1片550mg的利福昔明每天两次-约每12小时一次。利福昔明可与其它药物例如乳果糖、抗抑郁药、抗炎药、美沙酮、处方与非处方助眠剂(例如Lunesta^TM(艾司佐匹克隆)和Ambien

(酒石酸唑吡旦))和抗组胺药、利尿剂、泻药或软便药、加巴喷丁(加巴喷丁)及利痛抑(lyrica)(普瑞巴林)一起给药。

使用乳果糖对受试者为任选的。对于使用乳果糖的受试者，在3-7天观察期间，按照可接受的医疗实践，用滴定法测量剂量。

扑翼样震颤等级

让受试者保持胳膊和前臂延伸伴随腕关节背曲和手指张开≥30秒，测定扑翼样震颤(扑翼样震颤)。在连续5级例如等级0和4＝分别如以下显示的无异常活动对比几乎连续振翅运动测量扑翼样震颤：

等级0＝无震颤；

等级1＝罕有振翅运动；

等级2＝偶尔的，不规则振翅；

等级3＝频繁振翅；和

等级4＝几乎连续的振翅运动。

随着扑翼样震颤等级从基准至任何增加的时间测量扑翼样震颤等级的效力。以从最先给予利福昔明至最初发生扑翼样震颤等级从基准增加的天数计算至扑翼样震颤等级增加的时间。

突破性HE事件

对于每一个在试验中服用利福昔明或安慰剂的受试者测量经历突破性HE事件的相对风险(例如Conn得分等级≥2(例如0或1至≥2)或Conn和扑翼样震颤得分每一个增加1个等级)。采用生存分析方法对于利福昔明相对于安慰剂分析比较至最先突破性HE事件的时间。以从最先给予利福昔明至最初发生突破性HE的天数计算至最先突破性HE事件的时间(例如Conn得分等级≥2或Conn和扑翼样震颤得分各增加1个等级)。

通过Conn得分(也称作West Haven得分)测量心理状态变化。Conn得分已经广泛用作HE研究中心理状态的量度并且基于如经Conn修正的Parsons-Smith标准。用于Conn评分系统的等级在以上得到描述。

受试者具有0或1的Conn得分。Conn得分增加大于或等于2级被看做是突破性HE事件。

肝性脑病评分算法(HESA)

肝性脑病评分算法(HESA)为采用临床和神经心理学测验两者评价心理状态的方法。该算法先前已得到确认并且已与Conn标准相关联。

临界闪烁频率得分

对于每一个受试者，采用专门的CFF仪器评价临界闪烁频率(CFF)。CFF为受试者观察恒定光转变为闪烁光并且以赫兹(Hz)测量的频率。CFF为心理状态的客观评价。CFF值为39Hz已经显示为具有明显HE(例如Conn≥1)的受试者与没有HE症状的那些受试者(例如Conn＝0)之间的分隔阈值，较低的CFF值表示更严重的HE⁽⁴³⁾。

CFF基于连续等级测量并且为紧接地实施的8个单独融合-闪烁转换试验的平均值。

氨浓度

收集静脉血样(10mL)并通过本领域已知的方法得到氨浓度。

至Conn得分(心理状态等级)或扑翼样震颤等级从基准增加的时间

为了分析至最先突破性HE事件的时间，生存分析方法用于评价利福昔明治疗对至Conn得分(心理状态等级)或扑翼样震颤等级从基准增加的时间的有效性。以从最先给予利福昔明至最初发生Conn得分或扑翼样震颤等级从基准增加的天数计算至Conn得分或扑翼样震颤等级增加的时间。基于在利福昔明和安慰剂之间比较至事件的时间分析至Conn得分或扑翼样震颤等级增加的时间。

至最先HE相关住院治疗的时间

测定利福昔明对至最先HE相关住院治疗的时间的作用。以从最先给予利福昔明至最先住院治疗HE相关事件的天数计算至最先HE相关住院治疗的时间。基于在利福昔明和安慰剂之间比较至住院治疗的时间分析至最先HE相关住院治疗的时间。

至发展为特发性细菌性腹膜炎的时间

测定利福昔明对至发展为特发性细菌性腹膜炎(SBP)的时间作用。以从最先给予利福昔明至导致SBP阳性试验的腹水收集时间的天数计算至发展为SBP的时间。基于在利福昔明和安慰剂之间比较至事件的时间分析至发展为SBP的时间。

血液氨浓度和临界闪烁频率值随时间推移自基准的平均变化

收集血液氨浓度和临界闪烁频率值的平均值和自基准的平均变化。基于数值(不为定性等级)分析血液氨浓度和临界闪烁频率值。采用对时间和基准值具有固定效应的混合效应模型评价这些参数自基准的平均变化治疗差异。

随时间推移的平均每天乳果糖消耗量

受试者的每天乳果糖消耗量用于计算每月的平均每天乳果糖消耗量。评价平均每天乳果糖消耗量自基准的平均变化治疗差异。

CLDQ

CLDQ包括以下6个领域中的29个项目：腹部症状(3个项目)、疲劳(5个项目)、全身症状(5个项目)、活动(3个项目)、情感功能(8个项目)和担心(5个项目)。计算6个领域的CLDQ总体和每一个的概括得分并采用描述统计学于基准和28、56、84、112、140和168天进行汇总。在治疗之间概述和比较从基准至28、56、84、112、140和168天收集的总体得分和领域得分平均变化的治疗差异。

以慢性肝病问卷(CLDQ)的疲劳领域得分在EOT自基准的变化确定从基准至EOT平均变化的治疗差异。类似地也测定血液氨浓度在EOT自基准的平均变化。

生存质量评价

SF-36、慢性肝病问卷(CLDQ)和Epworth睡眠评分得分用于测量健康相关的生存质量。29个项目CLDQ问卷包含以下领域：疲劳、活动、情感功能、腹部症状、全身症状和担心。

Epworth睡眠评分得分

计算Epworth睡眠评分得分的总得分并采用描述统计学于基准和28、56、84、112、140和168天进行汇总。在治疗之间概述和比较从基准至28、56、84、112、140和168天的总体得分平均变化的治疗差异。

图1为显示在如上描述的服用安慰剂受试者与服用利福昔明受试者之间乳果糖每天使用的线形图。

图2为显示安慰剂组和利福昔明组至突破性HE事件的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。如同所表示的那样，与服用安慰剂的受试者相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至突破性HE事件的时间增加。

图3为显示至最先HE相关住院治疗的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。如同所表示的那样，与安慰剂组相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至住院治疗的时间增加。

图4为显示至最先Conn得分增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。如同所表示的那样，与安慰剂组相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至最先Conn得分增加的的时间增加。

图5为显示至最先扑翼样震颤等级增加的时间分布的KaplanMeier评估的线形图。如同所表示的那样，与安慰剂组相比较，对于服用利福昔明的受试者存在至最先扑翼样震颤等级增加的时间增加。

实施例2：

以下表格提供了支持GI特异性抗生素例如利福昔明治疗患有HE的患者的有利用途的进一步证据。

表1 至突破性HE事件开始的时间

表2 经基准Conn得分水平至突破性HE事件开始的时间

表3 经先前乳果糖使用至突破性HE事件开始的时间

表4 至最先HE相关住院治疗开始的时间

表5 至Conn得分从基准任何增加的时间

表6 经基准MELD得分水平至突破性HE事件开始的时间

表7 经基准MELD得分水平至突破性HE事件开始的时间

表8 经基准MELD得分水平至突破性HE事件开始的时间

表9 经先前乳果糖使用至突破性HE事件开始的时间

表10 至扑翼样震颤等级从基准任何增加的时间

表11 血液氨浓度自基准的平均变化(μg/dL)

表12 临界闪烁频率试验自基准的平均变化(Hz)

表13 临界闪烁频率试验自基准的平均变化(Hz)

表14 治疗组Conn得分自基准每一个变化水平的受试者人数

表15 治疗组扑翼样震颤等级自基准每一个变化水平的受试者人数

表16 Epworth睡眠评分总得分自基准的平均变化

表17 至最先HE相关住院治疗开始的时间

实施例3：

基于咪达唑仑AUC减少达～25％观察到利福昔明诱导的CYP3A4。在大多数目标患者人群期待更高的系统暴露。

当以高剂量(1650mg/天)口服给予利福昔明至少7天时，咪达唑仑的平均C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞减少达＜25％。利福昔明为有效的CYP3A4诱导剂，体外研究已经显示其比利福平具有更低的诱导效力。(所估计的利福昔明小肠腔浓度为约5μM。在体外研究中，CYP3A4活性在利福昔明1μM和10μM下被诱导1.7倍和1.8倍；于相同浓度下，利福平分别诱导CYP3A43.7倍和4倍。另外，确信利福昔明的肠靶向分布将其CYP3A4诱导机制局限于肠，肝脏诱导不足作为低的系统暴露的结果。也就是说，对于利福昔明存在肠和肝脏诱导的分离。这显示于在此公开的研究中接受利福昔明的人中，如同在利福昔明200mg TID高达7天后静脉内或口服给予咪达唑仑时不存在诱导所支持的那样。

不希望受到任何具体的科学理论所束缚，认为肝脏CYP3A4诱导的任何风险很可能在肝损伤的患者得到进一步减轻，对于这些患者显著部分的门血流量围绕肝脏分流³，因此，其增加的系统药物暴露应伴随暴露于肝细胞的成比例减少并且患者应不遭受肝脏CYP3A4诱导风险的净增加。

实施例4：

用利福昔明200mg片剂实施两项临床药物-药物相互作用研究并且用550mg片剂实施一项药物-药物相互作用研究。采用咪达唑仑(CYP3A4的一种已知底物)实施两项研究，并且采用包含乙炔雌二醇和诺孕酯的口服避孕药实施一项研究以评价利福昔明对这些药物药物代谢动力学的影响。基于这些研究和使用人肝脏部分体外诱导及抑制作用研究的结果，预料对于XIFAXAN没有临床上相关的药物相互作用。

尽管体外研究证实利福昔明具有与细胞色素P4503A4(CYP3A4)相互作用的潜力，但是临床药物-药物相互作用研究证实了利福昔明不显著影响咪达唑仑系统前或系统的药物代谢动力学。一项另外的临床药物-药物相互作用研究显示利福昔明对包含乙炔雌二醇和诺孕酯的口服避孕药的系统前代谢没有影响。因此，预计不可能发生与人细胞色素P450同工酶所代谢药物的临床相互作用。

已经实施两项研究以评价与咪达唑仑药物相互作用的潜力。第一项研究为开放标记、随机化、交叉的药物相互作用试验，试验被设计评价每8小时(Q8H)3天和每8小时7天口服(PO)给予利福昔明200mg对于单一剂量静脉内(IV)咪达唑仑2mg或咪达唑仑6mg PO的药物代谢动力学的影响。在咪达唑仑单独或与利福昔明联合之间，在IV或PO咪达唑仑的系统暴露或消除或其主要代谢物1’-羟基咪达唑仑度量方面没有观察到显著差异。因此，利福昔明未显示显著影响肠或肝脏CYP3A4活性。

第二项研究，一种开放标记的药物相互作用研究，检查利福昔明550mg每天三次对口服给予(PO)咪达唑仑2mg当给药连续7和14天时的影响。在该项研究中，显示利福昔明为CYP3A4弱的诱导剂；在利福昔明具有低的系统暴露条件下，确信该相互作用局限于胃肠道。该诱导作用为剂量和给药-持续时间依赖型的。当以高剂量(1650mg/天)口服给予利福昔明至少7天时，咪达唑仑的平均C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞减少达＜25％。

利福昔明的体外hERG效力和体外蛋白结合。在体外hERG研究中，当前高达300μM的利福昔明浓度未能获得hERG钾的50％抑制作用。由于利福昔明在300μM下沉淀，估计IC₅₀大于100μM。事实上，未能获得50％抑制作用；在100μM下，平均抑制作用为34.5％。在一项研究中的肝损伤患者观察到的最高C_max为52.2ng/mL(0.0664μM)；在来自该项研究中所招募患者的血浆样品子集观察到的最高游离部分为44.7％。采用这些数量，最高预期游离血浆暴露将为0.03μM，其表示与可在hERG实验中试验的利福昔明最高浓度相比较减少≥3000倍。在hERG IC₅₀和通常与临床QT延长风险减至最小相关的非结合C_max之间，该安全限度大大地超过了30倍分离。⁴

实施例5：

对于第一项研究的效力参数为在治疗期间出现突破性明显HE事件。通过采用Conn得分(或West Haven等级)和扑翼样震颤等级测量突破性明显HE事件。如对第一项研究定义的突破性明显HE事件为可导致对自理的有害影响，并导致住院治疗的神经功能方面明显、临床上显著的恶化。疗效终点，至最先突破性明显HE事件的时间，显示利福昔明的高度显著性保护作用(p＜0.0001对于相对风险的组间差异)。当与安慰剂比较时，在6个月治疗期间经历突破性明显HE风险方面，利福昔明治疗导致57.9％减少。

另外，该项研究也显示当在分隔的地理区域北美对比俄罗斯分析时，至最先突破性明显HE的时间也显示利福昔明的高度显著性保护作用。

利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(后者可使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者人口和保健系统的住院治疗负担。

在第二项研究中，类似的结果显示，例如第二项研究关于至最先突破性明显HE事件的时间：在第一项研究的利福昔明组和该第二项研究中的新利福昔明受试者之间，至最先突破性明显HE事件的时间的Kaplan-Meier评估相似。而且，在第一项研究的利福昔明组(22％，140名中的31人[利福昔明组])和第二项研究中的新利福昔明组(27.6％，196名中的54人)相似比例的受试者具有突破性明显HE。

另外，当第一项研究安慰剂受试者通过进入第二项研究交叠于利福昔明疗法时，观察到利福昔明的保护作用：当与其在第一项研究中的先前安慰剂经历相比较时，第一项研究在于第二项研究中的利福昔明治疗期间经历突破性明显HE的风险方面减少70％。发生该减少而不管具有慢性肝病人口的老化和可能发展性。

第二项研究也显示利福昔明的保护作用是持久的：当在参与第一项研究后处于减轻的利福昔明受试者随后进行第二项研究时(高达680天的利福昔明治疗；中等暴露持续时间为在第一项研究中168天和在第二项研究中253天)，至最先突破性HE的时间的评估证实了长期保持减轻突破性HE。这些利福昔明受试者的突破性HE事件的发生率相对于第一项研究安慰剂的更低，表明用利福昔明治疗具有较少的突破性HE事件。

临界闪烁频率(CFF)评价，一种公认的CNS功能异常的定量量度，为第一项研究中的疗效终点。CFF试验采用振动视觉刺激的大脑加工和由于HE严重性增加的CNS损伤之间的相关性。^{10，11，12，13}该试验确认闪烁光被感觉为稳定的频率。该频率下降已经与HE严重性增加相关联。同样，血液氨升高，第一项研究中的另一个终点，为与构成明显HE基础的CNS作用相关的定量评价。

比较CFF结果和静脉氨水平从基准至研究结束的变化显示，当与安慰剂相比较时，在用利福昔明组的研究过程中具有统计学显著性的，更大改善(p＝0.0320对于CFF变化和p＝0.0391对于静脉氨变化)。在第一项研究中，在CFF结果与突破性明显HE之间的相关性(初始效力测量)被注意到。在第一项研究中发现静脉氨水平与突破性明显HE的发生率相关。

其它疗效终点的结果也证实了利福昔明的保护作用。尤其是，至最先HE相关住院治疗的时间的其它疗效终点显示利福昔明受试者的风险减少。

在第一项研究中，至最先HE相关住院治疗(例如直接由HE引起的住院治疗或由HE并发的住院治疗)的时间分析证实了当在6个月治疗期间，与安慰剂相比较时，在利福昔明组由于HE引起的住院治疗风险减少50％。在标准化至暴露之后，HE相关住院治疗比例为0.38个事件/人暴露年(PEY)，利福昔明对比0.78个事件/PEY，安慰剂。

在第一项研究中，HE引起住院治疗(例如仅直接由HE引起的住院治疗)的风险当与安慰剂相比较时在利福昔明组减少达56％。HE引起的住院治疗比例在利福昔明组为0.30个事件/PEY对比在安慰剂组为0.72个事件/PEY。

在第一项研究中，全部原因住院治疗的风险比例当与安慰剂相比较时在利福昔明组减少达30％。全部原因住院治疗的比例在利福昔明组为0.92个事件/PEY对比在安慰剂组为1.31个事件/PEY。

在第二项研究中，低的HE引起住院治疗比例被维持在与第一项研究中一致的比例：HE引起的住院治疗比例为0.29个事件/PEY和在第二项研究中全部原因的住院治疗为0.66个事件/PEY。在第一项研究和第二项研究中的利福昔明治疗的受试者一贯低的HE相关/HE引起的住院治疗比例至少部分地是由于在终末期肝病患者保持所证实的HE减轻。

与没有HE的年龄一致患者相比较，肝性脑病与低生存质量相关。有HE的患者经历症状包括疲劳、日间嗜睡和没有意识(Conn得分1)；和显著干扰日常功能并降低自理能力的困惑和定向障碍(Conn得分2)。通常，该缺乏自理可导致营养不良和不坚持治疗并可进一步逐步发展为更加严重的症状例如嗜睡增加、严重定向障碍和昏迷，这需要住院治疗。利福昔明治疗保护免于HE相关/引起的住院治疗，从而改善患者的功能状态和有益于他的/她的看护者；并减少与肝硬变和相关HE有关的经济成本。

在美国对患有频繁发生的HE的患者存在有限的治疗选项。硫酸新霉素仅被批准用于肝昏迷的辅助疗法。常规疗法目标在于氨的更低产生和吸收。不能吸收的二糖类例如乳果糖或拉克替醇通常用作HE的一线疗法。有证据说明不能吸收的二糖类通过变化结肠菌群的氮代谢作用和增加氮的粪排泄来降低氨的血浆水平。广谱的、GI活性抗生素包括新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素，已经与或不与乳果糖一起使用。这些抗生素似乎通过抑制尿素经脱氨基细菌分解，因此减少产生氨和其它潜在毒素而间接起作用。目前的指导方针推荐(非FDA批准的)抗生素疗法，用新霉素或甲硝唑作为用不能吸收的二糖类治疗的替代疗法。

不能吸收的二糖类(例如乳果糖)疗法的常见副作用包括可妨碍治疗依从性的令人不快味道、与大便习惯相联系的给药方案和GI副作用例如胃气胀、腹部痉挛和腹泻。对于采用乳果糖的已经报导导致脱水的腹泻，一种HE患者电解质异常的显著结果可恶化HE并导致肾功能障碍。

使用全身吸收的抗生素例如新霉素治疗HE受到与长期使用相关的耳毒性和肾毒性束缚。氨基糖苷类引起的肾毒性发生率在具有晚期肝病的患者中明显大于没有肝病的患者。氨基糖苷类引起的肾毒性在一般人群的频率为3％-11％。雷特曼(Leitman)报导肾毒性发生于73％具有肝病的患者，相对于34％没有肝病在住院治疗期间接受静脉给予氨基糖苷类的患者；并且卡布雷拉(Cabrera)报导在60％氨基糖苷类治疗的肝硬化患者(在住院治疗期间静脉给药)观察到肾小管损害或功能性肾损伤。另外，在形成氨基糖苷类引起的肾小管损伤的肝硬化患者注意到高的死亡率和持续的肾损害。因此，氨基糖苷类目前被广泛看做是具有晚期肝病患者的忌服。

利福昔明由于其已得到证实的有效性、有利的安全性分布和由于系统氨基糖苷类与不能吸收的二糖类的不利条件而成为HE患者治疗的有吸引力疗法。利福昔明对革兰阳性和革兰阴性细菌两者及对需氧和厌氧隔离群具有广谱的体外抗菌活性。

因为利福昔明在口服给药后吸收不佳，药物在胃肠道具有选择性活性。另外，对于采用利福昔明存在低风险的药物-药物相互作用。利福昔明与其它常用的抗菌药物相比较具有更低比例的病原体粪便根除比并且引起肠道菌群的最小改变，提示利福昔明比肠道细菌感染的其它常用药物例如氟喹诺酮类具有不同的作用机制。当与其它系统抗生素例如新霉素相比较时，可能由于耐药性由宿主细胞DNA突变介导并且不以质粒为基础，在用利福昔明长期治疗期间形成抗生素耐药性的风险低。

当与在每天接受乳果糖6个月然后每天接受利福昔明6个月的HE患者乳果糖治疗相比较时，以回顾性图表述评，发现由于HE引起的住院治疗次数和持续时间、治疗总费用和HE终点(扑翼样震颤等级，Conn得分)显著减少。

第一项研究被设计克服文献中所报导先前研究的限制因素(例如异质性受试者群体、小的人群规模、短的持续时间和心理状态的不充分终点)。

首先，治疗持续时间被增加至6个月。计划该较长的持续时间比如果研究被限于≤6周使得更多数量的受试者能够经历HE事件。而且，更长的治疗持续时间提供了在患有慢性肝硬变和相关反复性、明显、插曲般HE的受试者评价利福昔明长期安全性的机会。研究通过测量由于HE事件引起的住院治疗作为关键的次要疗效终点调查了HE有关患者护理和经济成本的结果。

为了通过在第一项研究和第二项研究中采用临床有关标准评价明显HE事件，通过采用Conn得分(West Haven标准)测量心理状态损伤并且通过采用扑翼样震颤等级测量神经运动异常的严重性。Conn得分在0期(不存在可发觉的性格变化)-4期(昏迷，去大脑体位，散大的瞳孔)范围内。Conn得分被推荐和广泛作为用于在明显HE中将心理状态损伤的严重性分等级的金标准。扑翼样震颤(扑翼样震颤)为以恶化神经功能损伤增加严重性的明显HE的神经运动症状。

第一项研究的对照组与活性组中的利福昔明治疗平行接受匹配的安慰剂片剂。第二项研究为持续的开放标记、治疗延期研究以在具有反复性、插曲般、明显HE历史的受试者中评价利福昔明550mg BID的长期安全性。除了安全性测量以外，在第一项研究中完成高达6个月利福昔明治疗然后进入第二项研究的受试者；在第一项研究中接受安慰剂并于第二项研究中交叠利福昔明治疗的受试者；和在具有HE历史作为新受试者进入第二项研究中的患者，治疗高达约1年期间，在研究过程中评价Conn得分和扑翼样震颤等级以测量利福昔明对突破性明显HE的保护作用。

在HE患者和其他受试者人群所采用的给药方案(550mg BID)基于对于利福昔明的以往临床经历。在几项先前的研究中，在伴随或不伴随乳果糖的HE受试者中，在1200mg每天剂量下，利福昔明为安全和有效的。在6个月的利福昔明研究中，与新霉素(每月治疗14天和不治疗14天)相比较，⁸利福昔明1200mg/天和新霉素(3g/天)在HE患者具有相当的疗效。氨基糖苷类抗生素由于肾毒性的风险而在晚期肝病患者忌服。

疗效终点为至最先突破性明显HE事件的时间。突破性明显HE事件被定义为对于进入研究具有Conn得分为0的那些受试者中Conn得分增加至等级≥2(例如0或1至≥2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1级。至突破性明显HE事件的时间为从最先给予研究药物的时间至最先突破性明显HE事件的持续时间。其完成研究并且未经历突破性明显HE事件的受试者在其6个月就诊时被删减。由于除了突破性明显HE的原因提早终止的受试者在从随机选择至确定受试者是否已经经历突破性明显HE事件或其它后果(例如死亡率状况)的6个月时被接触；并且如果受试者在接触之前没有突破性明显HE事件，他/她在接触时被删减。因此，对于高达6个月后随机化的突破性明显HE事件达到完全俘获。在研究中的受试者于筛选之前的6个月内具有≥2个相当于Conn得分≥2的明显HE事件(即受试者具有备有证明文件的反复性、明显HE)。在基准测试时，受试者减免0或1的Conn得分。如以上定义的突破性明显HE事件为神经功能的显著恶化。

在第一项研究中的其它疗效终点包括例如：

1.至最先HE相关住院治疗的时间；

2.至Conn得分(心理状态等级)从基准的任何增加的时间；

3.至扑翼样震颤等级从基准的任何增加的时间；

4.在治疗结束时CLDQ的疲劳区域得分自基准的平均变化；和

5.在治疗结束时静脉氨浓度自基准的平均变化。

在此呈现的是第一项研究与第二项研究的结果。第一项研究为双盲、随机化、安慰剂对照性研究，与安慰剂相比较评价利福昔明550mgBID的疗效和安全性。减轻所证实的与慢性肝硬变相关的反复性、明显、插曲般HE的受试者按照1∶1比例在0天时(就诊2天)被随机化接受利福昔明550mg BID或安慰剂6个月。主要疗效终点为至突破性明显HE的时间。突破性明显HE被定义为对于进入研究的具有Conn得分为0的那些受试者中Conn得分增加至等级≥2(例如0或1至≥2)或Conn和扑翼样震颤得分各增加1级。受试者在突破性明显HE事件的时候终止研究。在参与第一项研究之后，受试者具有参加开放标记、治疗延期研究(第二项研究)的选择权。

总计299名受试者被随机化接受利福昔明(140名受试者)或安慰剂(159名受试者)。全部随机化受试者接受至少1剂研究药物。总计251人(84％)(116名[利福昔明]，135名[安慰剂])受试者完成了如在方案中具体规定的研究(例如完成6个月治疗或在突破性明显HE时自研究退出)。

在研究中的受试者于筛选之前的6个月内具有≥2个相当于Conn得分≥2的明显HE事件(即受试者具有反复性、明显HE)。在基准测试时，受试者减免0或1的Conn得分。突破性明显HE事件为神经功能的显著恶化。在6个月治疗(高达170天)期间，突破性明显HE事件被利福昔明组的140名受试者中31人和安慰剂组的159名受试者中73人所经历。比较组间至突破性明显HE的时间的Kaplan Meier评估显示利福昔明的保护作用(p＜0.0001)。这些数据显示当与安慰剂比较时，利福昔明治疗导致经历突破性明显HE的风险减少57.9％。利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(后者可使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者人口和保健系统的住院治疗负担。

发现以下预后因素为突破性明显HE事件的预示器：基准年龄(p＝0.0160)、MELD得分(p＝0.0003)、当前已证实的减轻持续时间(p＝0.1089)和先前HE事件的次数(p＝0.0022)。这些数据显示当与安慰剂比较时，利福昔明治疗导致在该项研究过程期间，经历突破性明显HE事件的风险减少60％(p＜0.0001)。

至最先HE相关住院治疗的时间；和HE相关与全部原因住院治疗的频率

在利福昔明和安慰剂组分别有140名受试者中的19人和159名受试者中的36人被报导肝性脑病相关的住院治疗(直接由HE引起的住院治疗或由HE并发的住院治疗)。利福昔明在6个月治疗期间对HE相关的住院治疗具有保护作用。当与安慰剂比较时，利福昔明组的受试者在6个月治疗期间由于HE引起的住院治疗风险减少50％。HE相关住院治疗的比例在利福昔明组为0.38个事件/PEY，与安慰剂组的0.78个事件/PEY相比较。

在利福昔明和安慰剂组分别有140名受试者中的15人和159名受试者中的33人被报导肝性脑病引起的住院治疗(直接仅由HE引起的住院治疗)。利福昔明在6个月治疗期间对HE引起的住院治疗具有显著保护作用；对于HE引起住院治疗的风险，利福昔明组相对于安慰剂的危害比为0.438(95％CI：0.238-0.807)(p＝0.0064)。当与安慰剂比较时，利福昔明组的受试者在6个月治疗期间由于HE引起的住院治疗风险减少56％。HE引起住院治疗的比例在利福昔明组为0.30个事件/PEY，与安慰剂组的0.72个事件/PEY相比较。

全部原因的住院治疗在利福昔明组(140名中的46人)也低于安慰剂组(159名中的60人)(与安慰剂比较，在利福昔明组减少30％)。全部原因的住院治疗比在对受试者暴露标准化后在利福昔明组为0.90个事件/PEY和在安慰剂组为1.26个事件/PEY。HE相关的住院治疗比在利福昔明组为0.38个事件/PEY和在安慰剂组为0.78个事件/PEY。利福昔明治疗保护免于HE相关的住院治疗，从而改善患者和他/她的看护者的生存质量，并减少与肝硬变和相关HE有关的经济成本。

至Conn得分从基准的任何增加的时间和至扑翼样震颤等级从基准的任何增加的时间

当独立地分析时，有关这些终点中的两个观察到利福昔明的保护作用；在6个月治疗期间，在利福昔明组相对于安慰剂的危害比，对于经历Conn得分增加的风险为0.463(95％CI：0.312-0.685)(p＜0.0001)和对于经历扑翼样震颤等级增加的风险为0.646(95％CI：0.414-1.008)(p＝0.0523)。

在治疗结束时静脉氨水平自基准的变化

当与安慰剂治疗的受试者比较时，利福昔明组的受试者在静脉氨水平具有更大的减少(p＝0.0391)。

如经Conn得分(或Conn得分与扑翼样震颤等级的联合)的临床评价测定的那样，静脉氨水平，一种与构成明显HE基础的CNS作用相关的定量评价，被发现与突破性明显HE的发生率高度相关。

Conn得分与扑翼样震颤等级的追踪：Conn得分与扑翼样震颤等级自基准的变化

当与安慰剂比较时，有关其Conn得分从基准至治疗结束(最后的基线后评价或突破性HE时的评价)具有-1(改善)或0(无变化)；或者1、2或3(恶化)变化的受试者比例，观察到利福昔明的有利治疗作用。与安慰剂相比较，在利福昔明组，较高比例的受试者经历-1Conn得分变化或无变化(77.1％对比53.9％)和较低比例的受试者具有1、2、3或4的Conn得分变化。因此，在防止Conn得分恶化方面，用利福昔明治疗比安慰剂更加有效(2.46倍对比安慰剂，p＝＜0.0001)。

对于扑翼样震颤等级从基准至治疗结束的变化，在利福昔明组对比安慰剂组明显更高比例的受试者具有-2、-1和0扑翼样震颤等级从基准的变化(88.5％对比77.0％)，和明显更低比例的受试者具有1、2、3或4的变化(11.6％对比23.2％)。因此，在防止扑翼样震颤等级恶化方面，用利福昔明治疗比安慰剂更加有效(1.92倍对比安慰剂，p＝0.0262)。

CFF结果自基准的变化

CFF结果增加表示在有HE的患者神经功能改善。^10，11当与安慰剂比较时，在利福昔明组的受试者从基准至治疗结束具有明显更大的CFF结果增加。在利福昔明组CFF结果的平均变化(±标准差[SD])为0.945(±4.75)对比在安慰剂组为0.355(±4.70)(p＝0.0320对于组间差异)。与静脉氨水平类似，CFF显示对突破性HE有高度预示性。

中度暴露于研究药物在利福昔明组为168天(范围：10-178天)和在安慰剂组为110天(范围：6-176天)。总计64名受试者(33名[利福昔明]和31名[安慰剂])接受治疗141-168天和98名受试者(57名[利福昔明]和41名[安慰剂])接受治疗＞168天。暴露持续时间的结果与以下结果一致：在利福昔明组比在安慰剂组更低比例的受试者经历突破性明显HE事件，导致研究中止(每个方案，受试者在突破性明显HE之后中止该研究)。

具有治疗-急救AE、严重TEAE、药物相关TEAE、治疗-急救SAE、TEAE导致的中止和死亡的受试者百分数在安慰剂和利福昔明组之间相似。总计79.9％的受试者(299名中的239人)在研究过程期间经历TEAE。以下为受试者经历的最常见TEAE(例如在≥10％的全体受试者中[兼有安慰剂加上利福昔明])：腹泻(10.7％[利福昔明]对比13.2％[安慰剂])、恶心(14.3％对比13.2％)、外周水肿(15％对比8.2％)、疲劳(12.1％对比11.3％)、头晕(12.9％对比8.2％)、腹水(11.4％对比9.4％)和头痛(10％对比10.7％)。

第二项研究为持续的开放标记治疗延期研究，研究在具有反复性、明显、插曲般HE历史的受试者中，评价利福昔明550mg BID的长期安全性。全部适宜的受试者具有在筛选之前12个月内相当于Conn得分≥2备有证明文件的严重性的明显HE历史(要求限定事件≥1)、Conn得分在基准评价为≤2，和参与第一项研究或为新受试者。不像第一项研究，受试者被要求在经历突破性明显HE事件后自研究退出。

招收总计267名受试者并且208名在中间临床切断时为活跃的。收集另外的数据用于中期报告直到数据库冻结时。

在研究过程期间评价Conn得分和扑翼样震颤等级。因此，对于在第一项研究中完成6个月利福昔明治疗然后进入第二项研究的受试者，在第一项研究中接受安慰剂然后在第二项研究中开始利福昔明的受试者，和在第二项研究中开始利福昔明疗法的新受试者，能够确定至突破性明显HE事件的时间。在服用利福昔明高达680天(1.9年)的受试者中，总计266名受试者中的72人(27.1％)在治疗期间经历了突破性明显HE事件：在新的利福昔明组为196名受试者中的54人(27.6％)和在连续的利福昔明组为70名受试者中的18人(25.7％)。

至最先突破性HE分布的时间在第一项研究中的利福昔明组与第二项研究中的新利福昔明组之间相似。在第一项研究中开始接受利福昔明和在第二项研究中继续的受试者中观察到利福昔明的持久保护作用(中度暴露于利福昔明在第一项研究中为168天和在第二项研究中为253天)。

总计266名受试者中的133人由于任何原因而住院治疗：在新利福昔明组98人和在连续的利福昔明组为35人。对受试者暴露标准化，这表示住院治疗比为0.60个事件/PEY。总计59人由于HE事件(例如HE引起的)住院治疗。对受试者暴露标准化，这表示HE引起的住院治疗比为0.29个事件/PEY。至少部分由于在终末期肝病受试者中保持减轻已经证实的HE，低的HE引起住院治疗比在第二项研究中的利福昔明疗法(0.29个事件/PEY)与第一项研究中利福昔明(0.30个事件/PEY)之间一致。Conn得分与扑翼样震颤等级的追踪：Conn得分与扑翼样震颤等级自基准的变化对于使用利福昔明高达18个月，Conn得分通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基准相比较，在Conn得分方面，70.7％的受试者(266名受试者中的188人)没有变化和20.3％(266名受试者中的54人)具有改善，表明于治疗期间，在大多数受试者(91％)中心理状态得到保持或改善。在进入研究的具有Conn得分为1、2或3的84名受试者(70名新利福昔明和14名连续的利福昔明)当中(例如可测量的改善为可能的那些受试者)，在用于中间分析记录的最后就诊时，54名受试者(54/84＝64.3％)显示自基准的1-级(47名受试者；56.0％)或2-级(7名受试者；8.3％)改善。全部受试者能够随时间推移恶化，并且24/266名受试者(9.0％)如此达1或2级。

像Conn得分一样，对于使用利福昔明高达18个月，扑翼样震颤等级通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基准相比较，在扑翼样震颤得分中，77.1％的受试者(266名受试者中的205人)没有变化和16.2％(266名受试者中的43人)具有改善，表明于治疗期间，在83.3％的受试者中与增加神经功能缺损有关的神经运动症状得到保持。在进入研究的具有扑翼样震颤得分为1、2或3的67名受试者(55名新利福昔明和12名连续的利福昔明)当中(例如改善为可能的那些受试者)，在用于该中间分析记录的最后就诊时，43名受试者(43/67＝64.2％)显示自基准的1-(34名受试者；50.7％)、2-(4名受试者；6.0％)或3-级(5名受试者；7.5％)改善。全部受试者能够随时间推移恶化，并且18/266名受试者(6.8％)如此达1、2或4级；恶化扑翼样震颤等级的发生率在新(12/196名受试者；6.1％)和连续(6/70名受试者；8.6％)利福昔明组之间相似。

在研究第二项研究中的中度暴露在新利福昔明组(于第一项研究中接受安慰剂的受试者或不参与第一项研究的受试者)为253天(范围：7-680天)，在连续利福昔明组(于第一项研究和第二项研究中接受利福昔明的受试者)为265.5天(范围：10-673天)，和在全利福昔明组(于第二项研究中接受利福昔明的全部受试者)为255天(范围：7-680天)。在该中间分析的时候，大多数受试者已经接受利福昔明6至＜9个月(21.4％)或9至＜12个月(32.3％)。

在该中间分析的时候，在230名受试者(86.5％)中被报导TEAE。以下为受试者经历的最常见TEAE(例如在≥10％的全部受试者)：外周水肿(15.8％)、尿路感染和恶心(各12.8％)以及腹痛和腹水(各10.5％)。注意与HE相关的体征和症状不是可考虑的AE，除非它们满足SAE的定义，因此在疗效分析中计数的HE患者数(72名受试者；27.1％)高于对安全性分析计数的患者数(57名受试者；21.4％)。

大多数TEAE强度为轻度或中度，40.2％的受试者经历至少一种被研究者判定为严重的TEAE。被认为与研究药物相关的TEAE的发生率在新利福昔明组(7.7％)与连续利福昔明组(7.1％)之间类似。47.4％的受试者经历治疗-急救SAE。

图1图解说明了在ITT人口中治疗组至最先突破性明显HE事件的时间的Kaplan-Meier评估。表18呈现了在治疗过程中经历突破性明显HE的受试者比例的Kaplan-Meier评估及统计分析结果。完成研究并且不经历突破性明显HE事件的受试者在其6月就诊时被删减。由于除了突破性明显HE的原因(例如肝移植、AE、受试者请求)提早终止的受试者在从随机选择的日期至确定受试者是否已经经历突破性明显HE事件或其它后果(例如死亡率状况)的6个月时被接触。没有突破性明显HE的受试者在接触或死亡时被删减，无论哪一个更早。因此，对于突破性明显HE事件在高达6个月实现完全俘获。

表18第一项研究：至最先突破性明显HE的时间的Kaplan-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天)(ITT人口)

^a采用生命表法估计的在治疗间隔期间处于风险中的受试者人数。假定被删减的病例一半间隔处于风险中，它们在计算处于风险中的人数时仅计数一半。

^b在治疗间隔期间发生的事件数。

^c在治疗间隔期间经历突破性明显HE的概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。

^d直到至少下一个治疗间隔开始无突破性明显HE的概率估算。

^e自Cox比例风险模型测定的危害比估算(利福昔明组与安慰剂组相比较的突破性明显HE的危害)。P-值基于Score统计。

因为随机选择，在6个月期间(高达170天)，在利福昔明组140名受试者中的31人和在安慰剂组159名受试者中的73人经历了突破性明显HE事件。比较组间的至突破性明显HE的时间的Kaplan-Meier评估显示利福昔明的保护作用(p＜0.0001)。这些数据显示，当与安慰剂比较时，于该项研究过程期间，利福昔明治疗导致经历突破性明显HE的风险减少57.9％。利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(后者可使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者人口和保健系统的住院治疗负担。

为了研究预后因素对突破性明显HE事件的潜在作用，检查以下预后因素：

·性别(男性与女性比较)；

·年龄；

·种族(白人与非白人比较)；

·分析地域(北美与俄罗斯比较)；

·MELD水平；

·Conn得分(0与1分比较)；

·基准糖尿病(是与否比较)；

·当前已证实的减轻持续时间；和

·在随机选择之前的过去6个月内HE事件的次数。

突破性明显HE事件的强烈独立预示器为基准年龄(p＝0.0160)、MELD得分(p＝0.0003)、当前已证实的减轻持续时间(p＝0.1089)和先前HE事件的次数(p＝0.0022)。

这些数据显示，当与安慰剂比较时，于该项研究过程期间，在对显著预后因素调节之后，利福昔明治疗导致经历突破性明显HE的风险减少60％。最有影响的预后因素为年龄(p＝0.0315)和基准MELD得分(p＝0.0003)。

结果表明利福昔明(p＜0.0001)对突破性明显HE事件的高度显著性保护作用在统计学显著性的竞争性因素存在下得到保持。

在第二项研究中，中度暴露在新利福昔明组(于第一项研究中接受安慰剂的受试者或不参与第一项研究的受试者)为253天(范围：7-680天)，在连续利福昔明组(于第一项研究和第二项研究中接受利福昔明的受试者)为265.5天(范围：10-673天)，和在全利福昔明组(于第二项研究中接受利福昔明的全部受试者)为255天(范围：7-680天)。

在服用利福昔明高达680天(1.9年)的受试者中，总计266名受试者中的72人(27.1％)在治疗期间经历了突破性明显HE事件：在新的利福昔明组为196名受试者中的54人(27.6％)和在连续的利福昔明组为70名受试者中的18人(25.7％)。图2比较了其参与双盲、随机化的第一项研究的受试者与长期、开放标记研究，第二项研究中的新利福昔明受试者。

在第一项研究中的利福昔明组和第二项研究中的新利福昔明受试者之间，至最先突破性明显HE事件的时间Kaplan-Meier评估相似。而且，在第一项研究中的利福昔明组(22％，140名中的31人[利福昔明组])和第二项研究中的新利福昔明组(27.6％，196名中的54人)相似比例的受试者具有突破性明显HE。对于暴露进行调节，与第二项研究中的新利福昔明受试者0.38个事件/PEY相比较，突破性明显HE的比例在第一项研究中的利福昔明组为0.62个事件/PEY。这些数据证实在接受利福昔明的受试者中对突破性明显HE的保护作用于2项研究之间一致。

对于图7需指出，y-轴的生存分布评估表示没有突破性明显HE的受试者比例。

对于利福昔明组(小长划线)和安慰剂组(直线)显示关于至最先突破性明显HE事件的时间的第一项研究数据。关于新利福昔明组至最先突破性明显HE事件的时间的第二项研究数据以大长划线显示。

在图8中，第一项研究安慰剂受试者随后他们交叠于第二项研究的利福昔明疗法。突破性明显HE被利福昔明治疗期间的82名中的15人所经历对比安慰剂治疗期间被82名中的39人所经历。在第一项研究的安慰剂经历与第二项研究的利福昔明经历之间比较至最先突破性明显HE时间的Kaplan-Meier评估，观察到利福昔明的明显保护作用。利福昔明与安慰剂的危害比为0.302(95％CI：0.166-0.549，p＜0.0001对于相对风险的组间差异)。该结果表示，当与第一项研究中的其先前安慰剂经历比较时，于第二项研究中在利福昔明治疗期间经历突破性明显HE的风险减少70％。

对于图8需指出，y-轴的生存分布评估表示没有突破性明显HE的受试者比例。关于至最先突破性明显HE事件时间的第一项研究数据对于安慰剂组显示在左图板。右图板显示在交叠于第二项研究的利福昔明疗法的第一项研究安慰剂受试者(n＝82)当中，于第二项研究中至最先突破性明显HE的时间。左和右图板之间的垂直线标志双盲研究的结束和开放标记研究的开始。

图9图解说明了在第一项研究中ITT人口治疗组至最先HE相关住院治疗(例如直接由HE造成的住院治疗或由HE引起的住院治疗)的时间。表19呈现了在治疗过程中具有其最先HE相关住院治疗的受试者比例评估及统计分析结果。在由于HE住院治疗之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被删减。肝性脑病相关的住院治疗在利福昔明和安慰剂组分别被报导140名受试者中的19人和159名受试者中的36人。利福昔明在6个月治疗期间对于HE相关的住院治疗具有保护作用；对于HE相关住院治疗的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的危害比为0.500(95％CI：0.287-0.873)(p＝0.0129)。该危害比表示，当与安慰剂比较时，于6个月治疗期间，由于HE的住院治疗风险减少50％。与这些结果一致，在标准化至暴露之后，于第一项研究的利福昔明组，HE相关住院治疗的比例为降低51％(0.38个事件/PEY，利福昔明对比0.78个事件/PEY，安慰剂)。

对于图9需指出，y-轴的生存分布评估表示没有HE相关住院治疗的受试者比例。长划线表示利福昔明组和实线表示安慰剂组。开圆和开三角形表示被删减的受试者。在由于HE住院治疗之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被删减。肝性脑病相关的住院治疗在HE相关的住院治疗CRF被记录。

表19第一项研究：至最先HE相关住院治疗的时间的Kaplan-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天)(ITT人口)

缩写：CI＝置信区间；SE＝标准误差。

^b在治疗间隔期间发生的事件数。

^c在治疗间隔期间经历HE相关住院治疗的概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。

^d直到至少下一个治疗间隔开始无HE相关住院治疗的概率估算。

^e自Cox比例风险模型测定的危害比估算(利福昔明组与安慰剂组相比较的HE相关住院治疗的危害)。P-值基于Score统计。

利福昔明疗法对HE引起的住院治疗(例如直接仅由HE引起的住院治疗)的作用也被测定。图5图解说明了在第一项研究中的治疗组至最先HE引起的住院治疗的时间。

肝性脑病引起的住院治疗在利福昔明和安慰剂组分别被报导140名受试者中的15人和159名受试者中的33人。利福昔明在6个月治疗期间对于HE引起的住院治疗具有显著保护作用；对于HE引起住院治疗的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的危害比为0.438(95％CI：0.238-0.807)(p＝0.0064)。当与安慰剂比较时，于6个月治疗期间，利福昔明组的受试者由于HE的住院治疗风险减少56％。HE引起住院治疗的比例在利福昔明组为0.30个事件/PEY对比在安慰剂组为0.72个事件/PEY。

对于图10需指出，y-轴的生存分布评估表示没有HE引起住院治疗的受试者比例。长划线表示利福昔明组和实线表示安慰剂组。开圆和开三角形表示被删减的受试者。在住院治疗之前中止的受试者在中止的时候被删减。

利福昔明疗法对所有原因住院治疗的作用也被测定。在双盲的第一项研究中，140名利福昔明受试者中的46人和159名安慰剂受试者中的60人由于任何SAE而住院治疗。当与安慰剂比较时，所有原因住院治疗的风险在利福昔明组减少30％(p＝0.0793对于相对风险的组间差异)。所有原因住院治疗的比例在利福昔明组为0.92个事件/PEY对比在安慰剂组为1.31个事件/PEY。这些数据证实了当与第一项研究的安慰剂治疗相比较时，利福昔明治疗减少HE相关/引起住院治疗的负担。而且，低HE相关/引起住院治疗的比例在第一项研究(0.38个事件/PEY)和第二项研究(0.29个事件/PEY)的利福昔明疗法期间得到一致地观察，至少部分地是由于在终末期肝病受试者中保持已经证实的HE减轻。

图11图解说明了在ITT人口治疗组至Conn得分从基准的任何增加的时间。表20呈现了其在治疗过程中具有Conn得分任何增加的受试者比例评估及统计分析结果。在经历Conn得分增加之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被删减。通过评估至Conn得分从基准的任何增加的时间，能够在利福昔明和安慰剂治疗组的受试者之间比较心理状态的最早恶化，即使该恶化没有达到突破性HE的限定(例如Conn得分增加从0至1)。Conn得分增加在利福昔明和安慰剂组分别被报导140名受试者中的37人和159名受试者中的77人。观察到利福昔明高度显著性的保护作用；对于在6个月治疗期间经历Conn得分增加(例如心理状态恶化)的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的危害比为0.463(95％CI：0.312-0.685)(p＜0.0001)。

表20第一项研究：至最先Conn得分增加的时间的Kap1an-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天)(ITT人口)

缩写：CI＝置信区间；SE＝标准误差。

^a采用生命表法估计的在治疗间隔期间处于风险中的受试者人数。

^b在治疗间隔期间发生的事件数。假定被删减的病例一半间隔处于风险中，它们在计算处于风险中的人数时仅计数一半。

^c在治疗间隔期间经历Conn得分增加的Kaplan-Meier概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。

^d直到至少下一个治疗间隔开始无Conn得分增加的概率估算。

^e自Cox比例风险模型测定的危害比估算(在利福昔明组与安慰剂组相比较经历Conn得分增加的危害)。P-值基于Score统计。

图12图解说明了在第一项研究的ITT人口治疗组至扑翼样震颤等级从基准的任何增加的时间。表21呈现了在治疗过程中具有扑翼样震颤等级任何增加的受试者比例评估及统计分析结果。在经历扑翼样震颤等级增加之前和在完成6个月治疗阶段之前中止的受试者在中止的时候被删减。

通过评估至扑翼样震颤等级从基准的任何增加的时间，能够在利福昔明和安慰剂治疗组的受试者之间比较神经运动功能最早恶化。扑翼样震颤等级增加在利福昔明和安慰剂组分别被报导140名受试者中的32人和159名受试者中的50人。利福昔明被观察到对扑翼样震颤等级增加(例如神经运动功能恶化)的保护作用，显示趋于统计学显著；对于在6个月治疗期间经历扑翼样震颤等级增加的风险，在利福昔明组相对于安慰剂的危害比为0.646(95％CI：0.414-1.008)(p＝0.0523)。

表21第一项研究：至最先扑翼样震颤等级增加的时间的Kaplan-Meier评估和统计分析(治疗高达6个月，170天)(ITT人口)

缩写：CI＝置信区间；SE＝标准误差。

^b在治疗间隔期间发生的事件数。

^c在治疗间隔期间经历扑翼样震颤等级增加的概率估算。通过采用Greenwood氏式估算的标准误差(SE)。

^d直到至少下一个治疗间隔开始无扑翼样震颤等级增加的概率估算。

^e自Cox比例风险模型测定的危害比估算(在利福昔明组与安慰剂组相比较经历扑翼样震颤等级增加的危害)。P-值基于Score统计。

受试者通过采用从最坏反应(1，高度疲劳)到最好反应(7，最小疲劳)的7点量表将其疲劳水平评级。在CLDQ疲劳得分从基准的变化方面，在安慰剂与利福昔明组之间观察到最小差异。平均(SD)疲劳得分在安慰剂和利福昔明组分别为3.34(1.406)对比在基准的3.28(1.326)和3.51(1.529)对比3.57(1.527)。由于心理和神经运动状态的改变，受试者不可能在明显HE突破性事件期间完成CLDQ评价。

表22概述了在第一项研究中治疗组从基准至治疗结束时静脉氨水平的变化。

在第一项研究中，静脉氨水平在研究过程中为高度可变的。然而，当与安慰剂治疗的受试者比较时，利福昔明组的受试者具有明显更大的静脉氨水平减少(p＝0.0391)。静脉氨水平，一种与构成明显HE基础的CNS作用相关的定量评价，如通过Conn得分(或Conn得分与扑翼样震颤等级的组合)的临床评价测定的被显示高度预示突破性明显HE的发生，从而强调主要疗效测量的可靠性和临床相关性。主要疗效终点与静脉氨水平的显著相关性证实了第一项研究中主要疗效测量的可靠性和临床相关性。

表22第一项研究：治疗组静脉氨水平自基准的平均(SD)变化(ITT人口)

注释：基准值为第一次给予研究药物之前最后可得到的值，和治疗结束值为治疗期间最后可得到的基线后值。

第二项研究

在第二项研究中，对于使用利福昔明高达18个月，Conn得分通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基准相比较，在Conn得分方面，70.7％的受试者(266名受试者中的188人)没有变化和20.3％(266名受试者中的54人)具有改善，表明于治疗期间，在大多数受试者(91％)中心理状态得到保持或改善。像Conn得分一样，对于使用利福昔明高达18个月，扑翼样震颤等级通常得到保持或改善。在最后就诊时，与基准相比较，在扑翼样震颤得分方面，77.1％的受试者(266名受试者中的205人)没有变化和16.2％(266名受试者中的43人)具有改善，表明于治疗期间，在83.3％的受试者中与增加神经功能缺损有关的神经运动症状得到保持。对于第二项研究的最后就诊为对于中间分析记录的最后就诊。

在利福昔明治疗高达840天期间，对于＞85％的受试者观察到Conn得分的保持或改善；对于全部利福昔明经历的平均(±SD)暴露为273.8(160.92)天(暴露结果在ISS，Module 5.3.5.3.2中得到更加详细地呈现)。总计65.5％的受试者(337名受试者中的220人)Conn得分没有变化和21.1％(337名受试者中的71人)在Conn得分从基准至最后就诊具有改善。类似地，在利福昔明治疗期间，对于＞90％的受试者观察到扑翼样震颤等级的保持或改善。对于75.2％的受试者(337名受试者中的252人)被报导扑翼样震颤等级自基准没有变化，和17.3％具有改善。

在118名进入研究的具有Conn得分为≥1的受试者当中，例如改善为可能的那些受试者，62.2％(118名受试者中的71人)在最后评价时显示从基准至Conn得分为0的改善。而且，在99名进入研究的具有扑翼样震颤等级为≥1的受试者当中，即扑翼样震颤等级改善为可能的那些受试者，58.6％(99名受试者中的58人)从基准至研究结束显示扑翼样震颤等级的改善。

Conn得分和扑翼样震颤等级从基准至最后就诊的变化在第二项研究中的新利福昔明受试者(例如在3002开始利福昔明)、连续利福昔明受试者(例如在第一项研究与第二项研究中接受利福昔明)和全部利福昔明经历受试者(例如在第一项研究或第二项研究中接受利福昔明)之间相似。

这些结果支持了来自第一项研究的那些结果，其中用利福昔明治疗在防止Conn得分恶化方面(2.46倍对比安慰剂，p＜0.0001)和在防止扑翼样震颤等级恶化方面(1.92倍对比安慰剂，p＝0.0262)比安慰剂明显更加有效。

CFF结果自基准的变化(第一项研究)

CFF结果增加表示在HE的患者中神经功能得到改善。当与安慰剂比较时，利福昔明组的受试者从基准至治疗结束具有明显更大的CFF结果增加(表23)。CFF结果的平均变化(±SD)在利福昔明组为0.945(±4.75)对比在安慰剂组为0.355(±4.70)(p＝0.0320对于组间差异)。

类似于静脉氨水平的相关性，在CFF结果的定量评价和突破性明显HE的发生率之间存在强烈的相关性。

表23治疗组CFF测试结果自基准的平均(SD)变化(ITT人口)

对于有HE接受乳果糖30mL每天两次≥6个月，随后用利福昔明400mg 3次/天≥6个月治疗的145名患者实施回顾性图表述评。观察到有利于利福昔明治疗的巨大差异。在利福昔明治疗期间≥75％的顺应性明显好于在乳果糖治疗期间；92％对比31％的患者分别接受≥75％按计划安排的利福昔明和乳果糖给药。在2个治疗方案之间比较住院治疗总数、住院治疗持续时间、HE终点和治疗成本。对于利福昔明治疗对比乳果糖治疗报导了明显较少的住院治疗(0.5对比1.6)和住院治疗天数(2.5对比7.3天)(p＜0.001)，并且在利福昔明和乳果糖治疗期间，每名患者的住院治疗费用分别为$14,222与$56,635相比较。

关于治疗期结束时的HE终点，对于63％(利福昔明)对比93％(乳果糖)的患者报导了扑翼样震颤(p＜0.001)，并且对于6％(利福昔明)对比25％(乳果糖)患者观察到3或4的Conn得分。另外，在乳果糖治疗期间比利福昔明治疗期间，明显更多的患者具有腹泻、胃肠气胀和腹痛(p＜0.001)。

住院治疗和治疗费用以呈现HE且Conn得分为2的39名肝移植患者在自2004年1月到2005年11月时间间隔期间的图表述评得到分析。24名患者用乳果糖治疗和15名患者用利福昔明治疗。对于乳果糖组报导了19次住院治疗和对于利福昔明组报导了3次住院治疗。停留的平均时间长度在利福昔明组明显短于乳果糖组(3.5天[范围，3-4]对比5.0天[范围，3-10][p＜0.001])。每名患者的平均全年总治疗费用(住院治疗，急诊室就诊和药费)对利福昔明组为$7958和对乳果糖组为$13,285。尽管利福昔明的费用明显高于乳果糖的费用，但是总治疗费用(住院治疗加上药费)为用乳果糖治疗的患者的1.67倍高。

利福昔明治疗作用的持久性

来自第二项研究的数据提供了关于利福昔明对突破性明显HE事件保护作用的长期持久性信息。利福昔明治疗的来自第一项研究的在第一项研究结束时(6个月治疗)减轻的受试者随后进行开放标记研究的第二项研究(n＝60)。在图15中对于利福昔明翻转受试者(第一项研究加上第二项研究)和第一项研究安慰剂受试者显示了至最先突破性HE事件的时间。在这些翻转利福昔明受试者中突破性明显HE的发生率与第一项研究中的安慰剂受试者相比较。对于利福昔明受试者突破性HE事件的发生率显著低于第一项研究安慰剂组(在对暴露时间调整之后，翻转利福昔明与安慰剂的比例为0.0797，对于利福昔明与安慰剂之间的差异p＜0.0001)。

这些结果证实了利福昔明在第一项研究开始并继续第二项研究中具有持久的保护作用(中度暴露于利福昔明在第一项研究中为168天和在第二项研究中为253天)。

对于图13需指出，y-轴的生存分布评估表示没有突破性明显HE的受试者比例。长划线表示来自第一项研究的在第一项研究结束时(6个月治疗)减轻并随后进行开放标记研究的第二项研究(n＝60)的利福昔明治疗的受试者，并且实线表示第一项研究中的安慰剂组。垂直线标志双盲研究的结束和开放标记研究的开始。开圆表示第一项研究安慰剂组被删减的受试者和开三角形表示连续利福昔明组被删减的受试者。其在最先突破性明显HE事件之前中止的受试者在中止的时候被删减。

不像第一项研究，其中受试者在经历其最先突破性明显HE事件之后自研究终止，受试者具有在经历突破性明显HE之后于第二项研究中继续利福昔明疗法的选择权。因此，突破性明显HE的发生率在利福昔明疗法期间随时间推移被评估。表24通过HE事件的总数呈现了在研究过程期间突破性明显HE事件。

在所有的利福昔明组，27.1％的受试者(266名受试者中的72人)具有≥1的突破性明显HE事件。在具有突破性HE的72名受试者当中，大多数具有1(44名受试者)或2(18名受试者)个事件。10名受试者于第二项研究中具有3或更多个突破性HE事件。

表24第二项研究：经重复事件数的突破性明显HE事件

缩写：HE＝肝性脑病

^aHE事件数。受试者对于明显HE事件的每一个数目仅计数一次。例如，如果受试者经历3个事件，他/他仅被包括在显示3个事件的序列中，并且也不被计数在2和1个事件的序列中。

利福昔明对明显HE事件发生率的影响(HE负担)

利福昔明疗法对明显HE事件发生率的影响(例如HE的负担)，将第一项研究或第二项研究中的HE事件数目与不存在利福昔明疗法的HE事件数目进行比较。在第一项研究之前的6个月时间间隔或在第二项研究之前的12个月时间间隔对于每一项研究中利福昔明疗法进行比较。参与第一项研究的时间不反映经历不存在利福昔明疗法，因此，对于翻转到第二项研究在第一项研究中没有HE事件的受试者，在第二项研究之前的12个月时间间隔用于比较。在第二项研究中的大多数受试者(266名受试者中的152人)也在第一项研究中。第二项研究中的明显HE事件与第一项研究联合，因为，不像第一项研究，第二项研究中的受试者具有在经历其最先突破性HE事件之后保持利福昔明的选择权。在第一项研究之前或在第二项研究之前6个月或12个月时间间隔期间经历的明显HE事件数目为已知。于第一项研究加上第二项研究中，尽管30.8％的受试者在利福昔明疗法之前的6个月或12个月时间间隔期间具有＞2的HE事件，但是仅有3.6％的受试者在利福昔明疗法期间高达840天具有＞2的HE事件(中度暴露＝253天[～8个月])。尽管受试者正接受利福昔明，当与不存在利福昔明疗法比较时，HE事件发生率的该差异提示利福昔明在减轻具有与严重肝病相关的反复发生的、明显HE的患者明显HE事件负担方面具有强烈作用。

肝性脑病为严重、罕见、复杂、插曲般、与晚期肝病相关的神经精神病学综合征。肝性脑病为对患者、他/她的家庭及卫生保健系统的巨大负担。明显HE事件使人衰弱、使患者不能自理并经常导致住院治疗。利福昔明已经被批准为用于HE指征的孤儿药身份，因为该疾病为严重的和慢慢地使人衰弱(在章节1.1中得到进一步描述)，并且在一般人群存在低发生率的HE。而且，对于有HE的患者由于目前护理标准的限制而存在未满足的医疗服务需要。

不希望受到任何具体的科学理论所限制，确信利福昔明的作用机制取决于靶标微生物的DNA依赖型RNA聚合酶的抑制作用，导致RNA合成中链形成引发的抑制作用。利福昔明与其它常用的抗菌药物相比较具有较低的病原体粪便根除速率和引起肠道菌群的最小改变，提示利福昔明具有比在肠道细菌感染方面的其它常用药物例如氟喹诺酮不同的作用机制。利福昔明的抗菌性能似乎由在大于或等于MIC的利福昔明浓度下的杀菌活性造成，和由细菌形态学与生理功能的改变造成，后者已经在亚MIC浓度下观察到。

在此意外地发现，当与其它系统性抗生素例如新霉素比较时，在用利福昔明长期治疗期间形成抗生素耐药性的风险低。在利福昔明疗法期间低风险的抗生素耐药性可能是由于对利福昔明的耐药性不是质粒介导的而是需要宿主细胞DNA的稳定突变；因此，耐药性的传播和通过基于质粒机制的与其它抗生素的交叉耐药性被消除。而且，在GI道外部位点的细菌由于可以忽略的利福昔明全身浓度不暴露于可感觉到的选择性压力。另外，来自有溃疡性结肠炎的正接受高剂量利福昔明的患者的研究的微生物学数据显示，在体内暴露于利福昔明期间产生的耐利福昔明菌落在短期治疗中断之后为不稳定和回复敏感性。

利福昔明治疗导致较少的明显HE事件(后者可使患者无能)，可减轻需要护理患者的家庭成员负担，并且减少该患者人口和卫生保健系统的住院治疗负担。以下为来自第二项研究关于至最先突破性明显HE事件的时间的结果：

保护作用为可再现的：至最先突破性明显HE事件的时间结果在第一项研究的利福昔明组与第二项研究的新利福昔明受试者之间相似；并且在第一项研究利福昔明组与第二项研究新利福昔明组分别为22％和27.6％具有突破性明显HE。对于暴露进行调节，与第二项研究中的新利福昔明受试者0.38个事件/PEY相比较，突破性HE事件的比例在第一项研究的利福昔明组为0.62个事件/PEY。这些数据证实在接受利福昔明的受试者对突破性明显HE的保护作用于2项研究之间一致。另外，当第一项研究安慰剂受试者通过进入第二项研究交叠于利福昔明疗法时，在第一项研究的安慰剂经历与第二项研究的利福昔明经历之间比较至最先突破性明显HE时间的Kaplan-Meier评估时，观察到利福昔明的明显保护作用。利福昔明与安慰剂的危害比为0.302(95％CI：0.166-0.549，p＜0.0001对于相对风险的组间差异)。该结果表示，当与在第一项研究中的先前安慰剂经历相比较时，在第二项研究中的利福昔明治疗期间，在经历突破性明显HE的风险方面减少70％。发生该减少而不管有慢性肝病人口的老化和可能发展性。

保护作用为持久的：至最先突破性HE时间的Kaplan-Meier评估证实在参与第一项研究后处于减轻的利福昔明受试者随后进行第二项研究时(高达680天的利福昔明治疗；中等暴露持续时间为在第一项研究中168天和在第二项研究中253天)，长期保持减轻突破性HE。对于这些利福昔明受试者的突破性HE事件的发生率相对于第一项研究安慰剂明显低，表明用利福昔明治疗具有较少的突破性HE事件(p＜0.0001对于利福昔明和安慰剂之间的相对风险差异)。

对于其它疗效终点的结果也证实了利福昔明的统计学显著性保护作用。在第一项研究中，至最先HE相关住院治疗(例如由HE直接引起的住院治疗或由HE并发的住院治疗)的时间分析证实，当在6个月治疗期间，与安慰剂相比较时，在利福昔明组由于HE引起的住院治疗风险减少50％(p＝0.0129对于相对风险的组间差异)。在第一项研究中，当与安慰剂相比较时，HE引起住院治疗(例如仅直接由HE引起的住院治疗)的风险在利福昔明组减少达56％(p＝0.0064对于相对风险的组间差异)，和全部原因的住院治疗风险在利福昔明组减少达30％(p＝0.0793对于相对风险的组间差异)。在第一项研究中，当与安慰剂相比较时，全部原因的住院治疗风险比例在利福昔明组减少达30％(p＝0.0793对于相对风险的组间差异)。全部原因住院治疗的比例在利福昔明组为0.92个事件/PEY对比在安慰剂组为1.31个事件/PEY。

在第二项研究中，低HE引起住院治疗的比例维持与第一项研究中的一致：HE引起住院治疗的比例为0.29个事件/PEY和全部原因住院治疗在第二项研究中为0.66个事件/PEY。在第一项研究和第二项研究中的利福昔明治疗的受试者一致地低的HE相关/HE引起住院治疗的比例至少部分地是由于在终末期肝病受试者中保持已经证实的HE减轻。

本发明现得到充分描述，对于本领域技术人员显而易见的是对其可进行许多变化和修饰而不背离所附加权利要求的精神或范围。

Claims

1.一种治疗或预防肝性脑病(HE)的方法，包括给予有需要的受试者胃肠道(GI)特异性抗生素。

2.权利要求1的方法，其中所述GI特异性抗生素在受试者中保持减轻HE。

3.一种降低受试者肝性脑病(HE)突破性事件风险的方法，包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。

4.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有等于或大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约58％。

5.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有等于或大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约30％-70％之间。

6.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约60％之间。

7.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约2％-80％之间。

8.权利要求3的方法，其中对于在给药之前6个月内具有两个或更少HE事件的受试者，所述事件风险减少达约56％。

9.权利要求3的方法，其中对于在给药之前6个月内具有两个或更少HE事件的受试者，所述事件风险减少达约20％-70％之间。

10.权利要求3的方法，其中对于在给予利福昔明之前6个月内具有大于两个HE事件的受试者，所述事件风险减少达约63％。

11.权利要求3的方法，其中对于在给药之前6个月内具有大于两个HE事件的受试者，所述事件风险减少达约30％-约80％之间。

12.权利要求3的方法，其中所述事件风险减少达约58％。

13.权利要求3的方法，其中所述事件风险减少达约40％-约70％之间。

14.一种在受试者中保持减轻HE的方法，包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。

15.一种减少HE患者住院治疗就诊次数的方法，包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。

16.权利要求15的方法，其中给予利福昔明减少住院治疗次数达约48％。

17.权利要求15的方法，其中给予利福昔明减少住院治疗次数达约13％-约69％之间。

18.权利要求1、3、14或15的方法，其中所述GI特异性抗生素包括利福霉素类抗生素。

19.权利要求1、3、14或15的方法，其中所述GI特异性抗生素包括利福昔明。

20.权利要求19的方法，其中给予受试者550mg利福昔明每天两次(BID)。

21.权利要求19的方法，其中给予受试者275mg利福昔明每天四次。

22.权利要求19的方法，其中以两种剂型给予受试者275mg利福昔明每天两次。

23.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予受试者GI特异性抗生素6个月。

24.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予受试者GI特异性抗生素1年。

25.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予受试者GI特异性抗生素2-3年。

26.权利要求1、3、14或15的方法，其中每天给予受试者GI特异性抗生素直到受试者死亡。

27.权利要求1、3、14或15的方法，其中受试者的Conn得分在给予GI特异性抗生素之后超过基准得到改善。

28.权利要求1、3、14或15的方法，其中生存质量(QoL)测量在给予GI特异性抗生素之后从基准得到改善。

29.权利要求1、3、14或15的方法，还包括给予乳果糖。

30.权利要求1、3、14或15的方法，还包括给予align、硝唑沙奈、乳果糖、颇得斯安、考来烯胺、善宁、万古霉素、乳糖、卢比前列酮、灭滴灵、奥美拉唑、兰索拉唑缓释剂或miralax中的一种或更多种。

31.权利要求1、3、14或15的方法，其中受试者的Conn得分(心理状态等级)降低。

32.权利要求1、3、14或15的方法，其中至受试者Conn得分自基准增加的时间增加。

33.权利要求32的方法，其中至受试者Conn得分增加的时间延迟增加达约54％。

34.权利要求32的方法，其中至Conn得分增加的时间延迟增加约30％-约70％之间。

35.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予GI特异性抗生素防止受试者的Conn得分增加。

36.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至受试者的扑翼样震颤等级从基准增加的时间增加。

37.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至扑翼样震颤等级增加的时间延迟。

38.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至受试者的最先HE相关住院治疗的时间增加。

39.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至发展为受试者的特发性细菌性腹膜炎(SBP)的时间增加。

40.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在血液氨浓度自基准的降低。

41.权利要求40的方法，其中至170天时血液氨浓度自基准的降低为约6μg/dL。

42.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在临界闪烁频率值自基准的增加。

43.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在每天乳果糖消耗随时间推移而自基准的降低。

44.权利要求43的方法，其中所述每天乳果糖消耗降低在约7剂乳果糖-约2剂乳果糖之间。

45.权利要求44的方法，其中受试者的乳果糖使用自基准初始增加。

46.权利要求45的方法，其中乳果糖使用的初始增加为约1-约30天之间。

47.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在Conn得分基准随时间推移的变化。

48.权利要求47的方法，其中所述Conn得分基准的变化在约1-约2之间。

49.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在扑翼样震颤等级随时间推移而自基准的变化。

50.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在慢性肝病问卷(CLDQ)得分自基准随时间推移的变化。

51.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在Epworth睡眠评分得分自基准随时间推移的变化。

52.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有在约1-24之间meld水平的受试者应答于用GI特异性抗生素治疗。

53.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有少于或等于10的meld水平的受试者应答于用GI特异性抗生素治疗。

54.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有11-18之间meld水平的受试者应答于用GI特异性抗生素治疗。

55.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有19-24之间meld水平的受试者应答于用GI特异性抗生素治疗。

56.一种治疗或预防HE的方法，包括给予550mg利福昔明多于28天。

57.一种在受试者中降低乳果糖使用的方法，包括：

每天给予正在用乳果糖治疗的受试者利福昔明；和

逐渐减少乳果糖消耗。

58.权利要求57的方法，其中逐渐减少包括自基准水平减少乳果糖消耗1、2、3、4、5、6或更多的单位剂量杯乳果糖。

59.权利要求57的方法，其中逐渐减少包括自基准水平减少乳果糖消耗5、10、15、20、25、30、34、40、45、50、55、60、65或70g乳果糖。

60.权利要求57的方法，其中逐渐减少包括减少乳果糖消耗。

61.权利要求57的方法，其中逐渐减少为从基准至不消耗乳果糖。

62.一种在受试者保持减轻HE的方法，包括给予550mg的利福昔明BID。

63.一种增加至对HE住院治疗的时间的方法，包括给予受试者550mg利福昔明每天两次(BID)。

64.一种治疗患有肝性脑病患者的方法，包括：

建议患有肝性脑病的患者给予利福昔明可诱导细胞色素P450活性；和

给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。

65.权利要求64的方法，其中所述细胞色素P450活性为细胞色素P4503A4(CYP 3A4)活性。

66.权利要求64的方法，其中给予利福昔明包括每天给予患者1100mg利福昔明。

67.权利要求64的方法，其中给予利福昔明包括给予患者利福昔明每天两次。

68.权利要求64的方法，还包括建议患者服用细胞色素P450底物以寻找另外的医疗指导。

69.权利要求64的方法，其中建议患者包括提供给患者书面材料。

70.权利要求69的方法，其中所述书面材料在药品标签上。

71.一种给予利福昔明作为肝性脑病治疗的方法，包括：

建议卫生保健工作者待给予利福昔明作为肝性脑病治疗的患者可诱导细胞色素P450活性；和

给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。

72.权利要求71的方法，其中所述卫生保健工作者为医生、护士或者药剂师。

73.权利要求71的方法，其中建议卫生保健工作者包括提供给卫生保健工作者书面建议。

74.权利要求71的方法，其中所述细胞色素P450活性为细胞色素P4503A4(CYP 3A4)活性。

75.一种增加患有肝性脑病患者突破性事件之间时间的方法，包括给予患者延长肝性脑病突破性事件之间时间的有效量的利福昔明。

76.权利要求75的方法，其中患者突破性事件之间的时间被延长至大于6个月。

77.权利要求75的方法，其中患者突破性事件之间的时间被延长至大于12个月。

78.权利要求75的方法，其中所述有效量的利福昔明包括每天1100mg的利福昔明。

79.一种当用抗菌组合物长期治疗时降低抗菌耐药性风险的方法，包括长期给予利福昔明以治疗肠应激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、胰腺炎、胰腺机能不全、腹膜炎、肝性脑病、囊炎、感染性腹泻、炎性肠病、憩室病、梭菌属、艰难梭菌病、幽门螺杆菌感染、肠炎和结肠炎及其它相关病症。一种减轻看管人负担的方法，包括给予有需要的受试者利福昔明以治疗肝性脑病。

80.一种减少住院治疗比例的方法，包括给予有需要的受试者利福昔明以治疗肝性脑病。

81.权利要求80的方法，其中所述受试者与没有给予利福昔明的受试者相比较，较少可能具有营养不良。

82.权利要求80的方法，其中与没有给予利福昔明的受试者相比较，不坚持治疗的比例在受试者被降低。

83.权利要求80的方法，其中所述受试者与没有给予利福昔明的受试者相比较，较少可能进一步逐步发展为更加严重的症状。

84.权利要求80的方法，其中所述更加严重的症状包括增加嗜睡、严重定向障碍和昏迷中的一种或更多种。

85.一种减少与肝硬变和/或相关HE有关的经济成本的方法，包括给予患有HE的受试者利福霉素类抗生素。

86.一种增加受试者心理状态的方法，包括给予受试者利福昔明，从而增加受试者的心理状态。

87.权利要求86的方法，其中所述心理状态采用Conn得分测量。

88.权利要求86的方法，其中所述心理状态采用扑翼样震颤等级测量。

89.在受试者降低明显HE事件数目的方法，包括给予受试者利福昔明，从而降低明显HE事件的数目。

90.权利要求89的方法，其中所述受试者具有肝病。

91.权利要求89的方法，其中所述受试者具有降低数目的明显HE事件至少2年。

92.权利要求89的方法，其中所述有效量的利福昔明包括每天1650mg的利福昔明。

93.一种增加有HE的受试者的生存机会的方法，包括给予受试者利福昔明，从而增加受试者的生存机会。

94.一种给予利福昔明作为肝性脑病治疗的方法，包括：

建议卫生保健工作者利福昔明不增加QT延长的风险；和

给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。

95.权利要求94的方法，还包括建议卫生保健工作者在hERGIC50值与未结合Cmax值中存在大于30倍差异的步骤。

94.一种给予利福昔明作为肝性脑病治疗的方法，包括：

建议卫生保健工作者利福昔明不显著改变咪达唑仑的C_max、AUC_0-t或AUC_0-∞；和

给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。

95.权利要求94的方法，其中所述受试者被给予1650mg/天的利福昔明。

96.权利要求95的方法，其中所述受试者被给予1650mg/天的利福昔明至少7天。